EA028995B1 - Tesofensine and optically active acetylamino acid salts, use thereof in the treatment and/or prevention of disorders related to obesity - Google Patents

Abstract

Proposed are a salt of tesofensine with optically-active acetylamino acids, and a method for producing same. The invention also relates to pharmaceutical compositions including a salt of tesofensine with optically-active acylamino acids or containing active ingredients comprising a salt of (1R,2R,3S)-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(ethoxymethyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane with optically-active acylamino acids in combination with vildagliptin, saxagliptin, metformin or glibenclamide, and the application thereof for treating and/or preventing disorders related to excess weight and/or obesity, including in the presence of diabetes mellitus, and also to methods for preventing or treating disorders related to excess weight and/or obesity, including in the presence of diabetes mellitus.

Description

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами или содержащим в качестве активных компонентов соль (1К,2К,3§)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8азабицикло[3.2.1]октана с оптически активными ацетиламинокислотами в комбинации с вилдаглиптином, саксаглиптином, метформином или глибенкламидом, и их применению для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете, а также к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a salt of tesofenzin with optically active acetylamino acids or containing as active ingredients a salt of (1К, 2К, 3§) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl- 8 azabicyclo [3.2.1] octane with optically active acetylamino acids in combination with vildagliptin, saxagliptin, metformin or glibenclamide, and their use for treating and / or preventing disorders associated with overweight and / or obesity, including diabetes mellitus, as well as to the ways of professional Treatment or treatment of disorders associated with overweight and / or obesity, including diabetes.

028995 Β1028995 Β1

028995028995

Область техники, к которой относится изобретениеThe technical field to which the invention relates.

Изобретение относится к медицине, в частности, к соли (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло [3.2.1]октана (тезофензина) и оптически активных ацетиламинокислот, способу получения соли (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октана и оптически активных ацетиламинокислот и продукту способа. Изобретение также относится к композициям и наборам для лечения и/или предупреждения ожирения, включающим соль (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот в комбинации с антигипергликемическим агентом, их применению для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и к способам профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе и при сахарном диабете.The invention relates to medicine, in particular, to salt (1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2 (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane (tesofensin) and optically active acetylamino acids, a method for producing a salt (1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8 azabicyclo [3.2.1] octane and optically active acetylamino acids and the product of the method. The invention also relates to compositions and kits for the treatment and / or prevention of obesity, including the salt (1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2 .1] octane and optically active acetylamino acids in combination with an antihyperglycemic agent, their use for treating and / or preventing disorders associated with overweight and / or obesity, and methods of preventing or treating disorders associated with overweight and / or obesity, including diabetes.

Уровень техникиThe level of technology

Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых.Attention to the problem of obesity among researchers all over the world in recent years has been associated with the leading role of this pathology as a risk factor for numerous serious diseases, primarily cardiovascular.

Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [ТЬе ЕаОпд О18огбег§ /Еб. Ву Ά.Ι. Οΐαηηΐηΐ, А.Е. 81аЬу. - 8ргшдегХег1ад \е\у Уогк 1пс., 1993, р. 283; ΚοζίιιΡ. То^агбз а Р§усо1оду о£ £ооб сЬоюе. ΙιΐδΐίΐιιΙ Оапопе, 1998, р. 265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным.Many researchers emphasize the importance and priority of fundamental changes in the lifestyle of a patient with obesity, his dietary stereotype and physical exercise regime [Tbé EáOfd O18gbeg§ / Eb. Wu Ά.Ι. Οΐαηηΐηΐ, A.E. 81b - 8rghdeg Heglad \\ e Wake 1ps., 1993, p. 283; ΚοζίιιΡ. That ^ agbz and P. conus on o £ £ oboyo. ΙιΐδΐίΐιιΙ Oapope, 1998, p. 265]. However, using only diet and correcting the regime of physical activity, it is not possible to reach all target anthropometric indicators or keep them from increasing.

Основными путями, на которые направлено влияние современных препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного "лишних" калорий, в частности с жирами: С целью анорексигенного эффекта сегодня применяются препараты, влияющие на формирование ощущения насыщения в головном мозге путем увеличения уровня биогенных аминов (серотонина, норадреналина), в частности сибутрамин.The main ways in which the influence of modern drugs for the treatment of obesity is directed are two: reducing the appetite and reducing the patient's “extra” calories, in particular with fats: Today, drugs that affect the formation of a feeling of fullness in the brain are used to anorectic effect. by increasing the level of biogenic amines (serotonin, norepinephrine), in particular sibutramine.

Инактивация нейромедиаторных моноаминов осуществляется главным образом по механизму обратного захвата в пресинаптические окончания. При ингибировании обратного захвата имеет место усиление физиологической активности нейромедиаторных моноаминов.Inactivation of neurotransmitter monoamines is carried out mainly by the mechanism of reuptake into presynaptic terminals. With inhibition of reuptake, there is an increase in the physiological activity of neurotransmitter monoamines.

Одно из тропановых производных, тезофензин, действует путем угнетения обратного захвата серотонина, дофамина и норадреналина в структурах мозга, регулирующих чувства голода. У участников 24недельных исследований влияния тезофензина на снижение веса удалось достичь уменьшения веса приблизительно на 10% (11Ир://\у\у\у.1ечо1епыпе-т1с)ппа11<оп.сот/). Однако тезофензин в высоких дозах вызывает побочные эффекты: повышение артериального давления, увеличение чатоты сердечных сокращений.One of the tropane derivatives, tesofenzin, acts by inhibiting the reuptake of serotonin, dopamine and norepinephrine in brain structures that regulate feelings of hunger. Participants in 24-week studies of the effects of tesofenzine on weight loss managed to achieve a weight reduction of approximately 10% (11Hp: // \ y \ y \ u.1chochopeppe-t1c) pp11 <op.sot /). However, high-dose tesofenzin causes side effects: an increase in blood pressure, an increase in heartbeat heart rates.

Сообщалось о различных путях синтеза тропановых производных (УО/1995/028401, УО/1997/30997, \\'О 2005/073228, \\'О 2009080691). В УО/1997/30997 описан, в частности, способ получения тропановых производных, включая тезофензин, в котором осуществляют реакцию соединения формулыVarious ways of synthesizing tropane derivatives have been reported (UO / 1995/028401, UO / 1997/30997, \\ 'About 2005/073228, \\' About 2009080691). PP-1997/30997 describes, in particular, a method for producing tropane derivatives, including tesofenzin, in which a compound of the formula

с гидридом натрия и соединением формулы К'-8О₂, где К.'= этил (этилсульфатом) с образованием тропановых производных.with sodium hydride and a compound of the formula K'-8O ₂ , where K. '= ethyl (ethyl sulfate) with the formation of tropane derivatives.

При применении по отдельности препаратов против избыточного веса обычно удаётся достичь уменьшения веса приблизительно на 10%. Учитывая сложность патофизиологических проблем, связанных с избыточным весом, последние исследования фокусируются на комбинированной терапии с целью увеличения безопасности и эффективности лечения от ожирения и избыточного веса (М. О1апб1, I. Κηζ. Ргезеп! апб РиШге: РЬагтасо1одю Тгеа1теп1 о£ ОЬезбу. I ОЬе§., 2011, ν. 2011: 636181; V. Натег. СотрагаНуе ЕШшепсу апб 8а£е!у о£ РЬагтасо1одюа1 АрргоасЬез ίο (Не Мападетеп! о£ ОЬезЬу. О1аЬе1е§ Саге. 2011, ν. 34, по. 8ирр1етеп! 2, рр. 349-354).When applied separately against anti-overweight, it is usually possible to achieve a weight reduction of approximately 10%. Given the complexity of the pathophysiological problems associated with overweight, recent studies have focused on combination therapy in order to increase the safety and effectiveness of treatment for obesity and overweight (M. O'appb1, I. ηζ. Pzhezep! Apb RySgge: Pryagtas1odu Tgea1tep1 o oz ozbeby. I Oye §., 2011, ν. 2011: 636181; V. Nateg. Comrade Essay's App 8a e. Yo o £ Prgtaso1odua1 Arrgoasiez ίο (Not Mapadetep! O £ Obezu. Olibie1e Sagu. 2011, ν.. O £ Oyozu. 2, pp. 349-354).

Описана фармацевтическая композиция, содержащая ингибиторы обратного захвата моноаминов, в том числе тезофензин, и сенсибилизаторы глюкозы, в том числе метформин (УО/2009/080691). Ежедневные дозы тезофензина и метформина составляют около 0,1-2 и 0,1-500 мг соответственно.A pharmaceutical composition containing monoamine reuptake inhibitors, including tesofenzin, and glucose sensitizers, including metformin (UO / 2009/080691) is described. Daily doses of tesofensin and metformin are about 0.1-2 and 0.1-500 mg, respectively.

Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического действия у здоровых лиц; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками, снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы; кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов (снижает содержаниеMetformin is an oral hypoglycemic drug from the biguanide group. Metformin reduces hyperglycemia without causing hypoglycemia. Unlike sulfonylurea derivatives, it does not stimulate insulin secretion and does not have a hypoglycemic effect in healthy individuals; increases the sensitivity of peripheral receptors to insulin and glucose utilization by cells, reduces the production of glucose by the liver due to inhibition of gluconeogenesis and glycogenolysis, retards the absorption of glucose in the intestine. Metformin stimulates glycogen synthesis by acting on glycogen synthase. Increases the transport capacity of all types of membrane glucose transporters; in addition, it has a beneficial effect on lipid metabolism (reduces the

- 1 028995- 1,028995

общего холестерина, ЛПНП -липопротеинов низкой плотности и ТГ-триглицеридов). На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.total cholesterol, LDL low-density lipoproteins and TG-triglycerides). While taking metformin, the patient's body weight either remains stable or decreases moderately.

Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа [Теире В;, ВсгдЕ К. Ргокреейуе гапйопи/сй 1\\ό уеагк с1шгса1 §1ийу сошрагтд айййюпа1 теИогтш 1геа1теШ \νίΐ1ι гейисшд Фе1 ίη 1уре 2 ФаЬе1е5. 01аЬе1е МеЮЬоПмпе. 1991, ν. 17, р.р. 213-17] позволила считать метформин препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.The effectiveness of weight loss with metformin as a supplement to the diet in people with obesity and type 2 diabetes mellitus [Teira B; Fe1 1 1yr 2 Fae1e5. 01аеее МеЬЬоПмпе. 1991, ν. 17, p. 213-17] made it possible to consider metformin as the first choice drug for glucose-lowering therapy in patients with overweight and obesity.

Препараты сульфонилмочевины, применяемые в качестве антигипергликемических средств, имеют различную выраженность и продолжительность действия. Препараты II поколения по сравнению с производными сульфонилмочевины I поколения обладают большей активностью (в 50—100 раз превышающей активность препаратов сульфонилмочевины I поколения), что позволяет использовать их в более низких дозах и, соответственно, снижает вероятность возникновения побочных эффектов (Л.В. Недосугова, Глыбочко П.В. Актуальные проблемы в подборе эффективной сахароснижающей терапии при сахарном диабете 2 типа. Поликлиника 4(3), 2013, стр. 21). Наиболее выраженным гипогликемическим эффектом из всех производных сульфонилмочевины обладает препарат II поколения 5-Хлор-М-(4-[Ы(циклогексилкарбамоил)сульфамоил]фенетил)-2-метоксибензамид (глибенкламид). Мощное гипогликемическое действие глибенкламида обусловлено тем, что он обладает наибольшим сродством к АТФзависимым калиевым каналам бета-клеток поджелудочной железы.Sulfonylurea preparations used as antihyperglycemic agents have different severity and duration of action. Preparations of the second generation, compared with derivatives of sulfonylurea of the first generation, have greater activity (50–100 times higher than the activity of preparations of sulfonylurea of the first generation), which allows them to be used in lower doses and, accordingly, reduces the likelihood of side effects (LV Nedosugova , Glybochko P.V. Actual problems in the selection of effective glucose-lowering therapy in type 2 diabetes mellitus (Polyclinic 4 (3), 2013, p. 21). The most pronounced hypoglycemic effect of all sulfonylurea derivatives is given by a second-generation drug 5-Chloro-M- (4- [L (cyclohexylcarbamoyl) sulfamoyl] phenethyl) -2-methoxybenzamide (glibenclamide). The potent hypoglycemic effect of glibenclamide is due to the fact that it has the highest affinity for ATP-dependent potassium channels of pancreatic beta cells.

Гликлазид - второе по частоте назначения после глибенкламида пероральное гипогликемическое средство. Помимо того, что гликлазид оказывает гипогликемическое действие, он улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, положительно влияет на систему гемостаза и микроциркуляции; предупреждает развитие микроваскулитов, в т. ч. поражение сетчатой оболочки глаза; подавляет агрегацию тромбоцитов, значительно увеличивает индекс относительной дезагрегации, повышает гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивает толерантность к гепарину, а также проявляет антиоксидантные свойства.Gliclazide is the second most frequently prescribed oral hypoglycemic agent after glibenclamide. In addition to the fact that gliclazide has a hypoglycemic effect, it improves hematological parameters, rheological properties of the blood, and has a positive effect on the hemostasis and microcirculation system; prevents the development of microvasculitis, including damage to the retina; inhibits platelet aggregation, significantly increases the relative disaggregation index, increases heparin and fibrinolytic activity, increases tolerance to heparin, and also exhibits antioxidant properties.

В последние годы было установлено, что дипептидилпептидаза IV (вызывает инактивацию глюкагонподобного пептида-1 (ГЛП-1), который является основным стимулятором секреции инсулина панкреатической железой и оказывает непосредственные благоприятные воздействия на выведение глюкозы. Ингибирование ГЛП-1 может представлять собой перспективный подход к лечению таких состояний, как инсулиннезависимый сахарный диабет.In recent years, it has been found that dipeptidyl peptidase IV (causes inactivation of glucagon-like peptide-1 (GLP-1), which is the main stimulator of insulin secretion by the pancreatic gland and has direct beneficial effects on glucose excretion. Inhibiting GLP-1 may represent a promising approach to treatment conditions such as non-insulin dependent diabetes mellitus.

