KR20070017150A - Insulin resistance improving agent - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지를 유효 성분으로서 포함 하고, 식사량이나 소화관으로부터의 당 흡수에 영향을 받지 않고 인슐린 저항성 개선 작용을 보이는 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.An object of the present invention is to provide a medicament that contains a pharmaceutically acceptable anion exchange resin as an active ingredient and exhibits an insulin resistance improving effect without being affected by the amount of sugar or absorption of sugar from the digestive tract.
Description
본 발명은 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지를 유효 성분으로서 포함하는 인슐린 저항성 개선제에 관한 것이다.The present invention relates to an insulin resistance improving agent comprising a pharmaceutically acceptable anion exchange resin as an active ingredient.
콜레스티미드(상품명: 코레바인, 미쓰비시웰파마 주식회사)로 대표되는 콜레스테롤 저하제로서 알려진 음이온 교환 수지에 관해서는 지금까지 일정 기간 투여한 후의 혈당 저하에 관한 보고(비특허 문헌 1)나 2형 당뇨병을 합병한 고콜레스테롤 혈증 환자에게 있어서의 1일 중 혈당 변동에 대한 영향에 관한 보고(특허 문헌 1)가 있었다. 그러나, 그 작용 기전에 대해서는 명확하게 밝혀져 있지 않다. 예컨대, 콜레스티라민 수지에 있어서는, 혈당 강하를 갖는 것이 보고(비특허 문헌 2)되어 있지만, 그 메카니즘은 인슐린 저항성의 개선이 아니라, CCK를 통한 소화관 운동의 억제와 인슐린 분비의 촉진으로 되어 있다.As for the anion exchange resin known as a cholesterol lowering agent represented by cholestide (brand name: Corebine, Mitsubishi Well Pharma Co., Ltd.) There has been a report (Patent Document 1) on the effect on blood sugar fluctuations during the day in patients with hypercholesterolemia. However, the mechanism of action is not clear. For example, in the case of cholestyramine resin, it has been reported to have a blood sugar drop (Non-Patent Document 2), but the mechanism is not to improve insulin resistance but to suppress gut motility and promote insulin secretion through CCK.
혈당 강하를 나타내는 약제라도 인슐린 제제, 술포닐요소제, 즉효형 인슐린 분비 촉진제에는 기본적으로 인슐린 저항성 개선 작용은 없다. 당 흡수 지연의 α-글루코시다제 저해제도 간접적으로 약간의 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 것에 불과하기 때문에, 일률적으로 혈당 강하 작용을 갖는 약제가 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는다고는 말할 수 없다. 이들 약제는 비흡수성이기 때문에, 말초 근육 등 의 저항성 개선 또는 간장에서의 개선과 결부시켜 생각할 수는 없었다고 여겨진다.Even drugs that exhibit hypoglycemia have no effect on improving insulin resistance in insulin preparations, sulfonylurea agents, or immediate-type insulin secretagogues. Since the α-glucosidase inhibitor of delayed glucose absorption only indirectly has a slight insulin resistance improving effect, it cannot be said that a drug having a blood glucose lowering action uniformly has an insulin resistance improving effect. Since these drugs are nonabsorbable, it is considered that they cannot be combined with improvement in resistance of peripheral muscles or improvement in liver.
현재, 인슐린 저항성 개선제의 대표적인 것으로서는 글리타존 계통의 항당뇨병약이 알려져 있지만, 글리타존 계통의 약제는 메카니즘적으로 지방 세포의 분화 유도 작용을 갖고 있고, 이 작용이 지방 세포의 당 흡수능을 개선하기 위해서 혈당을 저하시키지만, 부작용으로서 지방 조직이 증가(비만의 악화)하는 것이 알려져 있다. 또한, 체액의 저류(부종)가 보고되어 있으므로, 당뇨병 환자에게 많이 존재하는 심기능 저하자에게는 신중하게 투여해야 한다. 또한, 간 독성의 우려가 있기 때문에 간기능 검사를 자주 행할 필요가 있다.Currently, anti-diabetic drugs of the glitazone family are known as representative of insulin resistance improving agents, but the drugs of the glitazone family have mechanisms for inducing the differentiation of fat cells in a mechanism, and this action has been shown to improve the glucose absorption capacity of fat cells. It is known to lower blood sugar for improvement, but to increase fat tissue (deterioration of obesity) as a side effect. In addition, since the retention of bodily fluids (edema) has been reported, it should be carefully administered to those with low cardiac function, which are present in many diabetics. In addition, since there is a fear of liver toxicity, it is necessary to frequently perform liver function tests.
따라서, 상기를 개선한 새로운 약제, 즉, 체중(지방) 증가를 수반하지 않고 인슐린 저항성을 개선하여 부종·간 독성 우려도 없이 사용할 수 있는 비흡수성 약제가 요구되고 있다.Therefore, there is a need for a new drug that improves the above-mentioned, that is, a non-absorbent drug that can be used without increasing the body weight (fat) and improving insulin resistance without fear of edema and liver toxicity.
또한, 약학적으로 허용되는 음이온 교환 수지가 인슐린 저항성 개선 작용을 보이는 것에 관해서는 본원 발명자가 아는 한 지금까지 일체 보고되어 있지 않다.In addition, as far as the inventors of the present invention know, the pharmaceutically acceptable anion exchange resin exhibits an insulin resistance improving effect.
특허 문헌 1: WO03/011398호 공보Patent Document 1: WO03 / 011398
비특허 문헌 1: 임상의약 12권 8호 1996년 6월 1641페이지Non-Patent Literature 1:
비특허 문헌 2: Ann Intern Med., 1994; 121:416-422Non Patent Literature 2: Ann Intern Med., 1994; 121: 416-422
발명의 개시Disclosure of the Invention
따라서, 본 발명의 목적은 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지를 유효 성분으로서 포함하는 인슐린 저항성 개선제를 제공하는 것이다.It is therefore an object of the present invention to provide an insulin resistance improving agent comprising a pharmaceutically acceptable anion exchange resin as an active ingredient.
본 발명의 발명자들은 상기한 과제를 달성하기 위해 예의 연구한 결과, 콜레 스테롤 저하제로서 알려져 있는 콜레스티미드나 염산콜레세베람, 고인혈증 치료제로 알려져 있는 염산세벨라머가 명백한 인슐린 저항성 개선 작용을 보이는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.The inventors of the present invention have studied diligently to achieve the above-mentioned problems. As a result, the present inventors have shown that cholestimide, cholestervera hydrochloride, and sevelamer hydrochloride, which is known as a hyperphosphatemia treatment agent, exhibit an apparent improvement in insulin resistance. The discovery has led to the completion of the present invention.
즉, 본 발명의 요지는 다음과 같다.That is, the gist of the present invention is as follows.
1. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지를 유효 성분으로서 포함하는 인슐린 저항성 개선제.1. An insulin resistance improving agent comprising a pharmaceutically acceptable anion exchange resin as an active ingredient.
2. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지가 담즙산 흡착능을 갖는 상기 1에 기재한 인슐린 저항성 개선제.2. The insulin resistance improving agent according to 1 above, wherein the pharmaceutically acceptable anion exchange resin has a bile acid adsorption capacity.
3. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지가 콜레스티미드, 콜레스티라민 수지, 콜레스티폴, 염산세벨라머 및 염산콜레세베람으로부터 선택되는 것인, 상기 1 또는 2에 기재한 인슐린 저항성 개선제.3. The insulin resistance improving agent according to 1 or 2 above, wherein the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is selected from cholestimide, cholestyramine resin, cholestipol, sevelamer hydrochloride and choleseveram hydrochloride.
4. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지가 에피클로로히드린 유도체와 이미다졸 유도체로 대표되는 아민류의 중합 반응에 의해 합성되는 음이온 교환 수지인 상기 1 또는 2 중 어느 하나에 기재한 인슐린 저항성 개선제.4. The insulin resistance improving agent according to any one of 1 to 2, wherein the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is an anion exchange resin synthesized by a polymerization reaction of amines represented by epichlorohydrin derivatives and imidazole derivatives.
5. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지가 콜레스티미드인 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 기재한 인슐린 저항성 개선제.5. The insulin resistance improving agent according to any one of 1 to 4, wherein the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is cholestimide.
6. 경구 혈당 강하제와 동시에, 별개로, 또는 순차적으로 사용하는 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 기재한 인슐린 저항성 개선제.6. The insulin resistance improving agent according to any one of 1 to 5 above, which is used simultaneously with, or separately with oral hypoglycemic agents.
7. 경구 혈당 강하제가 α-글루코시다제 저해제, 비구아나이드제, 인슐린 감수성 개선제, 술포닐요소제, 속효형(速效型) 인슐린 분비 촉진제, GLP-1 및 그 유 도체를 포함하는 의약 제제 및 DPP-IV 저해제로부터 선택되는 것인, 상기 6에 기재한 인슐린 저항성 개선제.7. Oral hypoglycemic agents include a-glucosidase inhibitors, biguanides, insulin sensitivity enhancers, sulfonylurea agents, fast-acting insulin secretagogues, GLP-1 and pharmaceutical preparations comprising the derivatives thereof The insulin resistance improving agent according to the above 6, which is selected from -IV inhibitors.
8. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지를 유효 성분으로서 포함하는, 인슐린 저항성 증후군의 발증 억제 및/또는 치료약.8. A drug for inhibiting and / or treating the onset of insulin resistance syndrome, comprising as an active ingredient a pharmaceutically acceptable anion exchange resin.
9. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지가 담즙산 흡착능을 갖는 상기 8에 기재한 발증 억제 및/또는 치료약.9. The onset and / or therapeutic agent according to 8 above, wherein the pharmaceutically acceptable anion exchange resin has a bile acid adsorption capacity.
10. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지가 콜레스티미드, 콜레스티라민 수지, 콜레스티폴, 염산세벨라머 및 염산콜레세베람으로부터 선택되는 것인, 상기 8 또는 9에 기재한 발증 억제 및/또는 치료약.10. Inhibition of onset according to 8 or 9 above, wherein the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is selected from cholestimide, cholestyramine resin, cholestipol, sevelamer hydrochloride and choleseveram hydrochloride; and / Or therapeutic drugs.
11. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지가 에피클로로히드린 유도체와 이미다졸 유도체로 대표되는 아민류의 중합 반응에 의해 합성되는 음이온 교환 수지인 상기 8 또는 9에 기재한 발증 억제 및/또는 치료약.11. The drug for inhibiting and / or treating drugs according to 8 or 9, wherein the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is an anion exchange resin synthesized by a polymerization reaction of amines represented by epichlorohydrin derivatives and imidazole derivatives.
12. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지가 콜레스티미드인 상기 8 내지 11 중 어느 하나에 기재한 발증 억제 및/또는 치료약.12. The onset and / or therapeutic agent according to any one of 8 to 11, wherein the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is cholestimide.
13. 경구 혈당 강하제와 동시에, 별개로, 또는 순차적으로 사용하는 상기 8 내지 12 중 어느 하나에 기재한 발증 억제 및/또는 치료약.13. A prophylactic and / or therapeutic drug according to any one of 8 to 12 above, which is used simultaneously with, or separately with oral hypoglycemic agents.
14. 경구 혈당 강하제가 α-글루코시다제 저해제, 비구아나이드제, 인슐린 감수성 개선제, 술포닐요소제, 속효형 인슐린 분비 촉진제, GLP-1 및 그 유도체를 포함하는 의약 제제 및 DPP-IV 저해제로부터 선택되는 것인, 상기 13에 기재한 발증 억제 및/또는 치료약.14. Oral hypoglycemic agents are selected from α-glucosidase inhibitors, biguanides, insulin sensitivity enhancers, sulfonylurea agents, fast-acting insulin secretagogues, pharmaceutical preparations comprising GLP-1 and derivatives thereof and DPP-IV inhibitors The onset suppression and / or treatment drug according to 13 above.
15. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지를 유효 성분으로서 포함하는, 인슐린 저항성에 기인한 질환 및 증상의 예방, 개선 및/또는 치료약.15. A drug for the prevention, amelioration and / or treatment of diseases and conditions due to insulin resistance, comprising as an active ingredient a pharmaceutically acceptable anion exchange resin.
16. 인슐린 저항성에 기인한 질환 및 증상이 고인슐린혈증, 지질대사이상, 동맥경화증, 혈관내피기능이상, 관동맥질환, 순환기질환, 신기능장해, 고혈압, 지방간, 2형 당뇨병, 고요산혈증, 복수위험인자(multiple risk factor) 증후군 및 임신 당뇨병으로부터 선택되는 것인, 상기 15에 기재한 예방, 개선 및/또는 치료약.16. Diseases and symptoms caused by insulin resistance include hyperinsulinemia, lipid metabolism disorders, arteriosclerosis, vascular endothelial dysfunction, coronary artery disease, circulatory disorders, renal dysfunction, hypertension, fatty liver,
17. 인슐린 저항성에 기인한 질환 및 증상이 고인슐린혈증, 지질대사이상, 혈관내피기능이상, 관동맥질환, 순환기질환, 신기능장해, 고혈압, 지방간, 2형 당뇨병 및 고요산혈증으로부터 선택되는 것인, 상기 15에 기재한 예방, 개선 및/또는 치료약.17. The disease and symptoms due to insulin resistance are selected from hyperinsulinemia, lipid metabolism, vascular endothelial dysfunction, coronary artery disease, circulatory disorders, renal dysfunction, hypertension, fatty liver,
18. 인슐린 저항성에 기인한 질환 및 증상이 고인슐린혈증, 지질대사이상, 신기능장해, 지방간, 2형 당뇨병 및 고요산혈증으로부터 선택되는 것인, 상기 15에 기재한 예방, 개선 및/또는 치료약.18. The prophylactic, ameliorating and / or treating drug according to 15 above, wherein the diseases and symptoms due to insulin resistance are selected from hyperinsulinemia, lipid metabolism, renal dysfunction, fatty liver,
19. 관동맥질환 및 순환기질환이 심근경색, 뇌경색 및 뇌졸중인 상기 16 또는 17에 기재한 예방, 개선 및/또는 치료약.19. The prophylactic, ameliorating and / or treating agent according to 16 or 17 above, wherein coronary artery disease and circulatory disease are myocardial infarction, cerebral infarction and stroke.
20. 복수위험인자 증후군이 X 증후군, 내장지방 증후군 및 대사 증후군인 상기 16에 기재한 예방, 개선 및/또는 치료약.20. The prophylactic, ameliorating and / or treating drug according to 16 above, wherein the multiple risk factor syndrome is X syndrome, visceral fat syndrome and metabolic syndrome.
21. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지가 담즙산 흡착능을 갖는 상기 15 내지 20 중 어느 하나에 기재한 예방, 개선 및/또는 치료약.21. The prophylactic, ameliorating and / or treating drug according to any one of 15 to 20 above, wherein the pharmaceutically acceptable anion exchange resin has a bile acid adsorption capacity.
22. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지가 콜레스티미드, 콜레스티라민 수지, 콜레스티폴, 염산세벨라머 및 염산콜레세베람으로부터 선택되는 것인, 상기 15 내지 21 중 어느 하나에 기재한 예방, 개선 및/또는 치료약.22. The prophylaxis according to any one of 15 to 21 above, wherein the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is selected from cholestimide, cholestyramine resin, cholestipol, sevelamer hydrochloride and choleseveram hydrochloride. , Improvement and / or treatment.
23. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지가 에피클로로히드린 유도체와 이미다졸 유도체로 대표되는 아민류의 중합 반응에 의해 합성되는 음이온 교환 수지인 상기 15 내지 21 중 어느 하나에 기재한 예방, 개선 및/또는 치료약.23. The prevention, improvement and / or improvement according to any one of the above 15 to 21, wherein the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is an anion exchange resin synthesized by polymerization of amines represented by epichlorohydrin derivatives and imidazole derivatives. Or therapeutic drugs.
24. 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지가 콜레스티미드인 상기 15 내지 23 중 어느 하나에 기재한 예방, 개선 및/또는 치료약.24. The prophylactic, ameliorating and / or treating drug according to any one of 15 to 23 above, wherein the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is cholestimide.
25. 경구 혈당 저하제를 동시에, 별개로, 또는 순차적으로 사용하는 상기 15 내지 24 중 어느 하나에 기재한 예방, 개선 및/또는 치료약.25. The prophylactic, ameliorating and / or treating drug according to any one of 15 to 24 above, wherein the oral hypoglycemic agent is used simultaneously, separately or sequentially.
26. 경구 혈당 저하제가 α-글루코시다제 저해제, 비구아나이드제, 인슐린 감수성 개선제, 술포닐요소제, 속효형 인슐린 분비 촉진제, GLP-1 및 그 유도체를 포함하는 의약 제제 및 DPP-IV 저해제로부터 선택되는 것인, 상기 25에 기재한 예방, 개선 및/또는 치료약.26. Oral hypoglycemic agents are selected from α-glucosidase inhibitors, biguanides, insulin sensitivity enhancers, sulfonylurea agents, fast-acting insulin secretagogues, pharmaceutical preparations comprising GLP-1 and derivatives thereof and DPP-IV inhibitors The prophylactic, ameliorating and / or treating drug according to 25 above.
본 발명에 따르면, 식사량이나 소화관으로부터의 당 흡수에 영향을 받지 않고 인슐린 저항성 개선 작용을 보이는 약제의 제공이 가능하다.According to the present invention, it is possible to provide a medicament having an effect of improving insulin resistance without being affected by the amount of meal or the absorption of sugar from the digestive tract.
도 1은 실시예 1의 체중 변화를 도시한 도면.1 is a diagram showing a weight change of Example 1. FIG.
도 2는 실시예 1의 섭취량(攝餌量) 변화를 도시한 도면.FIG. 2 is a view showing a change in intake of Example 1. FIG.
도 3은 실시예 1의 시험 기간 1-12주에 있어서의 대조군 및 콜레스티미드 예방군의 평균 섭취량의 비교(도 3a)와, 시험 기간 12-20주에 있어서의 대조군, 콜레 스티미드 예방군 및 콜레스티미드 치료군의 평균 섭취량의 비교(도 3b)를 도시한 도면.3 is a comparison of the average intake of the control group and the cholestimide preventive group in the test period 1-12 weeks of Example 1 (FIG. 3A), and the control group and the cholestide preventive group in the test period 12-20 weeks. And a comparison of the mean intakes of the cholestimide treatment group (FIG. 3B).
도 4는 실시예 1의 혈장 중의 혈당치(글루코오스치) 변화를 도시한 도면.4 is a diagram showing changes in blood glucose levels (glucose values) in plasma of Example 1. FIG.
도 5는 실시예 1의 혈장 중의 인슐린치 변화를 도시한 도면.FIG. 5 is a diagram showing a change in insulin value in plasma of Example 1. FIG.
도 6은 실시예 1의 인슐린 감수성 지표(인슐린 저항성 개선 작용)를 도시한 도면.FIG. 6 is a diagram showing the insulin sensitivity index (insulin resistance improving action) of Example 1. FIG.
도 7은 실시예 1의 인슐린 저항성 개선 작용에 따르는 말초 조직에의 당 흡수를 도시한 도면.FIG. 7 shows sugar uptake into peripheral tissues following the action of improving insulin resistance of Example 1. FIG.
도 8은 실시예 2에 있어서의 대조군과, 콜레스티미드군의 공복시 혈당치(도 8a), 콜레스티미드군의 공복시 인슐린치(도 8b), 콜레스티미드군의 혈당치 AUC치(0-120 분)(도 8c)를 도시한 도면.Fig. 8 shows the control group in Example 2, fasting blood glucose level of the cholestimide group (Fig. 8a), fasting insulin level of the cholestimide group (Fig. 8b), blood glucose level AUC value of the cholestimide group (0-120 minutes). (FIG. 8C).
도 9는 제3 실시예에 있어서의 대조군과, 염산콜레세베람군의 공복시 혈당치(도 9a), 염산콜레세베람군의 공복시 인슐린치(도 9b), 염산콜레세베람군의 혈당치 AUC치(0-120 분)(도 9c)를 도시한 도면.Fig. 9 shows the control group in Example 3, fasting blood glucose level of the Colossevera hydrochloride group (FIG. 9A), fasting insulin level of the Colossevera hydrochloride group (FIG. 9B), and blood glucose level AUC of the Colossevera hydrochloride group (0-120). Min) (Fig. 9C).
도 10은 제4 실시예에 있어서의 대조군과, 염산세벨라머군의 공복시 혈당치(도 10a), 염산세벨라머군의 공복시 인슐린치(도 10b), 염산세벨라머군의 혈당치 AUC치(0-120 분)(도 10c)를 도시한 도면.Fig. 10 shows the control group in Example 4, the fasting blood glucose level of the Sevelamer hydrochloride group (Fig. 10a), the fasting insulin level of the Sevelamer hydrochloride group (Fig. 10b), and the blood glucose level AUC value of the Sevelamer hydrochloride group (0-120). Min) (FIG. 10C).
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명에서 약학적으로 허용가능한 음이온 교환 수지란 의약품으로서 투여 가능한 음이온 교환 수지로서, 바람직하게는 담즙산 흡착능을 갖는 음이온 교환 수지를 들 수 있다. 또한, 이하의 실시예에 나타내는 바와 같은 고지혈증의 병상 모델에 대하여 상기 음이온 교환 수지를 투여한 경우에, 인슐린 저항성 개선 작용을 보이는 것이라면 특별히 한정되지 않는다.In the present invention, the pharmaceutically acceptable anion exchange resin is an anion exchange resin that can be administered as a medicine, and preferably an anion exchange resin having bile acid adsorption capacity. In addition, when the said anion exchange resin is administered with respect to the hyperlipemia sickness model as shown in the following example, it will not specifically limit, if it shows the effect which improves insulin resistance.
그 일례로서는 콜레스티미드(2-메틸이미다졸-에피클로로히드린 공중합체)를 가장 바람직한 것으로서 들 수 있다. 콜레스티미드는 불규칙하게 뒤섞인 복잡한 입체 구조를 갖지만, 하기 화학식 I의 기본 구조로 표시되고, 또한, 그 구조는 부분적으로 하기 화학식 I로 표시되며, 에피클로로히드린 유도체와 이미다졸 유도체로 대표되는 아민류의 중합 반응, 즉 일본 특허 공개 소화 제60-209523호 공보에 기재된 제조 방법에 의해 얻어진다.As the example, cholestimide (2-methylimidazole- epichlorohydrin copolymer) is mentioned as the most preferable thing. Cholestimides have complex steric structures that are irregularly mixed, but are represented by the basic structure of the following formula (I), and the structure is partially represented by the following formula (I), and is represented by epichlorohydrin derivatives and imidazole derivatives. Polymerization reaction, that is, by the production method described in JP-A-60-209523.
또한, 콜레스티미드는 JAN에서는 일반명 콜레스티미드(화학명: 2-메틸이미다 졸-에피클로로히드린 공중합체)로서 등록되어 있지만, INN에서는 일반명 콜레스틸란(화학명: 1-클로로-2,3-에폭시프로판과의 2-메틸이미다졸 중합체)으로서 등록되어 있다.In addition, in the JAN, cholestimide is registered as the general name cholestimide (chemical name: 2-methylimida sol-epichlorohydrin copolymer), but in INN the general name cholestylan (chemical name: 1-chloro-2, 2-methylimidazole polymer with 3-epoxypropane).
