KR100904116B1 - New crystalline form v of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it - Google Patents

Abstract

본 발명은 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 V 결정형 및 약제에 관한 것이다:The present invention relates to the V crystalline form of the compound of formula (I) and to a medicament characterized by a powder X-ray diffraction diagram:

Description

아고멜라틴의 Ⅴ 결정형, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW CRYSTALLINE FORM V OF AGOMELATINE, A PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}V crystal form of agomelatine, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same {NEW CRYSTALLINE FORM V OF AGOMELATINE, A PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}

본 발명은 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴, 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 신규한 V 결정형, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:The present invention relates to a novel V crystalline form of agomelatine of formula (I), or N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same. It is about:

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아고멜라틴 또는 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드는 가치있는 약리학적 성질을 지닌다. Agomelatine or N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide has valuable pharmacological properties.

실제로 이것은 멜라토닌성 시스템 수용체의 효능제인 반면 5-HT_2C 수용체의 길항제라는 이중적인 특징을 지닌다. 이러한 특성은 중추신경계에 작용하며, 보다 구체적으로 심한 우울증, 계절 정동 장애, 수면 장애, 심혈관 병리학, 소화계통의 병리학, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 활성을 나타낸다. Indeed it has the dual feature of being an agonist of melatoninic system receptors while an antagonist of 5-HT _2C receptors. These properties act on the central nervous system and, more specifically, are active in the treatment of severe depression, seasonal affective disorders, sleep disorders, cardiovascular pathology, pathology of the digestive system, jet lag and fatigue, appetite disorders and obesity.

아고멜라틴, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 447 285호에 개시되어 있다. Agomelatine, a process for its preparation and its therapeutic use are disclosed in European patent specification EP 0 447 285.

상기 화합물의 약제학적 가치를 고려할 때, 양호한 순도를 지니고, 잘 규정된 결정질 형태이며, 용해 및 제형화의 관점에서 유리한 특성을 나타내기에 이상적인 재현성을 지니고 온도, 빛, 습도 또는 산소 레벨에 대한 특정 요건 없이도 장기간 동안 저장되기에 충분한 안정성을 지니는 화합물을 수득할 수 있는 것이 중요해졌다. Given the pharmaceutical value of the compounds, they have good purity, are well-defined crystalline forms, have a reproducibility ideal for exhibiting advantageous properties in terms of dissolution and formulation and have specific requirements for temperature, light, humidity or oxygen levels. It has become important to be able to obtain compounds with sufficient stability to be stored for long periods of time without the need.

특허 명세서 EP 0 447 285호는 7-메톡시-1-테트라론으로부터 출발하여, 여덟 단계로 아고멜라틴을 제조하는 방법을 개시한다. 그러나, 이 문헌은 상기 특징들을 나타내는 형태의 아고멜라틴을 재현성 있게 수득하는 조건을 특정하고 있지 않다. Patent specification EP 0 447 285 discloses a process for preparing agomelatine in eight steps, starting from 7-methoxy-1-tetraron. However, this document does not specify the conditions for reproducibly obtaining agomelatine in the form exhibiting these characteristics.

본 출원인은 용해 및 제형화를 위해 특히 가치있는 특징을 나타내는 잘 규정된 결정질 형태로 아고멜라틴이 매우 재현성 있게 수득될 수 있는 신규한 합성 방법을 개발하였다. Applicants have developed a novel synthetic method in which agomelatine can be obtained very reproducibly in well-defined crystalline form, which exhibits particularly valuable characteristics for dissolution and formulation.

보다 구체적으로, 본 발명은 지멘스(Siemens) D5005 디프랙토미터(diffractometer) (구리 대음극)를 사용하여 측정되고, 평면간 거리 d, 브랙스(Bragg's) 각(angle) 2 쎄타, 강도 및 상대 강도 (가장 강한 레이의 백분율로서 표시됨)에 의하여 표시되는 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 V 결정형에 관한 것이다:More specifically, the invention is measured using a Siemens D5005 diffractometer (copper large cathode), interplanar distance d, Bragg's angle 2 theta, strength and relative A V crystal form of a compound of formula (I) characterized by the following powder X-ray diffraction diagram, expressed by intensity (expressed as percentage of strongest ray):

본 발명은 또한 아고멜라틴을 "높은 에너지(of high energy)"라 불리는 기계적 연마로 처리하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 V 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이다. The present invention also relates to a process for preparing the V crystalline form of the compound of formula (I), characterized in that agomelatine is treated by mechanical polishing called "of high energy".