Дипептидилпептидаза IV - 4 представляет собой мембраносвязанную неклассическую сериновую аминопептидазу, которая локализуется в ряде тканей (кишечник, печень, легкие, почки), а также на Тлимфоцитах крови (где фермент известен как СЭ-26). Она ответственна за метаболическое расщепление эндогенных пептидов (ОЬР-1 (7-36), глюкагона) ίη νί\Ό и проявляет протеолитическую активность в отношении ряда других пептидов (ОНКН, ΝΡΥ, ОЬР-2, МГ) ίη νίύΌ. Полагают, что пептид ОЬР-1 (7-36), имеющий последовательность из 29 аминокислот и образующийся при посттрансляционном процессировании проглюкагона, проявляет различную активность ίη νίνΌ, включая стимуляцию секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, и оказывает положительное воздействие по предупреждению и лечению диабета типа II, ожирения и избыточного веса.Dipeptidyl peptidase IV - 4 is a membrane-bound non-classical serine aminopeptidase, which is localized in a number of tissues (intestines, liver, lungs, kidneys), as well as on Tlymphocytes of the blood (where the enzyme is known as SE-26). It is responsible for the metabolic cleavage of endogenous peptides (OP-1 (7-36), glucagon) ίη νί \ Ό and shows proteolytic activity against a number of other peptides (ONKH,, OP-2, MG) ίη νίύΌ. The OP-1 (7-36) peptide, which has a sequence of 29 amino acids and is formed during the post-translational processing of proglucagon, is believed to exhibit various ίη νίνΌ activities, including stimulation of insulin secretion, inhibition of glucagon secretion, and has a positive effect on preventing and treating diabetes II, obesity and overweight.

Ингибирование ДПП-4 IV ίη νί\Ό увеличивает уровни эндогенного ОЬР-1 (7-36) и уменьшает образование его антагониста ОЬР-1 (9-36) и, таким образом, способствует снижению симптомов диабета.Inhibition of DPP-4 IV ίη νί \ Ό increases the levels of endogenous OP-1 (7-36) and reduces the formation of its antagonist OP-1 (9-36) and, thus, helps to reduce the symptoms of diabetes.

Известны №(замещенный глицил)-2-цианпирролидины, используемые в качестве ингибиторов ДНП-ГУ для лечения состояний, опосредуемых ДНП-ГУ, таких как инсулинозависимый сахарный диабет и ожирение (АО 98/19998, КИ2251544) к которым относится вилдаглиптин, представляющий собой (§)1-[№(3-гидрокси-1-адамантил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил, а также ингибиторы дипептидилпептидазы IV на основе конденсированных циклопропилпирролидинов, предлагаемые для использования при лечении диабета, в частности диабета типа II, а также гипергликемии, диабетических осложнений, гиперинсулинемии, ожирения, атеросклероза и родственных заболеваний (РФ 2286986), к которым относится саксаглиптин, представляющий собой (8)-3-гидроксиадамантилглицин-Ь-цис-4,5-метанопролиннитрил.Known No. (substituted glycyl) -2-cyanopyrrolidine, used as inhibitors of DNP-GU for the treatment of conditions mediated by DNP-GU, such as insulin-dependent diabetes mellitus and obesity (AO 98/19998, KI2251544) which includes vildagliptin, which represents ( §) 1- [No. (3-hydroxy-1-adamantyl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile, as well as dipeptidyl peptidase IV inhibitors based on condensed cyclopropylpyrrolidines, proposed for use in the treatment of diabetes, in particular type II diabetes, as well as hyperglycemia, diabetic complications enysia, hyperinsulinemia, obesity, atherosclerosis and related diseases (RF 2286986), which include saxagliptin, which is (8) -3-hydroxyadamantylglycine-b-cis-4,5-methanoproline nitrile.

Способы получения вилдаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности, кислотно-аддитивных солей, включая ацетат, адипат, алгинат, 4-аминоцалицилат, аспартат, бензоат, карбонат, циннамат и др., описаны в публикации АО 2007/019255.Methods for obtaining vildagliptin and its pharmaceutically acceptable salts, in particular, acid addition salts, including acetate, adipate, alginate, 4-amino-calciumylate, aspartate, benzoate, carbonate, cinnamon, etc., are described in joint stock company 2007/019255.

Описано применение бета-аминотетрагидроимидазо-(1,2-А)-пиразинов и тетрагидротриазоло-(4,3А)пиразинов как ингибиторов ДНП-ГУ для лечения и предовращения диабета (патент ЕА 006845), в частности ситаглиптина, представляющего собой (К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин. Алоглиптин, представляющий собой 2-({6-[(3К)-3 -аминопиперидин-1 -ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)ил}метил)бензонитрил и его применение для лечения состояний, опосредуемых ДНП-ГУ, описаны в патентах ЕА 013427 и ЕА015735.The use of beta-amino-tetrahydroimidazo- (1,2-A) -pyrazines and tetrahydrotriazolo- (4,3A) pyrazines as inhibitors of DNP-PG for the treatment and prevention of diabetes (patent EA 006845), in particular, sitagliptin, which represents (K) -, is described. 4-oxo-4- [3- (trifluoromethyl) -5,6-dihydro [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrazin-7 (8H) -yl] -1- (2,4, 5-trifluorophenyl) butan-2-amine. Aogliptin, which is 2 - ({6 - [(3K) -3-aminopiperidin-1 -yl] -3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) yl} methyl) benzonitrile and its use for the treatment of conditions mediated by DNP-PG is described in patents EA 013427 and EA015735.

Ингибиторы ДП-^ или глиптины можно применять в комбинации с одним или более антидиабетических агентов, иных, нежели ингибитор ДНИ-ГУ, агентом против ожирения и/или лйпид- 2 028995DP-^ or glyptin inhibitors can be used in combination with one or more antidiabetic agents other than a DNI-GU inhibitor, an anti-obesity agent, and / or lipid-2 028995

модулирующим агентом (ЕА 201101187, ЕА 201101191, № 02012056372, АО 2011114271, АО 2013062902, АО 2012173877, АО 2009091663).the modulating agent (EA 201101187, EA 201101191, No. 02012056372, JSC 2011114271, JSC 2013062902, JSC 2012173877, JSC 2009091663).

Фармацевтическая комбинация для-ингибирования ферментативной активности ДПП-ΐν, может включать гетероциклическе соединение бороновой кислоты и антидиабетический или антигипергликемический агент, при этом весовое соотношение соединения и антидиабетического или антигипергликемического агента предпочтительно составляет от примерно от 0,01:1 до примерно 100:1 (патент ЕА 013684). Если антидиабетический агент представляет собой бигуанид, соединения применяют в весовом отношении к бигуаниду в интервале, примерно, от 0,01:1, примерно до 100:1, предпочтительно примерно от 0,1:1, примерно до 5:1.The pharmaceutical combination for inhibition of the enzymatic activity of DPP-можетν may include a heterocyclic boronic acid compound and an antidiabetic or antihyperglycemic agent, and the weight ratio of the compound to the antidiabetic or antihyperglycemic agent is preferably from about 0.01: 1 to about 100: 1 (patent EA 013684). If the antidiabetic agent is a biguanide, the compounds are applied in a weight ratio to biguanide in the range of from about 0.01: 1 to about 100: 1, preferably from about 0.1: 1 to about 5: 1.

В патенте РФ 2286986 описана фармацевтическая композиция, содержащая дополнительно к ингибиторам дипептидилпептидазы IV на основе конденсированных циклопропилпирролидинов антидиабетический агент, иной, нежели ингибитор ДПП- IV, и агент против ожирения и/или липид-модулирующий агент, причём антидиабетический агент может представлять собой пероральньй антигипергликемический агент, предпочтительно, бигуанид, такой как метформин. Ингибиторы ДПП- IV применяют в весовом отношении к бигуаниду (метформин), примерно, 0,01:1-100:1, предпочтительно около 0,1:1-5:1. Метформин или его соль применяются в количествах около 500-2000 мг в день, которые можно вводить в виде разовой дозы или в виде разделенных доз один-четыре раза в день.RF patent 2286986 describes a pharmaceutical composition containing, in addition to dipeptidyl peptidase IV inhibitors, based on condensed cyclopropylpyrrolidines, an antidiabetic agent other than the DPP-IV inhibitor, and an anti-obesity agent and / or a lipid-modulating agent, and the antidiabetic agent may be oral antihyperglycerol. preferably a biguanide such as metformin. DPP-IV inhibitors are used in weight ratio to biguanide (metformin), about 0.01: 1-100: 1, preferably about 0.1: 1-5: 1. Metformin or its salt is used in amounts of about 500-2000 mg per day, which can be administered as a single dose or in divided doses one to four times a day.

Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор ДПП-4, в комбинации с другими антидиабетическими средствами, которые можно использовать для лечения или профилактики одного или более состоянии, выбранных из группы, включающей в том числе сахарный диабет типа-1, сахарный диабет типа 2, нарушенную толерантность к глюкозе и I гипергликемию,описаны в заявке ЕА 201101187.Anti-diabetic drugs containing a DPP-4 inhibitor in combination with other anti-diabetic agents that can be used to treat or prevent one or more conditions selected from the group including diabetes mellitus type 1, diabetes mellitus type 2, impaired tolerance glucose and I hyperglycemia are described in the application EA 201101187.

В связи с прогрессирующим характером развития сахарного диабета 2-го типа, в основе которого, с одной стороны, лежит резистентность к инсулину, а с другой - дефект секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также ограничениями в отношении снижения уровня гликозилированного гемоглобина любым из классов сахароснижающих препаратов, полагают, что многим больным необходима именно комбинированная сахароснижающая терапия.Due to the progressive nature of the development of type 2 diabetes mellitus, which is based on insulin resistance on the one hand, insulin secretion defect on the other hand, and pancreatic β-cells on the other hand, as well as restrictions on the reduction of glycated hemoglobin by any of classes of glucose-lowering drugs, it is believed that many patients need a combination of glucose-lowering therapy.

Профилактика и лечение метаболических расстройств является актуальной проблемой современной фармакологии. Растущая потребность в соединениях для лечения расстройств, связанных с ожирением, которое является фактором риска многочисленных серьезных заболеваний, в том числе сахарного диабета типа 2, создаёт необходимость в создании эффективных средств, в том числе комбинированных для профилактики и лечения метаболических расстройств, в частности, для снижения веса и контроля содержания глюкозы в крови, а также необходимость в новых и более эффективных способах получения соединений по контролю избыточного веса, включая тезофензин.Prevention and treatment of metabolic disorders is an urgent problem of modern pharmacology. The growing need for compounds for the treatment of obesity-related disorders, which is a risk factor for many serious diseases, including type 2 diabetes mellitus, creates the need to create effective drugs, including those combined for the prevention and treatment of metabolic disorders, in particular, for weight loss and control of blood glucose, as well as the need for new and more effective ways of producing compounds to control overweight, including tesofensin.

Сущность изобретенияSummary of Invention

Изобретение относится к соли (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8азабицикло[3.2.1]октана (тезофензина) и оптически активных ацетиламинокислот, которая применима для лечения состояний, связанных с избыточным весом и ожирением, и способу получения соли тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот формулы 4The invention relates to the salt of (1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8 azabicyclo [3.2.1] octane (tesofenzin) and optically active acetylamino acids, which is applicable to treatment of conditions associated with overweight and obesity, and the method of obtaining the salt of tesofenzin and optically active acetylamino acids of formula 4

где К = Н, СН2СООН, СН2СН2СООН.where K = H, CH 2 COOH, CH 2 CH 2 COOH.

Предложенный способ получения соли тезофензина и оптически активных ациламинокислот включает взаимодействие (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропана формулыThe proposed method of obtaining the salt of tesofenzin and optically active acylamino acids involves the interaction of (1K, 2K, 38) -2-hydroxymethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) tropane of the formula

с реагентами, замещающими гидроксильную группу на галоген для образования соединения формулы 1with reagents that replace the hydroxyl group on the halogen to form the compound of formula 1

- 3 028995- 3,028,995

где X = С1, Вг, I;where X = C1, Br, I;

где Х = С1, Вг, Iwhere X = C1, Br, I

в подходящем органическом растворителе с этилатом натрия с получением соединения формулы 2in a suitable organic solvent with sodium ethylate to obtain the compound of formula 2

взаимодействие соединения формулы 2the interaction of the compounds of formula 2

с оптически активными ацетиламинокислотами формулы 3 в Ό или Ь формеwith optically active acetylamino acids of formula 3 in or b form

где К = Н, СНз, СН(СНз)2, СН2СН(СНз)2, СН2СООН, СН2СН2СООН, СН2РЙ, СН2(4-ОН-Рй), СЩФ С1-Рй);СН₂(4-Р-Рй), СН₂ОН, СН(ОН)СН₃, с получением соединения формулы 4where R = H, CH, CH (CHs) 2, CH2CH (CHs) 2, CH2COOH, SN2SN2SOON, SN2RY, CH2 (4-OH-Pd) SSCHF C1-Pd); _CH2 (4-F-Pd) CH ₂ OH, CH (OH) CH ₃ , to obtain the compound of formula 4

Реагенты, меняющие гидроксильную группу на галоген, выбирают из группы, включающей хлористый тионил 8ОС12, пентахлорид фосфора РС1₅, трихлорид фосфора РС1₃, галогеноводороды НС1, НВг, Н1. Подходящим органическим растворителем предпочтительно является абсолютный этиловый спирт.Reagents that change the hydroxyl group to halogen are selected from the group consisting of thionyl chloride OOC12, PC1 ₅ phosphorus pentachloride, PC1 ₃ phosphorus trichloride, HC1, HBr, H1 hydrogen halide. A suitable organic solvent is preferably absolute ethyl alcohol.

Оптически активные ацетиламинокислоты выбирают из группы, включающей ацетилглицин, ацетилаланин, ацетилвалин, ацетиллейцин, ацетиласпарагиновую кислоту, ацетилглутаминовую кислоту, ацетилфенилаланин, ацетилтирозин, ацетил-4-хлор-фенилаланин, ацетил-4-фтор-фенилаланин, ацетилсерин, ацетилтреонин.The optically active acetylamino acids are selected from the group including acetylglycine, acetylanine, acetylvaline, acetylleucine, acetyl aspartic acid, acetylglutamic acid, acetylphenylalanine, acetyl tyrosine, acetyl-4-chloro-phenylalanine, acetyl-4-fluoro-phenyl-lane, and acetyl-4-chloro-phenylalanine, acetylglutamic acid, acetylphenylalanine, acetylpyrosine, acetylparaginic acid

Согласно одному из вариантов способа реакцию (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропана с реагентом, меняющим гидроксильную группу на галоген, осуществляют при 1.5-100 кратном, предпочтительно 2-10 кратном избытке реагента, при температуре в диапазоне 0-150^оС, предпочтительно 50-100^оС, в среде органического растворителя, предпочтительнее толуола, или в его отсутствие, с после- 4 028995According to one variant of the method, the reaction of (1K, 2K, 38) -2-hydroxymethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) tropane with a reagent that changes the hydroxyl group to halogen, is carried out at 1.5-100 times, preferably 2-10 times excess the reagent, at a temperature in the range of 0-150 ^o C, preferably 50-100 ^o C, in the medium of an organic solvent, preferably toluene, or in its absence, after 4 028995

дующим взаимодействием с 2-100 кратным, предпочтительно 5-10 кратным избытком этилата натрия при температуре 0-100°С, предпочтительно 50-80°С в среде подходящего органического растворителя, предпочтительно абсолютного этилового спирта.following an interaction with a 2-100 fold, preferably 5-10 fold excess of sodium ethylate at a temperature of 0-100 ° C, preferably 50-80 ° C in an environment of a suitable organic solvent, preferably absolute ethanol.