그 밖의 바람직한 음이온 교환 수지로서는 전술한 콜레스티라민 수지나 콜레스티폴((클로로메틸)옥시란을 부가한 N-(2-아미노에틸)-N'-[2-[(2-아미노-에틸)아미노]에틸]-1,2-에탄디아민 중합체) 등을 들 수 있으며, 이들은 시그마사에서 시판하고 있다. 또한, 콜레스티라민 수지는 4급 암모늄기를 부가한 스틸렌-디비닐벤젠 공중합체를 포함하는 강염기성 음이온 교환 수지로 그 기본 구조는 하기 화학식 III으로 표시된다.As another preferable anion exchange resin, N- (2-aminoethyl) -N '-[2-[(2-amino-ethyl) which added the above-mentioned cholestyramine resin and cholestipol ((chloromethyl) oxirane) Amino] ethyl] -1,2-ethanediamine polymer), and these are commercially available from Sigma. In addition, cholestyramine resin is a strong basic anion exchange resin including a styrene-divinylbenzene copolymer to which a quaternary ammonium group is added, and its basic structure is represented by the following general formula (III).
또한, 염산세벨라머의 기본 구조는 하기 화학식으로 표시되며, 미국 특허 제5496545호 공보에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.The basic structure of Sevelamer hydrochloride is represented by the following chemical formula and can be prepared by the method described in US Pat. No. 5496545, or a method equivalent thereto.
염산콜레세베람의 기본 구조는 하기 화학식으로 표시되며, 미국 특허 제5607669호 공보에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.The basic structure of coleseberam hydrochloride is represented by the following chemical formula, and can be prepared by the method described in US Pat.
또한, 기타 일본 특허 공표 평성 제9-504782호, 제9-500368호, 제10-501264호, 제10-501842호, 제11-507093호, 제11-512074호, 제5-512332호 및 일본 특허 공개 평성 제8-208750호, 제9-202732호, 제10-114661호, 제11-228449호 각 호 공보 등에 기재된 음이온 교환 수지도 본 발명의 요지를 넘지 않는 한, 본 발명에서 사용할 수 있다.In addition, Japanese Patent Publication Nos. 9-504782, 9-500368, 10-501264, 10-501842, 11-507093, 11-512074, 5-512332 and Japan Anion exchange resins described in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 8-208750, 9-202732, 10-114661, and 11-228449 can also be used in the present invention as long as they do not exceed the gist of the present invention. .
본 발명의 인슐린 저항성 개선제는 유효 성분인 상기 화합물 그 자체를 사용하여도 좋지만, 범용되고 있는 제제용 첨가물을 사용하여 상기 유효 성분을 함유하는 의약 조성물을 제조하여 사용하는 것이 바람직하다.Although the insulin resistance improving agent of this invention may use the said compound itself which is an active ingredient, it is preferable to manufacture and use the pharmaceutical composition containing the said active ingredient using the additive for general use which is common.
이러한 의약 조성물로서는 정제, 캡슐제, 세립제, 환제, 트로치제, 액제 등을 들 수 있으며, 이들은 경구적(설하 투여를 포함함)으로 투여된다.Such pharmaceutical compositions include tablets, capsules, fine granules, pills, troches, solutions, and the like, which are administered orally (including sublingual administration).
경구용 의약 조성물은 혼합, 충전 또는 타정 등의 종래 범용되고 있던 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 반복 배합 조작을 이용하여 다량의 충전제를 사용한 의약 조성물 중에 유효 성분을 분포시켜도 좋다. 예컨대, 경구 투여에 이용되는 정제 또는 캡슐제는 단위 투여물로서 제공되는 것이 바람직하며, 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 향미제 및 습윤제 등의 통상 사용되는 제 제용 담체를 함유하여도 좋다. 정제는 당업계에서 주지의 방법에 따라 예컨대 코팅제를 사용하여 코팅 정제로 하여도 좋다.The oral pharmaceutical composition can be produced by conventional methods such as mixing, filling or tableting. Moreover, you may distribute an active ingredient in the pharmaceutical composition using a large amount of filler using a repeat mix operation. For example, tablets or capsules used for oral administration are preferably provided as unit doses, and commonly used preparations such as binders, fillers, diluents, tablets, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, and humectants, etc. It may contain a carrier. The tablet may be a coated tablet using, for example, a coating agent according to methods well known in the art.
바람직한 충전제로서는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 등을 들 수 있으며, 붕괴제인 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 등의 전분 유도체 등이나, 활택제인 라우릴황산나트륨 등을 제제용 첨가물로서 사용할 수 있다. 경구용 액제 형태의 의약 조성물은 예컨대 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽제 혹은 엘릭서제 등의 의약 조성물, 혹은 사용 전에 물 또는 적당한 매체에 의해 재용해될 수 있는 건조 의약 조성물로서 제공된다.Preferred fillers include cellulose, mannitol, lactose, and the like. Starch derivatives such as starch, polyvinylpyrrolidone, and sodium starch glycolate, which are disintegrating agents, and sodium lauryl sulfate, which is a lubricant, can be used as additives for preparation. Pharmaceutical compositions in the form of oral solutions are provided as pharmaceutical compositions such as, for example, aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs, or as dry pharmaceutical compositions which can be redissolved by water or a suitable medium before use.
이러한 액제에는 통상의 첨가제, 예컨대 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스, 스테아린산 알루미늄겔 또는 수소화 식용 지방과 같은 침전 방지제; 레시틴, 소르비탄모노올레에이트, 아라비아고무와 같은 유화제; 아몬드유, 정유 코코넛유, 글리세린에스테르 등의 유상 에스테르; 프로필렌글리콜, 에틸알코올과 같은(식용유도 포함할 수 있음) 비수성 매체; p-히드록시안식향산의 메틸에스테르, 에틸에스테르 혹은 프로필에스테르, 또는 소르빈산과 같은 보존제 및 필요에 따라 통상의 향미제 또는 착색제 등을 배합할 수 있다.Such liquids include conventional additives such as sorbitol, syrup, methylcellulose, gelatin, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, aluminum stearate gel or hydrogenated edible fats; Emulsifiers such as lecithin, sorbitan monooleate, gum arabic; Oily esters such as almond oil, essential oil coconut oil, and glycerin esters; Non-aqueous media such as propylene glycol, ethyl alcohol (which may include cooking oil); Preservatives, such as methyl ester, ethyl ester, or propyl ester of p-hydroxy benzoic acid, or sorbic acid, and a conventional flavoring agent, a coloring agent, etc. can be mix | blended as needed.
상기 경구용 의약 조성물, 예컨대 정제, 캡슐제, 세립제 등의 경우는 통상 5∼9 중량%, 바람직하게는 25∼90 중량%의 유효 성분을 함유한다.In the case of the oral pharmaceutical composition such as tablets, capsules, and granules, it usually contains 5 to 9% by weight, preferably 25 to 90% by weight of the active ingredient.
또한, 콜레스티미드는 미츠비시웰파마(주)에서 상품명 콜레바인으로서 시판되고 있으며, 본 발명에서는 콜레바인을 그대로 사용하여도 좋다. 또한, 염산세벨 라머는 츄가이 제약(주) 및 젠자임사에서 상품명 레나젤로서 및 기린맥주(주)에서 상품명 포스블록으로서 시판되고 있고, 본 발명에서는 레나젤을 그대로 사용하여도 좋다. 또한, 염산콜레세베람은 산쿄파마 인코포레이티드에 의해 상품명 웰콜로서 시판되고 있고, 본 발명에서는 웰콜을 그대로 사용하여도 좋다.In addition, cholestimide is marketed by Mitsubishi Well Pharma Co., Ltd. as a brand name cholevain, In the present invention, cholebine may be used as it is. Sebel hydrochloride is commercially available from Chuga Pharmaceutical Co., Ltd. and Genzyme Co., Ltd. under the trade name Renazel and from Kirin Beer Co., Ltd. under the trade name phosblock. In the present invention, the renagel may be used as it is. In addition, Colseberam hydrochloride is marketed by Sankyo Pharmaceutical Co., Ltd. as a brand name well call, In this invention, you may use well call as it is.
