KR20070012555A - 피롤릴피리미딘 ｅｒｋ 단백질 키나제 억제제의 프로드럭 - Google Patents

피롤릴피리미딘 ｅｒｋ 단백질 키나제 억제제의 프로드럭 Download PDF

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가브리엘 마르티네스-보테야
마이클 알. 헤일
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Abstract

본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물과, 이 조성물을 각종 질환, 질병 또는 장애의 치료에 사용하는 방법도 제공한다.

Description

피롤릴피리미딘 ＥＲＫ 단백질 키나제 억제제의 프로드럭{Prodrugs of pyrrolylpyrimidine ERK protein kinase inhibitors}
본 발명은 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물과, 이 조성물을 각종 질환의 치료에 사용하는 방법도 제공한다.
최근의 신규 치료제에 대한 연구는 표적 질환과 관련된 효소 및 기타 생체분자의 구조에 대한 숙지로부터 큰 도움을 받고 있다. 대규모적 연구의 대상이 되고 있는 효소의 중요한 한 종류가 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내의 각종 신호 전달 과정의 조절을 담당하는 구조적으로 관련된 다수의 효소 군을 구성한다[참조: Hardie, G. 및 Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book, Ⅰ 및 Ⅱ, Academic Press, San Diego, CA]. 단백질 키나제들은 이들의 구조와 촉매 기능의 보존으로 인해 공통의 조상 유전자로부터 진화된다고 생각된다. 거의 모든 키나제들은 유사한 250 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제들은 이들이 인산화하는 기질(예: 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해서 여러 군으로 분류될 수 있다. 이러한 각각의 키나제 군에 일반적으로 상응하는 서열 모티프가 동정되었다[참조: Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9, 576~596(1995); Knighton et al., Science, 253, 407~414(1991); Hiles et al., Cell, 70, 419~429(1992); Kunz et al., Cell, 73, 585~596(1993); Garcia-Bustos et al., EMBO J., 13, 2352~2361(1994)].
일반적으로, 단백질 키나제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 포스포릴을 신호 전달 경로에 연관된 단백질 수용체로 이동시킴으로써 세포내 신호 전달을 매개한다. 이러한 인산화 과정은 표적 단백질의 생물학적 기능을 조절할 수 있는 분자적 온/오프(on/off) 스위치로서 작용한다. 인산화는 궁극적으로는 각종 세포외 및 기타의 자극에 의해서 유발된다. 이러한 자극의 예로는 환경적 및 화학적 스트레스 신호(예: 삼투압 충격, 열 충격, 자외선 조사, 세균 내독소 및 H2O2), 사이토킨(예: 인터류킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자(TNF-a)), 및 성장 인자(예: 과립구 대식세포 집락 형성 인자(GM-CSF), 및 섬유아세포 성장 인자(FGF))가 포함된다. 세포외 자극은 세포 성장, 이동, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근육 수축, 글루코오스 대사, 단백질 합성의 조절, 및 세포 주기의 조절과 관련한 하나 이상의 세포 반응에 영향을 미칠 수 있다.
단백질 키나제 매개성 과정에 의해 유발되는 비정상적 세포 반응들은 다수의 질환과 관련된다. 이러한 질환으로는 자가면역성 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사성 질환, 신경계 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬 관련 질환이 포함된다. 따라서, 약화학 분야에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 개발하고자 많은 노력을 기울이고 있다. 그러나, 단백질 키나제와 관련된 각종 질병에 사용될 수 있는 치료법은 현재 부족하기 때문에 이러한 단백질 표적을 억제하는 신규한 치료제가 여전히 강력하게 요구되고 있다.
포유동물 세포는 세포외 신호 조절 키나제(ERK), p38 미토겐-활성화 단백질(MAP) 키나제 및 c-Jun N-말단 키나제(JNK)를 포함하는 MAP 키나제 군에 속하는 키나제에 의해 매개되는 신호 전달 체계를 활성화함으로써 세포외 자극에 반응한다. MAP 키나제(MAPK)는 성장 인자, 사이토킨, UV 조사, 및 스트레스 유발제를 포함하는 각종 신호에 의해서 활성화된다. MAPK는 세린/트레오닌 키나제이고, 이들의 활성화는 활성화 루프내 Thr-X-Tyr 단편에서의 트레오닌과 티로신의 이중 인산화에 의해 일어난다. MAPK는 전사 인자를 포함하는 각종 기질을 인산화하고, 이것은 다시 특정한 유전자 집단의 발현을 조절함으로써 자극에 대한 특정 반응을 매개한다.
ERK2는 Thr183과 Tyr185가 모두 상류 MAP 키나제 MEK1에 의해 인산화될 때 최대 활성을 달성하는 널리 분포된 단백질 키나제이다(참조: Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478). 활성화시, ERK2는 단백질 키나제 Rsk90(참조: Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848) 및 MAPKAP2(Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027), 및 ATF2(참조: Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1(참조: Raingeaud et al., 1996), c-Fos(참조: Chen et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952) 및 c-Myc(참조: Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162)와 같은 전사 인자를 포함하는 다수의 조절 단백질을 인산화한다. 또한, ERK2는 Ras/Raf 의존성 경로의 다운스트림 표적이며(참조: Moodie et al., 1993, Science 260, 1658), 이러한 잠재적 종양 단백질로부터 신호를 중계할 수 있다. ERK2는 유방암 세포의 음성 성장 조절에서 역할을 담당하는 것으로 보이고(참조: Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628) 사람 유방암에서의 ERK2의 과발현이 보고된 바 있다(참조: Sivaraman et al., 1997, J Clin. Invest. 99, 1478). 활성화된 ERK2는 엔도텔린-자극된 기도 평활근 세포의 증식과 관련이 있어서 이 키나제는 천식에서도 작용한다고 제안된다(참조: Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589).
EGFR 및 ErbB2와 같은 수용체 티로신 키나제의 과발현(참조: Arteaga CL, 2002, Semin Oncol. 29, 3-9; Eccles SA, 2001, J Mammary Gland Biol Neoplasia 6: 393-406; Mendelsohn J & Baselga J, 2000, Oncogene 19, 6550-65), 및 Ras GTPase 단백질에서의 돌연변이의 활성화(참조: Nottage M & Siu LL, 2002, Curr Pharm Des 8, 2231-42; Adjei AA, 2001, J Natl Cancer Inst 93, 1062-74) 또는 B-Raf 돌연변이체(참조: Davies H. et al., 2002, Nature 417, 949-54; Brose et al., 2002, Cancer Res 62, 6997-7000)는 사람 암의 주요한 원인이다. 이러한 유전자 변이는 불량한 임상적 예후와 관련이 있고 사람 종양의 광범위한 패널에서 Raf-1/2/3 - MEK1/2 - ERK1/2 신호 전달 체계의 활성화를 초래한다. 활성화된 ERK(즉, ERK1 및/또는 ERK2)는 악성 종양의 형성과 진행에 있어 중요한 여러 가지 반응을 일으키는 증식, 분화, 비부착성 세포 생존 및 혈관 신생의 조절과 관련된 중요한 신호 전달 분자이다. 이러한 데이타는 ERK1/2 억제제가 세포 사멸 유발, 증식 억제, 전이 억제 및 혈관 신생 억제 효과를 포함한 다면적 효과를 나타내고 사람 종양의 매우 광범위한 패널에서 치료 효과를 제공한다는 사실을 제안한다.