본 발명에 따른 결정화 공정에서, 임의의 공정에 의해 수득된 화학식 (I)의 화합물을 사용할 수 있다. In the crystallization process according to the invention, the compounds of formula (I) obtained by any process can be used.

본 발명은 또한 아고멜라틴을 용융이 완료될 때까지 가열한 직후 실온에 놓음과 동시에 새롭게 제조된 소량의 화학식 (I)의 화합물의 V 결정형을 첨가하고, 결정 생성이 완료될 때까지 혼합물을 냉각시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 V 결정형을 제조하는 방법에 관한 것이다. The invention also adds a small amount of the newly prepared small amount of the V crystalline form of the compound of formula (I), while cooling the agomelatine until heating is complete, and cooling the mixture until crystal formation is complete. It relates to a process for the preparation of the V crystal form of the compound of formula (I).

바람직하게는 본 발명에 따른 두번째 결정화 공정에서, 아고멜라틴을 110℃에서 용융시킬 것이다. Preferably, in the second crystallization process according to the invention, agomelatine will be melted at 110 ° C.

본 발명에 따른 두번째 공정에 첨가되는 V 결정형의 양은 아고멜라틴 중량의 1/100 내지 1/50으로 함유되는 것이 바람직할 것이다. The amount of V crystal form added to the second process according to the present invention will preferably be contained from 1/100 to 1/50 of the weight of agomelatine.

본 발명에 따른 두번째 결정화 공정에서, 임의의 공정에 의해 수득된 화학식 (I)의 화합물을 사용할 수 있다. In the second crystallization process according to the invention, the compounds of formula (I) obtained by any process can be used.

결정질 형태를 수득하는 이점은 제형이 경구 투여에 사용되는 경우에 특히 유리한, 용해에 있어서 가치있는 특징을 나타내는 일관되고 재현성 있는 조성을 지니는 약제 제형이 제조될 수 있다는 것이다. The advantage of obtaining crystalline forms is that pharmaceutical formulations can be prepared having a consistent and reproducible composition that exhibits valuable characteristics in dissolution which are particularly advantageous when the formulation is used for oral administration.

이렇게 수득된 형태 V의 약리학적 연구는 이것이 중추신경계 및 미세순환에 대하여 실질적인 활성을 지님을 입증하며, 아고멜라틴의 V 결정형이 스트레스, 수면 장애, 불안증, 심한 우울증, 계절 정동 장애, 심혈관 병리학, 소화계통의 병리학, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 통증, 정신증 장애, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인 치매, 정상적이거나 병리학적 노화와 관련된 다양한 질환, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병 및 뇌순환 장애의 치료에 유용하다는 것이 확립될 수 있다. 또 다른 활성 분야에서, 아고멜라틴의 V 결정형은 배란-억제 및 면역조절 특성을 지녀서 성기능 장애의 치료에 이용될 수 있고 그 자체로 암의 치료에 사용될 것으로 보인다. The pharmacological studies of Form V thus obtained demonstrate that it has substantial activity on the central nervous system and microcirculation, and that the V crystalline form of agomelatine is stressed, sleep disorders, anxiety, severe depression, seasonal affective disorders, cardiovascular pathology, Pathology of digestive system, jet lag, fatigue, schizophrenia, panic attack, depression, appetite disorder, obesity, insomnia, pain, psychotic disorder, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, elderly dementia, various related to normal or pathological aging It can be established that it is useful for the treatment of diseases, migraine, memory loss, Alzheimer's disease and brain circulation disorders. In another active field, the V crystalline form of agomelatine has ovulation-inhibiting and immunomodulatory properties that can be used for the treatment of sexual dysfunction and is likely to be used for the treatment of cancer by itself.

바람직하게 아고멜라틴의 V 결정형은 심한 우울증, 계절 정동 장애, 수면 장애, 심혈관 병리학, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕 장애 및 비만의 치료에 사용될 것이다. Preferably the V-crystalline form of agomelatine will be used for the treatment of severe depression, seasonal affective disorders, sleep disorders, cardiovascular pathology, jet lag and fatigue, appetite disorders and obesity.