Ещё один аспект изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый эксципиент.Another aspect of the invention concerns a pharmaceutical composition containing as the active component an Tesofensin salt with optically active acetylamino acids in an effective amount and a pharmaceutically acceptable excipient.

Ещё один аспект изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных компонентов соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-ΐν (глиптины), бигуаниды, предпочтительно метформин, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид, в эффективном количестве и фармацевтичски приемлемый эксципиент.Another aspect of the invention concerns a pharmaceutical composition containing as active ingredients a tesofenzin salt with optically active acetylamino acids in combination with an antihyperglycemic agent selected from the group including DPP-ΐν inhibitors (gliptins), biguanides, preferably metformin, or II-generation sulfonylureas, preferably glibenclamide, in an effective amount and a pharmaceutically acceptable excipient.

В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, содержит соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами в количестве от 0,1 до 2 мг; остальное - фармацевтически приемлемый/е носитель/и.In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity, including diabetes mellitus type II, contains the salt of tesofensin with optically active acetylamino acids in an amount of from 0.1 to 2 mg; the rest is pharmaceutically acceptable / e carrier / and.

В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, включающая в качестве активных компонентов соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами и метформин, содержит соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами в количестве от 0,1 до 2 мг; метморфин или его фармацевтически приемлемую соль - от 400 до 3000 мг; и фармацевтически приемлемый/е носитель/и.In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity, including diabetes mellitus type II, comprising as active components a salt of tesofensin with optically active acetylamino acids and metformin, contains a salt of tesofensin with optically active acetylamino acids in an amount of from 0.1 to 2 mg; metmorphine or its pharmaceutically acceptable salt is from 400 to 3000 mg; and pharmaceutically acceptable / e carrier / and.

В ещё одном предпочтительном варианте фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включающая в качестве активных компонентов соль тезофензина септически активными ацетиламинокислотами и ингибитор дипептидилпептидазы IV, содержит соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами в количестве от 0,1 до 2 мг и ингибитор дипептидилпептидазы IV или его фармацевтически приемлемую соль - от 0,1 до 1000 мг; и фармацевтически приемлемый/е носитель/и.In another preferred embodiment, the pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity, comprising as active ingredients a salt of tesofensin with septicly active acetylamino acids and an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, contains a salt of tesofensin with optically active acylamino acids in an amount of 0 , 1 to 2 mg and a dipeptidyl peptidase IV inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt is from 0.1 to 1000 mg; and pharmaceutically acceptable / e carrier / and.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, являются действенным средством для снижения веса и пригодны в лечении нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе и при сахарном диабете типа II.Pharmaceutical compositions proposed in accordance with the present invention, are an effective tool for weight loss and are suitable in the treatment of disorders associated with overweight or obesity, including diabetes mellitus type II.

Ещё один аспект изобретения касается набора, содержащего по отдельности соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами и антйгипергликемический агент, выбираемый из группы, включающей ингибитор ДПП-Γν (глиптин) или его соль, бигуаниды, предпочтительно метформин или его соль, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид в пероральной форме, и инструкцию по применению.Another aspect of the invention concerns a kit containing separately a salt of tesofensin with optically active acetylamino acids and an antihyperglycemic agent selected from the group including DPP-Γν inhibitor (gliptin) or its salt, biguanides, preferably metformin or its salt, or II-generation sulfonylureas, preferably oral glibenclamide, and instructions for use.

Ещё одним объектом изобретения является применение фармацевтической композиции и набора согласно изобретению для профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, и регулирования уровня глюкозы в крови.Another object of the invention is the use of the pharmaceutical composition and kit according to the invention for the prevention or treatment of disorders associated with overweight or obesity, including type II diabetes, and the regulation of blood glucose levels.

Ещё одним объектом изобретения является способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, включающий введение пациенту фармацевтической композиции или набора согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.Another object of the invention is a method for the prevention and treatment of disorders associated with overweight or obesity, including diabetes mellitus, comprising administering to a patient a pharmaceutical composition or kit according to the invention in a therapeutically effective amount.

Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention

Предложенный способ получения соли тезофензина и оптически активных ациламинокислот предусматривает получение соединения формулы 4The proposed method for the preparation of the salt of tesofenzin and optically active acylamino acids provides for the preparation of the compound of formula 4

путем реакции (1К,2К,3 8)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропанаby the reaction of (1K, 2K, 3 8) -2-hydroxymethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) tropane

с реагентами, замещающими гидроксильную группу на галоген с получением соединения формулы 1with reagents that replace the hydroxyl group on the halogen to obtain the compounds of formula 1

- 5 028995- 5,028,995

где Х= С1, Вг, I; взаимодействия соединения формулы 1where X = C1, Br, I; the interaction of the compounds of formula 1

где X = С1, Вг, I,where X = C1, Br, I,

в подходящем органическом растворителе, предпочтительно в абсолютном этиловом спирте, с этилатом натрия с получением соединения формулы 2in a suitable organic solvent, preferably in absolute ethyl alcohol, with sodium ethylate to obtain the compound of formula 2

взаимодействия соединения формулы 2interaction of the compounds of formula 2

с оптически активными ацетиламинокислотами формулы 3 в Ό или Ь формеwith optically active acetylamino acids of formula 3 in or b form

где К=Н, СНз, СН(СНз)2, СН2СН(СНз)2, СН2СООН, СН2СН2СООН, СН_:РИ, СЩД-ОН-Рй), СН2(4-С1Рй), СН₂(4-Р-Рй), СН₂ОН, СН(ОН)СН₃ с получением соединения формулы 4where K = H, CH 3, CH (CH 2) 2, CH 2 CH (CH 3) 2, CH 2 COOH, CH 2 CH 2 COOH, CH _: RI, SCHD-ON-Ry), CH ₂ (4-S1 Ry), CH ₂ (4-P-Py) , CH ₂ OH, CH (OH) CH ₃ to obtain the compound of formula 4

Реагенты, замещающие гидроксильную группу на галоген, выбирают из группы, включающей хлористый тионил 8ОС1₂, пентахлорид фосфора РС1₅, трихлорид фосфора РС₁₃, галогеноводороды НС1, НВг, Н1.Reagents that replace the hydroxyl group on the halogen are selected from the group consisting of thionyl chloride OOC ₂ , phosphorus pentachloride PC1 ₅ , phosphorus trichloride PC ₁₃ , hydrogen halide HC1, HBg, H1.

- 6 028995- 6 028995

Схема синтезаSynthesis scheme

С1C1

. Соединение формулы 1. The compound of formula 1

С1 ' _ - ~ 'C1 '_ - ~'

Соединение формулы 2 ^г Соединение формулы 4The compound of formula 2 ^{g The} compound of formula 4

Согласно одному из вариантов способа реакцию (1К,2К,38)-2-гидрокеиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропана с реагентом осуществляют при 1.5-100 кратном, предпочтительно 2-10 кратном избытке реагента; меняющего гидроксильную группу на галоген, выбираемого из группы, включающей хлористый тионил 8ОС1₂, пентахлорид фосфора РС1₅, трихлорид фосфора РС1₃, галогеноводороды НС1, НВг, ΗΙ, при температуре в диапазоне 0-150°С, предпочтительно 50-100°С, в среде органического растворителя, предпочтительнее толуола, или в его отсутствие, с последующим взаимодействием с 2-100 кратным, предпочтительно 5-10 кратным избытком этилата натрия при температуре 0-100°С, предпочтительно 50-80°С в среде подходящего органического растворителя, предпочтительно, абсолютного этилового спирта.According to one variant of the method, the reaction of (1K, 2K, 38) -2-hydroxymethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) tropane with the reagent is carried out at 1.5-100 times, preferably 2-10 times the excess of reagent; changing the hydroxyl group for halogen, selected from the group including thionyl chloride 8OC1 ₂ , phosphorus pentachloride PC1 ₅ , phosphorus trichloride PC1 ₃ , hydrogen halide HC1, HBg, ΗΙ, at a temperature in the range of 0-150 ° С, preferably 50-100 ° С, in an organic solvent medium, preferably toluene, or in its absence, followed by reaction with a 2-100 fold, preferably 5-10 fold excess of sodium ethylate at a temperature of 0-100 ° C, preferably 50-80 ° C in an environment of a suitable organic solvent, preferably absolute uh tilovogo alcohol.

Продукт предложенного способа представляет собой соль соединения (1К,2К,38)-3-(3,4дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот формулы 4.The product of the proposed method is a salt of the compound (1K, 2K, 38) -3- (3,4 dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane and optically active acetylamino acids of formula 4.

При анализе фармакокинетических профилей соли тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот согласно изобретению на модели крыс при однократном пероральном введении в дозе 10 мг/кг крысам - самцам максимальная концентрация в плазме крови (Е_тах) соли тезофензина и оптически активных ациламинокислот достигалась через 1,5-2 ч и составляла в среднем от 4 до 12 нг/мл.When analyzing the pharmacokinetic profiles of the salt of tesofensin and optically active acetylamino acids according to the invention in a rat model, once administered orally in a dose of 10 mg / kg to male rats, the maximum plasma concentration (E _max ) of the tesofensin salt and optically active acylamino acids was reached in 1.5-2 h and averaged from 4 to 12 ng / ml.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением, содержащая в качестве активных компонентов соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-ΐν (глиптины) или бигуаниды, предпочтительно метформин, обладает более выраженным аффектом, который проявляется в повышении эффективности воздействия при совместном применении в составе композиции метформина, или глиптина, и соли тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами при избыточном весе и/или ожирении, в частности, при сахарном диабете типа II. Обнаруженный эффект совместного использования антигипергликемического агента (метформина пли глиптина) и соли тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами позволяет усилить их терапевтическое действие и, тем самым, обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом и/или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II (примеры 4-6).The composition in accordance with the present invention, containing as active components a salt of tesofenzin and optically active acetylamino acids in combination with an antihyperglycemic agent selected from the group including DPP-ν (glyptins) inhibitors or biguanides, preferably metformin, has a more pronounced affect, which occurs in increase the effectiveness of the effect when combined in the composition of the composition of metformin, or gliptin, and the salt of tesofensin with optically active acetylamino acids with zbytochnom weight and / or obesity, particularly diabetes type II. The discovered effect of the joint use of an antihyperglycemic agent (metformin plip glyptin) and the tesofenzin salt with optically active acetylamino acids can enhance their therapeutic effect and, thus, provide preventive protection and optimize treatment of patients with overweight and / or obesity, including diabetes mellitus type II (examples 4-6).

К ингибиторам ДПП-Γν или глиптинам, используемым в составе фармацевтической композиций в соответствии с изобретением, относятся Н-(замещенный глицил)-2-цианпирролидины, используемые для лечения состояний, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение (^О 98/19998, Κϋ2251544) к которым относится вилдаглиптин, представляющий собой (8)-1-[Н-(3-гидрокси-1адамантил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил; а также ингибиторы дипептидилпептидазы IV на основе конденсированных циклопроцилпирролидинов, предлагаемые для использования при лечении диабета, в частности диабета типа II, а также гипергликемии, диабетических осложнений, гиперинсулинемии, ожирения, атеросклероза и родственных заболеваний (РФ 2286986), к которым относится саксаглиптин, представляющий собой (8)-3-гидроксиадамантилглицин-Ь-цис-4,5-метанопролиннитрил. Способы получения вилдаглиптина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности, кислотно-аддитивных со- 7 028995DPP-Γν inhibitors or glypthins used in the pharmaceutical compositions according to the invention include H- (substituted glycyl) -2-cyanopyrrolidines used to treat conditions such as non-insulin dependent diabetes mellitus and obesity (^ O 98/19998, Κϋ2251544 ) to which vildagliptin belongs, which is (8) -1- [H- (3-hydroxy-1 adamantyl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile; as well as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV based on condensed cycloprocylpyrrolidines, proposed for use in the treatment of diabetes, in particular type II diabetes, as well as hyperglycemia, diabetic complications, hyperinsulinemia, obesity, atherosclerosis, and related diseases (RF 2286986), which include saxagliptin, which includes safagliptin, saxagliptin, saxagliptin, saxagliptin, including atherosclerosis and related diseases (RF 2286986). (8) -3-hydroxyadamantylglycine-L-cis-4,5-methanoproline nitrile. Methods for obtaining vildagliptin and its pharmaceutically acceptable salts, in particular, acid-additive salts 7 028995

лей, включая ацетат, адипат, алгинат, 4-аминоцалицилат, аспартат, бензоат, карбонат, циннамат и др., описаны в публикации νθ 2007/019255. Саксаглиптин применяют в форме гидрохлорида или монобензоата, как описано в публикации ν0/2004/052850. Способы саксаглиптина описаны подробно в публикациях V0/2005/106011 и νθ/2005/115982. Саксаглиптин в форме таблеток описан в публикации ^0/2005/117841.leu, including acetate, adipate, alginate, 4-amino-calcicylate, aspartate, benzoate, carbonate, cinnammate, etc., are described in publication νθ 2007/019255. Saxagliptin is used in the form of hydrochloride or monobenzoate, as described in ν0 / 2004/052850. Methods of saxagliptin are described in detail in publications V0 / 2005/106011 and νθ / 2005/115982. Saksagliptin in the form of tablets is described in the publication ^ 0/2005/117841.

Композиции, в соответствии с настоящим изобретением, могут быть выполнены в виде таблеток, капсул с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и процедур, традиционных для данной области техники, а также в виде раствора для инъекций. Кроме того, композиции могут быть выполнены в виде капель или раствора для приема внутрь, или в виде спрея назального или капель назальных, аэрозоля подъязычного или перорального, или в виде порошка, или в виде лиофилизата для приготовления готового раствора.Compositions in accordance with the present invention, can be made in the form of tablets, capsules using pharmaceutically acceptable excipients and procedures that are traditional to this field of technology, as well as in the form of a solution for injection. In addition, the composition can be made in the form of drops or solution for oral administration, or in the form of a nasal spray or nasal drops, sublingual or oral aerosol, or in the form of a powder, or in the form of a lyophilisate for the preparation of the finished solution.

