KR20070011564A - Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases - Google Patents

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KR20070011564A
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Abstract

Methods of treating, preventing and/or managing cancer as well as and diseases and disorders associated with, or characterized by, undesired angiogenesis are disclosed. Specific methods encompass the administration of a selective cytokine inhibitory drug alone or in combination with a second active ingredient. The invention further relates to methods of reducing or avoiding adverse side effects associated with chemotherapy, radiation therapy, hormonal therapy, biological therapy or immunotherapy which comprise the administration of a selective cytokine inhibitory drug. Pharmaceutical compositions, single unit dosage forms, and kits suitable for use in methods of the invention are also disclosed. ® KIPO & WIPO 2007

Description

암 및 그 밖의 질환의 치료 및 관리를 위해 선택적 사이토킨 억제성 약물을 사용하는 방법 및 조성물 {METHODS AND COMPOSITIONS USING SELECTIVE CYTOKINE INHIBITORY DRUGS FOR TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES}METHODS AND COMPOSITIONS USING SELECTIVE CYTOKINE INHIBITORY DRUGS FOR TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES

1. One. 발명의 분야Field of invention

본 발명은 하나 이상의 선택적 사이토킨 억제성 약물을 단독으로 또는 그 밖의 다른 치료법과 함께 투여함으로써 특정의 암, 및 원치않는 혈관형성과 연관되거나 혈관형성을 특징으로 하는 질환을 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 그 밖의 다른 질환을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 통상적인 치료법에 대하여 무반응성인 암을 포함하여 이들 특정의 암을 치료하기 위한 약물과 그 밖의 다른 치료법, 예를 들어, 방사선의 특정한 배합 또는 "칵테일 (cocktails)"의 용도를 포함한다.The present invention includes, but is not limited to, certain cancers and diseases associated with or characterized by angiogenesis by administering one or more selective cytokine inhibitory drugs alone or in combination with other therapies. To treat, prevent and / or manage other diseases. In particular, the present invention contemplates the use of drugs and other therapies, such as specific combinations of radiation or "cocktails," to treat these specific cancers, including cancers that are unresponsive to conventional therapies. Include.

2. 2. 발명의 배경Background of the Invention

2.1. 2.1. 암 및 그 밖의 다른 질환의 병리생물학Pathology in Cancer and Other Diseases

암은 주로 소정의 정상조직으로부터 유도된 비정상 세포의 수의 증가, 이들 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침습, 또는 악성 세포의 국소적 림프절 및 원위 부위로의 림프성 또는 혈액-매개된 확산 (전이)을 특징으로 한다. 임상적 데이타 및 분자생물학적 시험은 암이 특정의 조건 하에서 신생물로 진행할 수 있는 미미한 전종양적 변화로 시작하는 다단계 과정임을 시사한다. 종양적 병변은 클론적으로 진화하여, 종양세포가 숙주의 면역감시를 회피하는 조건 하에서 침습, 성장, 전이 및 이질성을 위한 상승적 능력을 나타낼 수 있다 (Roitt, L., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)).Cancer is primarily due to an increase in the number of abnormal cells derived from certain normal tissues, invasion of adjacent tissues by these abnormal cells, or lymphoid or blood-mediated spreading (metastasis) to local lymph nodes and distal sites of malignant cells. It is characterized by. Clinical data and molecular biological testing suggest that cancer is a multistep process that begins with a slight pre-tumoral change that can progress to neoplasm under certain conditions. Oncological lesions can evolve clonally, showing tumor cells with synergistic capacity for invasion, growth, metastasis and heterogeneity under conditions that circumvent host's immune surveillance (Roitt, L., Brostoff, J and Kale, D Immunology , 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).

의학적 문헌에 상세히 기술된 다양한 종류의 암이 있다. 그의 예로는 폐, 결장, 직장, 전립선, 유방, 뇌 및 장의 암이 포함된다. 암의 발생빈도는 전체 집단이 노화함에 따라서, 새로운 암이 발생함에 따라서, 그리고 감수성 집단 (예를 들어, AIDS에 감염되거나, 일광에 과도하게 노출된 사람)이 증가함에 따라서 상승을 계속한다. 따라서, 암에 걸린 환자를 치료하기 위해서 사용될 수 있는 새로운 방법 및 조성물에 대한 대단한 필요성이 존재한다.There are various types of cancers described in detail in the medical literature. Examples include cancers of the lung, colon, rectum, prostate, breast, brain and intestine. The incidence of cancer continues to rise as the entire population ages, as new cancers develop, and as the susceptibility population (eg, those infected with AIDS or excessive exposure to sunlight) increases. Thus, there is a great need for new methods and compositions that can be used to treat patients with cancer.

다수의 타입의 암은 혈관형성 (angiogenesis)으로서 알려진 과정인 새로운 혈관 형성과 연관된다. 종양-유도된 혈관형성에 연루된 몇가지 기전은 밝혀져 있다. 이들 기전 중에서 가장 직접적인 것은 종양세포에 의한 혈관형성 특성을 갖는 사이토킨의 분비이다. 이들 사이토킨의 예로는 산성 및 염기성 섬유아세포 성장인자 (a,b-FGF), 안지오제닌, 혈관내피성장인자 (VEGF) 및 TNF-α가 포함된다. 대신으로, 종양세포는 프로테아제의 생산 및 이어서 일부의 사이토킨 (예를 들어, b-FGF)이 저장되는 세포외 매트릭스의 파괴를 통헤서 혈관형성성 펩타이드를 방출할 수 있다. 혈관형성은 또한, 염증세포 (특히, 대식세포)의 동원 및 이어서 이들의 혈관형성성 사이토킨 (예를 들어, TNF-α, bFGF) 방출을 통해서 간접적으로 유도될 수도 있다.Many types of cancer are associated with new blood vessel formation, a process known as angiogenesis. Several mechanisms involved in tumor-induced angiogenesis are known. The most direct of these mechanisms is the secretion of cytokines with angiogenic properties by tumor cells. Examples of these cytokines include acidic and basic fibroblast growth factors (a, b-FGF), angiogenin, vascular endothelial growth factor (VEGF) and TNF-α. Alternatively, tumor cells can release angiogenic peptides through the production of proteases and subsequent destruction of the extracellular matrix in which some cytokines (eg b-FGF) are stored. Angiogenesis may also be induced indirectly through recruitment of inflammatory cells (especially macrophages) followed by release of their angiogenic cytokines (eg, TNF-α, bFGF).

그 밖의 다른 다양한 질환 및 장애도 또한 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이러한 혈관형성을 특징으로 한다. 예를 들어, 증진되거나 제어되지 않은 혈관형성은 눈의 신생혈관성 질환, 맥락막의 신생혈관성 질환, 망막의 신생혈관성 질환, 피부조홍 (각 (angle)의 혈관신생), 바이러스성 질환, 유전적 질환, 염증성 질환, 앨러지성 질환, 및 자가면역 질환을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다수의 질환 및 임상적 상태에 연관되었다. 이러한 질환 및 상태의 예로는 당뇨병성 망막증; 미숙아 망막증; 각막 이식 거부반응; 신생혈관성 녹내장; 후수정체 섬유증식증; 및 증식성 유리체망막증이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Various other diseases and disorders are also associated with or are characterized by unwanted angiogenesis. For example, enhanced or uncontrolled angiogenesis may include neovascular diseases of the eye, neovascular diseases of the choroid, neovascular diseases of the retina, dermal scarring (angiogenesis of angles), viral diseases, genetic diseases, It has been linked to a number of diseases and clinical conditions, including but not limited to inflammatory diseases, allergic diseases, and autoimmune diseases. Examples of such diseases and conditions include diabetic retinopathy; Retinopathy of prematurity; Corneal graft rejection; Neovascular glaucoma; Posterior capsular fibrosis; And proliferative vitreoretinopathy, but are not limited to these.

따라서, 혈관형성을 조절하거나, TNF-α를 포함한 특정의 사이토킨의 생산을 억제할 수 있는 화합물은 다양한 질환 및 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.Thus, compounds that can modulate angiogenesis or inhibit the production of certain cytokines, including TNF-α, can be useful for the treatment and prevention of various diseases and conditions.

2.2. 2.2. 치료방법Treatment method

현재의 암 치료법에는 환자에게서 종양세포를 근절하기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료가 포함될 수 있다 (참조예: Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). 최근에 암 치료법은 또한 생물학적 요법 또는 면역요법을 포함할 수 있다. 이들 방법은 모두 환자에 대해서 중요한 단점을 갖는다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강으로 인해서 금기가 될 수 있거나, 환자에게 허용될 수 없을 수 있다. 추가로, 수술은 종양조직을 완전히 제거할 수 없다. 방사선 요법은 종양조직이 정상조직보다 방사선에 대해서 더 큰 감수성을 나타내는 경우에만 효과적이다. 방사선 요법은 또한, 심각한 부작용은 종종 야기할 수 있다. 호르몬 요법은 단일약제로는 드물게 제공된다. 비록 호르몬 요법이효과적일 수 있지만, 이것은 종종 다른 치료법으로 암세포의 대부분을 제거한 후에 암의 재발을 방지하거나 지연시키기 위해서 사용된다. 생물학적 요법 및 면역요법은 수에 있어서 제한되며, 피진 또는 종창, 발열, 오한 및 피로를 포함하는 유행성감기-양 증후군, 소화기계 문제 또는 앨러지성 반응과 같은 부작용을 발생시킬 수 있다.Current cancer therapies may include surgery, chemotherapy, hormone therapy and / or radiation therapy to eradicate tumor cells from the patient (see, eg, Stockdale, 1998, Medicine , vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV). Recent cancer therapies may also include biological or immunotherapy. All of these methods have significant disadvantages for patients. For example, surgery may be contraindicated due to the patient's health or may not be acceptable to the patient. In addition, surgery cannot completely remove tumor tissue. Radiation therapy is only effective if the tumor tissue exhibits greater sensitivity to radiation than normal tissue. Radiation therapy can also often cause serious side effects. Hormonal therapies are rarely given as a single drug. Although hormonal therapy can be effective, it is often used to prevent or delay the recurrence of cancer after other treatments remove most of the cancer cells. Biological therapies and immunotherapy are limited in number and can cause side effects such as influenza-sheep syndrome, digestive system problems or allergic reactions including swelling or swelling, fever, chills and fatigue.

화학요법과 관련하여, 암의 치료에 이용할 수 있는 다양한 화학요법제가 있다. 대부분의 암 화학요법제는 DNA 합성을 억제함으로써 직접적으로, 또는 데옥시리보뉴클레오타이드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제함으로써 간접적으로 작용하여 DNA 복제 및 공존하는 세포분열을 방지한다 (Gilman et al,m Goodman and Gilman's : The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)).With regard to chemotherapy, there are a variety of chemotherapeutic agents available for the treatment of cancer. Most cancer chemotherapeutic agents act directly by inhibiting DNA synthesis or indirectly by inhibiting biosynthesis of deoxyribonucleotide triphosphate precursors to prevent DNA replication and coexisting cell division (Gilman et al, m Goodman). and Gilman's : The Pharmacological Basis of Therapeutics , Tenth Ed. (McGraw Hill, New York).

다양한 화학요법제의 이용가능성에도 불구하고, 화학요법은 다수의 단점을 갖는다 (Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998). 거의 모든 화학요법제는 독성이며, 화학요법은 심한 오심, 골수 억제 및 면역억제를 포함한 유의적이며, 종종 위험한 부작용을 야기한다. 추가로, 화학요법제의 배합물을 투여하는 경우조차도 다수의 종양세포는 화학요법제에 대하여 저항성이거나, 저항성을 발현한다. 실제로, 치료 프로토콜에서 사용된 특정한 화학요법제에 대해서 저항성인 세포는 비록 이들 화학요법제가 특정의 치료에 사용된 약물의 기전과는 상이한 기전에 의해서 작용한다고 하더라도 종종 다른 약물에 대해서 저항성인 것으로 입증된다. 이러한 현상은 다면성 약물 (pleiotropic drug) 또는 다중약물 저항성으로 불린다. 약물 저항성으로 인하여 다수의 암은 표준 화학요법적 치료 프로토콜에 대해서 무반응성인 것으로 입증된다.Despite the availability of various chemotherapy agents, chemotherapy has a number of disadvantages (Stockdale, Medicine , vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Ch. 12, sect. 10, 1998). Almost all chemotherapy agents are toxic and chemotherapy causes significant and often dangerous side effects, including severe nausea, bone marrow suppression and immunosuppression. In addition, even when administering a combination of chemotherapeutic agents, many tumor cells are resistant to or develop resistance to chemotherapeutic agents. Indeed, cells that are resistant to certain chemotherapeutic agents used in treatment protocols are often demonstrated to be resistant to other drugs, even if these chemotherapeutic agents act by a mechanism different from that of the drug used in a particular treatment. . This phenomenon is called pleiotropic drug or multidrug resistance. Because of drug resistance, many cancers have proven to be nonresponsive to standard chemotherapy protocols.

원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이러한 혈관형성을 특징으로 하는 그 밖의 다른 질환 또는 상태도 또한 치료하기가 어렵다. 그러나, 프로타민, 헤파인 및 스테로이드와 같은 일부의 화합물은 어떤 특정 질환의 치료에 유용한 것으로 제안되었다 (Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983); 및 미국특허 제5,001,116 및 4,994,443호). 탈리도마이드 및 그의 어떤 유도체는 또한 이러한 질환 및 상태의 치료에 제안되었다 (미국특허 제5,593,990, 5,629,327, 5,712,291, 6,071,948 및 6,114,355호; D'Amato).Other diseases or conditions associated with or characterized by unwanted angiogenesis are also difficult to treat. However, some compounds, such as protamine, hepine and steroids, have been suggested to be useful in the treatment of certain specific diseases (Taylor et al., Nature 297: 307 (1982); Folkman et al., Science 221: 719 (1983); And US Pat. Nos. 5,001,116 and 4,994,443). Thalidomide and certain derivatives thereof have also been proposed for the treatment of such diseases and conditions (US Pat. Nos. 5,593,990, 5,629,327, 5,712,291, 6,071,948 and 6,114,355; D'Amato).

또한, 통상적인 치료법과 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키거나 회피하면서 암 및 그 밖의 다른 질환 및 상태, 특히 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르몬 요법과 같은 표준 치료법에 대해서 무반응성인 질환을 치료, 예방 및 관리하는 안전하고 효과적인 방법에 대한 유의적인 필요성이 존재한다.It also treats cancer and other diseases and conditions, particularly those that are unresponsive to standard therapies such as surgery, radiation, chemotherapy and hormone therapy, while reducing or avoiding the toxicity and / or side effects associated with conventional therapies. There is a significant need for safe and effective ways to prevent, control and manage.

2.3. 2.3. 선택적 Selective 사이토킨Cytokines 억제성Inhibitory 약물 drug

SelCIDs™ (Celgene Corporation) 또는 선택적 사이토킨 억제성 약물이라 불리는 화합물들을 합성하고 시험하였다. 이들 화합물은 TNF-α 생산을 강력하게 억제하지만, LPS 유도된 IL1β 및 IL12에 대한 적절한 억제성 효과를 나타내며, 높은 약물 농도에서조차도 IL6을 억제하지 않는다. 또한, SelCIDs™은 적절한 IL10 자극을 생성시키는 경향이 있다 (L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999)).Compounds called SelCIDs ™ (Celgene Corporation) or selective cytokine inhibitory drugs were synthesized and tested. These compounds strongly inhibit TNF-α production, but show a moderate inhibitory effect on LPS-induced IL1β and IL12 and do not inhibit IL6 even at high drug concentrations. In addition, SelCIDs ™ tend to produce the appropriate IL10 stimulus (LG Corral, et. al ., Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl I) 1107-1113 (1999).

선택적 사이토킨 억제성 약물의 추가의 특정화는 이들이 강력한 PDE4 억제제임을 나타낸다. PDE4는 인간 골수양 및 림프양 세포계 (lineage cell)에 존재하는 주된 포스포디에스테라제 동위효소 중의 하나이다. 이 효소는 편재하는 제2 메센저 cAMP를 분해시키고, 이것을 낮은 세포내 레벨로 유지시킴으로써 세포성 활성을 조절하는데 결정적인 역할을 한다 (Id.). PDE4 활성의 억제는 증가된 cAMP 레벨을 제공하여 단핵세포 및 림프구에서 TNF-α 생산의 억제를 포함한 LPS 유도된 사이토킨의 변조를 유도한다.Further characterization of selective cytokine inhibitory drugs indicates that they are potent PDE4 inhibitors. PDE4 is one of the major phosphodiesterase isoenzymes present in human myeloid and lymphoid lineage cells. This enzyme plays a critical role in regulating cellular activity by degrading the ubiquitous second messenger cAMP and maintaining it at low intracellular levels ( Id .). Inhibition of PDE4 activity provides increased cAMP levels leading to modulation of LPS induced cytokines, including inhibition of TNF-α production in monocytes and lymphocytes.

3. 3. 발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 원발성 및 전이성 암뿐만 아니라, 통상적인 화학요법에 대해서 무반응성이거나 저항성인 암을 포함한 특정한 타입의 암을 치료 및 예방하는 방법을 포함한다. 이 방법은 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 (solvate), 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 (clathrate) 또는 프로드럭 (prodrug)의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 암의 관리를 필요로 하는 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 특정한 암을 관리 (예를 들어, 그들의 재발을 방지 또는 연장시키거나, 완화시간을 연장)하는 방법을 포함한다.The present invention includes methods for treating and preventing certain types of cancer, including primary and metastatic cancers, as well as cancers that are unresponsive or resistant to conventional chemotherapy. This method provides selective cytokine inhibitory drugs, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs thereof in patients in need of such treatment or prevention. Administering a therapeutically or prophylactically effective amount of. The invention also provides for administering a prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, to a patient in need thereof. Including administering (eg, preventing or prolonging their recurrence or prolonging remission).

본 발명의 특정한 방법에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 암을 치료, 예 방 또는 관리하기 위해서 통상적으로 사용되는 치료법과 함께 투여된다. 이러한 통상적인 치료법의 예로는 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.In certain methods of the invention, the selective cytokine inhibitory drug is administered in combination with therapies commonly used to treat, prevent or manage cancer. Examples of such conventional therapies include, but are not limited to, surgery, chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, biological therapy and immunotherapy.

본 발명은 또한, 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 암 이외의 질환 및 장애의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 암 이외의 질환 및 장애를 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함한다.The invention also provides a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for a patient in need of treatment, management, or prevention of diseases and disorders other than cancer associated with or characterized by unwanted angiogenesis, Treating, managing, or otherwise treating a disease and disorder other than cancer associated with or characterized by unwanted angiogenesis, including administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug It includes how to prevent it.

본 발명의 다른 방법에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료, 예방 또는 관리하는데 통상적으로 사용되는 치료법과 함께 투여된다. 이러한 통상적인 치료법의 예로는 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.In another method of the invention, the selective cytokine inhibitory drug is administered in combination with therapies commonly used to treat, prevent or manage diseases and disorders associated with or characterized by unwanted angiogenesis. Examples of such conventional therapies include, but are not limited to, surgery, chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, biological therapy and immunotherapy.

본 발명은 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 제2의 또는 추가의 활성약제를 포함하는 약제학적 조성물, 단일의 단위투약형, 투약 레지멘 (regimens) 및 키트를 포함한다. 제2 활성약제는 약물의 특정한 배합물 또는 "칵테일 (cocktails)"을 포함한다.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, and a second or additional active agent, a single Unit dosage forms, dosage regimens and kits. Second active agents include particular combinations of drugs or “cocktails”.

4. 4. 발명의 상세한 설명Detailed description of the invention

본 발명의 첫번째 구체예는 암의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 암을 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함한다.A first embodiment of the present invention is directed to a therapeutic agent of a selective cytokine inhibitory drug of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof, for a patient in need thereof. Or methods of treating, managing or preventing cancer, including administering a prophylactically effective amount.

본 발명에 포함되는 특정의 방법에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 암을 치료, 관리 또는 예방하는 또 다른 약물 ("제2 활성약제") 또는 방법과 함께 투여된다. 제2 활성약제에는 소분자 및 대분자 (예를 들어, 단백질 및 항체)(이들의 예는 본 명세서에 제공된다)뿐만 아니라 줄기세포가 포함된다. 선택적 사이토킨 억제성 약물의 투여와 함께 사용될 수 있는 방법 또는 치료법에는 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 현재 사용되는 수술, 수혈, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법 및 그 밖의 비-약물 기본 요법이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.In certain methods encompassed by the present invention, the selective cytokine inhibitory drug is administered in conjunction with another drug ("second active agent") or method for treating, managing or preventing cancer. Second active agents include small and large molecules (eg, proteins and antibodies) (examples of which are provided herein) as well as stem cells. Methods or therapies that may be used in conjunction with the administration of selective cytokine inhibitory drugs include surgery, transfusion, immunotherapy, biological therapy, radiation therapy, and other non-drug basic therapies currently used to treat, prevent, or manage cancer. However, it is not limited to these.

본 발명의 또 다른 구체예는 원치않는 혈관형성을 특징으로 하는 암 이외의 질환 및 장애를 치료, 관리 또는 예방하는 방법을 포함한다. 이들 방법은 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.Another embodiment of the invention includes a method of treating, managing or preventing a disease and disorder other than cancer characterized by unwanted angiogenesis. These methods include administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof.

원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 예로는 염증성 질환, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 유전적 질환, 앨러지성 질환, 박테리아성 질환, 눈의 신생혈관성 질환, 맥락막의 신생혈관성 질환, 망막의 신생혈관성 질환, 및 피부조홍 (각의 혈관신생)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 구체적인 예로는 자궁내막증, 크론병 (Crohn's disease), 심부전, 진행된 심부전, 신장 장애, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약 (wasting), 수막염, 실리카-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 수의과적 장애, 악성종양-연관된 고칼슘혈증, 졸중, 순환기 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈, 및 5q-증후군이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Examples of diseases and disorders associated with or characterized by unwanted angiogenesis include inflammatory diseases, autoimmune diseases, viral diseases, genetic diseases, allergic diseases, bacterial diseases, neovascular diseases of the eye, choroidal neoplasms Vascular diseases, neovascular diseases of the retina, and cutaneous redness (each angiogenesis), but are not limited to these. Specific examples of diseases and disorders associated with or characterized by unwanted angiogenesis include endometriosis, Crohn's disease, heart failure, advanced heart failure, kidney failure, endotoxins, toxic shock syndrome, osteoarthritis, retrovirus replication , Wasting, meningitis, silica-induced fibrosis, asbestos-induced fibrosis, veterinary disorders, malignancy-associated hypercalcemia, stroke, circulatory shock, periodontitis, gingivitis, macrocytic anemia, refractory anemia, and 5q-syndromes include, but are not limited to these.