선택된 암의 종양 거동에서 ERK MAPK 경로의 구조적 활성화가 연관이 있다는 증거가 늘고 있다. Ras의 돌연변이 활성화가 모든 암에서 대략 30%로 발견되고, 췌장암(90%) 및 결장암(50%)과 같은 몇몇 경우는 특히 높은 돌연변이율(ref)을 나타난다. Ras 돌연변이는 흑색종에서도 9 내지 15%로 확인되지만, B-Raf 체세포 과오 돌연변이를 일으키는 구조적 활성화는 악성 흑색종에서 60 내지 66%로 더욱 빈번하게 발견된다. Ras, Raf 및 MEK의 돌연변이 활성화는 시험관내에서 섬유아세포를 종양성으로 변형시킬 수 있고, 종양 억제 유전자(예: p16INK4A)의 손실과 결합된 Ras 또는 Raf 돌연변이는 생체내에서 자발적인 종양 진행을 일으킬 수 있다. 이러한 모델에서 증가된 ERK 활성이 밝혀지고 있으며 특정한 사람 종양에서 광범위하게 보고되기도 한다. 흑색종에서는 B-Raf 또는 N-Ras 돌연변이 또는 자가 성장 인자 활성화에 기인한 높은 ERK 기초 활성이 잘 확인되며, 이는 빠른 종양 성장, 세포 생존율의 증가 및 세포 사멸 내성과 관련이 있다. 또한, ERK 활성화는 세포외 기질 분해 프로테아제와 침입-촉진 인테그린 둘 모두의 증가된 발현과, 멜라닌 세포의 성장을 조절하는 각화 세포 상호 작용을 통상적으로 매개하는 E-카드헤린 유착 분자의 하향 조절과 관련된 흑색종의 고도 전이 거동에 대한 주된 추진력으로 간주된다. 이러한 데이타로부터 ERK는 현재 치료가 불가능한 질환인 흑색종의 치료를 위한 유망한 치료 표적임을 알 수 있다.
따라서, 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 대한 개발이 강력히 요구되고 있다. 특히, ERK 단백질 키나제의 활성과 관련한 다수의 질환에 현재 사용되고 있는 부적절한 치료에 대해서 ERK 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 화합물을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
[발명의 개요]
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 ERK 단백질 키나제의 억제제의 효과적인 프로드럭이라는 사실이 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1은 아래에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 각종 질환, 특히 암과 같은 증식성 질환의 치료 또는 증세 완화에 유용하다. 본 명세서에 설명된 프로드럭은 본 발명의 화합물의 개선된 물리적 및/또는 약동학적 특성을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 키나제의 연구, 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구, 및 신규한 키나제 억제제들의 비교 평가에도 유용하다.
[본 발명의 특정한 양태의 상세한 설명]
1. 본 발명의 화합물의 일반적 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, T-C(O)R2, T-C(O)OR2, T-C(O)-Q-R2, T-C(O)-(CH2)n-C(O)OR2, T-C(O)-(CH2)n-C(O)N(R3)2, T-C(O)-(CH2)n-CH(R2)N(R3)2 또는 T-P(O)(OR2)2이되, 적어도 하나의 R1은 수소가 아니고,
T는 각각 독립적으로 원자가 결합 또는 -C(R)20-이고,
R2는 각각 독립적으로 수소; 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 지방족 그룹; 또는 치환되지 않거나 치환되고 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 환이고,
R3는 각각 독립적으로 수소, C(O)R2, C(O)OR2, S(O)2R2, OR2; 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 지방족 그룹; 또는 치환되지 않거나 치환되고 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 환이거나,
동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 당해 질소 원자 이외에 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 4원 내지 7원 환을 형성하고,
n은 각각 0 내지 6이고,
Q는 치환되지 않거나 치환된 C1-10 알킬리덴 쇄이고, Q의 0 내지 4개의 메틸렌 단위는 -0-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -C(O)-로 독립적으로 대체되고,
R은 수소 또는 치환되지 않거나 치환된 C1-6 지방족이다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 앞에서 일반적으로 설명한 것들을 포함하고, 본 명세서에 기재된 부류 및 하위 부류에 의해 추가로 예시된다. 달리 언급하지 않는 한 다음과 같은 정의들이 사용된다. 본 발명의 목적상 화학적 원소들은 원소 주기율표에 따라 확인된다(CAS 버젼, Handbook of Chemistry and Physics, 제75판). 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 본 명세서에 전문이 참조 인용되는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 제5판, 출판: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있다.
"프로드럭"이란 활성 약물을 방출하기 위해 체내에서 전환을 필요로 하고 모 약물 분자에 비해 개선된 물리적 및/또는 전달 특성을 갖는 모 약물 분자의 유도체를 의미한다. 프로드럭은 모 약물 분자와 관련한 약제학적 및/또는 약동학적 특성을 향상시키도록 고안된다. 프로드럭은 모 약물에 비해 생리적 pH에서 비경구 투여를 위한 수용해도가 향상되거나, 소화관으로부터의 흡수가 향상되거나, 장기간 보존을 위한 약물 안정성이 향상되는 것과 같이 유리한 물리적 특성을 갖는다. 최근에는 프로드럭의 제조에 사용하기 위한 여러 가지 형태의 생물가역적 유도체가 개발되었다. 카복실 또는 하이드록실 관능기를 함유한 약물에 대한 프로드럭 형태로서 에스테르를 사용하는 방법이 당업계에 알려져 있다[참조: "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Interaction", Richard Silverman, 출판: Academic Press (1992)].
"모 화합물"이란 R1 그룹이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 의미한다.
"지방족" 또는 "지방족 그룹"이란 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환되지 않거나 치환된 탄화수소 쇄, 또는 분자의 나머지 부분에 하나의 결합점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나 방향족은 아닌 모노사이클릭 탄화수소 또는 비사이클릭(bicyclic) 탄화수소("카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라고도 부른다)를 의미한다. 달리 특별한 언급이 없는 한 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 분자의 나머지 부분에 하나의 결합점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하나 방향족은 아닌 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 비사이클릭 C8-C12 탄화수소를 의미한다(상기 비사이클릭 환 시스템 내의 개별 환들은 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 적합한 지방족 그룹으로는 제한 없이 선형 또는 분지형의 치환되지 않거나 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹, 및 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐과 같은 이들의 혼성체가 포함된다.
"헤테로지방족"이란 1 또는 2개의 탄소 원자가 1개 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소로 독립적으로 대체된 지방족 그룹을 의미한다. 헤테로지방족 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 분지형 또는 비분지형의 환식 또는 비환식 그룹이며, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹을 포함한다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭"이란 1개 이상의 환 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로지환족" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 구성원을 갖되, 이 때 1개 이상의 환 구성원은 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다.
"헤테로원자"란 1개 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미하고, 이들은 산화 형태의 질소, 황, 인 또는 규소, 4급화 형태의 염기성 질소, 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH, 또는 (N-치환 피롤리디닐에서와 같은) NR+를 포함한다.
"불포화"란 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
"알콕시" 또는 "티오알킬"은 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 탄소 주쇄에 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
"할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라서는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미한다. "할로겐"이란 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
"아릴"이란 단독으로 사용되거나 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"과 같이 더 큰 잔기의 일부분으로 사용될 때, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 이 때 시스템 내의 적어도 하나의 환은 방향족이고 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 갖는다. "아릴"은 "아릴 환"의 용어와 바꾸어 사용할 수 있다. "아릴"은 아래에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 환 시스템을 의미하기도 한다.
"헤테로아릴"이란 단독으로 사용되거나 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"와 같이 더 큰 잔기의 일부분으로 사용될 때, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 의미하며, 이 때 시스템 내의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템 내의 적어도 하나의 환은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 시스템 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 갖는다. "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 환" 또는 "헤테로방향족"의 용어와 바꾸어 사용할 수 있다.
