KR20070017021A - New crystalline form v of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it - Google Patents

Abstract

본 발명은 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 V 및 약제에 관한 것이다:The present invention relates to crystalline Form V and a medicament of a compound of formula (I) characterized by a powder X-ray diffraction diagram:

Description

아고멜라틴의 결정질 형태 Ⅴ, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW CRYSTALLINE FORM V OF AGOMELATINE, A PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}Crystalline form V of agomelatine, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same {NEW CRYSTALLINE FORM V OF AGOMELATINE, A PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}

본 발명은 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 신규한 결정질 형태 V, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:The present invention provides novel crystalline Form V of agomelatine of formula (I), or N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide, a process for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same It is about:

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아고멜라틴 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드는 가치있는 약리학적 성질을 지닌다. Agomelatine or N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide has valuable pharmacological properties.

실제로 이것은 멜라토닌성 시스템 수용체의 효능제인 반면 5-HT_2C 수용체의 길항제라는 이중적인 특징을 지닌다. 이러한 특성은 중추신경계에 작용하며, 보다 구체적으로 심한 우울증, 계절 정동 장애, 수면 장애, 심혈관 병리학, 소화계통의 병리학, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 활성을 나타낸다. Indeed it has the dual feature of being an agonist of melatoninic system receptors while an antagonist of 5-HT _2C receptors. These properties act on the central nervous system and, more specifically, are active in the treatment of severe depression, seasonal affective disorders, sleep disorders, cardiovascular pathology, pathology of the digestive system, jet lag and fatigue, appetite disorders and obesity.

아고멜라틴, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 447 285호에 개시되어 있다. Agomelatine, a process for its preparation and its therapeutic use are disclosed in European patent specification EP 0 447 285.

상기 화합물의 약제학적 가치를 고려할 때, 양호한 순도를 지니고, 잘 규정된 결정질 형태이며, 용해 및 제형화의 관점에서 유리한 특성을 나타내기에 이상적인 재현성을 지니고 온도, 빛, 습도 또는 산소 레벨에 대한 특정 요건 없이도 장기간 동안 저장되기에 충분한 안정성을 지니는 화합물을 수득할 수 있는 것이 중요해졌다. Given the pharmaceutical value of the compounds, they have good purity, are well-defined crystalline forms, have a reproducibility ideal for exhibiting advantageous properties in terms of dissolution and formulation and have specific requirements for temperature, light, humidity or oxygen levels. It has become important to be able to obtain compounds with sufficient stability to be stored for long periods of time without the need.

특허 명세서 EP 0 447 285호는 7-메톡시-1-테트라론으로부터 출발하여, 여덟 단계로 아고멜라틴을 제조하는 방법을 개시한다. 그러나, 이 문헌은 상기 특징들을 나타내는 형태의 아고멜라틴을 재현성 있게 수득하는 조건을 특정하고 있지 않다. Patent specification EP 0 447 285 discloses a process for preparing agomelatine in eight steps, starting from 7-methoxy-1-tetraron. However, this document does not specify the conditions for reproducibly obtaining agomelatine in the form exhibiting these characteristics.

본 출원인은 용해 및 제형화를 위해 특히 가치있는 특징을 나타내는 잘 규정된 결정질 형태로 아고멜라틴이 매우 재현성 있게 수득될 수 있는 신규한 합성 방법을 개발하였다. Applicants have developed a novel synthetic method in which agomelatine can be obtained very reproducibly in well-defined crystalline form, which exhibits particularly valuable characteristics for dissolution and formulation.

보다 구체적으로, 본 발명은 지멘스(Siemens) D5005 디프랙토미터(diffractometer) (구리 대음극)를 사용하여 측정되고, 평면간 거리 d, 브랙스 (Bragg's) 각(angle) 2 쎄타, 강도 및 상대 강도 (가장 강한 레이의 백분율로서 표시됨)에 의하여 표시되는 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 V에 관한 것이다:More specifically, the invention is measured using a Siemens D5005 diffractometer (copper large cathode), interplanar distance d, Bragg's angle 2 theta, strength and relative A crystalline Form V of a compound of Formula (I), characterized by the following powder X-ray diffraction diagram, expressed by intensity (expressed as percentage of strongest ray):

본 발명은 또한 아고멜라틴을 "높은 에너지(of high energy)"라 불리는 기계적 연마로 처리하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 V를 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention also relates to a process for the preparation of crystalline Form V of the compound of formula (I), characterized in that agomelatine is treated by mechanical polishing called "of high energy".