본 발명의 인슐린 저항성 개선제의 투여량은 사용하는 유효 성분, 환자의 연령, 건강 상태, 체중, 질환의 경중도, 동시에 행하는 치료·처치의 종류나 빈도, 원하는 효과의 성질 등에 의해 적절하게 결정하면 된다. 일반적으로는, 콜레스티미드를 예들 들면, 성인 1일당 투여량을 유효 성분량으로서 1∼60 g으로 하여 1일당 1회 내지는 수회 투여하면 된다.The dosage of the insulin resistance improving agent of the present invention may be appropriately determined by the active ingredient to be used, the age of the patient, the state of health, the weight, the severity of the disease, the type and frequency of the treatment and treatment performed simultaneously, the nature of the desired effect, and the like. In general, for example, cholestimide may be administered once or several times per day using an adult daily dose of 1 to 60 g as the active ingredient amount.
본 발명에서는 상기에서 예를 든 약학적으로 허용되는 음이온 교환 수지와 또다른 경구 혈당 강하제를 동시에, 따로 따로 또는 순차적으로 사용하는 것이 가능하다. 즉, 상기에서 예를 든 약학적으로 허용되는 음이온 교환 수지를 유효 성분으로서 포함하는 의약과 경구 혈당 강하제를 각각 환자의 연령, 병의 용태, 성별, 증상 등에 의해 적절하게 증감시켜 결정한 투여량에 기초하여 하나의 의약 조성물로서 투여하는 것도 가능하며, 각각 별도의 의약 조성물로서 투여하는 것도 가능하다. 별도의 의약 조성물로서 투여하는 경우에는 각각 동일하거나 또는 다른 투여 형태로 동시에 투여하는 것도 가능하며, 각각 동일하거나 또는 다른 투여 형태로 같은 날에 시간을 어긋나게 하여 혹은 환자의 연령, 병의 용태, 성별, 증상 등에 맞추어 수일간, 수주일 또는 수개월에 걸쳐 소정 간격으로 투여하는 것도 가능하다.In the present invention, it is possible to use the above-mentioned pharmaceutically acceptable anion exchange resin and another oral blood glucose lowering agent at the same time, separately or sequentially. That is, based on the dosage determined by appropriately increasing or decreasing the drug and oral hypoglycemic agent including the pharmaceutically acceptable anion exchange resin mentioned above as an active ingredient, respectively, according to the age, condition, sex, and symptoms of the patient. It is also possible to administer as one pharmaceutical composition, it is also possible to administer as a separate pharmaceutical composition. In the case of administration as separate pharmaceutical compositions, the same or different dosage forms may be administered simultaneously, and the same or different dosage forms may be shifted on the same day or the patient's age, disease condition, sex, It is also possible to administer at predetermined intervals over days, weeks or months in accordance with symptoms.
본 발명에서 사용되는 경구 혈당 강하제로서는 α글루코시다제 저해제, 비구아나이드제, 인슐린 감수성 개선제, 술포닐요소제 및 속효형 인슐린 분비 촉진제 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. α-글루코시다제 저해제로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 예컨대, 아카르보스나 보글리보스 등을 들 수 있다. 비구아나이드제로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 예컨대, 메트포르민 등을 들 수 있다. 인슐린 감수성 개선제로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 예컨대, 피오글리타존 등을 들 수 있다. 술포닐요소제로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 예컨대, 글리클라지드, 글리벤클라미드, 글리메피드 등을 들 수 있다. 인슐린 분비 촉진제로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 예컨대, 나테글리니드 등을 들 수 있다. 이들 경구 혈당 강하제로는 시약으로서 시판되고 있는 것을 사용하여도 좋고, 이미 의약품으로서 시중에 나와 있는 경우에는, 그것을 사용하여도 좋다.Examples of oral hypoglycemic agents used in the present invention include, but are not limited to, αglucosidase inhibitors, biguanides, insulin sensitivity improvers, sulfonylurea agents, and fast-acting insulin secretagogues. Although it does not specifically limit as an (alpha)-glucosidase inhibitor, For example, acarbose, bolibos, etc. are mentioned. Although it does not specifically limit as biguanide agent, For example, metformin etc. are mentioned. Although it does not specifically limit as an insulin sensitivity improving agent, For example, pioglitazone etc. are mentioned. Although it does not specifically limit as a sulfonyl urea agent, For example, glyclazide, glybenclamide, glymepid, etc. are mentioned. Although it does not specifically limit as an insulin secretagogue, For example, nateglinide etc. are mentioned. As these oral hypoglycemic agents, those which are commercially available as reagents may be used, or when already available on the market as pharmaceuticals, they may be used.
상기에 있어서는, 인슐린 저항성 개선제로서의 형태를 중심으로 기술하였지만, 인슐린 저항성 증후군의 발증 억제 및/또는 치료약으로서의 형태인 경우나, 인슐린 저항성에 기인한 질환 및 증상의 예방, 개선 및/또는 치료약으로서의 형태인 경우에도, 마찬가지로 하여 이용하는 것이 가능하다.Although the above description focuses on a form as an insulin resistance improving agent, it is a form for inhibiting the onset and / or treating drug of insulin resistance syndrome, or as a form for preventing, improving and / or treating a disease and symptoms due to insulin resistance. In this case, it can be used in the same manner.
인슐린 저항성 증후군은 1991년에 De Frozo가 제창한 것으로서, 당뇨병의 발상 기전의 하나로 생각되고 있다. 저항성은 당뇨병뿐만 아니라, 고지혈증, 고혈압의 리스크이며, 비만은 저항성의 원인이라고 불리고 있다. 또한, 동맥경화의 직접적 원인이라고도 일컬어지고 있다.Insulin resistance syndrome, invented by De Frozo in 1991, is thought to be one of the mechanisms of diabetes. Resistance is a risk of hyperlipidemia and hypertension as well as diabetes, and obesity is said to be a cause of resistance. It is also referred to as a direct cause of atherosclerosis.
또한, 인슐린 저항성에 기인한 질환 및 증상의 구체예로서는 고인슐린혈증, 지질대사이상, 동맥경화증, 혈관내피기능이상, 관동맥질환, 순환기질환, 신기능장해, 고혈압, 지방간, 2형 당뇨병, 고요산혈증, 복수위험인자 증후군 및 임신 당뇨병 등을 들 수 있다. 여기서, 관동맥질환 및 순환기질환으로서는 심근경색, 뇌경색, 뇌졸중 등을 들 수 있다. 또한, 복수위험인자 증후군으로서는 1988년에 Reaven이 제창한 X 증후군, 1987년에 Matsuzawa 등이 제창한 내장지방 증후군, 1989년에 Kaplan이 제창한 죽음의 사중주, 2001년 미국 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP: National Cholesterol Education Program) ATP-III(Adult Treatment Panel III)로 제창된 대사 증후군 등을 들 수 있다.Specific examples of diseases and symptoms due to insulin resistance include hyperinsulinemia, lipid metabolism disorders, arteriosclerosis, vascular endothelial dysfunction, coronary artery disease, circulatory disorders, renal dysfunction, hypertension, fatty liver,
이하에 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하에서 사용한 콜레스티미드는 일본 특허 공개 소화 제60-209523호 공보에 기재된 방법에 준하여 제조한 것을 사용하였다. 또한, 염산세벨라머 및 염산콜레세베람은 시판되고 있는 제품을 적절하게 조제한 것을 사용하였다.Although an Example is given to the following and this invention is concretely demonstrated to it, this invention is not limited to this. In addition, the cholestimide used below used what was manufactured according to the method of Unexamined-Japanese-Patent No. 60-209523. In addition, Sevelamer hydrochloride and Collesebera hydrochloride used what prepared the commercially available product suitably.