아릴(아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등 포함) 또는 헤테로아릴(헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등 포함) 그룹은 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소 원자 위의 적합한 치환체는 할로겐, -R0, -OR0, -SR0, 1,2-메틸렌-디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, R0로 치환되지 않거나 치환된 페닐(Ph), R0로 치환되지 않거나 치환된 -O(Ph), R0로 치환되지 않거나 치환된 (CH2)1-2(Ph), R0로 치환되지 않거나 치환된 CH=CH(Ph), NO2, CN, N(R0)2, NR0C(O)R0, NR0C(O)N(R0)2, NR0CO2R0, -NR0NR0C(O)R0, NR0NR0C(O)N(R0)2, NR0NR0CO2R0, C(O)C(O)R0, C(O)CH2C(O)R0, CO2R0, C(O)R0, C(O)N(R0)2, OC(O)N(R0)2, S(O)2R0, SO2N(R0)2, S(O)R0, NR0SO2N(R0)2, NR0SO2R0, C(=S)N(R0)2, C(=NH)-N(R0)2 또는 (CH2)0-2NHCO)R0로부터 선택되고, 여기서 R0는 각각 독립적으로 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 지방족, 치환되지 않은 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환, 페닐, O(Ph) 또는 CH2(Ph)로부터 선택되거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 위의 2개의 독립적인 R0가 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다. R0의 지방족 그룹 위의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로C1-4지방족으로부터 선택되고, 여기서 R0의 각각의 C1 -4 지방족 그룹은 치환되지 않는다.
지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환은 1개 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족 그룹 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환의 포화된 탄소 위의 적합한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 불포화된 탄소에 대해 상기 열거된 것들로부터 선택되고, 추가로 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*(여기서, R*은 수소 또는 치환되지 않거나 치환된 C1-6 지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)을 포함한다. R*의 지방족 그룹 위의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족), 또는 할로(C1-4지방족)(여기서, R*의 각각의 C1-4 지방족 그룹은 치환되지 않는다)으로부터 선택된다.
비방향족 헤테로사이클릭 환의 질소 위의 임의의 치환체는 R+, N(R+)2, C(O)R+, CO2R+, C(O)C(O)R+, C(O)CH2C(O)R+, SO2R+, SO2N(R+)2, C(=S)N(R+)2, C(=NH)-N(R+)2 또는 NR+SO2R+로부터 선택되고, 여기서 R+는 수소, 치환되지 않거나 치환된 C1-6지방족, 치환되지 않거나 치환된 페닐, 치환되지 않거나 치환된 O(Ph), 치환되지 않거나 치환된 CH2(Ph), 치환되지 않거나 치환된 (CH2)1-2(Ph), 치환되지 않거나 치환된 CH=CH(Ph), 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 동일한 치환체 또는 상이한 치환체 위의 2개의 독립적인 R+가 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다. R+의 지방족 그룹 또는 페닐 환 위의 임의의 치환체는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4지방족) 또는 할로(C1-4지방족)(여기서, R+의 각각의 C1-4 지방족 그룹은 치환되지 않는다)으로부터 선택된다.
"알킬리덴 쇄"이란 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 가질 수 있고, 분자의 나머지 부분에 2개의 결합점을 갖는 선형 또는 분지형의 탄소 쇄를 의미한다.
상기 정의된 바와 같이, 일부의 양태에서 2개의 독립적인 R0(또는 R+, 또는 본 명세서에 유사하게 정의된 기타의 변수)는 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 환을 형성한다. 2개의 독립적인 R0(또는 R+, 또는 본 명세서에 유사하게 정의된 기타의 변수)가 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 형성한 환의 예로는 제한 없이, a) 2개의 독립적인 R0(또는 R+, 또는 본 명세서에 유사하게 정의된 기타의 변수)가 동일한 원자에 함께 결합되어 그 원자와 함께 형성한 환, 예를 들면 두 R0가 질소 원자와 함께 결합하여 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일 그룹을 형성한 N(R0)2, 및 b) 2개의 독립적인 R0(또는 R+, 또는 본 명세서에 유사하게 정의된 기타의 변수)가 상이한 원자에 결합하여 그 원자들과 함께 형성한 환, 예를 들면 2개의 OR0로 치환된 페닐 에서 2개의 R0가 이들이 결합된 산소 원자들과 함께 형성한 융합된 6원 산소 함유 환 이 포함된다. 2개의 독립적인 R0(또는 R+, 또는 본 명세서에 유사하게 정의된 기타의 변수)가 이들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 기타의 다양한 환들을 형성할 수 있으며 상기 설명한 예들은 제한적이지 않음을 이해할 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 기재된 구조는 모든 이성체(예: 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하(또는 형태) 이성체) 형태, 예를 들면 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성체는 물론 에난티오머, 디아스테레오머 및 기하(또는 형태) 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토오토머 형태가 본 발명의 범위에 속한다. 추가로, 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 기재된 구조는 하나 이상의 동위 원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물도 포함한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중 수소로 치환되거나 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 치환된 것을 제외하고는 본 발명의 구조와 일치하는 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은 예컨대 생물학적 분석에서의 분석적 도구 또는 프로브로서 유용하다.
3. 대표적 화합물의 설명
특정한 양태에 따르면, 화학식 I의 R1 잔기는 C(O)R2이다. 다른 양태에 따르면 화학식 I의 R1 잔기는 R2가 치환되지 않거나 치환된 C1-6지방족 그룹인 C(O)R2이다. 이러한 R2 그룹의 예로는 메틸, CH2페닐("벤질"), 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 등이 포함된다. 본 발명의 다른 측면은 R1이 C(O)R2이고, R2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않거나 치환된 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 환인 화학식 I의 화합물이다. 이러한 R2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 이러한 R2 그룹의 예로는 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 등이 포함된다.
다른 양태에 따르면, 화학식 I의 R1 잔기는 C(O)OR2이다. 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 R1 잔기는 R2가 치환되지 않거나 치환된 C1-6지방족 그룹인 C(O)OR2이다. 이러한 R2 그룹의 예로는 메틸, 벤질, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 등이 포함된다. 본 발명의 다른 측면은 R1이 C(O)OR2이고, R2가 치환되지 않거나 치환되고 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 환인 화학식 I의 화합물이다. 이러한 R2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 이러한 R2 그룹의 예로는 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 등이 포함된다.
다른 양태에 따르면, 화학식 I의 R1 잔기는 C(O)-Q-R2이다. 또 다른 양태는 R1이 C(O)-Q-R2이고, Q는 치환되지 않거나 치환된 C1 - 8알킬리덴 쇄(이 때, Q의 0 내지 4개의 메틸렌 단위는 -0-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -C(O)-로 독립적으로 대체된다)이며, R2가 본 명세서에 일반적으로 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 다른 양태에 따르면, Q는 2 내지 4개의 메틸렌 단위가 -0-로 독립적으로 대체된 치환되지 않거나 치환된 C1 - 8알킬리덴 쇄이다. 이러한 Q 그룹은 -CH2OCH2CH2O-, -CH2OCH2CH2OCH2CH2O- 등을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 C(O)-(CH2)n-CH(R2)N(R3)2인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 특정한 양태에서, n은 0 내지 2이다. 다른 양태에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 C1-6지방족 그룹이다. 이러한 R2 그룹의 예로는 메틸, 벤질, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 3급-부틸 등이 포함된다. 화학식 I의 C(O)-(CH2)n-CH(R2)N(R3)2에서 R3 그룹은 수소 및 치환되지 않거나 치환된 C1-6지방족 그룹을 포함한다. 이러한 그룹의 예로는 메틸, 벤질, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 등이 포함된다.