본 발명에 따른 결정화 공정에서, 임의의 공정에 의해 수득된 화학식 (I)의 화합물을 사용할 수 있다. In the crystallization process according to the invention, the compounds of formula (I) obtained by any process can be used.

본 발명은 또한 아고멜라틴을 용융이 완료될 때까지 가열한 직후 실온에 놓음과 동시에 새롭게 제조된 소량의 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 V를 첨가하 고, 결정 생성이 완료될 때까지 혼합물을 냉각시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 V를 제조하는 방법에 관한 것이다. The invention also adds a small amount of the newly prepared crystalline Form V of the compound of formula (I), while the agomelatine is heated to completion of melting and at room temperature immediately thereafter, and the mixture until crystal formation is complete. Cooling a crystalline form V of a compound of formula (I).

바람직하게는 본 발명에 따른 두번째 결정화 공정에서, 아고멜라틴을 110℃에서 용융시킬 것이다. Preferably, in the second crystallization process according to the invention, agomelatine will be melted at 110 ° C.

본 발명에 따른 두번째 공정에 첨가되는 결정질 형태 V의 양은 아고멜라틴 중량의 1/100 내지 1/50으로 함유되는 것이 바람직할 것이다. It will be preferred that the amount of crystalline Form V added to the second process according to the invention is contained between 1/100 and 1/50 of the weight of agomelatine.

본 발명에 따른 두번째 결정화 공정에서, 임의의 공정에 의해 수득된 화학식 (I)의 화합물을 사용할 수 있다. In the second crystallization process according to the invention, the compounds of formula (I) obtained by any process can be used.

결정질 형태를 수득하는 이점은 제형이 경구 투여에 사용되는 경우에 특히 유리한, 용해에 있어서 가치있는 특징을 나타내는 일관되고 재현성 있는 조성을 지니는 약제 제형이 제조될 수 있다는 것이다. The advantage of obtaining crystalline forms is that pharmaceutical formulations can be prepared having a consistent and reproducible composition that exhibits valuable characteristics in dissolution which are particularly advantageous when the formulation is used for oral administration.

이렇게 수득된 형태 V의 약리학적 연구는 이것이 중추신경계 및 미세순환에 대하여 실질적인 활성을 지님을 입증하며, 아고멜라틴의 결정질 형태 V가 스트레스, 수면 장애, 불안증, 심한 우울증, 계절 정동 장애, 심혈관 병리학, 소화계통의 병리학, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 통증, 정신증 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인 치매, 정상적이거나 병리학적 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병 및 뇌순환 장애의 치료에 유용하다는 것이 확립될 수 있다. 또 다른 활성 분야에서, 아고멜라틴의 결정질 형태 V는 배란-억제 및 면역조절 특성을 지녀서 성기능 장애의 치료에 이용될 수 있고 그 자체로 암의 치료에 사용될 것으로 보인다. The pharmacological study of Form V thus obtained proves that it has substantial activity on the central nervous system and microcirculation, and that crystalline Form V of agomelatine is stressed, sleep disorders, anxiety, severe depression, seasonal affective disorders, cardiovascular pathology. , Pathology of the digestive system, parallax insomnia and fatigue, schizophrenia, panic attacks, depression, appetite disorders, obesity, insomnia, pain, psychosis disorder, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, elderly dementia, normal or pathological aging associated It can be established that it is useful for the treatment of various diseases, migraine, memory loss, Alzheimer's disease and brain circulation disorders. In another active field, crystalline Form V of agomelatine has ovulation-inhibiting and immunomodulatory properties that can be used for the treatment of sexual dysfunction and is likely to be used for the treatment of cancer by itself.

바람직하게 아고멜라틴의 결정질 형태 V는 심한 우울증, 계절 정동 장애, 수면 장애, 심혈관 병리학, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 사용될 것이다. Preferably crystalline Form V of agomelatine will be used for the treatment of severe depression, seasonal affective disorders, sleep disorders, cardiovascular pathology, jet lag and fatigue, appetite disorders and obesity.