실시예 1Example 1
1. 시험 방법1. Test Method
ApoE3 Leiden 마우스(웅성, TNO Pharma, 라이덴, 네덜란드)(n=45)에 고지방식(45.4% 지방)을 3주일 공급하고, 체중 및 혈청의 파라미터(총 콜레스테롤치(TC), 트리글리세리드치(TG), 혈당치(Glc))로써 2군으로 나눈다. 1군(n=30)은 그대로 고지방식을 계속(고지방식군), 다른 1군(n=15)은 고지방식에 1.5(w/w)%의 콜레스티미 드를 함유시킨 것을 공급한다(콜레스티미드 예방군).ApoE3 Leiden mice (male, TNO Pharma, Leiden, The Netherlands) (n = 45) were fed high fat diet (45.4% fat) for 3 weeks, and the parameters of body weight and serum (total cholesterol level (TC), triglyceride level (TG)) , Blood sugar level (Glc)) divided into two groups. Group 1 (n = 30) continues the high-fat diet as it is (high-fat group), and the other group (n = 15) supplies the high-fat diet containing 1.5 (w / w)% of cholestimide ( Cholestimide preventive group).
12주일 후, 고지방식군은 전술한 체중 및 혈청의 파라미터(TC, TG, Glc)로써 2군으로 더 나누어 한쪽은 고지방식군(대조군, n=15), 다른 쪽은 고지방식군에 1.5(w/w)%의 콜레스티미드를 함유한 것을 공급한다(콜레스티미드 치료군, n=15).After 12 weeks, the high-fat diet group was further divided into two groups by the above-described body weight and serum parameters (TC, TG, Glc), and the high-fat diet group (control group, n = 15) on the other side was 1.5 ( w / w)% containing cholestimide is supplied (cholestimide treatment group, n = 15).
그 8주일 후, 인슐린 저항성을 고인슐린 클램프법(hyperinsulinemic clamp method)으로 측정하였다. 동물을 마취(히프놈(Hypnorm) 0.5 ㎖/㎏ 및 미다잘롬(midazalom) 12.5 ㎎/g)하, 미정맥에 유치침(indwelling needle)을 넣어 인슐린을 주입하여 고인슐린 상태(hyperinsulinemic state)로 하였다. 인슐린 주입에 의해 저하된 혈당치를 7.0 mM로 유지하기 위해서 12.5% D-글루코오스 용액을 속도를 조정하면서 지속 주입하였다.After 8 weeks, insulin resistance was measured by the hyperinsulinemic clamp method. Animals were placed in a hyperinsulinemic state under anesthesia (Hypnorm 0.5 ml / kg and midazalom 12.5 mg / g), followed by injecting insulin into the vein with an indwelling needle. . A 12.5% D-glucose solution was continuously infused while adjusting the rate to maintain a blood glucose level lowered by insulin infusion at 7.0 mM.
인슐린 감수성 지표(insulin sensitivity index)는 혈당치를 7.0 mM으로 유지하기 위해서 필요한 12.5% D-글루코오스의 주입량(글루코오스 주입 속도)으로서 나타내었다. 즉, 인슐린 감수성이 좋으면, D-글루코오스의 주입량이 늘어나게 된다.The insulin sensitivity index is expressed as the amount of 12.5% D-glucose infusion (glucose infusion rate) required to maintain blood glucose levels at 7.0 mM. In other words, if insulin sensitivity is good, the amount of D-glucose injected increases.
인슐린 감수성 지표 = 글루코오스 주입 속도(글루코오스 mmol/분/㎏)Insulin sensitivity indicator = glucose infusion rate (glucose mmol / min / kg)
2. 결과2. Results
(1) 체중(1) weight
도 1에 대조군(＋), 콜레스티미드 예방군(○), 콜레스티미드 치료군(▲)의 체중 변화를 나타낸다. 콜레스티미드 예방군(20주일 투여)의 체중은 대조군의 체중보다도 유의하게 낮은 값이었다(p＜0.05). 또한, 콜레스티미드 치료군(12주째부터 8주일 투여)의 체중은 대조군의 체중과 비교하여 유의차는 없지만 대조군보다는 항상 낮은 값을 나타내었다.The weight change of a control group (+), a cholestimide prevention group ((circle)), and a cholestimide treatment group (▲) is shown in FIG. The body weight of the cholestimide preventive group (20-week administration) was significantly lower than that of the control group (p <0.05). In addition, the body weight of the cholestimide treatment group (administered from
(2) 섭취량(2) intake
도 2에 대조군(＋), 콜레스티미드 예방군(○), 콜레스티미드 치료군(▲)의 섭취량 변화를 나타낸다. 콜레스티미드 예방군의 섭취량은 대조군에 비하여 투여1주째부터 항상 높은 값으로 추이하였다(p＜0.05). 콜레스티미드 치료군의 섭취량은 대조군의 섭취량과 비교하여 유의차는 없지만, 콜레스티미드 투여 후 짧은 기간에 대조군보다도 증가하고 있는 것을 알 수 있다.2 shows the intake changes of the control group (+), cholestimide preventive group (○), and cholestimide treatment group (▲). The intake of the cholestimide preventive group was always higher than the control group from the first week of administration (p <0.05). The intake amount of the cholestimide treatment group is not significantly different from that of the control group, but it can be seen that the intake is increased in the short period after the administration of the cholestimide.
도 3a에 시험 기간 1-12주에 있어서의 평균 섭취량의 비교를, 또한, 도 3b에 시험 기간 12-20주에 있어서의 평균 섭취량의 비교를 나타낸다. 여기서, 도 3a의 막대그래프 중, 좌측은 대조군을 나타내고, 우측은 콜레스티미드 예방군을 나타내며, 도 3b의 막대그래프 중, 좌단은 대조군을 나타내고, 중앙은 콜레스티미드 예방군을 나타내며, 우단은 콜레스티미드 치료군을 나타낸다. 콜레스티미드 예방군 및 콜레스티미드 치료군의 평균 섭취량은 대조군에 비하여 유의하게 증가하였다(p＜0.05).3A shows a comparison of the average intake in the test period 1-12 weeks, and FIG. 3B shows a comparison of the average intake in the test period 12-20 weeks. Here, among the bar graphs of FIG. 3A, the left side represents the control group, the right side represents the cholestimide preventive group, and the left end represents the control group, and the center represents the cholestimide preventive group, Cholestimide treatment group. The mean intake of the cholestimide prevented group and the cholestimide treated group was significantly increased compared to the control group (p <0.05).
또한, 도 3a, 도 3b 및 도 1의 결과로부터, 콜레스티미드 예방군은 대조군보다도 섭취량이 증가하는 데도 불구하고 체중은 낮은 값을 나타내는 것이 명확하게 밝혀졌다.3A, 3B, and 1 show that the cholestimide preventive group has a lower body weight despite the increased intake than the control group.
(3) 혈장 중의 혈당치(글루코오스치)(3) Blood sugar level (glucose level) in plasma
도 4에 대조군(＋), 콜레스티미드 예방군(○), 콜레스티미드 치료군(▲)의 혈장 중의 혈당치(글루코오스치) 변화를 나타낸다. 2주에서 12주에 있어서의 콜레스티미드 예방군에 있어서, 또한, 16주에 있어서는 콜레스티미드 예방군 및 콜레스티미드 치료군 모두 대조군의 혈당치(글루코오스치)보다도 유의하게 저하하였다(p＜0.05).In FIG. 4, the blood glucose level (glucose level) change in plasma of a control group (+), a cholestimide prevention group (o), and a cholestimide treatment group (▲) is shown. In the cholestide preventive group at 2 to 12 weeks, and also at 16 weeks, the cholesteride preventive group and the cholestide treated group were significantly lower than the blood sugar level (glucose level) of the control group (p <0.05). .