Перечисленью формы фармацевтических композиций получают известными методами. В соответствии с настоящим изобретением пациентам, нуждающимся в профилактике и/или лечении, композиции назначают предпочтительно для перорального применения.Enumerated forms of pharmaceutical compositions are prepared by known methods. In accordance with the present invention, in patients requiring prophylaxis and / or treatment, the compositions are preferably administered for oral administration.

Для получения фармацевтических композиций согласно изобретению используют любые фармацевтически приемлемые носители или растворители. Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков. Таблетки, содержащие различные наполнители, например цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция или любые другие фармацевтически приемлемые наполнители, могут также включать различные дезинтеграторы, например, крахмал, предпочтительно картофельный крахмал или тапиоку, сложные силикаты или любые другие фармацевтически приемлемые дезинтеграторы, вместе со связывающими веществами, например, поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином, аравийской камедью и любыми другими фармацевтически приемлемыми связывающими веществами. Кроме того, часто применяются скользящие вещества, например, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк для таблетирования или любые другие фармацевтически приемлемые скользящие вещества. Композиции согласно изобретению также могут представлять собой мягкие или твердые заполненные желатиновые капсулы: предпочтительные в этом случае капсулы включают, например, лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, заявленные композиции могут сочетаться с различными подслащивающими средствами, улучшающими вкус и запах, подкрашивающими веществами, эмульгирующими веществами и/или суспендирующими средствами, а также растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными их комбинациями. Для парентерального введения могут использоваться растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, так же как и стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть соответственно буферными, если необходимо, и водный растворитель сначала изотонируют с помощью достаточного количества раствора соли или глюкозы.To prepare the pharmaceutical compositions according to the invention, any pharmaceutically acceptable carriers or solvents are used. For oral administration, the pharmaceutical compositions may take the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders. Tablets containing various excipients, for example sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate or any other pharmaceutically acceptable excipients, may also include various disintegrators, for example starch, preferably potato starch or tapioca, complex silicates or any other pharmaceutically acceptable disintegrators, together with binding substances, for example, polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin, gum arabic and any other pharmaceutically acceptable binding substances. In addition, glidants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, tabletting powder or any other pharmaceutically acceptable glidants are often used. The compositions according to the invention can also be soft or hard filled gelatin capsules: preferred in this case capsules include, for example, lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the claimed compositions can be combined with various sweetening agents, taste and smell, tinting agents, emulsifying agents and / or suspending agents, as well as solvents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and their various combinations. For parenteral administration, solutions in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol can be used, as well as sterile aqueous solutions of the corresponding water-soluble salts. Such aqueous solutions can be suitably buffered, if necessary, and the aqueous solvent is first isotonized with a sufficient amount of a solution of salt or glucose.

Ещё один аспект изобретения касается набора, содержащего по отдельностиAnother aspect of the invention concerns a set containing separately

соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами в количестве от 0,1 до 2 мг иsalt of tesofensin with optically active acetylamino acids in an amount of from 0.1 to 2 mg and

метморфин или его фармацевтически приемлемую соль от 400 до 3000 мг;metmorphine or its pharmaceutically acceptable salt from 400 to 3000 mg;

соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами в количестве от 0,1 до 2 мг и ингибитор дипептидилпептидазы IV или его фармацевтически приемлемую соль от 0,1 до 500 мг; соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами в количестве от 0,1 до 2 мг и глибенкламид в количестве от 2,5 до 25 мг.salt of tesofensin with optically active acetylamino acids in an amount of from 0.1 to 2 mg and a dipeptidyl peptidase IV inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt from 0.1 to 500 mg; salt of tesofensin with optically active acetylamino acids in an amount of from 0.1 to 2 mg and glibenclamide in an amount of from 2.5 to 25 mg.

Изобретение относится также к применению вышеуказанных композиций и набора для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете типа II. Данные нарушения включают избыточный вес, ожирение, повторное увеличение веса после предшествующего его уменьшения, например после диеты, изменение компонентного состава тела, в том числе при сахарном диабете типа II, включая ожирение с индексом массы тела 27 кг/м² и более, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок.The invention relates also to the use of the above compositions and kit for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity, including diabetes mellitus type II. These disorders include overweight, obesity, repeated weight gain after a previous decrease, for example, after a diet, changes in body composition, including diabetes mellitus type II, including obesity with a body mass index of 27 kg / m ² or more, with inefficiency diet therapy and physical exertion.

Предложенные способы профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете типа II, предусматривают введение фармацевтических композиций или набора согласно изобретению, содержащих соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами, или соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами в комбинации с антигипергликемическим агентом, в терапевтически эффективном количестве. Например, разовая доза соли тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами в качестве активного компонента в составе фармацевтической композиции может составлять от 0,1 до 2 мг.The proposed methods for the prevention or treatment of disorders associated with overweight and / or obesity, including diabetes mellitus type II, include the introduction of pharmaceutical compositions or kit according to the invention, containing the salt of tesofensin with optically active acetylamino acids, or the salt of tesofensin with optically active acetylamino acids in combination with an antihyperglycemic agent in a therapeutically effective amount. For example, a single dose of the salt of tesofenzin with optically active acetylamino acids as an active ingredient in the composition of the pharmaceutical composition may be from 0.1 to 2 mg.

Суточная доза зависит от тяжести заболевания, веса пациента и желаемого эффекта. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности. В наиболее предпочтительном варианте суточная доза соли тезофензина с оптически активными ацетламинокислотами и метформина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активных компонентов в составе фармацевтической композиции, составляет для метформина от 400 до 3000 мг и 0,1-2 мг для соли тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами.The daily dose depends on the severity of the disease, the weight of the patient and the desired effect. Dose set individually, depending on tolerability and clinical efficacy. In the most preferred embodiment, the daily dose of the salt of tesofensin with optically active acetyl amino acids and metformin or its pharmaceutically acceptable salt as active ingredients in the composition of the pharmaceutical composition is from 400 to 3000 mg for metformin and 0.1 to 2 mg for tesofensin salt with optically active acetylamino acids .

- 8 028995- 8,028,995

Метформин или его соль, применяемые в количествах около 400-3000 мг в день, можно вводить в виде разовой дозы или в виде разделенных доз один-четыре раза в день.Metformin or its salt, used in amounts of about 400-3000 mg per day, can be administered as a single dose or as divided doses one to four times a day.

Доза глиптина для взрослых предпочтительно, составляет около 0,1-1000 мг в день, это количество можно вводить в виде разовой дозы или в виде раздельных доз 1-4 раза в день. Например, предпочтительно суточная доза для вилдаглиптина в составе фармацевтической композиции согласно изобретению составляет от 10 до 150 мг, для саксаглиптина от 2,5 до 100 мг.The dose of glyptin for adults is preferably about 0.1-1000 mg per day; this amount can be administered as a single dose or as separate doses 1-4 times per day. For example, preferably the daily dose for vildagliptin in the composition of the pharmaceutical composition according to the invention is from 10 to 150 mg, for saxagliptin from 2.5 to 100 mg.

Суточная доза глибенкламида также подбирается индивидуально, в зависимости от возраста, степени тяжести диабета, уровня гипергликемии, и составляет в составе композиций согласно изобретению от 1,25 до 20 мг (начальная доза - от 2,5 до,5 мг/сут, максимальная суточная - от 20 до 25 мг). Влияние соли тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами и композиции, содержащей соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами и метформин, на снижение маесы тела при усиленном питании было исследовано на группе из 1653 пациентов, женщин и мужчин в возрасте 35-65 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 27кг/м2 и признаки диабета II типа (пример 4).The daily dose of glibenclamide is also chosen individually, depending on the age, severity of diabetes, the level of hyperglycemia, and is in the compositions according to the invention from 1.25 to 20 mg (initial dose is from 2.5 to 5 mg / day, maximum daily - from 20 to 25 mg). The effect of tesofenzin salt with optically active acetylamino acids and compositions containing tesofenzin salt with optically active acetylamino acids and metformin on the reduction of body weight with enhanced nutrition was studied in a group of 1653 patients, women and men aged 35-65 years, showing signs of obesity with an index body mass more than 27 kg / m2 and signs of type II diabetes (example 4).

В исследовании был достоверно доказан выраженный эффект снижения веса и побочных явлений при терапии композицией согласно изобретению, содержащей соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот в количестве 0,1-2 мг и метформин в количестве 500-3000 мг относительно монотерапии с использованием тезофензина или метформина (табл. 1).The study reliably proved the pronounced effect of weight loss and side effects during therapy with a composition according to the invention containing a salt of tesofensin and optically active acetylamino acids in an amount of 0.1-2 mg and metformin in an amount of 500-3000 mg relative to monotherapy using tesofensin or metformin (Table . one).

Совместное влияние ингибитора дипептидилпептидазы IV и соли тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований при общем числе пациентов 2300, включая женщин и мужчин в возрасте 40-60 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела 29,7-42,6 кг/м², причём 10,5% из них имели признаки диабета II типа (пример 5).The combined effect of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor and the tesofenzin salt with optically active acetylamino acids in the pharmaceutical composition according to the invention on weight loss was studied in a series of clinical studies in a total of 2300 patients, including women and men aged 40-60, who show signs of obesity with an index body weight of 29.7-42.6 kg / m ² , and 10.5% of them had signs of type II diabetes (example 5).

В исследовании был достоверно доказан выраженный эффект снижения веса при терапии композицией согласно изобретению, содержащей ингибитор дипептидилпептидазы IV и соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами относительно монотерапии с использованием тезофензина или ингибитора дипептидилпептидазы IV (табл. 2).The study was reliably proven to have a pronounced weight loss effect when treating a composition according to the invention containing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor and a tesofenzin salt with optically active acetylaminoacids relative to monotherapy using tesofensin or a dipeptidyl peptidase IV inhibitor (Table 2).

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами.This invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Получение соли тезофензина и ацетиласпарагиновой кислоты.Example 1. Preparation of the salt of tesofenzin and acetyaspartic acid.

Соединение формулы 1The compound of formula 1

К суспензии 30 г (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропана в 250 мл толуола добавляют небольшими порциями при 0°С 17.9 г свежеперегнанного хлористого тионила (8ОС1₂). После окончания прибавления смесь перемешивают 30 мин при этой же температуре (0°С) и затем нагревают до кипения и кипятят до окончания реакции (6-10 ч). Реакционную смесь снова охлаждают до комнатной температуры, упаривают на ³/4 и к остатку по каплям при перемешивании добавляют 500 мл диэтилового эфира. После выдерживания в течении ночи при +8°С выпавший осадок фильтруют, промывают эфиром и сушат. Получают 33 г соединения формулы 1 ((1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(хлорметил)-8-метил8-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлорид) в виде желтоватых кристаллов.To a suspension of 30 g (1K, 2K, 38) -2-hydroxymethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) tropane in 250 ml of toluene is added in small portions at 0 ° C with 17.9 g of freshly distilled thionyl chloride (OOC1 ₂ ). After the addition is complete, the mixture is stirred for 30 minutes at the same temperature (0 ° C) and then heated to boiling and boiled until the end of the reaction (6-10 hours). The reaction mixture was again cooled to room temperature, evaporated to ^3/4 and to the residue is added dropwise under stirring 500 ml of diethyl ether. After keeping overnight at + 8 ° C, the precipitated precipitate is filtered, washed with ether and dried. Obtain 33 g of the compound of formula 1 ((1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (chloromethyl) -8-methyl8-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride) as yellowish crystals.

К раствору 13.6 г этилата натрия в 500 мл безводного этилового спирта добавляют 35.5 г соединения формулы 1 порциями в течение 30 мин при температуре 0°С. Полученный раствор кипятят до окончания реакции (10-12 ч). После упаривают досуха, добавляют 300 мл воды. Выделившееся масло экстрагируют гексаном, органический экстракт промывают водой, 1% раствором гидроксида натрия, снова водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Высушенный экстракт упаривают досуха, получают соединение 2 ((1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8азабицикло[3.2.1]октан) в виде желтого подвижного масла в количестве 31 г.To a solution of 13.6 g of sodium ethylate in 500 ml of anhydrous ethyl alcohol is added 35.5 g of the compound of formula 1 in portions over 30 minutes at a temperature of 0 ° C. The resulting solution is boiled until the end of the reaction (10-12 h). After evaporated to dryness, add 300 ml of water. The separated oil is extracted with hexane, the organic extract is washed with water, 1% sodium hydroxide solution, again with water, with a saturated solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. The dried extract is evaporated to dryness, to obtain compound 2 ((1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8 azabicyclo [3.2.1] octane) as a yellow mobile oil in the amount of 31 g

- 9 028995- 9 028995

К раствору 32.8 г масла (соединение 2) в 80 мл изопропилового спирта добавляют 18 г Ь-ацетил аспарагиновой кислоты, растворенной в 50 мл изопропилового спирта. Полученный раствор перемешивают 30 мин, упаривают до 1/3 изначального объема и добавляют 100 мл гекеана. После выдерживания в течение ночи при +5°С выпавший осадок фильтруют, промывают эфиром, гексаном и сушат. Получают 32.5 г соединения формулы 4 ((1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8азабицикло [3.2,1] октана ацетиласпартат) в виде белого кристаллического порошка.To a solution of 32.8 g of oil (compound 2) in 80 ml of isopropyl alcohol is added 18 g of L-acetyl aspartic acid, dissolved in 50 ml of isopropyl alcohol. The resulting solution is stirred for 30 minutes, evaporated to 1/3 of the initial volume and 100 ml of the hexane are added. After keeping overnight at + 5 ° C, the precipitated precipitate is filtered, washed with ether, hexane and dried. 32.5 g of the compound of formula 4 ((1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8 azabicyclo [3.2.1] octane acetyaspartate) are obtained in the form of a white crystalline powder.

