KR20070011491A - Use of selective cytokine inhibitory drugs in myelodysplastic syndromes - Google Patents

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Abstract

Methods of treating, preventing and/or managing a myelodysplastic syndrome are disclosed. Specific methods encompass the administration of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate, or prodrug thereof, alone or in combination with a second active ingredient, and/or blood or cells for transplantation therapy. Specific second active ingredients are capable of affecting or improving blood cell production. Pharmaceutical compositions, single unit dosage forms, and kits suitable for use in methods of the invention are also disclosed. ® KIPO & WIPO 2007

Description

골수이형성 증후군에서의 선택적 사이토킨 억제 약물의 용도{USE OF SELECTIVE CYTOKINE INHIBITORY DRUGS IN MYELODYSPLASTIC SYNDROMES}USE OF SELECTIVE CYTOKINE INHIBITORY DRUGS IN MYELODYSPLASTIC SYNDROMES}

1. 발명의 분야1. Field of Invention

본 발명은 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 골수이형성 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리 방법에 관한 것이다. 또한, 이 약물을 단독 사용하거나 또는 종래의 골수이형성 증후군의 치료 및/또는 이식치료와 함께 사용하는 것도 기재한다.The present invention relates to a method of treating, preventing and / or managing myelodysplasia and related syndromes comprising administering a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof. will be. It also describes the use of this drug alone or in combination with the treatment and / or transplantation of conventional myelodysplastic syndromes.

2. 발명의 배경2. Background of the Invention

2.1 MDS의 병리상태2.1 Pathology of MDS

골수이형성 증후군(MDS)은 다양한 조혈 줄기세포 질환 군을 가리킨다. MDS는비효율적 혈액 세포 생성에 기인하는 형태학 및 성숙이 손상된 세포성 골수(골수혈구형성 장애), 말초 혈액 혈구감소증 및 가변적인 급성 백혈병으로의 진행 위험성을 특징으로 한다(The Merck Manual 953(제17판, 1999) 및 리스트(List) 등, 1990, J. Clin. Oncol.8:1424 참조).Myelodysplastic syndromes (MDS) refer to various groups of hematopoietic stem cell diseases. MDS is characterized by the risk of progression to impaired morphology and maturation due to inefficient blood cell production (myeloid hematopoietic disorder), peripheral hemocytopenia and variable acute leukemia (The Merck Manual 953 (17th edition) , 1999) and List et al., 1990, J. Clin. Oncol. 8: 1424).

최초의 조혈 줄기세포 손상은 세포독성 화학요법, 방사선, 바이러스, 화학적 노출 및 유전적 소인(이상 열거한 것으로 제한되지는 않음)과 같은 원인에 기인할 수 있다. 클론 돌연변이가 골수를 지배해서 건강한 줄기세포를 억제한다. MDS 초기 단계에서, 혈구감소증의 주원인은 프로그램화된 세포 사멸(세포고사)의 증가이다. 이 질환이 진행해서 백혈병으로 전환할 때, 유전자 돌연변이는 거의 일어나지 않고, 백혈구 세포 증식이 건강한 골수를 압도한다. 이 질환 과정은 상이해서, 어떤 경우에는 무반응 질환처럼 거동하고, 어떤 경우에는 공격성 질환처럼 거동하며 급성형 백혈병으로 전환하는 임상 과정이 매우 짧다.Initial hematopoietic stem cell damage may be due to causes such as, but not limited to, cytotoxic chemotherapy, radiation, virus, chemical exposure, and genetic predisposition. Clonal mutations dominate the bone marrow to inhibit healthy stem cells. In the early stages of MDS, the main cause of thrombocytopenia is an increase in programmed cell death. As the disease progresses and converts into leukemia, little genetic mutation occurs and leukocyte proliferation overwhelms healthy bone marrow. The disease process is different, in some cases behaving like an unresponsive disease, in some cases behaving like an aggressive disease, and the clinical process of converting to acute leukemia is very short.

미국에서 MDS의 실제 발병률은 알려져 있지 않다. MDS는 1976년에 처음으로 뚜렷한 질병으로 간주되었고, 매년 1500 가지의 새로운 병증이 발생하는 것으로 판단되었다. 그 당시에는 5% 미만의 모세포를 갖는 환자들만 이 질환을 갖는 것으로 간주되었다. 1999년 이후의 통계를 보면 매년 13,000 가지의 새로운 병증이 발생하는 것으로 판단되었고, 매년 약 1000 가지 병증이 어린이에게서 발생하는 것으로 보고되고 있어, 서반구에서 가장 흔한 백혈병 종류인 만성 임파구성 백혈병을 능가한다. 발병률이 증가하고 있다는 인식은 진단을 위한 인지 및 기준이 개선되었기 때문일 수 있다. 이 질병은 전세계적으로 발견된다.The actual incidence of MDS in the United States is unknown. MDS was considered the first distinct disease in 1976 and was estimated to produce 1500 new cases each year. At that time, only patients with less than 5% of blast cells were considered to have this disease. Since 1999, 13,000 new cases of disease have been reported each year, and about 1,000 cases occur each year in children, surpassing chronic lymphocytic leukemia, the most common type of leukemia in the Western Hemisphere. Perceptions that the incidence is increasing may be due to improved awareness and criteria for diagnosis. This disease is found all over the world.

국제 혈액학자 단체인 FAB 협력 단체(French-American-British(FAB) Cooperative Group)가 MDS 질환을 5가지 아군으로 분류함으로써, 이 질환을 급성 골수성 백혈병과 구별지었다(The Merck Manual 954(제17판, 1999); 벤네트 제이.엠.(Bennett J.M.) 등, Ann, Intern. Med. 1985년 10월, 103(4), 620-5; 및 베사 이.씨.(Besa E.C.), Med. Clin. North Am, 1992년5월, 76(3):599-617). 환자의 골 수에서 근원적인 삼계열 이형성 변화가 모든 아형에서 발견된다.The International Hematologists Group, the French-American-British (FAB) Cooperative Group, has classified MDS disease into five subgroups, distinguishing it from acute myeloid leukemia (The Merck Manual 954 (17th edition, Bennett JM et al., Ann, Intern. Med. October 1985, 103 (4), 620-5; and Besa EC, Med. Clin. North Am, May 1992, 76 (3): 599-617). Underlying three series dysplastic changes in the patient's bone marrow are found in all subtypes.

골수에 5% 이하의 골수모세포가 존재함을 특징으로 하는 불응성 빈혈에는 2가지 아군이 있다:(1) 불응성 빈혈(RA) 및 (2) 미토콘드리아에 비정상 철 축적이 있음을 반영하는 비정상 윤상 철적모구를 갖는 적혈구를 15% 갖는 것으로 형태학적으로 정의되는 윤상 철적모구 RA(RARS). 양자 모두 장기간에 걸친 임상 과정을 가지고 급성 백혈병으로 진행하는 빈도가 낮다(베사 이.씨., Med. Clin. North Am. 1992년 5월, 76(3): 599-617).There are two subgroups of refractory anemia that are characterized by the presence of less than 5% myeloid cells in the bone marrow: (1) refractory anemia (RA) and (2) abnormal toleration reflecting abnormal iron accumulation in the mitochondria Rotated iron blast RA (RARS), which is morphologically defined as having 15% of red blood cells with iron blast. Both have long-term clinical course and are less likely to progress to acute leukemia (Besa E., Med. Clin. North Am., May 1992, 76 (3): 599-617).

5% 초과의 골수모세포를 갖는 불응성 빈혈에는 2가지 아군이 있다: (1) 6 - 20% 골수모세포가 존재하는 것으로 정의되는 과잉 모세포를 갖는 RA(RAEB), 및 (2) 21-30% 골수모세포를 갖는 변형 RAEB(RAEB-T). 골수모세포의 백분율이 높을수록 임상 과정이 더 짧고 그 질병이 급성 골수성 백혈병에 더 가깝다. 초기에서 보다 더 진행한 단계로의 환자 전이는 이들 아형이 뚜렷한 독립적 실체가 아니라 질병의 단계에 지나지 않음을 가리킨다. 급성 백혈병으로 진행하는 골수모세포가 30% 초과이고 삼계열 이형성이 있는 고령 MDS 환자들은 화학요법에 대한 반응률이 새로이 정립된 급성 골수성 백혈병 환자보다 더 낮기 때문에 불량한 예후를 갖는 것으로 고려되는 경우가 자주 있다. 최근의 WHO(World Health Organization) 분류(1999)는 RAEB-T의 모든 병증 또는 20% 초과의 골수모세포를 갖는 환자를 급성 백혈병의 카테고리에 포함시킬 것을 제안하는데, 이는 이들 환자들이 유사한 예후적 결과를 가지고 있기 때문이다. 그러나, 치료에 대한 이들의 반응은 새로이 정립된 또는 보다 더 전형적인 급성 골수성 백혈병 또는 급성 비임파구성 백혈병(ANLL) 환자보다 더 나쁘다(상기 문헌).There are two subgroups of refractory anemia with more than 5% myeloid cells: (1) RA with excess blasts defined as the presence of 6-20% myeloid cells (RAEB), and (2) 21-30% Modified RAEB with myeloid cells (RAEB-T). The higher the percentage of myeloid cells, the shorter the clinical course and the closer the disease is to acute myeloid leukemia. Patient transition to more advanced stages early indicates that these subtypes are only stages of disease, not distinct independent entities. Older MDS patients with more than 30% of myeloid cells that progress to acute leukemia and trisomy dysplasia are often considered to have a poor prognosis because their response to chemotherapy is lower than that of newly established acute myeloid leukemia. A recent World Health Organization (WHO) classification (1999) suggests that patients with all the symptoms of RAEB-T or more than 20% of myeloid cells are included in the category of acute leukemia, which has similar prognostic outcomes. Because it has. However, their response to treatment is worse than newly established or more typical acute myeloid leukemia or acute non- lymphocytic leukemia (ANLL) patients (see above).

분류하기가 가장 어려운 MDS의 제5 형은 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)이라고 불린다. 이 아형은 골수모세포 백분율은 어떠한 수치이어도 되지만 1000/dL 이상의 단구증가증을 나타낸다. 이것은 지라비대와 관련있을 수 있다. 이 아형은 골수증식성 질환과 겹치고 중간의 임상 과정을 가질 수 있다. 음성 필라델피아 염색체를 특징으로 하는 고전적인 만성 골수성 백혈병(CML)과는 구분된다. 최근의 WHO 분류(1999)는 FAB와는 별개로 연소성 및 증식성 CMML을 지라비대 및 13,000 초과의 총 WBC를 갖는 MDS/골수증식성 질환(MPD)으로 목록에 실었다. CMML은 13,000/mm3 미만의 총 백혈구를 갖는 단구증가증에 제한되고, 삼계열 이형성을 필요로 한다(해리스 엔.엘.(Harris N.L.) 등, J. Clin. Oncol. 1999년 12월, 17(12): 3835-49). 마지막으로, WHO를 비롯한 몇몇 다른 국제 기구들은 del(5q) 이상을 특징으로 하는 제6 부류의 MDS 환자를 제안했다.The fifth type of MDS that is the most difficult to classify is called chronic bone marrow leukemia (CMML). This subtype shows mononuclear growth of 1000 / dL or more, although the percentage of myeloid cells may be any number. This may be related to spira! This subtype overlaps myeloproliferative disease and may have an intermediate clinical course. It is distinguished from the classic chronic myeloid leukemia (CML) which is characterized by a negative Philadelphia chromosome. A recent WHO classification (1999) lists combustible and proliferative CMML as MDS / myeloproliferative disease (MPD) with splenomegaly and total WBC greater than 13,000, independent of FAB. CMML is limited to monocytosis with total leukocytes less than 13,000 / mm 3 and requires three series dysplasia (Harris NL et al., J. Clin. Oncol. Dec. 1999, 17 ( 12): 3835-49). Finally, some other international organizations, including WHO, have proposed a sixth class of patients with MDS characterized by del (5q) and above.

MDS는 주로 고령자의 질병이고, 정중 발병(median onset)이 70대에 나타난다. 이들 환자의 정중 연령은 65세이고, 환자의 연령 범위는 30대 초반에서부터 80세 이상의 고령까지이다. 이 증후군은 소아 인구를 포함해서 어느 연령 그룹에서도 나타날 수 있다. 방사선 치료를 받든 또는 받지 않든 알킬화제를 사용한 악성 치료를 견뎌낸 환자들은 MDS 또는 이차성 급성 백혈병에 걸릴 높은 발병률을 갖는다. 환자의 약 60 - 70%가 MDS의 명백한 노출 또는 원인을 갖고 있지 않아서, 일차성 MDS 환자로 분류된다.MDS is primarily a disease of the elderly, with median onset in the seventies. The median age of these patients is 65 years old and the age ranges from patients in their early 30s to older than 80 years. This syndrome can occur in any age group, including the pediatric population. Patients who have endured malignant treatment with alkylating agents, with or without radiation, have a high incidence of MDS or secondary acute leukemia. About 60-70% of patients do not have an apparent exposure or cause of MDS, so they are classified as primary MDS patients.

MDS의 가장 흔한 병증은 일차성 또는 특발성이다. 그러나, 질병 발병 10 - 15년 전에 결정불가한 화학약품 또는 방사선에 노출된 비특이적 이력이 환자의 약 50%에 존재할 수 있다. 이것과 발병학과의 관계는 입증되어 있지 않다. 벤젠, 살충제, 제초제 및 살진균제와 같은 화합물(열거된 것에 제한되지 않음)이 MDS의 가능성 있는 원인이다(Goldberg H. 등, Cancer Res. 1990년 11월 1일; 50(21): 6876-81). 이차성 MDS는 골수 손상을 일으킬 수 있는 화학요법 약물에의 공지된 노출 후의 MDS 또는 급성 백혈병의 발병을 의미한다. 이들 약물은 노출 후 및 MDS 또는 급성 백혈병 진단시 높은 염색체 이상 발생률과 관련있다.The most common condition of MDS is primary or idiopathic. However, about 50% of patients may have a nonspecific history of exposure to chemicals or radiation undetermined 10-15 years prior to the onset of the disease. The relationship between this and pathology is not proven. Compounds such as, but not limited to, benzene, insecticides, herbicides and fungicides are possible causes of MDS (Goldberg H. et al., Cancer Res. November 1, 1990; 50 (21): 6876-81 ). Secondary MDS refers to the development of MDS or acute leukemia following known exposure to chemotherapeutic drugs that can cause bone marrow damage. These drugs are associated with a high incidence of chromosomal abnormalities after exposure and upon diagnosis of MDS or acute leukemia.

게다가, MDS는 심각한 혈구감소증과 연관된 합병증과 연관있다. 다른 합병증은 혈구수 감소를 가속화시켜서 수혈 요구량을 증가시킬 수 있는 골수섬유화증 발병이다. 급성 백혈병으로의 변형은 빈혈, 출혈 및 감염과 같은 합병증의 발병을 가속화시킨다.In addition, MDS is associated with complications associated with severe cytopenia. Another complication is the development of myelofibrosis, which can accelerate blood cell count reduction and increase blood transfusion requirements. The transformation to acute leukemia accelerates the development of complications such as anemia, bleeding and infection.

최근, IMRA(International MDS Risk Analysis: 국제 MDS 위험 분석) 워크샵은 MDS 환자의 생존 및 AML 위험성 예측에 있어서의 부정확도를 감소시키기 위한 IPSS(International Prognosis Scoring System: 국제 예후 평점 시스템)를 제안하였다. IPSS는 혈구감소증의 수, BM 모세포의 백분율 및 세포유전 이상의 유형을 기초로 한다(표 1)(그린버그 피(Greenberg P), 콕스 씨(Cox C), 르 보 엠엠(Le Beau MM) 등, Blood 1997, 89:2079-88). 후자는 아군(정상, -Y, del(5q), del(20q)), 중간 아군, 및 불량 아군(복합 또는 7번 염색체 이상)으로 분류된다. Recently, the International MDS Risk Analysis (IMRA) workshop proposed the International Prognosis Scoring System (IPSS) to reduce inaccuracies in predicting survival and AML risk in MDS patients. IPSS is based on the number of thrombocytopenia, the percentage of BM blasts and types of cytogenetic abnormalities (Table 1) (Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al., Blood 1997, 89: 2079-88). The latter is classified into subgroups (normal, -Y, del (5q), del (20q)), middle subgroups, and poor subgroups (complex or chromosome 7 and above).

MDS에 대한 국제 예후 평점 시스템International Prognosis Rating System for MDS 점수score 예후 변수Prognostic variable 00 0.50.5 1.01.0 1.51.5 2.02.0 골수모세포(%)Myeloid cells (%) <5<5 5-105-10 -- 11-2011-20 21-3021-30 핵형Karyotype 양호Good 중간middle 불량Bad 혈구감소증Thrombocytopenia 0/10/1 2/32/3 * 양호, 정상, del (5q), del (20q), -Y; 불량, 복합체 (>3) 또는 염색체 7 이상; 중간, +8, 및 다른 단일 또는 이중 이상* Good, normal, del (5q), del (20q), -Y; Poor, complex (> 3) or at least chromosome 7; Medium, +8, and other single or double or more

2.2 MDS 치료2.2 MDS Treatment

현행 MDS 치료는 질병 과정의 특정 기(phase)를 지배하는 질병의 메카니즘 및 질병의 단계에 기초한다. 불량 예후 또는 후기 MDS 환자에게는 골수 이식을 이용해왔다(엡스테인(Epstein) 및 슬리즈(Slease), 1985 Surg. Ann. 17:125). 그러나, 이 유형의 치료는 침습성 절차가 연루되기 때문에 공여자와 수여자 모두에게 고통스럽고, 수여자에게 심각하고 심지어는 치명적인 합병증을 야기할 수 있고, 특히 동종이식 및 관련 이식편대숙주병(Graft Versus Host Disease, GVHD)이 있는 경우 그러하다. 따라서, GVHD 위험성은 그밖의 다른 치명적 질병이 있는 환자에게 골수이식 이용을 제한한다. 게다가, 대부분의 환자가 고령이고 극소수의 젊은 MDS 환자만이 적합 공여자를 갖기 때문에, 골수 이식의 이용은 제한적이다.Current MDS treatment is based on the disease mechanism and the stage of the disease that governs a particular phase of the disease process. Bone marrow transplantation has been used for patients with poor prognosis or late MDS (Epstein and Slease, 1985 Surg. Ann. 17: 125). However, this type of treatment is painful for both the donor and the recipient because of the involvement of invasive procedures and can cause serious and even fatal complications for the recipient, especially for allograft and related graft-versus-host disease (Graft Versus Host). Disease, GVHD). Thus, GVHD risk limits the use of bone marrow transplants to patients with other fatal diseases. In addition, the use of bone marrow transplantation is limited because most patients are elderly and only a few young MDS patients have suitable donors.

MDS 치료의 또다른 접근법은 수여자의 혈액 세포 발육을 자극하는 조혈 성장 인자 또는 사이토킨의 이용이다(덱스터(Dexter), 1987, J.Cell Sci.88:1; 무어(Moore), 1991, Annu. Rev. Immunol. 9:159; 및 베사 이.씨. Med. Clin. North. Am. 1992년 5월, 76(3):599-617). 소수의 자가증식 줄기세포가 계통 특이적 전구세포를 생기게 하고 이들이 후속해서 증식 및 분화하여 성숙 순환 혈액 세포를 생성하게 하는 혈액 세포 형성 과정은 적어도 부분적으로 특이적 호르몬에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다. 이 호르몬은 총체적으로 조혈 성장 인자라고 알려져 있다(메트캐프(Metcalf), 1985, Science 229:16; 덱스터, 1987, J. Cell Sci. 88:1; 골드(Golde) 및 개슨(Gasson), 1988, Scientific American, 7월:62; 타바라(Tabbara) 및 로빈슨(Robinson), 1991, Anti-Cancer Res.11:81; 오가와(Ogawa), 1989,Environ. Health Presp.80:199; 및 덱스터, 1989, Br.Med.Bull.45:337). 가장 잘 특성화된 성장인자는 에리트로포이에틴(EPO), 과립구 대식구 집락 자극인자(GM-CSF), 및 과립구 집락 자극인자(G-CSF)를 포함한다. 조혈 전구세포의 증식 및 분화를 포함하는 것과는 별개로, 이러한 사이토킨은 또한 성숙 조혈세포의 이동에 영향을 주는 것을 포함해서 성숙 혈액 세포의 많은 기능을 활성화시킨다고 알려져 있다(스탠리(Stanley) 등,1 976, J.Exp.Med.143:631; 쉬래더(Schrader) 등, 1981, Proc.Natl. Acad.Sci. U.S.A.78:323; 무어(Moore) 등, 1980, J.Immunol. 125:1302; 커랜드(Kurland) 등, 1979, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76:2326; 핸드맨(Handman) 및 버게스(Burgess), 1979, J. Immunol. 122:1134; 배다스(Vadas) 등, 1983, Blood 61:1232: 배다스 등, 1983, J. Immunol.130:795; 및 웨이바트(Weibart) 등, 1986, J. Immunol.137:3584).Another approach to the treatment of MDS is the use of hematopoietic growth factors or cytokines that stimulate the recipient's blood cell development (Dexter, 1987, J. Cell Sci. 88: 1; Moore, 1991, Annu. Rev. Immunol. 9: 159; and Besa E. C. Med. Clin.N. Am., May 1992, 76 (3): 599-617). The process of blood cell formation in which a few autologous stem cells give rise to lineage specific progenitor cells, which subsequently proliferate and differentiate to produce mature circulating blood cells, is known to be at least partially regulated by specific hormones. This hormone is collectively known as hematopoietic growth factor (Metcalf, 1985, Science 229: 16; Dexter, 1987, J. Cell Sci. 88: 1; Golde and Gasson, 1988, Scientific American, July: 62; Tabbara and Robinson, 1991, Anti-Cancer Res. 11:81; Ogawa, 1989, Environ. Health Presp. 80: 199; and Dexter, 1989 , Br. Med. Bull. 45: 337). Best characterized growth factors include erythropoietin (EPO), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), and granulocyte colony stimulating factor (G-CSF). Apart from including proliferation and differentiation of hematopoietic progenitor cells, these cytokines are also known to activate many functions of mature blood cells, including affecting the migration of mature hematopoietic cells (Stanley et al., 1 976). , J. Exp. Med. 143: 631; Schrader et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78: 323; Moore et al., 1980, J. Immunol. 125: 1302; Kerr. Kurland et al., 1979, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76: 2326; Handman and Burgess, 1979, J. Immunol. 122: 1134; Vadas et al., 1983, Blood 61: 1232: Badas et al., 1983, J. Immunol. 130: 795 and Weibart et al., 1986, J. Immunol. 137: 3584).

불행하게도, 조혈 성장 인자는 많은 임상현장에서 효과적인 것으로 입증되지 못했다. 재조합 인간 GM-CSF 및 G-CSF로 치료받은 MDS 환자의 임상 시험은 이들 사이토킨이 치료 환자에게서 과립백혈구 형성을 복구할 수 있지만 그의 효능이 헤모글로빈 또는 혈소판 수를 거의 또는 전혀 개선하지 않은 채 과립구 또는 단구 계통에 제한된다는 것을 알려주었다(슈스터(Schuster) 등, 1990, Blood 76 (Suppl.1): 318a). 이러한 환자가 재조합 인간 EPO로 치료받았을 때, 헤모글로빈의 지속적 개선 또는 수혈요구량의 감소는 불과 25% 미만의 환자에게서만 달성되었다.(베사(Besa) 등, 1990, 76(Suppl.1):133a; 헬스트롬(Hellstrom) 등, 1990, 76(Suppl.1):279a; 보웬(Bowen) 등, 1991, Br.J. Haematol. 77:419). 따라서, 안전하고 효과적인 MDS 치료 및 관리 방법에 대한 필요가 여전히 남아 있다.Unfortunately, hematopoietic growth factors have not proven effective in many clinical settings. Clinical trials of MDS patients treated with recombinant human GM-CSF and G-CSF have shown that these cytokines can restore granulocyte formation in treated patients, but their efficacy does not improve granulocytes or monocytes with little or no improvement in hemoglobin or platelet count. The strain was restricted to strains (Schuster et al., 1990, Blood 76 (Suppl. 1): 318a). When these patients were treated with recombinant human EPO, continuous improvement of hemoglobin or reduction in transfusion requirements was achieved only in less than 25% of patients (Besa et al., 1990, 76 (Suppl. 1): 133a; Hellstrom et al., 1990, 76 (Suppl. 1): 279a; Bowen et al., 1991, Br. J. Haematol. 77: 419). Thus, there remains a need for safe and effective methods of treating and managing MDS.

2.3 선택적 사이토킨 억제 약물2.3 Selective Cytokine Inhibitory Drugs

SelCID(상표명)(셀진 코포레이션(Celgene Corporation) 또는 선택적 사이토킨 억제 약물이라고 불리는 화합물을 합성해서 시험하였다. 이 화합물은 TNF-α생성 억제에는 강력한 효능이 있지만, LPS 유발 IL1β 및 IL12에 대해서는 중등 억제 효과를 나타내고 IL6에 대해서는 높은 약물 농도에서조차도 억제 효과를 나타내지 못한다. 게다가, SelCID(상표명)는 중등 IL10 자극을 일으키는 경향이 있다(엘.지. 코랄(L.G. Corral 등, Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113(1999).A compound called SelCID ™ (Celgene Corporation) or a selective cytokine inhibitory drug was synthesized and tested. This compound has a potent potency in inhibiting TNF-α production but has a moderate inhibitory effect on LPS-induced IL1β and IL12. SelCID ™ tends to cause moderate IL10 stimulation (LG Corral et al., Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl). I) 1107-1113 (1999).

선택적 사이토킨 억제 약물에 대한 추가의 특성화는 그 약물이 강력한 효능이 있는 PDE4 억제제라는 것을 알려준다. PDE4는 인간의 골수 및 임파 계통 세포에서 발견되는 주요 포스포디에스테라제 동종효소들 중의 하나이다. 이 효소는 도처에 있는 제2 메신저 cAMP를 열화시켜서 그것을 낮은 세포내 수준으로 유지시킴으로써 세포 활성 조절에 있어서 결정적인 역할을 한다(상기 문헌). PDE4 활성을 억제하면 그 결과 cAMP 수준이 증가하게 되고 결국은 임파구에서 뿐만 아니라 단구에서의 TNF-α 생성 억제를 포함하여 LPS 유발 사이토킨을 조절하게 된다. Further characterization of the selective cytokine inhibitory drug indicates that the drug is a potent PDE4 inhibitor. PDE4 is one of the major phosphodiesterase isoenzymes found in human bone marrow and lymphoid lineage cells. This enzyme plays a critical role in regulating cellular activity by degrading everywhere second messenger cAMP and maintaining it at low intracellular levels (see above). Inhibition of PDE4 activity results in increased cAMP levels, which in turn regulates LPS-induced cytokines, including inhibition of TNF-α production in monocytes as well as monocytes.

3. 발명의 요약3. Summary of the Invention

본 발명은 MDS 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 이하에서 상세하게 기술되는 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 본 발명의 화합물은 작은 유기 분자이고, 즉 그것은 1,000 g/mol 미만의 분자량을 갖는다. 이 화합물은 바람직하게는 PDE4 활성을 가지고, TNF-α를 억제한다. 또한, 본 발명은 MDS 관리가 필요한 환자에게 예방 유효량의 선택적 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 관리(예를 들면, 관해 기간의 장기화) 방법을 포함한다. 이들 방법은 각각이 주기적 치료를 포함하여 특정한 투여 또는 투여 레지멘(dosing regimen)을 포함한다.The present invention provides a method of treating or preventing MDS comprising administering to a patient in need thereof a therapeutic or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof. Include preventive measures. The selective cytokine inhibitory drug or compound of the invention described in detail below is a small organic molecule, ie it has a molecular weight of less than 1,000 g / mol. This compound preferably has PDE4 activity and inhibits TNF-α. In addition, the present invention relates to MDS management comprising administering a prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate, or prodrug thereof, to a patient in need thereof. For example, how long the remission period is). These methods each include a specific administration or dosing regimen, including periodic treatment.

게다가, 본 발명은 하나 이상의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 MDS 치료, 예방 및/또는 관리에 사용하기에 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여형 및 키트를 포함한다.In addition, the present invention provides pharmaceutical compositions suitable for use in the treatment, prevention and / or management of MDS, including one or more selective cytokine inhibitory drugs or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs thereof. , Single unit dosage forms and kits.

본 발명의 특별한 실시태양에서는, 선택적 사이토킨 억제 약물을 MDS의 치료, 예방 또는 관리를 위해 하나 이상의 제2 활성 성분과 함께 사용, 투여 또는 제제화한다. 제2 활성 성분의 예는 사이토킨, 조혈 성장 인자, 암 화학요법제, 면역억제제, 소염제, 항생제, 항진균제 및 MDS를 위한 다른 표준 치료제를 포함하고, 하지만 이에 제한되지 않는다. 게다가, 본 발명은 MDS의 치료, 예방 또는 관리를 위해 본 발명의 화합물을 이식치료와 함께 사용하는 것을 포함한다. In a particular embodiment of the invention, the selective cytokine inhibitory drug is used, administered or formulated with one or more second active ingredients for the treatment, prevention or management of MDS. Examples of second active ingredients include, but are not limited to, cytokines, hematopoietic growth factors, cancer chemotherapeutic agents, immunosuppressants, anti-inflammatory agents, antibiotics, antifungal agents, and other standard therapeutics for MDS. In addition, the present invention includes the use of a compound of the present invention in combination with transplantation therapy for the treatment, prevention or management of MDS.

4. 발명의 상세한 설명4. Detailed description of the invention

본 발명의 제1 실시태양은 MDS 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료 또는 예방 방법을 포함한다. A first embodiment of the present invention relates to administering a therapeutic or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof to a patient in need of treatment or prevention of MDS. Including MDS treatment or prevention methods.

본 명세서에서 사용할 때, "골수이형성 증후근" 또는 "MDS"라는 용어는 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 조혈 줄기세포 질환을 의미한다: 비효과적 혈액 세포 생성, 진행형 혈구감소증, 급성 백혈병으로의 진행 위험성 또는 형태학 및 성숙이 손상된 세포성 골수(골수혈구형성이상). "골수이형성 증후군" 또는 "MDS"라는 용어는 달리 언급하지 않으면 불응성 빈혈, 윤상 철적모구 불응성 빈혈, 과다 모세포 불응성 빈혈, 변형 중 과다 모세포 불응성 빈혈 및 만성 골수단핵구성 백혈병을 포함한다.As used herein, the term "myelodysplastic syndrome" or "MDS" means hematopoietic stem cell disease characterized by one or more of the following: ineffective blood cell production, progressive cytopenia, risk of progression to acute leukemia Or cellular bone marrow (myeloid cell dysplasia) with impaired morphology and maturation. The term "myelodysplastic syndrome" or "MDS" includes refractory anemia, toric iron blast refractory anemia, hyperblast-resistant refractory anemia, hyperblast-resistant anemia during transformation, and chronic osteomyeloid leukemia unless otherwise noted.