본 발명에 포함되는 특정의 방법에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 질환 또는 상태를 치료, 관리 또는 예방하는 제2 활성약제 또는 방법과 함께 투여된다. 제2 활성약제에는 소분자 및 대분자 (예를 들어, 단백질 및 항체)(이들의 예는 본 명세서에 제공된다)뿐만 아니라 줄기세포가 포함된다. 선택적 사이토킨 억제성 약물의 투여와 함께 사용될 수 있는 방법 또는 치료법에는 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 및 상태를 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 현재 사용되는 수술, 수혈, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법 및 그 밖의 비-약물 기본 요법이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.In certain methods included in the present invention, the selective cytokine inhibitory drug is administered in conjunction with a second active agent or method for treating, managing or preventing a disease or condition. Second active agents include small and large molecules (eg, proteins and antibodies) (examples of which are provided herein) as well as stem cells. Methods or therapies that may be used in conjunction with the administration of selective cytokine inhibitory drugs include surgery, transfusion, immunotherapy, and biological procedures currently used to treat, prevent or manage diseases and conditions associated with or characterized by unwanted angiogenesis. Therapies, radiation therapy and other non-drug basic therapies are included, but are not limited to these.

본 발명은 또한, 본 명세서에 기술된 방법에서 사용될 수 있는 약제학적 조성물 (예를 들어, 단일의 단위투약형)을 포함한다. 특정의 약제학적 조성물은 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭, 및 제2 활성약제를 포함한다.The invention also encompasses pharmaceutical compositions (eg, single unit dosage forms) that can be used in the methods described herein. Certain pharmaceutical compositions include a selective cytokine inhibitory drug of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug, and a second active agent thereof.

4.1. 4.1. 선택적 Selective 사이토킨Cytokines 억제성Inhibitory 약물 drug

본 발명에서 사용된 화합물은 선택적 사이토킨 억제활성을 갖는 라세미, 입체이성체적으로 순수, 및 입체이성체적으로 풍부한 선택적 사이토킨 억제성 약물, 입체이성체적으로 및 에난티오머적으로 순수한 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 및 프로드럭을 포함한다. 본 발명에서 사용된 바람직한 화합물은 셀젠 코포레이션 (Celgene Corporation, NJ)의 공지된 선택적 사이토킨 억제성 약물 (SelCIDs™)이다.The compounds used in the present invention are racemic, stereoisomerically pure, and stereoisomerically enriched selective cytokine inhibitory drugs, stereoisomerically and enantiomericly pure compounds, and medicaments thereof having selective cytokine inhibitory activity. Academically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates and prodrugs. Preferred compounds used in the present invention are known selective cytokine inhibitory drugs (SelCIDs ™) from Celgene Corporation (NJ).

다른 식으로 지적되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "선택적 사이토킨 억제성 약물" 및 "SelCIDs™"은 소분자 약물, 예를 들어, 펩타이드, 단백질, 핵산, 올리고사카라이드 또는 그 밖의 다른 마크로분자 (macromolecules)가 아닌 유기 소분자를 포함한다. 바람직한 화합물은 TNF-α 생산을 억제한다. 화합물은 또한, LPS 유도된 IL1β 및 IL12에 대한 적절한 억제효과를 가질 수 있다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 화합물은 강력한 PDE4 억제제이다.Unless otherwise indicated, as used herein, the terms "selective cytokine inhibitory drug" and "SelCIDs ™" are small molecule drugs, eg, peptides, proteins, nucleic acids, oligosaccharides or other macromolecules. organic small molecules that are not (macromolecules). Preferred compounds inhibit TNF-α production. The compound may also have an appropriate inhibitory effect on LPS induced IL1β and IL12. More preferably, the present invention is a potent PDE4 inhibitor.

선택적 사이토킨 억제성 약물의 구체적인 예로는 미국특허 제5,605,914 및 5,463,063호에 기술된 사이클릭 이미드; 미국특허 제5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 및 6,518,281호의 사이클로알킬 아미드 및 사이클로알킬 니트릴; 미국특허 제5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 및 6,284,780호의 아릴 아미드 (예를 들어, 구체예는 N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)-프로판아미드); 미국특허 제5,703,098호에 기술된 이미드/아미드 에테르 및 알콜 (예를 들어, 3-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판-1-올); 미국특허 제5,658,940호에 기술된 석신이미드 및 말레이미드 (예를 들어, 메틸 3-(3',4',5',6'-테트라하이드로프탈이미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트); 미국특허 제6,214,857호 및 WO 99/06041에 기술된 이미도 및 아미도 치환된 알카노하이드록삼산; 미국특허 제6,011,050 및 6,020,358호에 기술된 치환된 펜에틸설폰; 2003년 12월 29일에 출원된 미국특허출원 제10/748,085호에 기술된 플루오로알콕시-치환된 1,3-디하이드로-이소인돌릴 화합물; 미국특허 제6,429,221호에 기술된 치환된 이미드 (예를 들어, 2-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판); 미국특허 제6,326,388호에 기술된 치환된 1,3,4-옥사디아졸 (예를 들어, 2-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온); 미국특허 제5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 및 6,479,554호에 기술된 치환된 스티렌의 시아노 및 카복시 유도체 (예를 들어, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴); WO 01/34606 및 미국특허 제6,667,316호에 기술된 α-(3,4-이치환된 페닐)알킬기에 의해서 2-위치에서 및 질소-함유 기에 의해서 4- 및/또는 5-위치에서 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온; 및 WO 01/45702 및 미국특허 제6,699,899호에 기술된 이미도 및 아미도 치환된 아실하이드록삼산 (예를 들어, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 그 밖의 다른 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 2003년 3월 5일에 출원된 미국 가특허출원 제60/452,460호 (그의 내용은 본 명세서에 온전히 참고로 포함되어 있다)에 기술된 디페닐에틸렌 화합물이 포함된다. 본 명세서에 인용된 각각의 특허 및 특허출원은 그대로 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.Specific examples of selective cytokine inhibitory drugs include the cyclic imides described in US Pat. Nos. 5,605,914 and 5,463,063; Cycloalkyl amides and cycloalkyl nitriles of US Pat. Nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 and 6,518,281; Aryl amides (eg, N-benzoyl-3-amino-3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -propanamide) of US Pat. Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 and 6,284,780; Imide / amide ethers and alcohols described in US Pat. No. 5,703,098 (eg, 3-phthalimido-3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) propan-1-ol); Succinimides and maleimides described in US Pat. No. 5,658,940 (eg, methyl 3- (3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydrophthalimido) -3- (3 ", 4 "-Dimethoxyphenyl) propionate); Imido and amido substituted alkanohydroxamic acids as described in US Pat. No. 6,214,857 and WO 99/06041; Substituted phenethylsulfones described in US Pat. Nos. 6,011,050 and 6,020,358; Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds described in US patent application Ser. No. 10 / 748,085, filed December 29, 2003; Substituted imides described in US Pat. No. 6,429,221 (eg, 2-phthalimido-3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) propane); Substituted 1,3,4-oxadiazoles described in US Pat. No. 6,326,388 (eg, 2- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (1,3, 4-oxadiazol-2-yl) ethyl] -5-methylisoindolin-1,3-dione); Cyano and carboxy derivatives of substituted styrenes described in US Pat. Nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 and 6,479,554 (eg, 3,3-bis- (3,4-dimethoxyphenyl) acrylonitrile); Isoyn substituted at the 2-position by the α- (3,4-disubstituted phenyl) alkyl group described in WO 01/34606 and U.S. Pat. Dolin-1-one and isoindolin-1,3-dione; And imido and amido substituted acylhydroxysamic acids described in WO 01/45702 and US Pat. No. 6,699,899 (eg, (3- (1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) propanoylamino) propanoate), but is not limited to these. Other selective cytokine inhibitory drugs include the diphenylethylene compounds described in US Provisional Patent Application No. 60 / 452,460, filed March 5, 2003, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety. do. Each patent and patent application cited herein is hereby incorporated by reference in its entirety.

추가의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 합성된 화학적 화합물의 부류에 속하는데, 그의 전형적인 구체예로는 3-(1,3-디옥소벤조-[f]이소인돌-2-일)-3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)프로피온아미드 및 3-(1,3-디옥소-4-아자이소인돌-2-일)-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로피온아미드가 포함된다.Additional selective cytokine inhibitory drugs belong to the class of synthesized chemical compounds, typical of which include 3- (1,3-dioxobenzo- [f] isoindol-2-yl) -3- (3 -Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) propionamide and 3- (1,3-dioxo-4-azaisoindol-2-yl) -3- (3,4-dimethoxyphenyl) -propionamide Included.

그 밖의 다른 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물은 미국특허 제5,698,579, 5,877,200, 6,075,041 및 6,200,987호 및 WO 95/01348 (이들은 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 비-폴리펩타이드 사이클릭 아미드의 부류에 속한다. 대표적인 사이클릭 아미드에는 하기 화학식의 화합물이 포함된다.Other particular selective cytokine inhibitory drugs are classes of non-polypeptide cyclic amides described in US Pat. Nos. 5,698,579, 5,877,200, 6,075,041 and 6,200,987 and WO 95/01348, each of which is incorporated herein by reference. Belongs to. Representative cyclic amides include compounds of the formula

Figure 112006089777367-PCT00001
Figure 112006089777367-PCT00001

상기 식에서,Where

n은 1, 2 또는 3의 값을 가지며;n has a value of 1, 2 or 3;

R5는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 o-페닐렌이고;R 5 is nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, O-phenylene unsubstituted or substituted by 1 to 4 substituents each independently selected from the group consisting of alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms and halo;

R7은 (i) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐, (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 벤질, (iii) 나프틸, 또는 (iv) 벤질옥시이며;R 7 is (i) phenyl or nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, 1 to 10 carbon atoms Phenyl substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy and halo of 1 to 10 carbon atoms, (ii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, Unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms and halo Benzyl, (iii) naphthyl, or (iv) benzyloxy;

R12는 -OH, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 또는

Figure 112006089777367-PCT00002
이고;R 12 is —OH, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms, or
Figure 112006089777367-PCT00002
ego;

R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이며;R 8 is hydrogen or alkyl of 1 to 10 carbon atoms;

R9는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, -COR10, 또는 -SO2R10이고, 여기에서 R10은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 페닐이다.R 9 is hydrogen, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, -COR 10 , or -SO 2 R 10 , wherein R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 10 carbon atoms or phenyl.

이러한 부류의 구체적인 화합물에는 다음의 화합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다:Specific compounds of this class include, but are not limited to the following compounds:

3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;3-phenyl-2- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionic acid;

3-페닐-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;3-phenyl-2- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionamide;

3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;3-phenyl-3- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionic acid;

3-페닐-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;3-phenyl-3- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionamide;

3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;3- (4-methoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionic acid;

3-(4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;3- (4-methoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionamide;

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionic acid;

3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌린-2-일)프로피온아미드;3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydroisoindolin-2-yl) propionamide;

3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온아미드;3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionamide;

3-(3,4-디에톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로피온산;3- (3,4-diethoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolin-2-yl) propionic acid;

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트;Methyl 3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) propionate;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)프로피온산;3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) propionic acid;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피온산;3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-propoxy-4-methoxyphenyl) propionic acid;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온산;3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-butoxy-4-methoxyphenyl) propionic acid;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피온아미드;3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-propoxy-4-methoxyphenyl) propionamide;

3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피온아미드;3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-butoxy-4-methoxyphenyl) propionamide;

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-부톡시-4-메톡시페닐)프로피오네이트; 및Methyl 3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-butoxy-4-methoxyphenyl) propionate; And

메틸 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)프로피오네이트.Methyl 3- (1-oxoisoindolin-2-yl) -3- (3-propoxy-4-methoxyphenyl) propionate.

그 밖의 다른 대표적인 사이클릭 아미드에는 하기 화학식의 화합물이 포함된다.Other representative cyclic amides include compounds of the formula

Figure 112006089777367-PCT00003
Figure 112006089777367-PCT00003

상기 식에서,Where

Z는

Figure 112006089777367-PCT00004
이며, 여기에서Z is
Figure 112006089777367-PCT00004
, Where

R1은 (i) 3,4-피리딘, (ii) 피롤리딘, (iii) 이미디졸, (iv) 나프탈렌, (v) 티오펜, 또는 (v) 비치환되거나 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 할로에 의해서 치환된 페닐에 의해서 치환된 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알칸의 2가 잔기이고, 여기에서 상기 잔기의 2가 결합은 인접한 환 탄소원자 상에 존재하며;R 1 is (i) 3,4-pyridine, (ii) pyrrolidine, (iii) imidazole, (iv) naphthalene, (v) thiophene, or (v) unsubstituted or phenyl, or nitro, cyano By trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy or halo of 1 to 10 carbon atoms A divalent residue of a straight or branched chain alkane having 2 to 6 carbon atoms substituted by substituted phenyl, wherein the divalent bond of said residue is on an adjacent ring carbon atom;

R2는 -CO- 또는 SO2이고;R 2 is -CO- or SO 2 ;

R3은 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환된 페닐, (ii) 피리딜, (iii) 피롤릴, (iv) 이미다졸릴, (v) 나프틸, (vi) 티에닐, (vii) 퀴놀릴, (viii) 푸릴, 또는 (ix) 인돌릴이고;R 3 is (i) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, Phenyl substituted by one to three substituents each independently selected from alkoxy and halo having 1 to 10 carbon atoms, (ii) pyridyl, (iii) pyrrolyl, (iv) imidazolyl, (v) naphthyl, ( vi) thienyl, (vii) quinolyl, (viii) furyl, or (ix) indolyl;

R4는 알라닐, 아르기닐, 글리실, 페닐글리실, 히스티딜, 로이실, 이소로이실, 라이실, 메티오닐, 프롤릴, 사르코실, 세릴, 호모세릴, 트레오닐, 타이로닐, 타이로실, 발릴, 벤즈이미돌-2-일, 벤즈옥사졸-2-일, 페닐설포닐, 메틸페닐설포닐, 또는 페닐카바모일이며;R 4 is alanyl, arginyl, glycyl, phenylglycyl, histidyl, leuyl, isoleyl, lysyl, methionyl, prolyl, sarcosyl, seryl, homoceryl, threonyl, tyronyl, Tyrosyl, valelyl, benzimidol-2-yl, benzoxazol-2-yl, phenylsulfonyl, methylphenylsulfonyl, or phenylcarbamoyl;

n은 1, 2 또는 3의 값을 갖는다.n has a value of 1, 2 or 3.

그 밖의 다른 대표적인 사이클릭 아미드에는 하기 화학식의 화합물이 포함된다.Other representative cyclic amides include compounds of the formula

Figure 112006089777367-PCT00005
Figure 112006089777367-PCT00005

상기 식에서,Where

R5는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 o-페닐렌, 또는 (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가 잔기이며 (여기에서 2가 결합은 인접한 환 탄소원자 상에 존재한다);R 5 is (i) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, O-phenylene unsubstituted or substituted by 1 to 4 substituents each independently selected from acylamino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, and halo, or (ii) pyridine, pyrrolidine, A divalent moiety of imidazole, naphthalene or thiophene, where the divalent bond is on an adjacent ring carbon atom;

R6는 -CO-, -CH2- 또는 -SO2-이고;R 6 is —CO—, —CH 2 — or —SO 2 —;

R7은 (i) R6가 -SO2-인 경우에는 수소, (ii) 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, (iii) 피리딜, (iv) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐, (v) 탄소수 1 내지 10의 알킬, (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 벤질, (vii) 나프틸, (viii) 벤질옥시, 또는 (ix) 이미다졸-4-일 메틸이며;R 7 is (i) hydrogen when R 6 is —SO 2 —, (ii) straight, branched or cyclic alkyl having 1 to 12 carbon atoms, (iii) pyridyl, (iv) phenyl, or nitro, cyano From trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy and halo of 1 to 10 carbon atoms, respectively. Phenyl substituted by one or more substituents independently selected from each other, (v) alkyl of 1 to 10 carbon atoms, (vi) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, Benzyl unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, and halo, (vii) Naphthyl, (viii) benzyloxy, or (ix) Imidazole-4-yl methyl;

R12는 -OH, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 또는

Figure 112006089777367-PCT00006
이고;R 12 is —OH, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms, or
Figure 112006089777367-PCT00006
ego;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가지며;n has a value of 0, 1, 2, or 3;

R8'는 수소 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고;R 8 ' is hydrogen or alkyl of 1 to 10 carbon atoms;

R9'는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, -COR10, 또는 -SO2R10이며, 여기에서 R10은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 페닐이다.R 9 ' is hydrogen, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, -COR 10 , or -SO 2 R 10 , wherein R 10 is hydrogen, alkyl having 1 to 10 carbon atoms or phenyl.

그 밖의 다른 대표적인 이미드에는 하기 화학식의 화합물이 포함된다.Other representative imides include compounds of the formula

Figure 112006089777367-PCT00007
Figure 112006089777367-PCT00007

상기 식에서,Where

R7은 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, (ii) 피리딜, (iii) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 벤질, (v) 나프틸, (vi) 벤질옥시, 또는 (vii) 이미다졸-4-일메틸이고;R 7 is straight, branched or cyclic alkyl of 1 to 12 carbon atoms, (ii) pyridyl, (iii) phenyl, or nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, Phenyl substituted by one or more substituents each independently selected from acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, and halo, (iv) nitro, Cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy and halo of 1 to 4 carbon atoms Benzyl, (v) naphthyl, (vi) benzyloxy, or (vii) imidazol-4-ylmethyl, unsubstituted or substituted by one to three substituents selected from the group consisting of:

R12는 -OH, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, -O-CH2-피리딜, -O-벤질 또는

Figure 112006089777367-PCT00008
이며, 여기에서R 12 is —OH, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms, —O—CH 2 -pyridyl, —O-benzyl or
Figure 112006089777367-PCT00008
, Where

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가지고;n has a value of 0, 1, 2, or 3;

R8'는 수소 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이며;R 8 ' is hydrogen or alkyl of 1 to 10 carbon atoms;

R9'는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, -CH2-피리딜, 벤질, -COR10, 또는 -SO2R10이고, 여기에서 R10은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 페닐이다.R 9 ' is hydrogen, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, -CH 2 -pyridyl, benzyl, -COR 10 , or -SO 2 R 10 , wherein R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or phenyl .

그 밖의 다른 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 WO 99/06041 및 미국특허 제6,214,857호에 기술된 이미도 및 아미도 치환된 알카노하이드록삼산이 포함된다. 이러한 화합물의 예로는 하기 화학식의 화합물, 및 양성자화될 수 있는 질소원자를 함유하는 상기 화합물의 산부가염이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include the imido and amido substituted alkanohydroxamic acids described in WO 99/06041 and US Pat. No. 6,214,857, each of which is incorporated herein by reference. Examples of such compounds include, but are not limited to, compounds of the formula: and acid addition salts of such compounds containing nitrogen atoms that can be protonated.

Figure 112006089777367-PCT00009
Figure 112006089777367-PCT00009

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 존재하는 경우에는 수소 또는 저급 알킬이거나, 각각이 부착된 도시된 탄소원자와 함께는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 o-페닐렌, o-나프틸렌 또는 사이클로헥센-1,2-디일이며;R 1 and R 2 are each hydrogen or lower alkyl when present independently of each other, or together with the illustrated carbon atoms to which they are attached nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbo Independently from the group consisting of propoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms and halo O-phenylene, o-naphthylene or cyclohexene-1,2-diyl unsubstituted or substituted by 1 to 4 substituents selected;

R3은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오, 벤질옥시, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알콕시, C4-C6-사이클로알킬리덴메틸, C3-C10-알킬리덴메틸, 인다닐옥시 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고;R 3 is nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, 1 to C 10 alkoxy, alkylthio having 1 to 10 carbon atoms, benzyloxy, cycloalkoxy having 3 to 6 carbon atoms, C 4 -C 6 -cycloalkylidenemethyl, C 3 -C 10 -alkylidenemethyl, indanyloxy and halo Phenyl substituted by 1 to 4 substituents selected from the group consisting of;

R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이며;R 4 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl;

R4'는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;R 4 ' is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms;

R5는 -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S- 또는 -NHCO-이며;R 5 is —CH 2 —, —CH 2 —CO—, —SO 2 —, —S— or —NHCO—;

n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다.n has a value of 0, 1 or 2.

본 발명에서 사용된 추가의 구체적인 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 하기 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다:Further specific selective cytokine inhibitory drugs used in the present invention include, but are not limited to, the following compounds:

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3- (1-oxoisoindolinyl) propionamide;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메톡시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-methoxy-3- (1-oxoisoindolinyl) propionamide;

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드;N-benzyloxy-3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-phthalimidopropionamide;

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드;N-benzyloxy-3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (3-nitrophthalimido) propionamide;

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;N-benzyloxy-3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolinyl) propionamide;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드;3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3-phthalimidopropionamide;

N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로피온아미드;N-hydroxy-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-phthalimidopropionamide;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드;3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3- (3-nitrophthalimido) propionamide;

N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;N-hydroxy-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolinyl) propionamide;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(4-메틸-프탈이미도)프로피온아미드;3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3- (4-methyl-phthalimido) propionamide;

3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-프탈이미도프로피온아미드;3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3-phthalimidopropionamide;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[f]이소인돌-2-일)프로피온아미드;3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3- (1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo [f] isoindol-2-yl) Propionamide;

N-하이드록시-3-{3-(2-프로폭시)-4-메톡시페닐}-3-프탈이미도프로피온아미드;N-hydroxy-3- {3- (2-propoxy) -4-methoxyphenyl} -3-phthalimidopropionamide;

3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3,6-디플루오로프탈이미도)-N-하이드록시프로피온아미드;3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (3,6-difluorophthalimido) -N-hydroxypropionamide;

3-(4-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드;3- (4-aminophthalimido) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxypropionamide;

3-(3-아미노프탈이미도)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시프로피온아미드;3- (3-aminophthalimido) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxypropionamide;

N-하이드록시-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드;N-hydroxy-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -3- (1-oxoisoindolinyl) propionamide;

3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-N-하이드록시-3-(1-옥소이소인돌리닐)프로피온아미드; 및3- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -N-hydroxy-3- (1-oxoisoindolinyl) propionamide; And

N-벤질옥시-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-(3-니트로프탈이미도)프로피온아미드.N-benzyloxy-3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3- (3-nitrophthalimido) propionamide.