특정한 양태에서, 화학식 I의 C(O)-(CH2)n-CH(R2)N(R3)2 잔기는 아미노산 에스테르를 제공한다. 이러한 아미노산 에스테르는 발린 에스테르, 류신 에스테르, 이소류신 에스테르, 알파-3급-부틸글리신 에스테르, 디메틸 글리신 에스테르 등을 포함한다.
본 발명에 속하는 다른 측면은 C(O)-(CH2)n-CH(R2)N(R3)2 잔기가 N-알킬화 아미노산 에스테르, 특히 N-메틸화 아미노산 에스테르(여기서, 아미노산 에스테르는 본 명세서에 설명된 것들을 포함한다)를 제공하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정한 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹은 P(O)(OR2)2이다. 다른 양태에서, P(O)(OR2)2 그룹의 각각의 R2는 독립적으로 수소 또는 치환되지 않거나 치환된 C1-6지방족 그룹이다. 이러한 R2 그룹의 예로는 메틸, 벤질, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸 등이 포함된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹은 P(O)(OH)2이다.
특정한 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹은 C(O)R2, C(O)-(CH2)n-CH(R2)N(R3)2, C(O)-Q-R2 또는 P(O)(OH)2이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 R1 그룹은 C(O)OR2 또는 P(O)(OR2)2이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, T가 원자가 결합이고, 각각의 R1 그룹이 본 명세서에 일반적으로 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, T가 -C(R)2O-이고 각각의 R1 그룹이 본 명세서에 일반적으로 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다. 특정한 양태에서는 T가 -CH2O-가 되도록 -C(R)2O-의 각각의 R 잔기가 수소이다. 다른 양태에서, -C(R)2O-의 각각의 R 잔기는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
화학식 I의 대표적인 화합물들을 하기 표 1에 기재한다.
4. 본 발명의 화합물의 일반적 제조방법
본 발명의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법, 또는 본 명세서에 참조로서 기재하는 국제 공개 제02/064586호에 설명된 것과 같은 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자들에게 공지된 유사 화합물의 합성 및/또는 모의 합성 방법이나, 하기 일반적 반응식 및 제조예로 예시된 바와 같은 방법에 의해서 제조 또는 단리될 수 있다.
본 명세서에서는 대표적인 특정한 양태들을 들어 설명하지만, 본 발명의 화합물은 당업자가 일반적으로 이용할 수 있는 방법을 통해 적합한 출발 재료를 사용하여 일반적으로 상술된 방법에 따라서 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에 추가의 양태를 더욱 상세히 예시한다.
5. 용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
상기 논의한 바와 같이, 본 발명은 단백질 키나제의 억제제인 화합물을 제공하고, 따라서 본 발명의 화합물은 제한 없이, 암, 자가면역성 질환, 신경퇴행성 및 신경계 질환, 정신분열증, 골 관련 질환, 간 질환 및 심장 질환을 포함하는 질병, 장애 및 질환의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 본 명세서에 설명된 화합물과 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 특정한 양태에서, 이러한 조성물은 1종 이상의 추가의 치료제를 임의로 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 치료를 위하여 유리된 형태로 존재하거나 적합한 경우 약제학적으로 허용되는 이의 유도체로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 따르면, 약제학적으로 허용되는 유도체는 제한 없이, 이를 필요로 하는 환자에게 투여시 본 명세서에 설명된 화합물 또는 이의 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 기타의 부가물 또는 유도체를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 타당한 의학적 판단 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율로 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제적 활성의 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. "이의 억제적 활성의 대사물 또는 잔류물"이란 이의 대사물 또는 잔류물도 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나제의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다(참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1~19, 이 문헌은 본 명세서에 참조로 기재된다). 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성의 산 부가염의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산을 사용하거나, 이온 교환법과 같은 당업계에서 사용되는 기타의 방법을 사용하여 형성한 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본 명세서에 설명된 화합물의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화도 제시한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가로 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 경우 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터 이온을 사용하여 형성한 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 원하는 특정한 제형에 적합한 용매, 희석제 또는 기타의 액상 부형제, 분산 또는 현탁 보조제, 계면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 추가로 함유한다. 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는 데에 사용되는 각종 담체 및 공지된 이의 제조 기술이 개시되어 있다[참조: Remionton's Pharmaceutical Sciences, 16판, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]. 통상의 담체 매질은 바람직하지 않은 생물학적 영향을 미치거나 약제학적으로 허용되는 조성물의 기타의 성분(들)과 유해한 방식으로 상호 작용하는 등에 의해 본 발명의 화합물과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는 이의 사용은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 몇몇 예로는 제한 없이, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 포타슘 소르베이트와 같은 완충 물질, 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프로타민 설페이트, 디나트륨 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양털 지방, 락토오스 ,글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 피로겐-무함유 물; 등장 염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액은 물론 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타의 혼용 가능한 비독성 윤활제를 포함하고, 착색제, 이형제, 피복제, 팽윤제, 풍미제 및 향미제, 방부제 및 산화 방지제도 제조자의 판단에 따라 조성물에 첨가될 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또 다른 측면에서는 암, 자가면역성 질환, 신경퇴행성 및 신경계 질환, 간 질환 또는 심장 질환의 치료 또는 증세 완화를 요하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함한 약제학적으로 허용되는 조성물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 상기 질환의 치료 또는 증세 완화 방법을 제공한다. 본 발명의 특정한 양태에서, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"이란 암, 자가면역성 질환, 신경퇴행성 및 신경계 질환, 정신분열증, 골 관련 질환, 간 질환 또는 심장 질환으로부터 선택된 질환, 질병 또는 장애의 치료 또는 증세 완화에 효과적인 양이다. 본 발명의 방법에 따르면, 화합물 및 조성물은 암, 자가면역성 질환, 신경퇴행성 및 신경계 질환, 정신분열증, 골 관련 질환, 간 질환 또는 심장 질환의 치료 또는 증세 완화에 효과적인 양 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 요구량은 환자의 종류, 연령 및 일반적 상태, 감염 정도, 특정한 약제, 이의 투여 형태 등에 따라 환자마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 용이한 투여 및 균일한 투여량을 위하여 단위 제형으로 제조됨이 바람직하다. "단위 제형"이란 치료하고자 하는 환자에 적합한 약제의 물리적으로 구분된 단위를 의미한다. 그러나 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 특정한 환자 또는 유기체를 위한 특정한 유효 용량은 치료하고자 하는 질환, 질환의 정도, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 사용되는 특정한 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식이 요법, 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 방출 속도, 치료 기간, 특정 화합물과 함께 사용되는 약물을 포함하는 여러 가지 인자들과, 의약업계에 잘 알려져 있는 유사한 인자들에 따라 달라질 것이다. "환자"란 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료하고자 하는 감염의 정도에 따라서 사람 및 기타의 동물에 경구, 직장, 비경구, 대조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적제에 의해), 경구 또는 비강 분무제로서 구강 등으로 투여할 수 있다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위하여 1일 약 0.01㎎/㎏(환자 체중) 내지 약 50㎎/㎏, 바람직하게는 약 1㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏의 투여량으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 제한 없이, 약제학적으로 허용되는 유화액, 미세 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타의 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 맥아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향미제와 같은 보조제를 함유할 수도 있다.
주사용 제제, 예를 들면 주사용의 멸균성 수성 또는 유성 현탁액을 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균성 주사 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성의 희석제 또는 용매, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 멸균성 주사 용액, 현탁액 또는 유화액일 수도 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균성의 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적상 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 불휘발성 오일 배합물을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제제는 예를 들면 세균-보유 필터를 통해 여과하거나, 사용 전에 멸균수 또는 기타의 멸균 주사 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균성 고체 조성물 형태의 멸균제를 첨가함으로써 멸균할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해서는 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 수용해도가 낮은 결정성 또는 무정형 재료의 액상 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 이 경우 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 달라지며, 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 다른 방법으로, 비경구 투여형 화합물의 지연된 흡수는 화합물을 오일 부형제 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성한다. 주사용 데포(depot) 제형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생물 분해성 중합체 중에서 화합물의 미세캡슐화 기질을 형성함으로써 제조한다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 의해 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생물 분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 주사용 데포 제제는 체조직과 혼용 가능한 리포솜 또는 미세 유화액 중에 화합물을 포집시켜서 제조할 수도 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체이어서 직장 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출시키는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체에 본 발명의 화합물을 혼합시켜서 제조할 수 있는 좌약이 바람직하다.