본 발명의 또다른 실시태양은 MDS 관리가 필요한 환자에게 예방 유효량의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 관리 방법을 포함한다. Another embodiment of the present invention comprises administering a prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate, or prodrug thereof to a patient in need thereof. It includes a method.

본 발명의 또다른 실시태양은 MDS를 치료 또는 예방하거나 또는 이 질병의 증후 또는 진행을 호전시키기에 충분한 양의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 비경구, 경구 또는 경피 투여에 적합한 제약 조성물을 포함한다.Another embodiment of the present invention provides a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate thereof in an amount sufficient to treat or prevent MDS or improve symptoms or progression of the disease. Or pharmaceutical compositions suitable for parenteral, oral or transdermal administration comprising a prodrug and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

또한, 본 발명은 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 단일 단위 투여형도 포함한다.The invention also encompasses single unit dosage forms comprising a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof.

본 발명의 한 실시태양은 MDS 치료, 예방 및/또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물 및 치료적 또는 예방 유효량의 제2 활성 약제를 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 이론에 얽매이지 않더라도, MDS 환자에게 통상적으로 사용되는 몇몇 선택적 사이토킨 억제 약물은 MDS 치료 또는 관리에서 보충적 또는 상승적 방식으로 작용할 수 있다. 또한, 이러한 약제들의 병용은 몇몇 선택적 사이토킨 억제 약물과 연관된 유해효과를 감소 또는 제거할 수 있어서, 환자에게 더 많은 양의 선택적 사이토킨 억제 약물 투여를 허용하고/하거나 환자의 순응을 증진시킨다고 믿어진다. 게다가, 몇몇 선택적 사이토킨 억제 약물은 몇몇 통상의 MDS 약제와 연관된 유해효과를 감소 또는 제거할 수 있어서, 환자에게 더 많은 양의 약제 투여를 허용하고/하거나 환자 순응을 증진시킨다고 믿어진다.One embodiment of the present invention provides a therapeutic or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, for a patient in need of treatment, prevention and / or management of MDS and Methods of treating, preventing and / or administering MDS comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a second active agent. Without wishing to be bound by theory, some selective cytokine inhibitory drugs commonly used in MDS patients may act in a complementary or synergistic manner in MDS treatment or management. In addition, it is believed that the use of such agents can reduce or eliminate the adverse effects associated with some selective cytokine inhibitory drugs, thereby allowing the patient to administer higher amounts of selective cytokine inhibitory drugs and / or enhance patient compliance. In addition, it is believed that some selective cytokine inhibitory drugs can reduce or eliminate the adverse effects associated with some conventional MDS drugs, thereby allowing patients to administer higher amounts of drug and / or enhance patient compliance.

바람직하게는, 제2 활성 약제는 혈액 세포 생성에 영향을 주거나 또는 개선시킬 수 있다. 제2 활성 약제는 큰 분자(예: 단백질) 또는 작은 분자(예: 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다. 제2 활성 약제의 예에는 사이토킨, 조혈 성장 인자, 토포이소머라제 억제제와 같은 항암제, 항혈관신생약제, 미세소관 안정화제, 세포고사 유발제, 알킬화제 및 다른 통상의 화학요법제(Physician's Desk Reference 2002에 기재된 것); 항바이러스제; 항진균제; 항생제; 소염제; 면역조절제; IMid(상표명); 시클로스포린과 같은 면역억제제; 및 MDS 환자에게 사용되는 다른 공지 또는 통상의 약제를 포함하고, 하지만 열거한 것에 제한되는 것은 아니다. 특정한 제2 활성 약제는 엔타너셉트(엔브렐(Enbrel)(등록상표), 이마티닙(글리벡(Glivec)(등록상표), 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵(레미케이드(Remicade)(등록상표)), G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 이리노테칸, 펜톡시필린, 독소루비신, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인 및 13-시스-레티노산을 포함하고, 하지만 열거한 것으로 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명은 천연, 자연발생 및 재조합 단백질의 사용을 포함한다. 게다가, 본 발명은 기초가 되는 단백질의 약물학적 활성의 적어도 일부를 생체내에서 나타내는 자연발생 단백질의 돌연변이체 및 유도체(예: 변형된 형태)를 포함한다. 돌연변이체의 예는 단백질의 자연발생형과는 상응하는 잔기가 상이한 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니다. 또한, "돌연변이체"라는 용어는 자연발생형(예: 비글리코실화형)에 정상적으로 존재하는 탄수화물 부분이 결여된 단백질도 포함한다. 유도체의 예는 단백질 또는 관심 단백질의 활성 부분에 IgG1 또는 IgG3을 융합시킴으로써 형성된 단백질과 같은 융합 단백질 및 페길화 유도체를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다(참조: 페니체트 엠.엘.(Penichet M.L.) 및 모리슨, 에스.엘.(Morrison, S.L.), J.Immunol.Methods 248:91-101(2001)). 본 발명은 여기에 기재된 단백질 뿐만 아니라 그의 약물학적 활성 돌연변이체, 유도체 및 융합체의 분비를 일으키는 백신도 포함한다.Preferably, the second active agent may affect or improve blood cell production. The second active agent may be a large molecule (eg a protein) or a small molecule (eg a synthetic inorganic, organometallic or organic molecule). Examples of second active agents include anti-cancer agents, such as cytokines, hematopoietic growth factors, topoisomerase inhibitors, antiangiogenic agents, microtubule stabilizers, cytotoxic agents, alkylating agents and other conventional chemotherapeutic agents (Physician's Desk Reference 2002). Described); Antiviral agents; Antifungal agents; Antibiotic; Anti-inflammatory agents; Immunomodulators; IMid (trade name); Immunosuppressive agents such as cyclosporin; And other known or conventional agents used in MDS patients, but are not limited to those listed. Specific second active agents include Entanercept (Enbrel®), Imatinib (Glivec®, anti-TNF-α antibody, Infliximab (Remicade®), G -CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, irinotecan, pentoxifylline, doxorubicin, ciprofloxacin, dexamethasone, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbine, isotretinoin and 13-cis-retinoic acid, but In addition, the present invention encompasses the use of naturally occurring, naturally occurring and recombinant proteins In addition, the present invention is directed to naturally occurring proteins that exhibit at least some of the pharmacological activity of the underlying protein in vivo. Mutants and derivatives of (eg, modified forms) Examples of mutants include, but are not limited to, proteins having one or more amino acid residues that differ from those of the naturally occurring form of the protein. In addition, the term “mutant” also encompasses proteins lacking carbohydrate moieties that are normally present in naturally occurring forms (eg, nonglycosylated forms) Examples of derivatives include proteins or active moieties of the protein of interest Fusion proteins such as proteins formed by fusion of IgG1 or IgG3 to pegylated derivatives, but are not limited to those listed (Penichet ML) and Morrison, S.L. ( Morrison, SL), J. Immunol. Methods 248: 91-101 (2001)) The present invention includes not only the proteins described herein but also vaccines that cause the secretion of pharmacologically active mutants, derivatives and fusions thereof.

본 발명의 또다른 실시태양은 통상의 MDS 치료제 투여와 연관된 유해효과의 역전, 감소 또는 회피가 필요한 환자에게 치료적 또는 예방 유효량의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 환자에게 통상의 MDS 치료제 투여와 연관된 유해효과를 역전, 감소 또는 회피하는 방법을 포함한다.Another embodiment of the present invention provides a therapeutically or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate thereof, in a patient in need of reversal, reduction or avoidance of the adverse effects associated with administration of a conventional MDS therapeutic. Methods of inverting, reducing or avoiding the adverse effects associated with conventional MDS therapeutic administration in MDS patients, including administration of stereoisomers, clathrates or prodrugs.

이론에 얽매이지 않더라도, MDS 환자에게 선택적 사이토킨 억제 약물 및 이식치료, 예를 들면 줄기세포 이식치료를 병용하면 독특하고 예상치못한 상승작용을 제공한다고 믿어진다. MDS의 몇몇 단계에서 불가피한 백혈병 변형이 발생하기 때문에, 말초 혈액 줄기세포, 가공된 조혈 줄기세포 조제물, 탯줄 혈액 또는 골수 이식이 필요할 수 있다. 특히, 이론에 얽매이지 않더라도,선택적 사이토킨 억제 약물은 이식치료와 동시에 제공될 때 부가 또는 상승 효과를 제공할 수 있는 사이토킨 억제 활성을 나타낸다. 선택적 사이토킨 억제 약물은 이식치료와 병용해서 기능을 발휘해서 이식의 침습성 절차와 연관된 합병증 및 관련 이식편대숙주병(GVHD) 위험성을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명은 이식치료하기 전, 이식치료하는 동안 또는 이식치료한 후에 환자에게 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다.Without being bound by theory, it is believed that the combination of selective cytokine inhibitory drugs and transplantation treatments, such as stem cell transplantation treatments, in MDS patients provides a unique and unexpected synergy. Because inevitable leukemia transformation occurs at some stages of MDS, peripheral blood stem cells, processed hematopoietic stem cell preparations, cord blood or bone marrow transplantation may be required. In particular, without being bound by theory, selective cytokine inhibitory drugs exhibit cytokine inhibitory activity that can provide an additive or synergistic effect when given concurrently with transplant therapy. Selective cytokine inhibitory drugs can function in combination with transplantation therapy to reduce the risk of associated GVHD and complications associated with invasive procedures for transplantation. Accordingly, the present invention relates to administering a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof to a patient prior to, during or after transplantation treatment. Including MDS treatment, prevention and / or management methods.

또한, 본 발명은 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 제2 활성 성분 및/또는 이식치료용 혈액 또는 세포를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여형 및 키트를 포함한다. 예를 들면, 이 키트는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 이식용 줄기세포, 및 MDS 환자 치료에 사용되는 면역억제제, 항생제 또는 다른 약제를 함유할 수 있다.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, a second active ingredient and / or blood or cells for transplantation treatment, Single unit dosage forms and kits. For example, the kit may contain one or more compounds of the invention, stem cells for transplantation, and immunosuppressive agents, antibiotics or other agents used to treat MDS patients.

4.1 선택적 사이토킨 억제 약물4.1 Selective Cytokine Inhibitory Drugs

본 발명에 사용되는 화합물은 라세미, 입체이성질체적으로 순수한(및 입체이성질체적으로 풍부한 선택적 사이토킨 억제 약물, 선택적 사이토킨 억제 활성을 갖는 입체이성질체적으로 및 거울상이성질체적으로 순수한 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 및 전구약물을 포함한다. 본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 공지의 선택적 사이토킨 억제 약물(SelCID(상표명))(미국 뉴저지주 셀진 코포레이션)이다.Compounds for use in the present invention are racemic, stereoisomericly pure (and stereoisomerically enriched selective cytokine inhibitory drugs, stereoisomeric and enantiomerically pure compounds with selective cytokine inhibitory activity, and pharmaceutically acceptable thereof) Salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates, and prodrugs, etc. Preferred compounds for use in the present invention are known selective cytokine inhibitory drugs (SelCID ™) (Selzine, NJ).

본 명세서에서 사용될 때 다른 언급이 없으면, "선택적 사이토킨 억제 약물" 또는 "SelCID"라는 용어는 작은 분자 약물, 예를 들면 펩티드, 단백질, 핵산, 올리고사카라이드 또는 다른 거대분자가 아닌 작은 유기 분자를 포함한다. 바람직한 화합물은 TNF-α 생성을 억제한다. 또한, 화합물은 LPS 유발 IL1β 및 IL12에 중급 억제 효과를 가질 수 있다. 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 강력한 효능이 있는 PDE4 억제제이다.Unless otherwise stated, as used herein, the term "selective cytokine inhibitory drug" or "SelCID" includes small molecule drugs such as small organic molecules that are not peptides, proteins, nucleic acids, oligosaccharides or other macromolecules. do. Preferred compounds inhibit TNF-α production. In addition, the compounds may have intermediate inhibitory effects on LPS-induced IL1β and IL12. More preferably, the compound of the present invention is a potent PDE4 inhibitor.

선택적 사이토킨 억제 약물의 특정한 예들은 미국 특허 5,605,914 및 5,463,063에 기재된 시클릭 이미드; 미국 특허 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 및 6,518,281의 시클로알킬 아미드 및 시클로알킬 니트릴; 미국 특허 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 및 6,284,780의 아릴 아미드(예를 들면, 한 실시태양은 N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)-프로판아미드); 미국 특허 5,703,098에 기재된 이미드/아미드 에테르 및 알콜(예를 들면, 3-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판-1-올); 미국 특허 5,658,940에 기재된 숙신이미드 및 말레이미드(예를 들면, 메틸 3-(3',4',5',6'-테트라히드로프탈이미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트); 미국 특허 6,214,857 및 WO 99/06041에 기재된 이미도 및 아미도 치환 알카노히드록사민산; 미국 특허 6,011,050 및 6,020,358에 기재된 치환 펜에틸술폰; 미국 특허 6,429,221에 기재된 치환 이미드(예를 들면, 2-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판); 미국 특허 6,326,388에 기재된 치환 1,3,4-옥사디아졸(예를 들면, 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온); 미국 특허 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 및 6,479,554에 기재된 치환 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체; WO 01/34606 및 미국 특허 6,667,316에 기재된 2-위치가 α-(3,4-이치환 페닐)알킬기로 치환되고 4-위치 및/또는 5-위치가 질소 함유기로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온; 및 WO01/45702 및 미국 특허 6,699,899에 기재된 이미도 및 아미도 치환 아실히드록사민산(예를 들면, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 다른 선택적 사이토킨 억제 약물은 2003년 3월5일자로 출원된 미국 가출원 60/452,460에 기재된 디페닐에틸렌 화합물을 포함하고, 그의 내용 전체를 본 명세서에 참고로 혼입한다. 본 명세서에서 확인된 각 특허 및 특허출원의 전체 내용을 본 명세서에 참고로 혼입한다.Specific examples of selective cytokine inhibitory drugs include cyclic imides described in US Pat. Nos. 5,605,914 and 5,463,063; Cycloalkyl amides and cycloalkyl nitriles of US Pat. Nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 and 6,518,281; Aryl amides (eg, N-benzoyl-3-amino-3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -propanamide) of US Pat. Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 and 6,284,780; Imide / amide ethers and alcohols described in US Pat. No. 5,703,098 (eg, 3-phthalimido-3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) propan-1-ol); Succinimides and maleimides described in US Pat. No. 5,658,940 (eg, methyl 3- (3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydrophthalimido) -3- (3 ", 4" -dimethoxy Phenyl) propionate); Imido and amido substituted alkanohydroxamic acids described in US Pat. No. 6,214,857 and WO 99/06041; Substituted phenethylsulfones described in US Pat. Nos. 6,011,050 and 6,020,358; Substituted imides described in US Pat. No. 6,429,221 (eg, 2-phthalimido-3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) propane); Substituted 1,3,4-oxadiazoles described in US Pat. No. 6,326,388 (eg, 2- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (1,3,4-oxadia) Zol-2-yl) ethyl] -5-methylisoindolin-1,3-dione); Cyano and carboxy derivatives of substituted styrenes described in US Pat. Nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 and 6,479,554; Isoindolin-1-one in which the 2-position is described in WO 01/34606 and US Pat. No. 6,667,316 is substituted with an α- (3,4-disubstituted phenyl) alkyl group and the 4-position and / or 5-position is substituted with a nitrogen containing group And isoindolin-1,3-dione; And imido and amido substituted acylhydramic acids described in WO01 / 45702 and US Pat. No. 6,699,899 (eg, (3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -3- (3- Methoxy-4-methoxyphenyl) propanoylamino) propanoate, but not limited to those listed.Other selective cytokine inhibitory drugs are described in US Provisional Application No. 60 / 452,460, filed March 5, 2003. The entire contents of each patent and patent application identified herein are incorporated herein by reference, including the diphenylethylene compounds described and incorporated herein by reference in their entirety.

추가의 선택적 사이토킨 억제 약물은 대표적 실시태양으로 3-(1,3-디옥소벤조-[f]-이소인돌-2-일)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)프로피온아미드 및 3-(1,3-디옥소-4-아자이소인돌-2-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온아미드를 포함하는 합성 화합물군에 속한다. Additional selective cytokine inhibitory drugs are representative embodiments of 3- (1,3-dioxobenzo- [f] -isoindol-2-yl) -3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) propion Amide and 3- (1,3-dioxo-4-azaisoindol-2-yl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -propionamide.

다른 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 미국 특허 5,698,579, 5,877,200, 6,075,041 및 6,200,987 및 WO 95/01348에 기재된 비폴리펩티드 시클릭 아미드 부류에 속하고, 이들 각각을 본 명세서에 참고로 혼입한다. 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.Other particular selective cytokine inhibitory drugs belong to the nonpolypeptide cyclic amide classes described in US Pat. Nos. 5,698,579, 5,877,200, 6,075,041 and 6,200,987 and WO 95/01348, each of which is incorporated herein by reference. Representative cyclic amides include compounds of the formula

Figure 112006082899309-PCT00001
Figure 112006082899309-PCT00001

상기 식에서, Where

n은 1, 2 또는 3이고, n is 1, 2 or 3,

R5는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 o-페닐렌이고,R 5 is nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, O-phenylene unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of acylamino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and halo,

R7은 (i) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐, ii) 벤질, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 벤질, (iii) 나프틸, 및 (iv) 벤질옥시이고,R 7 represents (i) phenyl or nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, carbon source Phenyl substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkyl of embroidery 1 to 10, alkoxy and halo of 1 to 10 carbon atoms, ii) benzyl, or nitro, cyano, trifluoromethyl, carb 1 selected from the group consisting of oxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, and halo. Benzyl, (iii) naphthyl, and (iv) benzyloxy unsubstituted or substituted with from 3 to 3 substituents,

R12는 -OH, 탄소원자수 1 내지 12의 알콕시 또는

Figure 112006082899309-PCT00002
이고, R 12 is —OH, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms or
Figure 112006082899309-PCT00002
ego,

R8은 수소 또는 탄소원자수 1 내지 10의 알킬이고,R 8 is hydrogen or alkyl of 1 to 10 carbon atoms,

R9는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, -COR10 또는 -SO2R10이고, 여기서 R10은 수소, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 또는 페닐이다.R 9 is hydrogen or alkyl of 1 to 10 carbon atoms, -COR 10 or -SO 2 R 10 , wherein R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, or phenyl.

이 부류의 특정한 화합물은 다음 화합물들을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. Specific compounds of this class include, but are not limited to, the following compounds.

3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산,3-phenyl-2- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionic acid,

3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드,3-phenyl-2- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionamide,

3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산,3-phenyl-3- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionic acid,

3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드,3-phenyl-3- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionamide,

3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온산,3- (4-methoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolin-yl) propionic acid,

3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온아미드,3- (4-methoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolin-yl) propionamide,

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산,3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionic acid,

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일)프로피온아미드,3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl) propionamide,

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드,3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionamide,

3-(3,4-디에톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-일)프로피온산,3- (3,4-diethoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolin-yl) propionic acid,

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-프로피오네이트,Methyl 3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -propionate,

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-프로피온산,3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -propionic acid,

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-프로피온산,3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-propoxy-4-methoxyphenyl) -propionic acid,

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)-프로피온산,3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-butoxy-4-methoxyphenyl) -propionic acid,

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-프로피온아미드,3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-propoxy-4-methoxyphenyl) -propionamide,

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)-프로피온아미드,3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-butoxy-4-methoxyphenyl) -propionamide,

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)-프로피오네이트,Methyl 3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-butoxy-4-methoxyphenyl) -propionate,

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-프로피오네이트.Methyl 3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-propoxy-4-methoxyphenyl) -propionate.

다른 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.Other representative cyclic amides include compounds of the formula

Figure 112006082899309-PCT00003
Figure 112006082899309-PCT00003

상기 식에서,Where

Z는

Figure 112006082899309-PCT00004
이고, 여기서,Z is
Figure 112006082899309-PCT00004
, Where

R1은 (i) 3,4-피리딘, (ii) 피롤리딘, (iii) 이미다졸, (iv) 나프탈렌, (v) 티오펜, 또는 (vi) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바밀, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로 치환된 페닐로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알칸이고, 여기서 상기 잔기의 이가 결합은 인접 고리 탄소원자 상에 있고,R 1 is (i) 3,4-pyridine, (ii) pyrrolidine, (iii) imidazole, (iv) naphthalene, (v) thiophene, or (vi) phenyl, or nitro, cyano, trifluor Rhomethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy or halo of 1 to 10 carbon atoms Straight or branched chain alkanes having 2 to 6 carbon atoms, unsubstituted or substituted with substituted phenyl, wherein the divalent bond of said moiety is on an adjacent ring carbon atom,

R2는 -CO- 또는 -SO2-이고R 2 is -CO- or -SO 2-

R3는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐, (ii) 피리딜, (iii) 피롤릴, (iv) 이미다졸릴, (v) 나프틸, (vi) 티에닐, (vii) 퀴놀릴, (viii) 푸릴, 또는 (ix) 인돌릴이고,R 3 is (i) nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, carbon atoms 1 to Phenyl substituted with 1 to 3 substituents independently selected from alkyl of 10, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms or halo, (ii) pyridyl, (iii) pyrrolyl, (iv) imidazolyl, (v) naph Til, (vi) thienyl, (vii) quinolyl, (viii) furyl, or (ix) indolyl,

R4는 알라닐, 아르기닐, 글리실, 페닐글리실, 히스티딜, 로이실, 이소로이실, 리실, 메티오닐, 프롤릴, 사르코실, 세릴, 호모세릴, 트레오닐, 티로닐, 티로실, 발릴, 벤즈이미돌-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 페닐술포닐, 메틸페닐술포닐, 또는 페닐 카르바모일이고,R 4 is alanyl, arginyl, glycyl, phenylglycyl, histidyl, roysil, isoleyl, lysyl, methionyl, prolyl, sarcosyl, seryl, homoceryl, threonyl, tyronyl, tyrosyl , Beryl, benzimidol-2-yl, benzoxazol-2-yl, phenylsulfonyl, methylphenylsulfonyl, or phenyl carbamoyl,

n은 1, 2 또는 3이다.n is 1, 2 or 3.

다른 대표적인 시클릭 아미드는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.Other representative cyclic amides include compounds of the formula

Figure 112006082899309-PCT00005
Figure 112006082899309-PCT00005

상기 식에서, Where

R5는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 o-페닐렌, 또는 (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 이가 잔기이고, 여기서 이가 결합은 인접 고리 탄소 원자 상에 있고,R 5 represents (i) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, di O-phenylene unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents independently selected from alkylamino, acylamino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy or halo of 1 to 10 carbon atoms, or (ii) pyridine, Divalent residue of pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene, wherein the divalent bond is on an adjacent ring carbon atom,

R6는 -CO-, -CH2- 또는 -SO2-이고,R 6 is —CO—, —CH 2 — or —SO 2 —,

R7은 (i) R6가 -SO2-인 경우에는 수소, (ii) 탄소원자수 1 내지 12의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (iii) 피리딜, (iv) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐, (v) 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, (vi) 벤질, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 벤질, (vii) 나프틸, (viii) 벤질옥시, 또는 (ix) 이미다졸-4-일메틸이고,R 7 is (i) hydrogen when R 6 is —SO 2 —, (ii) straight, branched or cyclic alkyl of 1 to 12 carbon atoms, (iii) pyridyl, (iv) phenyl, or nitro, Cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, 1 to 1 carbon atom Phenyl substituted with one or more substituents independently selected from alkoxy or halo of 10, (v) alkyl of 1 to 10 carbon atoms, (vi) benzyl, or nitro, cyano, trifluoromethyl, carbrothoxy, 1 to 3 selected from the group consisting of carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy or halo of 1 to 10 carbon atoms Unsubstituted or substituted with Benzyl, (vii) naphthyl, (viii) benzyloxy, or (ix) imidazol-4-ylmethyl,

R12는 -OH, 탄소원자수 1 내지 12의 알콕시 또는

Figure 112006082899309-PCT00006
이고,R 12 is —OH, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms or
Figure 112006082899309-PCT00006
ego,

n은 0, 1, 2 또는 3이고, n is 0, 1, 2 or 3,

R8'은 수소 또는 탄소원자수 1 내지 10의 알킬이고,R 8 ' is hydrogen or alkyl of 1 to 10 carbon atoms,

R9'는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, -COR10 또는 -SO2R10이고, 여기서 R10은 수소, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 또는 페닐이다.R 9 ′ is hydrogen or alkyl of 1 to 10 carbon atoms, —COR 10 or —SO 2 R 10 , wherein R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, or phenyl.

다른 대표적인 이미드는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.Other representative imides include compounds of the formula

Figure 112006082899309-PCT00007
Figure 112006082899309-PCT00007

상기 식에서,Where

R7은 (i) 탄소원자수 1 내지 12의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (ii) 피리딜, (iii) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐, (iv) 벤질, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 벤질, (v) 나프틸, (vi) 벤질옥시, 또는 (vii) 이미다졸-4-일메틸이고,R 7 is (i) straight, branched or cyclic alkyl of 1 to 12 carbon atoms, (ii) pyridyl, (iii) phenyl, or nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbome Substitute one or more substituents independently selected from oxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy or halo of 1 to 10 carbon atoms. Phenyl, (iv) benzyl, or nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, carbon source Benzyl, (v) naphthyl, (vi) benzyloxy, or (vii) unsubstituted or substituted with one to three substituents selected from the group consisting of alkyl of embroidery 1-4, alkoxy or halo of 1-4 carbon atoms ) Imidazol-4-ylmethyl,

R12는 -OH, 탄소원자수 1 내지 12의 알콕시, -O-CH2-피리딜, -O-벤질 또는

Figure 112006082899309-PCT00008
이고,R 12 is —OH, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms, —O—CH 2 -pyridyl, —O-benzyl or
Figure 112006082899309-PCT00008
ego,

n은 0, 1, 2 또는 3이고, n is 0, 1, 2 or 3,

R8'은 수소 또는 탄소원자수 1 내지 10의 알킬이고,R 8 ' is hydrogen or alkyl of 1 to 10 carbon atoms,

R9'는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, -CH2-피리딜, 벤질, -COR10 또는 -SO2R10이고, 여기서 R10은 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 또는 페닐이다.R 9 ' is hydrogen or alkyl of 1 to 10 carbon atoms, -CH 2 -pyridyl, benzyl, -COR 10 or -SO 2 R 10 , wherein R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or phenyl to be.

다른 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 WO 99/06041 및 미국 특허 6,214,857에 기재된 이미도 및 아미도 치환 알카노히드록사민산을 포함하고, 이 두 문헌을 본원에 참고로 혼입한다. 이러한 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 및 양성자화될 수 있는 질소원자를 함유하는 이 화합물의 산부가염을 포함하고, 하지만 이 화합물에 제한되는 것은 아니다. Other particular selective cytokine inhibitory drugs include the imido and amido substituted alkanohydroxyxamic acids described in WO 99/06041 and US Pat. No. 6,214,857, both of which are incorporated herein by reference. Examples of such compounds include, but are not limited to, compounds of the formula below and acid addition salts of these compounds containing nitrogen atoms which may be protonated.

Figure 112006082899309-PCT00009
Figure 112006082899309-PCT00009

상기 식에서, Where

R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 각자가 결합된 도시된 탄소원자와 함께 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 o-페닐렌, o-나프틸렌, 또는 시클로헥센-1,2-디일이고,R 1 and R 2 are each, independently of one another, hydrogen, lower alkyl, or R 1 and R 2 together with the illustrated carbon atoms to which they are attached, nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbome Oxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy and halo of 1 to 10 carbon atoms O-phenylene, o-naphthylene, or cyclohexene-1,2-diyl unsubstituted or substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of

R3는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬티오, 벤질옥시, 탄소원자수 3 내지 6의 시클로알콕시, C4-C6-시클로알킬리덴메틸, C3-C10-알킬리덴메틸, 인다닐옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 페닐이고,R 3 is nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms , Alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, alkylthio having 1 to 10 carbon atoms, benzyloxy, cycloalkoxy having 3 to 6 carbon atoms, C 4 -C 6 -cycloalkylidenemethyl, C 3 -C 10 -alkylidenemethyl , Phenyl substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of indanyloxy and halo,

R4는 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이고,R 4 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl,

R4'는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이고,R 4 ' is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms,

R5는 -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S-, 또는 -NHCO-이고,R 5 is -CH 2- , -CH 2 -CO-, -SO 2- , -S-, or -NHCO-,

n은 0, 1 또는 2이다.n is 0, 1 or 2.

본 발명에서 사용되는 추가의 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 다음 화합물들을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. Further specific selective cytokine inhibitory drugs for use in the present invention include, but are not limited to, those listed.

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드,3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3- (1-oxoisoindolinyl) propionamide,

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드,3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-methoxy-3- (1-oxoisoindolinyl) propionamide,

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드,N-benzyloxy-3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-phthalimidopropionamide,

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드,N-benzyloxy-3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (3-nitrophthalimido) propionamide,

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드,N-benzyloxy-3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolinyl) propionamide,

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈이미도프로피온아미드,3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3-phthalimidopropionamide,

N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드,N-hydroxy-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-phthalimidopropionamide,

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드,3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3- (3-nitrophthalimido) propionamide,

N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드,N-hydroxy-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolinyl) propionamide,

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(4-메틸-프탈이미도)프로피온아미드,3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3- (4-methyl-phthalimido) propionamide,

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-프탈이미도프로피온아미드,3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3-phthalimidopropionamide,

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온아미드,3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3- (1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo [f] isoindol-2-yl) Propionamide,

N-히드록시-3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈이미도프로피온아미드,N-hydroxy-3- {3- (2-propoxy) -4-methoxyphenyl} -3-phthalimidopropionamide,

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오로프탈이미도)-N-히드록시프로피온아미드,3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (3,6-difluorophthalimido) -N-hydroxypropionamide,

3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드,3- (4-aminophthalimido) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxypropionamide,

3-(3-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-히드록시프로피온아미드,3- (3-aminophthalimido) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxypropionamide,

N-히드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드,N-hydroxy-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolinyl) propionamide,

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-히드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드, 및3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3- (1-oxoisoindolinyl) propionamide, and

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드.N-benzyloxy-3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (3-nitrophthalimido) propionamide.