본 발명에서 사용된 추가의 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 페닐 기상에서 옥소이소인딘 기에 의해서 치환된, 치환된 펜에틸설폰이 포함된다. 이러한 화합물의 예로는 하기 화학식의 화합물을 포함하는 미국특허 제6,020,358호 (이것은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 화합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Additional selective cytokine inhibitory drugs used in the present invention include substituted phenethylsulfones substituted by oxoisoindine groups in the phenyl vapor phase. Examples of such compounds include, but are not limited to, the compounds described in US Pat. No. 6,020,358, which is incorporated herein by reference.

Figure 112006089777367-PCT00010
Figure 112006089777367-PCT00010

상기 식에서,Where

*로 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 구성하며;Carbon atoms marked with * constitute a chiral center;

Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고;Y is C═O, CH 2 , SO 2 or CH 2 C═O;

R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 또는 -NR8R9이거나, 인접한 탄소원자 상의 R1, R2, R3 및 R4 중의 두개는 도시된 페닐렌 환과 함께 나프틸리덴을 나타내며;R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently of each other hydrogen, halo, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, hydroxy, or —NR 8 R 9, or Two of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 on adjacent carbon atoms represent naphthylidene with the phenylene ring shown;

R5 및 R6는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 시아노, 또는 탄소수 18 이하의 사이클로알콕시이고;R 5 and R 6 are each independently of each other hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, cyano, or cycloalkoxy having 18 or less carbon atoms;

R7은 하이드록시, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9'이며;R 7 is hydroxy, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, phenyl, benzyl or NR 8 ′ R 9 ′ ;

R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R8 및 R9 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10이거나, R8 및 R9가 함께는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X1CH2CH2-를 나타내며, 여기에서 X1은 -O-, -S-, 또는 -NH-이고;R 8 and R 9 are each independently of each other hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, phenyl or benzyl, one of R 8 and R 9 is hydrogen, the other is —COR 10 or —SO 2 R 10, or R 8 and R 9 together represent tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene or —CH 2 CH 2 X 1 CH 2 CH 2 —, where X 1 is —O—, —S—, or —NH— ;

R8' 및 R9'는 각각 서로 독립적으로는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이거나, R8' 및 R9' 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR10' 또는 -SO2R10'이거나, R8' 및 R9'가 함께는 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 -CH2CH2X2CH2CH2-를 나타내며, 여기에서 X2는 -O-, -S- 또는 -NH-이다.R 8 ' and R 9' are each independently hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, phenyl or benzyl, or one of R 8 ' and R 9' is hydrogen, the other is -COR 10 ' or -SO 2 R 10 ' or R 8' and R 9 ' together represent tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene or -CH 2 CH 2 X 2 CH 2 CH 2- , wherein X 2 is -O-,- S- or -NH-.

편의상 상기 화합물은 펜에틸설폰으로 표시되어 있지만, 이들은 R7이 NR8'R9'인 경우의 설폰아미드를 포함하는 것으로 이해될 수 있을 것이다.For convenience the compounds are designated as phenethylsulfone, but it will be understood that they include sulfonamides when R 7 is NR 8 ' R 9' .

이러한 화합물의 특정한 군은 Y가 C=O 또는 CH2인 화합물이다.A particular group of such compounds are those wherein Y is C═O or CH 2 .

이러한 화합물의 추가의 특정한 군은 R1, R2, R3 및 R4의 각각이 서로 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 니트로, 시아노, 하이드록시, 또는 -NR8R9이며, 여기에서 R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, R8 및 R9 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 -COCH3인 화합물이다.A further particular group of such compounds is that each of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is independently of each other hydrogen, halo, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, nitro, cyano, hydroxy, or -NR 8 R 9 , wherein R 8 and R 9 are each independently hydrogen or methyl, or one of R 8 and R 9 is hydrogen and the other is —COCH 3 .

특정의 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중의 하나가 -NH2이고, R1, R2, R3 및 R4 중의 나머지는 수소인 화합물이다.Certain compounds are compounds in which one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is -NH 2 , and the remaining of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen.

특정의 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중의 하나가 -NHCOCH3이고, R1, R2, R3 및 R4 중의 나머지는 수소인 화합물이다.Certain compounds are compounds wherein one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is -NHCOCH 3 and the remaining of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen.

특정의 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중의 하나가 -N(CH3)2이고, R1, R2, R3 및 R4 중의 나머지는 수소인 화합물이다.Certain compounds are compounds in which one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is —N (CH 3 ) 2 and the remaining of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen.

이러한 화합물의 추가의 바람직한 군은 R1, R2, R3 및 R4 중의 하나가 메틸이고, R1, R2, R3 및 R4 중의 나머지는 수소인 화합물이다.A further preferred group of such compounds are compounds wherein one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is methyl and the remaining of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen.

특정의 화합물은 R1, R2, R3 및 R4 중의 하나가 플루오로이고, R1, R2, R3 및 R4 중의 나머지는 수소인 화합물이다.Certain compounds are compounds in which one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is fluoro and the remaining of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen.

특정의 화합물은 R5 및 R6가 각각 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 사이클로펜톡시 또는 사이클로헥속시인 화합물이다.Particular compounds are compounds in which R 5 and R 6 are each independently of one another hydrogen, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopentoxy or cyclohexoxy.

특정의 화합물은 R5가 메톡시이고, R6가 모노사이클로알콕시, 폴리사이클로알콕시 또는 벤조사이클로알콕시인 화합물이다.Particular compounds are those wherein R 5 is methoxy and R 6 is monocycloalkoxy, polycycloalkoxy or benzocycloalkoxy.

특정의 화합물은 R5가 메톡시이고, R6가 에톡시인 화합물이다.Particular compounds are those wherein R 5 is methoxy and R 6 is ethoxy.

특정의 화합물은 R7이 하이드록시, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9'이며, 여기에서 R8' 및 R9'는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다.Certain compounds are compounds wherein R 7 is hydroxy, methyl, ethyl, phenyl, benzyl or NR 8 ' R 9' , wherein R 8 ' and R 9' are each independently hydrogen or methyl.

특정의 화합물은 R7이 메틸, 에틸, 페닐, 벤질 또는 NR8'R9'이며, 여기에서 R8' 및 R9'는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다.Certain compounds are compounds in which R 7 is methyl, ethyl, phenyl, benzyl or NR 8 ' R 9' , wherein R 8 ' and R 9' are each, independently of one another, hydrogen or methyl.

특정의 화합물은 R7이 메틸인 화합물이다.Particular compounds are those wherein R 7 is methyl.

특정의 화합물은 R7이 NR8'R9'이며, 여기에서 R8' 및 R9'는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다.Certain compounds are compounds in which R 7 is NR 8 ' R 9' , wherein R 8 ' and R 9' are each, independently of one another, hydrogen or methyl.

추가의 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 것으로, 2003년 12월 29일자 출원된 미국 특허출원 제10/748,085호에 기술된 플루오로알콕시-치환된 1,3-디하이드로-이소인돌릴 화합물이 포함된다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭이다.Additional selective cytokine inhibitory drugs are incorporated herein by reference and include the fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro- described in US patent application Ser. No. 10 / 748,085, filed Dec. 29, 2003. Isoindolyl compounds are included. Representative compounds are compounds of the formula: or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs thereof.

Figure 112006089777367-PCT00011
Figure 112006089777367-PCT00011

상기 식에서,Where

Y는 -C(O)-, -CH2-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2- 또는 SO2이며;Y is —C (O) —, —CH 2 —, —CH 2 C (O) —, —C (O) CH 2 — or SO 2 ;

Z는 -H, -C(O)R3, -(C0 -1-알킬)-SO2-(C2 -4-알킬), -C1 -8-알킬, -CH2OH, -CH2(O)(C1-8-알킬) 또는 -CN이고;Z is -H, -C (O) R 3 , - (C 0 -1 - alkyl) -SO 2 - (C 2 -4 - alkyl), -C 1 -8 - alkyl, -CH 2 OH, -CH 2 (O) (C 1-8 -alkyl) or -CN;

R1 및 R2는 각각 독립적으로 -CHF2, C1 -8-알킬, -C3 -18-사이클로알킬, 또는 -(C1-10-알킬)(C3 -18-사이클로알킬)이며, R1 및 R2 중의 적어도 하나는 CHF2이고;R 1 and R 2 are each independently -CHF 2, C 1 -8 - and - (cycloalkyl C 3 -18), alkyl, -C 3 -18-cycloalkyl, or - (C 1-10 alkyl) At least one of R 1 and R 2 is CHF 2 ;

R3는 -NR4R5, -알킬, -OH, -O-알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐 또는 치환된 벤질이며;R 3 is —NR 4 R 5 , -alkyl, -OH, -O-alkyl, phenyl, benzyl, substituted phenyl or substituted benzyl;

R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, -C1 -8-알킬, -OH, -OC(O)R6이고;R 4 and R 5 are each independently selected from -H, -C 1 -8 - alkyl, -OH, -OC (O) R 6 , and;

R6은 -C1 -8-알킬, -아미노(C1 -8-알킬), -페닐, -벤질 또는 -아릴이며;R 6 is -C 1 -8-alkyl, amino (C 1 -8-alkyl), -phenyl, -benzyl, or-aryl;

X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 -H, -할로겐, -니트로, -NH2, -CF3, -C1-6-알킬, -(C0 -4-알킬)-(C3 -6-사이클로알킬), (C0 -4-알킬)-NR7R8, (C0 -4-알킬)-N(H)C(O)-(R8), (C0 -4-알킬)-N(H)C(O)N(R7R8), (C0 -4-알킬)-N(H)C(O)O(R7R8), (C0 -4-알킬)-OR8, (C0 -4-알킬)-이미다졸릴, (C0 -4-알킬)-피롤릴, (C0 -4-알킬)-옥사디아졸릴, 또는 (C0 -4-알킬)-트리아졸릴이거나, X1, X2, X3 및 X4 중의 두개는 함께 결합하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있고 (예를 들어, X1 및 X2, X2 및 X3, X3 및 X4, X1 및 X3, X2 및 X4, 또는 X1 및 X4는 방향족일 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7-원 환을 형성함으로써 이소인돌릴 환과 함께 비사이클릭 시스템을 형성할 수 있다);X 1, X 2, X 3 and X 4 are each independently -H, - halogen, - nitro, -NH 2, -CF 3, -C 1-6 - alkyl, - (C 0 -4 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl), (C 0 -4 - alkyl) -NR 7 R 8, (C 0 -4 - alkyl) -N (H) C (O ) - (R 8), (C 0 4 - alkyl) -N (H) C (O ) N (R 7 R 8), (C 0 -4 - alkyl) -N (H) C (O ) O (R 7 R 8), (C 0 4 - alkyl) -OR 8, (C 0 -4 - alkyl) - imidazolyl, (C 0 4 - alkyl) pyrrolyl, (C 0 4 - alkyl) oxadiazolyl, or (C 0-4 - alkyl) -, or triazolyl, X 1, X 2, X 3 and X 4 of the two may form a cycloalkyl or heterocycloalkyl ring in combination with (for example, X 1 and X 2 , X 2 and X 3 , X 3 and X 4 , X 1 and X 3 , X 2 and X 4 , or X 1 and X 4 form a 3, 4, 5, 6 or 7-membered ring which may be aromatic Thereby forming a bicyclic system with an isoindoleyl ring);

R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1 -9-알킬, C3 -6-사이클로알킬, (C1 -6-알킬)-(C3 -6-사이클로알킬), (C1 -6-알킬)-N(R7R8), (C1 -6-알킬)-OR8, 페닐, 벤질 또는 아릴이다.R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -9 - alkyl, C 3 -6 - cycloalkyl, (C 1 -6 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl), (C 1 -6 -alkyl) -N (R 7 R 8) , (C 1 -6 - alkyl) -OR 8, phenyl, benzyl or aryl.

추가의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 2003년 3월 10일에 출원된 미국 특허출원 제10/392,195호; 2003년 3월 20일에 출원된 국제특허출원 PCT/US03/08737 및 PCT/US03/08738; 둘다 2003년 1월 7일에 출원된 미국 가특허출원 제60/438,450 및 60/438,448호 (G. Muller et al .); 2003년 3월 5일에 출원된 미국 가특허출원 제60/452,460호 (G. Muller et al .); 및 2003년 11월 17일에 출원된 미국 특허출원 제10/715,184호 (이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 에난티오머적으로 순수한 화합물을 포함한다. 바람직한 화합물은 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린-1,3-디온의 에난티오머 및 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 에난티오머를 포함한다.Additional selective cytokine inhibitory drugs are described in US patent application Ser. No. 10 / 392,195, filed March 10, 2003; International Patent Applications PCT / US03 / 08737 and PCT / US03 / 08738, filed March 20, 2003; Both US Provisional Patent Application Nos. 60 / 438,450 and 60 / 438,448, filed Jan. 7, 2003 (G. Muller et. al . ); United States Provisional Patent Application 60 / 452,460, filed March 5, 2003 (G. Muller et. al . ); And enantiomerically pure compounds described in US Patent Application No. 10 / 715,184, filed November 17, 2003, all of which are incorporated herein by reference. Preferred compounds are enantiomers of 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4-acetylaminoisoindolin-1,3-dione and 3- (3 Enantiomer of, 4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide.

본 발명에서 사용된 바람직한 선택적 사이토킨 억제성 약물은 셀젠 코포레이션 (Celgene Corp., Warren, NJ)로부터 입수할 수 있는 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 사이클로프로판카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드이다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 하기 화학식의 구조를 갖는다.Preferred selective cytokine inhibitory drugs used in the present invention are 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1, available from Celgene Corp., Warren, NJ). 3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide and cyclopropanecarboxylic acid {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -2-methanesulfonyl-ethyl] -3- Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl} -amide. 3- (3,4-Dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide has a structure of the following formula.

Figure 112006089777367-PCT00012
Figure 112006089777367-PCT00012

그 밖의 다른 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 및 6,518,281호 및 WO 97/08143의 사이클로알킬 아미드 및 사이클로알킬 니트릴이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include cycloalkyl amides and cycloalkyl nitriles of US Pat. Nos. 5,728,844, 5,728,845, 5,968,945, 6,180,644 and 6,518,281 and WO 97/08143, each of which is incorporated herein by reference, but It is not limited to. Representative compounds are those of the formula

Figure 112006089777367-PCT00013
Figure 112006089777367-PCT00013

상기 식에서,Where

R1 및 R2 중의 하나는 R3-X이고, 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 또는 R3-X이며;One of R 1 and R 2 is R 3 -X and the other is hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, Lower alkyl, lower alkoxy, halo, or R 3 -X;

R3는 모노사이클로알킬, 비사이클로알킬, 또는 탄소수 18 이하의 벤조사이클로알킬이고;R 3 is monocycloalkyl, bicycloalkyl, or benzocycloalkyl having 18 or less carbon atoms;

X는 탄소-탄소 결합, -CH2- 또는 -O-이며;X is a carbon-carbon bond, -CH 2 -or -O-;

R5는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸 또는 카바모일로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된, 또는 저급 알킬, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아실아미노 또는 저급 알콕시에 의해서 치환되거나 비치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접한 2가 잔기 (여기에서 2가 결합은 인접한 환 탄소원자 상에 존재한다); (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 페닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 4-10의 인접한 2가 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐; (iv) 저급 알킬에 의해서 이치환된 비닐렌; 또는 (v) 저급 알킬에 의해서 비치환되거나 일치환 또는 이치환된 에틸렌이고;R 5 is (i) lower alkyl, unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl or carbamoyl, O-phenylene unsubstituted or substituted by acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, lower alkylamino, lower acylamino or lower alkoxy; (ii) adjacent divalent residues of pyridine, pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene, wherein the divalent bond is on an adjacent ring carbon atom; (iii) group consisting of nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, lower alkylamino, lower alkyl, lower alkoxy and phenyl Adjacent divalent cycloalkyl or cycloalkenyl of 4 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from; (iv) vinylene disubstituted by lower alkyl; Or (v) ethylene unsubstituted or mono- or di-substituted by lower alkyl;

R6은 -CO-, -CH2- 또는 -CH2CO-이며;R 6 is —CO—, —CH 2 — or —CH 2 CO—;

Y는 -COZ, -C≡N, -OR8, 저급 알킬 또는 아릴이고;Y is -COZ, -C≡N, -OR 8 , lower alkyl or aryl;

Z는 -NH2, -OH, -NHR, -R9 또는 -OR9이며;Z is -NH 2 , -OH, -NHR, -R 9 or -OR 9 ;

R8은 수소 또는 저급 알킬이고;R 8 is hydrogen or lower alkyl;

R9는 저급 알킬 또는 벤질이며;R 9 is lower alkyl or benzyl;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 갖는다.n has a value of 0, 1, 2, or 3.

또 다른 구체예에서는, R1 및 R2 중의 하나는 R3-X이고, 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 R3-X이며;In another embodiment, one of R 1 and R 2 is R 3 -X and the other is hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy , Hydroxy, amino, lower alkyl, lower alkoxy, halo or R 3 -X;

R3는 탄소수 10 이하의 모노사이클로알킬, 탄소수 10 이하의 폴리사이클로알킬, 또는 탄소수 10 이하의 벤조사이클릭 알킬이고;R 3 is monocycloalkyl having 10 or less carbon atoms, polycycloalkyl having 10 or less carbon atoms, or benzocyclic alkyl having 10 or less carbon atoms;

X는 -CH2- 또는 -O-이며;X is -CH 2 -or -O-;

R5는 (i) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접한 2가 잔기 (여기에서, 2가 잔기의 두개의 결합은 인접한 환 탄소원자 상에 존재한다); (ii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 페닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 4-10의 인접한 2가 사이클로알킬; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 또는 할로에 의해서 치환된 이치환된 비닐렌; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 에틸렌이고;R 5 is (i) adjacent divalent residues of pyridine, pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene, wherein two bonds of the divalent residue are on adjacent ring carbon atoms; (ii) nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, 1 to 10 carbon atoms Adjacent divalent cycloalkyl having 4 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms and phenyl; (iii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms , Disubstituted vinylene substituted by amino, amino substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, or halo; Or (iv) carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy substituted by nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, alkyl having 1 to 3 carbon atoms Ethyl unsubstituted or substituted by hydroxy, amino, amino substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 2 substituents each independently selected from halo. ego;

R6은 -CO-, -CH2- 또는 -CH2CO-이며;R 6 is —CO—, —CH 2 — or —CH 2 CO—;

Y는 -COX, -C≡N, -OR8, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 아릴이고;Y is -COX, -C≡N, -OR 8 , alkyl or aryl having 1 to 5 carbon atoms;

X는 -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이며;X is -NH 2 , -OH, -NHR, -R 9 , -OR 9 , or alkyl of 1 to 5 carbon atoms;

R8은 수소 또는 저급 알킬이고;R 8 is hydrogen or lower alkyl;

R9는 알킬 또는 벤질이며;R 9 is alkyl or benzyl;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 갖는다.n has a value of 0, 1, 2, or 3.

또 다른 구체예에서는, R1 및 R2 중의 하나는 R3-X-이고, 다른 하나는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, HF2CO, F3CO 또는 R3-X-이며;In another embodiment, one of R 1 and R 2 is R 3 -X- and the other is hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, Carboxy, hydroxy, amino, lower alkyl, lower alkoxy, halo, HF 2 CO, F 3 CO or R 3 -X-;

R3는 모노사이클로알킬, 비사이클로알킬, 탄소수 18 이하의 벤조사이클로알킬, 테트라하이드로피란, 또는 테트라하이드로푸란이고;R 3 is monocycloalkyl, bicycloalkyl, benzocycloalkyl having 18 or less carbon atoms, tetrahydropyran, or tetrahydrofuran;

X는 탄소-탄소 결합, -CH2-, -O- 또는 -N=이며;X is a carbon-carbon bond, -CH 2- , -O- or -N =;

R5는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸 또는 카바모일로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된, 또는 저급 알킬, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아실아미노 또는 저급 알콕시에 의해서 치환되거나 비치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 인접한 2가 잔기 (여기에서 2가 결합은 인접한 환 탄소원자 상에 존재한다); (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카보(저급)알콕시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 페닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 개 또는 그 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 4-10의 인접한 2가 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐; (iv) 저급 알킬에 의해서 이치환된 비닐렌; 또는 (v) 저급 알킬에 의해서 비치환되거나 일치환 또는 이치환된 에틸렌이고;R 5 is (i) lower alkyl, unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl or carbamoyl, O-phenylene unsubstituted or substituted by acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, lower alkylamino, lower acylamino or lower alkoxy; (ii) adjacent divalent residues of pyridine, pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene, wherein the divalent bond is on an adjacent ring carbon atom; (iii) group consisting of nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carbo (lower) alkoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, lower alkylamino, lower alkyl, lower alkoxy and phenyl Adjacent divalent cycloalkyl or cycloalkenyl of 4 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from; (iv) vinylene disubstituted by lower alkyl; Or (v) ethylene unsubstituted or mono- or di-substituted by lower alkyl;

R6은 -CO-, -CH2- 또는 -CH2CO-이며;R 6 is —CO—, —CH 2 — or —CH 2 CO—;

Y는 -COX, -C≡N, -OR8, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 또는 아릴이고;Y is -COX, -C≡N, -OR 8 , alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or aryl;

X는 -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이며;X is -NH 2 , -OH, -NHR, -R 9 , -OR 9 , or alkyl of 1 to 5 carbon atoms;

R8은 수소 또는 저급 알킬이고;R 8 is hydrogen or lower alkyl;

R9는 알킬 또는 벤질이며;R 9 is alkyl or benzyl;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 갖는다.n has a value of 0, 1, 2, or 3.