경구 투여용 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 불활성 부형제 또는 담체(예: 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트) 및/또는 충전제 또는 증량제(a)(예: 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 살리실산), 결합제(b)(예: 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아), 보습제(c)(예: 글리세롤), 붕해제(d)(예: 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 나트륨 카보네이트), 용해 지연제(e)(예: 파라핀), 흡수 촉진제(f)(예: 4급 암모늄 화합물), 습윤제(g)(예: 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트), 흡수제(h)(예: 카올린 및 벤토나이트 점토), 윤활제(i)(예: 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트) 및 이들의 혼합물과 함께 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우 제형은 완충제를 함유할 수도 있다.
이와 유사한 형태의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질의 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수도 있다. 정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 제형은 장용 피복물 및 제약 분야에 잘 알려져 있는 기타의 피복물과 같은 피복물 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 임의로 지연된 방식으로 바람직하게는 장관 내의 특정 부분에서만 활성 성분(들)을 방출시키는 조성물로 이루어질 수도 있다. 사용가능한 삽입 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 형태의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질의 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수도 있다.
활성 화합물은 상술된 바와 같은 1종 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태로 제공될 수도 있다. 정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 제형은 장용 피복물, 방출 조절 피복물 및 제약 분야에 주지된 기타의 피복물과 같은 피복물 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 1종 이상의 불활성 희석제와 함께 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 통상의 실시처럼 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들면 정제용 윤활제, 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로오스와 같은 정제용 보조제를 함유할 수도 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우 제형은 완충제를 함유할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유하며, 임의로 지연된 방식으로 바람직하게는 장관 내의 특정 부분에서만 활성 성분(들)을 방출시키는 조성물로 이루어질 수도 있다. 사용가능한 삽입 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 상태에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 안약 제제, 귀의 점적제 및 점안제도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주한다. 추가로, 본 발명은 화합물을 신체에 조절된 방식으로 공급하는 추가적 잇점을 갖는 경피 패치의 사용도 포함한다. 이러한 제형은 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분산시켜서 제조할 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위하여 흡수 증진제를 사용할 수도 있다. 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 기질 또는 겔 중에 분산시킴으로써 속도를 조절할 수 있다.
앞에서 일반적으로 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 ERK 단백질 키나제의 억제제로서 유용하다. 한 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 ERK1 및 ERK2 단백질 키나제 중 어느 하나 또는 둘 모두의 억제제이고, 따라서 특정한 이론에 구애되지 않길 바라면서 이러한 화합물 및 조성물은 ERK1 및 ERK2 단백질 키나제 중 어느 하나 또는 둘 모두의 활성화와 관련된 질환, 질병 또는 장애의 치료 또는 증세 완화에 특히 유용하다. ERK1 및 ERK2 단백질 키나제의 활성화와 관련된 질환, 질병 또는 장애는 "ERK1- 또는 ERK2-매개성 질환, 질병 또는 장애"라 일컬을 수도 있다. 따라서, 다른 측면에서 본 발명은 ERK1 및 ERK2 단백질 키나제 중 어느 하나 또는 둘 모두의 활성화와 관련된 질환, 질병 또는 장애의 치료 또는 증세 완화 방법을 제공한다.
본 발명에서 ERK1 및/또는 ERK2 단백질 키나제의 억제제로서 사용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석은 활성화된 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나제의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 다른 시험관내 분석은 억제제의 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나제에 대한 결합력을 정량한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사능 표지하고 억제제/ERK1 또는 억제제/ERK2 착물을 단리시킨 후 방사능 표지 결합의 양을 측정함으로써 평가할 수 있다. 다른 방법으로서, 억제제 결합은 신규한 억제제를 공지의 방사능 리간드에 결합된 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나제와 함께 배양하는 경쟁 실험을 통해 측정할 수도 있다.
"측정가능하게 억제한다"함은 본 발명의 조성물과 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나제를 포함한 시료와, 본 발명의 조성물 없이 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나제를 포함하는 동등한 시료 사이에 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나제 활성의 측정가능한 변화가 있다는 것을 의미한다. 이러한 단백질 키나제 활성의 측정은 당업자에게 공지되어 있으며 아래에 설명된 방법들을 포함한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나제 활성의 억제 방법에 관한 것이다.
"ERK 매개성 질환 또는 질병"은 ERK가 역할을 하는 것으로 알려진 질환 또는 기타 해로운 상태를 의미한다. "ERK 매개성 질환 또는 질병"은 ERK 억제제를 사용한 치료에 의해 완화되는 질환 또는 질병을 의미하기도 한다. 이러한 질환으로는 암, 뇌졸중, 당뇨, 간종대, 심비대증을 포함한 심혈관 질환, 알츠하이머병, 낭포성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역성 질환, 죽상동맥경화증, 재협착증, 건선, 천식을 포함한 알레르기성 질환, 염증, 신경계 질환 및 호르몬 관련 질환이 포함된다. "암"은 제한 없이, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨 생식기암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경 모세포종, 위암, 피부암, 각질 가시 세포종, 폐암, 유표피 암종, 거대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포상 암종, 미분화 암종, 유도암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 골수 장애, 림프 장애, 호지킨병, 및 모발세포, 구강 및 인두(경구), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계의 암 및 백혈병을 포함한다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 ERK가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환의 치료 또는 증세 완화 방법에 관한 것이다. 상세하게, 본 발명은 암, 뇌졸중, 당뇨, 간종대, 심비대증을 포함한 심혈관 질환, 알츠하이머병, 낭포성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역성 질환, 죽상동맥경화증, 재협착증, 건선, 천식을 포함한 알레르기성 질환, 염증, 신경계 질환 및 호르몬 관련 질환의 치료 또는 증세 완화를 요하는 환자에게 본 발명에 따르는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 상기 질환의 치료 또는 증세 완화 방법에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨 생식기암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경 모세포종, 위암, 피부암, 각질 가시 세포종, 폐암, 유표피 암종, 거대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포상 암종, 미분화 암종, 유도암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 골수 장애, 림프 장애, 호지킨병, 및 모발세포, 구강 및 인두(경구), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계의 암 및 백혈병으로부터 선택된 암의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태는 흑색종, 유방암, 결장암 또는 췌장암 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있으며, 다시 말해 이러한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 1종 이상의 다른 바람직한 치료 또는 의학적 처치를 수행하기 전에, 또는 이와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 병용 요법에 사용하기 위한 특정한 요법(치료 또는 처치)들의 조합은 원하는 치료 및/또는 처치의 상용가능성과 달성하고자 하는 치료 효과를 고려한다. 사용되는 요법들은 동일한 질환에 대한 목적 효과를 달성하거나(예컨대, 본 발명의 화합물을 동일한 질환을 치료하는 데에 사용되는 다른 약제와 동시에 투여할 수 있다), 상이한 효과(예: 부작용의 조절)를 달성할 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에서는 특정한 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 데에 통상적으로 투여되는 추가의 치료제를 "치료하고자 하는 질환 또는 질병에 적합하다"고 밝히고 있다.