본 발명에서 사용되는 추가의 선택적 사이토킨 억제 약물은 페닐기 상에서 옥소이소인딘기로 치환된 치환 펜에틸술폰을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함하는 미국 특허 6,020,358에 기재된 것들을 포함하고, 하지만 이들에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌을 본원에 참고로 혼입한다.Additional selective cytokine inhibitory drugs for use in the present invention include substituted phenethylsulfones substituted with an oxoisoindine group on a phenyl group. Examples of such compounds include, but are not limited to, those described in US Pat. No. 6,020,358, which include compounds of the following formulae, which are incorporated herein by reference.

Figure 112006082899309-PCT00010
Figure 112006082899309-PCT00010

상기 식에서,Where

* 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이루고,* Marked carbon atoms form chiral centers,

Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고, R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 또는 -NR8R9이거나, 또는 인접 탄소원자 상의 R1, R2, R3 및 R4 중 어느 2개는 도시된 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴이고,Y is C═O, CH 2 , SO 2 or CH 2 C═O, and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halo, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, 1 carbon atom Alkoxy, nitro, cyano, hydroxy, or —NR 8 R 9 of 4 to 4 or any two of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 on adjacent carbon atoms are naph together with the phenylene ring shown; Tilidene,

R5 및 R6는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 시아노, 또는 탄소원자수 18 이하의 시클로알콕시이고, R 5 and R 6 are each independently of each other hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, cyano, or cycloalkoxy of 18 or less carbon atoms,

R7는 히드록시, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9'이고, R 7 is hydroxy, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, phenyl, benzyl or NR 8 ' R 9' ,

R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R8 및 R9 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-이고, 여기서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,R 8 And R 9 are each independently of each other hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, phenyl or benzyl, or R 8 And one of R 9 is hydrogen and the other is —COR 10 Or -SO 2 R 10 , or R 8 And R 9 together are tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene or -CH 2 CH 2 X 1 CH 2 CH 2- , wherein X 1 is -O-, -S- or -NH-,

R8' 및 R9'는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R8' 및 R9' 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR10' 또는 -SO2R10'이거나, 또는 R8' 및 R9'는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X2CH2CH2-이고, 여기서 X2는 -O-, -S- 또는 -NH-이다.R 8 ' And R 9 ' are each independently of each other hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, phenyl or benzyl, or R 8' And one of R 9 ' is hydrogen and the other is -COR 10' Or -SO 2 R 10 ' , or R 8' And R 9 ' together are tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene or -CH 2 CH 2 X 2 CH 2 CH 2- , wherein X 2 is -O-, -S- or -NH-.

편의상, 상기 화합물을 펜에틸술폰으로 나타내지만, 이들은 R7이 NR8'R9'인 술폰아미드를 포함하는 것으로 이해하게 될 것이다.For convenience, the compounds are referred to as phenethylsulfone, but they will be understood to include sulfonamides where R 7 is NR 8 ′ R 9 ′ .

이러한 화합물 중 특정한 군은 Y가 C=O 또는 CH2인 화합물이다.Particular group of such compounds are those wherein Y is C═O or CH 2 .

이러한 화합물 중 추가의 특정한 군은 R1, R2, R3 및 R4가 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 니트로, 시아노, 히드록시, 또는 -NR8R9(여기서, R8 및 R9 는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸렌이거나 또는 R5 및 R6 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COCH3인 것들이다.Further particular groups of these compounds are those wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently of one another hydrogen, halo, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, nitro, cyano, hydroxy, or -NR 8 R 9 where R 8 and R 9 are each independently of one another hydrogen or methylene or one of R 5 and R 6 is hydrogen and the other is —COCH 3 .

특별한 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NH2이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소인 것들이다. Special compounds are R 1 , R 2 , R 3 and R 4 One is -NH 2 and the other of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen.

특별한 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -NHCOCH3이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소인 것들이다. Special compounds are R 1 , R 2 , R 3 and R 4 One is —NHCOCH 3 and the other of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen.

특별한 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 -N(CH3)2이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소인 것들이다. Special compounds are R 1 , R 2 , R 3 and R 4 One is —N (CH 3 ) 2 and the other of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen.

이러한 화합물 중 추가의 바람직한 군은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 메틸이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소인 것들이다.Further preferred groups of these compounds are R 1 , R 2 , R 3 and R 4 One is methyl and the other of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen.

특별한 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 플루오로이고, R1, R2, R3 및 R4 중 나머지는 수소인 것들이다. Special compounds are R 1 , R 2 , R 3 and R 4 One is fluoro and the other of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen.

특별한 화합물은 R5 및 R6가 각각 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 시클로펜톡시 또는 시클로헥속시인 것들이다.Particular compounds are those in which R 5 and R 6 are each independently of one another hydrogen, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopentoxy or cyclohexoxy.

특별한 화합물은 R5가 메톡시이고, R6가 모노시클로알콕시, 폴리시클로알콕시 및 벤조시클로알콕시인 것들이다. Particular compounds are those in which R 5 is methoxy and R 6 is monocycloalkoxy, polycycloalkoxy and benzocycloalkoxy.

특별한 화합물은 R5가 메톡시이고, R6가 에톡시인 것들이다. Particular compounds are those in which R 5 is methoxy and R 6 is ethoxy.

특별한 화합물은 R7이 히드록시, 메틸, 에틸, 펜틸, 벤질 또는 NR8'R9'이고, 여기서 R8' 및 R9'이 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 것들이다.Particular compounds are those in which R 7 is hydroxy, methyl, ethyl, pentyl, benzyl or NR 8 ' R 9' , wherein R 8 ' and R 9' are each independently hydrogen or methyl.

특별한 화합물은 R7이 메틸, 에틸, 펜틸, 벤질 또는 NR8'R9'이고, 여기서 R8' 및 R9'이 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 것들이다.Particular compounds are those in which R 7 is methyl, ethyl, pentyl, benzyl or NR 8 ' R 9' , wherein R 8 ' and R 9' are each independently hydrogen or methyl.

특별한 화합물은 R7이 메틸인 것들이다.Particular compounds are those in which R 7 is methyl.

특별한 화합물은 R7이 NR8'R9'이고, 여기서 R8' 및 R9'이 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 것들이다.Particular compounds are those in which R 7 is NR 8 ' R 9' , wherein R 8 ' and R 9' are each, independently of one another, hydrogen or methyl.

추가의 선택적 사이토킨 억제 약물은 2003년 3월 19일자로 출원된 미국 특허 출원 10/392,195; 2003년 3월 20일자로 출원된 국제특허출원 PCT/US03/08737 및 PCT/US03/08738; 2003년 3월 5일자로 출원된 쥐. 뮐러(G. Muller) 등의 미국 특허 가출원 60/452,460에 기재된 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 포함하고, 이들 문헌을 모두 참고로 본원에 혼입한다. 바람직한 화합물은 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 거울상이성질체 및 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 거울상이성질체를 포함한다. Additional selective cytokine inhibitory drugs are described in US patent application Ser. No. 10 / 392,195, filed March 19, 2003; International Patent Applications PCT / US03 / 08737 and PCT / US03 / 08738, filed March 20, 2003; Rat, filed March 5, 2003. The enantiomerically pure compounds described in U.S. Provisional Application No. 60 / 452,460 to G. Muller et al., All of which are incorporated herein by reference. Preferred compounds are enantiomers of 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4-acetylaminoisoindolin-1,3-dione and 3- (3, Enantiomers of 4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide.

본 발명에 사용되는 바람직한 선택적 사이토킨 억제 약물은 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드이고, 이 약물은 미국 뉴저지주 워렌 소재 셀질 코프.(Celgene Corp.)으로부터 입수가능하다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 하기 화학식을 갖는다.Preferred selective cytokine inhibitory drugs for use in the present invention are 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide and cyclo Propanecarboxylic acid {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -2-methanesulfonyl-ethyl] -3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4 -Yl} -amide, which is available from Celgene Corp., Warren, NJ. 3- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide has the formula:

Figure 112006082899309-PCT00011
Figure 112006082899309-PCT00011

다른 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 미국 특허 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 및 6,518,281, 및 WO 97/08143 및 WO97/23457의 시클로알킬 아미드 및 시클로알킬 니트릴을 포함하고, 하지만 이들에 제한되는 것은 아니며, 이들 문헌은 참고로 본원에 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.Other particular selective cytokine inhibitory drugs include, but are not limited to, US Pat. Nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 and 6,518,281, and cycloalkyl amides and cycloalkyl nitriles of WO 97/08143 and WO97 / 23457. Is incorporated herein by reference. Representative compounds have the formula

Figure 112006082899309-PCT00012
Figure 112006082899309-PCT00012

상기 식에서,Where

R1 및 R2 중 하나는 R3-X이고, 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 R3-X이고One of R 1 and R 2 is R 3 -X, the other is hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, Amino, lower alkyl, lower alkoxy, halo or R 3 -X

R3는 탄소원자수 18 이하의 모노시클로알킬, 비시클로알킬 또는 벤조시클로알킬이고,R 3 is monocycloalkyl, bicycloalkyl or benzocycloalkyl having 18 or less carbon atoms,

X는 탄소-탄소 결합, -CH2- 또는 -O-이고,X is a carbon-carbon bond, -CH 2 -or -O-,

R5는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 또는 비치환 또는 저급 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급아실아미노 또는 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 o-페닐렌, (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접 이가 잔기, (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 4 - 10의 인접 이가 시클로알킬 또는 시클로알케닐, (iv) 저급 알킬로 이치환된 비닐렌, 또는 (v) 비치환 또는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환된 에틸렌이고,R 5 represents (i) carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted with nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl, or unsubstituted or lower alkyl; Adjacent divalents of o-phenylenes substituted or unsubstituted with one to three substituents independently selected from lower alkylamino, lower acylamino or lower alkoxy, (ii) pyridine, pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene Residues, (iii) nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, lower alkylamino, lower alkyl, lower alkoxy or A ratio substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of phenyl or unsubstituted vicinal divalent cycloalkyl or cycloalkenyl of 4 to 10 carbon atoms, (iv) disubstituted with lower alkyl It is alkylene, or (v) monosubstituted or disubstituted ethylene is unsubstituted or lower alkyl,

R6는 -CO-, -CH2- 또는 -CH2CO-이고,R 6 is —CO—, —CH 2 — or —CH 2 CO—,

Y는 -COZ, -C≡N, -OR8, 저급 알킬 또는 아릴이고,Y is -COZ, -C≡N, -OR 8 , lower alkyl or aryl,

Z는 -NH2, -OH, -NHR, -R9, 또는 -OR9이고, Z is -NH 2 , -OH, -NHR, -R 9 , or -OR 9 ,

R8은 수소 또는 저급 알킬이고,R 8 is hydrogen or lower alkyl,

R9는 저급 알킬 또는 벤질이고,R 9 is lower alkyl or benzyl,

n은 0, 1, 2 또는 3이다.n is 0, 1, 2 or 3.

또다른 한 실시태양에서,In another embodiment,

R1 및 R2 중 하나는 R3-X이고, 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 R3-X이고,One of R 1 and R 2 is R 3 -X, the other is hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, Amino, lower alkyl, lower alkoxy, halo or R 3 -X,

R3는 탄소원자수 10 이하의 모노시클로알킬, 탄소원자수 10 이하의 폴리시클로알킬, 탄소원자수 10 이하의 벤조시클릭알킬이고,R 3 is monocycloalkyl having 10 or less carbon atoms, polycycloalkyl having 10 or less carbon atoms, benzocyclic alkyl having 10 or less carbon atoms,

X는 -CH2- 또는 -O-이고,X is -CH 2 -or -O-,

R5는 (i) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접 이가 잔기(여기서, 이가 잔기의 두 결합은 인접 고리 탄소원자 상에 있음), (ii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 4 - 10의 인접 이가 시클로알킬, (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로 치환된 이치환 비닐렌, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 에틸렌이고,R 5 is (i) adjacent divalent residues of pyridine, pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene, wherein the two bonds of the divalent residue are on adjacent ring carbon atoms, (ii) nitro, cyano, halo , Trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, 1 carbon atom Adjacent divalent cycloalkyl having 4 to 10 carbon atoms, unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of alkoxy or phenyl of from 10 to (iii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carbo Carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, carbamoyl substituted with alkyl of 1 to 3 carbon atoms, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 3 carbon atoms Substitute with Amino, di-substituted vinylene substituted with alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy or halo of 1 to 4 carbon atoms, (iv) nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, car Bopropoxy, acetyl, carbamoyl, carbamoyl substituted with alkyl having 1 to 3 carbon atoms, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, amino substituted with alkyl having 1 to 3 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms Ethylene unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents independently selected from alkyl of 4, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms or halo,

R6는 -CO-, -CH2- 또는 -CH2CO-이고,R 6 is —CO—, —CH 2 — or —CH 2 CO—,

Y는 -COX, -C≡N, -OR8, 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 또는 아릴이고,Y is -COX, -C≡N, -OR 8 , alkyl or aryl having 1 to 5 carbon atoms,

X는 -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, 또는 탄소원자수 1 내지 5의 알킬이고, X is -NH 2 , -OH, -NHR, -R 9 , -OR 9 , or alkyl of 1 to 5 carbon atoms,

R8은 수소 또는 저급 알킬이고,R 8 is hydrogen or lower alkyl,

R9는 알킬 또는 벤질이고,R 9 is alkyl or benzyl,

n은 0, 1, 2 또는 3이다.n is 0, 1, 2 or 3.

또다른 한 실시태양에서,In another embodiment,

R1 및 R2 중 하나는 R3-X이고, 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, HF2CO, F3CO 또는 R3-X-이고,One of R 1 and R 2 is R 3 -X, the other is hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, Amino, lower alkyl, lower alkoxy, halo, HF 2 CO, F 3 CO or R 3 -X-,

R3는 탄소원자수 18 이하의 모노시클로알킬, 비시클로알킬, 벤조시클로알킬, 테트라히드로피란 또는 테트라히드로푸란이고,R 3 is monocycloalkyl, bicycloalkyl, benzocycloalkyl, tetrahydropyran or tetrahydrofuran having 18 or less carbon atoms,

X는 탄소-탄소 결합, -CH2-, -O- 또는 -N=이고,X is a carbon-carbon bond, -CH 2- , -O- or -N =,

R5는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸 또는 비치환 또는 저급 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급아실아미노 또는 저급 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 o-페닐렌, (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접 이가 잔기(여기서, 이가 결합은 인접 고리 탄소원자 상에 있음), (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르보(저급)알콕시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 4 - 10의 인접 이가 시클로알킬 또는 시클로알케닐, (iv) 저급 알킬로 이치환된 비닐렌, 또는 (v) 비치환된 또는 저급 알킬로 일치환 또는 이치환된 에틸렌이고,R 5 represents (i) carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, lower substituted with nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl or unsubstituted or lower alkyl Adjacent divalent residues of o-phenylene, unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from alkylamino, lower acylamino or lower alkoxy, (ii) pyridine, pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene Wherein divalent bonds are on adjacent ring carbon atoms, (iii) nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy Divalent cycloalkyl of 4 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of: amino, lower alkylamino, lower alkyl, lower alkoxy or phenyl Or cycloalkenyl, (iv) vinylene disubstituted with lower alkyl, or (v) ethylene mono- or disubstituted with unsubstituted or lower alkyl,

R6는 -CO-, -CH2- 또는 -CH2CO-이고,R 6 is —CO—, —CH 2 — or —CH 2 CO—,

Y는 -COX, -C≡N, -OR8, 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 또는 아릴이고,Y is -COX, -C≡N, -OR 8 , alkyl or aryl having 1 to 5 carbon atoms,

X는 -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, 또는 탄소원자수 1 내지 5의 알킬이고, X is -NH 2 , -OH, -NHR, -R 9 , -OR 9 , or alkyl of 1 to 5 carbon atoms,

R8은 수소 또는 저급 알킬이고,R 8 is hydrogen or lower alkyl,

R9는 알킬 또는 벤질이고,R 9 is alkyl or benzyl,

n은 0, 1, 2 또는 3이다.n is 0, 1, 2 or 3.

다른 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.Other representative compounds have the formula

Figure 112006082899309-PCT00013
Figure 112006082899309-PCT00013

상기 식에서,Where

Y는 -C≡N 또는 CO(CH2)mCH3이고,Y is —C≡N or CO (CH 2 ) m CH 3 ,

m은 0, 1, 2 또는 3이고, m is 0, 1, 2 or 3,

R5는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 o-페닐렌, (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 이가 잔기(여기서, 이가 결합은 인접 고리 탄소원자 상에 있음), (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 4 - 10의 이가 시클로알킬, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로 치환된 이치환 비닐렌, (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 에틸렌이고,R 5 represents (i) carbamoyl substituted with nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, alkyl of 1 to 3 carbon atoms, Substituted with 1 to 3 substituents independently selected from acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, amino substituted with alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, or halo Divalent residues of substituted or unsubstituted o-phenylene, (ii) pyridine, pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene, wherein the divalent bond is on an adjacent ring carbon atom, (iii) nitro, cya Furnace, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, carbon atoms 1 to 10 alkoxy, Divalent cycloalkyl having 4 to 10 carbon atoms, unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of nil or halo, (iv) nitro, cyano, trifluoromethyl, carbrothoxy, Carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, amino substituted with carbamoyl substituted with alkyl having 1 to 3 carbon atoms, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl having 1 to 3 carbon atoms , Di-substituted vinylene substituted with alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy or halo of 1 to 4 carbon atoms, (v) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopro Foxy, acetyl, carbamoyl, carbamoyl substituted with alkyl having 1 to 3 carbon atoms, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, amino substituted with alkyl having 1 to 3 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms Ethylene unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents independently selected from alkyl, alkoxy or halo of 1 to 4 carbon atoms,

R6는 -CO-, -CH2-, -CH2CO- 또는 -SO2-이고,R 6 is —CO—, —CH 2 —, —CH 2 CO— or —SO 2 —,

R7은 (i) 탄소원자수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (ii) 탄소원자수 1 내지 12의 시클릭 또는 비시클릭 알킬, (iii) 피리딜, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알콕시, CH2R(여기서, R은 탄소원자수 1 내지 10의 시클릭 또는 비시클릭 알킬임) 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐, (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질, (vi) 나프틸, 또는 (vii) 벤질옥시이고,R 7 is (i) straight or branched chain alkyl of 1 to 12 carbon atoms, (ii) cyclic or bicyclic alkyl of 1 to 12 carbon atoms, (iii) pyridyl, (iv) nitro, cyano, trifluoro Rhomethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, straight, branched, cyclic or bicyclic alkyl of 1 to 10 carbon atoms At least one independently selected from linear, branched, cyclic or bicyclic alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, CH 2 R (where R is cyclic or bicyclic alkyl having 1 to 10 carbon atoms) or halo Phenyl substituted with substituents, (v) nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, carbon source Alkyl of 1 to 4 embroidery, 1 to 4 carbon atoms Benzyl, (vi) naphthyl, or (vii) benzyloxy substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of alkoxy or halo of 4,

n은 0, 1, 2 또는 3이다. n is 0, 1, 2 or 3.

또다른 실시태양에서, 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 하기 화학식을 갖는다.In another embodiment, certain selective cytokine inhibitory drugs have the formula:

Figure 112006082899309-PCT00014
Figure 112006082899309-PCT00014

상기 식에서, Where

R5는 (i) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 이가 잔기(여기서, 이가 결합은 인접 고리 탄소원자 상에 있음), (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 4 - 10의 이가 시클로알킬, (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로 치환된 이치환 비닐렌, 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 에틸렌이고,R 5 is (i) a divalent residue of pyridine, pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene, where the divalent bond is on an adjacent ring carbon atom, (ii) nitro, cyano, trifluoromethyl, Carbuethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, phenyl Or a divalent cycloalkyl having 4 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of halo, (iii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, car Bomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, carbamoyl substituted with alkyl having 1 to 3 carbon atoms, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, amino substituted with alkyl having 1 to 3 carbon atoms, carbon Di-substituted vinylene substituted with alkyl of 1 to 4 embroidery, alkoxy or halo of 1 to 4 carbon atoms, or (iv) nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy , Acetyl, carbamoyl, carbamoyl substituted with alkyl having 1 to 3 carbon atoms, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, amino substituted with alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms Ethylene unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents independently selected from alkoxy or halo of 1 to 4 carbon atoms,

R6는 -CO-, -CH2-, -CH2CO- 또는 -SO2-이고,R 6 is —CO—, —CH 2 —, —CH 2 CO— or —SO 2 —,

R7은 (i) 탄소원자수 4 내지 12의 시클릭 또는 비시클릭 알킬, (ii) 피리딜, (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 비시클릭 알콕시, CH2R(여기서, R은 탄소원자수 1 내지 10의 시클릭 또는 비시클릭 알킬임) 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 벤질, (v) 나프틸, 또는 (vi) 벤질옥시이고,R 7 is (i) cyclic or bicyclic alkyl of 4 to 12 carbon atoms, (ii) pyridyl, (iii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopro Foxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, straight, branched, cyclic or bicyclic alkyl of 1 to 10 carbon atoms, straight, branched, cyclic or of 1 to 10 carbon atoms Phenyl substituted with one or more substituents independently selected from bicyclic alkoxy, CH 2 R, wherein R is cyclic or bicyclic alkyl of 1 to 10 carbon atoms, or halo, (iv) nitro, cyano, tri Fluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, or Poison from a group of halo Benzyl substituted with typically selected from one to three substituents, (v) naphthyl, or (vi) and benzyloxy,

Y는 -COX, -C≡N, -OR8, 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 또는 아릴이고,Y is -COX, -C≡N, -OR 8 , alkyl or aryl having 1 to 5 carbon atoms,

X는 -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, 또는 탄소원자수 1 내지 5의 알킬이고, X is -NH 2 , -OH, -NHR, -R 9 , -OR 9 , or alkyl of 1 to 5 carbon atoms,

R8은 수소 또는 저급 알킬이고,R 8 is hydrogen or lower alkyl,

R9는 알킬 또는 벤질이고,R 9 is alkyl or benzyl,

n은 0, 1, 2 또는 3이다.n is 0, 1, 2 or 3.

다른 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 미국 특허 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221, 및 6,284,780의 아릴 아미드(예를 들면, 한 실시태양은 N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)-프로판아미드임)을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 본원에 참고로 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs are aryl amides of US Pat. Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221, and 6,284,780 (e.g., one embodiment is N-benzoyl-3-amino-3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -Propanamide), but is not limited thereto, which is incorporated herein by reference. Representative compounds have the formula

Figure 112006082899309-PCT00015
Figure 112006082899309-PCT00015

상기 식에서In the above formula

Ar은 (i) 비치환된 탄소원자수 1 내지 12의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (ii) 치환된 탄소원자수 1 내지 12의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (iii) 페닐, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐, (v) 헤테로사이클, 또는 (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로사이클이고, Ar is (i) unsubstituted straight, branched or cyclic alkyl of 1 to 12 carbon atoms, (ii) substituted, straight or branched or cyclic alkyl of 1 to 12 carbon atoms, (iii) phenyl, (iv ) Nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, of 1 to 10 carbon atoms Phenyl substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy or halo of 1 to 10 carbon atoms, (v) heterocycle, or (vi) nitro, cyano, trifluoromethyl, carbo One independently selected from oxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms or halo More than And heterocycle substituted by a substituent,

R은 -H, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, CH2OH, CH2CH2OH 또는 CH2COZ이고, 여기서 Z는 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시, 벤질옥시 또는 NHR1이고, 여기서 R1은 H 또는 탄소원자수 1 내지 10의 알킬이고,R is —H, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH or CH 2 COZ, wherein Z is alkoxy, benzyloxy or NHR 1 of 1 to 10 carbon atoms, where R 1 is H or alkyl of 1 to 10 carbon atoms,

Y는 i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 헤테로사이클 고리, 또는 ii) 나프틸이다.Y is i) nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, having from 1 to 10 carbon atoms Phenyl or heterocycle ring unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from alkyl, alkoxy or halo of 1 to 10 carbon atoms, or ii) naphthyl.

이 화합물의 특정한 예는 하기 화학식을 갖는다.Specific examples of this compound have the formula

Figure 112006082899309-PCT00016
Figure 112006082899309-PCT00016

상기 식에서,Where

Ar은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 치환체로 치환된 3,4-이치환 페닐이고,Ar is nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, 3,4-disubstituted phenyl substituted with a substituent independently selected from the group consisting of alkoxy and halo having 1 to 10 carbon atoms,

Z는 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시, 벤질옥시, 아미노 또는 탄소원자수 1 내지 10의 알킬아미노이고,Z is alkoxy, benzyloxy, amino or alkylamino having 1 to 10 carbon atoms,

Y는 i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 페닐, 또는 ii) 나프틸이다.Y is i) nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, having from 1 to 10 carbon atoms Or ii) naphthyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy and halo having 1 to 10 carbon atoms.

다른 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 미국 특허 5,703,098에 기재된 이미드/아미드 에테르 및 알콜(예를 들면, 3-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)-프로판-1-올)을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 본원에 참고로 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include imide / amide ethers and alcohols described in US Pat. No. 5,703,098 (eg, 3-phthalimido-3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -propan-1-ol) But it is not limited thereto, which is incorporated herein by reference. Representative compounds have the formula

Figure 112006082899309-PCT00017
Figure 112006082899309-PCT00017

상기 식에서, Where

R1은 (i) 비치환된 탄소원자수 1 내지 12의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (ii) 치환된 탄소원자수 1 내지 12의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (iii) 페닐, 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 3 내지 10의 시클로알킬, 탄소원자수 5 내지 12의 비시클로알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시, 탄소원자수 3 내지 10의 시클로알콕시, 탄소원자수 5 내지 12의 비시클로알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐이고, R 1 is (i) unsubstituted straight, branched or cyclic alkyl of 1 to 12 carbon atoms, (ii) substituted, straight or branched or cyclic alkyl of 1 to 12 carbon atoms, (iii) phenyl, or (iv) nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, acylamino, alkylamino, di (Alkyl) amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms, bicycloalkyl of 5 to 12 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, cycloalkoxy of 3 to 10 carbon atoms, carbon source Phenyl substituted with one or more substituents independently selected from each other from the group consisting of bicycloalkoxy and halo of embroidery 5-12,

R2는 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 벤질, 피리딜메틸 또는 알콕시메틸이고,R 2 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, benzyl, pyridylmethyl or alkoxymethyl,

R3는 (i) 에틸렌, (ii) 비닐렌, (iii) 탄소원자수 3 내지 10의 분지쇄 알킬렌, (iv) 탄소원자수 3 내지 10의 분지쇄 알케닐렌, (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 6의 아실로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 12의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 4 내지 9의 시클로알킬렌, (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 6의 아실로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 12의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 4 내지 9의 시클로알케닐렌, (vii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 6의 아실로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 12의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 o-페닐렌, 또는 (ix) 피리딜이고,R 3 represents (i) ethylene, (ii) vinylene, (iii) branched alkylene of 3 to 10 carbon atoms, (iv) branched alkenylene of 3 to 10 carbon atoms, (v) nitro, cyano, Trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, amino substituted with alkyl of 1 to 6 carbon atoms, 1 carbon atom Cyclo of 4 to 9 carbon atoms unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of amino substituted with acyl of 6 to 6, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms, and halo Alkylene, (vi) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, carbon atoms 1 to Amino substituted with 6 alkyl, 4 to 6 carbon atoms unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of amino substituted with acyl having 1 to 6 small atoms, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms, and halo 9 cycloalkenylene, (vii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, carbon source One or more substituents independently selected from the group consisting of amino substituted with alkyl of 1 to 6 embroidery, amino substituted with acyl having 1 to 6 carbon atoms, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms, and halo O-phenylene substituted or unsubstituted with (ix) pyridyl,

R4는 -CX-, -CH2- 또는 -CH2CX-이고,R 4 is -CX-, -CH 2 -or -CH 2 CX-,

X는 O 또는 S이고,X is O or S,

n은 0, 1, 2 또는 3이다.n is 0, 1, 2 or 3.

다른 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 미국 특허 5,658,940에 기재된 숙신이미드 및 말레이미드(예를 들면, 메틸 3-(3',4',5',6'-페트라히드로프탈이미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트)를 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 본원에 참고로 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include succinimides and maleimides described in US Pat. No. 5,658,940 (eg, methyl 3- (3 ', 4', 5 ', 6'-petrahydrophthalimido) -3- (3 ", 4" -dimethoxyphenyl) propionate), but is not limited thereto, which is incorporated herein by reference. Representative compounds have the formula

Figure 112006082899309-PCT00018
Figure 112006082899309-PCT00018

상기 식에서,Where

R1은 -CH2-, -CH2CO- 또는 -CO-이고,R 1 is —CH 2 —, —CH 2 CO— or —CO—,

R2 및 R3는 함께 (i) 탄소원자수 1 내지 10의 알킬 또는 페닐로 치환되거나 또는 비치환된 에틸렌, (ii) 탄소원자수 1 내지 10의 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 2개의 치환체로 치환된 비닐렌, 또는 (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환되거나 또는 비치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시, 노르보닐, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 5 내지 10의 이가 시클로알킬이고,R 2 and R 3 together represent two independently selected from each other from the group consisting of (i) ethylene unsubstituted or substituted with alkyl or phenyl having 1 to 10 carbon atoms, (ii) alkyl and phenyl having 1 to 10 carbon atoms Unsubstituted or substituted with vinylene substituted with a substituent, or (iii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carbuethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, alkyl having 1 to 3 carbon atoms At least one independently selected from the group consisting of carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy, norbornyl, phenyl or halo of 1 to 10 carbon atoms Substituted or unsubstituted divalent cycloalkyl having 5 to 10 carbon atoms,

R4는 (i) 비치환된 탄소원자수 4 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 5 내지 10의 시클로알킬 또는 비시클로알킬, (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시, 탄소원자수 3 내지 10의 시클로알킬 또는 비시클로알킬, 탄소원자수 3 내지 10의 시클로알콕시 또는 비시클로알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시, 페닐 또는 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘 또는 피롤리딘이고,R 4 represents (i) unsubstituted straight or branched chain alkyl of 4 to 8 carbon atoms, (ii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carbuethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, Independently from each other from the group consisting of carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, branched chain of 1 to 10 carbon atoms, straight or cyclic alkyl, alkoxy, phenyl or halo of 1 to 10 carbon atoms Unsubstituted or substituted cycloalkyl or bicycloalkyl having 5 to 10 carbon atoms, (iii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy , Acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl or ratio of 3 to 10 carbon atoms Phenyl substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of chloroalkyl, cycloalkoxy or bicycloalkoxy, phenyl or halo of 3 to 10 carbon atoms, (iv) nitro, cyano, trifluoromethyl, carb Ethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy, phenyl or halo of 1 to 10 carbon atoms Pyridine or pyrrolidine unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of

R5는 -COX, -CN, -CH2COX, 탄소원자수 1 내지 5의 알킬, 아릴, -CH2OR, -CH2아릴, 또는 CH2OH이고,R 5 is —COX, —CN, —CH 2 COX, alkyl of 1 to 5 carbon atoms, aryl, —CH 2 OR, —CH 2 aryl, or CH 2 OH,

X는 NH2, OH, NHR 또는 OR6이고, X is NH 2 , OH, NHR or OR 6 ,

R은 저급 알킬이고,R is lower alkyl,

R6는 알킬 또는 벤질이다.R 6 is alkyl or benzyl.