본 발명은 또한 하나 이상의 적합한 비활성의 무독성 부형제와 함께 아고멜라틴의 V 결정형을 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물 중에서, 보다 구체적으로 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 것들, 정제 또는 드라제, 과립, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 진피용 겔, 주사가능한 제조물, 음용 현탁액 및 붕해될 수 있는 페이스트가 언급될 수 있다. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the V crystalline form of agomelatine as the active ingredient together with one or more suitable inert, nontoxic excipients. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, more particularly those suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous) or nasal administration, tablets or dragases, granules, sublingual tablets, gelatin capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments, Dermal gels, injectable preparations, drinking suspensions and disintegratable pastes may be mentioned.

유용한 용량은 질환의 특징 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 조절될 수 있다. 용량은 매일 1회 이상의 투여로 0.1 mg 내지 1 g으로 다양하다. Useful dosages can be adjusted depending on the nature and severity of the disease, the route of administration and the age and weight of the patient. Doses vary from 0.1 mg to 1 g in one or more administrations daily.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다. The following examples are intended to illustrate the invention and do not limit the invention in any way.

실시예 1: N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 V 결정형 Example 1 V Crystal Form of N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide

100 g의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드를 약 6시간 동안 배리오(vario)-유성 밀 타입의 기계적 연마기에 놓았고, 수득된 고형물은 지멘스 D5005 디프랙토미터 (구리 대음극)를 사용하여 측정되고, 평면간 거리 d, 브랙스 각 2 쎄타, 강도 및 상대 강도 (가장 강한 레이의 백분율로서 표시됨)에 의하여 표시되는 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 한다:100 g of N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide was placed in a mechanical grinder of the vario planetary mill type for about 6 hours, and the solid obtained was Siemens D5005 Di. The following powder X-ray diffraction diagram, measured using a fractometer (copper large cathode) and expressed by the interplanar distance d, Brax angle 2 theta, intensity and relative intensity (expressed as percentage of the strongest ray) Features:

실시예 2: N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 V 결정형 Example 2 V Crystal Form of N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide

4 g의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드를 110℃에서 환기된 인큐베이터에 놓았다. 110℃에서 1시간 후, 생성물을 즉시 실온에 두고 고 에너지의 기계적 연마에 의해 수득된 구조적으로 순수한 0.05 g의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드의 V 결정형으로 시딩하였다. 5분 후, 결정 생성이 완료되었고, 수득된 고형물은 지멘스 D5005 디프랙토미터 (구리 대음극)를 사용하여 측정되고, 평면간 거리 d, 브랙스 각 2 쎄타, 강도 및 상대 강도 (가장 강한 레이의 백분율로서 표시됨)에 의하여 표시되는 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 한다:4 g of N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide was placed in a ventilated incubator at 110 ° C. After 1 h at 110 ° C., the product was immediately placed at room temperature and V of structurally pure 0.05 g of N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide obtained by high energy mechanical polishing Seeding in crystalline form. After 5 minutes crystal formation was complete and the solids obtained were measured using a Siemens D5005 diffractometer (copper large cathode), interplanar distance d, Brax angle 2 theta, strength and relative strength (strongest ray Characterized by the following powder X-ray diffraction diagram, expressed as a percentage of:

실시예 3Example 3 : 약제 조성물Pharmaceutical Composition

25 mg의 용량을 각각 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형:Formulations for the preparation of 1000 tablets each containing a dose of 25 mg:

실시예 1 또는 2의 화합물....................................25 gCompound of Example 1 or 2 ... 25 g

락토오스 일수화물...........................................62 gLactose Monohydrate ... 62 g

마그네슘 스테아레이트......................................1.3 gMagnesium Stearate ......................... 1.3 g

옥수수 전분.................................................26 gCorn Starch ... .26 g

말토덱스트린.................................................9 gMaltodextrin ... .9 g

실리카, 콜로이드성 무수물..................................0.3 gSilica, colloidal anhydride ..... 0.3 g

나트륨 전분 글리콜레이트 타입 A..............................4 gSodium Starch Glycolate Type A ........................ 4 g