СпектрSpectrum

¹Н ΝΜΚ. (ϋΜδϋ-φ,): 7.75 (ά, 1Н); 7.55 (ά, 2Н); 7.25 (ά, 1Н); 4.3 (т, 1Н); 3.75 (5, 2Н); 3.0-3.3 (т, 3Н); ¹ N ΝΜΚ. (ϋΜδϋ-φ,): 7.75 (ά, 1H); 7.55 (ά, 2H); 7.25 (ά, 1H); 4.3 (t, 1H); 3.75 (5, 2H); 3.0-3.3 (t, 3H);

2.9 (ά, 1Н); 2.65 (т, 1Н), 2.5-2.6 (т, 2Н), 2.3-2.5 (т,7Н); 1.95-2.1 (т, 4Н); 1.6-1.9 (т, 6Н), 0.9 (I, 3Н)2.9 (ά, 1H); 2.65 (t, 1H), 2.5-2.6 (t, 2H), 2.3-2.5 (t, 7H); 1.95-2.1 (t, 4H); 1.6-1.9 (t, 6H), 0.9 (I, 3H)

Пример 2. Получение соли тезофензина и ацетилглутаминовой кислотыExample 2. Obtaining salt tesofensin and acetylglutamic acid

С1C1

Соединение формулы 1The compound of formula 1

К 30 г (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропана добавляют небольшими порциями при комнатной температуре 300 мл 48% бромисто-водородной кислоты. Смесь нагревают до кипения и кипятят 6 ч, затем отгоняют 270 мл бромисто-водородной кислоты при атмосферном давлении. Остаток соупаривают с абсолютным этанолом 2 раза (по 100 мл абсолютного этанола). К остатку добавляют 300 мл ацетона. После выдерживания в течение ночи при +8°С выпавший осадок фильтруют, промывают ацетоном и сушат. Получают 39 г соединения формулы 1 ((1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2(бромметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана гидробромид) в виде желтовато-коричневых кристаллов.To 30 g of (1K, 2K, 38) -2-hydroxymethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) tropane, 300 ml of 48% hydrobromic acid is added in small portions at room temperature. The mixture is heated to boiling and boiled for 6 hours, then 270 ml of hydrobromic acid are distilled off at atmospheric pressure. The residue is co-evaporated with absolute ethanol 2 times (100 ml of absolute ethanol). 300 ml of acetone are added to the residue. After keeping overnight at + 8 ° C, the precipitated precipitate is filtered, washed with acetone and dried. 39 g of the compound of the formula 1 ((1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2 (bromomethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane hydrobromide) are obtained in the form of yellowish brown crystals.

К раствору 680 г этилата натрия в 3000 мл диоксана добавляют 44,4 г соединения формулы 1 порциями в течение 30 мин. Полученный раствор нагревают при 100°С до окончания реакции (10-12 ч). После упаривают досуха, добавляют 3000 мл воды. Выделившееся масло экстрагируют гексаном, органический экстракт промывают водой, 1% раствором гидроксида натрия, снова водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Высушенный экстракт упаривают досуха, получают соединение 2 ((1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан) в виде желтого подвижного масла в количестве 31 г.To a solution of 680 g of sodium ethoxide in 3000 ml of dioxane, 44.4 g of the compound of formula 1 are added in portions over 30 minutes. The resulting solution is heated at 100 ° C until the end of the reaction (10-12 h). After evaporated to dryness, add 3000 ml of water. The separated oil is extracted with hexane, the organic extract is washed with water, 1% sodium hydroxide solution, again with water, with a saturated solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. The dried extract was evaporated to dryness to give Compound 2 ((1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane) as yellow rolling oil in the amount of 31 g

К раствору 32.8 г масла (соединение 2) в 80 мл изопропилового спирта добавляют 19 г Ьацетилглутаминовой кислоты, растворенной в 50 мл изопропилового спирта. Полученный раствор перемешивают 30 мин, упаривают до 1/3 изначального объема в добавляют 100 мл гексана. После выдержи- 10 028995To a solution of 32.8 g of oil (compound 2) in 80 ml of isopropyl alcohol is added 19 g of la acetylglutamic acid, dissolved in 50 ml of isopropyl alcohol. The resulting solution was stirred for 30 minutes, evaporated to 1/3 of the initial volume, 100 ml of hexane was added. After aging 10,028,995

вания в течение ночи при +5^ОС выпавший осадок фильтруют, промывают эфиром, гексаном и сушат. Получают 29 г соединения формулы 4 ((1Κ,2Κ,3 8)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октана ацетилглутамат) в виде белого кристаллического порошка.Bani overnight at +5 ^o C the precipitate was filtered, washed with ether and hexane and dried. Obtain 29 g of the compound of formula 4 ((1Κ, 2Κ, 3 8) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8 azabicyclo [3.2.1] octane acetyl glutamate) as a white crystalline powder .

СпектрSpectrum

¹Н ΝΜΚ (ЦМ8О-й₆): 7.75 (й, 1Н); 7.55 (й, 2Н); 7.25 (й, 1Н); 4.3 (т, 1Н); 3.75 (з, 2Н); 3.0-3.3 (т, 3Н); ¹ H ΝΜΚ (CMM8O-th ₆ ): 7.75 (d, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.25 (s, 1H); 4.3 (t, 1H); 3.75 (t, 2H); 3.0-3.3 (t, 3H);

2.9 (й, 1Н); 2.65 (т, 1Н), 2.5-2.6 (т, 2Н), 2.3-2.5 (т, 2Н); 2.2 (т, 2Н); 1.95-2.1 (т, 4Н); 1,6-1.9 (т, 6Н), 0.9 (I, 3Н)2.9 (s, 1H); 2.65 (t, 1H), 2.5-2.6 (t, 2H), 2.3-2.5 (t, 2H); 2.2 (t, 2H); 1.95-2.1 (t, 4H); 1.6-1.9 (t, 6H), 0.9 (I, 3H)

Пример 3. Получение соли тезофензина и ацетилглицинаExample 3. Obtaining salt tesofensin and acetylglycine

К 30 г (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)тропана добавляют небольшими порциями при комнатной температуре 3000 мл 36% соляной кислоты. Смесь нагревают в автоклаве при 150ОС 3 ч, отгоняют 2950 мл хлористо-водородной кислоты при атмосферном давлении. Остаток соупаривают с абсолютным этанолом 2 раза (по 100 мл абсолютного этанола). К остатку добавляют 300 мл диэтилового эфира. После выдерживания в течении ночи при +8 С выпавший осадок фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат. Получают 31 г соединения формулы 1 ((1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2(хлорметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана гидрохлорид) в виде желтоватых кристалловTo 30 g of (1K, 2K, 38) -2-hydroxymethyl-3- (3,4-dichlorophenyl) tropane, 3000 ml of 36% hydrochloric acid are added in small portions at room temperature. The mixture is heated in an autoclave at 150 ° C for 3 hours, 2950 ml of hydrochloric acid are distilled off at atmospheric pressure. The residue is co-evaporated with absolute ethanol 2 times (100 ml of absolute ethanol). 300 ml of diethyl ether are added to the residue. After keeping overnight at +8 ° C., the precipitated precipitate is filtered, washed with diethyl ether and dried. Obtain 31 g of the compound of formula 1 ((1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2 (chloromethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane hydrochloride) as yellowish crystals

К раствору 68 г этилата натрия в 300 мл диметоксиэтана добавляют 35.5 г соединения формулы 1 порциями в течении 30 мин. Полученный раствор нагревают при 80ОС до окончания реакции (10-12 ч). После упаривают досуха, добавляют 300 мл воды. Выделившееся масло экстрагируют гексаном, органический экстракт промывают водой, 1% раствором гидроксида натрия, снова водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Высушенный экстракт упаривают досуха, получают соединение 2 (дать наименование (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октан) в виде желтого подвижного масла в количестве 24 г.To a solution of 68 g of sodium ethylate in 300 ml of dimethoxyethane, 35.5 g of compound of formula 1 are added in portions over 30 minutes. The resulting solution is heated at 80 ° C until the end of the reaction (10-12 h). After evaporated to dryness, add 300 ml of water. The separated oil is extracted with hexane, the organic extract is washed with water, 1% sodium hydroxide solution, again with water, with a saturated solution of sodium chloride and dried over sodium sulfate. The dried extract is evaporated to dryness to give compound 2 (give the name (1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8 azabicyclo [3.2.1] octane) as yellow rolling oil in the amount of 24 g

К раствору 32.8 г масла (соединение 2) в 80 мл изопропилового спирта добавляют 11.7 г Ьацетилглицина, растворенного в 50 мл изопропилового спирта. Полученный раствор перемешивают 30 мин, упаривают до 1/3 изначального объема и добавляют 100 мл гексана. После выдерживания в течении ночи при +5ОС выпавший осадок фильтруют, промывают эфиром, гексаном и сушат. Получают 25 г соединения формулы 4 ((1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана ацетиламиноацетат) в виде белого кристаллического порошка.To a solution of 32.8 g of oil (compound 2) in 80 ml of isopropyl alcohol is added 11.7 g of acetylglycine dissolved in 50 ml of isopropyl alcohol. The resulting solution was stirred for 30 minutes, evaporated to 1/3 of the initial volume and 100 ml of hexane was added. After keeping overnight at + 5 ° C, the precipitated precipitate is filtered, washed with ether, hexane and dried. 25 g of the compound of formula 4 ((1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane acetylaminoacetate) are obtained in the form of a white crystalline powder.

СпектрSpectrum

¹Н ΝΜΚ (ЦМ8О-й₆): 7.75 (й, 1Н); 7.55 (й, 2Н); 7.25 (й, 1Н); 4.4 (т, 2Н); 3.75 (з, 2Н); 3.0-3.3 (т, 3Н); ¹ H ΝΜΚ (CMM8O-th ₆ ): 7.75 (d, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.25 (s, 1H); 4.4 (t, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.0-3.3 (t, 3H);

2.9 (й, 1Н); 2.65 (т, 1Н), 2.5-2.6 (т, 2Н);1.95-2.1 (т, 4Н); 1.6-1.9 (т, 6Н), 0.9 (I, 3Н)2.9 (s, 1H); 2.65 (t, 1H), 2.5-2.6 (t, 2H); 1.95-2.1 (t, 4H); 1.6-1.9 (t, 6H), 0.9 (I, 3H)

Пример 4. Влияние композиции, содержащей соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот, и композиции, содержащей соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами и метформин, на снижение массы тела.Example 4. The effect of a composition containing a salt of tesofenzin and optically active acetylamino acids, and a composition containing a salt of tesofensin with optically active acetylamino acids and metformin, on weight loss.

Влияние соли тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот и совместное влияние метформина и соли тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами на снижение массы телаThe effect of the salt of tesofenzin and optically active acetylamino acids and the combined effect of metformin and the salt of tesofenzin with optically active acetylamino acids on weight loss

- 11 028995- 11 028995

при усиленном питании было исследовано на группе из 1500 пациентов, женщин и мужчин в возрасте 35-65 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 27 кг/м² и признаки диабета II типа.with enhanced nutrition, we studied a group of 1,500 patients, women and men aged 35–65 years, showing signs of obesity with a body mass index of more than 27 kg / m ² and signs of type II diabetes.

Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах), в квадрате. ИМТ, равное или превышающее 28, соответствует ожирению, причём ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы. Окружность талии, превышающая 102 см у мужчин и 94 см у женщин, соответствует-абдоминальному ожирению.Body mass index (BMI) is defined as the weight of a person (in kilograms), divided by his height (in meters), squared. A BMI equal to or greater than 28 corresponds to obesity, with a BMI of 28 to 35 indicating mild or moderate obesity, and a BMI of 35 to 40 corresponding to severe obesity. Waist circumference exceeding 102 cm in men and 94 cm in women corresponds to abdominal obesity.

Исходные характеристики пациентов:Baseline patient characteristics:

ИМТ 36,5 ± 7,78;BMI 36.5 ± 7.78;

масса тела 107,55 ± 14,5 кг;body weight 107.55 ± 14.5 kg;

окружность талии 103,46 ± 16,7см.waist circumference 103.46 ± 16.7 cm

39,8 % пациентов, принимавшие участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия 17,5%, другие сердечно-сосудистые заболевания 8,9% , сахарный диабет 14,89%. Эффективность препарата оценивалась по динамике снижения массы тела.39.8% of patients who participated in clinical trials had comorbidities: controlled arterial hypertension 17.5%, other cardiovascular diseases 8.9%, diabetes 14.89%. The effectiveness of the drug was evaluated by the dynamics of weight loss.

Для контроля безопасности фармацевтических композиций согласно изобретению и их влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений.To control the safety of the pharmaceutical compositions according to the invention and their effect on the cardiovascular system, blood pressure and heart rate were regularly measured.

При статистической обработке полученных данных оценку относительных изменений лабораторных показателей проводили с использованием параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение.In the statistical processing of the data obtained, an assessment of the relative changes in laboratory parameters was performed using the parametric approach — the Student's criterion. All data are presented as arithmetic mean ± standard deviation.

Влияние монотерапии солью тезофензина и оптически активных ациламинокислот и комбинированной терапии с метформином на изменение массы тела было изучено при усиленном питании: мужчины получали 3600-4000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтические композиции в виде набора капсул или таблеток.The effect of monotherapy with the salt of tesofensin and optically active acylamino acids and combination therapy with metformin on the change in body weight was studied with enhanced nutrition: men received 3,600–4,000 kcal per day, women - 2,800–3,200 kcal per day. Patients received pharmaceutical compositions in the form of a set of capsules or tablets.

Таблица 1. Влияние фармацевтической композиции, содержащей соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот, или соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот иTable 1. The effect of the pharmaceutical composition containing the salt of tesofenzin and optically active acetylamino acids, or the salt of tesofensin and optically active acetylamino acids and

метформин, на снижение массы тела (М±т)*.metformin, on weight loss (M ± t) *.