다른 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 미국 특허 6,429,221에 기재된 치환 이미드(예를 들면, 2-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판)을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 본원에 참고로 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include, but are not limited to, substituted imides described in US Pat. No. 6,429,221 (eg, 2-phthalimido-3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) propane). This document is not incorporated by reference. Representative compounds have the formula

Figure 112006082899309-PCT00019
Figure 112006082899309-PCT00019

상기 식에서, Where

R1은 (i) 탄소원자수 1 내지 12의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬, (ii) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐, (iii) 벤질, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 벤질, 또는 (iv) -Y-Ph(여기서, Y는 탄소원자수 1 내지 12의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬이고, Ph는 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐임)이고, R 1 is (i) straight, branched or cyclic alkyl of 1 to 12 carbon atoms, (ii) phenyl or nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy , Phenyl substituted with one or more substituents independently selected from one another from acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, straight or branched chain alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy or halo of 1 to 10 carbon atoms (iii) benzyl or nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, carbon atoms 1 Benzyl substituted with one or more substituents independently selected from alkyl of from 10 to 10, alkoxy or halo of 1 to 10 carbon atoms, or (iv) -Y-Ph, wherein Y is a straight-chain, branched from 1 to 12 carbon atoms Chain or cyclic Alkyl, Ph is phenyl, or nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, carbon atoms Alkyl of 1 to 10, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, or phenyl substituted with one or more substituents independently selected from each other;

R2는 -H, 탄소원자수 1 내지 10의 분지쇄 또는 비분지쇄 알킬, 페닐, 피리딜, 헤테로사이클, -CH2-아릴, -CH2-헤테로사이클이고,R 2 is —H, branched or unbranched alkyl of 1 to 10 carbon atoms, phenyl, pyridyl, heterocycle, —CH 2 -aryl, —CH 2 -heterocycle,

R3는 (i) 에틸렌, (ii) 비닐렌, (iii) 탄소원자수 3 내지 10의 분지쇄 알킬렌, (iv) 탄소원자수 3 내지 10의 분지쇄 알케닐렌, (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 4 내지 9의 시클로알킬렌, (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 4 내지 9의 시클로알케닐렌, 또는 (vii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 o-페닐렌이고,R 3 represents (i) ethylene, (ii) vinylene, (iii) branched alkylene of 3 to 10 carbon atoms, (iv) branched alkenylene of 3 to 10 carbon atoms, (v) nitro, cyano, Trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkyl having 1 to carbon atoms Cycloalkylene having 4 to 9 carbon atoms, unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents independently selected from alkoxy or halo of 4, (vi) nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, car 1 to 1 independently selected from bomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy or halo of 1 to 4 carbon atoms Replaced by two substituents Or unsubstituted cycloalkenylene of 4 to 9 carbon atoms, or (vii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carbrothoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy O-phenylene unsubstituted or substituted with 1 to 2 substituents independently selected from carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy or halo of 1 to 4 carbon atoms,

R4는 -CX 또는 -CH2-이고,R 4 is -CX or -CH 2- ,

X는 O 또는 S이다. X is O or S.

다른 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 미국 특허 6,326,388에 기재된 치환된 1,3,4-옥사디아졸(예를들면, 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온)을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 본원에 참고로 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 양성자화될 수 있는 질소원자를 함유하는 이 화합물의 산부가염이다.Other particular selective cytokine inhibitory drugs are substituted 1,3,4-oxadiazoles described in US Pat. No. 6,326,388 (eg, 2- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- ( 1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl] -5-methylisoindolin-1,3-dione), but is not limited thereto, which is incorporated herein by reference. do. Representative compounds are acid addition salts of these compounds which contain compounds of the formula and nitrogen atoms which may be protonated.

Figure 112006082899309-PCT00020
Figure 112006082899309-PCT00020

상기 식에서, Where

* 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이루고,* Marked carbon atoms form chiral centers,

Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고,Y is C═O, CH 2 , SO 2 or CH 2 C═O,

X는 수소, 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고,X is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms,

R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 또는 -NR8R9이거나, 또는 R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently of each other hydrogen, halo, trifluoromethyl, acetyl, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, hydroxy , -CH 2 NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) 2 NR 8 R 9 or -NR 8 R 9 , or

인접 탄소원자 상에 있는 R1, R2, R3 및 R4 중 어느 2개는 도시된 벤젠고리와 함께 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔 또는 2-히드록시벤즈이미다졸이고,R 1 , R 2 , R 3 and R 4 on adjacent carbon atoms Any two of which are naphthylidene, quinoline, quinoxaline, benzimidazole, benzodioxol or 2-hydroxybenzimidazole together with the benzene ring shown,

R5 및 R6는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 벤조시클로알콕시, 탄소원자수 18 이하의 시클로알콕시, 탄소원자수 18 이하의 비시클로알콕시, 탄소원자수 18 이하의 트리시클로알콕시, 또는 탄소원자수 18 이하의 시클로알킬알콕시이고, R 5 and R 6 are each independently hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, cyano, benzocycloalkoxy, cycloalkoxy of 18 or less carbon atoms, or bicyclo of 18 or less carbon atoms Alkoxy, tricycloalkoxy having 18 or less carbon atoms, or cycloalkylalkoxy having 18 or less carbon atoms,

R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸이거나, 또는 R5 및 R6 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10이거나, 또는 R5 및 R6는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, -CH=NCH=CH 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-이고, 여기서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고,R 8 and R 9 are each independently of each other hydrogen, straight or branched chain alkyl of 1 to 8 carbon atoms, phenyl, benzyl, pyridyl, pyridylmethyl, or R 5 And one of R 6 is hydrogen and the other is —COR 10 or —SO 2 R 10 , or R 5 And R 6 together are tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, -CH = NCH = CH or -CH 2 CH 2 X 1 CH 2 CH 2- , wherein X 1 is -O-, -S- or -NH- ego,

R10은 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 시클로알킬, 탄소원자수 6 이하의 시클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, NR11R12, CH2R14R15 또는 NR11R12이고,R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl, cycloalkylmethyl of 6 or less carbon atoms, phenyl, pyridyl, benzyl, imidazolylmethyl, pyridylmethyl, NR 11 R 12 , CH 2 R 14 R 15 or NR 11 R 12 ,

R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,R 14 and R 15 are independently of each other hydrogen, methyl, ethyl or propyl,

R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이다. R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, phenyl or benzyl.

이 화합물의 특정한 예는 하기 화학식을 갖는다.Specific examples of this compound have the formula

Figure 112006082899309-PCT00021
Figure 112006082899309-PCT00021

상기 식에서, Where

* 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이루고,* Marked carbon atoms form chiral centers,

Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고,Y is C═O, CH 2 , SO 2 or CH 2 C═O,

X는 수소, 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고,X is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms,

(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 또는 -NR8R9이거나, 또는 (i) R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently of each other hydrogen, halo, trifluoromethyl, acetyl, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, nitro and cyano , Hydroxy, -CH 2 NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) 2 NR 8 R 9 or -NR 8 R 9 , or

(ii) 인접 탄소원자 상에 있는 R1, R2, R3 및 R4 중 어느 2개는 그들이 결합된 도시된 벤젠고리와 함께 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔 또는 2-히드록시벤즈이미다졸이고,(ii) R 1 , R 2 , R 3 and R 4 on adjacent carbon atoms Any two of them are naphthylidene, quinoline, quinoxaline, benzimidazole, benzodioxol or 2-hydroxybenzimidazole together with the benzene ring shown to which they are attached,

R5 및 R6는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 벤조시클로알콕시, 탄소원자수 18 이하의 시클로알콕시, 탄소원자수 18 이하의 비시클로알콕시, 탄소원자수 18 이하의 트리시클로알콕시, 또는 탄소원자수 18 이하의 시클로알킬알콕시이고, R 5 and R 6 are each independently hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, cyano, benzocycloalkoxy, cycloalkoxy of 18 or less carbon atoms, or bicyclo of 18 or less carbon atoms Alkoxy, tricycloalkoxy having 18 or less carbon atoms, or cycloalkylalkoxy having 18 or less carbon atoms,

(i) R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸이거나, 또는 (i) R 8 and R 9 are each independently of each other hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, phenyl, benzyl, pyridyl, pyridylmethyl, or

(ii) R5 및 R6 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10(여기서, R10은 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 시클로알킬, 탄소원자수 6 이하의 시클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, NR11R12, 또는 CH2NR14R15이고, R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이고, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필임)이거나, 또는(ii) R 5 And one of R 6 is hydrogen and the other is —COR 10 or —SO 2 R 10 wherein R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl, cycloalkylmethyl of 6 or less carbon atoms, phenyl , Pyridyl, benzyl, imidazolylmethyl, pyridylmethyl, NR 11 R 12 , or CH 2 NR 14 R 15 , R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, phenyl or Benzyl and R 14 and R 15 are independently of each other hydrogen, methyl, ethyl or propyl), or

(iii) R5 및 R6는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, -CH=NCH=CH 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-이고, 여기서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이다.(iii) R 5 And R 6 together are tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, -CH = NCH = CH or -CH 2 CH 2 X 1 CH 2 CH 2- , wherein X 1 is -O-, -S- or -NH- to be.

다른 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 미국 특허 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 및 6,479,554에 기재된 치환된 스티렌의 시아노 및 카르복시 유도체(예를들면, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴)을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 본원에 참고로 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include cyano and carboxy derivatives of substituted styrenes (e.g., 3,3-bis- (3,4-dimethoxyphenyl) acrylonitrile described in US Pat. Nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 and 6,479,554). ), But is not limited to this, which is incorporated herein by reference. Representative compounds have the formula

Figure 112006082899309-PCT00022
Figure 112006082899309-PCT00022

상기 식에서, Where

(a) X는 -O- 또는 -(CnH2n)-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이고, R1은 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 10 이하의 모노시클로알킬, 탄소원자수 10 이하의 폴리시클로알킬, 또는 탄소원자수 10 이하의 벤조시클릭 알킬이고, (a) X is -O- or-(C n H 2n )-(where n is 0, 1, 2 or 3), R 1 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, mono having 10 or less carbon atoms Cycloalkyl, polycycloalkyl having 10 or less carbon atoms, or benzocyclic alkyl having 10 or less carbon atoms,

(b) X는 -CH=이고, R1은 탄소원자수 10 이하의 알킬리덴, 탄소원자수 10 이하의 모노시클로알킬리덴, 또는 탄소원자수 10 이하의 비시클로알킬리덴이고,(b) X is -CH =, R 1 is alkylidene having 10 or less carbon atoms, monocycloalkylidene of 10 or less carbon atoms, or bicycloalkylidene of 10 or less carbon atoms,

R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬리덴메틸, 저급 알콕시 또는 할로이고, R 2 is hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, lower alkyl, lower alkyl Lidenemethyl, lower alkoxy or halo,

R3는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 5의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자수 10 이하의 알킬, 탄소원자수 10 이하의 시클로알킬, 탄소원자수 10 이하의 알콕시, 탄소원자수 10 이하의 시클로알콕시, 탄소원자수 10 이하의 알킬리덴메틸, 탄소원자수 10 이하의 시클로알킬리덴메틸, 페닐 또는 메틸렌디옥시로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 페닐, (ii) 피리딘, 치환 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜, (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시, 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 4 - 10의 시클로알킬이고,R 3 is (i) carba substituted with nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, alkyl of 1 to 3 carbon atoms Moyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, amino substituted with alkyl of 1 to 5 carbon atoms, alkyl of 10 or less carbon atoms, cycloalkyl of 10 or less carbon atoms, alkoxy of 10 or less carbon atoms, alkoxy of 10 or less carbon atoms Phenyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from cycloalkoxy, alkylidenemethyl of up to 10 carbon atoms, cycloalkylidenemethyl of up to 10 carbon atoms, phenyl or methylenedioxy, (ii) pyridine , Substituted pyridine, pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene, (iii) nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carba Unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of moyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, phenyl Cycloalkyl having 4 to 10 carbon atoms,

R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 탄소-탄소 결합이고,R 4 and R 5 are each independently hydrogen or R 4 and R 5 together are a carbon-carbon bond,

Y는 -COZ, -C≡N, 또는 탄소원자수 1 내지 5의 저급 알킬이고,Y is -COZ, -C≡N, or lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms,

Z는 -OH, -NR6R6, -R7 또는 OR7이고, R6는 수소 또는 저급 알킬이고, R7은 알킬 또는 벤질이다. 이 화합물의 특정한 예는 하기 화학식을 갖는다.Z is -OH, -NR 6 R 6 , -R 7 or OR 7 , R 6 is hydrogen or lower alkyl and R 7 is alkyl or benzyl. Specific examples of this compound have the formula

Figure 112006082899309-PCT00023
Figure 112006082899309-PCT00023

상기 식에서,Where

(a) X는 -O- 또는 -(CnH2n)-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이고, R1은 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 10 이하의 모노시클로알킬, 탄소원자수 10 이하의 폴리시클로알킬, 또는 탄소원자수 10 이하의 벤조시클릭 알킬이고, (a) X is -O- or-(C n H 2n )-(where n is 0, 1, 2 or 3), R 1 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, mono having 10 or less carbon atoms Cycloalkyl, polycycloalkyl having 10 or less carbon atoms, or benzocyclic alkyl having 10 or less carbon atoms,

(b) X는 -CH=이고, R1은 탄소원자수 10 이하의 알킬리덴, 탄소원자수 10 이하의 모노시클로알킬리덴, 또는 탄소원자수 10 이하의 비시클로알킬리덴이고,(b) X is -CH =, R 1 is alkylidene having 10 or less carbon atoms, monocycloalkylidene of 10 or less carbon atoms, or bicycloalkylidene of 10 or less carbon atoms,

R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬리덴메틸, 저급 알콕시 또는 할로이고, R 2 is hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, lower alkyl, lower alkyl Lidenemethyl, lower alkoxy or halo,

R3는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 피롤리딘, 이미다졸 또는 티오펜이고,R 3 is nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, carbon atoms Pyrrolidine, imidazole or thiophene unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkyl of 1 to 10, alkoxy or phenyl of 1 to 10 carbon atoms,

R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 탄소-탄소 결합이고,R 4 and R 5 are each independently hydrogen or R 4 and R 5 together are a carbon-carbon bond,

Y는 -COZ, -C≡N, 또는 탄소원자수 1 내지 5의 저급 알킬이고,Y is -COZ, -C≡N, or lower alkyl having 1 to 5 carbon atoms,

Z는 -OH, -NR6R6, -R7 또는 -OR7이고, R6는 수소 또는 저급 알킬이고, R7은 알킬 또는 벤질이다. Z is -OH, -NR 6 R 6 , -R 7 or -OR 7 , R 6 is hydrogen or lower alkyl and R 7 is alkyl or benzyl.

특히 바람직한 니트릴은 하기 화학식의 화합물이다.Particularly preferred nitriles are compounds of the formula

Figure 112006082899309-PCT00024
Figure 112006082899309-PCT00024

상기 식에서, Where

(a) X는 -O- 또는 -(CnH2n)-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3임)이고, R1은 탄소원자수 10 이하의 알킬, 탄소원자수 10 이하의 모노시클로알킬, 탄소원자수 10 이하의 폴리시클로알킬, 또는 탄소원자수 10 이하의 벤조시클릭 알킬이고, (a) X is -O- or-(C n H 2n )-(where n is 0, 1, 2 or 3), R 1 is alkyl having 10 or less carbon atoms, monocyclo having 10 or less carbon atoms Alkyl, polycycloalkyl having 10 or less carbon atoms, or benzocyclic alkyl having 10 or less carbon atoms,

(b) X는 -CH=이고, R1은 탄소원자수 10 이하의 알킬리덴 또는 탄소원자수 10 이하의 모노시클로알킬리덴이고,(b) X is -CH =, R 1 is alkylidene having 10 or less carbon atoms or monocycloalkylidene having 10 or less carbon atoms,

R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로이고, R 2 is hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, lower alkyl, lower alkoxy Or halo,

R3는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬로 치환된 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 5의 알킬로 치환된 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 시클로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸, 또는 (ii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 치환 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 또는 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 탄소원자수 4 - 10의 시클로알킬이다.R 3 is (i) carba substituted with nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, alkyl of 1 to 3 carbon atoms Phenyl unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from moyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, amino substituted with alkyl of 1 to 5 carbon atoms, alkoxy or cycloalkoxy having 1 to 10 carbon atoms Or naphthyl, or (ii) nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, Substituted amino, unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy or phenyl of 1 to 10 carbon atoms Is cycloalkyl.

특히 바람직한 니트릴은 하기 화학식을 갖는다.Particularly preferred nitriles have the formula

Figure 112006082899309-PCT00025
Figure 112006082899309-PCT00025

다른 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 WO 01/34606 및 미국 특허 6,667,316에 기재된 2-위치가 α-(3,4-이치환 페닐)알킬기로, 4- 및/또는 5-위치가 질소 함유기로 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이들 문헌은 본원에 참고로 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 가지고, 그의 제약상 허용되는 염 및 입체이성질체를 포함한다.Another particular selective cytokine inhibitory drug is iso, wherein the 2-position is α- (3,4-disubstituted phenyl) alkyl group described in WO 01/34606 and US Pat. No. 6,667,316, and the 4- and / or 5-position is substituted with a nitrogen containing group. Dodol-1-one and isoindolin-1,3-dione, including but not limited to, these documents are incorporated herein by reference. Representative compounds have the formula and include pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers thereof.

Figure 112006082899309-PCT00026
Figure 112006082899309-PCT00026

상기 식에서, Where

X 및 X' 중 하나는 =C=O 또는 =SO2이고, X 및 X' 중 다른 하나는 =C=O, =CH2, =SO2 또는 =CH2C=O이고,One of X and X 'is = C = O or = SO 2 , the other of X and X' is = C = O, = CH 2 , = SO 2 or = CH 2 C = O,

n은 1, 2 또는 3이고,n is 1, 2 or 3,

R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, (C3-C18)시클로알킬, (C3-C18)시클로알콕시 또는 (C3-C18)시클로알킬-메톡시이고, R 1 and R 2 are each independently (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, cyano, (C 3 -C 18 ) cycloalkyl, (C 3 -C 18 ) cycloalkoxy or (C 3 -C 18 ) cycloalkyl-methoxy,

R3는 SO2-Y, COZ, CN 또는 (C1-C6)히드록시알킬이고, R 3 is SO 2 -Y, COZ, CN or (C 1 -C 6 ) hydroxyalkyl,

Y는 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 페닐이고,Y is (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or phenyl,

Z는 -NR6R7 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 페닐이고, Z is -NR 6 R 7 (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or phenyl,

R6는 H, (C1-C4)알킬, (C3-C18)시클로알킬, (C2-C5)알카노일, 벤질 또는 페닐이고, 이들은 각각 할로, 아미노 또는 (C1-C4)알킬-아미노에 의해 임의로 치환될 수 있고,R 6 is H, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 18 ) cycloalkyl, (C 2 -C 5 ) alkanoyl, benzyl or phenyl, each of which is halo, amino or (C 1 -C 4 ) optionally substituted by alkyl-amino,

R7은 H 또는 (C1-C4)알킬이고, R 7 is H or (C 1 -C 4 ) alkyl,

R4 및 R5는 함께 -NH-CH2-R8-, NH-CO-R8- 또는 -N=CH-R8-이고,R 4 and R 5 together are —NH—CH 2 —R 8 —, NH—CO—R 8 — or —N═CH—R 8 —,

R8은 CH2, O, NH, CH=CH, CH=N 또는 N=CH이거나, 또는R 8 is CH 2 , O, NH, CH = CH, CH = N or N = CH, or

R4 및 R5 중 하나는 H이고, R4 및 R5 중 다른 하나는 이미다조일, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 또는 하기 화학식 (A)의 구조이고,One of R 4 and R 5 is H, the other of R 4 and R 5 is imidazoyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, triazolyl, or a structure of formula (A)

Figure 112006082899309-PCT00027
Figure 112006082899309-PCT00027

z는 0 또는 1이고,z is 0 or 1,

R9는 H; 할로, 아미노, (C1-C4)알킬-아미노 또는 (C1-C4)디알킬-아미노로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, (C3-C18)시클로알킬, (C2-C5)알카노일 또는 (C4-C6)시클로알카노일; 페닐; 벤질; 벤조일; (C2-C5)알콕시카르보닐; (C3-C5)알콕시알킬카르보닐; N-모르폴리노카르보닐; 카르바모일; (C1-C4)알킬로 치환된 N-치환 카르바모일; 또는 메틸술포닐이고,R 9 is H; Halo, amino, (C 1 -C 4) alkyl-amino or (C 1 -C 4) alkyl di-optionally substituted with amino (C 1 -C 4) alkyl, (C 3 -C 18) cycloalkyl, ( C 2 -C 5 ) alkanoyl or (C 4 -C 6 ) cycloalkanoyl; Phenyl; benzyl; Benzoyl; (C 2 -C 5 ) alkoxycarbonyl; (C 3 -C 5 ) alkoxyalkylcarbonyl; N-morpholinocarbonyl; Carbamoyl; N-substituted carbamoyl substituted with (C 1 -C 4 ) alkyl; Or methylsulfonyl,

R10은 H, (C1-C4)알킬, 메틸술포닐 또는 (C3-C5)알콕시알킬카르보닐이거나, 또는R 10 is H, (C 1 -C 4 ) alkyl, methylsulfonyl or (C 3 -C 5 ) alkoxyalkylcarbonyl, or

R9 및 R10은 함께 아미노, (C1-C4)알킬-아미노 또는 (C1-C4)디알킬-아미노로 임의로 치환된 -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-N=CH 또는 (C1-C2)알킬리덴을 제공하거나, 또는R 9 and R 10 together are —CH═CH—CH═CH, —CH═CH—N, optionally substituted with amino, (C 1 -C 4 ) alkyl-amino or (C 1 -C 4 ) dialkyl-amino = CH or (C 1 -C 2 ) alkylidene, or

R4 및 R5는 둘 다 화학식(A)의 구조이다.R 4 and R 5 are both structures of formula (A).

한 바람직한 실시태양에서, (i) R3가 -SO2-Y, -COZ 또는 -CN이고, (ii) R4 또는 R5 중 하나는 수소일 때, z는 0이 아니다. 또다른 실시태양에서, R9 및 R10은 함께 아미노, (C1-C4)알킬-아미노 또는 (C1-C4)디알킬-아미노로 치환된 -CH=CH-CH=CH, -CH=CH-N=CH- 또는 (C1-C2)알킬리덴이다.In one preferred embodiment, when (i) R 3 is -SO 2 -Y, -COZ or -CN, and (ii) one of R 4 or R 5 is hydrogen, z is not zero. In another embodiment, R 9 and R 10 together are —CH═CH—CH═CH, —substituted with amino, (C 1 -C 4 ) alkyl-amino or (C 1 -C 4 ) dialkyl-amino; CH = CH-N = CH- or (C 1 -C 2 ) alkylidene.

특정한 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 거울상이성질체이다.Particular compounds are compounds of the formula and enantiomers thereof.

Figure 112006082899309-PCT00028
Figure 112006082899309-PCT00028

추가의 특정한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.Further particular compounds are compounds of the formula

Figure 112006082899309-PCT00029
Figure 112006082899309-PCT00029

추가의 예는 An additional example is

2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4,5-디니트로이소인돌린-1,3-디온, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4,5-디아미노이소인돌린-1,3-디온, 7-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-e]벤즈이미다졸-6,8-디온, 7-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]히드로-3-피롤리노[3,4-e]벤즈이미다졸-2,6,8-트리온, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-h]퀴놀린-1,3-디온, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-f]퀴녹살린-1,3-디온, 시클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드, 2-클로로-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, 2-아미노-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, 2-N,N-디메틸아미노-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드, N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메톡시카르복스아미드, 4-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온, 4-[1-아자-2-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-1,3-디온, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온, 4-(아미노메틸)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-이소인돌린-1,3-디온, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸술포닐에틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온, N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, N-{2-[1S-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, N-{2-[1S-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, 4-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]이소인돌린-1,3-디온, 4-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]이소인돌린-1,3-디온, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온, 2-클로로-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌-4-일}아세트아미드, 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, 4-아미노-2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]이소인돌린-1,3-디온, 4-아미노-2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]이소인돌린-1,3-디온, 2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온, 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, 시클로펜틸-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드, 3-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}프로판아미드, 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}프로판아미드, N-{2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드, N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드, 4-{3-[(디메틸아미노)메틸]피롤릴}-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]이소인돌린-1,3-디온, 시클로프로필-N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드, 2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온, N-{2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드, 시클로프로필-N-{2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드, 시클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드, 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, 시클로프로필-N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드, 시클로프로필-N-{2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카르복스아미드, (3R)-3-[7-(아세틸아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드, (3R)-3-[7-(시클로프로필카르보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드, 3-{4-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-1,3-디옥소이소인돌린-2-일}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드, (3R)-3-[7-(2-클로로아세틸아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드, (3R)-3-{4-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-1,3-디옥소이소인돌린-2-일}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드, 3-(1,3-디옥소-4-피롤릴이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-4-(이미다졸릴-메틸)이소인돌린-1,3-디온, N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드, 2-클로로-N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드, 2-(디메틸아미노)-N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드, 4-[비스(메틸술포닐)아미노]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]이소인돌린-1,3-디온, 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸술포닐)에틸]-4-[(메틸술포닐)아미노]이소인돌린-1,3-디온, N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시펜틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소펜틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, 2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-히드록시부틸]-(4-피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온, 2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-(4-피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온, N-{2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-히드록시펜틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, N-{2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드, 2-[1-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온, 2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-[비스(메틸술포닐)아미노]이소인돌린-1,3-디온, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체를 포함하고, 하지만 열거된 것들에 제한되는 것은 아니다.2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4,5-dinitroisoindolin-1,3-dione, 2- [1- (3- Methoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4,5-diaminoisoindolin-1,3-dione, 7- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 2-methylsulfonylethyl] -3-pyrrolino [3,4-e] benzimidazole-6,8-dione, 7- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- Methylsulfonylethyl] hydro-3-pyrrolino [3,4-e] benzimidazole-2,6,8-trione, 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 2-methylsulfonylethyl] -3-pyrrolino [3,4-h] quinoline-1,3-dione, 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsul Phenylethyl] -3-pyrrolino [3,4-f] quinoxaline-1,3-dione, cyclopropyl-N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2 -Methylsulfonylethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} carboxamide, 2-chloro-N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2 -Methylsulfonylethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide, 2-amino-N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- Me Sulfonylethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide, 2-N, N-dimethylamino-N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide, N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsul Phenylethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} -2,2,2-trifluoroacetamide, N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} methoxycarboxamide, 4- [1-aza-2- (dimethylamino) vinyl] -2- [1- ( 3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] isoindoline-1,3-dione, 4- [1-aza-2- (dimethylamino) prop-1-enyl]- 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] isoindoline-1,3-dione, 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxy Phenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) isoindoline-1,3-dione, 2- [1- (3- Ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4-pyrrolylisoindolin-1,3-dione, 4- (aminomethyl) -2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -isoindolin-1,3-dione, 2- [1- (3 -Ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4- (pyrrolylmethyl) isoindoline-1,3-dione, N- {2- [1- (3-ethoxy- 4-methoxyphenyl) -3-hydroxybutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide, N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide, N- {2- [1R- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxybutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide, N- {2- [1R- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoyi Sododolin-4-yl} acetamide, N- {2- [1S- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxybutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl } Acetamide, N- {2- [1S- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide, 4-amino -2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxybutyl] isoindoline-1,3-di On, 4-amino-2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] isoindoline-1,3-dione, 2- [1- (3-ethoxy- 4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -4-pyrrolylisoindolin-1,3-dione, 2-chloro-N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl ) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindol-4-yl} acetamide, 2- (dimethylamino) -N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl ) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide, 4-amino-2- [1R- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxy Butyl] isoindolin-1,3-dione, 4-amino-2- [1R- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] isoindolin-1,3-dione, 2 -[1R- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -4-pyrrolylisoindolin-1,3-dione, 2- (dimethylamino) -N- {2- [ 1R- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide, cyclopentyl-N- {2- [1- (3 -Ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} carboxami , 3- (dimethylamino) -N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4- Propanamide, 2- (dimethylamino) -N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoyne Dolin-4-yl} propanamide, N- {2-[(1R) -1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxo Soindolin-4-yl} -2- (dimethylamino) acetamide, N- {2-[(1S) -1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl ] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} -2- (dimethylamino) acetamide, 4- {3-[(dimethylamino) methyl] pyrrolyl} -2- [1- (3-in Methoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] isoindoline-1,3-dione, cyclopropyl-N- {2-[(1S) -1- (3-ethoxy-4 -Methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} carboxamide, 2- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (Methylsulfonyl) ethyl] -4-pyrrolylisoindolin-1,3-dione, N- {2- [1- (3,4-dimethoxy Yl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} -2- (dimethylamino) acetamide, cyclopropyl-N- {2- [1- (3, 4-dimethoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} carboxamide, cyclopropyl-N- {2- [1- (3-ethoxy -4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -3-oxoisoindolin-4-yl} carboxamide, 2- (dimethylamino) -N- {2- [1- (3- Ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -3-oxoisoindolin-4-yl} acetamide, cyclopropyl-N- {2-[(1S) -1- (3 -Ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -3-oxoisoindolin-4-yl} carboxamide, cyclopropyl-N- {2-[(1R) -1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -3-oxoisoindolin-4-yl} carboxamide, (3R) -3- [7- (acetylamino) -1-oxoisoindolin-2-yl] -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N, N-dimethylpropanamide, (3R) -3- [7- (cyclopropylcarbonylamino )-One- Soisoindolin-2-yl] -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N, N-dimethylpropanamide, 3- {4- [2- (dimethylamino) acetylamino] -1, 3-dioxoisoindolin-2-yl} -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N, N-dimethylpropanamide, (3R) -3- [7- (2-chloroacetylamino ) -1-oxoisoindolin-2-yl] -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N, N-dimethylpropanamide, (3R) -3- {4- [2- (dimethyl Amino) acetylamino] -1,3-dioxoisoindolin-2-yl} -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N, N-dimethylpropanamide, 3- (1,3- Dioxo-4-pyrrolylisoindolin-2-yl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N, N-dimethylpropanamide, 2- [1- (3-ethoxy- 4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -4- (imidazolyl-methyl) isoindolin-1,3-dione, N-({2- [1- (3-ethoxy -4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} methyl) acetamide, 2-chloro-N-({2- [1- ( 3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-diox Isoindolin-4-yl} methyl) acetamide, 2- (dimethylamino) -N-({2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl ] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} methyl) acetamide, 4- [bis (methylsulfonyl) amino] -2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl)- 2- (methylsulfonyl) ethyl] isoindoline-1,3-dione, 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -4- [ (Methylsulfonyl) amino] isoindolin-1,3-dione, N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxypentyl] -1,3-di Oxoisoindolin-4-yl} acetamide, N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxopentyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl } Acetamide, 2-[(1R) -1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxybutyl]-(4-pyrrolylmethyl) isoindolin-1,3-dione, 2-[(1R) -1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl]-(4-pyrrolylmethyl) isoindoline-1,3-dione, N- {2- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxypentyl] -1,3-dioxoisoindolin- 4-yl} acetamide, N- {2- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide , 2- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -4-pyrrolylisoindolin-1,3-dione, 2- [1- (3,4- Dimethoxyphenyl) -3-oxobutyl] -4- [bis (methylsulfonyl) amino] isoindolin-1,3-dione, and pharmaceutically acceptable salts, solvates and stereoisomers thereof, but It is not limited to those listed.