(4) 혈장 중의 인슐린치(4) insulin levels in plasma
도 5에 대조군(＋), 콜레스티미드 예방군(○), 콜레스티미드 치료군(▲)의 혈장 중의 인슐린치 변화를 나타낸다. 도 5의 막대그래프 중, 좌단은 대조군을 나타내고, 중앙은 콜레스티미드 예방군을 나타내며, 우단은 콜레스티미드 치료군을 나타낸다. 대조군의 인슐린치는 고지방식 공급 16주 후에 현저히 증가하였다. 이것은 마우스가 그 시점에서 인슐린 저항성임을 나타낸다. 콜레스티미드 예방군 및 콜레스티미드 치료군에서는 모두 인슐린치가 유의하게 저하하였다(p＜0.05).In Fig. 5, changes in insulin levels in plasma of the control group (+), the cholestimide preventive group (o), and the cholestimide treatment group (▲) are shown. In the bar graph of FIG. 5, the left end represents the control group, the center represents the cholestimide preventive group, and the right end represents the cholestimide treatment group. Insulin levels in the control group increased significantly after 16 weeks of high fat diet. This indicates that the mouse is insulin resistant at that point. Insulin levels decreased significantly in both the cholestimide prevention group and the cholestimide treatment group (p <0.05).
(5) 인슐린 감수성 지표(인슐린 저항성 개선 작용)(5) insulin sensitivity index (insulin resistance improving action)
도 6에 결과를 나타낸다. 도 6의 막대그래프 중, 좌단은 대조군을 나타내고, 중앙은 콜레스티미드 예방군을 나타내며, 우단은 콜레스티미드 치료군을 나타낸다. 인슐린 감수성 지표는 콜레스티미드 예방군 및 콜레스티미드 치료군 모두 대조군보다도 유의하게 증가하여 인슐린 감수성의 개선이 확인되었다(p＜0.05).6 shows the results. In the bar graph of Fig. 6, the left end represents the control group, the center represents the cholestimide preventive group, and the right end represents the cholestimide treatment group. Insulin sensitivity index was significantly increased in both the cholestide preventive group and the cholestide treatment group than the control group, and the improvement of insulin sensitivity was confirmed (p <0.05).
(6) 인슐린 저항성 개선에 따른 조직으로의 당 흡수(6) sugar uptake into tissues with improved insulin resistance
도 7에 결과를 나타낸다. 도 7의 막대그래프 중, 좌단은 대조군을 나타내고, 중앙은 콜레스티미드 예방군을 나타내며, 우단은 콜레스티미드 치료군을 나타낸다. 인슐린 주입 전의 상태(기본값)에 있어서의 조직으로의 당 흡수는 어느 쪽 군에 있 어서도 유의한 차는 보이지 않았다. 한편, 고인슐린 상태에서는 말초 조직(골격근)으로의 당 흡수는 대조군에 비하여 콜레스티미드 예방군 및 콜레스티미드 치료군에서 유의하게 상승하고 있었다(p＜0.05). 이것은 인슐린 존재시에만 말초 조직으로의 당 흡수가 상승하는 것을 나타내고 있고, 말초 조직에서의 인슐린 감수성 개선이 확인된 것을 나타내고 있다.The results are shown in FIG. In the bar graph of FIG. 7, the left end represents the control group, the center represents the cholestimide preventive group, and the right end represents the cholestimide treatment group. Glucose uptake into tissues in the state prior to insulin injection (default) showed no significant difference in either group. On the other hand, in the high insulin state, glucose uptake into peripheral tissues (skeletal muscle) was significantly increased in the cholestimide preventive group and the cholestimide treatment group compared to the control group (p <0.05). This indicates that glucose uptake into peripheral tissues increases only in the presence of insulin, and that improvement in insulin sensitivity in peripheral tissues has been confirmed.
이상의 결과로부터, 콜레스티미드는 인슐린 저항성의 개선 작용을 보이고, 또한 그 작용은 섭취량이나 소화관으로부터의 당 흡수를 억제함에 의한 것이 아님이 밝혀졌다.From the above results, it was found that cholestimide showed an action of improving insulin resistance, and that the action was not caused by inhibiting sugar intake or intake of sugar from the digestive tract.
실시예 2Example 2
1. 시험 방법1. Test Method
KKAy 마우스(웅성, 니혼 쿠레아, N=8)를 사용하였다. 대조군에는 고지방식(23.6% 지방), 콜레스티미드군에는 콜레스티미드를 2% 함유한 고지방식을 공급하였다. 투여 2주 째에 당 부하(tolerance) 시험을 통상의 방법에 따라 실시하였다. 마우스를 밤새 절식시켜, 글루코오스 공급 전의 채혈을 실시한 후, 글루코오스 용액을 경구 투여하여 30, 60, 90, 120분 후의 혈당치를 측정하였다. 얻어진 혈당치를 이용하여 혈당치 AUC(0-120 분)를 산출하였다. 공복시 혈당치, 공복시 인슐린치는 글루코오스 공급 전의 채혈 샘플을 이용하여 측정하였다.KKAy mice (male, Nihon curry, N = 8) were used. The control group was fed a high fat diet (23.6% fat), and the cholestimide group was fed a high fat diet containing 2% of cholestimide. At 2 weeks of administration, the glucose tolerance test was conducted according to a conventional method. The mice were fasted overnight, blood was collected before glucose supply, and then glucose solution was orally administered to measure blood glucose levels after 30, 60, 90, and 120 minutes. The blood sugar level AUC (0-120 minutes) was calculated using the obtained blood sugar level. Fasting blood glucose levels and fasting insulin levels were measured using a blood sample before glucose supply.
2. 결과2. Results
(1) 공복시 혈당치(1) fasting blood sugar level
도 8a에 대조군, 콜레스티미드군의 공복시 혈당치를 나타낸다. 콜레스티미드 군의 공복시 혈당치는 대조군보다도 유의하게 저하하였다(p＜0.01).8A shows fasting blood glucose levels of the control and cholestimide groups. The fasting blood glucose level of the cholestimide group was significantly lower than that of the control group (p <0.01).
(2) 공복시 인슐린치(2) fasting insulin levels
도 8b에 대조군, 콜레스티미드군의 공복시 인슐린치를 나타낸다. 콜레스티미드군의 공복시 인슐린치는 대조군보다도 유의하게 저하하였다(p＜0.01).8B shows fasting insulin values of the control and cholestimide groups. The fasting insulin level of the cholestimide group was significantly lower than that of the control group (p <0.01).
(3) 혈당치 AUC(0-120 분)(3) Blood glucose level AUC (0-120 minutes)
도 8c에 대조군, 콜레스티미드군의 혈당치 AUC(0-120 분)를 나타낸다. 콜레스티미드군의 혈당치 AUC(0-120 분)는 대조군보다도 유의하게 저하하였다(p＜0.01).8C shows the blood glucose level AUC (0-120 min) of the control and cholestimide groups. The blood glucose level AUC (0-120 min) of the cholestimide group was significantly lower than that of the control group (p <0.01).
이상의 결과로부터, 콜레스티미드는 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 것이 시사되었다.From the above result, it was suggested that cholestimide has the effect | action which improves insulin resistance.