예로서, 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해서는 화학요법제 또는 기타의 항증식제를 본 발명의 화합물과 병용할 수 있다. 본 발명의 항암제와 함께 사용될 수 있는 다른 치료 또는 항암제로는 수술, 방사선 요법(예: 감마선 조사, 중성자 비임 방사선요법, 전자 비임 방사선요법, 양성자 요법, 방사선 치료 및 전신 방사선 동위 원소 등), 내분비 요법, 생물학적 반응 개질제(인터페론, 인터류킨, 및 종양 괴사 인자(TNF) 등), 온열 치료법 및 냉동 요법, 부작용 감소제(예: 진토제), 및 제한 없이 알킬화 약물(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사 물질(메토트렉세이트), 푸린 길항제 및 피리미딘 길항제(6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 사이타라빌, 겜시타빈), 방추체 독(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파크리탁셀), 포도필로톡신(에토포사이드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카르보플라틴), 효소(아스파라기나제) 및 호르몬(타목시펜, 류프롤라이드, 플루타마이드 및 메게스트롤), GleevecTM, 아드리아마이신, 덱사메타손 및 사이클로포스파미드를 포함하는 기타의 승인된 화학요법제가 포함된다. 개선된 암 치료법의 더욱 포괄적인 논의에 대해서는 홈페이지(http://www.nci.nih.gov/); 홈페이지(http://www.fda.gov/cder/cancer/ druglistframe.htm)에 개시된 FDA 승인된 종양학 약물의 목록; 및 전문이 본 명세서에 참조 인용되는 문헌[참조: The Merck Manual, 제17판, 1999]을 참조한다.
본 발명의 억제제와 병용될 수 있는 다른 치료제의 예로는 제한 없이 AriceptR 및 ExcelonR과 같은 알츠하이머병 치료제; L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골라이드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘과 같은 파킨슨병 치료제; 베타 인터페론(예: AvonexR 및 RebifR), CopaxoneR 및 미톡산트론과 같은 다발성 경화증(MS) 치료제; 알부테롤 및 SingulairR과 같은 천식 치료제; 지프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘 및 할로페리돌과 같은 정신분열증 치료제; 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진과 같은 항염증제; 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트, 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진과 같은 면역 조절제 및 면역 억제제; 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항-파킨슨병약과 같은 향신경성 인자; 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴과 같은 심혈관 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항-바이러스제와 같은 간 질환 치료제; 코르티코스테로이드, 백혈병 치료제 및 성장 인자와 같은 혈액 질환 치료제; 감마 글로불린과 같은 면역 결핍증 치료제를 포함한다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가적 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 활성제로서 함유하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양을 넘지 않을 것이다. 바람직하게, 본 명세서에 설명된 조성물 내의 추가적 치료제의 양은 유일한 치료 활성제로서 그 약제를 함유하는 조성물 중에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
다른 양태에서, 추가의 치료제를 함유하지 않는 조성물을 사용하는 본 발명의 방법은 추가의 치료제를 별도로 환자에 투여하는 단계를 더 포함한다. 추가의 치료제를 별도로 투여하는 경우에는 치료제를 본 발명의 조성물을 투여하기 전이나 후에 투여하거나 순차적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 인공 장기, 인공 밸브, 혈관 그래프트, 스텐트 및 카테터와 같은 이식용 의료 장치를 피복시키기 위한 조성물 중에 혼입될 수도 있다. 따라서, 다른 측면에서 본 발명은 본 명세서에 일반적으로 설명된 본 발명의 화합물 및 이식용 장치를 피복시키기에 적합한 담체를 함유하는 이식용 장치를 피복하기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서 본 발명은 본 명세서에 일반적으로 설명된 본 발명의 화합물 및 이식용 장치를 피복시키기에 적합한 담체를 함유하는 조성물로 피복된 이식용 장치를 포함한다.
혈관 스텐트는 예컨대 재협착증(손상 후 혈관벽이 다시 좁아지는 현상)을 막기 위하여 사용되고 있다. 그러나, 스텐트 또는 기타의 이식용 장치를 사용하는 환자는 응혈 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 키나제 억제제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 장치를 미리 피복시킴으로써 방지 또는 완화될 수 있다. 피복된 이식용 장치의 적합한 피복물 및 일반적 제조방법이 미국 특허 제6,099,562호, 제5,886,026호 및 제5,304,121호에 개시되어 있다. 피복물은 전형적으로 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프롤락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 생체 적합성의 중합체 재료이다. 피복물은 조성물에 조절된 방출 특성을 부여하기 위하여 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 포스포리피드 또는 이들의 배합물로 된 적합한 상부 피복물로 더 도포될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 화합물 또는 이 화합물을 포함한 조성물을 환자에 투여하거나 생물학적 시료에 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료 또는 환자의 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나제 활성의 억제 방법에 관한 것이다. "생물학적 시료"란 제한 없이 세포 배양물 또는 이의 추출물, 포유 동물로부터 얻은 생검 재료 또는 이의 추출물, 및 혈액, 타액, 뇨, 배설물, 정액, 땀 또는 기타의 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 시료에서 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나제 활성의 억제는 당업자에게 알려진 여러 가지 목적에 유용하다. 그 예로는 제한 없이 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 보관 및 생물학적 분석이 포함된다.
[합성예]
본 명세서에서 "Rt"는 화합물과 관련된 HPLC 체류 시간(단위: 분)을 의미한다. 달리 지시하지 않는 한, 기록된 체류 시간을 수득하는 데에 사용되는 HPLC법은 다음과 같다.
칼럼: ODS-AQ 55 120A, 3.0×150㎜
구배: 물:MeCN, 0.1% TFA (90:10 → 0:100), 8분
유동: 1.0㎖/분
검출: 214㎚
달리 지시하지 않는 한, 각각의 1H NMR은 CDCl3 중에 500MHz에서 수득하고, 화합물 번호는 표 1에 기재된 화합물 번호와 일치한다.
본 발명의 프로드럭은 모 화합물의 하이드록실 잔기를 당업자에게 공지된 여러 가지 방법에 의해 유도시켜서 제조한다. 이러한 방법으로는 제한 없이 목적하는 카복실산(또는 이의 활성화 유도체)에 의한 아실화 또는 포스페이트의 형성이 포함된다. 모 화합물의 하이드록실 잔기가 목적하는 아미노산에 의해 아실화되는 경우, 아미노산의 아민 잔기는 적합한 아미노 보호 그룹에 의해 임의로 보호될 수 있다. 아미노 보호 그룹은 당업계에 잘 알려져 있다(참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts, 1991, 출판: John Wiley and Sons, 이 문헌의 전문은 본 명세서에 참조로서 기재된다). 본 발명의 화합물의 제조방법에 대한 비제한적인 특정 예들을 아래에 설명하겠다.
실시예 1
3-메틸-2-메틸아미노-부티르산 2-(4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-2-(3-메틸-2-메틸아미노-부티릴옥시)-에틸카바모일]-1H-피롤-3-일}-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)-부틸 에스테르, 트리스 HCl 염
3급-부톡시카보닐-N-메틸 발린(Advanced Chemtech, 15.6g, 3당량)을 3-에틸(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(Chem-Impex, 12.95g, 3당량), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(Aldrich, 0.91g, 0.3당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(8.26g, 3당량)과 함께 메틸 클로라이드(100㎖) 중에 배합하고 균일해질 때까지 약 15분간 교반한다. 모 화합물 4-[2-(1-하이드록시메틸-프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산[1-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미드(10g, 0.0225mol, 1당량)를 DMF(20㎖) 중의 용액으로서 첨가하고 반응을 HPLC로 관찰한다. 2시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 0.3N HCl, 염수 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척한 후 건조시키고(MgS04) 여과 및 진공 농축한다. 콤비플래쉬(2회분×120g 실리카, 헥산/에틸아세테이트 구배)로 정제하여 Boc-보호된 화합물을 담황색 발포체(14.9g)로서 수득한다. Rt=8.90분; MS FIA 870.0 (M+1). 프로드럭의 Boc-탈보호화는 시료를 메탄올에 용해시키고 2.0N HCl 디에틸 에테르 용액(Aldrich)을 첨가함으로써 달성한다. 1시간 후 탈보호화를 완결하고 휘발성 물질을 진공 제거하여 화합물 Ⅰ-20의 트리스-염화수소산 염을 황색 고체(9.8g)로서 수득한다. Rt=4.3분, LCMS 670.1 (M+1) 계산치: (C34H51Cl4N7O5) C: 52.38; H: 6.59; N: 12.58; Cl: 18.19 측정치: C: 52.25; H 6.90; N: 12.81; Cl: 18.10.