그 밖의 다른 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.Other representative compounds are compounds of the formula

Figure 112006089777367-PCT00014
Figure 112006089777367-PCT00014

상기 식에서,Where

Y는 -C≡N 또는 CO(CH2)mCH3이며;Y is —C≡N or CO (CH 2 ) m CH 3 ;

m은 0, 1, 2, 또는 3이고;m is 0, 1, 2, or 3;

R5는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 o-페닐렌; (ii) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가 잔기 (여기에서 2가 결합은 인접한 환 탄소원자 상에 존재한다); (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 페닐 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 4-10의 2가 사이클로알킬; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로에 의해서 치환된 이치환된 비닐렌; 또는 (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 에틸렌이고;R 5 is (i) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, carbamoyl substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms, acetoxy, carboxy Or unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from hydroxy, amino, amino substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, and halo o-phenylene; (ii) divalent residues of pyridine, pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene, wherein the divalent bond is on an adjacent ring carbon atom; (iii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms Divalent cycloalkyl having 4 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of alkoxy, phenyl and halo having 1 to 10 carbon atoms; (iv) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms , Disubstituted vinylene substituted by amino, amino substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy or halo of 1 to 4 carbon atoms; Or (v) carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy substituted by nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, alkyl having 1 to 3 carbon atoms Oxy, amino, amino substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, and ethylene unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents each independently selected from halo, ;

R6은 -CO-, -CH2-, -CH2CO- 또는 -SO2-이며;R 6 is —CO—, —CH 2 —, —CH 2 CO— or —SO 2 —;

R7은 (i) 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬; (ii) 탄소수 1 내지 12의 사이클릭 또는 비사이클릭 알킬; (iii) 피리딜; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 비사이클릭 알킬, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 비사이클릭 알콕시, CH2R (여기에서 R은 탄소수 1 내지 10의 사이클릭 또는 비사이클릭 알킬이다), 및 할로로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐; (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환된 벤질; (vi) 나프틸; 또는 (vii) 벤질옥시이고;R 7 is (i) straight or branched chain alkyl of 1 to 12 carbon atoms; (ii) cyclic or acyclic alkyl having 1 to 12 carbon atoms; (iii) pyridyl; (iv) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, straight, branched, between From cyclic or acyclic alkyl, straight chain, branched, cyclic or acyclic alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, CH 2 R (where R is cyclic or acyclic alkyl of 1 to 10 carbon atoms), and from halo Phenyl each substituted with one or more substituents independently selected from each other; (v) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, 1 to C carbon Benzyl substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of 10 alkoxy and halo; (vi) naphthyl; Or (vii) benzyloxy;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 갖는다.n has a value of 0, 1, 2, or 3.

또 다른 구체예에서, 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물은 하기 화학식의 화합물이다.In another embodiment, the specific selective cytokine inhibitory drug is a compound of the formula

Figure 112006089777367-PCT00015
Figure 112006089777367-PCT00015

상기 식에서,Where

R5는 (i) 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜의 2가 잔기 (여기에서 2가 결합은 인접한 환 탄소원자 상에 존재한다); (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 페닐 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 4-10의 2가 사이클로알킬; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 할로에 의해서 치환된 이치환된 비닐렌; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 에틸렌이고;R 5 is (i) a divalent residue of pyridine, pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene, wherein the divalent bond is on an adjacent ring carbon atom; (ii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms Divalent cycloalkyl having 4 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of alkoxy, phenyl and halo having 1 to 10 carbon atoms; (iii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms , Disubstituted vinylene substituted by amino, amino substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy or halo of 1 to 4 carbon atoms; Or (iv) carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy substituted by nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, alkyl having 1 to 3 carbon atoms Oxy, amino, amino substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, and ethylene unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents each independently selected from halo, ;

R6은 -CO-, -CH2-, -CH2CO- 또는 -SO2-이며;R 6 is —CO—, —CH 2 —, —CH 2 CO— or —SO 2 —;

R7은 (i) 탄소수 4 내지 12의 사이클릭 또는 비사이클릭 알킬; (ii) 피리딜; (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 비사이클릭 알킬, 탄소수 1 내지 10의 직쇄, 측쇄, 사이클릭 또는 비사이클릭 알콕시, CH2R (여기에서 R은 탄소수 1 내지 10의 사이클릭 또는 비사이클릭 알킬이다), 및 할로로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환된 벤질; (v) 나프틸; 또는 (vi) 벤질옥시이고;R 7 is (i) cyclic or acyclic alkyl having 4 to 12 carbon atoms; (ii) pyridyl; (iii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, straight, branched, between From cyclic or acyclic alkyl, straight chain, branched, cyclic or acyclic alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, CH 2 R (where R is cyclic or acyclic alkyl of 1 to 10 carbon atoms), and from halo Phenyl each substituted with one or more substituents independently selected from each other; (iv) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, having 1 to carbon atoms Benzyl substituted by 1 to 3 substituents each independently selected from the group consisting of 10 alkoxy and halo; (v) naphthyl; Or (vi) benzyloxy;

Y는 COX, -C≡N, OR8, 탄소수 1 내지 5의 알킬 또는 아릴이며;Y is COX, -C≡N, OR 8 , alkyl or aryl having 1 to 5 carbon atoms;

X는 -NH2, -OH, -NHR, -R9, -OR9, 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이고;X is -NH 2 , -OH, -NHR, -R 9 , -OR 9 , or alkyl of 1 to 5 carbon atoms;

R8은 수소 또는 저급 알킬이며;R 8 is hydrogen or lower alkyl;

R9는 알킬 또는 벤질이고;R 9 is alkyl or benzyl;

n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 갖는다.n has a value of 0, 1, 2, or 3.

그 밖의 다른 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 및 6,284,780호의 아릴 아미드 (예를 들어, 구체예는 N-벤조일-3-아미노-3-(3',4'-디메톡시페닐)-프로판아미드)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include the aryl amides of US Pat. Nos. 5,801,195, 5,736,570, 6,046,221 and 6,284,780, each of which is incorporated herein by reference (eg, embodiments are N-benzoyl-3-amino-3- (3 ', 4'-dimethoxyphenyl) -propanamide), but is not limited to these. Representative compounds are those of the formula

Figure 112006089777367-PCT00016
Figure 112006089777367-PCT00016

상기 식에서,Where

Ar은 (i) 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 비치환된 알킬; (ii) 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 치환된 알킬; (iii) 페닐; (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐; (v) 헤테로사이클; 또는 (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 헤테로사이클이고;Ar is (i) straight, branched or cyclic unsubstituted alkyl of 1 to 12 carbon atoms; (ii) straight, branched or cyclic substituted alkyl of 1 to 12 carbon atoms; (iii) phenyl; (iv) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms Phenyl substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of alkoxy and halo having 1 to 10 carbon atoms; (v) heterocycles; Or (vi) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, 1 carbon Heterocycle substituted by one or more substituents each independently selected from alkoxy, and halo, from 10 to 10;

R은 -H, 탄소수 1 내지 10의 알킬, CH2OH, CH2CH2OH 또는 CH2COZ이며, 여기에서 Z는 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 벤질옥시 또는 NHR1이고, 여기에서 R1은 H 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이며;R is -H, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, CH 2 OH, CH 2 CH 2 OH or CH 2 COZ, wherein Z is alkoxy, benzyloxy or NHR 1 of 1 to 10 carbon atoms, wherein R 1 is H or alkyl of 1 to 10 carbon atoms;

Y는 i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로사이클릭 환; 또는 ii) 나프틸이다.Y is i) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, 1 carbon A phenyl or heterocyclic ring unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from alkoxy and halo of from 10 to 10; Or ii) naphthyl.

이 화합물의 구체적인 예는 하기 화학식의 화합물이다.Specific examples of this compound are compounds of the formula

Figure 112006089777367-PCT00017
Figure 112006089777367-PCT00017

상기 식에서,Where

Ar은 3,4-이치환된 페닐이고, 여기엣 각각의 치환체는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 서로 독립적으로 선택되며;Ar is 3,4-disubstituted phenyl, each substituent here being nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydr Independently from each other from the group consisting of oxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms and halo;

Z는 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 벤질옥시, 아미노, 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노이고;Z is alkoxy, benzyloxy, amino, or alkylamino of 1 to 10 carbon atoms;

Y는 (i) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 (ii) 나프틸이다.Y is (i) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, carbon number Phenyl unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of 1 to 10 alkoxy and halo, or (ii) naphthyl.

그 밖의 다른 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제5,703,098호에 기술된 이미드/아미드 에테르 및 알콜 (예를 들어, 3-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판-1-올)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include the imide / amide ethers and alcohols described in US Pat. No. 5,703,098 (eg, 3-phthalimido-3- (3 ′, 4'-dimethoxyphenyl) propan-1-ol), but is not limited to these. Representative compounds have the formula

Figure 112006089777367-PCT00018
Figure 112006089777367-PCT00018

상기 식에서,Where

R1은 (i) 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 비치환된 알킬; (ii) 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭의 치환된 알킬; (iii) 페닐; 또는 (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디(알킬)아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬, 탄소수 5 내지 12의 비사이클로알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알콕시, 탄소수 5 내지 12의 비사이클로알콕시, 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고;R 1 is (i) straight, branched or cyclic unsubstituted alkyl of 1 to 12 carbon atoms; (ii) straight, branched or cyclic substituted alkyl of 1 to 12 carbon atoms; (iii) phenyl; Or (iv) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, acylamino, alkylamino, di (alkyl ) Amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms, bicycloalkyl of 5 to 12 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, cycloalkoxy of 3 to 10 carbon atoms, bicycloalkoxy of 5 to 12 carbon atoms Phenyl substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of, and halo;

R2는 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 벤질, 피리딜메틸, 또는 알콕시메틸이며;R 2 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, benzyl, pyridylmethyl, or alkoxymethyl;

R3는 (i) 에틸렌, (ii) 비닐렌, (iii) 탄소수 3 내지 10의 측쇄 알킬렌, (iv) 탄소수 3 내지 10의 측쇄 알케닐렌, (v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 6의 아실에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 4 내지 9의 사이클로알킬렌, (vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 6의 아실에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 4 내지 9의 사이클로알케닐렌, (vii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 6의 아실에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 12의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 o-페닐렌, (viii) 나프틸, 또는 (ix) 피리딜이고;R 3 represents (i) ethylene, (ii) vinylene, (iii) side chain alkylene having 3 to 10 carbon atoms, (iv) side chain alkenylene having 3 to 10 carbon atoms, (v) nitro, cyano, trifluoromethyl Carboethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, amino substituted by alkyl of 1 to 6 carbon atoms, substituted by acyl of 1 to 6 carbon atoms Cycloalkylene of 4 to 9 carbon atoms, unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy of 1 to 12 carbon atoms, and halo, (vi) nitro, cya Furnace, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, amino substituted by alkyl of 1 to 6 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms By acyl Cycloalkenylene having 4 to 9 carbon atoms which is unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of substituted amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms and halo, (vii) Nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, amino substituted by alkyl of 1 to 6 carbon atoms, carbon number O-phenylene unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of amino substituted by acyl of 1 to 6, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms, and halo, ( viii) naphthyl, or (ix) pyridyl;

R4는 -CX-, -CH2- 또는 -CH2CX-이며;R 4 is —CX—, —CH 2 — or —CH 2 CX—;

X는 O 또는 S이고;X is O or S;

n은 0, 1, 2, 또는 3이다.n is 0, 1, 2, or 3.

그 밖의 다른 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제5,658,940호에 기술된 석신이미드 및 말레이미드 (예를 들어, 메틸 3-(3',4',5',6'-테트라하이드로프탈이미도)-3-(3",4"-디메톡시페닐)프로피오네이트)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include succinimides and maleimides described in US Pat. No. 5,658,940, incorporated herein by reference (eg, methyl 3- (3 ', 4', 5 ', 6'-tetrahydrophthalimido) -3- (3 ", 4" -dimethoxyphenyl) propionate), including but not limited to these. Representative compounds are those of the formula

Figure 112006089777367-PCT00019
Figure 112006089777367-PCT00019

상기 식에서,Where

R1은 -CH2-, -CH2CO- 또는 -CO-이며;R 1 is —CH 2 —, —CH 2 CO— or —CO—;

R2 및 R3는 함께 결합하여 (i) 탄소수 1-10의 알킬 또는 페닐에 의해서 치환되거나 비치환된 에틸렌, (ii) 탄소수 1-10의 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 두개의 치환체에 의해서 치환된 비닐렌, 또는 (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환되거나 비치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 노르보르닐, 페닐 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 5-10의 2가 사이클로알킬이고;R 2 and R 3 bonded together and each independently selected from each other from the group consisting of (i) ethylene unsubstituted or substituted by alkyl or phenyl having 1-10 carbon atoms, (ii) alkyl and phenyl having 1-10 carbon atoms Or unsubstituted or substituted by vinylene substituted by a substituent of (iii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, alkyl having 1 to 3 carbon atoms. One or more substituents each independently selected from the group consisting of carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, norbornyl, phenyl and halo C2-C10 divalent cycloalkyl unsubstituted or substituted by;

R4는 (i) 탄소수 4 내지 8의 직쇄 또는 측쇄의 비치환된 알킬, (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 페닐 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 5-10의 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬, (iii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬 또는 비사이클로알킬, 탄소수 3 내지 10의 사이클로알콕시 또는 비사이클로알콕시, 페닐 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐, (iv) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 페닐 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 피리딘 또는 피롤리딘이며;R 4 represents (i) straight or branched unsubstituted alkyl of 4 to 8 carbon atoms, (ii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carbuethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, One or more substituents each independently selected from the group consisting of acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, branched, straight or cyclic alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy, phenyl and halo of 1 to 10 carbon atoms Cycloalkyl or bicycloalkyl, unsubstituted or substituted by 5 to 10 carbon atoms, (iii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy , Carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, cycloalkyl or bicycloalkyl of 3 to 10 carbon atoms, cycle of 3 to 10 carbon atoms Phenyl substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of alkoxy or bicycloalkoxy, phenyl and halo, (iv) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopro One or more substituents each independently selected from the group consisting of foxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms, phenyl and halo Pyridine or pyrrolidine unsubstituted or substituted by;

R5는 -COX, -CN, -CH2COX, 탄소수 1 내지 5의 알킬, 아릴, -CH2OR, -CH2아릴 또는 -CH2OH이고, 여기에서R 5 is —COX, —CN, —CH 2 COX, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, aryl, —CH 2 OR, —CH 2 aryl, or —CH 2 OH, wherein

X는 NH2, OH, NHR 또는 OR6이며, 여기에서X is NH 2 , OH, NHR or OR 6 , where

R은 저급 알킬이고,R is lower alkyl,

R6는 알킬 또는 벤질이다.R 6 is alkyl or benzyl.

그 밖의 다른 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제6,429,221호에 기술된 치환된 이미드 (예를 들어, 2-프탈이미도-3-(3',4'-디메톡시페닐)프로판)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식을 갖는다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include the substituted imides described in US Pat. No. 6,429,221 (eg, 2-phthalimido-3- (3 ', 4'-), which is incorporated herein by reference. Dimethoxyphenyl) propane), but is not limited to these. Representative compounds have the formula

Figure 112006089777367-PCT00020
Figure 112006089777367-PCT00020

상기 식에서,Where

R1은 (i) 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬, (ii) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐, (iii) 벤질, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 및 할로로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 벤질, 또는 (iv) -Y-Ph이며, 여기에서 Y는 탄소수 1 내지 12의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬이고, Ph는 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐이며;R 1 is (i) straight, branched or cyclic alkyl of 1 to 12 carbon atoms, (ii) phenyl, or nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carba Phenyl substituted by one or more substituents each independently selected from moyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, straight or branched chain alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, and halo, (iii) benzyl Or nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, 1 to 10 carbon atoms Benzyl substituted by one or more substituents each independently selected from alkoxy and halo, or (iv) -Y-Ph, wherein Y is straight, branched or cyclic alkyl of 1 to 12 carbon atoms, and Ph is Nyl, or nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, 1 to C carbon Phenyl substituted by one or more substituents each independently selected from alkoxy and halo of 10;

R2는 -H, 탄소수 1 내지 10의 측쇄 또는 직쇄 알킬, 페닐, 피리딜, 헤테로사이클, -CH2-아릴, 또는 -CH2-헤테로사이클이고;R 2 is —H, branched or straight chain alkyl of 1 to 10 carbon atoms, phenyl, pyridyl, heterocycle, —CH 2 -aryl, or —CH 2 -heterocycle;

R3는 i) 에틸렌, ii) 비닐렌, iii) 탄소수 3 내지 10의 측쇄 알킬렌, iv) 탄소수 3 내지 10의 측쇄 알케닐렌, v) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 4 내지 9의 사이클로알킬렌, vi) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 4 내지 9의 사이클로알케닐렌, 또는 vii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 o-페닐렌이며;R 3 is i) ethylene, ii) vinylene, iii) branched alkylene of 3 to 10 carbon atoms, iv) branched alkenylene of 3 to 10 carbon atoms, v) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, 1-2 independently selected from carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, and halo Cycloalkylene, unsubstituted or substituted by 4 substituents, vi) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, Between 4 to 9 carbon atoms unsubstituted or substituted by carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 2 substituents each independently selected from halo. Roalkenylene, or vii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, 1 carbon O-phenylene unsubstituted or substituted by 1 to 2 substituents each independently selected from alkyl of from 4 to 4, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, and halo;

R4는 -CX 또는 -CH2-이고;R 4 is -CX or -CH 2- ;

X는 O 또는 S이다.X is O or S.

그 밖의 다른 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제6,326,388호에 기술된 치환된 1,3,4-옥사디아졸 (예를 들어, 2-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)에틸]-5-메틸이소인돌린-1,3-디온)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 양성자화에 민감한 질소원자를 함유하는 화합물의 산부가염이다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include the substituted 1,3,4-oxadiazoles described in US Pat. No. 6,326,388, which is incorporated herein by reference (eg, 2- [1- (3- Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -2- (1,3,4-oxadiazol-2-yl) ethyl] -5-methylisoindolin-1,3-dione) It is not limited. Representative compounds are acid addition salts of compounds of the formula: and compounds containing nitrogen atoms sensitive to protonation.

Figure 112006089777367-PCT00021
Figure 112006089777367-PCT00021

상기 식에서,Where

*로 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 구성하며;Carbon atoms marked with * constitute a chiral center;

Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고;Y is C═O, CH 2 , SO 2 or CH 2 C═O;

X는 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며;X is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms;

R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 또는 -NR8R9이거나,R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halo, trifluoromethyl, acetyl, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, hydroxy,- CH 2 NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) 2 NR 8 R 9 or -NR 8 R 9, or

인접한 탄소원자 상의 R1, R2, R3 및 R4 중의 두개는 도시된 벤젠 환과 함께 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔 또는 2-하이드록시벤즈이미다졸이고; Two of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 on adjacent carbon atoms are naphthylidene, quinoline, quinoxaline, benzimidazole, benzodioxol or 2-hydroxybenzimidazole together with the benzene ring shown;

R5 및 R6는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 벤조사이클로알콕시, 탄소수 18 이하의 사이클로알콕시, 탄소수 18 이하의 비사이클로알콕시, 탄소수 18 이하의 트리사이클로알콕시, 또는 탄소수 18 이하의 사이클로알킬알콕시이며;R 5 and R 6 are each independently of each other hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, cyano, benzocycloalkoxy, cycloalkoxy of 18 or less carbon atoms, bicycloalkoxy of 18 or less carbon atoms, 18 carbon atoms Tricycloalkoxy below or cycloalkylalkoxy having 18 or less carbon atoms;

R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸이거나, R8 및 R9 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10이거나, R8 및 R9가 함께 결합하여 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, -CH=NCH=CH- 또는 -CH2CH2X1CH2CH2이며, 여기에서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;R 8 and R 9 are each, independently of one another, hydrogen, straight or branched chain alkyl of 1 to 8 carbon atoms, phenyl, benzyl, pyridyl, pyridylmethyl, or one of R 8 and R 9 is hydrogen, and the other is -COR 10 or —SO 2 R 10, or R 8 and R 9 may be bonded together to form tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, —CH = NCH = CH— or —CH 2 CH 2 X 1 CH 2 CH 2 , wherein X 1 is —O—, —S— or —NH—;

R10은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 사이클로알킬, 탄소수 6 이하의 사이클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, NR11R12, CH2R14R15 또는 NR11R12이며; 여기에서R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl, cycloalkylmethyl of 6 or less carbon atoms, phenyl, pyridyl, benzyl, imidazolylmethyl, pyridylmethyl, NR 11 R 12 , CH 2 R 14 R 15 Or NR 11 R 12 ; From here

R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;R 14 and R 15 are independently of each other hydrogen, methyl, ethyl or propyl;

R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이다.R 11 and R 12 independently of one another are hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, phenyl or benzyl.

화합물의 구체적인 예는 하기 화학식의 화합물이다.Specific examples of the compound are compounds of the formula

Figure 112006089777367-PCT00022
Figure 112006089777367-PCT00022

상기 식에서,Where

*로 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 구성하며;Carbon atoms marked with * constitute a chiral center;

Y는 C=O, CH2, SO2 또는 CH2C=O이고;Y is C═O, CH 2 , SO 2 or CH 2 C═O;

X는 수소, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며;X is hydrogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms;

(i) R1, R2, R3 및 R4는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 아세틸, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 니트로, 시아노, 하이드록시, -CH2NR8R9, -(CH2)2NR8R9 또는 -NR8R9이거나,(i) R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently of each other hydrogen, halo, trifluoromethyl, acetyl, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, hydro Roxy, -CH 2 NR 8 R 9 ,-(CH 2 ) 2 NR 8 R 9 or -NR 8 R 9, or

(ii) 인접한 탄소원자 상의 R1, R2, R3 및 R4 중의 두개는 이들이 결합된 도시된 벤젠 환과 함께 나프틸리덴, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔 또는 2-하이드록시벤즈이미다졸이고;(ii) two of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 on adjacent carbon atoms together with the illustrated benzene ring to which they are attached are naphthylidene, quinoline, quinoxaline, benzimidazole, benzodioxol or 2-hydroxy Benzimidazole;

R5 및 R6는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 시아노, 벤조사이클로알콕시, 탄소수 18 이하의 사이클로알콕시, 탄소수 18 이하의 비사이클로알콕시, 탄소수 18 이하의 트리사이클로알콕시, 또는 탄소수 18 이하의 사이클로알킬알콕시이며;R 5 and R 6 are each independently of each other hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, cyano, benzocycloalkoxy, cycloalkoxy of 18 or less carbon atoms, bicycloalkoxy of 18 or less carbon atoms, 18 carbon atoms Tricycloalkoxy below or cycloalkylalkoxy having 18 or less carbon atoms;

(i) R8 및 R9는 각각 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜, 피리딜메틸이거나,(i) R 8 and R 9 are each independently of each other hydrogen, alkyl having 1 to 8 carbon atoms, phenyl, benzyl, pyridyl, pyridylmethyl, or

(ii) R8 및 R9 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 -COR10 또는 -SO2R10이며, 여기에서 R10은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 사이클로알킬, 탄소수 6 이하의 사이클로알킬메틸, 페닐, 피리딜, 벤질, 이미다졸릴메틸, 피리딜메틸, NR11R12, 또는 CH2NR14R15이고, 여기에서 R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 페닐 또는 벤질이며, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나;(ii) one of R 8 and R 9 is hydrogen, the other is —COR 10 or —SO 2 R 10 , wherein R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 8 carbon atoms, cycloalkyl, cyclo of 6 or less carbon atoms Alkylmethyl, phenyl, pyridyl, benzyl, imidazolylmethyl, pyridylmethyl, NR 11 R 12 , or CH 2 NR 14 R 15 , wherein R 11 and R 12 are independently of each other hydrogen, 1 to 8 carbon atoms Is alkyl, phenyl or benzyl, and R 14 and R 15 are independently of each other hydrogen, methyl, ethyl or propyl;

(iii) R8 및 R9는 함께 결합하여 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, -CH=NCH=CH- 또는 -CH2CH2X1CH2CH2이며, 여기에서 X1은 -O-, -S- 또는 -NH-이다.(iii) R 8 and R 9 are bonded together to tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, -CH = NCH = CH- or -CH 2 CH 2 X 1 CH 2 CH 2 , wherein X 1 is -O- , -S- or -NH-.