다른 특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 WO 01/45702 및 미국 특허 6,699,899에 기재된 이미도 및 아미도 치환 아실히드록사민산(예를 들면, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트)를 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 참고로 본원에 혼입한다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include imido and amido substituted acylhydroxyxamic acids described in WO 01/45702 and US Pat. No. 6,699,899 (e.g., (3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) 3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) propanoylamino) propanoate), but is not limited thereto, which is incorporated herein by reference.

Figure 112006082899309-PCT00030
Figure 112006082899309-PCT00030

상기 식에서, Where

* 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이루고,* Marked carbon atoms form chiral centers,

R4는 수소 또는 -(C=O)-R12이고,R 4 is hydrogen or — (C═O) —R 12 ,

R1 및 R12는 각각 서로 독립적으로 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜메틸, 피리딜, 이미다조일, 이미다졸릴메틸 또는 CHR*(CH2)nNR*R0이고,R 1 and R 12 are each independently of each other alkyl, phenyl, benzyl, pyridylmethyl, pyridyl, imidazoyl, imidazolylmethyl or CHR * (CH 2 ) n NR * R 0 ,

R* 및 R0는 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜메틸, 피리딜, 이미다조일 또는 이미다졸릴메틸이고, R * and R 0 are independently of each other hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, phenyl, benzyl, pyridylmethyl, pyridyl, imidazoyl or imidazolylmethyl,

n은 0, 1 또는 2이고, n is 0, 1 or 2,

R5는 C=O, CH2, CH2-CO- 또는 SO2이고,R 5 is C═O, CH 2 , CH 2 —CO— or SO 2 ,

R6 및 R7은 각각 서로 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 탄소원자수 3 내지 8의 시클로알콕시, 할로, 탄소원자수 18 이하의 비시클로알킬, 탄소원자수 18 이하의 트리시클로알콕시, 1-인다닐옥시, 2-인다닐옥시, C4-C8-시클로알킬리덴메틸 또는 C3-C10-알킬리덴메틸이고,R 6 and R 7 are each independently of each other nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, Alkyl of 1 to 6 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkoxy of 3 to 8 carbon atoms, halo, bicycloalkyl of 18 or less carbon atoms, tricycloalkoxy of 1 or less carbon atoms, 1-indanyloxy , 2-indanyloxy, C 4 -C 8 -cycloalkylidenemethyl or C 3 -C 10 -alkylidenemethyl,

R8, R9, R10 및 R11은 각각 서로 독립적으로R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently of the other

(i) 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시이거나, 또는 (i) hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkyl Amino, acylamino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms or alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, or

(ii) R8, R9, R10 및 R11 중 하나는 저급 알킬로 이루어지는 아실아미노이고, R8, R9, R10 및 R11 중 나머지는 수소이거나, 또는(ii) one of R 8 , R 9 , R 10 and R 11 is acylamino consisting of lower alkyl and the remaining of R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are hydrogen, or

(iii) R8 및 R9이 함께 벤조, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 2-히드록시벤즈이미다졸, 메틸렌디옥시, 디알콕시 또는 디알킬이거나, 또는(iii) R 8 And R 9 together are benzo, quinoline, quinoxaline, benzimidazole, benzodioxole, 2-hydroxybenzimidazole, methylenedioxy, dialkoxy or dialkyl, or

(iv) R10 및 R11이 함께 벤조, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 2-히드록시벤즈이미다졸, 메틸렌디옥시, 디알콕시 또는 디알킬이거나, 또는(iv) R 10 And R 11 together are benzo, quinoline, quinoxaline, benzimidazole, benzodioxol, 2-hydroxybenzimidazole, methylenedioxy, dialkoxy or dialkyl, or

(v) R9 및 R10이 함께 벤조이다.(v) R 9 And R 10 together are benzo.

특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 2004년 3월 12일자로 출원된 미국 특허 출원 10/798,317에 기재된 7-아미도-이소인돌릴 화합물을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 참고로 본원에 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 또는Certain selective cytokine inhibitory drugs include, but are not limited to, the 7-amido-isoindoleyl compound described in US Patent Application 10 / 798,317, filed March 12, 2004, which is incorporated herein by reference. To be incorporated into. Representative compounds include compounds of the formula: or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs thereof, or

Figure 112006082899309-PCT00031
Figure 112006082899309-PCT00031

(상기 식에서, (Wherein

Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O) 또는 SO2이고,Y is -C (O)-, -CH 2 , -CH 2 C (O) or SO 2 ,

X는 H이고,X is H,

Z는 (C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C1 -4-알킬)-O(C1 -4-알킬), (C1-4-알킬)-SO2(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-NH2, (C0 -4-알킬)-N(C1-8-알킬)2, (C0 -4-알킬)-N(H)(OH) 또는 CH2NSO2(C1 -4-알킬)이고,Z is (C 0 -4 - alkyl) -C (O) R 3, C 1 -4 - alkyl, (C 0 -4 - alkyl) -OH, (C 1 -4 - alkyl) -O (C 1 - 4-alkyl), (C 1-4 -alkyl) -SO 2 (C 1 -4-alkyl), (C 0 -4 - alkyl) -SO (C 1 -4-alkyl), (C 0 -4 - alkyl) -NH 2, (C 0 -4 - alkyl) -N (C 1-8 - alkyl) 2, (C 0 -4 - alkyl) -N (H) (OH) or CH 2 NSO 2 (C 1 -4 -alkyl),

R1 및 R2는 독립적으로 C1 -8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1 -4-알킬)시클로알킬이고,R 1 and R 2 are independently a C 1 -8-a - (alkyl C 1 -4) alkyl, cycloalkyl, alkyl, cycloalkyl or

R3는 NR4R5, OH 또는 O-(C1 -8-알킬)이고,R 3 is NR 4 R 5, OH or O- - and (C 1 -8 alkyl),

R4는 H이고, R 4 is H,

R5는 -OH 또는 -OC(O)R6이고,R 5 is —OH or —OC (O) R 6 ,

R6는 C1 -8-알킬, 아미노-(C1 -8-알킬), (C1 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), C3 -6-시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이다.); 또는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물이다.R 6 is C 1 -8 - alkyl, amino, - (C 1 -8 - alkyl), (C 1 -8 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl), C 3 -6 - cycloalkyl, phenyl, Benzyl or aryl); Or a compound of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate, or prodrug thereof.

Figure 112006082899309-PCT00032
Figure 112006082899309-PCT00032

(상기 식에서, (Wherein

Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O) 또는 SO2이고,Y is -C (O)-, -CH 2 , -CH 2 C (O) or SO 2 ,

X는 할로겐, -CN, -NR7R8, -NO2 또는 -CF3이고,X is halogen, -CN, -NR 7 R 8 , -NO 2 or -CF 3 ,

Z는 (C0 -4-알킬)-SO2(C1 -4-알킬), -(C0 -4-알킬)-CN, (C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C0 -4-알킬)-O(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-NH2, (C0 -4-알킬)-N(C1 -8-알킬)2, (C0 -4-알킬)-N(H)(OH), (C0 -4-알킬)-디클로로피리딘 또는 (C0 -4-알킬)NSO2(C1 -4-알킬)이고,Z is (C 0 -4 - alkyl) -SO 2 (C 1 -4 - alkyl), - (C 0 -4 - alkyl) -CN, (C 0 -4 - alkyl) -C (O) R 3, C 1 -4 - alkyl, (C 0 -4 - alkyl) -OH, (C 0 -4 - alkyl) -O (C 1 -4 - alkyl), (C 0 -4 - alkyl) -SO (C 1 -4 -alkyl), (C 0 -4 -alkyl) -NH 2 , (C 0 -4 -alkyl) -N (C 1 -8 -alkyl) 2 , (C 0 -4 -alkyl) -N (H alkyl), -) (OH), (C 0 -4 - alkyl) - dichloropyridine, or (C 0 -4 - alkyl), NSO 2 (C 1 -4

W는 -C3 -6-시클로알킬, -(C1 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), -(C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬)-NR7R8, (C0 -8-알킬)-NR7R8, (C0 -4-알킬)-CHR9-(C0 -4-알킬)-NR7R8이고,W is -C 3 -6 - cycloalkyl, - (C 1 -8 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl), - (C 0 -8 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl) -NR 7 R 8, (C 0 -8 - alkyl) -NR 7 R 8, (C 0 -4 - alkyl) -CHR 9 - (C 0 -4 - alkyl) -NR 7 R 8, and

R1 및 R2는 독립적으로 C1 -8-알킬, 시클로알킬 또는 (C1 -4-알킬)시클로알킬이고,R 1 and R 2 are independently a C 1 -8-a - (alkyl C 1 -4) alkyl, cycloalkyl, alkyl, cycloalkyl or

R3는 C1 -8-알킬, NR4R5, OH 또는 O-(C1 -8-알킬)이고,R 3 is C 1 -8-a - (alkyl C 1 -8), alkyl, NR 4 R 5, OH or O-

R4 및 R5는 독립적으로 H, C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), OH 또는 -OC(O)R6이고,And - (cycloalkyl C 3 -6 -), OH or -OC (O) R 6, R 4 and R 5 are independently H, C 1 -8-alkyl, (C 0 -8-alkyl)

R6는 C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), 아미노-(C1 -8-알킬), 페닐, 벤질 또는 아릴이고,R 6 is C 1 -8-a - (C 1 -8-alkyl -), phenyl, benzyl or aryl, alkyl, (C 0 -8-alkyl) - (C 3 -6-cycloalkyl), amino

R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), 페닐, 벤질, 아릴이거나, 또는 그들을 연결하는 원자와 함께 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고,R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -8-alkyl, (C 0 -8-alkyl) - atom to which - (C 3 -6 cycloalkyl), phenyl, benzyl, or aryl, or connecting them with Together form a 3-7 membered heterocycloalkyl or heteroaryl ring,

R9는 C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)아릴, (C0 -4-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), (C0 -4-알킬)-헤테로사이클이다.) 또다른 실시태양에서, W는 하기 화학식의 구조를 가진다.R 9 is C 1 -4-alkyl, (C 0 -4 - alkyl) aryl, (C 0 -4 - alkyl) - (C 3 -6-cycloalkyl), (C 0 -4 - alkyl) - heterocycle In another embodiment, W has the structure of:

Figure 112006082899309-PCT00033
Figure 112006082899309-PCT00033

또다른 실시태양에서, 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물이다.In another embodiment, an exemplary compound is a compound of the formula: and pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates, or prodrugs thereof.

Figure 112006082899309-PCT00034
Figure 112006082899309-PCT00034

상기 식에서, Where

R1, R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 C1 -8-알킬이고, 단, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 H가 아니다.R 1 , R 2 and R 3 are Independently represent H or C 1 -8 - alkyl, with the proviso that, R 1, R 2 and R 3 At least one of is not H.

특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 2003년 3월 12일자로 출원된 미국 특허 가출원 60/454,149 및 2004년 3월 12일자로 출원된 그의 미국 특허 출원(발명의 명칭: "N-알킬-히드록사민산-이소인돌릴 화합물 및 그의 제약적 용도", 맨(Man) 등)에 기재된 N-알킬-히드록사민산-이소인돌릴 화합물을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이들 문헌은 본원에 참고로 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물이다.Certain selective cytokine inhibitory drugs include U.S. Provisional Application No. 60 / 454,149, filed Mar. 12, 2003, and its U.S. patent application filed on March 12, 2004, entitled "N-Alkyl-Hydrxamic Acid- Isoindoleyl compounds and pharmaceutical uses thereof ", Man et al.), Including, but not limited to, N-alkyl-hydroxysanoic acid-isoindolyl compounds, which are incorporated herein by reference. Mix. Representative compounds are compounds of the formula and pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs thereof.

Figure 112006082899309-PCT00035
Figure 112006082899309-PCT00035

상기 식에서, Where

Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)- 또는 SO2이고,Y is -C (O)-, -CH 2 , -CH 2 C (O)-or SO 2 ,

R1 및 R2는 독립적으로 C1 -8-알킬, CF2H, CF3, CH2CHF2, 시클로알킬 또는 (C1 -8-알킬)시클로알킬이고,R 1 and R 2 are independently a C 1 -8-a - (alkyl C 1 -8) cycloalkyl, alkyl, CF 2 H, CF 3, CH 2 CHF 2, cycloalkyl, or

Z1은 H, C1 -6-알킬, -NH2, -NR3R4 또는 OR5이고,Z 1 is H, C 1 -6 - alkyl, -NH 2, -NR 3 R 4 Or OR 5 ,

Z2는 H 또는 C(O)R5이고,Z 2 is H or C (O) R 5 ,

X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, OR3, CF3, C1 -8-알킬, (C0 -4-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), (C0 -4-알킬)-N-(R8R9), (C0 -4-알킬)-NHC(O)-(R8), (C0 -4-알킬)-NHC(O)CH(R8)(R9), (C0 -4-알킬)-NHC(O)N(R8R9), (C0 -4-알킬)-NHC(O)O(R8), (C0 -4-알킬)-O-R8, (C0 -4-알킬)-이미다졸릴, (C0 -4-알킬)-피롤릴, (C0 -4-알킬)-옥사디아졸릴, (C0-4-알킬)-트리아졸릴 또는 (C0 -4-알킬)-헤테로사이클이고,X 1 , X 2 , X 3 And X 4 are each independently H, halogen, NO 2, OR 3, CF 3, C 1 -8 - alkyl, (C 0 -4 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl), (C 0 - 4-alkyl) -N- (R 8 R 9) , (C 0 -4 - alkyl) -NHC (O) - (R 8), (C 0 -4 - alkyl) -NHC (O) CH (R 8 ) (R 9), (C 0 -4 - alkyl) -NHC (O) N (R 8 R 9), (C 0 -4 - alkyl) -NHC (O) O (R 8), (C 0 - 4-alkyl) -OR 8, (C 0 -4 - alkyl) - imidazolyl, (C 0 -4 - alkyl) pyrrolyl, (C 0 -4 - alkyl) oxadiazolyl, (C 0- and heterocycle, - 4 - alkyl) triazolyl, or (C 0 -4 - alkyl)

R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -8-알킬, O-C1 -6-알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이고,R 3, R 4 and R 5 are each independently H, C 1 -8-alkyl, phenyl, benzyl or aryl, -alkyl, OC 1 -6

R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1 -8-알킬이고,R 6 and R 7 are independently H or C 1 -8 - alkyl,

R8 및 R9은 각각 독립적으로 H, C1 -9-알킬, C3 -6-시클로알킬, (C1 -6-알킬)-(C3 -6-시클로알킬), (C0 -6-알킬)-N(R4R5), (C1 -6-알킬)-OR5, 페닐, 벤질, 아릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 또는 C3 -7-헤테로사이클이다.R 8 and R 9 are each independently H, C 1 -9 - alkyl, C 3 -6 - cycloalkyl, (C 1 -6 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl), (C 0 -6 -alkyl) -N (R 4 R 5) , (C 1 -6 - alkyl) -OR 5, phenyl, benzyl, aryl, piperidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, morpholino, or C 3 - 7 -heterocycle.

특정한 선택적 사이토킨 억제 약물은 2004년 3월 5일자로 출원된 미국 특허 출원 10/794,931에 기재된 디페닐에틸렌 화합물을 포함하고, 하지만 이것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌은 참고로 본원에 혼입한다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.Certain selective cytokine inhibitory drugs include, but are not limited to, the diphenylethylene compounds described in US Patent Application 10 / 794,931, filed March 5, 2004, which is incorporated herein by reference. Representative compounds are compounds of the formula and pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates thereof.

Figure 112006082899309-PCT00036
Figure 112006082899309-PCT00036

상기 식에서, Where

R1은 -CN, 저급 알킬, -COOH, -C(O)-N(R9)2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-벤질, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)O-벤질이고,R 1 is —CN, lower alkyl, —COOH, —C (O) —N (R 9 ) 2 , —C (O) -lower alkyl, -C (O) -benzyl, -C (O) O-lower Alkyl, -C (O) O-benzyl,

R4는 -H, -NO2, 시아노, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)(R10)2, -COOH, -NH2, -OC(O)-N(R10)2이고,R 4 is —H, —NO 2 , cyano, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, —OH, —C (O) (R 10 ) 2 , —COOH, —NH 2 , — OC (O) -N (R 10 ) 2 ,

R5는 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 또는 치환 또는 비치환 알케닐이고,R 5 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted alkenyl,

X는 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 피리딘, 치환 또는 비치환 피롤리딘, 치환 또는 비치환 이미디졸, 치환 또는 비치환 나프탈렌, 치환 또는 비치환 티오펜, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고,X is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrrolidine, substituted or unsubstituted imidazole, substituted or unsubstituted naphthalene, substituted or unsubstituted thiophene, or substituted or unsubstituted cycloalkyl ,

R9는 각각 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이고,Each R 9 is independently —H or substituted or unsubstituted lower alkyl,

R10은 각각 독립적으로 -H 또는 치환 또는 비치환 저급 알킬이다. 또다른 실시태양에서, 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.Each R 10 is independently —H or substituted or unsubstituted lower alkyl. In another embodiment, representative compounds are compounds of the formula: and pharmaceutically acceptable salts, solvates or hydrates thereof.

Figure 112006082899309-PCT00037
Figure 112006082899309-PCT00037

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 독립적으로, -H, -CN, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로사이클이고,R 1 and R 2 are independently —H, —CN, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, —COOH, —C (O) -lower alkyl, —C (O) O-lower alkyl, -C (O) -N (R 9 ) 2 , substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocycle,

Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2-, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2), 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,R a , R b , R c and R d are each independently -H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy , Halogen, cyano, -NO 2- , -OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2, -OC (O) -R 10, -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2, -C (O) N (R 10 ) 2, -NHC (O) -R 10, -NHS (O) 2 -R 10, -S (O) 2 -R 10, -NHC (O) NH-R 10, -NHC (O) N (R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ), or —NHC (O) —R 10 —NH 2 ,

R3는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2-, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2), 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R3은 Ra와 함께 또는 R4와 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,R 3 is —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano, —NO 2 —, — OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2, -OC (O) -R 10, -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2, -C (O) N (R 10 ) 2, -NHC (O) -R 10, -NHS (O) 2 -R 10, -S (O) 2 -R 10, -NHC (O) NH-R 10, -NHC (O) N ( R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) Or -NHC (O) -R 10 -NH 2 , or R 3 is together with R a or together with R 4 -OC (R 16 R 17 ) -O- or -O- (C (R 16 R 17 )) To form 2 -O-,

R4는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2-, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2), 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,R 4 is —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano, —NO 2 —, — OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2, -OC (O) -R 10, -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2, -C (O) N (R 10 ) 2, -NHC (O) -R 10, -NHS (O) 2 -R 10, -S (O) 2 -R 10, -NHC (O) NH-R 10, -NHC (O) N ( R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) Or -NHC (O) -R 10 -NH 2 ,

R5는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2-, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2), 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,R 5 is —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano, —NO 2 —, — OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2, -OC (O) -R 10, -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2, -C (O) N (R 10 ) 2, -NHC (O) -R 10, -NHS (O) 2 -R 10, -S (O) 2 -R 10, -NHC (O) NH-R 10, -NHC (O) N ( R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) Or -NHC (O) -R 10 -NH 2 ,

R6는 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2-, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2), 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,R 6 is —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano, —NO 2 —, — OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2, -OC (O) -R 10, -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2, -C (O) N (R 10 ) 2, -NHC (O) -R 10, -NHS (O) 2 -R 10, -S (O) 2 -R 10, -NHC (O) NH-R 10, -NHC (O) N ( R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) Or -NHC (O) -R 10 -NH 2 ,

R7은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2-, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2), 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고,R 7 is —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano, —NO 2 —, — OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2, -OC (O) -R 10, -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2, -C (O) N (R 10 ) 2, -NHC (O) -R 10, -NHS (O) 2 -R 10, -S (O) 2 -R 10, -NHC (O) NH-R 10, -NHC (O) N ( R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) Or -NHC (O) -R 10 -NH 2 ,

R8은 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로사이클, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2-, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2), 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, 또는 R8은 Rc와 함께 또는 R7과 함께 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고,R 8 is —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano, —NO 2 —, — OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2, -OC (O) -R 10, -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2, -C (O) N (R 10 ) 2, -NHC (O) -R 10, -NHS (O) 2 -R 10, -S (O) 2 -R 10, -NHC (O) NH-R 10, -NHC (O) N ( R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) Or -NHC (O) -R 10 -NH 2 , or R 8 is -OC (R 16 R 17 ) -O- or -O- (C (R 16 R 17 ) with R c or with R 7 )) To form 2 -O-,

R9는 각각 독립적으로 -H, 치환 또는 비치환 저급 알킬, 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬이고, Each R 9 is independently —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, or substituted or unsubstituted cycloalkyl,

R10은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 저급 히드록시알킬이거나, 또는 R10 및 그것이 부착된 질소는 치환 또는 비치환 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 R10은 적절한 경우 -H이고,Each R 10 is independently substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted lower hydroxyalkyl, or R 10 and the nitrogen to which it is attached are substituted or unsubstituted hetero Form a cycle, or R 10 is —H where appropriate;

R16 및 R17은 각각 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.R 16 and R 17 are each independently -H or halogen.

본 발명의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 본 명세서에 기재된 특허 또는 특허 간행물에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 게다가, 광학적으로 순수한 조성물은 비대칭적으로 합성할 수 있거나 또는 공지의 분해제 또는 키랄 칼럼 뿐만 아니라 다른 표준 합성 유기화학 기술을 이용해서 분해할 수 있다.Compounds of the invention may be purchased commercially or prepared according to the methods described in the patents or patent publications described herein. In addition, optically pure compositions can be synthesized asymmetrically or resolved using known standard disintegrating agents or chiral columns as well as other standard synthetic organic chemistry techniques.

본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면 "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 이 용어가 지칭하는 화합물의 비독성 산 및 염기 부가염을 포함한다. 허용되는 비독성 산 부가염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니트산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산, 에난트산 등을 포함하는 당업계에 잘 알려진 유기 및 무기 산 또는 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. As used herein, unless otherwise indicated, the term "pharmaceutically acceptable salts" includes non-toxic acid and base addition salts of the compounds to which this term refers. Acceptable nontoxic acid addition salts are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, malic acid, maleic acid, sorbic acid, aconitic acid, salicylic acid, phthalic acid, em And those derived from organic and inorganic acids or bases well known in the art, including volic acid, enanthic acid and the like.

본래 산성인 화합물은 다양한 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기 부가염, 즉, 특히,알칼리 금속 또는 알칼리토금속염 및 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 약물학적으로 허용되는 양이온(열거된 것에 제한되는 것은 아님)을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 적당한 유기 염기는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루메인(N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.Inherently acidic compounds may form salts with various pharmaceutically acceptable bases. Bases that can be used to prepare pharmaceutically acceptable base addition salts of these acidic compounds are nontoxic base addition salts, in particular pharmacological agents such as alkali metal or alkaline earth metal salts and calcium, magnesium, sodium or potassium salts. Salts containing acceptable cations (but not limited to those listed). Suitable organic bases include N, N-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine), lysine and procaine, but are not limited to those listed. It doesn't happen.

본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면, "전구약물"이라는 용어는 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 그밖의 다른 반응을 해서 해당 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 생체가수분해가능 아미드, 생체가수분해가능 에스테르, 생체가수분해가능 카르바메이트, 생체가수분해가능 카르보네이트, 생체가수분해가능 우레이드 및 생체가수분해가능 포스페이트 유사체와 같은 생체가수분해가능 부분으로 이루어지는 선택적 사이토킨 억제 약물의 유도체를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 전구약물의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 부분으로 이루어지는 선택적 사이토킨 억제 약물의 유도체를 포함한다. 전구약물은 대표적으로 문헌 (Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982)(Manfred E. Wolff ed., 제5판, 1995) 및 Desigen of Prodrugs(H. Bundgaard ed. Elselvier, New York 1985))에 기재된 것과 같은 잘 알려진 방법을 이용해서 제조할 수 있다. As used herein, unless otherwise indicated, the term “prodrug” refers to a derivative of a compound that can be subjected to hydrolysis, oxidation or other reaction under biological conditions (in vitro or in vivo) to provide the compound. do. Examples of prodrugs include biohydrolyzable amides, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable carbamates, biohydrolyzable carbonates, biohydrolyzable ureides and biohydrolyzable phosphate analogs. Derivatives of selective cytokine inhibitory drugs consisting of degradable moieties, but are not limited to those listed. Other examples of prodrugs include -NO, -NO 2 , -ONO or -ONO 2 And derivatives of selective cytokine inhibitory drugs. Prodrugs are typically described in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th edition, 1995) and Desigen of Prodrugs (H. Bundgaard ed.Elselvier, New York). 1985) can be prepared using well known methods.

본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면 "생체가수분해가능 아미드", "생체가수분해가능 에스테르", "생체가수분해가능 카르바메이트", "생체가수분해가능 카르보네이트", "생체가수분해가능 우레이드" 및 "생체가수분해가능 포스페이트"라는 용어는 1) 그 화합물의 생물학적 활성을 해치지 않고 흡수, 작용기간 또는 작용 개시와 같은 생체내에서 유리한 성질을 그 화합물에 줄 수 있거나, 또는 2) 생물학적으로 비활성이지만 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생체가수분해가능 에스테르의 예는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르(예: 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예: 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르(예: 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르(예: 아세트아미도메틸 에스테르)를 포함하고, 하지에 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 생체가수분해가능 아미드의 예는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 생체가수분해가능 카르바메이트의 예는 저급 알킬아민, 치환 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.As used herein, unless otherwise indicated, "biohydrolyzable amide", "biohydrolyzable ester", "biohydrolyzable carbonate", "biohydrolyzable carbonate", "biohydrolyzable" The terms “ureide” and “biohydrolyzable phosphate” may 1) give the compound beneficial properties in vivo, such as absorption, duration of action or onset of action, without compromising the biological activity of the compound, or 2) biological Amide, ester, carbamate, carbonate, ureate or phosphate, respectively, of a compound that is inactive but is converted to a biologically active compound in vivo. Examples of biohydrolyzable esters include lower alkyl esters, lower acyloxyalkyl esters (eg, acetoxymethyl, acetoxyethyl, aminocarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl and pivaloyloxyethyl esters), lactonyl Esters such as phthalidyl and thiopridyl esters, lower alkoxyacyloxyalkyl esters such as methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxyethyl and isopropoxycarbonyloxyethyl esters, alkoxyalkyls Esters, choline esters and acylamino alkyl esters such as acetamidomethyl esters, but are not limited to those listed below. Examples of biohydrolyzable amides include, but are not limited to, lower alkyl amides, α-amino acid amides, alkoxyacyl amides, and alkylaminoalkylcarbonyl amides. Examples of biohydrolyzable carbamates include, but are not limited to, lower alkylamines, substituted ethylenediamines, amino acids, hydroxyalkylamines, heterocyclic and heteroaromatic amines, and polyether amines.

다양한 선택적 사이토킨 억제 약물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하고, 거울상이성질체의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 형태의 사용 뿐만 아니라 이러한 형의 혼합물의 사용도 포함한다. 예를 들면, 같은 양 또는 다른 양의 선택적 사이토킨 억제 약물의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 특정한 화합물의 순수한 (R) 또는 (S) 거울상이성질체는 그의 다른 거울상이성질체가 실질적으로 없는 채로 사용할 수 있다.Various selective cytokine inhibitory drugs contain one or more chiral centers and may exist in racemic mixtures of enantiomers or mixtures of diastereomers. The present invention encompasses the use of stereoisomeric pure forms of such compounds as well as the use of mixtures of these forms. For example, mixtures comprising the same or different amounts of enantiomers of selective cytokine inhibitory drugs can be used in the methods and compositions of the present invention. Pure (R) or (S) enantiomers of certain compounds described herein can be used with substantially no other enantiomers thereof.

본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면, "입체이성질체적으로 순수한"이라는 용어는 한 화합물의 하나의 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들면, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 대표적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 한 입체이성질체 약 80 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 20 중량% 미만, 더 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체 약 90 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 10 중량% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체 약 95 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체 약 97 중량% 초과 및 그 화합물의 다른 입체이성질체 약 3 중량% 미만을 포함한다.As used herein, unless otherwise indicated, the term "stereoisomerically pure" refers to a composition comprising one stereoisomer of one compound and substantially free of the other stereoisomers of that compound. For example, a stereoisomerically pure composition of a compound having one chiral center will be substantially free of the opposite enantiomers of that compound. Stereoisomericly pure compositions of a compound having two chiral centers will be substantially free of other diastereomers of that compound. Exemplary stereoisomerically pure compounds comprise more than about 80 weight percent of one stereoisomer of the compound and less than about 20 weight percent of the other stereoisomer of the compound, more preferably more than about 90 weight percent of one stereoisomer of the compound and the compound Less than about 10 weight percent of other stereoisomers, even more preferably more than about 95 weight percent of one stereoisomer of the compound and less than about 5 weight percent of other stereoisomers of the compound, most preferably about one stereoisomer of the compound Greater than 97 weight percent and less than about 3 weight percent of other stereoisomers of the compound.

본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면, "입체이성질체적으로 풍부한"이라는 용어는 한 화합물의 한 입체이성질체 약 60 중량% 초과, 바람직하게는 한 화합물의 한 입체이성질체 약 70 중량% 초과, 더 바람직하게는 한 화합물의 한 입체이성질체 약 80 중량% 초과를 포함하는 조성물을 의미한다.As used herein, unless otherwise indicated, the term “stereoisomerically rich” refers to more than about 60 weight percent of one stereoisomer of a compound, preferably more than about 70 weight percent of one stereoisomer of a compound, more preferably Means a composition comprising more than about 80% by weight of one stereoisomer of a compound.