본 발명은 또한 하나 이상의 적합한 비활성의 무독성 부형제와 함께 아고멜라틴의 결정질 형태 V를 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 보다 구체적으로 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 것들, 정제 또는 드라제, 과립, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 진피용 겔, 주사가능한 제조물, 음용 현탁액 및 붕해될 수 있는 페이스트가 언급될 수 있다. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising crystalline Form V of agomelatine as the active ingredient together with one or more suitable inert, non-toxic excipients. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, more particularly those suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous) or nasal administration, tablets or dragases, granules, sublingual tablets, gelatin capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments, Dermal gels, injectable preparations, drinking suspensions and disintegratable pastes may be mentioned.

유용한 용량은 질환의 특징 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 조절될 수 있다. 용량은 매일 1회 이상의 투여로 0.1 mg 내지 1 g으로 다양하다. Useful dosages can be adjusted depending on the nature and severity of the disease, the route of administration and the age and weight of the patient. Doses vary from 0.1 mg to 1 g in one or more administrations daily.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다. The following examples are intended to illustrate the invention and do not limit the invention in any way.

실시예 1Example 1 : N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 결정질 형태 V: Crystalline Form V of N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide

100 g의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드를 약 6시간 동안 배리오(vario)-유성 밀 타입의 기계적 연마기에 놓았고, 수득된 고형물은 지멘스 D5005 디프랙토미터 (구리 대음극)를 사용하여 측정되고, 평면간 거리 d, 브랙스 각 2 쎄타, 강도 및 상대 강도 (가장 강한 레이의 백분율로서 표시됨)에 의하여 표시되는 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 한다:100 g of N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide was placed in a mechanical grinder of the vario planetary mill type for about 6 hours, and the solid obtained was Siemens D5005 Di. The following powder X-ray diffraction diagram, measured using a fractometer (copper large cathode) and expressed by the interplanar distance d, Brax angle 2 theta, intensity and relative intensity (expressed as percentage of the strongest ray) Features:

실시예 2Example 2 : N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 결정질 형태 V: Crystalline Form V of N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide

4 g의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드를 110℃에서 환기된 인큐베이터에 놓았다. 110℃에서 1시간 후, 생성물을 즉시 실온에 두고 고 에너지의 기계적 연마에 의해 수득된 구조적으로 순수한 0.05 g의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 결정질 형태 V로 시딩하였다. 5분 후, 결정 생성이 완료되었고, 수득된 고형물은 지멘스 D5005 디프랙토미터 (구리 대음극)를 사용하여 측정되고, 평면간 거리 d, 브랙스 각 2 쎄타, 강도 및 상대 강도 (가장 강한 레이의 백분율로서 표시됨)에 의하여 표시되는 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 한다:4 g of N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide was placed in a ventilated incubator at 110 ° C. After 1 hour at 110 ° C., the product was immediately placed at room temperature and crystalline of structurally pure 0.05 g of N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide obtained by high energy mechanical polishing Seeding into Form V. After 5 minutes crystal formation was complete and the solids obtained were measured using a Siemens D5005 diffractometer (copper large cathode), the interplanar distance d, the Brax angle 2 theta, the strength and relative strength (the strongest ray Characterized by the following powder X-ray diffraction diagram, expressed as a percentage of:

실시예 3Example 3 : 약제 조성물Pharmaceutical Composition

25 mg의 용량을 각각 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형:Formulations for the preparation of 1000 tablets each containing a dose of 25 mg:

실시예 1 또는 2의 화합물....................................25 gCompound of Example 1 or 2 ... 25 g

락토오스 일수화물...........................................62 gLactose Monohydrate ... 62 g

마그네슘 스테아레이트......................................1.3 gMagnesium Stearate ......................... 1.3 g

옥수수 전분.................................................26 gCorn Starch ... .26 g

말토덱스트린.................................................9 gMaltodextrin ... .9 g

실리카, 콜로이드성 무수물..................................0.3 gSilica, colloidal anhydride ..... 0.3 g

나트륨 전분 글리콜레이트 타입 A..............................4 gSodium Starch Glycolate Type A ........................ 4 g