그 밖의 다른 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 및 6,479,554호에 기술된 치환된 스티렌의 시아노 및 카복시 유도체 (예를 들어, 3,3-비스-(3,4-디메톡시페닐)아크릴로니트릴)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs include cyano and carboxy derivatives of substituted styrenes described in US Pat. Nos. 5,929,117, 6,130,226, 6,262,101 and 6,479,554, respectively (eg, 3,3). -Bis- (3,4-dimethoxyphenyl) acrylonitrile), but is not limited to these. Representative compounds are those of the formula

Figure 112006089777367-PCT00023
Figure 112006089777367-PCT00023

상기 식에서,Where

(a) X는 -O- 또는 -(CnH2n)-이며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가지고, R1은 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 10 이하의 모노사이클로알킬, 탄소수 10 이하의 폴리사이클로알킬, 또는 탄소수 10 이하의 벤조사이클릭 알킬이거나,(a) X is -O- or-(C n H 2n )-, where n has a value of 0, 1, 2, or 3, and R 1 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, having 10 or less carbon atoms Monocycloalkyl, polycycloalkyl having 10 or less carbon atoms, or benzocyclic alkyl having 10 or less carbon atoms,

(b) X는 -CH=이며, R1은 탄소수 10 이하의 알킬리덴, 탄소수 10 이하의 모노사이클로알킬리덴, 또는 탄소수 10 이하의 비사이클로알킬리덴이고;(b) X is -CH = and R 1 is C10 or less alkylidene, C10 or less monocycloalkylidene, or C10 or less bicycloalkylidene;

R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬리덴메틸, 저급 알콕시 또는 할로이며;R 2 is hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, lower alkyl, lower alkylidenemethyl, Lower alkoxy or halo;

R3는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 5의 알킬에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 10 이하의 알킬, 탄소수 10 이하의 사이클로알킬, 탄소수 10 이하의 알콕시, 탄소수 10 이하의 사이클로알콕시, 탄소수 10 이하의 알킬리덴메틸, 탄소수 10 이하의 사이클로알킬리덴메틸, 페닐 또는 메틸렌디옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 페닐; (ii) 피리딘, 치환된 피리딘, 피롤리딘, 이미디졸, 나프탈렌 또는 티오펜; (iii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 페닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 4-10의 사이클로알킬이고;R 3 is (i) nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, carbamoyl substituted with alkyl of 1 to 3 carbon atoms, acetoxy , Carboxy, hydroxy, amino, amino substituted by alkyl of 1 to 5 carbon atoms, alkyl of 10 or less carbon atoms, cycloalkyl of 10 or less carbon atoms, alkoxy of 10 or less carbon atoms, cycloalkoxy of 10 or less carbon atoms, carbon of 10 or less carbon atoms Phenyl unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from alkylidenemethyl, cycloalkylidenemethyl of 10 or less carbon atoms, phenyl or methylenedioxy; (ii) pyridine, substituted pyridine, pyrrolidine, imidazole, naphthalene or thiophene; (iii) nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, 1 to 10 carbon atoms Cycloalkyl having 4-10 carbon atoms unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms and phenyl;

R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이거나, R4 및 R5가 함께는 탄소-탄소 결합이며;R 4 and R 5 are each independently hydrogen or R 4 and R 5 together are a carbon-carbon bond;

Y는 -COZ, -C≡N, 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬이고;Y is -COZ, -C≡N, or lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms;

Z는 -OH, -NR6R6, -R7, 또는 -OR7이며;Z is -OH, -NR 6 R 6 , -R 7 , or -OR 7 ;

R6는 수소 또는 저급 알킬이고;R 6 is hydrogen or lower alkyl;

R7은 알킬 또는 벤질이다.R 7 is alkyl or benzyl.

화합물의 특정한 예는 하기 화학식의 화합물이다.Specific examples of the compound are compounds of the formula

Figure 112006089777367-PCT00024
Figure 112006089777367-PCT00024

상기 식에서,Where

(a) X는 -O- 또는 -(CnH2n)-이며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가지고, R1은 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 10 이하의 모노사이클로알킬, 탄소수 10 이하의 폴리사이클로알킬, 또는 탄소수 10 이하의 벤조사이클릭 알킬이거나,(a) X is -O- or-(C n H 2n )-, where n has a value of 0, 1, 2, or 3, and R 1 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, having 10 or less carbon atoms Monocycloalkyl, polycycloalkyl having 10 or less carbon atoms, or benzocyclic alkyl having 10 or less carbon atoms,

(b) X는 -CH=이며, R1은 탄소수 10 이하의 알킬리덴, 탄소수 10 이하의 모노사이클로알킬리덴, 또는 탄소수 10 이하의 비사이클로알킬리덴이고;(b) X is -CH = and R 1 is C10 or less alkylidene, C10 or less monocycloalkylidene, or C10 or less bicycloalkylidene;

R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬리덴메틸, 저급 알콕시 또는 할로이며;R 2 is hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, lower alkyl, lower alkylidenemethyl, Lower alkoxy or halo;

R3는 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 페닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 피롤리딘, 이미다졸 또는 티오펜이고;R 3 is nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, 1 to 10 carbon atoms Pyrrolidine, imidazole or thiophene unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms and phenyl;

R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소이거나, R4 및 R5가 함께는 탄소-탄소 결합이며;R 4 and R 5 are each independently hydrogen or R 4 and R 5 together are a carbon-carbon bond;

Y는 -COZ, -C≡N, 또는 탄소수 1 내지 5의 저급 알킬이고;Y is -COZ, -C≡N, or lower alkyl of 1 to 5 carbon atoms;

Z는 -OH, -NR6R6, -R7, 또는 -OR7이며;Z is -OH, -NR 6 R 6 , -R 7 , or -OR 7 ;

R6는 수소 또는 저급 알킬이고;R 6 is hydrogen or lower alkyl;

R7은 알킬 또는 벤질이다.R 7 is alkyl or benzyl.

특히 바람직한 니트릴은 하기 화학식의 화합물이다.Particularly preferred nitriles are compounds of the formula

Figure 112006089777367-PCT00025
Figure 112006089777367-PCT00025

상기 식에서,Where

(a) X는 -O- 또는 -(CnH2n)-이며, 여기에서 n은 0, 1, 2, 또는 3의 값을 가지고, R1은 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 10 이하의 모노사이클로알킬, 탄소수 10 이하의 폴리사이클로알킬, 또는 탄소수 10 이하의 벤조사이클릭 알킬이거나,(a) X is -O- or-(C n H 2n )-, where n has a value of 0, 1, 2, or 3, and R 1 is alkyl having 1 to 10 carbon atoms, having 10 or less carbon atoms Monocycloalkyl, polycycloalkyl having 10 or less carbon atoms, or benzocyclic alkyl having 10 or less carbon atoms,

(b) X는 -CH=이며, R1은 탄소수 10 이하의 알킬리덴, 탄소수 10 이하의 모노사이클로알킬리덴, 또는 탄소수 10 이하의 비사이클로알킬리덴이고;(b) X is -CH = and R 1 is C10 or less alkylidene, C10 or less monocycloalkylidene, or C10 or less bicycloalkylidene;

R2는 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로이며;R 2 is hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, lower alkyl, lower alkoxy or halo ;

R3는 (i) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬에 의해서 치환된 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 5의 알킬에 의해서 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 사이클로알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸; 또는 (ii) 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 치환된 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 페닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 탄소수 4 내지 10의 사이클로알킬이다.R 3 represents (i) nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, or carbamoyl, acetyl substituted by alkyl of 1 to 3 carbon atoms. Phenyl or naphthyl unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from oxy, carboxy, hydroxy, amino, amino substituted by alkyl of 1 to 5 carbon atoms, alkoxy or cycloalkoxy of 1 to 10 carbon atoms; Or (ii) nitro, cyano, halo, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, substituted amino, C1-C1 Cycloalkyl having 4 to 10 carbon atoms unsubstituted or substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of alkyl of 10, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms and phenyl.

특히 바람직한 니트릴은 하기 화학식의 화합물이다.Particularly preferred nitriles are compounds of the formula

Figure 112006089777367-PCT00026
Figure 112006089777367-PCT00026

그 밖의 다른 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 WO 01/34606 및 미국특허 제6,667,316호에 기술된 것으로서 2-위치에서 α-(3,4-이치환된 페닐)알킬 기에 의해서 치환되고, 4- 및/또는 5-위치에서 질소-함유 기에 의해서 치환된 이소인돌린-1-온 및 이소인돌린-1,3-디온이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이며, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체를 포함한다.Other specific selective cytokine inhibitory drugs are described in WO 01/34606 and US Pat. No. 6,667,316, incorporated herein by reference, by an α- (3,4-disubstituted phenyl) alkyl group in the 2-position. Isoindololin-1-one and isoindolin-1,3-dione substituted and substituted by nitrogen-containing groups in the 4- and / or 5-positions. Representative compounds are those of the formula: and include pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers thereof.

Figure 112006089777367-PCT00027
Figure 112006089777367-PCT00027

상기 식에서,Where

X 및 X' 중의 하나는 =C=O 또는 =SO2이고, X 및 X' 중의 다른 하나는 =C=O, =CH2, =SO2 또는 =CH2C=O이며;One of X and X 'is = C = O or = SO 2 and the other of X and X' is = C = O, = CH 2 , = SO 2 or = CH 2 C = O;

n은 1, 2 또는 3이고;n is 1, 2 or 3;

R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 시아노, (C3-C18)사이클로알킬, (C3-C18)사이클로알콕시 또는 (C3-C18)사이클로알킬-메톡시이며;R 1 and R 2 are each independently (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, cyano, (C 3 -C 18 ) cycloalkyl, (C 3 -C 18 ) cycloalkoxy or (C 3 -C 18 ) cycloalkyl-methoxy;

R3은 SO2-Y, COZ, CN 또는 (C1-C6)하이드록시알킬이고, 여기에서R 3 is SO 2 -Y, COZ, CN or (C 1 -C 6 ) hydroxyalkyl, wherein

Y는 (C1-C6)알킬, 벤질 또는 페닐이며;Y is (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or phenyl;

Z는 -NR6R7, (C1-C6)알킬, 벤질 또는 페닐이고;Z is -NR 6 R 7 , (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl or phenyl;

R6은 H, (C1-C4)알킬, (C3-C18)사이클로알킬, (C2-C5)알카노일, 벤질 또는 페닐이며, 이들은 각각 할로, 아미노 또는 (C1-C4)알킬-아미노에 의해서 임의로 치환될 수 있고;R 6 is H, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 18 ) cycloalkyl, (C 2 -C 5 ) alkanoyl, benzyl or phenyl, each of which is halo, amino or (C 1 -C 4 ) optionally substituted by alkyl-amino;

R7은 H 또는 (C1-C4)알킬이며;R 7 is H or (C 1 -C 4 ) alkyl;

R4 및 R5는 함께 결합하여 -NH-CH2-R8-, -NH-CO-R8- 또는 -N=CH-R8-을 제공하고, 여기에서R 4 and R 5 combine together to provide —NH—CH 2 —R 8 —, —NH—CO—R 8 — or —N═CH—R 8 —, wherein

R8은 CH2, O, NH, CH=CH, CH=N 또는 N=CH이거나; 또는R 8 is CH 2 , O, NH, CH═CH, CH═N or N═CH; or

R4 및 R5 중의 하나는 H이고, R4 및 R5 중의 다른 하나는 이미다조일, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 또는 하기 화학식 A의 구조이며,One of R 4 and R 5 is H, the other of R 4 and R 5 is imidazoyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, triazolyl, or a structure of formula A:

<화학식 A><Formula A>

Figure 112006089777367-PCT00028
Figure 112006089777367-PCT00028

여기에서From here

z는 0 또는 1이고;z is 0 or 1;

R9는 H; 할로, 아미노, (C1-C4)알킬-아미노 또는 (C1-C4)디알킬-아미노에 의해서 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, (C3-C18)사이클로알킬, (C2-C5)알카노일 또는 (C4-C6)사이클로알카노일; 페닐; 벤질; 벤조일; (C2-C5)알콕시카보닐; (C3-C5)알콕시알킬카보닐; N-모르폴리노카보닐; 카바모일; (C1-C4)알킬에 의해서 치환된 N-치환된 카바모일; 또는 메틸설포닐이며;R 9 is H; (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 18 ) cycloalkyl, optionally substituted by halo, amino, (C 1 -C 4 ) alkyl-amino or (C 1 -C 4 ) dialkyl-amino, (C 2 -C 5 ) alkanoyl or (C 4 -C 6 ) cycloalkanoyl; Phenyl; benzyl; Benzoyl; (C 2 -C 5 ) alkoxycarbonyl; (C 3 -C 5 ) alkoxyalkylcarbonyl; N-morpholinocarbonyl; Carbamoyl; N-substituted carbamoyl substituted by (C 1 -C 4 ) alkyl; Or methylsulfonyl;

R10은 H, (C1-C4)알킬, 메틸설포닐 또는 (C3-C5)알콕시알킬카보닐이거나; 또는R 10 is H, (C 1 -C 4 ) alkyl, methylsulfonyl or (C 3 -C 5 ) alkoxyalkylcarbonyl; or

R9 및 R10은 함께 결합하여 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, 또는 아미노, (C1-C4)알킬-아미노 또는 (C1-C4)디알킬-아미노에 의해서 임의로 치환된 (C1-C2)알킬리덴을 제공하거나; 또는R 9 and R 10 are bonded together to form —CH═CH—CH═CH—, —CH═CH—N═CH—, or amino, (C 1 -C 4 ) alkyl-amino or (C 1 -C 4 ) Or (C 1 -C 2 ) alkylidene optionally substituted by dialkyl-amino; or

R4 및 R5는 둘 다 화학식 A의 구조를 나타낸다.R 4 and R 5 both represent the structure of Formula A.

한가지 구체예에서, (i) R3가 -SO2-Y, -COZ 또는 -CN이고, ( ii ) R4 및 R5 중의 하나가 수소인 경우에 z는 0이 아니다. 또 다른 구체예에서, R9 및 R10은 함께 결합하여 -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, 또는 아미노, (C1-C4)알킬-아미노 또는 (C1-C4)디알킬-아미노에 의해서 치환된 (C1-C2)알킬리덴이다. 또 다른 구체예에서, R4 및 R5는 둘 다 화학식 A의 구조이다.In one embodiment, (i) z is not zero when R 3 is -SO 2 -Y, -COZ or -CN, and ( ii ) one of R 4 and R 5 is hydrogen. In another embodiment, R 9 and R 10 are bonded together to form —CH═CH—CH═CH—, —CH═CH—N═CH—, or amino, (C 1 -C 4 ) alkyl-amino or ( (C 1 -C 2 ) alkylidene substituted by C 1 -C 4 ) dialkyl-amino. In yet other embodiments, R 4 and R 5 are both structures of formula A.

구체적인 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 에난티오머이다.Specific compounds are compounds of the formula and enantiomers thereof.

Figure 112006089777367-PCT00029
Figure 112006089777367-PCT00029

추가의 구체적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.Further specific compounds are compounds of the formula

Figure 112006089777367-PCT00030
Figure 112006089777367-PCT00030

추가의 예로는 다음의 화합물들이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 2-[1-(3-에톡시-4-메톡싶닐)-2-메틸설포닐에틸]-4,5-디니트로이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4,5-디아미노이소인돌린-1,3-디온; 7-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-e]벤즈이미다졸-6,8-디온; 7-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]하이드로-3-피롤리노[3,4-e]벤즈이미다졸-2,6,8-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-3-피롤리노[3,4-f]퀴녹살린-1,3-디온; 사이클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; 2-클로로-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-아미노-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-N,N-디메틸아미노-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메톡시카복스아미드; 4-[1-아자-2-(디메틸아미노)비닐]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온; 4-[1-아자-2-(디메틸아미노)프로프-1-에닐]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 4-(아미노메틸)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-하이드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-하이드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1S-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-하이드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1S-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 4-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-하이드록시부틸이소인돌린-1,3-디온; 4-아미노-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-클로로-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌-4-일}아세트아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 4-아미노-2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-하이드록시부틸]이소인돌린-1,3-디온; 4-아미노-2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1R-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 사이클로펜틸-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; 3-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}프로판아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}프로판아미드; N-{2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; 4-{3-[(디메틸아미노)메틸]피롤릴}-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]이소인돌린-1,3-디온; 사이클로프로필-N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; 2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}-2-(디메틸아미노)아세트아미드; 사이클로프로필-N-{2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; 사이클로프로필-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; 2-(디메틸아미노)-N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 사이클로프로필-N-{2-[(1S)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; 사이클로프로필-N-{2-[(1R)-1(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-3-옥소이소인돌린-4-일}카복스아미드; (3R)-3-[7-(아세틸아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-[7-(사이클로프로필카보닐아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 3-{4-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-1,3-디옥소이소인돌린-2-일}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-[7-(2-클로로아세틸아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일]-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; (3R)-3-{4-[2-(디메틸아미노)아세틸아미노]-1,3-디옥소이소인돌린-2-일}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 3-(1,3-디옥소-4-피롤릴이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸프로판아미드; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-4-(이미다졸릴-메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-({2-[1-(3-에톡시4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 2-클로로-N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 2-(디메틸아미노)-N-({2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}메틸)아세트아미드; 4-[비스(메틸설포닐)아미노]-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-(메틸설포닐)에틸]-4-[(메틸설포닐)아미노]이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-하이드록시펜틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소펜틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-하이드록시부틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; 2-[(1R)-1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-(피롤릴메틸)이소인돌린-1,3-디온; N-{2-[1-(3-사이클로펜틸-4-메톡시페닐)-3-하이드록시부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; N-{2-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-1,3-디옥소이소인돌린-4-일}아세트아미드; 2-[1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-피롤릴이소인돌린-1,3-디온; 2-[1-(3,4-디메톡시페닐)-3-옥소부틸]-4-[비스(메틸설포닐)아미노]이소인돌린-1,3-디온; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 및 입체이성체.Further examples include, but are not limited to, the following compounds: 2- [1- (3-ethoxy-4-methokwanyl) -2-methylsulfonylethyl] -4,5-dinitroisoyne Doline-1,3-dione; 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4,5-diaminoisoindolin-1,3-dione; 7- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -3-pyrrolino [3,4-e] benzimidazole-6,8-dione; 7- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] hydro-3-pyrrolino [3,4-e] benzimidazole-2,6,8-dione ; 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -3-pyrrolino [3,4-f] quinoxaline-1,3-dione; Cyclopropyl-N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} carboxamide; 2-chloro-N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; 2-amino-N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; 2-N, N-dimethylamino-N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl Acetamide; N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} -2,2,2-tri Fluoroacetamides; N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} methoxycarboxamide; 4- [1-Aza-2- (dimethylamino) vinyl] -2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] isoindoline-1,3-dione ; 4- [1-Aza-2- (dimethylamino) prop-1-enyl] -2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] isoindoline- 1,3-dione; 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) isoindolin -1,3-dione; 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4-pyrrolylisoindolin-1,3-dione; 4- (aminomethyl) -2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -isoindolin-1,3-dione; 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4- (pyrrolylmethyl) isoindoline-1,3-dione; N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxybutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; N- {2- [1R- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxybutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; N- {2- [1R- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; N- {2- [1S- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxybutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; N- {2- [1S- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; 4-amino-2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxybutylisoindolin-1,3-dione; 4-amino-2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] isoindoline-1,3-dione; 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -4-pyrrolylisoindolin-1,3-dione; 2-chloro-N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindol-4-yl} acetamide; 2- (dimethylamino) -N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; 4-amino-2- [1R- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxybutyl] isoindoline-1,3-dione; 4-amino-2- [1R- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] isoindoline-1,3-dione; 2- [1R- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -4-pyrrolylisoindolin-1,3-dione; 2- (dimethylamino) -N- {2- [1R- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; Cyclopentyl-N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} carboxamide ; 3- (dimethylamino) -N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl } Propanamide; 2- (dimethylamino) -N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl } Propanamide; N- {2-[(1R) -1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} -2 -(Dimethylamino) acetamide; N- {2-[(1S) -1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} -2 -(Dimethylamino) acetamide; 4- {3-[(dimethylamino) methyl] pyrrolyl} -2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] isoindoline-1,3 -Dione; Cyclopropyl-N- {2-[(1S) -1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl } Carboxamide; 2- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -4-pyrrolylisoindolin-1,3-dione; N- {2- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} -2- (dimethylamino) acetamide ; Cyclopropyl-N- {2- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} carboxamide; Cyclopropyl-N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -3-oxoisoindolin-4-yl} carboxamide; 2- (dimethylamino) -N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -3-oxoisoindolin-4-yl} acetamide ; Cyclopropyl-N- {2-[(1S) -1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -3-oxoisoindolin-4-yl} carbox amides; Cyclopropyl-N- {2-[(1R) -1 (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -3-oxoisoindolin-4-yl} carboxamide ; (3R) -3- [7- (acetylamino) -1-oxoisoindolin-2-yl] -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N, N-dimethylpropanamide; (3R) -3- [7- (cyclopropylcarbonylamino) -1-oxoisoindolin-2-yl] -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N, N-dimethylpropanamide ; 3- {4- [2- (dimethylamino) acetylamino] -1,3-dioxoisoindolin-2-yl} -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N, N-dimethyl Propanamide; (3R) -3- [7- (2-chloroacetylamino) -1-oxoisoindolin-2-yl] -3- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -N, N-dimethylpropane amides; (3R) -3- {4- [2- (dimethylamino) acetylamino] -1,3-dioxoisoindolin-2-yl} -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N , N-dimethylpropanamide; 3- (1,3-dioxo-4-pyrrolylisoindolin-2-yl) -3- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -N, N-dimethylpropanamide; 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -4- (imidazolyl-methyl) isoindolin-1,3-dione; N-({2- [1- (3-ethoxy4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} methyl) acetamide; 2-chloro-N-({2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} methyl Acetamide; 2- (dimethylamino) -N-({2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -1,3-dioxoisoindolin-4- Methyl} acetamide; 4- [bis (methylsulfonyl) amino] -2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] isoindoline-1,3-dione; 2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethyl] -4-[(methylsulfonyl) amino] isoindoline-1,3-dione; N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxypentyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; N- {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxopentyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; 2-[(1R) -1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-hydroxybutyl] -4- (pyrrolylmethyl) isoindolin-1,3-dione; 2-[(1R) -1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -4- (pyrrolylmethyl) isoindolin-1,3-dione; N- {2- [1- (3-cyclopentyl-4-methoxyphenyl) -3-hydroxybutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; N- {2- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -1,3-dioxoisoindolin-4-yl} acetamide; 2- [1- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -3-oxobutyl] -4-pyrrolylisoindolin-1,3-dione; 2- [1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-oxobutyl] -4- [bis (methylsulfonyl) amino] isoindolin-1,3-dione; And pharmaceutically acceptable salts, solvates and stereoisomers thereof.