Вещество (доза, мг/сут) Substance (dose, mg / day) Снижение веса через 24 недели, % Weight reduction through 24 weeks,% Тезофензина цитрат (0,25) ’ _ п=50 Tesofensina citrate (0.25) ’_ N = 50 5,2±0,2 _ 5.2 ± 0.2 _ Тезофензина цитрат (0,5) . п-60 Tesofensina citrate (0.5) . p-60 8,9±0,11 8.9 ± 0.11 Тезофензина цитрат (1,0) а п=80 Tesofensina citrate (1.0) a n = 80 12,1±0,4 12.1 ± 0.4 Метформина гидрохлорид (850) Metformin hydrochloride (850) 2,25±0,22 2.25 ± 0.22 Соль тезофензина и ацетил аспарагиновой кислоты (0,1) п=100 Tesofensin salt and aspartic acid acetyl (0.1) n = 100 4,9±0,3 4.9 ± 0.3 Соль тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты (0,25) п=40 Tesofensin salt and acetylglutamic acid (0,25) n = 40 6,1±0,23 . 6.1 ± 0.23. Соль тезофензина и ацетилглицина (0,5) п=60 Salt of tesofensin and acetylglycine (0.5) n = 60 11.2±0,35 11.2 ± 0,35 Соль тезофензина и ацетиласпарагиновой кислоты (1,0) п=50 Salt of teszofensin and acetyasparaginic acid (1.0) n = 50 13,8±0,5 13.8 ± 0.5 Соль тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты _ (2,0) _ п=45 Salt of teszofensin and acetylglutamic acid _ (2.0) _ n = 45 15,7±0,37- 15.7 ± 0.37- Соль тезофензина и - ацетиласпарагиновой кислоты (0,25) Метформин (500) п=55 Tesofensin salt and - acetyaspartic acid (0.25) Metformin (500) n = 55 8,1±0,29 8.1 ± 0.29 Соль тезофензина и ацетиласпарагиновой кислоты (0,25) Метформин (850) Tesofensin salt and acetyasparic acid (0.25) Metformin (850) 11,1±0,34- 11.1 ± 0.34-

- 12 028995- 12,028,995

11=110 11 = 110 - - - - ι Соль тезофензина и ' ι Salt tesofensina and ' ι 12,3±0,25 ι 12.3 ± 0.25 ацетиласпарагииовой кислоты (0,25) acetyasparagic acid (0,25) . - - . - - ’ Метформин (2000) _ ’Metformin (2000) _ - _ ’ - - - _ ’- - п=50 n = 50 Золь тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты Tesofensin and acetylglutamic acid sol 13,2±0,44 _ 13.2 ± 0.44 _ (0,5) : (0.5): Метформин (500) Metformin (500) п=100 n = 100 Золь тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты Tesofensin and acetylglutamic acid sol 14,8±0,23 14.8 ± 0.23 (θ,5) (θ, 5) Метформин (850) п=60 Metformin (850) n = 60 Золь тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты Tesofensin and acetylglutamic acid sol . 15,9±0,32 . 15.9 ± 0.32 (0,5) _ - (0.5) _ - - - - - - - Метформин (2000) п=90 Metformin (2000) n = 90 Золь тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты Tesofensin and acetylglutamic acid sol 17,2±0,45 17.2 ± 0.45 (0,5) (0.5) Метформин (3000) Metformin (3000) . - . . -. п=80 n = 80 Соль тезофензина и ацетилглицина (1) Salt of tesofensin and acetylglycine (1) 16,1±0-,54 16,1 ± 0-, 54 Метформин (500) Metformin (500) _ п=45 _ n = 45 - -  - - Соль тезофензина и ацетилглицина (1) Salt of tesofensin and acetylglycine (1) 16,7±0,51 16.7 ± 0.51 - Метформин (850) - Metformin (850) - -- ' - - ' п=75 n = 75 Соль тезофензина и ацетилглицина (1) Salt of tesofensin and acetylglycine (1) 18,1±0,26 18.1 ± 0.26 Метформин (2000) Metformin (2000) п=80 n = 80 - - Соль тезофензина и ацетилглицина (1) Salt of tesofensin and acetylglycine (1) -18, 4±0,33 -18,4 ± 0,33 Метформин (3000) Metformin (3000) п=90 n = 90 ----- 1 ----- one Саль тезофензина и ацетилглицина (2) Sal of tesofensin and acetylglycine (2) 14,0±0,35 14.0 ± 0.35 _ Метформин (500) ~ _ Metformin (500) ~ п=40 n = 40 - - Соль тезофензина и Tesofensin salt and 17,2±0,44 17.2 ± 0.44 _ ацетиласпарагииовой кислоты (2) _ acetyasparagic acid (2) - - - - ' - - I - - - - '- - I - Метформин (850) _ ~ - Metformin (850) _ ~ 0- ~ 0' 0- ~ 0 ' п=80 . n = 80. Соль тезофензина и Tesofensin salt and 17,8±0,3 17.8 ± 0.3 ацетилглутаминовой кислоты (2) acetylglutamic acid (2) Метформин (2000) ц=70 Metformin (2000) c = 70 Соль тезофензина и Tesofensin salt and 18,1±0,44 18.1 ± 0.44 ацетиласпарагииовой кислоты (2) _ acetyasparagic acid (2) _ . . Метформин (3000) п=50 Metformin (3000) n = 50

*М - среднее значение снижения веса;* M - the average value of weight loss;

М - отклонение от среднего;M - deviation from the average;

Р < 0.001;P <0.001;

η - число участниковη - number of participants

Из данных, представленных в табл., следует, что участники контрольных групп, принимавших тезофензин в суточной дозе 0,25, 0,5 или 1,0 мг в течение 24 недель, похудели в среднем на 5,2, 8,9 и 12,1% соответственно. Участники контрольной группы, принимавшие метформина гидрохлорид в суточной дозе 850 мг в течение 24 недель, похудели в среднем на 2,25%.From the data presented in the table., It follows that the participants in the control groups who took tesofenzin at a daily dose of 0.25, 0.5 or 1.0 mg for 24 weeks, lost an average of 5.2, 8.9 and 12 , 1% respectively. Participants in the control group who took Metformin hydrochloride at a daily dose of 850 mg for 24 weeks lost an average of 2.25%.

- 13 028995- 13 028995

Вес участников группы, принимавшей 0,1 мг соли тезофензина с ацетиласпарагиновой кислотой; 0,25 мг соли тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты; 0,5 мг соли тезофензина и ацетилглицина; 1 мг соли тезофензина с ацетиласпарагиновой кислотой и 2 мг соли тезофензина и ацетилглицина снизился через 24 недели на 4,9; 6,1; 11,2; 13,8 и 15,7% соответственно.The weight of participants in the group who took 0.1 mg of the salt of tesofenzin with acetyasparaginic acid; 0.25 mg salt of tesofensin and acetylglutamic acid; 0.5 mg salt of tesofensin and acetylglycine; 1 mg of the salt of tesofenzin with acetyasparaginic acid and 2 mg of the salt of tesofensin and acetylglycine decreased after 24 weeks by 4.9; 6.1; 11.2; 13.8 and 15.7% respectively.

Те, кто принимал композицию, содержащую 0,25 мг соли тезофензина с ацетиласпарагиновой кислотой и 500 мг метформина, в течение 24 недель, похудели в среднем на 8,1%; те, кто принимал композицию, содержащую 0,5 мг соли тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты и 500 мг метформина, похудели в среднем на 13,2%; и те, кто получал композицию в дозе 1 мг соли тезофензина и ацетилглицина и 500 мг метформина, похудели приблизительно на 16,1%.Those who took a composition containing 0.25 mg of the salt of tesofenzin with acetyasparaginic acid and 500 mg of metformin, within 24 weeks, lost an average of 8.1%; those who took a composition containing 0.5 mg of the salt of tesofensin and acetylglutamic acid and 500 mg of metformin, lost an average of 13.2%; and those who received the composition in a dose of 1 mg of the salt of tesofensin and acetylglycine and 500 mg of metformin, lost approximately 16.1%.

Вес участников группы, принимавшей 0,25 мг соли тезофензина с ацетиласпарагиновой кислотой и 850 мг метформина, уменьшился в среднем на 11,1%. Те, кто принимал композицию, содержащую 0,5 мг соли тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты и 850 мг метформина, похудели приблизительно на 14,8%; и те, кто принимал композицию, содержащую 1 мг соли тезофензина и и ацетилглицина и 850 мг метформина, похудели приблизительно на 16,7%.The weight of the participants in the group that took 0.25 mg of the salt of tesofenzin with acetyasparaginic acid and 850 mg of metformin, decreased on average by 11.1%. Those who took a composition containing 0.5 mg of the salt of tesofensin and acetylglutamic acid and 850 mg of metformin, have lost approximately 14.8%; and those who took a composition containing 1 mg of the salt of tesofensin and acetylglycine and 850 mg of metformin, have lost about 16.7%.

Вес участников группы, принимавшей 0,25 мг соли тезофензина с ацетиласпарагиновой кислотой и 2000 мг метформина, снизился через 24 недели на 12,3%. Вес участников группы, принимавшей 0,5 мг соли тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты и 2000 мг метформина, снизился через 24 недели на 15,9%. Те, кто принимал композицию, содержащую 1 мг соли тезофензина и ацетилглицина и 2000 мг метформина, похудели приблизительно на 18,1%.The weight of the participants in the group that took 0.25 mg of the salt of tesofenzin with acetyasparaginic acid and 2000 mg of metformin decreased after 24 weeks by 12.3%. The weight of the participants in the group that took 0.5 mg of the salt of tesofensin and acetylglutamic acid and 2000 mg of metformin decreased after 24 weeks by 15.9%. Those who took a composition containing 1 mg of the salt of tesofensin and acetylglycine and 2000 mg of metformin, lost approximately 18.1%.

Вес участников группы, принимавшей 2 мг соли тезофензина с ацетиласпарагиновой кислотой и 3000 мг метформина, снизился через 24 недели на 18,1%. Вес участников группы, принимавшей 0,5 мг соли тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты и 3000 мг метформина, снизился через 24 недели на 17,21%. Те, кто принимал композицию, содержащую 1 мг соли тезофензина и ацетилглицина и 3000 мг метформина, похудели приблизительно на 18,4%.The weight of the participants in the group that took 2 mg of tesofenzin salt with acetyasparaginic acid and 3000 mg of metformin decreased after 24 weeks by 18.1%. The weight of the participants in the group that took 0.5 mg of the salt of tesofensin and acetylglutamic acid and 3000 mg of metformin decreased after 24 weeks to 17.21%. Those who took a composition containing 1 mg of the salt of tesofensin and acetylglycine and 3000 mg of metformin, lost approximately 18.4%.

Методом биоимпедансометрии и с помощью ΌΕΧΆ-сканирования было определено, что снижение веса, в основном, связано с жировой массой тела.Using bioimpedancemetry and using the-scan, it was determined that weight loss is mainly associated with body fat mass.

Побочные эффекты предложенной композиции были исследованы на здоровых добровольцах. В группах, принимавших соль тезофензина с оптически активными ациламинокислотами, наблюдалось незначительное повышение давления крови и увеличение частоты сердечных сокращений, причём такое побочное явление, как увеличение частоты сердечных сокращений являлось дозозависимым.The side effects of the proposed composition were investigated in healthy volunteers. In the groups taking the salt of tesofensin with optically active acylamino acids, there was a slight increase in blood pressure and an increase in heart rate, with such a side effect as an increase in heart rate was dose-dependent.

В контрольных группах наблюдалось увеличение как систолического, так и диастолического давления и частоты сердечных сокращений. При дозе тезофензина 1 мг приблизительно у 9,2% пациентов наблюдалось повышенное систолическое давление, и приблизительно у 3% пациентов наблюдалось повышенное диастолическое давление; приблизительно у 6,5% участников отмечено повышение частоты сердечных сокращений.In the control groups, an increase in both systolic and diastolic pressure and heart rate was observed. At a dose of tesofenzin 1 mg, an increased systolic pressure was observed in approximately 9.2% of patients, and an increased diastolic pressure was observed in approximately 3% of patients; approximately 6.5% of participants showed an increase in heart rate.

При использовании композиции согласно изобретению, содержащей соль тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами до 1,0 мг не было отмечено повышения систолического и диастолического давления крови и частоты сердечных сокращений. При дозе соли тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами 2 мг приблизительно у 1,5% пациентов наблюдалось повышенное диастолическое давление; приблизительно у 3,85% участников отмечено повышение частоты сердечных сокращений.When using the composition according to the invention containing a salt of tesofenzin with optically active acetylamino acids of up to 1.0 mg, no increase in systolic and diastolic blood pressure and heart rate was noted. At a dose of the salt of tesofenzin with 2 mg optically active acetylamino acids, approximately 1.5% of patients showed increased diastolic pressure; approximately 3.85% of participants showed an increase in heart rate.

Таким образом, в разультате проведённых исследований был достоверно доказан выраженный эффект относительно снижения веса и побочных явлений как при монотерапии солью тезофёнзина и оптический активных ацетиламинокислот, так и при комбинированной терапии композицией согласно изобретению, содержащей соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот в количестве 0,1-2 мг и метформин в количестве 500-3000 мг, предпочтительно 0,25-1,0 мг соли тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот и 850-2000 мг метформина.Thus, as a result of the studies conducted, a pronounced effect on weight loss and side effects was observed during monotherapy with the salt of tesofenzine and optical active acetylamino acids, and in combination therapy with the composition according to the invention containing the salt of tesofensin and optically active acetylamino acids in an amount of 0.1–5 2 mg and metformin in the amount of 500-3000 mg, preferably 0.25-1.0 mg of the salt of tesofensin and optically active acetylamino acids and 850-2000 mg of metformin.

Пример 5. Влияние соли тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами и глиптина (вилдаглиптина или саксаглиптина) или глибенкламида в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы телаExample 5. The effect of the salt of tesofensin with optically active acetylamino acids and glyptin (vildagliptin or saxagliptin) or glibenclamide in the composition of the pharmaceutical composition according to the invention on the reduction of body weight

Влияние вилдаглиптина или саксаглиптина при совместном применении соли тезофензина с оптически активными ацетиламинокислотами в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований, общее число пациентов составляет 2000 женщин и мужчин в возрасте 35-52 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела более 29 кг/м², из которых 14% имели признаки диабета II типа.The effect of vildagliptin or saxagliptin on the combined use of the tesofenzin salt with optically active acetylamino acids in the pharmaceutical composition according to the invention on weight loss was studied in a series of clinical studies, the total number of patients is 2000 women and men aged 35-52 years, showing signs of obesity with an index body weight more than 29 kg / m ² , of which 14% had signs of type II diabetes.

Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах) в квадрате. ИМТ, равное или превышающее 28, соответствует ожирению, причём ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы.The body mass index (BMI) is defined as the weight of a person (in kilograms) divided by his height (in meters) squared. A BMI equal to or greater than 28 corresponds to obesity, with a BMI of 28 to 35 indicating mild or moderate obesity, and a BMI of 35 to 40 corresponding to severe obesity.