본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면, "거울상이성질체적으로 순수한"이라는 용어는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 마찬가지로, "거울상이성질체적으로 풍부한"이라는 용어는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.As used herein, unless otherwise indicated, the term "enantiomerically pure" means a stereoisomerically pure composition of a compound having one chiral center. Likewise, the term "enantiomerically rich" means a stereoisomerically rich composition of a compound having one chiral center.

도시한 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 일치하지 않는 점이 있으면, 도시된 구조에 더 비중을 두어 일치시켜야 한다는 점을 주목하여야 한다. 게다가, 한 구조 또는 한 구조의 일부의 입체화학에 예를 들면 굵은선 또는 점선으로 표시되지 않으면, 그 구조 또는 그 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석해야 한다.It should be noted that if there is a discrepancy between the depicted structure and the name given to that structure, it is important to place more emphasis on the depicted structure. In addition, unless a stereochemistry of a structure or part of a structure is indicated, for example, by bold or dashed lines, the structure or part of the structure should be interpreted as including all stereoisomers thereof.

4.2 제2 활성 성분4.2 Second Active Ingredient

위에서 논의한 바와 같이, 제2 활성 성분 또는 약제를 선택적 사이토킨 억제 약물, 특히 MDS 환자에게 사용되는 통상의 약제와 함께 본 발명의 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 바람직하게는, 제2 활성 약제는 비효율적 혈액 세포 생성 과정을 역전시킬 수 있다. 또한, 특정한 제2 활성 약제는 시험관내 또는 생체내 세포에서 관여된 에리트로이드 전구세포의 분열 및 분화를 자극시킨다. As discussed above, the second active ingredient or medicament may be used in the methods and compositions of the present invention in conjunction with selective cytokine inhibitory drugs, in particular conventional medicaments used in MDS patients. Preferably, the second active agent may reverse the process of inefficient blood cell production. In addition, certain second active agents stimulate the division and differentiation of erythroid progenitor cells involved in cells in vitro or in vivo.

제2 활성 약제는 큰 분자(예: 단백질) 또는 작은 분자(예: 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다. 제2 활성 성분은 사이토킨, 조혈 성장 인자, 세포독성제, 면역조절제, 항암제, 항생제, 항진균제 등을 포함한다. 특별한 약제는 에타너셉트(엔브렐(등록상표), 이마티닙(글리벡(등록상표)), 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵(레미케이드(등록상표)), G-CSF, GM-CSF, EPO, 덱사메타손, 토포테칸, 이리노테칸, 탈리도미드, IMid, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 비노렐빈, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 이소트레티노인, 13-시스-레티노산, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA), 5-AZA 2'-데옥시시티딘, 9-니트로캠프-토테신, 트랜스레티노산, 아미포스틴, 암포테리신 B 및 리포좀 암포테리신 B, 항-CD-20 모노클로날 항체, 항-티모사일 글로불린(ATG), 삼산화비소, 아자시티딘, 베바시주맙, 비스무스 모노클로날 항체, 브리오스타틴, 부술판, 캐스포펀진 아세테이트, 셀로콕십, 클래드리빈, 시클로포스프아미드, 시클로스포린, 시타라빈, 시토신, 다우노루비신, 독소루비신, 뎁시펩티드, 에토포시드, 파레시 트랜스퍼라제 억제제, 플라보피리돌, Flt3 리간드, 플루다라빈, 젠투주맙 오조고미신(밀로타르그), 인간화 모노클로날 항-VEGF 항체, 이다루비신, 류코보린, 멜팔란, 미톡산트론, 모노클로날 항체 ABX-CBL, 모노클로날항체 CD52, 미코페놀레이트 모페틸, 오메가-3 지방산, 오블리머센, 펜토사틴, 페닐부티레이트, PR1 백혈병 펩티드 백신, 몬타니드, 소듐 페닐-부티레이트, 소듐 살리실레이트, 테모졸로미드, 티모글로불린, 트록사틸, 종양괴사인자 수용체 IgG 키메라, 이트륨 Y90 인간화 모노클로날 항체 M195를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 특정한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 펜톡시필린, 시프로플록사신 및/또는 덱사메타손과 함께 하는 투여법으로 사용된다. The second active agent may be a large molecule (eg a protein) or a small molecule (eg a synthetic inorganic, organometallic or organic molecule). Second active ingredients include cytokines, hematopoietic growth factors, cytotoxic agents, immunomodulators, anticancer agents, antibiotics, antifungal agents and the like. Specific agents include etanercept (Enbrel®), imatinib (Gleevec®), anti-TNF-α antibodies, infliximab (Remide®), G-CSF, GM-CSF, EPO, dexamethasone, topotecan , Irinotecan, thalidomide, IMid, pentoxifylline, ciprofloxacin, vinorelbine, IL2, IL8, IL18, Ara-C, isotretinoin, 13-cis-retinoic acid, 12-O-tetradecanoylphorball-13-acetate (TPA), 5-AZA 2'-deoxycytidine, 9-nitrocamp-tothecin, transretinoic acid, amifostin, amphotericin B and liposome amphotericin B, anti-CD-20 monoclonal Antibodies, anti-thymosyl globulin (ATG), arsenic trioxide, azacytidine, bevacizumab, bismuth monoclonal antibodies, bryostatin, busulfan, capspofungin acetate, cellocoxib, cladribine, cyclophosphamide, Cyclosporine, Cytarabine, Cytosine, Daunorubicin, Doxorubicin, Depsipeptide, Etoposide, Paresh Transferase inhibitors, flavopyridols, Flt3 ligands, fludarabine, gentuzumab ozogomycin (Miltar), humanized monoclonal anti-VEGF antibodies, idarubicin, leukoboline, melphalan, mitoxantrone, Monoclonal antibody ABX-CBL, monoclonal antibody CD52, mycophenolate mofetil, omega-3 fatty acid, oblimersen, pentosatin, phenylbutyrate, PR1 leukemia peptide vaccine, montanide, sodium phenyl-butyrate, sodium salicylate Silates, temozolomide, thymoglobulin, troxatil, tumor necrosis factor receptor IgG chimera, yttrium Y90 humanized monoclonal antibody M195, including but not limited to those listed. Compounds of the invention are used in dosage regimens with pentoxifylline, ciprofloxacin and / or dexamethasone.

또한, 본 발명은 천연, 자연발생 및 재조합 단백질의 사용을 포함한다. 게다가, 본 발명은 기초가 되는 단백질의 약물학적 활성의 적어도 일부를 생체내에서 나타내는 자연발생 단백질의 돌연변이체 및 유도체(예: 변형된 형태)를 포함한다. 돌연변이체의 예는 단백질의 자연발생형과 상응하는 잔기가 상이한 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 또한, "돌연변이체"라는 용어는 자연발생형(비글리코실화형)에 정상적으로 존재하는 탄수화물 부분이 결여된 단백질도 포함한다. 유도체의 예는 단백질 또는 관심 단백질의 활성 부분에 IgG1 또는 IgG3를 융합시킴으로써 형성된 단백질과 같은 융합 단백질 및 페길화 유도체를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다(참조: 페니체트, 엠.엘. 및 모리슨, 에스.엘., J. Immunol. Methods 248:91-101(2001)).The present invention also encompasses the use of naturally occurring, naturally occurring and recombinant proteins. In addition, the present invention includes mutants and derivatives (eg, modified forms) of naturally occurring proteins that exhibit at least a portion of the pharmacological activity of the underlying protein in vivo. Examples of mutants include, but are not limited to, those proteins having one or more amino acid residues that differ from the naturally occurring type of the protein. The term “mutant” also includes proteins lacking carbohydrate moieties that are normally present in naturally occurring (aglycosylated) forms. Examples of derivatives include fusion proteins and pegylated derivatives, such as proteins formed by fusing IgG1 or IgG3 to a protein or active portion of a protein of interest, but are not limited to those listed (Phenchet, M.L.). And Morrison, S. L., J. Immunol.Methods 248: 91-101 (2001).

G-CSF의 재조합 및 돌연변이 형은 미국 특허 4,810,643, 4,999,291, 5,528,823 및 5,580,755에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 이들 문헌을 모두 본 명세서에 참고로 혼입한다. GM-CSF의 재조합 및 돌연변이 형은 미국 특허 5,391,485, 5,393,870 및 5,229,496에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 이들 문헌을 모두 본 명세서에 참고로 혼입한다. 사실상, G-CSF 및 GM-CSF의 재조합 형은 특정한 화학요법과 연관된 증후군 치료를 위해 미국에서 현재 판매되고 있다. 필르그래스팀이라고 알려진 G-CSF의 재조합 형이 뉴포겐(등록상표)(Neupogen)이라는 상표명으로 미국에서 판매된다. 뉴포겐(등록상표)은 MDS 환자에게서 과립구(대부분 호중구임)의 분열 및 성숙을 자극하고, EPO와 함께 에리트로이드 반응을 향상시키는 것으로 알려져 있다(Physicians' Desk Reference, 587-592(제56판, 2002). 사그라모스팀이라고 알려진 GM-CSF의 재조합 형도 류킨(등록상표)(Leukine)이라는 상표명으로 미국에서 판매되고 있다. 류킨(등록상표)은 조기 골수성 및 대식구 전구 세포의 분열 및 성숙을 자극하는 것으로 알려져 있고, 과립구를 증가시킨다고 보고되어 있다(Physicians' Desk Reference, 1755-1760(제56판, 2002). 에포에틴 알파라고 알려진 EPO의 재조합 형은 에포겐(등록상표)(Epogen)이라는 상표명으로 미국에서 판매되고 있다. 에포겐(등록상표)은 관여된(committed) 적혈구 세포 전구 세포의 분열 및 성숙을 자극함으로써 적혈구 세포 생성을 자극하는 데 이용된다. 에포겐(등록상표)은 그것만 투여할 때는 MDS 환자의 20 - 26%에게서 효과가 있고, G-CSF 또는 GM-CSF와 병용할 때는 환자의 48%나 되는 많은 환자에게서 효과가 있는 것으로 보고되어 있다(Physicians' Desk Reference, 582-587(제56판, 2002)).Recombinant and mutant forms of G-CSF can be prepared as described in US Pat. Nos. 4,810,643, 4,999,291, 5,528,823 and 5,580,755, all of which are incorporated herein by reference. Recombinant and mutant forms of GM-CSF can be prepared as described in US Pat. Nos. 5,391,485, 5,393,870 and 5,229,496, all of which are incorporated herein by reference. In fact, recombinants of G-CSF and GM-CSF are currently sold in the United States for the treatment of syndromes associated with specific chemotherapy. A recombinant version of G-CSF, known as filgrastim, is sold in the United States under the brand name Neuupogen. Neuphogen® is known to stimulate the division and maturation of granulocytes (mostly neutrophils) in MDS patients and to enhance the erythroid response with EPO (Physicians' Desk Reference, 587-592 (56th edition, A recombinant form of GM-CSF, also known as Sagramostim, is sold in the United States under the trade name Leukine, which stimulates the proliferation and maturation of premature myeloid and macrophage progenitor cells. It is known to increase granulocytes (Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th edition, 2002).) A recombinant form of EPO, known as epoetin alfa, is available under the trade name Epogen. Epogen® is used to stimulate red blood cell production by stimulating the division and maturation of committed red blood cell progenitor cells. Roc) has been reported to be effective in 20-26% of patients with MDS when administered alone and in as many as 48% of patients when combined with G-CSF or GM-CSF (Physicians'). Desk Reference, 582-587 (56th edition, 2002)).

G-CSF, GM-CSF 및 EPO와 같은 성장인자 또는 사이토킨은 또한 백신 형태로 투여할 수 있다. 예를 들면, G-CSF 및 GM-CSF와 같은 사이토킨을 분비하거나 또는 분비하게 하는 백신은 본 발명의 방법, 제약 조성물 및 키트에 사용할 수 있다(참고: 예를 들면, Emens, L.A. 등; Curr. Opinion Mol. Ther.3(1):77-84(2001)).Growth factors or cytokines such as G-CSF, GM-CSF and EPO can also be administered in the form of vaccines. For example, vaccines that secrete or secrete cytokines such as G-CSF and GM-CSF can be used in the methods, pharmaceutical compositions and kits of the invention (see, eg, Emens, LA, et al .; Curr. Opinion Mol. Ther. 3 (1): 77-84 (2001).

선택적 사이토킨 억제 약물과 함께 투여되거나 또는 사용되는 다른 화합물은 2002년 5월 17일자로 출원된 미국 특허 가출원 60/380,842 및 2002년 5월 17일자로 출원된 미국 특허 가출원 60/380,843에 기재된 것들을 포함하고, 이들 문헌 양자를 본 명세서에 참고로 혼입한다.Other compounds administered or used in conjunction with selective cytokine inhibitory drugs include those described in U.S. Provisional Application 60 / 380,842, filed May 17, 2002 and U.S. Provisional Application 60 / 380,843, filed May 17,2002. Both of these documents are incorporated herein by reference.

4.3 치료 및 관리 방법4.3 Treatment and Care Methods

본 발명의 방법은 다양한 유형의 MDS를 예방, 치료 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때 달리 명시하지 않으면, "예방"이라는 용어는 MDS와 연관된 증후군을 억제하거나 또는 피하는 것을 포함하고, 하지만 이에 제한되지는 않는다. MDS와 연관된 증후군은 빈혈, 혈소판감소증, 호중구감소증, 혈구감소증, 바이사이토페니아(bicytopenia)(2개의 결손 세포주) 및 범혈구감소증(세 개의 결손 세포주)를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용될 때 달리 명시하지 않으면, "치료"라는 용어는 MDS의 증후군이 발현된 후에 조성물을 투여하는 것을 의미하는 반면, "예방"은 증후군이 발현되기 전에 특히 MDS에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용될 때 다른 지시가 없으면, "관리"라는 용어는 MDS를 앓았던 환자의 MDS 재발 방지, MDS를 앓았던 환자의 관해 기간 장기화 및/또는 MDS에 걸릴 위험이 있는 환자의 MDS 발병 방지를 포함한다. The methods of the present invention include methods for preventing, treating and / or managing various types of MDS. As used herein, unless otherwise indicated, the term "prevention" includes, but is not limited to, inhibiting or avoiding a syndrome associated with MDS. Syndromes associated with MDS include, but are not limited to, anemia, thrombocytopenia, neutropenia, thrombocytopenia, bicytopenia (two defective cell lines) and pancytopenia (three defective cell lines). . As used herein, unless otherwise indicated, the term "treatment" refers to administration of a composition after the syndrome of MDS develops, while "prevention" refers to a patient at risk of developing MDS, especially before the syndrome develops. It means to administer. Unless otherwise indicated, as used herein, the term "care" is intended to prevent MDS recurrence in patients who have had MDS, prolong the remission period of patients with MDS, and / or prevent the onset of MDS in patients at risk for MDS. Include.

본 발명은 일차성 및 이차성 MDS 환자의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 게다가, 본 발명은 이전에 MDS 치료를 받았던 환자 뿐만 아니라 이전에 MDS 치료를 받지 않았던 환자의 치료 방법을 포함한다. MDS 환자는 이종의 임상양상 및 다양한 임상경과를 갖기 때문에, 환자들을 예후에 따라서 단계화하고, 심도 및 단계에 의존해서 치료에 접근하는 것이 필요함이 명백하다. 사실상, 본 발명의 방법 및 조성물은 불응성 빈혈(RA), 윤상 철적모구 RA(RARS), 과잉 모세포를 갖는 RA(RAEB), 변형 RAEB(RAEB-T) 또는 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML)을 포함하는(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 하나 이상의 유형의 MDS에 걸린 환자의 다양한 치료 단계에 사용할 수 있다. 본 발명은 특히 고령자, 특히 60세가 넘은 노인에게 적합하다.The present invention includes methods of treating or preventing primary and secondary MDS patients. In addition, the present invention encompasses methods of treatment of patients who have not previously been treated with MDS as well as patients who have not previously been treated with MDS. Because MDS patients have heterogeneous clinical manifestations and varying clinical experiences, it is clear that patients need to be staged according to prognosis and approach treatment based on depth and stage. Indeed, the methods and compositions of the present invention are directed to refractory anemia (RA), toric iron blast RA (RARS), RA with excess blast cells (RAEB), modified RAEB (RAEB-T) or chronic osteomyeloid leukemia (CMML). It may be used for various stages of treatment of patients with one or more types of MDS, including but not limited to those listed. The present invention is particularly suitable for elderly people, especially elderly people over 60 years old.

본 발명이 포함하는 방법들은 하나 이상의 선택적 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 MDS를 앓고 있거나 또는 앓을 가능성이 높은 환자에게 투여하는 것을 포함한다.The methods encompassed by the present invention include administering one or more selective cytokine inhibitory drugs, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates, or prodrugs thereof, to a patient suffering from or probable MDS. Include.

또다른 방법은 1) 선택적 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 2) 제2 활성 약제 또는 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 선택적 사이토킨 억제 약물의 예는 본 명세서에 기재되어 있고(예를 들면, 상기 섹션 4.1 참조), 제2 활성 약제의 예도 본 명세서에 기재되어 있다(예를 들면, 상기 섹션 4.2 참조).Another method includes administering 1) a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, and 2) a second active agent or active ingredient. Examples of selective cytokine inhibitory drugs are described herein (eg, see section 4.1 above), and examples of second active agents are also described herein (eg, section 4.2 above).

환자에게 선택적 사이토킨 억제 약물 및 제2 활성 약제의 투여는 동시에 또는 연속적으로 동일 또는 상이한 투여 경로로 일어날 수 있다. 특별한 활성 약제에 이용되는 특별한 투여 경로의 적합성은 활성 약제 자체(예를 들면, 그것이 혈류에 진입하기 전에 분해가 일어나지 않도록 경구 투여할 수 있는지의 여부) 및 치료할 질병에 좌우될 것이다. 선택적 사이토킨 억제 약물의 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 본 발명의 제2 활성 약제 또는 성분의 바람직한 투여 경로는 당업계 통상의 기술을 가진 자에게 알려져 있다(참조: Physicians' Desk Reference, 1755-1760(제56판, 2002).Administration of the selective cytokine inhibitory drug and the second active agent to the patient may occur simultaneously or sequentially in the same or different routes of administration. The suitability of a particular route of administration for use with a particular active agent will depend on the active agent itself (eg, whether it can be administered orally such that no degradation occurs prior to entering the bloodstream) and the disease to be treated. A preferred route of administration of the selective cytokine inhibitory drug is oral administration. Preferred routes of administration of the second active agents or ingredients of the invention are known to those of ordinary skill in the art (Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th edition, 2002)).

본 발명의 한 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 증상을 위한 선택적 사이토킨 억제 약물의 권장 1일 투여량 범위는 약 1 ㎎/일 내지 약 10,000 ㎎/일이고, 이것은 1일 1회의 단회 투여로 투여하거나 또는 바람직하게는 하루 동안 나누어서 분할 투여로 투여한다. 보다 특히, 1일 투여량은 동등하게 분할된 투여량으로 1일 2회 투여한다. 특히, 1일 투여량은 약 1 ㎎/일 내지 약 5,000 ㎎/일, 보다 특히 약 10 ㎎/일 내지 약 2,500 ㎎/일, 약 100 ㎎/일 내지 약 800 ㎎/일, 약 100 ㎎/일 내지 약 1,200 ㎎/일, 또는 약 25 ㎎/일 내지 약 2,500 ㎎/일이어야 한다. 환자를 관리할 때, 치료는 환자의 총체적인 반응에 의존해서 단회 투여 또는 분할 투여로 낮은 투여량, 예를 들면 약 1 ㎎/일 내지 약 2,500 ㎎/일로 시작하고, 필요하면 약 200 ㎎/일 내지 약 5,000 ㎎/일까지 증가시킬 수 있다. 한 특별한 실시태양에서는, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 바람직하게는 1일 약 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 또는 10,000 ㎎의 양을 2회 분할 투여로 투여할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the recommended daily dosage range of the selective cytokine inhibitory drug for the symptoms described herein is about 1 mg / day to about 10,000 mg / day, which is administered in a single daily dose or Or preferably in divided doses throughout the day. More particularly, the daily dose is administered twice daily in equally divided doses. In particular, the daily dose may be about 1 mg / day to about 5,000 mg / day, more particularly about 10 mg / day to about 2,500 mg / day, about 100 mg / day to about 800 mg / day, about 100 mg / day To about 1,200 mg / day, or about 25 mg / day to about 2,500 mg / day. When administering a patient, treatment begins with a low dose, eg, from about 1 mg / day to about 2500 mg / day in single or divided doses, depending on the overall response of the patient, and from about 200 mg / day if necessary Increase to about 5,000 mg / day. In one particular embodiment, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide is preferably about 1 day An amount of 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 or 10,000 mg may be administered in two divided doses.

또다른 실시태양에서는, 선택적 사이토킨 억제 약물을 제2 활성 약제와 함께 투여한다. 제2 활성 약제는 약 1 ㎎/일 내지 약 1,000 ㎎/일, 약 5 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일, 약 10 ㎎/일 내지 약 350 ㎎/일, 또는 50 ㎎/일 내지 약 200 ㎎/일의 양을 1일 1회 또는 2회 경구, 정맥내 또는 피하 투여한다. 제2 활성 약제의 특정한 양은 사용되는 특정 약제, 치료 또는 관리할 MDS의 유형, MDS의 심도 및 단계, 및 선택적 사이토킨 억제 약물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 추가 활성 약제의 양에 좌우될 것이다. 특별한 실시태양에서는, 제2 활성 약제가 에타너셉트(엔브렐(등록상표), 이마티닙(글리벡(등록상표)), 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵(레미케이드(등록상표)), GM-CSF, G-CSF, EPO, 트랜스레티노산, 덱사메타손, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈 또는 그의 조합이다. GM-CSF는 약 60 내지 약 500 mcg/m2의 양을 2시간에 걸쳐서 정맥내 투여하거나, 또는 약 5 내지 약 12 mcg/m2/일의 양을 피하 투여한다. G-CSF는 처음에는 약 1 mcg/㎏/일의 양을 피하 투여하고, 총 과립구수 증가에 의존해서 조정할 수 있다. 유지 투여량은 300 mcg(작은 환자) 또는 480 mcg 이고 피하 투여한다. EPO는 10,000 Unit의 양을 1주일에 3회 피하 투여한다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered in combination with a second active agent. The second active agent is about 1 mg / day to about 1,000 mg / day, about 5 mg / day to about 500 mg / day, about 10 mg / day to about 350 mg / day, or 50 mg / day to about 200 mg The amount of / day is administered orally, intravenously or subcutaneously once or twice daily. The particular amount of the second active agent will depend on the particular agent used, the type of MDS to be treated or administered, the depth and stage of the MDS, and the amount of the selective cytokine inhibitory drug and any additional active agent administered simultaneously to the patient. In a particular embodiment, the second active agent is etanercept (Enbrel®), imatinib (Gleevec®), anti-TNF-α antibody, infliximab (Remicade®), GM-CSF, G-CSF , EPO, transretinoic acid, dexamethasone, topotecan, pentoxifylline, ciprofloxacin, dexamethasone, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbine or a combination thereof GM-CSF is from about 60 to about 500 mcg / m2 The dose is administered intravenously over 2 hours, or subcutaneously in an amount of about 5 to about 12 mcg / m 2 / day G-CSF is initially administered subcutaneously in an amount of about 1 mcg / kg / day, The maintenance dose is 300 mcg (small patients) or 480 mcg and subcutaneous administration EPO is administered subcutaneously three times a week in an amount of 10,000 Units.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 이식치료와 함께 선택적 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 본 명세서에서 논의한 바와 같이, MDS 치료는 그 질병의 단계 및 메카니즘에 기초한다. 불가피한 백혈병 변형은 MDS의 여러 단계에서 발생하기 때문에, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 제제, 제대혈액 또는 골수 이식이 필요할 수 있다. 선택적 사이토킨 억제 약물과 이식치료의 병용은 예상치못한 독특한 상승작용을 제공한다. 특히, 선택적 사이토킨 억제 약물은 MDS 환자에게 이식치료와 동시에 주어질 때 부가 또는 상승 효과를 제공할 수 있는 사이토킨 억제 활성을 나타낸다. 선택적 사이토킨 억제 약물은 이식치료와 협력적으로 작용해서 이식의 침습성 절차와 연관된 합병증 및 관련 이식편대숙주병(GVHD)의 위험성을 감소시킬 수 있다. 본 발명은 탯줄 혈액, 태반 혈액, 말초 혈액 줄기 세포, 조혈 줄기세포 조제물 또는 골수를 이식하기 전, 이식하는 동안 또는 이식한 후에 선택적 사이토킨 억제 약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 환자(예: 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 MDS 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적당한 줄기세포의 예는 2002년 4월 12일자로 출원된 미국 특허 가출원 60/372,348(알. 해리리(R. Hariri) 등)에 기재되어 있고, 이 문헌의 전체 내용을 본 명세서에 참고로 혼입한다.In another embodiment, the present invention provides for the treatment, prophylaxis, and treatment of MDS comprising administering a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate, or prodrug thereof in combination with transplantation therapy. And / or management methods. As discussed herein, MDS treatment is based on the stage and mechanism of the disease. Because inevitable leukemia modifications occur at various stages of MDS, peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparations, cord blood or bone marrow transplantation may be required. The combination of selective cytokine inhibitory drugs with transplantation therapy provides unexpected and unique synergism. In particular, selective cytokine inhibitory drugs exhibit cytokine inhibitory activity that can provide additive or synergistic effects to MDS patients when given concurrently with transplantation therapy. Selective cytokine inhibitory drugs can work cooperatively with transplant therapy to reduce the risk of complications associated with transplant invasive procedures and associated graft-versus-host disease (GVHD). The present invention provides selective cytokine inhibitory drugs, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates thereof prior to, during or after transplantation of umbilical cord blood, placental blood, peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparations or bone marrow , Methods of treating, preventing and / or administering MDS comprising administering stereoisomers, clathrates or prodrugs to a patient (eg, a human). Examples of stem cells suitable for use in the methods of the present invention are described in US patent provisional application 60 / 372,348 filed on April 12, 2002 (R. Hariri et al.), The entirety of which is incorporated herein by reference. The contents are incorporated herein by reference.

몇몇 실시태양에서는, 본 발명의 예방 또는 치료 약제를 환자에게 주기적으로 투여한다. 주기적 요법은 일정 기간 동안 제1 약제를 투여한 후 이 약제 및/또는 제2 약제를 일정 기간 동안 투여하고, 이러한 순차 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 하나 이상의 치료제에 대한 내성 발생을 감소시키고(시키거나), 하나 이상의 치료제의 부작용을 회피 또는 감소시키고(시키거나) 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.In some embodiments, the prophylactic or therapeutic agent of the invention is administered periodically to a patient. Periodic therapy involves administering the first agent for a period of time followed by administration of this agent and / or second agent for a period of time, and repeating this sequential administration. Periodic therapy may reduce the incidence of resistance to one or more therapeutic agents, or avoid or reduce the side effects of one or more therapeutic agents, and improve the efficacy of the treatment.

한 특별한 실시태양에서는, 예방제 또는 치료제를 약 24주 주기로 매일 약 1회 또는 2회 투여한다. 1 주기는 치료제 또는 예방제 투여 및 적어도 1주 또는 3주 의 휴식기로 이루어질 수 있다. 투여 주기 횟수는 약 1 주기 내지 약 12 주기, 더 대표적으로는 약 2 주기 내지 약 10 주기, 보다 더 대표적으로는 약 2 주기 내지 약 8 주기이다.In one particular embodiment, the prophylactic or therapeutic agent is administered about once or twice daily on a period of about 24 weeks. One cycle may consist of administration of a therapeutic or prophylactic agent and at least one or three weeks of rest. The frequency of administration cycles is from about 1 cycle to about 12 cycles, more typically from about 2 cycles to about 10 cycles, even more typically from about 2 cycles to about 8 cycles.

4.4 제약 조성물 및 단일 단위 투여형4.4 Pharmaceutical Compositions and Single Unit Dosage Forms

제약 조성물을 개별 단일 단위 투여형 제조에 이용할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 추가로 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. Pharmaceutical compositions can be used to prepare individual single unit dosage forms. Pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention include selective cytokine inhibitory drugs or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs thereof. Pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention may further comprise one or more excipients.

또한, 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 본 명세서에 기재된 활성 성분(예: 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물 및 제2 활성 성분)을 포함한다. 임의의 추가 활성 성분은 본 명세서에 기재되어 있다(섹션 4.2 참조) In addition, the pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention may comprise one or more additional active ingredients. Accordingly, the pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention may comprise the active ingredients described herein, such as selective cytokine inhibitory drugs or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs and second active ingredients thereof. ). Any additional active ingredient is described herein (see section 4.2).

본 발명의 단일 단위 투여형은 환자에게 경구, 점막(예: 비내, 설하, 질내, 협측 또는 직장) 또는 비경구(예: 피하, 정맥내, 볼루스, 근육내 또는 동맥내), 경피 또는 피부통과 투여하기에 적합하다. 투여형의 예는 정제; 캐플렛; 연질 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 카세; 트로키; 로젠지; 분산제; 좌제; 분말제; 에어로졸(예: 비내 스프레이 또는 흡입제); 겔; 현탁제(예: 수성 또는 비수성 액상 현탁제, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼), 용액제 및 엘릭시르를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액상 투여형; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여형 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여형을 제공하도록 재구성할 수 있는 멸균 고형제(예: 결정형 또는 비정질형 고형제)를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.Single unit dosage forms of the invention may be administered orally, mucosally (eg, intranasally, sublingually, intravaginally, buccally or rectally) or parenterally (eg, subcutaneously, intravenously, bolus, intramuscularly or intraarterally), transdermally or dermatally to a patient. Suitable for transfusion administration. Examples of dosage forms include tablets; Caplets; Capsules such as soft elastic gelatin capsules; Casein; Troches; Lozenges; Dispersants; Suppositories; Powder; Aerosols such as nasal sprays or inhalants; Gels; Liquid dosage forms suitable for oral or mucosal administration to a patient, including suspending agents (eg, aqueous or non-aqueous liquid suspensions, oil-in-water emulsions or water-in-oil liquid emulsions), solutions and elixirs; Sterile solids (eg, crystalline or amorphous solids) that can be reconstituted to provide liquid dosage forms suitable for parenteral administration to patients and liquid dosage forms suitable for parenteral administration to patients, but are listed It is not limited to the thing.