또 다른 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 WO 01/45702 및 미국특허 제6,699,899호에 기술된 이미도 및 아미도 치환된 아실하이드록삼산 (예를 들어, (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-에톡시4-메톡시페닐)프로파노일아미노)프로파노에이트)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.Another particular selective cytokine inhibitory drug includes imido and amido substituted acylhydroxamic acids described in WO 01/45702 and US Pat. No. 6,699,899, incorporated herein by reference (eg, (3- ( 1,3-dioxoisoindolin-2-yl) -3- (3-ethoxy4-methoxyphenyl) propanoylamino) propanoate), but is not limited to these. Representative compounds are those of the formula

Figure 112006089777367-PCT00031
Figure 112006089777367-PCT00031

상기 식에서,Where

*로 표시된 탄소원자는 키랄 중심을 구성하며;Carbon atoms marked with * constitute a chiral center;

R4는 수소 또는 -(C=O)-R12이고;R 4 is hydrogen or — (C═O) —R 12 ;

R1 및 R12는 각각 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜 메틸, 피리딜, 이미다조일, 이미다졸릴 메틸, 또는 CHR*(CH2)nNR*R0이며, 여기에서 R* 및 R0는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐, 벤질, 피리딜 메틸, 피리딜, 이미다조일 또는 이미다졸릴메틸이고, n은 0, 1 또는 2이며;R 1 and R 12 are each independently of each other alkyl, phenyl, benzyl, pyridyl methyl, pyridyl, imidazoyl, imidazolyl methyl, or CHR * (CH 2 ) n NR * R 0 , Wherein R * and R 0 are independently of each other hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, phenyl, benzyl, pyridyl methyl, pyridyl, imidazoyl or imidazolylmethyl, n is 0, 1 or 2 ;

R5는 C=O, CH2, CH2-CO- 또는 SO2이고;R 5 is C═O, CH 2 , CH 2 —CO— or SO 2 ;

R6 및 R7은 각각 서로 독립적으로 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알콕시, 할로, 탄소수 18 이하의 비사이클로알킬, 탄소수 18 이하의 트리사이클로알콕시, 1-인다닐옥시, 2-인다닐옥시, C4-C8-사이클로알킬리덴메틸, 또는 C3-C10-알킬리덴메틸이며;R 6 and R 7 are each independently of each other nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, 1 to C Alkyl of 6, alkoxy of 1 to 6 carbon atoms, cycloalkoxy of 3 to 8 carbon atoms, halo, bicycloalkyl of 18 or less carbon atoms, tricycloalkoxy of 18 or less carbon atoms, 1-indanyloxy, 2-indanyloxy, C 4 -C 8 -cycloalkylidenemethyl, or C 3 -C 10 -alkylidenemethyl;

R8, R9, R10 및 R11은 각각 서로 독립적으로R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently of the other

(i) 수소, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 또는 할로이거나,(i) hydrogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acyl Amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy of 1 to 10 carbon atoms, or halo,

(ii) R8, R9, R10 및 R11 중의 하나는 저급 알킬을 포함하는 아실아미노이고, R8, R9, R10 및 R11 중의 나머지는 수소이거나,(ii) one of R 8 , R 9 , R 10 and R 11 is acylamino including lower alkyl and the remaining of R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are hydrogen, or

(iii) R8 및 R9가 함께 결합하여 벤조, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 2-하이드록시벤즈이미다졸, 메틸렌디옥시, 디알콕시 또는 디알킬인 경우에는 수소이거나,(iii) hydrogen when R 8 and R 9 are bonded together to be benzo, quinoline, quinoxaline, benzimidazole, benzodioxole, 2-hydroxybenzimidazole, methylenedioxy, dialkoxy or dialkyl, or

(iv) R10 및 R11이 함께 결합하여 벤조, 퀴놀린, 퀴녹살린, 벤즈이미다졸, 벤조디옥솔, 2-하이드록시벤즈이미다졸, 메틸렌디옥시, 디알콕시 또는 디알킬인 경우에는 수소이거나,(iv) hydrogen when R 10 and R 11 are bonded together to be benzo, quinoline, quinoxaline, benzimidazole, benzodioxol, 2-hydroxybenzimidazole, methylenedioxy, dialkoxy or dialkyl, or

(v) R9 및 R10이 함께 결합하여 벤조인 경우에는 수소이다.(v) hydrogen when R 9 and R 10 are bonded together to be benzo;

추가의 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는, 2004년 3월 12일에 출원된 미국 특허출원 제10/798,317호에 기술된 7-아미도-이소인돌릴 화합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체, 또는 프로드럭, 또는 하기 화학식 2의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체, 또는 프로드럭이다.Further specific selective cytokine inhibitory drugs include the 7-amido-isoindoleyl compound described in US patent application Ser. No. 10 / 798,317, filed March 12, 2004, which is incorporated herein by reference. However, they are not limited thereto. Exemplary compounds are compounds of Formula 1, or pharmaceutically acceptable salts, sorbates, hydrates, stereoisomers, clathrates, or prodrugs thereof, or compounds of Formula 2, or pharmaceutically acceptable salts thereof, sol Bait, hydrate, stereoisomer, clathrate, or prodrug.

<화학식 1><Formula 1>

Figure 112006089777367-PCT00032
Figure 112006089777367-PCT00032

상기 식에서,Where

Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)- 또는 SO2이고,Y is -C (O)-, -CH 2 , -CH 2 C (O)-or SO 2 ,

X는 H이며,X is H,

Z는 (C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C1 -4-알킬)-O(C1 -4-알킬), (C1 -4-알킬)-SO2(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)-NH2, (C0-4-알킬)-N(C1 -8-알킬)2, (C0 -4-알킬)-N(H)(OH), 또는 CH2NSO2(C1 -4-알킬)이고,Z is (C 0 -4 - alkyl) -C (O) R 3, C 1 -4 - alkyl, (C 0 -4 - alkyl) -OH, (C 1 -4 - alkyl) -O (C 1 - 4-alkyl), (C 1 -4-alkyl) -SO 2 (C 1 -4-alkyl), (C 0 -4 - alkyl) -SO (C 1 -4-alkyl), (C 0 -4 - alkyl) -NH 2, (C 0-4 - alkyl) -N (C 1 -8 - alkyl) 2, (C 0 -4 - alkyl) -N (H) (OH) , or CH 2 NSO 2 (C alkyl), - 1-4

R1 및 R2는 독립적으로 C1 -8-알킬, 사이클로알킬, 또는 (C1 -4-알킬)사이클로알킬이며,R 1 and R 2 are independently a C 1 -8-alkyl, cycloalkyl, or - a (C 1 -4 alkyl) cycloalkyl,

R3는 NR4R5, OH, 또는 O-(C1 -8-알킬)이고,R 3 is NR 4 R 5, OH, O-, or - a (C 1 -8 alkyl),

R4는 H이며,R 4 is H,

R5는 -OH, 또는 -OC(O)R6이고,R 5 is —OH, or —OC (O) R 6 ,

R6는 C1 -8-알킬, 아미노-(C1 -8-알킬), (C1 -8-알킬)-(C3 -6-사이클로알킬), C3 -6-사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 아릴이다;R 6 is C 1 -8 - alkyl, amino, - (C 1 -8 - alkyl), (C 1 -8 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl), C 3 -6 - cycloalkyl, phenyl, Benzyl or aryl;

<화학식 2><Formula 2>

Figure 112006089777367-PCT00033
Figure 112006089777367-PCT00033

상기 식에서,Where

Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)- 또는 SO2이고,Y is -C (O)-, -CH 2 , -CH 2 C (O)-or SO 2 ,

X는 할로겐, -CN, -NR7R8, -NO2 또는 -CF3이며,X is halogen, -CN, -NR 7 R 8 , -NO 2 or -CF 3 ,

Z는 (C0 -4-알킬)-SO2(C1 -4-알킬), -(C0 -4-알킬)-CN, -(C0 -4-알킬)-C(O)R3, C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)-OH, (C0 -4-알킬)O(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)SO(C1 -4-알킬), (C0 -4-알킬)NH2, (C0 -4-알킬)N(C1 -8-알킬)2, (C0 -4-알킬)N(H)(OH), (C0 -4-알킬)-디클로로피리딘, 또는 (C0 -4-알킬)NSO2(C1 -4-알킬)이고,Z is (C 0 -4 - alkyl) -SO 2 (C 1 -4 - alkyl), - (C 0 -4 - alkyl) -CN, - (C 0 -4 - alkyl) -C (O) R 3 , C 1 -4 - alkyl, (C 0 -4 - alkyl) -OH, (C 0 -4 - alkyl) O (C 1 -4 - alkyl), (C 0 -4 - alkyl) SO (C 1 - 4-alkyl), (C 0 -4 - alkyl) NH 2, (C 0 -4 - alkyl) N (C 1 -8-alkyl) 2, (C 0 -4 - alkyl) N (H) (OH) and (alkyl C 1 -4),, (C 0 -4 - alkyl) - dichloropyridine, or (C 0 -4 alkyl) 2 NSO

W는 -C3 -6-사이클로알킬, -(C1 -8-알킬)-(C3 -6-사이클로알킬), -(C0 -8-알킬)-(C3-6-사이클로알킬)-NR7R8, (C0 -8-알킬)-NR7R8, (C0 -4-알킬)-CHR9-(C0 -4-알킬)-NR7R8이며,W is -C 3 -6 - cycloalkyl, - (C 1 -8 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl), - (C 0 -8 - alkyl) - (C 3-6 - cycloalkyl) -NR 7 R 8, (C 0 -8 - alkyl) -NR 7 R 8, (C 0 -4 - alkyl) -CHR 9 - (C 0 -4 - alkyl) -NR 7 R 8, and

R1 및 R2는 독립적으로 C1 -8-알킬, 사이클로알킬, 또는 (C1 -4-알킬)사이클로알킬이고,R 1 and R 2 are independently a C 1 -8-a - (alkyl C 1 -4) alkyl, cycloalkyl, alkyl, cycloalkyl, or

R3는 C1 -8-알킬, NR4R5, OH, 또는 O-(C1 -8-알킬)이며,R 3 is C 1 -8-a - (alkyl C 1 -8), alkyl, NR 4 R 5, OH, or O-

R4 및 R5는 독립적으로 H, C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-사이클로알킬), OH, 또는 -OC(O)R6이고,And - (cycloalkyl C 3 -6 -), OH, or -OC (O) R 6, R 4 and R 5 are independently H, C 1 -8-alkyl, (C 0 -8-alkyl)

R6는 C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-사이클로알킬), 아미노-(C1 -8-알킬), 페닐, 벤질 또는 아릴이며,R 6 is C 1 -8 - alkyl, (C 0 -8 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl), amino, - (C 1 -8 - alkyl), phenyl, benzyl or aryl,

R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1 -8-알킬, (C0 -8-알킬)-(C3 -6-사이클로알킬), 페닐, 벤질 또는 아릴이거나, 이들을 연결하는 원자와 함께 결합하여 3 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고,R 7 and R 8 are each independently H, C 1 -8 - alkyl, (C 0 -8 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl), phenyl, or benzyl, or aryl, together with the atoms connecting them Combine to form a 3-7 membered heterocycloalkyl or heteroaryl ring,

R9는 C1 -4-알킬, (C0 -4-알킬)아릴, (C0 -4-알킬)-(C3 -6-사이클로알킬), (C0 -4-알킬)-헤테로사이클이다.R 9 is C 1 -4-alkyl, (C 0 -4 - alkyl) aryl, (C 0 -4 - alkyl) - (C 3 -6-cycloalkyl), (C 0 -4 - alkyl) - heterocycle to be.

또 다른 구체예에서, W는 하기 화학식의 기들을 나타낸다.In another embodiment, W represents groups of the formula

Figure 112006089777367-PCT00034
Figure 112006089777367-PCT00034

또 다른 구체예에서, 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭이다.In another embodiment, the representative compound is a compound of the formula: and pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs thereof.

Figure 112006089777367-PCT00035
Figure 112006089777367-PCT00035

상기 식에서,Where

R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 C1 -8-알킬이며, 단 R1, R2 및 R3 중의 적어도 하나는 H가 아니다.R 1, R 2 and R 3 are independently H or C 1 -8 - alkyl, with the proviso that R 1, R 2 and R 3, at least one is not H.

추가의 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 가특허출원 제60/454,149호 (2003년 3월 12일 출원된) 및 만 (Man) 등에 의해서 2004년 3월 12일에 출원된 그의 미국 비-잠정출원 (발명의 명칭: "N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses"), 및 번호가 지정되지 않은 미국 특허출원에 기술된 N-알킬-하이드록삼산-이소인돌릴 화합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭이다.Further specific selective cytokine inhibitory drugs are disclosed in US Provisional Patent Application No. 60 / 454,149 (filed March 12, 2003) and Man et al., March 12, 2004, each of which is incorporated herein by reference. N-alkyl-hydroxamic acid described in its U.S. non-temporary application (named "N-alkyl-hydroxamic acid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses"), filed in US Patent Application, Isoindoleyl compounds, including but not limited to. Representative compounds are compounds of the formula: and pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs thereof.

Figure 112006089777367-PCT00036
Figure 112006089777367-PCT00036

상기 식에서,Where

Y는 -C(O)-, -CH2, -CH2C(O)- 또는 SO2이고;Y is —C (O) —, —CH 2 , —CH 2 C (O) — or SO 2 ;

R1 및 R2는 독립적으로 C1 -8-알킬, CF2H, CF3, CH2CHF2, 사이클로알킬, 또는 (C1 -8-알킬)사이클로알킬이며;R 1 and R 2 are independently a C 1 -8 - alkyl, CF 2 H, CF 3, CH 2 CHF 2, cycloalkyl, or (C 1 -8 - alkyl) cycloalkyl;

Z1은 H, C1 -6-알킬, -NH2, -NR3R4 또는 OR5이고;Z 1 is H, C 1 -6 - alkyl, -NH 2, -NR 3 R 4 or OR 5, and;

Z2는 H 또는 C(O)R5이며;Z 2 is H or C (O) R 5 ;

X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, NO2, OR3, CF3, C1 -6-알킬, (C0-4-알킬)-(C3 -6-사이클로알킬), (C0 -4-알킬)-N-(R8R9), (C0 -4-알킬)-NHC(O)-(R8), (C0-4-알킬)-NHC(O)CH(R8)(R9), (C0 -4-알킬)-NHC(O)N(R8R9), (C0 -4-알킬)-NHC(O)O(R8), (C0 -4-알킬)-O-R8, (C0 -4-알킬)-이미다졸릴, (C0 -4-알킬)-피롤릴, (C0-4-알킬)-옥사디아졸릴, (C0 -4-알킬)-트리아졸릴 또는 (C0 -4-알킬)-헤테로사이클이고;X 1, X 2, X 3 and X 4 are each independently H, halogen, NO 2, OR 3, CF 3, C 1 -6 - alkyl, (C 0-4 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl), (C 0 -4 - alkyl) -N- (R 8 R 9) , (C 0 -4 - alkyl) -NHC (O) - (R 8), (C 0-4 - alkyl) - NHC (O) CH (R 8 ) (R 9), (C 0 -4 - alkyl) -NHC (O) N (R 8 R 9), (C 0 -4 - alkyl) -NHC (O) O ( R 8), (C 0 -4 - alkyl) -OR 8, (C 0 -4 - alkyl) - imidazolyl, (C 0 -4 - alkyl) pyrrolyl, (C 0-4 - alkyl) - oxadiazolyl, (C 0 -4 - alkyl) -, or triazolyl (C 0 -4 - alkyl) -, and heterocyclyl;

R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -6-알킬, O-C1 -6-알킬, 페닐, 벤질, 또는 아릴이며;R 3, R 4 and R 5 are each independently H, C 1 -6 - alkyl, OC 1 -6 - alkyl, phenyl, benzyl, or aryl;

R6 및 R7은 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬이고;R 6 and R 7 are independently H or C 1 -6 - alkyl;

R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 -9-알킬, C3 -6-사이클로알킬, (C1 -6-알킬)-(C3 -6-사이클로알킬), (C0 -6-알킬)-N(R4R5), (C1 -6-알킬)-OR5, 페닐, 벤질, 아릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 모르폴리노, 또는 C3 -7-헤테로사이클로알킬이다.R 8 and R 9 are each independently H, C 1 -9 - alkyl, C 3 -6 - cycloalkyl, (C 1 -6 - alkyl) - (C 3 -6 - cycloalkyl), (C 0 -6 -alkyl) -N (R 4 R 5) , (C 1 -6 - alkyl) -OR 5, phenyl, benzyl, aryl, piperidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, morpholino, or C 3 - 7 -heterocycloalkyl.

추가의 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물에는 본 명세서에 참고로 포함되어 있는, 2004년 3월 5일에 출원된 미국 특허출원 제10/794,931호에 기술된 디페닐에틸렌 화합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 또는 하이드레이트이다.Further particular selective cytokine inhibitory drugs include, but are not limited to, the diphenylethylene compounds described in US Patent Application No. 10 / 794,931, filed March 5, 2004, which is incorporated herein by reference. Does not. Representative compounds are compounds of the formula: and pharmaceutically acceptable salts, solvates, or hydrates thereof.

Figure 112006089777367-PCT00037
Figure 112006089777367-PCT00037

상기 식에서,Where

R1은 -CN, 저급 알킬, -COOH, -C(O)-N(R9)2, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-벤질, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)O-벤질이고;R 1 is —CN, lower alkyl, —COOH, —C (O) —N (R 9 ) 2 , —C (O) -lower alkyl, -C (O) -benzyl, -C (O) O-lower Alkyl, -C (O) O-benzyl;

R4는 -H, -NO2, 시아노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, -OH, -C(O)(R10)2, -COOH, -NH2, -OC(O)-N(R10)2이며;R 4 is —H, —NO 2 , cyano, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, —OH, —C (O) (R 10 ) 2 , —COOH, —NH 2 , -OC (O) -N (R 10 ) 2 ;

R5는 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 또는 치환되거나 비치환된 알케닐이고;R 5 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, or substituted or unsubstituted alkenyl;

X는 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 피리딘, 치환되거나 비치환된 피롤리딘, 치환되거나 비치환된 이미디졸, 치환되거나 비치환된 나프탈렌, 치환되거나 비치환된 티오펜, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;X is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridine, substituted or unsubstituted pyrrolidine, substituted or unsubstituted imidazole, substituted or unsubstituted naphthalene, substituted or unsubstituted thiophene, or substitution Or unsubstituted cycloalkyl;

R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이고;R 9 in each occurrence is independently —H or substituted or unsubstituted lower alkyl;

R10은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이다.R 10 in each occurrence is independently —H or substituted or unsubstituted lower alkyl.

또 다른 구체예에서, 대표적인 화합물은 하기 화학식의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 하이드레이트이다.In another embodiment, the representative compound is a compound of the formula: and pharmaceutically acceptable salts, sorbates or hydrates thereof.