실시예 2
3-메틸-2-메틸아미노-부티르산 2-(4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-2-(3-메틸-2-메틸아미노- 부티릴옥시 )- 에틸카바모일 ]-1H-피롤-3-일}-5- 메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )-부틸 에스테르(Ⅰ-20)
앞서 수득한 HCl 염(1.2g)을 MeOH(5㎖) 및 에틸아세테이트(100㎖)에 용해시키고 중탄산나트륨 포화 용액(2회)과 염수로 세척한 후 건조시키고(MgS04) 여과 및 진공 농축하여 황색의 발포체(1.0g)를 수득한다. LC/MS 670.1 (M+1); 1H NMR은 하기 표 2에 기재된 바와 같다.
실시예 3
석신산 , 모노-[2-(4-{5-[2-(3- 카복시 - 프로피오닐옥시 )-1-(3- 클로로 -(S)- 페닐 )- 에틸카바모일 ]-1H-피롤-3-일}-5- 메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )-(S)-부틸]에스테르(Ⅰ-18)
건조 피리딘 50㎖ 중의 4-[2-(1-하이드록시메틸-(S)-프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산[1-(3-클로로-(S)-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미드(2.15g, 4.85mmol)가 담긴 플라스크에 촉매량의 DMAP 및 석신산 무수물(1.2g, 12.1mmol, 2.5당량)을 첨가한다. 혼합물을 24시간 동안 80℃로 가열하고 반응 혼합물을 진공 농축한다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(1.5g)을 수득한다. HPLC, Rt=4.9분. 표제 화합물(50.8㎎, 78.9μmol)을 메탄올 중에서 정량적 양의 중탄산나트륨(2.0당량, 0.1M 용액 1.58㎖)으로 처리하여 비스 나트륨 염을 제조한다. 10분 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 나머지 물을 동결건조에 의해 제거하여 비스 나트륨 염을 백색 고체(49.3㎎)로서 수득한다. HPLC, Rt=4.9분 및 1H NMR (MeOH-d4): 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.25-7.5 (m, 4H), 5.4 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 2.5-2.6 (s, m, 11H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.05 (t, 3).
실시예 4
2-(S)-아미노-3-메틸-(S)-펜타노산 2-(4-{5-[2-(2-(S)-아미노-3-메틸-(S)-펜타노일옥시)-1-(3-클로로-(S)-페닐)-에틸 카바모일]-1H-피롤-3-일}-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-(S)-부틸 에스테르(Ⅰ-25)
4-[2-(1-하이드록시메틸-(S)-프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산[1-(3-클로로-(S)-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미드(1.50g, 3.39mmol)가 담긴 플라스크에 디클로로메탄 20㎖ 중의 Boc-Ile-OH(1.88g, 8.14mmol, 2.4당량) 및 디이소프로필에틸아민(1.8㎖, 10.2mmol, 3.0당량)을 첨가한다. 10분간 교반한 후 PyBOP(4.4g, 8.5mmol, 2.5당량)을 첨가한다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후 용액을 디클로로메탄에 용해시키고 1N 염화수소산(2회), 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 조 생성물을 실리카를 사용한 크로마토그래피(에틸아세테이트 헥산 용액 25~70%의 구배)로 정제하여 Boc-보호된 화합물을 황색 고체(1.84g)로서 수득한다. HPLC, Rt=8.5분. Boc 그룹을 아세토니트릴에 희석된 HCl 디옥산 용액(4N)을 사용하여 제거한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 용매를 진공 증발시켜서 3ㆍHCl로서 존재하는 표제 화합물(1.43g)을 수득한다. HPLC, Rt=4.4분, ES+=670.1, ES-=668.2 및 1H NMR (MeOH-d4): 9.0 (s, 1H), 8.1 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3-7.45 (m, 3H), 5.5 (m, 1H), 4.5-4.8 (m, 4H), 4.4 (m, 1H), 4.05 (d, 2H), 3.5-3.8 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.7-1.8 (m, 4), 1.4 (m, 2H), 1.2 (m, 2H), 0.8-1.1 (m, 16H).
실시예 5
2-(S)-아미노-3-메틸-부티르산 2-(4-{5-[2-(2-(S)-아미노-3-메틸-부티릴옥시)-1-(3-클로로-(S)-페닐)-에틸카바모일]-1H-피롤-3-일)-5-메틸-피리미딘-2-일아미노)- (S)-부틸 에스테르(Ⅰ-10)
디클로로메탄 200㎖ 중의 Boc-Val-OH(14.7g, 67.8mmol, 3.0당량), DMAP(8.3g, 67.8mmol, 3.0당량) 및 HOBt(915㎎, 6.8mmol, 0.3당량)가 담긴 플라스크에 EDCI(13.0g, 67.8 mmol, 3.0당량)를 첨가한다. 실온에서 5분간 교반한 후, (4-[2-(1-하이드록시메틸-(S)-프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산[1-(3-클로로-(S)-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미드(10.0g, 22.6mmol, 1.0당량)를 서서히 첨가한다. 1시간 후 반응이 완결된다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고 염화수소산(1N), 물, 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 후 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 조 물질을 실리카를 사용한 크로마토그래피(에틸아세테이트 헥산 용액 10~100%의 구배)에 의해 정제하여 Boc-보호된 화합물을 황색 고체(12.6g)로서 수득한다. HPLC, Rt=7.9분. Boc 그룹을 아세토니트릴 100㎖에 희석된 HCl 디옥산 용액(4N)을 사용하여 제거한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 용매를 진공 증발시켜서 표제 화합물(10.58g)을 3ㆍHCl 염으로서 수득한다. C: 51.40%, H: 6.49%, N: 12.97%, Cl:18.88%; 계산치: C: 51.14%; H: 6.30%; N: 13.05%; Cl: 18.87%. HPLC, Rt=4.2분, ES+=642.1, ES-=640.3 및 1H NMR (MeOH-d4): 9.0 (s, 1H), 8.1 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3-7.45 (m, 3H), 5.5 (m, 1H), 4.5-4.8 (m, 4H), 4.4 (m, 1H), 4.0 (d, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 15H).