본 발명의 투여형의 조성물, 형상 및 유형은 대표적으로 그의 용도에 좌우되어 변할 것이다. 예를 들면, 한 질병의 급성 치료에 사용되는 투여형은 그것을 이루는 하나 이상의 활성 성분을 동일 질병의 만성 치료에 사용되는 투여형보다 더 많은 양 함유할 수 있다. 마찬가지로, 비경구 투여형은 그것을 이루는 하나 이상의 활성 성분을 동일 질병의 치료에 사용되는 경구 투여형보다 더 적은 양 함유할 수 있다. 이러한 방식 및 다른 방식으로 본 발명이 포함하는 특정한 투여형들이 서로 상이하다는 점을 당업계 숙련자들은 쉽게 알 것이다(참조: 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing, 미국 펜실바니아주 이스튼(1990)).The composition, shape and type of dosage forms of the invention will typically vary depending on their use. For example, a dosage form used for the acute treatment of a disease may contain a greater amount of one or more active ingredients that constitute it than the dosage form used for chronic treatment of the same disease. Likewise, parenteral dosage forms may contain less than one oral active ingredient that constitutes them less than oral dosage forms used to treat the same disease. It will be readily apparent to those skilled in the art that the specific dosage forms encompassed by the present invention in this and other ways are different from one another (see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing, Easton, Pa., 1990). )).

대표적인 제약 조성물 및 투여형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적당한 부형제는 제약업계 숙련자들에게 잘 알려져 있고, 이러한 부형제의 비제한적 예를 본 명세서에 제공한다. 한 특정한 부형제가 제약 조성물 또는 투여형에 혼입하기에 적합한지의 여부는 투여형이 환자에게 투여될 방식을 포함하여(이에 제한되는 것은 아님) 당업계에 잘 알려진 다양한 인자에 좌우된다. 예를 들면, 정제와 같은 경구 투여형은 비경구 투여형에 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 한 특정한 부형제의 적합성은 또한 투여형의 특정한 활성 성분에 좌우될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 몇몇 부형제에 의해 또는 물에 노출될 때 가속될 수 있다. 일급 또는 이급 아민을 포함하는 활성 성분은 이러한 가속된 분해에 특히 민감할 수 있다. 따라서, 본 발명은 락토스 또는 다른 모노- 또는 디-사카라이드를 함유하더라도 거의 함유하지 않는 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때 "락토스 무함유"라는 용어는 락토스가 존재하더라도 존재하는 락토스 양이 활성 성분의 분해속도를 실질적으로 증가시키기에 불충분한 것을 의미한다.Representative pharmaceutical compositions and dosage forms include one or more excipients. Suitable excipients are well known to those skilled in the pharmaceutical arts, and non-limiting examples of such excipients are provided herein. Whether a particular excipient is suitable for incorporation into a pharmaceutical composition or dosage form depends on a variety of factors well known in the art, including but not limited to the manner in which the dosage form will be administered to the patient. For example, oral dosage forms such as tablets may contain excipients that are not suitable for use in parenteral dosage forms. The suitability of one particular excipient may also depend on the specific active ingredient of the dosage form. For example, degradation of some active ingredients may be accelerated by some excipients such as lactose or when exposed to water. Active ingredients comprising primary or secondary amines may be particularly sensitive to such accelerated degradation. Accordingly, the present invention includes pharmaceutical compositions and dosage forms that contain little or no lactose or other mono- or di-saccharides. As used herein, the term "lactose free" means that even if lactose is present, the amount of lactose present is insufficient to substantially increase the rate of degradation of the active ingredient.

본 발명의 락토스 무함유 조성물은 당업계에 잘 알려진, 예를 들면 미국 약전(USP) 25-NF20(2002)에 실린 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스 무함유 조성물은 제약상 상용성이 있고 제약상 허용되는 양의 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 포함한다. 바람직한 락토스 무함유 투여형은 활성 성분, 미세결정성 셀룰로오스, 전호화 전분 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다. The lactose-free compositions of the present invention may include excipients well known in the art, for example as described in USP 25-NF20 (2002). In general, lactose-free compositions comprise a pharmaceutically compatible and pharmaceutically acceptable amount of active ingredient, binder / filler and lubricant. Preferred lactose-free dosage forms include active ingredient, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and magnesium stearate.

게다가, 본 발명은 물이 몇몇 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 예를 들면, 저장 수명 또는 시간 경과에 따른 제제의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기 보관 모의실험을 하는 수단으로서 제약업계에서는 물 첨가(예: 5%)가 널리 인정된다(참조: 예를 들면, 젠스 티. 카르스텐센(Carstensen), Drug Stability: Principles & Practice, 제2판, Marcel Dekker, 미국 뉴욕주 뉴욕, 1955, 379 - 80 페이지). 사실상, 물 및 열은 몇몇 화합물의 분해를 가속시킨다. 따라서, 수분 및/또는 습기는 제제의 제조, 취급, 포장, 보관, 선적 및 사용시 흔히 접하게 되기 때문에 물이 제제에 미치는 영향은 대단히 중요할 수 있다.In addition, the present invention encompasses anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms comprising the active ingredient as water may promote degradation of some compounds. For example, the addition of water (eg 5%) is widely accepted in the pharmaceutical industry as a means of long-term storage simulation to determine properties such as shelf life or stability of a formulation over time (see eg , Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2nd Edition, Marcel Dekker, New York, NY, 1955, pages 379-80. In fact, water and heat accelerate the decomposition of some compounds. Thus, the effect of water on the formulation can be of great importance because moisture and / or moisture are commonly encountered in the manufacture, handling, packaging, storage, shipping and use of the formulation.

본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여형은 무수 또는 수분 저함량 성분 및 저수분 또는 저습기 조건을 이용해서 제조할 수 있다. 일급 또는 이급 아민을 포함하는 하나 이상의 활성 성분 및 락토스를 포함하는 제약 조성물 및 투여형은 제조, 포장 및/또는 보관 중에 수분 및/또는 습기와 실질적인 접촉이 예상된다면 바람직하게는 무수 상태이다.Anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention can be prepared using anhydrous or low moisture content components and low moisture or low humidity conditions. Pharmaceutical compositions and dosage forms comprising lactose and one or more active ingredients comprising primary or secondary amines are preferably anhydrous if substantial contact with moisture and / or moisture is expected during manufacture, packaging and / or storage.

무수 제약 조성물은 그의 무수 성질을 유지하도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 그것이 적합한 제제화 키트에 포함될 수 있도록 물에의 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용해서 포장하는 것이 바람직하다. 적당한 포장의 예는 밀폐형 호일, 플라스틱, 단위 투여량 용기(예: 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.Anhydrous pharmaceutical compositions should be prepared and stored to maintain their anhydrous properties. Thus, anhydrous compositions are preferably packaged using materials known to prevent exposure to water so that they can be included in suitable formulation kits. Examples of suitable packaging include, but are not limited to, hermetically sealed foils, plastics, unit dose containers (eg, vials), blister packs, and strip packs.

게다가, 본 발명은 활성 성분이 분해하는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 안정화제라고 불리는 이러한 화합물은 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.In addition, the present invention includes pharmaceutical compositions and dosage forms comprising one or more compounds that reduce the rate at which the active ingredient degrades. Such compounds called stabilizers include, but are not limited to, antioxidants such as ascorbic acid, pH buffers or salt buffers.

부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여형 중의 활성 성분의 양 및 특정한 유형은 그것이 환자에게 투여되는 경로(이 예에 제한되는 것은 아님)와 같은 인자에 좌우되어 달라질 것이다. 그러나, 본 발명의 대표적인 투여형은 약 1 내지 약 1,200 ㎎의 양의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 대표적인 투여형은 약 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 또는 10,000 ㎎의 양의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함한다. 한 특별한 실시태양에서, 바람직한 투여형은 약 400, 800 또는 1,200 ㎎의 양의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 포함한다. 대표적인 투여형은 1 내지 약 1000 ㎎, 약 5 내지 약 500 ㎎, 약 10 내지 약 350 ㎎, 약 50 내지 약 200 ㎎의 양의 제2 활성 성분을 포함한다. 물론, 제2 활성 성분의 특정한 양은 사용되는 특정한 약제, 치료 또는 관리될 MDS의 유형, 및 환자에게 동시에 투여되는 선택적 사이토킨 억제 약물 및 임의의 추가 활성 약제의 양에 좌우될 것이다.As with the amount and type of excipient, the amount and specific type of active ingredient in the dosage form will depend on factors such as, but not limited to, the route by which it is administered to the patient. However, exemplary dosage forms of the present invention include selective cytokine inhibitory drugs or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs thereof in an amount of about 1 to about 1,200 mg. Representative dosage forms are selective cytokine inhibitory drugs or pharmaceutically acceptable salts, solvates thereof in amounts of about 1, 2, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 or 10,000 mg. , Hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs. In one particular embodiment, the preferred dosage form is 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindole- in an amount of about 400, 800 or 1,200 mg. 2-yl) -propionamide. Exemplary dosage forms include the second active ingredient in an amount of 1 to about 1000 mg, about 5 to about 500 mg, about 10 to about 350 mg, about 50 to about 200 mg. Of course, the specific amount of the second active ingredient will depend on the particular agent used, the type of MDS to be treated or administered, and the amount of optional cytokine inhibitory drug and any additional active agent administered simultaneously to the patient.

4.4.1 경구 투여형4.4.1 Oral Dosage Forms

경구 투여하기에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제(예: 씹을 수 있는 정제), 캐플렛, 캡슐 및 액제(예: 향 첨가 시럽)과 같은 분리된 투여형(열거된 것에 제한되는 것은 아님)으로 제공될 수 있다. 이러한 투여형은 미리 정한 양의 활성 성분을 함유하고, 당업계 숙련자에게 잘 알려진 제약 방법에 의해 제조할 수 있다(참조: 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, Mack Publishing, 미국 펜실바니아주 이스튼(1990)).Pharmaceutical compositions of the invention suitable for oral administration are in discrete dosage forms such as but not limited to tablets (e.g. chewable tablets), caplets, capsules and liquids (e.g. flavored syrups). Can be provided. Such dosage forms contain a predetermined amount of active ingredient and can be prepared by pharmaceutical methods well known to those skilled in the art (see generally Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing, Easton, Pa., 1990). )).

본 발명의 대표적인 경구 투여형은 활성 성분들을 통상의 제약적 배합 기술에 따라 하나 이상의 부형제와 친밀 혼합해서 조합시킴으로서 제조한다. 부형제는 투여에 요구되는 조제물의 형태에 의존해서 폭넓고 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 경구 액제 또는 에어로졸 투여형에 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제 및 착색제를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 고형 경구 투여형(예: 분말제, 정제, 캡슐 및 캐플렛)에 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 설탕, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.Representative oral dosage forms of the invention are prepared by intimately combining the active ingredients with one or more excipients according to conventional pharmaceutical formulation techniques. Excipients can take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. For example, excipients suitable for use in oral liquid or aerosol dosage forms include, but are not limited to, water, glycols, oils, alcohols, flavors, preservatives and coloring agents. Examples of excipients suitable for use in solid oral dosage forms (e.g. powders, tablets, capsules and caplets) include starch, sugar, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders and disintegrants, However, it is not limited to the ones listed.

정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유리한 경구 단위 투여형을 대표하고, 어느 경우이든 고형 부형제가 사용된다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅할 수 있다. 이러한 투여형은 어떠한 제약 방법에 의해서라도 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여형은 활성 성분을 액상 담체, 미분 고형 담체 또는 양자 모두와 균일하고 친밀하게 혼합한 후 필요하면 생성물을 원하는 모양으로 형상화함으로써 제조한다.Tablets and capsules represent the most advantageous oral unit dosage forms because of their ease of administration, in which case solid excipients are used. If desired, tablets may be coated by standard aqueous or non-aqueous techniques. Such dosage forms can be prepared by any pharmaceutical method. Generally, pharmaceutical compositions and dosage forms are prepared by uniformly and intimately mixing the active ingredients with liquid carriers, finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, shaping the product into the desired shape.

예를 들면, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유유동 형태의 활성 성분을 임의로 부형제와 혼합해서 적당한 기계에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 축축하게 만든 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다.For example, tablets can be made by compression or molding. Compressed tablets may be prepared by mixing the active ingredient in free flowing form, such as a powder or granules, optionally with an excipient and compacting in a suitable machine. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of powdered compounds moistened with an inert liquid diluent.

본 발명의 경구 투여형에 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 제약 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 고무, 소듐 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말형 트라가칸트, 구아 고무, 셀룰로오스 및 그의 유도체(예: 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 전호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예: No. 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로오스 및 그의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.Examples of excipients that can be used in the oral dosage form of the invention include, but are not limited to, binders, fillers, disintegrants and lubricants. Suitable binders for use in pharmaceutical compositions and dosage forms include corn starch, potato starch or other starches, gelatin, natural and synthetic rubbers such as acacia, sodium alginate, alginic acid, other alginates, powdered tragacanth, guar gum, Cellulose and its derivatives (e.g. ethyl cellulose, cellulose acetate, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl cellulose), polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, pregelatinized starch, hydroxypropyl methyl cellulose (e.g. No. 2208, 2906 , 2910), microcrystalline cellulose and mixtures thereof, but not limited to those listed.

미세결정성 셀룰로오스의 적당한 형태는 아비셀-PH-101(AVICEL-PH-101), 아비셀-PH-103, 아비셀-RC-581, 아비셀-PH-105(입수처: FMC 코포레이션(FMC Corporation), American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA)로 판매되는 물질 및 그의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 특정한 결합제는 아비셀 RC-581로 판매되는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 미세결정성 셀룰로오스의 혼합물이다. 적당한 무수 또는 수분 저함량 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103(등록상표) 및 스타치 1500 LM을 포함한다. Suitable forms of microcrystalline cellulose are Avicel-PH-101 (AVICEL-PH-101), Avicel-PH-103, Avicel-RC-581, Avicel-PH-105 (available from FMC Corporation, American). Substances sold in the Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) and mixtures thereof, but are not limited to those listed. Particular binder is a mixture of sodium carboxymethyl cellulose and microcrystalline cellulose sold as Avicel RC-581. Suitable anhydrous or low water excipients or additives include Avicel-PH-103® and Starch 1500 LM.

본 명세서에 기재된 제약 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘(예: 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 및 그의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 대표적으로 제약 조성물 또는 투여형의 약 50 내지 약 99 중량%의 양으로 존재한다.Examples of fillers suitable for use in the pharmaceutical compositions and dosage forms described herein include talc, calcium carbonate (such as granules or powders), microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dexrate, kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, starch , Pregelatinized starch, and mixtures thereof, but is not limited to those listed. The binder or filler in the pharmaceutical composition of the present invention is typically present in an amount of about 50 to about 99% by weight of the pharmaceutical composition or dosage form.

본 발명의 조성물에는 수성 환경에 노출될 때 붕해하는 정제를 제공하기 위해 붕해제가 사용된다. 붕해제를 너무 많이 함유하는 정제는 보관 중에 붕해할 수 있고, 반면에 붕해제를 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해하지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 고형 경구 투여형을 형성하는 데는 활성 성분 방출을 유해하게 변경시킬 정도로 너무 많거나 또는 너무 적지 않은 충분한 양의 붕해제를 사용해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제 유형에 기초에서 변하고, 당업계 통상의 기술을 가진 자라면 쉽게 인식할 수 있다. 대표적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.  Disintegrants are used in the compositions of the present invention to provide tablets that disintegrate when exposed to an aqueous environment. Tablets containing too much disintegrant may disintegrate during storage, while tablets containing too little disintegrant may not disintegrate at the desired rate or under the desired conditions. Therefore, a sufficient amount of disintegrant should be used to form the solid oral dosage form of the present invention, not too much or too little to deleteriously alter the active ingredient release. The amount of disintegrants used varies based on the type of formulation and can be readily appreciated by one of ordinary skill in the art. Exemplary pharmaceutical compositions comprise about 0.5 to about 15 weight percent of disintegrant, preferably about 1 to about 5 weight percent of disintegrant.

본 발명의 제약 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 스타치 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 전호화 전분, 다른 전분, 클레이, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 고무 및 이들의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되지는 않는다.Disintegrants that may be used in the pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention include agar-agar, alginic acid, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyacrylic potassium, sodium starch glycolate, potato or Tapioca starch, other starch, pregelatinized starch, other starch, clay, other algin, other cellulose, rubber, and mixtures thereof, but are not limited to those listed.

본 발명의 제약 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광물유, 경질 광물유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일(예: 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 아가 및 이들의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 추가의 윤활제는 예를 들면 실로이드 실리카겔(에어로실(AEROSIL 2000)(W.R. Grace Co.; 미국 메릴랜드주 발티모아 소재), 합성 실리카의 응고 에어로졸(데구사 코포레이션(Degussa Co.)(미국 텍사스주 플래노 소재)에서 시판함), 캡-오-실(CAB-O-SIL)(발열성 이산화규소 생성물; 캐보트 코포레이션(Cabot Co); 미국 메릴랜드주 보스톤 소재) 및 이들의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 윤활제는 사용된다면, 대표적으로는 그것이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여형의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용한다.Lubricants that may be used in the pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention include calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, light mineral oil, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, other glycols, stearic acid, sodium lauryl sulfate, talc, Hydrogenated vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil), zinc stearate, ethyl oleate, ethyl laurate, agar and mixtures thereof, but not listed It is not limited. Additional lubricants include, for example, siloid silica gel (AEROSIL 2000) (WR Grace Co .; Baltimore, MD), solidified aerosols of synthetic silica (Degussa Co., Fla., Texas, USA). Commercially available), CAB-O-SIL (pyrogenic silicon dioxide product; Cabot Co; Boston, MD) and mixtures thereof, but The lubricant is, if used, typically used in an amount of less than about 1% by weight of the pharmaceutical composition or dosage form into which it is incorporated.

본 발명의 바람직한 고형 경구 투여형은 선택적 사이토킨 억제 약물, 무수 락토스, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다. Preferred solid oral dosage forms of the invention include selective cytokine inhibitory drugs, lactose anhydrous, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, stearic acid, colloidal anhydrous silica and gelatin.

4.4.2 서방형 투여형4.4.2 Sustained Release Dosage Forms

본 발명의 활성 성분은 당업계 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려진 전달장치에 의해 또는 방출 제어 수단에 의해 투여할 수 있다. 예로는 미국 특허 3,845,770, 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 및 5,733,566에 기재되어 있는 것들을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니며, 이 문헌들은 참고로 본원에 혼입한다. 이러한 투여형은 다양한 비의 원하는 방출 프로필을 제공하도록 예를 들면 히드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 멤브레인, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포좀, 미소구 또는 그의 조합을 이용해서 하나 이상의 활성 성분의 방출을 늦추거나 또는 제어하는 데 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 것들을 포함하여 당업계 통상의 기술을 가진 자에게 알려진 적합한 방출제어형 제제를 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 방출제어에 적합하게 만든 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플렛과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여형(열거된 것에 제한되는 것은 아님)을 포함한다.The active ingredient of the present invention may be administered by a delivery device or by release control means well known to those skilled in the art. Examples include US Pat. Nos. 3,845,770, 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 and 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 and 5,733,566, including but not limited to those listed, which are incorporated herein by reference. Such dosage forms can utilize one or more of, for example, hydropropylmethyl cellulose, other polymer matrices, gels, permeable membranes, osmotic systems, multilayer coatings, particulates, liposomes, microspheres or combinations thereof to provide a desired ratio of release profiles. It can be used to slow down or control the release of the active ingredient. Suitable controlled release formulations known to those of ordinary skill in the art, including those described herein, can be readily selected for use with the active ingredients of the present invention. Accordingly, the present invention includes, but is not limited to, single unit dosage forms suitable for oral administration such as tablets, capsules, gelcaps, and caplets made suitable for controlled release.

모든 방출제어형 제약 제품은 그에 대응하는 방출 비제어 제품에 의해 달성할 수 있는 것보다 유리하게 약물치료를 개선한다는 공통 목표를 가지고 있다. 이상적으로 말하면, 의학적 치료시 최적 설계된 방출제어형 조제물의 사용은 최소한의 시간 내에 증상을 치유 또는 통제하는 데 최소의 약물이 사용된다는 특징이 있다. 방출제어형 제제의 이점은 약물 활성의 연장, 투여 빈도 감소 및 환자 순응성 증진을 포함한다. 게다가, 방출제어형 제제는 약물의 혈액 수준과 같은 작용 또는 다른 특성의 개시 시점에 영향을 주는 데 사용할 수 있고, 따라서 부작용(예: 유해효과) 발생에 영향을 줄 수 있다.All controlled release pharmaceutical products have a common goal of advantageously improving drug treatment than can be achieved by the corresponding controlled release controlled products. Ideally, the use of optimally controlled release formulations in medical treatment is characterized by the minimal use of drugs to cure or control symptoms in a minimum amount of time. Advantages of controlled release formulations include prolonging drug activity, decreasing dosing frequency and enhancing patient compliance. In addition, controlled release formulations may be used to influence the timing of onset of action or other properties, such as blood levels of the drug, and thus may affect the occurrence of side effects (eg, adverse effects).

대부분의 방출제어형 제제는 처음에는 원하는 치료 효과를 즉시 나타내는 양의 약물을 방출하고, 그 후에는 이 수준의 치료 또는 예방 효과를 장기간에 걸쳐 유지하도록 다른 양의 약물을 점진적으로 연속 방출하도록 설계된다. 이러한 일정 수준의 약물을 체내에 유지시키기 위해서는 물질대사되어 체내에서 분비되는 양의 약물을 대체하는 속도로 약물이 투여형으로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 방출제어는 pH,온도, 효소, 물 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 포함하여 다양한 조건(열거된 것에 제한되지 않음)에 의해 자극받을 수 있다.Most controlled release formulations are initially designed to release an amount of drug that immediately produces a desired therapeutic effect, and thereafter, gradually and continuously release another amount of drug to maintain this level of therapeutic or prophylactic effect over a long period of time. To maintain this level of drug in the body, the drug must be released from the dosage form at a rate that metabolizes to replace the amount of drug secreted in the body. Control of release of the active ingredient can be stimulated by a variety of conditions, including but not limited to pH, temperature, enzymes, water or other physiological conditions or compounds.

4.4.3 비경구 투여형4.4.3 Parenteral Dosage Forms

비경구 투여형은 피하, 정맥내(순간 주사 포함), 근육내 및 동맥내 투여를 포함하여(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 다양한 경로로 환자에게 투여할 수 있다. 이들의 투여는 대표적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어를 피하기 때문에, 비경구 투여형은 멸균되어 있거나 또는 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여형의 예는 주사용으로 준비된 용액제, 주사용의 제약상 허용되는 비히클 중에 용해되거나 또는 현탁될 준비가 된 건조 제품, 주사용으로 준비된 현탁제, 및 에멀젼을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. Parenteral dosage forms can be administered to a patient in a variety of ways, including, but not limited to, subcutaneous, intravenous (including momentary injections), intramuscular and intraarterial administration. Since their administration typically avoids the patient's natural defenses against contaminants, parenteral dosage forms are preferably sterile or can be sterilized prior to administration to the patient. Examples of parenteral dosage forms include, but are not limited to, solutions prepared for injection, dried products ready to be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable vehicle for injection, suspensions prepared for injection, and emulsions It is not limited to the thing.

본 발명의 비경구 투여형을 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업계 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 예로는 주사용수(USP); 소듐 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사액 및 락테이트 링거 주사액과 같은(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 비수성 비히클을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다.Suitable vehicles that can be used to provide the parenteral dosage forms of the invention are well known to those skilled in the art. Examples include water for injection (USP); Aqueous vehicles such as, but not limited to, sodium chloride injections, Ringer's injections, dextrose injections, dextrose and sodium chloride injections, and lactate Ringer's injections; Water miscible vehicles such as, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol; And non-aqueous vehicles such as, but not limited to, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate and benzyl benzoate .

본 명세서에 기재된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 투여형에 혼입할 수 있다. 예를 들면, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체를 선택적 사이토킨 억제 약물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시키기 위해 사용할 수 있다(참조: 예를 들면, 미국 특허 5,134,127(본 명세서에 참고로 혼입함)).Compounds that increase the solubility of one or more active ingredients described herein can also be incorporated into the parenteral dosage forms of the invention. For example, cyclodextrins and derivatives thereof can be used to increase the solubility of selective cytokine inhibitory drugs and derivatives thereof (see, eg, US Pat. No. 5,134,127, incorporated herein by reference).

4.4.4 국소 및 점막 투여형4.4.4 Topical and Mucosal Dosage Forms

본 발명의 국소 및 점막 투여형은 스프레이, 에어로졸, 용액제, 에멀젼, 현탁제, 또는 당업계 숙련자에게 알려진 다른 형태를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다(참조: 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 제16판 및 제18판, Mack Publishing, 미국 펜실바니아주 이스튼(1980, 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 제4판, Lea & Febiger, 미국 필라델피아(1985)). 구강 내의 점막 조직을 치료하는 데 적합할 수 있는 투여형은 양치액 또는 구강용 겔로서 제제화할 수 있다.Topical and mucosal dosage forms of the invention include, but are not limited to, sprays, aerosols, solutions, emulsions, suspensions, or other forms known to those skilled in the art (see, for example, Remington's Pharmaceutical). Sciences, 16th and 18th Editions, Mack Publishing, Easton, PA, 1980, 1990; and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th Edition, Lea & Febiger, Philadelphia, USA (1985). Dosage forms that may be suitable for treating mucosal tissue in the oral cavity may be formulated as a dentifrice or gel for the oral cavity.

본 발명이 포함하는 국소 및 점막 투여형을 제공하는 데 사용할 수 있는 적합한 부형제(예: 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 제약업계 숙련자에게 잘 알려져 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여형이 적용될 특정 조직에 좌우될 것이다. 이러한 사실을 염두해 둘 때, 대표적인 부형제는 비독성이고 제약상 허용되는, 용액제, 에멀젼 또는 겔을 형성하는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광물유 및 이들의 혼합물을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. 필요하면, 보습제 또는 습윤제도 제약 조성물 및 투여형에 첨가할 수 있다. 이러한 첨가 성분의 예는 당업계에 잘 알려져 있다(참조: 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 제16판 및 제 18판, Mack Publishing, 미국 펜실바니아주 이스튼 소재(1980 & 1990)).Suitable excipients (eg, carriers and diluents) and other materials that can be used to provide topical and mucosal dosage forms encompassed by the present invention are well known to those skilled in the art and depend upon the particular tissue to which a given pharmaceutical composition or dosage form is to be applied. Will be. With this in mind, representative excipients are nontoxic and pharmaceutically acceptable, water, acetone, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, butane-1,3-diol, isopropyl to form solutions, emulsions or gels. Myristate, isopropyl palmitate, mineral oil and mixtures thereof, but is not limited to those listed. If desired, humectants or wetting agents may also be added to the pharmaceutical compositions and dosage forms. Examples of such additive ingredients are well known in the art (see, eg, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th Editions, Mack Publishing, Easton, Pa., 1980 & 1990).

또한, 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위해 제약 조성물 또는 투여형의 pH도 조정할 수 있다. 마찬가지로, 전달을 개선하기 위해 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 장성을 조정할 수 있다. 또한, 전달을 개선하도록 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변경하기 위해 스테아레이트와 같은 화합물도 제약 조성물 또는 투여형에 첨가할 수 있다. 이 점에 관해서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 에멀션화제 또는 계면활성제로서 및 전달증진 또는 침투증진제로서의 기능을 할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물을 조성물의 성질을 추가 조정하기 위해 사용할 수 있다. In addition, the pH of the pharmaceutical composition or dosage form may be adjusted to improve delivery of one or more active ingredients. Likewise, the polarity of the solvent carrier, its ionic strength or tonicity can be adjusted to improve delivery. In addition, compounds such as stearates may also be added to pharmaceutical compositions or dosage forms to advantageously alter the hydrophilicity or lipophilic properties of one or more active ingredients to improve delivery. In this regard, stearates can function as lipid vehicles for formulations, as emulsifiers or surfactants, and as delivery or penetration enhancers. Different salts, hydrates or solvates of the active ingredient can be used to further adjust the properties of the composition.

4.4.5 키트4.4.5 Kit

대표적으로, 본 발명의 활성 성분들은 환자에게 동시에 또는 동일 투여 경로로 투여하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 의료 시술자가 사용할 때 환자에게 활성 성분 적당량 투여를 간략화시킬 수 있는 키트를 포함한다.Typically, the active ingredients of the invention are preferably not administered to the patient at the same time or in the same route of administration. Accordingly, the present invention includes kits that can simplify administration of an appropriate amount of active ingredient to a patient when used by a medical practitioner.

본 발명의 대표적인 키트는 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 포접화합물의 투여형을 포함한다. 본 발명이 포함하는 키트는 추가로 G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13-시스-레티노산 및 그의 약물학적 활성 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합과 같은 추가 활성 성분을 포함한다. 추가 활성 성분의 예는 본 명세서에 기재된 것들을 포함하고, 하지만 이에 제한되는 것은 아니다(참조: 예를 들면, 섹션 4.2).Representative kits of the present invention include dosage forms of selective cytokine inhibitory drugs or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, prodrugs or clathrates thereof. Kits encompassed by the present invention may further comprise G-CSF, GM-CSF, EPO, Topotecan, pentoxifylline, ciprofloxacin, dexamethasone, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbine, isotretinoin, 13-cis-retino Additional active ingredients such as acids and pharmacologically active mutants or derivatives thereof, or combinations thereof. Examples of additional active ingredients include, but are not limited to those described herein (see, eg, section 4.2).

본 발명의 키트는 추가로 활성 성분을 투여하는 데 이용되는 장치를 포함한다. 이러한 장치의 예는 시린지, 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. Kits of the present invention further comprise a device used to administer the active ingredient. Examples of such devices include, but are not limited to, syringes, drip bags, patches, and inhalers.

본 발명의 키트는 추가로 이식용 세포 또는 혈액 뿐만 아니라 하나 이상의 활성 성분을 투여하는 데 이용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 포함한다. 예를 들면, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고형으로 제공되는 경우에, 키트는 비경구 투여에 적합한 입자가 없는 멸균 용액을 형성하도록 활성 성분을 용해시킬 수 있는 적합한 비히클이 들어있는 밀폐 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 주사용수(USP); 소듐 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주사액 및 락테이트 링거 주사액과 같은(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 수혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은(열거된 것에 제한되는 것은 아님) 비수성 비히클을 포함하고, 하지만 열거된 것에 제한되는 것은 아니다. Kits of the invention further comprise a pharmaceutically acceptable vehicle that can be used to administer one or more active ingredients as well as cells or blood for transplantation. For example, if the active ingredient is provided in a solid that must be reconstituted for parenteral administration, the kit may contain a suitable vehicle containing a suitable vehicle capable of dissolving the active ingredient to form a sterile solution free of particles suitable for parenteral administration. It may include a container. Examples of pharmaceutically acceptable vehicles include water for injection (USP); Aqueous vehicles such as, but not limited to, sodium chloride injections, Ringer's injections, dextrose injections, dextrose and sodium chloride injections, and lactate Ringer's injections; Water miscible vehicles such as, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol; And non-aqueous vehicles such as, but not limited to, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate and benzyl benzoate .