Figure 112006089777367-PCT00038
Figure 112006089777367-PCT00038

상기 식에서,Where

R1 및 R2는 독립적으로 -H, -CN, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, -COOH, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-N(R9)2, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이며;R 1 and R 2 are independently —H, —CN, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, —COOH, —C (O) -lower alkyl, -C (O) O-lower alkyl, -C (O) -N (R 9 ) 2 , substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heterocycle;

Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;R a , R b , R c and R d are independently at each occurrence -H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cyclo Alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano, -NO 2 , -OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2 , -OC (O) -R 10 , -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -C (O) N (R 10 ) 2 , -NHC (O) -R 10 , -NHS (O) 2 -R 10 , -S (O) 2 -R 10 , -NHC (O) NH-R 10 , -NHC (O) N (R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) or -NHC (O) -R 10 -NH 2 ;

R3은 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R3는 Ra와 함께, 또는 R4와 함께 결합하여 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하며;R 3 is —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano, — NO 2 , -OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2 , -OC (O) -R 10 , -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -C (O N (R 10 ) 2 , -NHC (O) -R 10 , -NHS (O) 2 -R 10 , -S (O) 2 -R 10 , -NHC (O) NH-R 10 , -NHC ( O) N (R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) or -NHC (O) -R 10 -NH 2, or R 3 is combined with R a , or combined with R 4 , -OC (R 16 R 17 ) -O- or -O- (C (R 16 R 17 )) forms 2 -O-;

R4는 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;R 4 is —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano, — NO 2 , -OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2 , -OC (O) -R 10 , -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -C (O N (R 10 ) 2 , -NHC (O) -R 10 , -NHS (O) 2 -R 10 , -S (O) 2 -R 10 , -NHC (O) NH-R 10 , -NHC ( O) N (R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) or —NHC (O) —R 10 -NH 2 ;

R5는 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이며;R 5 is —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano, — NO 2 , -OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2 , -OC (O) -R 10 , -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -C (O N (R 10 ) 2 , -NHC (O) -R 10 , -NHS (O) 2 -R 10 , -S (O) 2 -R 10 , -NHC (O) NH-R 10 , -NHC ( O) N (R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) or -NHC (O) -R 10 -NH 2 ;

R6은 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이고;R 6 is —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano,- NO 2 , -OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2 , -OC (O) -R 10 , -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -C (O N (R 10 ) 2 , -NHC (O) -R 10 , -NHS (O) 2 -R 10 , -S (O) 2 -R 10 , -NHC (O) NH-R 10 , -NHC ( O) N (R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) or —NHC (O) —R 10 -NH 2 ;

R7은 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이며;R 7 is —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano,- NO 2 , -OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2 , -OC (O) -R 10 , -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -C (O N (R 10 ) 2 , -NHC (O) -R 10 , -NHS (O) 2 -R 10 , -S (O) 2 -R 10 , -NHC (O) NH-R 10 , -NHC ( O) N (R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) or -NHC (O) -R 10 -NH 2 ;

R8은 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알콕시, 할로겐, 시아노, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(O)-R10, -OC(O)-R10-N(R10)2, -C(O)N(R10)2, -NHC(O)-R10, -NHS(O)2-R10, -S(O)2-R10, -NHC(O)NH-R10, -NHC(O)N(R10)2, -NHC(O)NHSO2-R10, -NHC(O)-R10-N(R10)2, -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2) 또는 -NHC(O)-R10-NH2이거나, R8은 Rc와 함께, 또는 R7과 함께 결합하여 -O-C(R16R17)-O- 또는 -O-(C(R16R17))2-O-를 형성하고;R 8 is —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocycle, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, halogen, cyano, — NO 2 , -OH, -OPO (OH) 2 , -N (R 9 ) 2 , -OC (O) -R 10 , -OC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -C (O N (R 10 ) 2 , -NHC (O) -R 10 , -NHS (O) 2 -R 10 , -S (O) 2 -R 10 , -NHC (O) NH-R 10 , -NHC ( O) N (R 10 ) 2 , -NHC (O) NHSO 2 -R 10 , -NHC (O) -R 10 -N (R 10 ) 2 , -NHC (O) CH (R 10 ) (N (R 9 ) 2 ) or -NHC (O) -R 10 -NH 2, or R 8 is combined with R c , or in combination with R 7 , -OC (R 16 R 17 ) -O- or -O- (C (R 16 R 17 )) forms 2 -O-;

R9는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬이며;R 9 in each occurrence is independently —H, substituted or unsubstituted lower alkyl, or substituted or unsubstituted cycloalkyl;

R10은 각각의 경우에 독립적으로 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 저급 하이드록시알킬이거나, R10 및 이것이 부착된 질소는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성하거나, R10은 경우에 따라 -H이고;R 10 in each occurrence is independently substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted lower hydroxyalkyl, or R 10 and the nitrogen to which it is attached Is a substituted or unsubstituted heterocycle, or R 10 is optionally -H;

R16 및 R17은 각각의 경우에 독립적으로 -H 또는 할로겐이다.R 16 and R 17 in each occurrence are independently -H or halogen.

본 발명의 화합물은 시판품으로 구입할 수 있거나, 본 명세서에 기술된 특허 또는 특허공보에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 광학적으로 순수한 조성물은 비대칭적으로 합성될 수 있거나, 공지의 분할제 또는 키랄 칼럼뿐만 아니라 그 밖의 다른 표준 합성 유기화학기술을 사용하여 분할될 수 있다.The compounds of the present invention can be purchased commercially or prepared according to the methods described in the patents or patent publications described herein. In addition, optically pure compositions can be synthesized asymmetrically, or can be cleaved using known splitting agents or chiral columns as well as other standard synthetic organic chemistry techniques.

다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 해당 용어가 언급된 화합물의 비독성 산 및 염기 부가염을 포함한다. 허용되는 비독성 산부가염에는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 석신산, 시트르산, 말산, 말레산, 소르브산, 아코니틴산, 살리실산, 프탈산, 엠볼산, 에난트산 등을 포함하는 본 기술분야에서 공지된 유기 및 무기산 또는 염기로부터 유도된 것이 포함된다.Unless otherwise indicated, the term "pharmaceutically acceptable salts" as used herein includes non-toxic acid and base addition salts of the compounds to which the term is mentioned. Acceptable nontoxic acid addition salts include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, citric acid, malic acid, maleic acid, sorbic acid, aconic acid, salicylic acid, phthalic acid. And those derived from organic and inorganic acids or bases known in the art, including, but not limited to, emvolic acid, enanthic acid and the like.

성질이 산성인 화합물은 다양한 약제학적으로 허용되는 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기부가염을 제조하기 위해서 사용될 수 있는 염기는 비독성 염기부가염, 즉 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨 또는 칼륨 염과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 약물학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 염을 형성하는 것이다. 적합한 유기염기에는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 라이신 및 프로카인이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Compounds that are acidic in nature can form salts with various pharmaceutically acceptable bases. Bases that can be used to prepare pharmaceutically acceptable base addition salts of such acidic compounds include, but are not limited to, non-toxic base addition salts, ie alkali metal or alkaline earth metal salts and especially calcium, magnesium, sodium or potassium salts, To form a salt containing a pharmaceutically acceptable cation. Suitable organic bases include, but are not limited to, N, N-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine), lysine and procaine Do not.

다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "프로드럭"은 생리학적 조건 하에서 (시험관내 또는 생체내) 가수분해, 산화 또는 다른 식으로 반응하여 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드럭의 예로는 생물가수분해성 아미드, 생물가수분해성 에스테르, 생물가수분해성 카바메이트, 생물가수분해성 카보네이트, 생물가수분해성 우레이드 및 생물가수분해성 포스페이트 동족체와 같은 생물가수분해성 부위를 포함하는 선택적 사이토킨 억제성 약물의 유도체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 프로드럭의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 부위를 포함하는 선택적 사이토킨 억제성 약물의 유도체가 포함된다. 프로드럭은 일반적으로 문헌 (1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995) 및 Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elsevier, New York 1985))에 기술된 것과 같은 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.Unless indicated otherwise, the term “prodrug” as used herein refers to a derivative of a compound capable of providing a compound by hydrolysis, oxidation or otherwise reacting (in vitro or in vivo) under physiological conditions. do. Examples of prodrugs include selective cytokine inhibitors including biohydrolyzable sites such as biohydrolyzable amides, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable carbamates, biohydrolyzable carbonates, biohydrolyzable uraids and biohydrolyzable phosphate homologs. Derivatives of the drug are included, but are not limited to these. Other examples of prodrugs include derivatives of selective cytokine inhibitory drugs that include -NO, -NO 2 , -ONO, or -ONO 2 sites. Prodrugs are generally described in 1 Burger's Medicinal. Chemistry and Drug Discovery , 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed ., 5th ed. 1995) and Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elsevier, New York 1985) can be prepared using well known methods.

다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "생물가수분해성 아미드", "생물가수분해성 에스테르", "생물가수분해성 카바메이트", "생물가수분해성 카보네이트", "생물가수분해성 우레이드" 및 "생물가수분해성 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않지만, 흡수, 작용의 지속기간 또는 작용의 발현과 같은 생체내에서 유리한 특성을 해당 화합물에 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이지만 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생물가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예를 들어, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 메톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 생물가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카보닐 아미드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 생물가수분해성 카바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 하이드록시알킬아민, 헤테로사이클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Unless otherwise indicated, the terms "biohydrolyzable amide", "biohydrolyzable ester", "biohydrolyzable carbamate", "biohydrolyzable carbonate", "biohydrolyzable uraide", as used herein, and "Biohydrolysable phosphate" 1) does not inhibit the biological activity of the compound, but can impart beneficial properties to the compound in vivo, such as absorption, duration of action or expression of the action; Or 2) an amide, ester, carbamate, carbonate, ureate or phosphate of a compound that is biologically inert but converted to a biologically active compound in vivo. Examples of biohydrolyzable esters include lower alkyl esters, lower acyloxyalkyl esters (eg, acetoxymethyl, acetoxyethyl, aminocarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl and pivaloyloxyethyl esters), lactose Nyl esters (eg phthalidyl and thiopridyl esters), lower alkoxyacyloxyalkyl esters (eg methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxyethyl and isopropoxycarbonyloxyethyl Esters), alkoxyalkyl esters, choline esters, and acylamino alkyl esters (eg, acetamidomethyl esters). Examples of biohydrolyzable amides include, but are not limited to, lower alkyl amides, α-amino acid amides, alkoxyacyl amides, and alkylaminoalkylcarbonyl amides. Examples of biohydrolyzable carbamates include, but are not limited to, lower alkylamines, substituted ethylenediamines, amino acids, hydroxyalkylamines, heterocyclic and heteroaromatic amines, and polyether amines.

다양한 선택적 사이토킨 억제성 약물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하며, 에난티오머의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 입체이성체적으로 순수한 형태의 용도, 및 이들 형태의 혼합물의 용도를 포함한다. 예를 들어, 선택적 사이토킨 억제성 약물의 에난티오머들의 균등량 또는 불균등량을 포함하는 혼합물은 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 특정 화합물의 정제된 (R) 또는 (S) 에난티오머는 실질적으로 그의 다른 에난티오머의 부재 하에서 사용될 수 있다.Various selective cytokine inhibitory drugs contain one or more chiral centers and may be present in a racemic mixture of enantiomers or in a mixture of diastereomers. The present invention includes the use of stereoisomericly pure forms of these compounds, and the use of mixtures of these forms. For example, mixtures comprising equal or uneven amounts of enantiomers of selective cytokine inhibitory drugs can be used in the methods and compositions of the present invention. Purified (R) or (S) enantiomers of certain compounds described herein can be used substantially in the absence of other enantiomers thereof.

다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "입체이성체적으로 순수한"은 화합물의 하나의 입체이성체를 포함하며, 해당 화합물의 다른 입체이성체는 실질적으로 함유하지 않는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대 에난티오머는 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 두개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성체적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량％보다 많은 화합물의 하나의 입체이성체 및 약 20 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성체, 더욱 바람직하게는 약 90 중량％보다 많은 화합물의 하나의 입체이성체 및 약 10 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성체, 더 더욱 바람직하게는 약 95 중량％보다 많은 화합물의 하나의 입체이성체 및 약 5 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성체, 가장 바람직하게는 약 97 중량％보다 많은 화합물의 하나의 입체이성체 및 약 3 중량％ 미만의 화합물의 다른 입체이성체를 포함한다.Unless indicated otherwise, the term “stereoisomerically pure” as used herein means a composition that includes one stereoisomer of a compound and is substantially free of other stereoisomers of that compound. For example, a stereoisomerically pure composition of a compound having one chiral center will be substantially free of the opposite enantiomer of the compound. Stereoisomericly pure compositions of a compound having two chiral centers will be substantially free of other diastereomers of the compound. Typical stereoisomeric pure compounds include one stereoisomer of more than about 80% by weight of the compound and other stereoisomers of less than about 20% by weight of the compound, more preferably one stereoisomer of more than about 90% by weight of the compound and Less than about 10% by weight of other stereoisomers of the compound, more preferably more than about 95% by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 5% by weight of other stereoisomers of the compound, most preferably about 97% by weight One stereoisomer of more compounds and another stereoisomer of less than about 3% by weight of the compound.

다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "입체이성체적으로 풍부한"은 약 60 중량％보다 많은 화합물의 하나의 입체이성체, 바람직하게는 약 70 중량％보다 많은, 더욱 바람직하게는 약 80 중량％보다 많은 화합물의 하나의 입체이성체를 포함하는 조성물을 의미한다.Unless indicated otherwise, the term “stereomericly rich” as used herein refers to one stereoisomer of a compound of more than about 60% by weight, preferably more than about 70% by weight, more preferably about 80% by weight. By a composition comprising more than one percent by weight of one stereoisomer of the compound.

다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "에난티오머적으로 순수한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "에난티오머적으로 풍부한"은 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.Unless indicated otherwise, the term “enantiomerically pure” as used herein means a stereoisomerically pure composition of a compound having one chiral center. Similarly, the term "enantiomerically rich" means a stereoisomerically rich composition of a compound having one chiral center.

만일 도시된 구조와 그 구조에 대해서 제시된 명칭 사이에 모순이 있다면, 도시된 구조를 더 중요하게 채택하여야 함에 주목하여야 한다. 또한, 만일 구조의 입체화학 또는 구조의 일부분이 예를 들어, 굵은 선이나 점선으로 표시되지 않았다면, 해당 구조 또는 구조의 부분은 그의 모든 입체이성체를 포함하는 것으로 이해된다.It should be noted that if there is a contradiction between the structure shown and the name given for that structure, the structure shown should be adopted more importantly. Also, if a stereochemistry of a structure or a portion of a structure is not indicated, for example by bold or dotted lines, it is understood that the structure or portion of the structure includes all stereoisomers thereof.

4.2. 4.2. 제2 활성약제Second active agent

선택적 사이토킨 억제성 약물은 본 발명의 방법 및 조성물에서 다른 약물학적 활성화합물 ("제2 활성약제")과 배합될 수 있다. 어떤 배합물은 특정한 타입의 암, 및 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 특정의 질환 및 상태의 치료시에 상승적으로 작용하는 것으로 믿어진다. 선택적 사이토킨 억제성 약물은 또한 특정의 제2 활성약제와 연관된 부작용을 경감시키는 작용을 할 수 있으며, 일부의 제2 활성약제를 사용하여 선택적 사이토킨 억제성 약물과 연관된 부작용을 경감시킬 수 있다.Selective cytokine inhibitory drugs may be combined with other pharmacologically active compounds (“second active agents”) in the methods and compositions of the present invention. It is believed that certain combinations act synergistically in the treatment of certain types of cancer and certain diseases and conditions associated with or characterized by unwanted angiogenesis. Selective cytokine inhibitory drugs may also act to alleviate the side effects associated with certain second active agents, and some second active agents may be used to mitigate the side effects associated with selective cytokine inhibitory drugs.

본 발명의 방법 및 조성물에서는 하나 이상의 제2 활성성분이 선택적 사이토킨 억제성 약물와 함께 사용될 수 있다. 제2 활성성분은 대분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.In the methods and compositions of the present invention, one or more second active ingredients can be used in conjunction with selective cytokine inhibitory drugs. The second active ingredient may be a large molecule (eg a protein) or a small molecule (eg a synthetic inorganic, organometallic or organic molecule).

대분자 활성약제의 예로는 조혈성 성장인자, 사이토킨, 및 모노클로날 및 폴리클로날 항체가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 활성약제의 구체적인 예는 항-CD40 모노클로날 항체 (예를 들어, SGN-40); 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예를 들어, SAHA 및 LAQ 824); 열-쇼크 단백질-90 억제제 (예를 들어, 17-AAG); 인슐린-양 성장인자-1 수용체 키나제 억제제; 혈관내피성장인자 수용체 키나제 억제제 (예를 들어, PTK787); 인슐린 성장인자 수용체 억제제; 라이소포스파티딘산 아실트랜스퍼라제 억제제; IkB 키나제 억제제; p38MAPK 억제제; EGFR 억제제 (예를 들어, 제피티니브 및 에를로티니브 HCL); HER-2 항체 (예를 들어, 트라스투주마브 (Herceptin™) 및 퍼투주마브 (Omnitarg™)); VEGFR 항체 (예를 들어, 베바시주마브 (Avastin™)); VEGFR 억제제 (예를 들어, flk-1 특이적 키나제 억제제, SU5416 및 ptk787/zk222584); P13K 억제제 (예를 들어, 보르트만닌); C-Met 억제제 (예를 들어, PHA-665752); 모노클로날 항체 (예를 들어, 리툭시마브 (Rituxan™), 토시투모마브 (Bexxar™), 및 G250); 및 항-TNF-α 항체이다.Examples of large molecule active agents include, but are not limited to, hematopoietic growth factors, cytokines, and monoclonal and polyclonal antibodies. Specific examples of active agents include anti-CD40 monoclonal antibodies (eg, SGN-40); Histone deacetylase inhibitors (eg, SAHA and LAQ 824); Heat-shock protein-90 inhibitors (eg, 17-AAG); Insulin-positive growth factor-1 receptor kinase inhibitors; Vascular endothelial growth factor receptor kinase inhibitors (eg PTK787); Insulin growth factor receptor inhibitors; Lysophosphatidic acid acyltransferase inhibitors; IkB kinase inhibitors; p38MAPK inhibitors; EGFR inhibitors (eg, gefitinib and erlotinib HCL); HER-2 antibodies (eg, Trastuzumab (Herceptin ™) and Pertuzumab (Omnitarg ™)); VEGFR antibodies (eg, Bevacizumab (Avastin ™)); VEGFR inhibitors (eg, flk-1 specific kinase inhibitors, SU5416 and ptk787 / zk222584); P13K inhibitors (eg, buttmannins); C-Met inhibitors (eg PHA-665752); Monoclonal antibodies (eg, Rituxan ™, Toxxtumomab, and G250); And anti-TNF-α antibodies.

전형적인 대분자 활성약제는 천연적으로 존재하거나 인공적으로 제조된 단백질과 같은 생물학적 분자이다. 본 발명에서 특히 유용한 단백질에는 시험관내 또는 생체내에서 조혈성 전구체 세포 및 면역학적으로 활성인 세포의 생존 및/또는 증식을 촉진시키는 단백질이 포함된다. 그 밖의 다른 것은 시험관내 또는 생체내에서 세포 내의 수임 적혈구 조상의 분열 및 분화를 촉진한다. 특정의 단백질에는 IL-2 (재조합체 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2를 포함), IL-10, IL-12 및 IL-18과 같은 인터로이킨; 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-Ia 및 인터페론 감마-Ib와 같은 인터페론; GM-CF 및 GM-CSF; 및 EPO가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Typical large molecule active agents are biological molecules such as proteins that exist naturally or are made artificially. Particularly useful proteins in the present invention include proteins that promote the survival and / or proliferation of hematopoietic progenitor cells and immunologically active cells in vitro or in vivo. Others promote the division and differentiation of committed erythrocyte progenitors within cells in vitro or in vivo. Certain proteins include interleukins such as IL-2 (including recombinant IL-II (“rIL2”) and canaripox IL-2), IL-10, IL-12 and IL-18; Interferons such as interferon alpha-2a, interferon alpha-2b, interferon alpha-n1, interferon alpha-n3, interferon beta-Ia and interferon gamma-Ib; GM-CF and GM-CSF; And EPO, but are not limited to these.

본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있는 특정의 단백질에는 상품명 노이포젠 (Neupogen™; Amgen, Thousand Oaks, CA)으로 미국에서 판매되는 필그라스팀; 상품명 로이킨 (Leukine™; Immunex, Seattle, WA)으로 미국에서 판매되는 사르그라모스팀; 및 상품명 에포젠 (Epogen™; Amgen, Thousand Oaks, CA)으로 미국에서 판매되는 재조합체 EPO가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Certain proteins that can be used in the methods and compositions of the present invention include Philgrass Tim, sold in the United States under the trade name Neuupogen (Amgen, Thousand Oaks, Calif.); Sargramostim, sold in the United States under the trade name Leukine ™; Immunex, Seattle, WA; And recombinant EPO sold in the United States under the trade name Epogen ™ (Amgen, Thousand Oaks, Calif.).

GM-CSF의 재조합체 및 돌연변이된 형태는 미국특허 제5,391,485; 5,393,870; 및 5,229,496호 (이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. G-CSF의 재조합체 및 돌연변이된 형태는 미국특허 제4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; 및 5,580,755호 (이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.Recombinant and mutated forms of GM-CSF are described in US Pat. Nos. 5,391,485; 5,393,870; And 5,229,496, all of which are incorporated herein by reference. Recombinant and mutated forms of G-CSF are described in US Pat. Nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; And 5,580,755, all of which are incorporated herein by reference.

본 발명은 천연적, 자연적 존재, 및 재조합 단백질의 용도를 포함한다. 본 발명은 추가로, 그들이 기본으로 하는 단백질의 약물학적 활성의 적어도 일부분을 생체내에서 나타내는 자연적으로 존재하는 단백질의 돌연변이체 및 유도체 (예를 들어, 변형된 형태)를 포함한다. 돌연변이체의 예로는 단백질의 자연적으로 존재하는 형태에서의 상응하는 잔기와는 상이한 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는 단백질이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 용어 "돌연변이체"는 그들의 자연적으로 존재하는 형태 (예를 들어, 비글리코실화된 형태) 내에 정상적으로 존재하는 탄수화물 부위가 결여된 단백질을 포함한다. 유도체의 예로는 페질화된 유도체, 및 IgG1 또는 IgG3를 단백질 또는 해당하는 단백질의 활성부분에 융합시킴으로써 형성된 단백질과 같은 융합단백질이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 (참조예: Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol . Methods 248:91-101 (2001)).The present invention encompasses natural, natural presence, and the use of recombinant proteins. The invention further includes mutants and derivatives (eg, modified forms) of naturally occurring proteins that exhibit at least a portion of the pharmacological activity of the proteins on which they are based in vivo. Examples of mutants include, but are not limited to, proteins having one or more amino acid residues that differ from the corresponding residues in the naturally occurring forms of the protein. In addition, the term “mutants” includes proteins lacking carbohydrate moieties that normally exist in their naturally occurring forms (eg, aglycosylated forms). Examples of derivatives include, but are not limited to, phenylated derivatives, and fusion proteins such as proteins formed by fusing IgG1 or IgG3 to a protein or active moiety of the protein of interest (see, eg, Penichet, ML and Morrison). , SL, J. Immunol Methods 248: . 91-101 (2001)).

대분자 활성약제는 항암 백신의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, IL-2, G-CSF 및 GM-CSF와 같은 사이토킨을 분비하거나, 이들의 분비를 야기하는 백신이 본 발명의 방법, 약제학적 조성물 및 키트에서 사용될 수 있다 (참조예: Emens, L.A., et al ., Curr . Opinion Mol . Ther . 3(1):77-84 (2001)).Large molecule active agents can be administered in the form of anticancer vaccines. For example, vaccines that secrete or cause secretion of cytokines such as IL-2, G-CSF and GM-CSF can be used in the methods, pharmaceutical compositions and kits of the invention (see, eg, Emens, LA, et al ., Curr . Opinion Mol . Ther . 3 (1): 77-84 (2001).