스테아르산.................................................2.6 gStearic Acid ... .2.6 g

실시예 4Example 4 : 약제 조성물Pharmaceutical Composition

25 mg의 용량을 각각 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형:Formulations for the preparation of 1000 tablets each containing a dose of 25 mg:

실시예 1 또는 2의 화합물....................................25 gCompound of Example 1 or 2 ... 25 g

락토오스 일수화물...........................................62 gLactose Monohydrate ... 62 g

마그네슘 스테아레이트......................................1.3 gMagnesium Stearate ......................... 1.3 g

포비돈.......................................................9 gPovidone ... ...... 9 g

실리카, 콜로이드성 무수물..................................0.3 gSilica, colloidal anhydride ..... 0.3 g

나트륨 셀룰로오스 글리콜레이트..............................30 gSodium Cellulose Glycolate ............... 30 g

스테아르산.................................................2.6 gStearic Acid ... .2.6 g

본 발명은 용해 및 제형화를 위해 특히 가치있는 특징을 나타내는 잘 규정된 결정질 형태로 아고멜라틴이 매우 재현성 있게 수득될 수 있는 신규한 합성 방법을 제공한다.The present invention provides a novel method of synthesis in which agomelatine can be obtained very reproducibly in well-defined crystalline forms that exhibit particularly valuable characteristics for dissolution and formulation.

Claims (6)

디프랙토미터(diffractometer) (구리 대음극)를 사용하여 측정되고, 평면간 거리 d, 브랙스(Bragg's) 각(angle) 2 쎄타, 강도 및 상대 강도 (가장 강한 레이에 대한 백분율로서 표시됨)에 의하여 표시되는 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴의 결정질 형태 V:Measured using a diffractometer (copper large cathode), the interplanar distance d, Bragg's angle 2 theta, intensity and relative intensity (expressed as a percentage of the strongest ray) Crystalline Form V of agomelatine of Formula (I), characterized by the following powder X-ray diffraction diagram represented by:

아고멜라틴을 "높은 에너지(of high energy)"라 불리는 기계적 연마로 처리하는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 V를 제조하는 방법.A process for preparing crystalline Form V of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that agomelatine is treated by mechanical polishing called “of high energy”. 아고멜라틴을 용융이 완료될 때까지 가열한 직후 실온에 놓음과 동시에 새롭게 제조된 소량의 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 V를 첨가하고, 결정 생성이 완료될 때까지 혼합물을 냉각시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태 V를 제조하는 방법.The agomelatine is heated to completion of melting and immediately at room temperature while adding a small amount of newly prepared crystalline Form V of the compound of formula (I) and cooling the mixture until crystal formation is complete. A process for preparing crystalline Form V of the compound of formula (I) according to claim 1. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성의 무독성 담체와 함께 제 1항에 따른 아고멜라틴의 결정질 형태 V를 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물. A pharmaceutical composition comprising crystalline Form V of agomelatine according to claim 1 as an active ingredient with at least one pharmaceutically acceptable inert, non-toxic carrier. 제 4항에 있어서, 멜라토닌성 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물. The pharmaceutical composition according to claim 4, which is used for the manufacture of a medicament for the treatment of melatoninic disorders. 제 4항에 있어서, 수면 장애, 스트레스, 불안증, 계절 정동 장애 또는 심한 우울증, 심혈관 병리학, 소화계통의 병리학, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 정신증 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인 치매, 정상적이거나 병리학적 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 뇌순환 장애 및 성기능 장애의 치료를 위한 약제의 제조 에 사용되고, 배란 억제제 및 면역조절제로서 사용되며, 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물. The method of claim 4, further comprising sleep disorders, stress, anxiety, seasonal affective disorders or severe depression, cardiovascular pathology, pathology of the digestive system, jet lag, fatigue and schizophrenia, panic attacks, depression, appetite disorders, obesity, insomnia, Used in the manufacture of a medicament for the treatment of psychiatric disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, elderly dementia, various diseases associated with normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, brain circulation disorders and sexual dysfunction, ovulation inhibitors and A pharmaceutical composition, which is used as an immunomodulator and is used in the manufacture of a medicament for treating cancer.