실시예 3Example 3
1. 시험 방법1. Test Method
KKAy 마우스(웅성, 니혼 쿠레아, N=8)를 사용하였다. 대조군에는 고지방식(23.6% 지방), 염산콜레세베람군에는 염산콜레세베람을 2% 함유한 고지방식을 공급하였다. 투여 2주 째에 당 부하 시험을 통상의 방법에 따라 실시하였다. 마우스를 밤새 절식시켜, 글루코오스 공급 전의 채혈을 실시한 후, 글루코오스 용액을 경구 투여하여 30, 60, 90, 120분 후의 혈당치를 측정하였다. 얻어진 혈당치를 이용하여 혈당치 AUC(0-120 분)를 산출하였다. 공복시 혈당치, 공복시 인슐린치는 글루코오스 공급 전의 채혈 샘플을 이용하여 측정하였다.KKAy mice (male, Nihon curry, N = 8) were used. The control group was fed a high fat diet (23.6% fat) and the high cholesterol diet containing 2% of choleseberam hydrochloride. At 2 weeks of administration, the sugar loading test was conducted according to a conventional method. The mice were fasted overnight, blood was collected before glucose supply, and then glucose solution was orally administered to measure blood glucose levels after 30, 60, 90, and 120 minutes. The blood sugar level AUC (0-120 minutes) was calculated using the obtained blood sugar level. Fasting blood glucose levels and fasting insulin levels were measured using a blood sample before glucose supply.
2. 결과2. Results
(1) 공복시 혈당치(1) fasting blood sugar level
도 9a에 대조군, 염산콜레세베람군의 공복시 혈당치를 나타낸다. 염산콜레세베람군의 공복시 혈당치는 대조군보다도 유의하게 저하하였다(p＜0.01).9A shows the fasting blood glucose levels of the control group and the coleseberam hydrochloride group. The fasting blood glucose level of the coleseberam hydrochloride group was significantly lower than that of the control group (p <0.01).
(2) 공복시 인슐린치(2) fasting insulin levels
도 9b에 대조군, 염산콜레세베람군의 공복시 인슐린치를 나타낸다. 염산콜레세베람군의 공복시 인슐린치는 대조군보다도 유의하게 저하하였다(p＜0.01).9B shows fasting insulin values of the control group and the coliseberam hydrochloride group. The fasting insulin level of the coleseberam hydrochloride group was significantly lower than that of the control group (p <0.01).
(3) 혈당치 AUC(0-120 분)(3) Blood glucose level AUC (0-120 minutes)
도 9c에 대조군, 염산콜레세베람군의 혈당치 AUC(0-120 분)를 나타낸다. 염산콜레세베람군의 혈당치 AUC(0-120 분)는 대조군보다도 유의하게 저하하였다(p＜0.01).9C shows the blood glucose level AUC (0-120 min) of the control group and the choleseberam hydrochloride group. The blood glucose level AUC (0-120 min) of the coleseberam hydrochloride group was significantly lower than that of the control group (p <0.01).
이상의 결과로부터, 염산콜레세베람은 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 것이 시사되었다.From the above results, it was suggested that coleseberam hydrochloride has an effect of improving insulin resistance.
실시예 4Example 4
1. 시험 방법1. Test Method
KKAy 마우스(웅성, 니혼 쿠레아, N=8)를 사용하였다. 대조군에는 고지방식(23.6% 지방), 염산세벨라머군에는 염산세벨라머를 2% 함유한 고지방식을 공급하였다. 투여 2주 째에 당 부하 시험을 통상의 방법에 따라 실시하였다. 마우스를 밤새 절식시켜, 글루코오스 공급 전의 채혈을 실시한 후, 글루코오스 용액을 경구 투여하여 30, 60, 90, 120분 후의 혈당치를 측정하였다. 얻어진 혈당치를 이용하여 혈당치 AUC(0-120 분)를 산출하였다. 공복시 혈당치, 공복시 인슐린치는 글루코오 스 공급 전의 채혈 샘플을 이용하여 측정하였다.KKAy mice (male, Nihon curry, N = 8) were used. The control group was fed a high fat diet (23.6% fat), and the Sevelamer hydrochloride group was fed a high fat diet containing 2% Sevelamer hydrochloride. At 2 weeks of administration, the sugar loading test was conducted according to a conventional method. The mice were fasted overnight, blood was collected before glucose supply, and then glucose solution was orally administered to measure blood glucose levels after 30, 60, 90, and 120 minutes. The blood sugar level AUC (0-120 minutes) was calculated using the obtained blood sugar level. Fasting blood glucose levels and fasting insulin levels were measured using a blood sample before glucose supply.
2. 결과2. Results
(1). 공복시 혈당치(One). Fasting Blood Sugar Levels
도 10a에 대조군, 염산세벨라머군의 공복시 혈당치를 나타낸다. 염산콜레세베람군의 공복시 혈당치는 대조군보다도 유의하게 저하하였다(p＜0.05).10A shows fasting blood glucose levels of the control and Sevelamer groups of hydrochloric acid. The fasting blood glucose level of the coleseberam hydrochloride group was significantly lower than that of the control group (p <0.05).
(2) 공복시 인슐린치(2) fasting insulin levels
도 10b에 대조군, 염산세벨라머군의 공복시 인슐린치를 나타낸다. 염산세벨라머군의 공복시 인슐린치는 대조군보다도 유의하게 저하하였다(p＜0.01).10B shows fasting insulin values of the control and Sevelamer groups of hydrochloric acid. Fasting insulin levels of the Sevelamer hydrochloride group were significantly lower than those of the control group (p <0.01).
(3) 혈당치 AUC(0-120 분)(3) Blood glucose level AUC (0-120 minutes)
도 10에 대조군, 염산세벨라머군의 혈당치 AUC(0-120 분)를 나타낸다. 염산세벨라머군의 혈당치 AUC(0-120 분)는 대조군보다도 유의하게 저하하였다(p＜0.01).10 shows the blood glucose level AUC (0-120 min) of the control and Sevelamer hydrochloride groups. The blood glucose level AUC (0-120 min) of the Sevelamer hydrochloride group was significantly lower than the control group (p <0.01).
이상의 결과로부터, 염산세벨라머는 인슐린 저항성 개선 작용을 갖는 것이 시사되었다.From the above results, it was suggested that Sevelamer hydrochloride has an action of improving insulin resistance.
본 발명에 따르면, 식사량이나 소화관으로부터의 당 흡수에 영향을 받지 않고 인슐린 저항성 개선 작용을 보이는 약제의 제공이 가능하다.According to the present invention, it is possible to provide a medicament having an effect of improving insulin resistance without being affected by the amount of meal or the absorption of sugar from the digestive tract.
또한, 본 출원은 2004년 3월 26일자로 출원된 일본 특허 출원(특허 출원 제2004-091508호)에 기초하고 있고, 그 전체가 인용에 의해 원용된다.In addition, this application is based on the JP Patent application (patent application 2004-091508) of an application on March 26, 2004, The whole is taken in into consideration.
Claims (26)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020067021412A KR20070017150A (en) | 2004-03-26 | 2005-03-25 | Insulin resistance improving agent |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPJP-P-2004-00091508 | 2004-03-26 | ||
| KR1020067021412A KR20070017150A (en) | 2004-03-26 | 2005-03-25 | Insulin resistance improving agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070017150A true KR20070017150A (en) | 2007-02-08 |
Family
ID=43651000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020067021412A KR20070017150A (en) | 2004-03-26 | 2005-03-25 | Insulin resistance improving agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20070017150A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210004993A (en) * | 2018-04-23 | 2021-01-13 | 메드트로닉 미니메드 인코포레이티드 | Personalized closed loop drug delivery system using patient's digital twin |
-
2005
- 2005-03-25 KR KR1020067021412A patent/KR20070017150A/en active Search and Examination
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210004993A (en) * | 2018-04-23 | 2021-01-13 | 메드트로닉 미니메드 인코포레이티드 | Personalized closed loop drug delivery system using patient's digital twin |
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| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| AMND | Amendment | ||
| B601 | Maintenance of original decision after re-examination before a trial | ||
| J301 | Trial decision |
Free format text: TRIAL NUMBER: 2012101008535; TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20121002 Effective date: 20131023 Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20121002 Effective date: 20131023 |