- 14 028995- 14 028995

Исходные характеристики пациентов:Baseline patient characteristics:

ИМТ 35,50 ± 5,5;BMI 35.50 ± 5.5;

масса тела 112,4 ± 16,5 кг;body weight 112.4 ± 16.5 kg;

окружность талии 108,4 ± 16,6 см.waist circumference 108.4 ± 16.6 cm

27,9% пациентов, принимавшие участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 8,5%, другие сердечно-сосудистые заболевания 7,8% , сахарный диабет - 10%. Эффективность препарата оценивалась по динамике снижения массы тела.27.9% of patients who participated in clinical studies had comorbidities: controlled hypertension - 8.5%, other cardiovascular diseases 7.8%, diabetes - 10%. The effectiveness of the drug was evaluated by the dynamics of weight loss.

Для контроля безопасности фармацевтической композиции согласно изобретению и её влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений.To control the safety of the pharmaceutical composition according to the invention and its effect on the cardiovascular system, blood pressure and heart rate were regularly measured.

При статистической обработке полученных данных оценка относительных изменений лабораторных показателей проводилась с использованием параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение.In the statistical processing of the data obtained, an assessment of the relative changes in laboratory parameters was carried out using a parametric approach — Student's criterion. All data are presented as arithmetic mean ± standard deviation.

Влияние фармацевтической композиции на изменение массы тела было изучено при усиленном питании: мужчины получали 3600-4000 ккал в день, женщины 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтическую композицию в виде набора капсул или таблеток.The effect of the pharmaceutical composition on the change in body weight was studied with enhanced nutrition: men received 3600-4000 kcal per day, women received 2800-3200 kcal per day. Patients received a pharmaceutical composition in the form of a set of capsules or tablets.

Таблица 2. Влияние фармацевтической композиции, содержащей вилдаглиптин или саксаглиптин при совместном применении с солью тезофензина и оптически активных ациламинокислот, на снижениеTable 2. The effect of a pharmaceutical composition containing vildagliptin or saxagliptin when used together with the salt of tesofenzin and optically active acylamino acids, on a decrease

массы тела (М±т)*.body mass (M ± t) *.

Вещество (доза, мг/сут) Substance (dose, mg / day) Снижение веса через 24 недели, кг Weight reduction through 24 weeks kg Вилдаглиптин (50) Vildagliptin (50) 1,2±0,14 1.2 ± 0.14 п= 160 n = 160 Саксаглиптин (10) Saksagliptin (10) 0,75±0,13 0.75 ± 0.13 _ п=140 _ n = 140 - - Глибенкламид (5) Glibenclamide (5) - - п=50 . n = 50. Глибенкламид (2,5) Glibenclamide (2.5) - 10,1±0,25 - 10.1 ± 0.25 ι ' _ Соль тезофензина и - ι '_ Tesofensin salt and - ацетиласпарагиновой кислоты (0,5) acetyasparic acid (0.5) - У" У - Wu ’ п=40 ’N = 40 у at Соль тезофензина и - - Tesofensin salt and - - 8,5±0,7 ~ 8.5 ± 0.7 ~ ацетилглутаминовой кислоты (0,25) acetylglutamic acid (0,25) у- - , . - - _ y- -,. - - _ Глибенкламид (10) Glibenclamide (10) . п=70 . n = 70 - - _ ' - - - " - - _ '- - - " Вилдаглиптин (100) Vildagliptin (100) 17,2±0,45 17.2 ± 0.45 Соль тезофензина и ацетилглицина (0,25) Salt of tesofensin and acetylglycine (0.25) п=200 n = 200 Вилдаглиптин (50) Vildagliptin (50) 18,4±0,35 18.4 ± 0.35 Соль тезофензина и Tesofensin salt and ацетиласпарагиновой кислоты (0,5) acetyasparic acid (0.5) - - ____ - - - - ____ - - п=300 n = 300 Вилдаглиптин (10) Vildagliptin (10) 17,3±0,4 17.3 ± 0.4 Соль тезофензина и Tesofensin salt and ацетил г лугами новой кислоты (0,5) acetyl g new acid meadows (0.5) п=Т10 n = T10 Саксаглиптин (2,5) Saksagliptin (2.5) 17,95±0,5 17.95 ± 0.5 Соль тезофензина и ацетилглицина (1,0) Salt of tesofensin and acetylglycine (1.0) п=90 n = 90 Саксаглиптин (10) Saksagliptin (10) _19,1±0,54 _19,1 ± 0,54 Соль тезофензина и Tesofensin salt and - . -. _ ацетиласпарагиновой кислоты (0,5) _ acetyaspartic acid (0.5) - - - ’ - - - ’ п=150 n = 150 Саксаглиптин (50) Saksagliptin (50) 18,3±0,32 18.3 ± 0.32 Соль тезофензина и ацетилглутаминовой кислоты (0,25) п=250 Tesofensin salt and acetylglutamic acid (0,25) n = 250

*М - среднее значение снижения веса; т - отклонение от среднего; р < 0.001;* M - the average value of weight loss; t - deviation from the average; p <0.001;

η - число участниковη - number of participants

- 15 028995- 15 028995

Из данных, представленных в табл. 2, следует, что применение вилдаглиптина или саксаглиптина в виде монотерапии не оказывает существенного влияния на массу тела. В группе пациентов, принимавших в составе фармацевтической композиции согласно изобретению вилдаглиптин (10 мг/сут) и соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот (0,5 мг/сут) в течение 24 недель, наблюдалось снижение массы тела на 16,9% против 1,4% у пациентов, принимавших вилдаглиптин в дозе 50 мг/сут в виде монотерапии.From the data presented in table. 2, it follows that the use of vildagliptin or saxagliptin as monotherapy does not have a significant effect on body weight. In the group of patients who took vildagliptin (10 mg / day) and the salt of tesofenzin and optically active acetylamino acids (0.5 mg / day) for 24 weeks as part of the pharmaceutical composition according to the invention, a decrease in body weight by 16.9% against 1 was observed 4% in patients taking vildagliptin 50 mg / day as a monotherapy.

Вес участников группы, принимавшей композицию, содержащую вилдаглиптин и соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот в суточных дозах вилдаглиптина - 10, 50 или 100 мг и соли тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот - 0,5 и 0,25 мг, снизился через 24 недели на 17,218,4%. Существенное снижение массы тела наблюдается у пациентов, принимавших композицию, содержащую саксаглиптин в сочетании с солью тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот.The weight of the participants in the group taking the composition containing vildagliptin and the salt of tesofensin and optically active acetylamino acids in daily doses of vildagliptin is 10, 50 or 100 mg and the salts of tesofenzin and optically active acetylamino acids are 0.5 and 0.25 mg decreased after 24 weeks to 17.218 ,four%. A significant decrease in body weight is observed in patients taking a composition containing saxagliptin in combination with the salt of tesofenzin and optically active acetylamino acids.

Глибенкламид не оказывает влияния на массу тела. Не отмечено различий в снижении массы тела между участниками группы, принимавшими в составе композиции глибенкламид в суточной дозе 2,5 мг и соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот в суточной дозе 0,5 мг или глибенкламид в суточной дозе 10 мг и соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот в суточной дозе 0,25 мг, и участниками группы, принимавшими соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот в суточной дозе 0,5 или 0,25 мг соответственно (см. табл. 1).Glibenclamide has no effect on body weight. There were no differences in weight loss between the participants in the group who took glibenclamide at a daily dose of 2.5 mg and the salt of tesofensin and optically active acetylamino acids at a daily dose of 0.5 mg or glibenclamide at a daily dose of 10 mg and the tesofensin salt and optically active acetylamino acids in a daily dose of 0.25 mg, and participants in the group who took the salt of tesofensin and optically active acetylamino acids in a daily dose of 0.5 or 0.25 mg, respectively (see Table 1).

Побочные эффекты предложенной композиции были исследованы на здоровых добровольцах.The side effects of the proposed composition were investigated in healthy volunteers.

Наиболее частым нежелательным явлением в ходе монотерапии вилдаглиптином, наблюдаемым у >0,15%, было головокружение.The most frequent adverse event during monotherapy with vildagliptin, observed in> 0.15%, was dizziness.

В отличие от контроля (монотерапия вилдаглиптином в дозе 50), при использовании композиций согласно изобретению при суточной дозе вилдаглиптина 50 мг в сочетании с солью тезофензина и оптически активными ацетиламинокислотами - 0,5 мг, указанных побочных явлений отмечено не было.In contrast to the control (vildagliptin monotherapy at a dose of 50), when using the compositions according to the invention, vildagliptin 50 mg daily dose in combination with the tesofensin salt and optically active acetylamino acids - 0.5 mg, these side effects were not observed.

Пример 6. Влияние композиции, содержащей вилдаглиптин или саксаглиптин в сочетании с солью тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот, на регулирование глюкозы в крови.Example 6. The effect of a composition containing vildagliptin or saxagliptin in combination with the salt of tesofensin and optically active acetylamino acids on the regulation of blood glucose.

Влияние композиции согласно изобретению при суточной дозе вилдаглиптина - 50 мг или саксаглиптина - 10 мг, в сочетании с солью тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот в суточной дозе 0,5 мг на регулирование уровня глюкозы в крови исследовалось на пациентах с недавно выявленным сахарным диабетом типа II, ранее не получавших лечения. Эффективность терапии композицией согласно изобретению сравнивали с эффективностью монотерапии метформином (п = 150), вилдаглиптином (п = 120) или саксаглиптином (п = 100). Результаты показали, что все препараты обеспечивали равный сахароснижающий эффект в течение 24 недель терапии: показатели ГКН (уровень глюкозы в крови натощак) достоверно улучшились у всех пациентов в среднем на 1,9 ммоль/л (р<0,001). Таким образом, в разультате проведённых исследований был достоверно доказан выраженный эффект относительно снижении веса и содержания сахара в крови при использовании композиции согласно изобретению, содержащей соль тезофензина и оптически активных-ацетиламинокислот и ингибиторы ДПП-ΐν.The effect of the composition according to the invention with a daily dose of vildagliptin - 50 mg or saxagliptin - 10 mg, in combination with the salt of tesofensin and optically active acetylamino acids in a daily dose of 0.5 mg on the regulation of blood glucose levels was studied in patients with newly diagnosed type II diabetes mellitus, not previously treated. The effectiveness of therapy with the composition according to the invention was compared with the effectiveness of monotherapy with metformin (n = 150), vildagliptin (n = 120) or saxagliptin (n = 100). The results showed that all drugs provided an equal glucose-lowering effect during 24 weeks of therapy: the indicators of GKN (fasting blood glucose level) significantly improved in all patients by an average of 1.9 mmol / l (p <0.001). Thus, as a result of the research conducted, a pronounced effect on the reduction of weight and blood sugar content was proven when using the composition according to the invention containing the salt of tesofensin and optically active acetylamino acids and DPP-ΐν inhibitors.

Пример 7. Приготовление композиций, содержащих в качестве активных компонентов соль тезофензина и оптически активных ацеламинокислот, или соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДНП-Ш (глиптины), бигуаниды, предпочтительно метформин, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид.Example 7. The preparation of compositions containing as active components salt of tesofensin and optically active acelamino acids, or salt of tesofensin and optically active acetylamino acids in combination with an antihyperglycemic agent selected from the group including inhibitors of DNP-III (glyptines), biguanides, preferably metformin, or II generation sulfonylurea preparations, preferably glibenclamide.

Гранулят получают путём предварительного смешивания активной фармацевтической субстанции, содержащей соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот или соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот в комбинации с антигипергликемическим агентом, выбираемым из группы, включающей ингибиторы ДПП-Ш (глиптины), бигуаниды, предпочтительно метформин, или препараты сульфонилмочевины II поколения, предпочтительно глибенкламид, и вспомогательных веществ в смесителе с водным раствотом повидона и грануляции с последующей сушкой гранулята и калибровкой, и капсулированием или таблетированием.The granulate is obtained by pre-mixing the active pharmaceutical substance containing the salt of tesofensin and optically active acetylaminoacids or the salt of tesofensin and optically active acetylamino acids in combination with an antihyperglycemic agent selected from the group including DPP-III inhibitors (glyptins), preparations, or preparations. II generation, preferably glibenclamide, and excipients in a mixer with an aqueous solution of povidone and granulation, followed by granulation and encapsulation or pelletizing.

Вспомогательные вещества: магния стеарат, кроскармеллоза натрия и целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ).Excipients: magnesium stearate, croscarmellose sodium and microcrystalline cellulose (MCC).

- 16 028995- 16 028995

Пример состава таблетки An example of the composition of the tablet Таблетка ^- “ массовое соотошение (мг)Tablet ^- “mass co-dosage (mg) 1. Метформина гидрохлорид 1. Metformin hydrochloride 500 500 2: Соль тезофензина и 2: Tesofensin salt and 0,5 - 0.5 - ацетилглутаминовой кислоты acetylglutamic acid у at З.МКЦ ~ Z.MCC ~ 1 50 1 50 4. Кроскармеллоза натрия 4. Croscarmellose sodium 30 . thirty . 5. Повидон (ПВП) 5. Povidone (PVP) 40 40 6. Магния стеарат ’ ~ 6. Magnesium stearate ’~ 7 ⁵ ' -7 ⁵ '- Пример состава таблетки An example of the composition of the tablet Таблетка Tablet массовое соотошение (мг) mass flow (mg) 1. Соль тезофензина и 1. Tesofensin salt and 1,0 1.0 ацетиласпарагиновой кислоты acetyaspartic acid 2. Вилдаглиптин 2. Vildagliptin ' ~ 100 '~ 100 2.МКЦ 2.MCC 350 350 3. Кроскармеллоза натрия 3. Croscarmellose sodium 30 thirty 4. Повидон (ПВП) 4. Povidone (PVP) 40 40 5. Магния стеарат - 5. Magnesium stearate - 5 five

В другом варианте в качестве вспомогательных веществ используют маннит, магния стеарат и кукурузный крахмал. Смешивают активное вещество с маннитом и кукурузным крахмалом с водным раствором повидона. К высушенному гранулированному материалу добавляют стеарат магния. Из полученной смеси прессуют таблетки._In another embodiment, mannitol, magnesium stearate and corn starch are used as excipients. The active substance is mixed with mannitol and corn starch with an aqueous solution of povidone. Magnesium stearate is added to the dried granulated material. Pills are compressed from the mixture ._

Пример состава таблетки An example of the composition of the tablet Таблетка массовое соотошение (мг) Tablet mass flow (mg) 1. Соль тезофензина и ацетилглицина ~ 1. Tesofensin salt and acetylglycine ~ - - 1 - - one 2. Саксаглиптин (гидрохлорид) 3. Маннит · 3. Кукурузный крахмал4. Повидон (ПВП) 5. Магния стеарат 2. Saxagliptin (hydrochloride) 3. Mannitol · 3. Corn starch4. Povidone (PVP) 5. Magnesium stearate - У ~ 50 ’ 7 . 98 50 15 “ “ ~ -2 - -У - .· - Y ~ 50 ’7 . 98 50 15 " " ~ -2 - -Y -. · Пример состава таблетки An example of the composition of the tablet Таблетка массовое соотошение (мг) - Tablet mass flow (mg) - 1. Соль тезофензина и ацетилглицина 1. Tesofensin salt and acetylglycine 1 one 2. Глибенкламид 3. Маннит 3. Кукурузный крахмал 4. Повидон (ПВП) 5. Магния стеарат 2. Glibenclamide 3. Mannitol 3. Corn Starch 4. Povidone (PVP) 5. Magnesium stearate 10 88 40 А 15 2 ten 88 40 A 15 2

Набор включает таблетки или капсулы, которые могут содержать в одном варианте по отдельности 2,5, 0,5, 1,0 или 2,0 мг соли оптически активных ацетиламинокислот и тезофензина; 500, 850, 1000 илиThe kit includes tablets or capsules, which may individually contain 2.5, 0.5, 1.0, or 2.0 mg salts of optically active acetylamino acids and tesofensin; 500, 850, 1000 or

- 17 028995- 17 028995

2000 мг метформина; от 2,5 до 500 мг ингибитора ДПП-ΐν, в частности 50 или 100 мг вилдаглиптина или 2,5, 5, 50 или 100 мг саксаглиптина.2000 mg metformin; from 2.5 to 500 mg of an inhibitor of DPP-ΐν, in particular 50 or 100 mg of vildagliptin, or 2.5, 5, 50 or 100 mg of saxagliptin.