스테아르산.................................................2.6 gStearic Acid ... .2.6 g

실시예 4Example 4 : 약제 조성물Pharmaceutical Composition

25 mg의 용량을 각각 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형:Formulations for the preparation of 1000 tablets each containing a dose of 25 mg:

실시예 1 또는 2의 화합물....................................25 gCompound of Example 1 or 2 ... 25 g

락토오스 일수화물...........................................62 gLactose Monohydrate ... 62 g

마그네슘 스테아레이트......................................1.3 gMagnesium Stearate ......................... 1.3 g

포비돈.......................................................9 gPovidone ... ...... 9 g

실리카, 콜로이드성 무수물..................................0.3 gSilica, colloidal anhydride ..... 0.3 g

나트륨 셀룰로오스 글리콜레이트..............................30 gSodium Cellulose Glycolate ............... 30 g

스테아르산.................................................2.6 gStearic Acid ... .2.6 g

본 발명은 용해 및 제형화를 위해 특히 가치있는 특징을 나타내는 잘 규정된 결정질 형태로 아고멜라틴이 매우 재현성 있게 수득될 수 있는 신규한 합성 방법을 제공한다.The present invention provides a novel method of synthesis in which agomelatine can be obtained very reproducibly in well-defined crystalline forms that exhibit particularly valuable characteristics for dissolution and formulation.

Claims (6)

디프랙토미터(diffractometer) (구리 대음극)를 사용하여 측정되고, 평면간 거리 d, 브랙스(Bragg's) 각(angle) 2 쎄타, 강도 및 상대 강도 (가장 강한 레이에 대한 백분율로서 표시됨)에 의하여 표시되는 하기 분말 X-레이 회절 다이어그램을 특징으로 하는, 하기 화학식 (I)의 아고멜라틴의 V 결정형:Measured using a diffractometer (copper large cathode), the interplanar distance d, Bragg's angle 2 theta, intensity and relative intensity (expressed as a percentage of the strongest ray) V crystal form of agomelatine of formula (I), characterized by the following powder X-ray diffraction diagram represented by:

아고멜라틴을 배리오(vario)-유성 밀 타입의 기계적 연마기로 처리하는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 V 결정형을 제조하는 방법.A process for preparing the V crystal form of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that the agomelatine is treated with a mechanical grinder of the vario-oil mill type. 아고멜라틴을 용융이 완료될 때까지 가열한 직후 실온에 놓음과 동시에 제 2항에 따른 방법에 의해 제조된 시딩에 필요한 양의 아고멜라틴의 V 결정형을 첨가하고, 결정 생성이 완료될 때까지 혼합물을 냉각시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 V 결정형을 제조하는 방법.The agomelatine is heated to room temperature immediately after the melting is completed, and at the same time, the V crystal form of agomelatine is added in the amount required for seeding prepared by the method according to claim 2, and until crystal formation is completed. A process for preparing the V crystal form of the compound of formula (I) according to claim 1, characterized by cooling the mixture. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성의 무독성 담체와 함께 제 1항에 따른 아고멜라틴의 V 결정형을 활성 성분으로서 포함하는 수면 장애, 스트레스, 불안증, 계절 정동 장애 또는 심한 우울증, 심혈관 질병, 시차로 인한 불면증 및 피로, 정신분열병, 공황 발작, 우울병, 식욕 장애, 비만, 불면증, 간질, 당뇨병, 파킨슨병, 노인 치매, 편두통, 기억 상실, 알츠하이머병, 또는 성기능 장애를 치료하거나, 배란 억제제 또는 면역조절제로서 사용되거나, 암을 치료하기 위한 약제 조성물. Due to sleep disorders, stress, anxiety, seasonal affective disorders or severe depression, cardiovascular disease, jet lag, comprising as an active ingredient the V crystalline form of agomelatine according to claim 1 together with at least one pharmaceutically acceptable non-toxic carrier. Treat insomnia and fatigue, schizophrenia, panic attacks, depression, appetite disorders, obesity, insomnia, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, elderly dementia, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, or sexual dysfunction, or as an ovulation inhibitor or immunomodulator Pharmaceutical compositions for use or for treating cancer. 삭제delete 삭제delete