5. 실시예5. Examples

성장 억제 사이토킨 TNF-α의 과잉 생성이 MDS 환자의 골수 혈장에서 나타나고, 이것은 TNF-α가 이 질환에서 에리트로이드 전구세포 생존의 결정적인 음성 조절자임을 암시한다. 선택적 사이토킨 억제 약물을 이용한 연구를 수행하였다. 다음 연구는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 추가로 예시하고자 하는 것이다.Overproduction of growth inhibitory cytokine TNF-α is seen in bone marrow plasma of MDS patients, suggesting that TNF-α is a critical negative regulator of erythroid progenitor survival in this disease. Studies with selective cytokine inhibitory drugs were performed. The following study is intended to further illustrate the invention without limiting its scope.

5.1 약물학적 연구5.1 Pharmacological Research

인간에서의 선택적 사이토킨 억제 약물의 임상 평가를 지원하기 위해 일련의 비임상적 약물학적 연구를 수행하였다. 이 연구는 다른 언급이 없는 한 연구계획에 있어서는 국제적으로 승인된 지침을 따르고 GLP(Good Laboratory Practice) 요건을 준수하여 수행하였다.A series of nonclinical pharmacological studies have been conducted to support clinical evaluation of selective cytokine inhibitory drugs in humans. Unless otherwise noted, the study was conducted in accordance with internationally recognized guidelines for the study and in compliance with the requirements of Good Laboratory Practice (GLP).

탈리도미드와의 활성 비교를 포함해서 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약물학적 성질을 시험관내 연구에서 특성화하였다. 연구는 다양한 사이토킨 생성에 미치는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 영향을 시험하였다. 게다가, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 안전성 약물학 연구는 개에게 실시하였고, ECG 변수에 미치는 화합물의 영향은 추가로 영장류에서의 3가지 반복투여 독성 연구의 일부로서 시험하였다.Pharmacology of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide including comparison of activity with thalidomide Properties were characterized in in vitro studies. The study tested the effect of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide on various cytokine production. In addition, safety pharmacological studies of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide were conducted in dogs, and ECG The effect of the compound on the parameters was further tested as part of three repeated dose toxicity studies in primates.

5.2 사이토킨 생성의 조절5.2 Regulation of Cytokine Production

3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 의한 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극에 뒤따르는 TNF-α 생성의 억제를 시험관내 연구하였다(뮐러(Muller) 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630, 1999). 인간 PBMC 및 인간 전혈의 LPS-자극에 뒤따르는 TNF-α 생성의 억제에 있어서 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 IC50을 측정하였다.LPS-stimulation of human PBMC and human whole blood by 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide Inhibition of subsequent TNF-α production was studied in vitro (Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 1625-1630, 1999). 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindole- in the inhibition of TNF-α production following LPS-stimulation of human PBMC and human whole blood IC 50 of 2-yl) -propionamide was measured.

시험관내 연구는 탈리도미드와 유사하지만 효능에 있어서는 5 내지 50배 더 강력한 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약물학적 활성 프로필을 제시한다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약물학적 효과는 수용체에 의해 개시되는 트로픽 신호에 대한 세포 반응의 억제제(예: IGF-1, VEGF, 시클로옥시게나제-2)로서의 그의 작용 및 다른 활성들로부터 유래한다. 그 결과, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 염증성 사이토킨의 발생을 억제하고, 부착 분자 및 세포고사 억제 단백질(예: cFLIP, cIAP)을 하향조절하고, 세포사멸수용체에 의해 개시되는 프로그램된 세포 사멸에 대한 민감도를 증진하고, 혈관신생 반응을 억제한다. 이 연구는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드가 리간트 유발 Akt-포스포릴화를 소멸시킴으로써 AML 세포에서의 VEGF에 대한 유사분열생식 반응이 일어나지 못하게 하고, 임상전 모델에서 정상 골수 전구세포 형성에 대해 MDS를 선택적으로 억제한다는 것을 보여준다.In vitro studies are similar to thalidomide but with 5 to 50 times more potent 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindole-2 in potency -Yl) -propionamide shows the pharmacological activity profile. The pharmacological effect of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide is dependent on the tropic signal initiated by the receptor Its action as an inhibitor of cellular response to cells (eg, IGF-1, VEGF, cyclooxygenase-2) and other activities. As a result, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide inhibits the development of inflammatory cytokines and adheres Downregulate molecular and apoptotic inhibitory proteins (eg cFLIP, cIAP), enhance sensitivity to programmed cell death initiated by apoptotic receptors, and inhibit angiogenic responses. This study showed that 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide prevents ligand-induced Akt-phosphorylation. Extinction prevents the mitogenic response to VEGF in AML cells and selectively inhibits MDS against normal myeloid progenitor cell formation in preclinical models.

5.3 MDS 환자의 임상 연구5.3 Clinical Study of MDS Patients

3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드와 같은 선택적 사이토킨 억제 약물을 24주 동안 MDS 환자에게 약 400 ㎎/일 내지 약 1,200 ㎎/일의 양을 투여한 후, 혈액학적 반응에 대해 평가하였다. IPSS(International Prognostic Scoring System)가 정의한 위험군(즉, IPSS 저- 및 중간 I 위험군 대 IPSS 중간 II- 및 고 위험군)에 따라 MDS 아형이 백혈병으로 변형할 가능성에 의해 계층화한 코호트에서 반응속도를 평가하였다.Selective cytokine inhibitory drugs such as 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide were administered to MDS patients for 24 weeks. After administering an amount from about 400 mg / day to about 1,200 mg / day, the hematological response was evaluated. Response rates were assessed in the cohort stratified by the likelihood that the MDS subtype would transform into leukemia according to risk groups defined by the International Prognostic Scoring System (IPSS) (ie, IPSS Low- and Medium I Risk Groups versus IPSS Medium II- and High Risk Groups). .

예를 들면, 제1 코호트에 15명의 환자가 등록해서 1,200 ㎎/일의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드로 치료를 받는다. 후속해서 24주째까지 에리트로이드 반응(부분 반응 또는 경미 반응)을 겪은 환자의 수를 평가한다. 무반응이 관찰되면, 효능이 없는 것이기 때문에 연구를 종결한다. 그러나, 4명 이상의 환자가 반응하면, 유망한 임상적 활성이 있기 때문에 연구를 종결한다. 중간 경우(예: 1명, 2명 또는 3명의 환자가 반응함)에는, 제2 코호트의 10 명의 환자를 등록한다. 제2 코호트까지 치료를 완결한 후 치료받은 25명의 환자 중에서 4명 이상의 환자가 반응하면, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드가 유망한 임상적 활성을 나타낸다는 결론을 내린다.For example, fifteen patients enrolled in the first cohort, at 1,200 mg / day 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindole-2 -Il) -propionamide. Subsequently, the number of patients who have experienced an erythroid response (partial or mild response) by week 24 is assessed. If no response is observed, the study is terminated because it is ineffective. However, if four or more patients respond, the study ends because of the promising clinical activity. In the middle case (eg 1, 2 or 3 patients respond), 10 patients in the second cohort are enrolled. After completing the treatment up to the second cohort, if four or more of the 25 patients treated respond, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro- It is concluded that isoindol-2-yl) -propionamide exhibits promising clinical activity.

5.4 MDS 환자의 주기적 요법5.4 Periodic Therapy in MDS Patients

한 특정한 실시태양에서는, 선택적 사이토킨 억제 약물을 MDS 환자에게 주기적으로 투여하였다. 주기적 요법은 일정 기간 동안 제1 약제를 투여한 후 이 약제 또는 제2 약제를 일정 기간 동안 투여하고, 이러한 순차 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 하나 이상의 치료제에 대한 내성 발생을 감소시키고, 치료제 중 하나의 부작용을 피하거나 또는 감소시키고(시키거나), 치료의 효능을 개선시킨다.In one particular embodiment, selective cytokine inhibitory drugs are administered periodically to MDS patients. Periodic therapy involves administering the first agent for a period of time followed by administration of this agent or the second agent for a period of time, and repeating this sequential administration. Periodic therapy reduces the incidence of resistance to one or more therapeutic agents, avoids or reduces the side effects of one of the therapeutic agents, and improves the efficacy of the treatment.

실시예 1Example 1

한 특정한 실시태양에서, 약 400, 800 또는 1,200 ㎎의 양의 예방제 또는 치료제를 약 24주의 주기 동안 매일 약 1회 또는 2회 투여하였다. 1 주기는 치료제 또는 예방제 투여 및 적어도 1주, 2주 또는 3주의 휴식기로 이루어진다. 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기이고, 더 대표적으로는 약 2 내지 약 10 주기이고, 더 대표적으로는 약 2 내지 약 8 주기이다. In one particular embodiment, the prophylactic or therapeutic agent in an amount of about 400, 800 or 1,200 mg is administered about once or twice daily for a period of about 24 weeks. One cycle consists of administration of a therapeutic or prophylactic agent and at least one, two or three weeks of rest. The number of cycles administered is about 1 to about 12 cycles, more typically about 2 to about 10 cycles, and more typically about 2 to about 8 cycles.

실시예 2Example 2

연구 목적은 MDS 환자에서의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 경구 투여의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다. 환자들은 4주 주기로 16주(4 주기) 또는 24주(6 주기) 동안 28일마다 21일 동안 400 ㎎/일 또는 800 ㎎/일의 양의 화합물을 투여받았다. 연구대상 집단은 8 주의 기준선에서(연구 치료의 제 1일) 2 단위 이상의 RBC를 받은 적혈구 수혈 의존성 빈혈이 있는 저- 또는 중간-1 위험군 MDS 환자(IPSS)로 이루어졌다. 혈액학적 실험실 모니터링 이외에, 3 주기 완료 후 및 6 주기 완료 후에 기준선에서 세포유전 분석으로 골수 천자/생검을 얻었다. 골수, 안전성 및 효능 데이타를 검토해서 연구 전반에 걸쳐 이익-대-위험을 평가하였다. 이 연구는 국제 기준(International MDS Working Group Criteria)에 따라 부분 에리트로이드 반응 및 적혈구 수혈 비의존성을 검토하였다. 게다가, 이 연구는 MDS의 양호한 예후 인자로 밝혀졌던 5q 결실 세포유전 이상이 있는 환자로 이루어진 아군에서의 적혈구 수혈 비의존성; 혈소판, 호중구, 골수 및 세포유전 반응; 및 8주 기간에 걸쳐 적혈구 수혈 요구량 ≥ 50% 그러나 < 100% 감소라는 경미 에리트로이드 반응을 관찰하였다. 게다가, 이 연구에서는 유해 사례, 혈액학적 시험, 혈청 화학, TSH, 뇨분석, 뇨 또는 혈청 임신 테스트, 활력 징후, ECG 및 신체검진을 모니터하였다. The purpose of the study was the efficacy and safety of oral administration of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide in MDS patients To evaluate. Patients received a compound dose of 400 mg / day or 800 mg / day for 21 days every 28 days for 16 weeks (4 cycles) or 24 weeks (6 cycles) on a 4 week cycle. The study population consisted of low- or medium-risk MDS patients (IPSS) with erythrocyte transfusion-dependent anemia that received at least 2 units of RBC at baseline at 8 weeks (day 1 of study treatment). In addition to hematological laboratory monitoring, bone marrow puncture / biopsy was obtained by cytogenetic analysis at baseline after cycle 3 and cycle 6 were completed. Bone marrow, safety and efficacy data were reviewed to assess the benefit-to-risk throughout the study. This study examined the partial erythroid response and erythrocyte transfusion independence according to the International MDS Working Group Criteria. In addition, this study showed erythrocyte transfusion independence in subgroups of patients with 5q deletion cytogenetic abnormalities that were found to be good prognostic factors of MDS; Platelet, neutrophil, bone marrow and cytogenetic responses; And a slight erythroid response with an erythrocyte transfusion requirement ≧ 50% but <100% reduction over an 8 week period. In addition, the study monitored adverse events, hematological tests, serum chemistry, TSH, urinalysis, urine or serum pregnancy tests, vital signs, ECG and physical examination.

실시예 3Example 3

연구 목적은 MDS 환자에서의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 경구 투여의 효능 및 안전성을 위약 + 표준 치료와 비교하는 것이다. 환자들은 4주 주기로 16주(4 주기) 또는 24주(6 주기) 동안 치료를 받았다. 연구대상 집단은 8 주의 기준선(연구 치료의 제 1일)에서 2 단위 이상의 RBC를 받은 적혈구 수혈 의존성 빈혈이 있는 저- 또는 중간-1 위험군 MDS 환자(IPSS)로 이루어졌다. 이 연구는 4 주마다 안전성 및 효능 발생을 평가하기 위해 방문하였고, 혈액학적 실험실 모니터링은 2 주마다 시행하였다. 3 주기 완료 후 및 6 주기 완료 후에 기준선에서 세포유전 분석으로 골수 천자/생검을 얻었다. 골수 조사결과, 안전성 및 효능 데이타를 검토해서 연구 전반에 걸쳐 이익-대-위험을 평가하였다. 6 주기 치료에서 임상적 이익을 얻은 환자들을 이 화합물의 투여로 연속 치료하는 연장 연구에 참여시킬 수 있다. 위약군으로 무작위 추출된 대상들이 치료군과 비교 검토하는 기회를 제공하였다.The purpose of the study was the efficacy and safety of oral administration of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide in MDS patients Is compared with placebo + standard treatment. Patients were treated for 16 weeks (4 cycles) or 24 weeks (6 cycles) at 4 week intervals. The study population consisted of low- or medium-risk MDS patients (IPSS) with erythrocyte transfusion-dependent anemia that received at least 2 units of RBC at baseline (day 1 of study treatment) at 8 weeks. This study was visited every four weeks to assess safety and efficacy development, and hematological laboratory monitoring was performed every two weeks. Bone marrow puncture / biopsy was obtained by cytogenetic analysis at baseline after cycle 3 and cycle 6 were completed. Bone marrow findings, safety and efficacy data were reviewed to assess the benefit-to-risk throughout the study. Patients who have obtained clinical benefit from 6 cycles of treatment may be involved in extended studies in which continuous administration of this compound is administered. Subjects randomized to the placebo group provided an opportunity for comparison with the treatment group.

본 명세서에 기재된 본 발명의 실시태양들은 본 발명의 범위의 표본 검사에 불과하다. 본 발명의 전 범위는 첨부하는 특허청구의 범위를 참고로 할 때 더 잘 이해할 수 있다.Embodiments of the invention described herein are merely sample tests of the scope of the invention. The full scope of the invention may be better understood with reference to the appended claims.

Claims (37)

골수이형성 증후군의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군의 치료 또는 예방 방법.Myelodysplastic, comprising administering to a patient in need of treatment or prevention of myelodysplastic syndrome a therapeutically or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof How to treat or prevent the syndrome. 골수이형성 증후군의 관리가 필요한 환자에게 예방 유효량의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군의 관리 방법.A method of managing myelodysplastic syndromes comprising administering to a patient in need thereof a prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate, or prodrug thereof . 골수이형성 증후군의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 치료 또는 예방 유효량의 하나 이상의 제2 활성 성분을 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군의 치료 또는 예방 방법.One or more of a therapeutic or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, and a therapeutic or prophylactically effective amount for a patient in need of treatment or prevention of myelodysplastic syndrome A method of treating or preventing myelodysplastic syndromes comprising administering a second active ingredient. 골수이형성 증후군의 관리가 필요한 환자에게 예방 유효량의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포 접화합물 또는 전구약물, 및 치료 또는 예방 유효량의 하나 이상의 제2 활성 성분을 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군의 관리 방법.A prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, and a therapeutic or prophylactically effective amount of at least one second activity in a patient in need of management of myelodysplastic syndrome A method of managing myelodysplastic syndrome, comprising administering an ingredient. 제3항 또는 제4항에 있어서, 제2 활성 성분이 혈액 세포 생성을 개선시킬 수 있는 것인 방법.The method of claim 3 or 4, wherein the second active ingredient is able to improve blood cell production. 제3항 또는 제4항에 있어서, 제2 활성 성분이 사이토킨, 조혈 성장 인자, 항암제, 항생제, 프로테아좀 억제제 또는 면역억제제인 방법.The method of claim 3 or 4, wherein the second active ingredient is a cytokine, hematopoietic growth factor, anticancer agent, antibiotic, proteasome inhibitor or immunosuppressive agent. 제3항 또는 제4항에 있어서, 제2 활성 성분이 에타너셉트, 이마티닙, 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 이리노테칸, 빈블라스틴, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13-시스-레티노산 또는 그의 약물학적 활성 돌연변이체 또는 유도체인 방법. The method of claim 3 or 4, wherein the second active ingredient is etanercept, imatinib, anti-TNF-α antibody, infliximab, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, pentoxifylline, ciprofloxacin, irinotecan, bin Blastine, dexamethasone, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbine, isotretinoin, 13-cis-retinoic acid or a pharmacologically active mutant or derivative thereof. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 골수이형성 증후군이 불응성 빈혈, 윤상 철적모구 불응성 빈혈, 과다 모세포 불응성 빈혈, 변형 중 과다 모세포 불응성 빈혈 또는 만성 골수단핵구성 백혈병인 방법.The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the myelodysplastic syndrome is refractory anemia, idiopathic iron blast refractory anemia, hyperblast-resistant refractory anemia, deformed hyperblast-resistant anemia or chronic osteomyeloid leukemia. . 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 골수이형성 증후군이 일차성 또 는 이차성인 방법.The method of claim 1, wherein the myelodysplastic syndrome is primary or secondary. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제 약물의 입체이성질체가 거울상이성질체인 방법.The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the stereoisomer of the selective cytokine inhibitory drug is an enantiomer. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제 약물이 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드인 방법.5. The method according to claim 1, wherein the selective cytokine inhibitory drug is 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindole-2. -Yl) -propionamide. 제11항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제 약물이 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 R 또는 S 거울상이성질체인 방법.12. The method according to claim 11, wherein the selective cytokine inhibitory drug is R of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide. Or the S enantiomer. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제 약물이 시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드인 방법.The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the selective cytokine inhibitory drug is cyclopropanecarboxylic acid {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -2-methanesulfonyl- Ethyl] -3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl} -amide. 제13항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제 약물이 시클로프로판카르복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄술포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드의 R 또는 S 거울상이성질체인 방법.The method of claim 13, wherein the selective cytokine inhibitory drug is cyclopropanecarboxylic acid {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -2-methanesulfonyl-ethyl] -3-oxo-2 Or, 3-dihydro-1H-isoindol-4-yl} -amide. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제 약물이 하기 화학식 I을 갖는 것인 방법.5. The method of claim 1, wherein the selective cytokine inhibitory drug has formula I: 6.
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 상기 식에서, Where n은 1, 2 또는 3이고, n is 1, 2 or 3, R5는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 o-페닐렌이고,R 5 is nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, O-phenylene unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of acylamino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and halo, R7은 (i) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐, ii) 벤질, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 벤질, (iii) 나프틸, 및 (iv) 벤질옥시이고,R 7 represents (i) phenyl or nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, carbon source Phenyl substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of alkyl of embroidery 1 to 10, alkoxy and halo of 1 to 10 carbon atoms, ii) benzyl, or nitro, cyano, trifluoromethyl, carb 1 selected from the group consisting of oxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, and halo. Benzyl, (iii) naphthyl, and (iv) benzyloxy unsubstituted or substituted with from 3 to 3 substituents, R12는 -OH, 탄소원자수 1 내지 12의 알콕시 또는
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이고, R 12 is —OH, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms or
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ego, R8은 수소 또는 탄소원자수 1 내지 10의 알킬이고,R 8 is hydrogen or alkyl of 1 to 10 carbon atoms, R9는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, -COR10 또는 -SO2R10이고, 여기서 R10은 수소, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 또는 페닐이다.R 9 is hydrogen or alkyl of 1 to 10 carbon atoms, -COR 10 or -SO 2 R 10 , wherein R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, or phenyl. 제15항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제 약물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법. The method of claim 15, wherein the selective cytokine inhibitory drug is enantiomerically pure. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제 약물이 하기 화학식 II를 갖는 것인 방법.5. The method of claim 1, wherein the selective cytokine inhibitory drug has formula II.
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 상기 식에서, Where R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 각자가 결합된 도시된 탄소원자와 함께 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 o-페닐렌, o-나프틸렌, 또는 시클로헥센-1,2-디일이고,R 1 and R 2 are each, independently of one another, hydrogen, lower alkyl, or R 1 and R 2 together with the illustrated carbon atoms to which they are attached, nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbome Oxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy and halo of 1 to 10 carbon atoms O-phenylene, o-naphthylene, or cyclohexene-1,2-diyl unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of R3는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카르브에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 아세틸, 카르바모일, 아세톡시, 카르복시, 히드록시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬, 탄소원자수 1 내지 10의 알콕시, 탄소원자수 1 내지 10의 알킬티오, 벤질옥시, 탄소원자수 3 내지 6의 시클로알콕시, C4-C6-시클로알킬리덴메틸, C3-C10-알킬리덴메틸, 인다닐옥시 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 페닐이고,R 3 is nitro, cyano, trifluoromethyl, carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms , Alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, alkylthio having 1 to 10 carbon atoms, benzyloxy, cycloalkoxy having 3 to 6 carbon atoms, C 4 -C 6 -cycloalkylidenemethyl, C 3 -C 10 -alkylidenemethyl , Phenyl substituted with 1 to 4 substituents selected from the group consisting of indanyloxy and halo, R4는 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이고,R 4 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl, R4'는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이고,R 4 ' is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms, R5는 -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S-, 또는 -NHCO-이고,R 5 is -CH 2- , -CH 2 -CO-, -SO 2- , -S-, or -NHCO-, n은 0, 1 또는 2이다.n is 0, 1 or 2. 제17항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제 약물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.The method of claim 17, wherein the selective cytokine inhibitory drug is enantiomerically pure. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제 약물이 하기 화학식 III을 갖는 것인 방법.5. The method of claim 1, wherein the selective cytokine inhibitory drug has formula III.
Figure 112006082899309-PCT00041
Figure 112006082899309-PCT00041
 상기 식에서,Where * 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 이루고,* Marked carbon atoms form chiral centers, Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고, Y is C═O, CH 2 , SO 2 or CH 2 C═O, R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 또는 -NR8R9이거나, 또는 인접 탄소원자 상의 R1, R2, R3 및 R4 중 어느 2개는 도시된 페닐렌 고리와 함께 나프틸리덴이고,R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halo, alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkoxy, nitro, cyano, hydroxy, or —NR 8 R 9 of 1 to 3 carbon atoms. Or any two of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 on adjacent carbon atoms are naphthylidene with the phenylene ring shown, R5 및 R6는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 시아노, 또는 탄소원자수 18 이하의 시클로알콕시이고, R 5 and R 6 are each independently hydrogen, alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, cyano, or cycloalkoxy of 18 or less carbon atoms, R7는 히드록시, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9'이고, R 7 is hydroxy, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, phenyl, benzyl or NR 8 ' R 9' , R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R8 및 R9 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-이고, 여기서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고, R 8 And R 9 are each independently of each other hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, phenyl or benzyl, or R 8 And one of R 9 is hydrogen and the other is —COR 10 Or -SO 2 R 10 , or R 8 And R 9 together are tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene or -CH 2 CH 2 X 1 CH 2 CH 2- , wherein X 1 is -O-, -S- or -NH-, R8' 및 R9'는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 R8' 및 R9' 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR10' 또는 -SO2R10'이거나, 또는 R8' 및 R9'는 함께 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X2CH2CH2-이고, 여기서 X2는 -O-, -S- 또는 -NH-이다.R 8 ' And R 9 ' are each independently of each other hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, phenyl or benzyl, or R 8' And one of R 9 ' is hydrogen and the other is -COR 10' Or -SO 2 R 10 ' , or R 8' And R 9 ' together are tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene or -CH 2 CH 2 X 2 CH 2 CH 2- , wherein X 2 is -O-, -S- or -NH-. 제19항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제 약물이 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.The method of claim 19, wherein the selective cytokine inhibitory drug is enantiomerically pure. 골수이형성 증후군의 치료, 예방 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 탯줄 혈액, 태반 혈액, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 조제물 또는 골수를 환자에게 이식하기 전, 이식하는 동안 또는 이식한 후에 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군의 치료, 예방 또는 관리 방법.In patients in need of treatment, prevention or management of myelodysplastic syndrome, a therapeutically or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate, or prodrug thereof may be obtained by umbilical cord blood, placental blood, A method of treating, preventing or managing myelodysplastic syndromes, comprising administering peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparations, or bone marrow prior to, during or after transplantation with a patient. 제2 활성 성분 투여와 연관된 유해효과 감소 또는 회피가 필요한 골수이형성 증후군을 앓고 있는 환자에게 소정량의 제2 활성 성분 및 치료 또는 예방 유효량의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 골수이형성 증후군을 앓고 있는 환자에게서 제2 활성 성분 투여와 연관된 유해효과를 감소 또는 회피시키는 방법.A patient with a myelodysplastic syndrome in need of reduced or avoided adverse effects associated with administration of a second active ingredient, a predetermined amount of the second active ingredient and a therapeutic or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, A method of reducing or avoiding the adverse effects associated with the administration of a second active ingredient in a patient suffering from myelodysplastic syndrome, comprising administering a hydrate, stereoisomer, clathrate compound or prodrug. 제22항에 있어서, 제2 활성 성분이 혈액 세포 생성을 개선시킬 수 있는 것인 방법.The method of claim 22, wherein the second active ingredient is capable of improving blood cell production. 제22항에 있어서, 제2 활성 성분이 사이토킨, 조혈 성장 인자, 항암제, 항생제, 프로테아좀 억제제 또는 면역억제제인 방법.The method of claim 22, wherein the second active ingredient is a cytokine, hematopoietic growth factor, anticancer agent, antibiotic, proteasome inhibitor or immunosuppressant. 제22항에 있어서, 제2 활성 성분이 에타너셉트, 이마티닙, 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 이리노테칸, 빈블라스틴, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13-시스-레티노산 또는 그의 약물학적 활성 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합인 방법. The method of claim 22, wherein the second active ingredient is etanercept, imatinib, anti-TNF-α antibody, infliximab, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, pentoxifylline, ciprofloxacin, irinotecan, vinblastine, dexamethasone , IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbine, isotretinoin, 13-cis-retinoic acid or a pharmacologically active mutant or derivative thereof, or a combination thereof. 골수이형성 증후군의 치료, 예방 또는 관리에 유효한 양의 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 담체를 포함하는 제약 조성물. A pharmaceutical composition comprising a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, in an effective amount for treating, preventing or managing myelodysplastic syndrome. 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제2 활성 성분을 포함하는 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, and a second active ingredient. 제27항에 있어서, 제2 활성 성분이 혈액 세포 생성을 개선시킬 수 있는 것인 제약 조성물.The pharmaceutical composition of claim 27, wherein the second active ingredient is capable of improving blood cell production. 제27항에 있어서, 제2 활성 성분이 사이토킨, 조혈 성장 인자, 항암제, 항생제, 프로테아좀 억제제 또는 면역억제제인 제약 조성물.The pharmaceutical composition of claim 27, wherein the second active ingredient is a cytokine, hematopoietic growth factor, anticancer agent, antibiotic, proteasome inhibitor or immunosuppressant. 제27항에 있어서, 제2 활성 성분이 에타너셉트, 이마티닙, 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 이리노테칸, 빈블라스틴, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13-시스-레티노산 또는 그의 약물학적 활성 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합인 제약 조성물. The method of claim 27, wherein the second active ingredient is etanercept, imatinib, anti-TNF-α antibody, infliximab, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, pentoxifylline, ciprofloxacin, irinotecan, vinblastine, dexamethasone , IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbine, isotretinoin, 13-cis-retinoic acid or a pharmacologically active mutant or derivative thereof, or a combination thereof. 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 혈액 세포 생성을 개선시킬 수 있는 제2 활성 성분을 포함하는 단일 단위 투여형. A single unit dosage form comprising a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, and a second active ingredient capable of improving blood cell production. 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 제2 활성 성분을 포함하며, 여기서 제2 활성 성분은 사이토킨, 조혈 성장 인자, 항암제, 항생제, 프로테아좀 억제제 또는 면역억제제인 단일 단위 투여형.A selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, and a second active ingredient, wherein the second active ingredient is a cytokine, hematopoietic growth factor, anticancer agent, antibiotic , Single unit dosage form, which is a proteasome inhibitor or an immunosuppressant. 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물, 및 에타너셉트, 이마티닙, 항-TNF-α 항체, 인플릭시맵, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 이리노테칸, 빈블라스틴, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13-시스-레티노산 또는 그의 약물학적 활성 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 제2 활성 성분을 포함하는 단일 단위 투여형. Selective cytokine inhibitory drugs or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs thereof, and etanercept, imatinib, anti-TNF-α antibody, infliximab, G-CSF, GM-CSF, EPO, Topotecan, pentoxifylline, ciprofloxacin, irinotecan, vinblastine, dexamethasone, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbine, isotretinoin, 13-cis-retinoic acid or a pharmacologically active mutant or derivative thereof, or these A single unit dosage form comprising a second active ingredient selected from the combination of. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 투여형이 환자에게 정맥내 또는 피하 투여에 적합한 것인 단일 단위 투여형.34. The single unit dosage form of any one of claims 31 to 33, wherein the dosage form is suitable for intravenous or subcutaneous administration to a patient. 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물, 및Pharmaceutical compositions comprising a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, and 혈액 세포 생성을 개선시킬 수 있는 제2 활성 성분을 포함하는 제약 조성물Pharmaceutical composition comprising a second active ingredient capable of improving blood cell production 을 포함하는 키트. Kit comprising a. 선택적 사이토킨 억제 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 포접화합물 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물, 및 Pharmaceutical compositions comprising a selective cytokine inhibitory drug or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, and 탯줄 혈액, 태반 혈액, 말초 혈액 줄기세포, 조혈 줄기세포 조제물 또는 골수Umbilical cord blood, placental blood, peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparations or bone marrow 를 포함하는 키트.Kit comprising a. 제35항 또는 제36항에 있어서, 제약 조성물 또는 단일 단위 투여형 투여를 위한 장치를 더 포함하는 키트.37. The kit of claim 35 or 36, further comprising a device for administration of the pharmaceutical composition or single unit dosage form.
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