Таблетки и/или капсулы упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной, или в контейнер полимерный для лекарственных средств, или в банки полимерные для лекарственных средств вместе с инструкцией по применению.Tablets and / or capsules are packed in a blister packaging made from a film of polyvinyl chloride and aluminum printed lacquered foil, or in a polymer container for medicines, or in polymer cans for medicines together with instructions for use.

В одном варианте рекомендуемая начальная суточная доза приёма композиции в соответствии с изобретением может составлять 1 таблетку или капсулу, содержащую 500 или 850 мг метформина; 0,25 мг или 0,5 мг соли тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот.In one embodiment, the recommended initial daily dose of the composition in accordance with the invention may be 1 tablet or capsule containing 500 or 850 mg of metformin; 0.25 mg or 0.5 mg of the salt of tesofenzin and optically active acetylamino acids.

Таблетки или капсулы следует принимать утром, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды) в сочетании с приемом пищи.Tablets or capsules should be taken in the morning, without chewing and washing down with a sufficient amount of liquid (1 glass of water) in combination with food intake.

Следует следить за динамикой изменения концентрации глюкозы в крови и динамикой снижения массы тела. Через две-три недели доза может быть увеличена до 2 таблеток - таблетку утром и 1 таблетку вечером.You should follow the dynamics of changes in the concentration of glucose in the blood and the dynamics of weight loss. After two or three weeks, the dose may be increased to 2 tablets - a tablet in the morning and 1 tablet in the evening.

Продолжительность лечения составляет от 6 до 12 месяцев. После 1- или 2-х месячного перерыва лечение может быть продолжено.The duration of treatment is from 6 to 12 months. After a 1- or 2-month break, treatment can be continued.

Claims (21)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соль соединения (1К,2К,3 8)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октана и оптически активных ацетиламинокислот формулы 41. The salt of the compound (1K, 2K, 3 8) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8 azabicyclo [3.2.1] octane and optically active acetylamino acids of formula 4 где Р=Н, СН₂СООН, СН₂СН₂СООН.where P = H, CH ₂ COOH, CH ₂ CH ₂ COOH. 2. Способ получения соли (1К,2К,3 8)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8азабицикло [3.2.1] октана и оптически активных ацетиламинокислот, включающий2. The method of obtaining salt (1K, 2K, 3 8) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8 azabicyclo [3.2.1] octane and optically active acetylamino acids, including взаимодействие (1К,2К,3 8)-2-гидроксиметил-3 -(3,4-дихлорфенил)тропана формулыinteraction (1K, 2K, 3 8) -2-hydroxymethyl-3 - (3,4-dichlorophenyl) tropane formula с реагентами, замещающими гидроксильную группу на галоген для образования соединения формулы 1with reagents that replace the hydroxyl group on the halogen to form the compound of formula 1 где Х=С1, Вг, I;where X = C1, Br, I; взаимодействие соединения формулы 1the interaction of the compounds of formula 1 где X = С1, Вг, I,where X = C1, Br, I, в подходящем органическом растворителе с этилатом натрия для образования соединения формулы 2in a suitable organic solvent with sodium ethylate to form the compound of formula 2 - 18 028995- 18 028995 взаимодействие соединения формулы 2the interaction of the compounds of formula 2 с оптически активными ацетиламинокислотамй формулы 3 в Ό- или Ь-форме оwith optically active acetylamino acids of formula 3 in Ό or b form o где К=Н, СН3, СН(СНэ)2, СН2СН(СНд)2, СН2СООН, СН2СН2СООН, СН2РН, СН2(4-ОН-РН), СН(4-С1РН), СН₂(4-Р-РН), СН₂ОН, СН(ОН)СН₃ с получением соединения формулы 4where R = H, CH3, CH (SNE) 2, CH2CH (DNS) 2, CH2COOH, SN2SN2SOON, SN2RN, CH2 (4-OH-PH), CH (4-S1RN), CH ₂ (4-F-PH) , CH ₂ OH, CH (OH) CH ₃ to obtain the compound of formula 4 К ОН (3);K OH (3); 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что реакцию (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4дихлорфенил)тропана с реагентом, замещающим гидроксильную группу на галоген, осуществляют при 1.5-100-кратном, предпочтительно 2-10-кратном избытке реагента, при температуре в диапазоне 0-150^оС, предпочтительно 50-100ОС, в среде органического растворителя, предпочтительно толуола, с последующим взаимодействием с 2-100-кратным, предпочтительно 5-10-кратным избытком этилата натрия при температуре 0-100оС, предпочтительно 50-80оС, в среде подходящего органического растворителя, предпочтительно абсолютного этилового спирта.3. The method according to claim 2, characterized in that the reaction of (1K, 2K, 38) -2-hydroxymethyl-3- (3.4dichlorophenyl) tropane with a reagent that replaces the hydroxyl group with halogen, is carried out at 1.5-100-fold, preferably 2-10-fold excess of reagent at a temperature in the range 0-150 ^{° C,} preferably 50-100OS, in an organic solvent, preferably toluene, followed by reaction with 2-100 fold, preferably 5-10-fold excess ethylate sodium at a temperature of 0-100 ° C, preferably 50-80 ° C, in an environment of a suitable organic solvent, preferably absolute ethanol. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что реакцию (1К,2К,38)-2-гидроксиметил-3-(3,4дихлорфенил)тропана с реагентом, замещающим гидроксильную группу на галоген, осуществляют при 1.5-100-кратном, предпочтительно 2-10-кратном избытке реагента, при температуре в диапазоне 0-150оС, предпочтительно 50-100оС, в среде в отсутствие органического растворителя с последующим взаимодействием с 2-100-кратным, предпочтительно 5-10-кратным избытком этилата натрия при температуре 0100оС, предпочтительно 50-80оС, в среде подходящего органического растворителя, предпочтительно абсолютного этилового спирта.4. The method according to claim 2, characterized in that the reaction of (1K, 2K, 38) -2-hydroxymethyl-3- (3.4dichlorophenyl) tropane with a reagent that replaces the hydroxyl group with halogen, is carried out at 1.5-100-fold, preferably 2-10-fold excess reagent, at a temperature in the range of 0-150 ° C, preferably 50-100 ° C, in an environment in the absence of an organic solvent, followed by reaction with 2-100-fold, preferably 5-10-fold excess of sodium ethylate at 0100 ° C , preferably 50-80 ° C, in an environment of a suitable organic solvent, preferably absolute alcoholic alcohol. 5. Способ по пп.2-4, отличающийся тем, что реагент, меняющий гидроксильную группу на галоген, выбирают из группы, включающей хлористый тионил 8ОС1₂, пентахлорид фосфора РС1₅, трихлорид фосфора РС1₃, галогеноводороды НС1, НВг, Н1.5. The method according to claims 2-4, characterized in that the reagent changing the hydroxyl group to halogen is selected from the group consisting of thionyl chloride 8OCI ₂ , phosphorus pentachloride PC1 ₅ , phosphorus trichloride PC1 ₃ , hydrogen halide HC1, HBg, H1. 6. Способ по пп.2-5, отличающийся тем, что оптически активные ацетиламинокислоты выбирают из группы, включающей ацетилглицин, ацетилаланин, ацетилвалин, ацетиллейцин, апетиласпарагиновую кислоту, ацетилглутаминовуго кислоту, ацетилфенилаланин, ацетилтирозин, ацетил-4-хлорфенилаланин, ацетил-4-фторфенилаланин, ацетилсерин, ацетилтреонин.6. The method according to claims 2-5, characterized in that the optically active acetylamino acids are selected from the group consisting of acetylglycine, acetylanine, acetylvaline, acetylleucine, apetyl asparaginic acid, acetylglutamic acid, acetylphenylalanine, acetyl tyrosine, acetyl-4-chlorophenyllaine-one. fluorophenylalanine, acetylserine, acetyltreonin. 7. Соль соединения (1К,2К,3 8)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло [3.2.1] октана и оптически активных ацетиламинокислот формулы 47. The salt of the compound (1K, 2K, 3 8) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane and optically active acetylamino acids of formula 4 где К=Н, СН₂СООН, СН₂СН₂СООН, полученная способом по пп.2-6.where K = H, CH ₂ COOH, CH ₂ CH ₂ COOH, obtained by the method according to claim 2-6. 8. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, содержащая в качестве активного компонента соль (1К,2К,3 8)-3-(3,4- 19 0289958. Pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity, containing as an active ingredient salt (1K, 2K, 3 8) -3- (3.4- 19 028995 дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот по п.1 или 7 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane and optically active acetylamino acids according to claim 1 or 7 in an effective amount and a pharmaceutically acceptable carrier. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, содержащая соль (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2(этоксиметил)-8-метил-8-азабициклр[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот в количестве от 0.1 до 2 мг.9. The pharmaceutical composition of claim 8, containing the salt (1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2 (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclr [3.2.1] octane and optically active acetylamino acids in an amount of from 0.1 to 2 mg. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, выполненная в пероральной форме.10. The pharmaceutical composition of claim 8, made in oral form. 11. Применение фармацевтической композиции по п.8 для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением.11. The use of the pharmaceutical composition of claim 8 for the treatment and / or prevention of disorders associated with overweight and / or obesity. 12. Способ лечения и/или профилактики нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включающий назначение пациенту фармацевтической композиции по п.8 в терапевтически эффективном количестве.12. A method of treating and / or preventing disorders associated with overweight and / or obesity, including the administration to a patient of a pharmaceutical composition according to claim 8 in a therapeutically effective amount. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных компонентов соль (1К,2К,38)3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана (тезофензина) с оптически активными ацетиламинокислотами по п.1 или 7 в комбинации с метформином или его фармацевтически приемлемой солью, глибенкламидом, вилдаглиптином или саксаглиптином в эффективном количестве и фармацевтичски приемлемый эксипиент.13. Pharmaceutical composition containing as active components a salt (1K, 2K, 38) 3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane (tesofensin) with optically active acetylamino acids according to claim 1 or 7 in combination with metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, glibenclamide, vildagliptin or saxagliptin in an effective amount and a pharmaceutically acceptable excipient. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, содержащая соль (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана и оптически активных ацетиламинокислот и метформин или его фармацевтически приемлемую соль в следующих количествах: соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот - от 0,1 до 2 мг; метформин - от 500 до 3000 мг.14. The pharmaceutical composition according to claim 13, containing the salt (1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2 (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane and optically active acetylamino acids and metformin or its pharmaceutically acceptable salt in the following amounts: salt of tesofensin and optically active acetylamino acids - from 0.1 to 2 mg; Metformin - from 500 to 3000 mg. 15. Фармацевтическая композиция по пп.13, 14, выполненная в пероральной форме.15. The pharmaceutical composition according to PP.13, 14, made in oral form. 16. Набор для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в пероральной форме в виде таблеток или капсул, содержащий в качестве активных компонентов соль (1К,2К,38)-3-(3,4-дихлорфенил)-2-(этоксиметил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана с оптически активными ацетиламинокислотами по п.1 или 7 в комбинации с метформином или его фармацевтически приемлемой солью, глибенкламидом, вилдаглиптином или саксаглиптином и инструкцию к применению.16. Set for the prevention and treatment of disorders associated with overweight or obesity, in oral form in the form of tablets or capsules, containing as active ingredients salt (1K, 2K, 38) -3- (3,4-dichlorophenyl) -2 - (ethoxymethyl) -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane with optically active acetylamino acids according to claim 1 or 7 in combination with metformin or its pharmaceutically acceptable salt, glibenclamide, vildagliptin or saxagliptin and instructions for use. 17. Набор по п.16, содержащий в качестве активных компонентов метформин или его фармацевтически приемлемую соль и соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот по отдельности в следующих количествах: соль тезофензина и оптически активных ацетиламинокислот - от 0,1 до 2 мг; метформин - от 500 до 3000 мг.17. The kit according to claim 16, containing as active components metformin or its pharmaceutically acceptable salt and salt of tesofensin and optically active acetylamino acids separately in the following amounts: salt of tesofensin and optically active acetylamino acids - from 0.1 to 2 mg; Metformin - from 500 to 3000 mg. 18. Применение фармацевтической композиции по п.13 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением.18. The use of the pharmaceutical composition according to claim 13 for the prevention and treatment of disorders associated with overweight or obesity. 19. Применение набора по п.16 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением.19. The use of the kit of claim 16 for the prevention and treatment of disorders associated with overweight or obesity. 20. Способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включающий введение пациенту композиции по п.13 в терапевтически эффективном количестве.20. A method of preventing and treating disorders associated with overweight or obesity, comprising administering to the patient a composition according to claim 13 in a therapeutically effective amount. 21. Способ по п.20, в котором суточная доза соли тезофензина и и оптически активных ацетиламинокислот предпочтительно составляет от 0,25 до 1 мг; метформина - от 850 до 2000 мг.21. The method according to claim 20, in which the daily dose of the salt of the tesofenzin and optically active acetylamino acids is preferably from 0.25 to 1 mg; Metformin - from 850 to 2000 mg.