실시예 6
피롤리딘-2-(S)-카복실산 2-(4-{5-[2-(피롤리딘-2-카바모일)-1-(3-클로로-(S)-페닐)- 에틸카바모일 ]-1H-피롤-3-일}-5- 메틸 -피리미딘-2- 일아미노 )-(S)-부틸 에스테르(Ⅰ-28)
디클로로메탄 20㎖ 중의 Boc-Pro-OH(2.18g, 10.2mmol, 3.0당량), DMAP(1.24g, 10.2mmol, 3.0당량) 및 HOBt(137㎎, 1.0mmol, 0.3당량)이 담긴 플라스크에 EDCI(1.95g, 10.2mmol, 3.0당량)를 첨가한다. 실온에서 5분간 교반한 후 (4-[2-(1-하이드록시메틸-(S)-프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-4-일]-1H-피롤-2-카복실산[1-(3-클로로-(S)-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미드(1.5g, 3.39mmol, 1.0당량)를 서서히 첨가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고 염화수소산(1N), 물, 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 이어서 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 조 물질을 실리카를 사용한 크로마토그래피(에틸아세테이트 헥산 용액 10~80%의 구배)에 의해 정제하여 Boc 보호된 화합물을 황색 고체로서 수득한다. Boc 그룹을 아세토니트릴 10㎖에 희석된 HCl 에테르 용액(2N)을 사용하여 제거한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후 용매를 진공 증발시켜서 표제 화합물(1.62g)을 3ㆍHCl 염으로서 수득한다. HPLC, Rt=4.0분, ES+=638.0, ES-=636.1 및 1H NMR (MeOH-d4): 8.1 (bs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.3-7.6 (m, 4H), 5.5 (m, 1H), 4.5-4.75 (m, 7H), 3.4 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.3 (m, 2H), 2.1 (m, 6H), 1.8(m, 2H), 1.1 (t, 3H).
실시예 7
실시예 1 내지 6에 설명된 것과 거의 유사한 방법 및 당업계에 공지된 방법에 의해 본 발명의 기타의 화합물들을 제조한다. 이들 화합물에 대한 특성 데이타를 하기 표 2에 요약한다. 이 표에는 질량 스펙트럼 데이타, HPLC 체류 시간(Rt) 및 1H NMR 데이타가 기재된다. 표 2에서 화합물 번호는 표 1에 열거된 화합물 번호와 일치한다.
실시예 8
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 프로드럭으로서 유용하고, 따라서 모 화합물에 대해 개선된 물리적 및/또는 생리학적 특성을 부여한다. 이러한 특성으로는 반감기와 수용해도가 포함된다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 물리적 또는 생리학적 특성에 관해 개선된다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 물리적 및 생리학적 특성에 관해 개선된다. 특정한 본 발명의 화합물과 모 화합물 사이의 비교 결과에 대한 개요를 하기 표 3에 기재한다. 표에 기록된 모든 약동학적 데이타는 쥐를 사용하여 얻은 것이다.
본 명세서에서 "상대적 AUC"란 본 발명의 화합물에 대한 커브 아래의 면적과 모 화합물에 대한 커브 아래의 면적의 비율을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 데이타는 유리된 염기로서의 지정된 화합물에 대해 수득한다. "T1/2(hr)"란 화합물의 반감기(단위: 시간)를 의미한다. 표 3에서 "용해도"란 지정된 pH에서의 지정된 화합물의 수용해도(단위: ㎎/㎖)를 의미한다. 표 3에서 화합물 번호는 표 1에 열거된 화합물 번호와 일치한다.
본 발명자들은 본 발명의 다양한 양태들을 설명하였으나 그 기본적 실시예들은 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태들을 제공하도록 변형될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예를 통해 설명된 특정한 양태들에 의해서가 아니라 첨부된 청구의 범위에 의해서 한정된다는 사실을 이해할 것이다.
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2004년 5월 14일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/571,283호에 대한 우선권을 청구하며 상기 출원의 전문이 본원 명세서에 참조로 인용된다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, T-C(O)R2, T-C(O)OR2, T-C(O)-Q-R2, T-C(O)-(CH2)n-C(O)OR2, T-C(O)-(CH2)n-C(O)N(R3)2, T-C(O)-(CH2)n-CH(R2)N(R3)2 또는 T-P(O)(OR2)2이되, 적어도 하나의 R1은 수소가 아니며,
    T는 각각 독립적으로 원자가 결합 또는 -C(R)20-이고,
    R2는 각각 독립적으로 수소; 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 지방족 그룹; 또는 치환되지 않거나 치환되고 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 환이고,
    R3은 각각 독립적으로 수소, C(O)R2, C(O)OR2, S(O)2R2, OR2; 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 지방족 그룹; 또는 치환되지 않거나 치환되고 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 환이거나,
    동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R3은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 당해 질소 원자 이외에 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 4원 내지 7원 환을 형성하고,
    n은 각각 0 내지 6이고,
    Q는 치환되지 않거나 치환된 C1-10 알킬리덴 쇄이고, Q의 0 내지 4개의 메틸렌 단위는 -0-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -C(O)-로 독립적으로 대체되고,
    R은 수소 또는 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 지방족이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C(O)R2임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R2가 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 지방족 그룹임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제2항에 있어서, R2가 치환되지 않거나 치환되고 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 환임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, R1이 C(O)OR2임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, R2가 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 지방족 그룹임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제5항에 있어서, R2가 치환되지 않거나 치환되고 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5원 내지 8원 환임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, R1이 C(O)-Q-R2임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서, Q가 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬리덴 쇄이고, Q의 0 내지 4개의 메틸렌 단위는 -0-, -N(R)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -C(O)-로 독립적으로 대체됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제9항에 있어서, Q가 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬리덴 쇄이고, Q의 2 내지 4개의 메틸렌 단위가 -0-로 독립적으로 대체됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, R1이 C(O)-(CH2)n-CH(R2)N(R3)2임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제11항에 있어서, n이 0 내지 2이고, R2가 치환되지 않거나 치환된 C1-6 지방족 그룹이며, R3이 수소 또는 치환되지 않거나 치환된 C1 -6 지방족 그룹임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, R1이 P(O)(OR2)2임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제13항에 있어서, R2가 각각 독립적으로 수소 또는 치환되지 않거나 치환된 C1-6 지방족 그룹임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, T가 원자가 결합임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, T가 -CH2O-임을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 다음 화학식 I-1 내지 I-41의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  18. 제1항에 따르는 화합물과 약제학적으로 허용되는 보조제, 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역 억제제, 신경계 질환 치료제, 심혈관 질환 치료제, 파괴성 골 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨 치료제 또는 면역 결핍증 치료제로부터 선택된 부가적인 치료제를 추가로 포함함을 특징으로 하는, 조성물.
  20. 생물학적 시료를 제18항에 따르는 조성물(a) 또는 제1항에 따르는 화합물(b)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료의 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나제 활성의 억제방법.
  21. 환자에게 a) 제18항에 따르는 조성물, 또는 b) 제1항에 따르는 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 ERK1 또는 ERK2 단백질 키나제 활성의 억제 방법.
  22. 증식성 질환, 심장 질환, 신경퇴행성 질환, 자가면역성 질환, 장기 이식 관련 장애, 염증성 질환, 면역 매개 질환 또는 골 질환으로부터 선택된 질환, 질병 또는 장애의 치료 또는 증세 완화를 요하는 환자에게 제18항에 따르는 조성물(a) 또는 제1항에 따르는 화합물(b)을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환, 질병 또는 장애의 치료 또는 증세 완화 방법.
  23. 제22항에 있어서, 질환, 질병 또는 장애가 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨 생식기암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경 모세포종, 위암, 피부암, 각질 가시 세포종, 폐암, 유표피 암종, 거대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포상 암종, 미분화 암종, 유도암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 골수 장애, 림프 장애, 호지킨병, 및 모발세포, 구강 및 인두(경구), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 결장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추신경계의 암 및 백혈병으로부터 선택된 암임을 특징으로 하는, 상기 질환, 질병 또는 장애의 치료 또는 증세 완화 방법.
  24. 제23항에 있어서, 질환, 질병 또는 장애가 흑색종이거나 유방암, 결장암 또는 췌장암으로부터 선택된 암임을 특징으로 하는, 상기 질환, 질병 또는 장애의 치료 또는 증세 완화 방법.
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