본 발명의 한가지 구체예에서, 대분자 활성약제는 선택적 사이토킨 억제성 약물의 투여와 연관된 부작용을 감소시키거나, 제거하거나 방지한다. 특정한 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 치료할 질환 또는 장애에 따라서, 부작용에는 졸음 및 기면, 어지럼증 및 기립성 저혈압, 호중구감소증, 호중구감소증으로 야기되는 감염증, 증가된 HIV-바이러스 부하, 서맥, 스티븐스-존슨 증후군 (Stevens-Johnson Syndrome) 및 중독성 표피박리, 및 발작 (예를 들어, 대발작 경련)이 포함될 수 있나, 이들로 제한되지는 않는다. 특정한 부작용은 호중구감소증이다.In one embodiment of the invention, the large molecule active agent reduces, eliminates or prevents side effects associated with the administration of selective cytokine inhibitory drugs. Depending on the particular selective cytokine inhibitory drug and the disease or disorder to be treated, side effects may include drowsiness and drowsiness, dizziness and orthostatic hypotension, neutropenia, neutropenia, increased HIV-viral load, bradycardia, Stevens-Johnson syndrome ( Stevens-Johnson Syndrome) and addictive epidermal detachment, and seizures (eg, large seizure cramps) may be included, but are not limited to these. Specific side effect is neutropenia.

소분자인 제2 활성약제도 또한 선택적 사이토킨 억제성 약물의 투여와 연관된 부작용을 완화시키기 위해서 사용될 수 있다. 그러나, 일부의 대분자와 마찬가지로 대부분은 선택적 사이토킨 억제성 약물과 함께 (예를 들어, 전, 후 또는 동시에) 투여하는 경우에 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 믿어진다. 소분자 제2 활성약제의 예로는 항암제, 항체, 면역억제제 및 스테로이드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Small molecule second active agents can also be used to mitigate the side effects associated with the administration of selective cytokine inhibitory drugs. However, as with some macromolecules, it is believed that most can provide a synergistic effect when administered with (eg, before, after or concurrently) with selective cytokine inhibitory drugs. Examples of small molecule second active agents include, but are not limited to, anticancer agents, antibodies, immunosuppressants, and steroids.

항암제의 예로는 세막사니브; 사이클로스포린; 에타너셉트; 독시사이클린; 보르테조미브; 애시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스로이킨; 알트레타민; 앰보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나파이드 데메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베타이머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 셀레콕시브 (COX-2 억제제); 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파마이드; 사이타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 다이아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르뷸로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드; 플록스유리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파마이드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 로이프롤라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 매조프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메제스트롤 아세테이트; 멜렌제스트롤 아세테이트; 멜파란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메트유레데파; 미틴도마이드; 미토카르신; 미토크로민; 미토질린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토테인; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시슈란; 파클리탁셀; 페가스파라가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플레오마이신 설페이트; 페르포스파마이드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스테인; 포르피머 나트륨; 프로피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 나트륨; 스파르조마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 술포페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포린; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 튜불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 유레데파; 바프레오타이드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈로이로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 및 조루비신 하이드로클로라이드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Examples of anticancer agents include cemaksanib; Cyclosporin; Etanercept; Doxycycline; Bortezomib; Abyssin; Aclarubicin; Acodazole hydrochloride; Acronin; Adozelesin; Aldesleukin; Altretamine; Ambomycin; Amethanetron acetate; Amsacrine; Anastrozole; Anthracycin; Asparaginase; Asperlin; Azacytidine; Azethepa; Azotomycin; Batimastad; Benzodepa; Bicalutamide; Bisantrene hydrochloride; Bisnaphide demesylate; Bizelesin; Bleomycin sulfate; Brequinar sodium; Bropyrimin; Busulfan; Cocktinomycin; Calusosterone; Carracemide; Carbetatimers; Carboplatin; Carmustine; Carrubicin hydrochloride; Carzelesin; Sedefingol; Celecoxib (COX-2 inhibitor); Chlorambucil; Sirolemycin; Cisplatin; Cladribine; Crisnatol mesylate; Cyclophosphamide; Cytarabine; Dacarbazine; Dactinomycin; Daunorubicin hydrochloride; Decitabine; Dexormaplatin; Dezaguanine; Dezaguanine mesylate; Diajikuon; Docetaxel; Doxorubicin; Doxorubicin hydrochloride; Droloxifene; Droroxifene citrate; Dromostanolone propionate; Duazomycin; Edda trexate; Eflornithine hydrochloride; Elsammitrusin; Enroplatin; Enpromate; Epipropidine; Epirubicin hydrochloride; Erbulosol; Esorubicin hydrochloride; Esturamustine; Esthramustine phosphate sodium; Ethanidazol; Etoposide; Etoposide phosphate; Etorine; Padrosol hydrochloride; Pazarabine; Fenretinide; Phloxuridine; Fludarabine phosphate; Fluorouracil; Flurocitabine; Phosquidone; Postriecin sodium; Gemcitabine; Gemcitabine hydrochloride; Hydroxyurea; Idarubicin hydrochloride; Ifosfamide; Monomorphine; Ifoplatin; Irinotecan; Irinotecan hydrochloride; Lanreotide acetate; Letrozole; Leuprolide acetate; Liarosol hydrochloride; Rometrexole sodium; Romustine; Roxanthrone hydrochloride; Plum wine; Maytansine; Mechlorethamine hydrochloride; Megestrol acetate; Melenzestrol acetate; Melparan; Menogaryl; Mercaptopurine; Methotrexate; Methotrexate sodium; Metoprin; Meteuredepa; Mythinamide; Mitocarcin; Mitochromen; Mitogiline; Mitomalcin; Mitomycin; Mitosper; Mitothene; Mitoxantrone hydrochloride; Mycophenolic acid; Nocodazole; Nogalamycin; Ormaplatin; Oxyshuran; Paclitaxel; Pegasparase; Peliomycin; Pentamustine; Pepleomycin sulfate; Perphosphamide; Fifobroman; Capulsulfan; Pyroxanthrone hydrochloride; Plicamycin; Plomethane; Porphymer sodium; Propyromycin; Prednismustine; Procarbazine hydrochloride; Puromycin; Puromycin hydrochloride; Pyrazopurin; Ribophrine; Safingol; Safingol hydrochloride; Semustine; Simtragen; Sparfosate sodium; Spartomycin; Spirogermanium hydrochloride; Spiromostin; Spiroplatin; Streptonigrin; Streptozosin; Sulfofenur; Thalisomycin; Tecogallan sodium; Taxotere; Tegapur; Teloxtron hydrochloride; Temophorin; Teniposide; Theroxylone; Testosterone; Thiamiprine; Thioguanine; Thiotepa; Thiazopurin; Tyrapazamine; Toremifene citrate; Trestolone acetate; Trisiribin phosphate; Trimetrexate; Trimetrexate glucuronate; Tryptorelin; Tubulosol hydrochloride; Uracil mustard; Euredepa; Vapretide; Berteporphine; Vinblastine sulfate; Vincristine sulfate; Bindesin; Vindesine sulfate; Vinepidine sulfate; Vin glycinate sulfate; Binroyrosine sulfate; Vinorelbine tartrate; Binrocidine sulfate; Vinzolidine sulfate; Borosol; Geniplatin; Ginostatin; And zorubicin hydrochloride, but are not limited to these.

그 밖의 다른 항암약물에는 다음의 약물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다: 20-에피-1,25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데사이페놀; 아도젤레신; 알데스로이킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐라이드; 아나스트로졸; 안드로그라폴라이드; 혈관형성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배부화 형태발생성 단백질-1 (anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티안드로젠, 전립선암; 안티에스트로젠; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 아팝토시스 유전자 변조물질; 아팝토시스 조절물질; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스테인; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자타이로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타마이드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나파이드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티테인; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복사마이드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유도된 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린스; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 동족체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 동족체; 코나제닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포융해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타존; 덱시포스파마이드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자사이티딘; 디하이드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테라이드; 에스트라무스틴 동족체; 에스트로젠 작용제; 에스트로젠 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑세메스테인; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티나이드; 필그라스팀; 피나스테라이드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스테인; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐렉스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타치온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 요독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이마티니브 (예를 들어, 글리벡 (Gleevec™)); 이미퀴모드; 면역촉진제 펩타이드; 인슐린-양 성장인자-1 수용체 억제제; 인터페론 작용제; 인터페론; 인터로이킨; 요오벤구안; 요오도독소루비신; 이포미아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 쟈스플라키놀라이드; 카할라라이드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제인자; 백혈구 알파 인터페론; 로이프롤라이드+에스트로젠+프로제스테론; 로이프로렐린; 레바미졸; 리아로졸; 선형 폴리아민 동족체; 친유성 디사카라이드 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리소클리나마이드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로족산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 라이소필린; 용해성 펩타이드; 메이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 매조프로콜; 매스핀; 매트릴라이신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라마이드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 동족체; 미토나파이드; 미토톡신 섬유아세포 성장인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스 (Erbitux), 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+마이오박테리움 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥사이드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 변조물질; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; 오블리메르센 (지나센스 (Genasense™)); O6-벤질구아닌; 옥트레오타이드; 오키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구용 사이토킨 유도물질; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사유노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 동족체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일라이족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파마이드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라즈미노겐 활성화제 억제제; 백금 컴플렉스; 백금 화합물; 백금-트리아민 컴플렉스; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니존; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기본 면역 변조물질; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제; 마이크로알갈; 단백질 타이로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 억제제; 푸르푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 데메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 라이족신; 리보자임; RII 레티나마이드; 로히투킨; 로무르타이드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 세인토핀; SarCNU; 사르코파이톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 유사체; 세무스틴; 노화 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 시그날 형질도입 억제제; 시조피란; 소부족세인; 나트륨 보로카프테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합성 단백질; 소네르민; 스파르포신산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플리노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아마이드; 스트로멜라이신 억제제; 설피노신; 과활성 혈관작용성 장관 펩타이드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오다이드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 유사체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 작용제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 해독 억제제; 트레티노인; 트리아세틸유리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 튜로스테라이드; 타이로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 유베니멕스; 요생식동-유도된 성장억제인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오타이드; 바리올린 B; 벨라레졸; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈크살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머.Other anticancer drugs include, but are not limited to, the following drugs: 20-epi-1,25 dihydroxyvitamin D3; 5-ethynyluracil; Abiraterone; Aclarubicin; Acylpulbene; Adecayphenol; Adozelesin; Aldesleukin; ALL-TK antagonists; Altretamine; Ambamustine; Amidox; Amifostine; Aminolevulinic acid; Amrubicin; Amsacrine; Anagrelide; Anastrozole; Andrographolide; Angiogenesis inhibitors; Antagonist D; Antagonist G; Antarelix; Anti-dorsalizing morphogenetic protein-1; Anti-androgens, prostate cancer; Antiestrogens; Antineoplasmon; Antisense oligonucleotides; Apidicholine glycinate; Apoptosis gene modulators; Apoptosis modulators; Apurinic acid; Ara-CDP-DL-PTBA; Arginine deaminase; Asulacrine; Atamesteine; Atrimustine; Axinastatin 1; Axinastatin 2; Axinastatin 3; Azasetron; Azatoxins; Azatyrosine; Baccatin III derivatives; Balanol; Batimastad; BCR / ABL antagonists; Benzochlorine; Benzoylstaurosporin; Beta lactam derivatives; Beta-aletin; Betaclomycin B; Betulinic acid; bFGF inhibitors; Bicalutamide; Bisantrene; Bisaziridinylspermine; Bisnaphide; Bistratene A; Bizelesin; Breplates; Bropyrimin; Budotetiin; Butionine sulfoximine; Calcipotriol; Calfostine C; Camptothecin derivatives; Capecitabine; Carboxamide-amino-triazole; Carboxamidotriazoles; CaRest M3; CARN 700; Cartilage induced inhibitors; Carzelesin; Casein kinase inhibitors (ICOS); Castanospermine; Secropin B; Setlorellix; Chlorins; Chloroquinoxaline sulfonamides; Cicafrost; Cis-porphyrin; Cladribine; Clomiphene homologs; Clotrimazole; Cholismycin A; Cholismycin B; Combretastatin A4; Combretastatin homologues; Conazenin; Cramblesdine 816; Crisnatol; Cryptophycin 8; Cryptophycin A derivatives; Curacin A; Cyclopentanthraquinone; Cycloplatam; Cyfemycin; Cytarabine oxphosphate; Cytolytic factor; Cytostatin; Daclicksimab; Decitabine; Dehydrodidemnin B; Deslorelin; Dexamethasone; Dexiphosphamide; Dexlaonic acid; Dexverapamil; Diajikuon; Didemnin B; Dedox; Diethylnorspermine; Dihydro-5-azacytidine; Dihydrotaxol, 9-; Dioxamycin; Diphenyl spiromostin; Docetaxel; Docosanol; Dolacetron; Doxyfluidine; Doxorubicin; Droloxifene; Dronabinol; Duocarmycin SA; Epselen; Echomustine; Edelfosine; Edrecolomab; Eflornithine; Element; Emitepur; Epirubicin; Epristeride; Esturamustine homologues; Estrogen agonists; Estrogen antagonists; Ethanidazol; Etoposide phosphate; Exemsteine; Padrosol; Pazarabine; Fenretinide; Filgrastim; Finasteride; Flavopyridols; Flezelastine; Fluasterone; Fludarabine; Fluorodaunorunycin hydrochloride; Porfenix; Formemsteine; Postriecin; Potemustine; Gadolinium texaphyrin; Gallium nitrate; Gallocitabine; Ganirelex; Gelatinase inhibitors; Gemcitabine; Glutathione inhibitors; Hepsulpam; Heregulin; Hexamethylene bisacetamide; Hypericin; Ibandronic acid; Idarubicin; Udoxifen; Isdramantone; Monomorphine; Ilomatstat; Imatinib (eg, Gleevec ™); Imiquimod; Immunostimulant peptides; Insulin-positive growth factor-1 receptor inhibitors; Interferon agonists; Interferon; Interleukin; Iobenguan; Iododoxorubicin; Ifomianol, 4-; Ilopact; Irsogladine; Isobenazole; Iso homohalicondrin B; Itacrone; Jasplatinolides; Kahalide F; Lamelalin-N triacetate; Lanreotide; Reinamycin; Renograstim; Lentinan sulfate; Leptolstatin; Letrozole; Leukemia inhibitors; Leukocyte alpha interferon; Leuprolide + estrogen + progesterone; Leuproreline; Levamizol; Liarosol; Linear polyamine homologues; Lipophilic disaccharide peptide; Lipophilic platinum compounds; Lysoclinamide 7; Lovaplatin; Rombrisin; Rometrexole; Rodidamine; Rooxanthrone; Roxoribin; Lutetocan; Lutetium texaphyrin; Lysophylline; Soluble peptides; Maytansine; Mannostatin A; Marimastat; Plum wine; Maspin; Matrylysine inhibitors; Matrix metalloproteinase inhibitors; Menogaryl; Merbaron; Meterelin; Methioninase; Metoclopramide; MIF inhibitors; Mifepristone; Miltefosine; Myrimos team; Mitoguazone; Mitolactol; Mitomycin homologues; Mitonafide; Mitotoxin fibroblast growth factor-saporin; Mitoxantrone; Mofarotene; Molgramos team; Erbitux, human chorionic gonadotropin; Monophosphoryl lipid A + myobacterium cell wall sk; Fur mall; Mustard anticancer agent; Mycaperoxide B; Mycobacterial cell wall extract; Miraphorone; N-acetyldinaline; N-substituted benzamides; Naparelin; Nagre tip; Naloxone + pentazosin; Napabin; Naphterpine; Nartograstim; Nedaplatin; Nemorubicin; Neridronic acid; Nilutamide; Nisamycin; Nitric oxide modulators; Nitroxide antioxidants; Nitrile; Oblimersen (Genasense ™); O 6 -benzylguanine; Octreotide; Ocisenone; Oligonucleotides; Onapristone; Ondansetron; Ondansetron; Oracin; Oral cytokine inducers; Ormaplatin; Ostherone; Oxaliplatin; Oxaunomycin; Paclitaxel; Paclitaxel homologues; Paclitaxel derivatives; Palauamine; Palmitoylraicin; Pamidronic acid; Panaxitriol; Panomifen; Parabactin; Pazelliptin; Pegaspargase; Peldesin; Pentosan polysulfate sodium; Pentostatin; Pentrozole; Perflubrones; Perphosphamide; Peryl alcohol; Phenazinomycin; Phenyl acetate; Phosphatase inhibitors; Fishvanyl; Pilocarpine hydrochloride; Pyrarubicin; Pyritrexime; Placetin A; Placetin B; Plasminogen activator inhibitors; Platinum complexes; Platinum compounds; Platinum-triamine complexes; Porphymer sodium; Porphyromycin; Prednisone; Propyl bis-acridone; Prostaglandin J2; Proteasome inhibitors; Protein A-based immune modulators; Protein kinase C inhibitors; Protein kinase C inhibitors; Microalgal; Protein tyrosine phosphatase inhibitors; Purine nucleoside phosphorylase inhibitors; Purpurin; Pyrazoloacridine; Pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate; raf antagonists; Raltitrexide; Lamosetron; ras farnesyl protein transferase inhibitors; ras inhibitors; ras-GAP inhibitors; Demethylated retelliptin; Rhenium Re 186 ethedronate; Lysine; Ribozyme; RII retinamide; Lohitukine; Lomurtide; Loquinimex; Rubiginone B1; Luboksil; Safingol; Seintopin; SarCNU; Sarcophytol A; Sargramos team; Sdi 1 analogues; Semustine; Aging induced inhibitor 1; Sense oligonucleotides; Signal transduction inhibitors; Sizopyran; Small tribe; Sodium borocaptate; Sodium phenylacetate; Solberol; Somatomedin binding protein; Sonermin; Spartoic acid; Spicamycin D; Spiromostin; Splinofentin; Spongestatin 1; Squalane; Stiffamide; Stromelysine inhibitors; Sulfinosine; Hyperactive vasoactive intestinal peptide antagonists; Suradista; Suramin; Swainsonine; Thalimustine; Tamoxifen methoxide; Tauromustine; Tazarotene; Tecogallan sodium; Tegapur; Tellurium pyrilium; Telomerase inhibitors; Temophorpine; Teniposide; Tetrachlorodecaoxide; Tetrazomine; Thaliblastine; Thiocoralin; Thrombopoietin; Thrombopoietin analogs; Thymalfasin; Thymopoietin receptor agonists; Thymotrinan; Thyroid stimulating hormone; Tin ethyl thiofurfurin; Tyrapazamine; Titanocene bichloride; Topsentin; Toremifene; Detoxification inhibitors; Tretinoin; Triacetyluridine; Trisiribin; Trimetrexate; Tryptorelin; Trophysetron; Turosteride; Tyrosine kinase inhibitors; Tyrphostin; UBC inhibitors; Juvenimex; Urinary sinus-induced growth inhibitory factor; Urokinase receptor antagonists; Vapretide; Variolin B; Belaresol; Veramine; Verdin; Berteporphine; Vinorelbine; Vinxaltin; Nontaxin; Borosol; Zanoterone; Geniplatin; Zillascorb; And ginostatin stymalamer.

특정의 제2 활성약제에는 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 다발성 골수종 세포에서 아팝토시스의 유도제 (예를 들어, TRAIL), 스타틴, 세막사니브, 사이클로스포린, 에타너셉트, 독시사이클린, 보르테조미브, 오블리메르센 (지나센스 (Genasense™)), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕시브, 멜팔란, 덱사메타존 (데카드론 (Decadron™)), 스테로이드, 젬시타빈, 시스플라티늄, 테모졸로마이드, 에토포사이드, 사이클로포스파마이드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사 (Arisa™), 탁솔, 탁소테레, 플루오로우라실, 로이코보린, 이리노테칸, 젤로다, CPT-11, 인터페론 알파, 페질화된 인터페론 알파 (예를 들어, PEG INTRON-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포좀성 다우노루비신, 사이타라빈, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 바이악신, 부설판, 프레드니존, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실 (Doxil™)), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트 (엠시트 (Emcyt™)), 술린닥 및 에토포사이드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Certain second active agents include 2-methoxyestradiol, telomestatin, inducers of apoptosis in multiple myeloma cells (e.g. TRAIL), statins, cemaksanib, cyclosporin, etanercept, doxycycline, bortezomib , Oblimersen (Genasense ™), remicade, docetaxel, celecoxib, melphalan, dexamethasone (Decadron ™), steroids, gemcitabine, cisplatinum, temozolomide, eto Foursides, cyclophosphamide, temodar, carboplatin, procarbazine, gliadel, tamoxifen, topotecan, methotrexate, arisa ™, taxol, taxotere, fluorouracil, leucoborin, irinotecan, geloda , CPT-11, interferon alpha, pegylated interferon alpha (eg PEG INTRON-A), capecitabine, cisplatin, thiotepa, fludarabine, carboplatin, liposome daunorubicin , Cytarabine, docetaxol, pasilitaxel, vinblastine, IL-2, GM-CSF, dacarbazine, vinorelbine, zoledronic acid, palmitronate, biaxin, busulfan, prednison, bisphosphonate, Arsenic trioxide, vincristine, doxorubicin (Doxil ™), paclitaxel, gancyclovir, adriamycin, esturamustine sodium phosphate (Emcyt ™), sulindac and etoposide, including but not limited to It doesn't work.

4.3. 4.3. 치료 및 예방방법Treatment and Prevention

본 발명의 방법은 다양한 타입의 암 및 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는"은 특정의 질환 또는 장애의 증상이 발현된 후에 본 발명의 화합물 또는 그 밖의 다른 추가의 활성약제를 투여하는 것을 의미한다. 다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "예방하는"은 특히 암, 및 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 그 밖의 다른 질환 및 장애의 위험이 있는 환자에게 증상이 발현하기 전에 투여하는 것을 의미한다. 용어 "예방"은 특정한 질환 또는 장애의 증상을 억제하는 것을 포함한다. 암 및 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 가족력을 갖는 환자는 예방적 레지멘에 대한 바람직한 후보군이다. 다른 식으로 지적되지 않는 한은 본 명세서에서 사용된 용어 "관리하는"은 특정의 질환 또는 장애를 앓았던 환자에게서 그러한 질환 또는 장애의 재발을 방지하고/하거나, 해당 질환 또는 장애를 앓았던 환자가 완화를 유지하는 시간을 연장하는 것을 포함한다.The methods of the present invention include methods of treating, preventing and / or managing various types of cancers and diseases and disorders associated with or characterized by unwanted angiogenesis. Unless indicated otherwise, the term “treating” as used herein means administering a compound of the invention or other additional active agent after the manifestation of a particular disease or disorder. Unless otherwise indicated, the term "preventing" as used herein refers to the development of symptoms in patients at risk of cancer, and other diseases and disorders associated with or characterized by unwanted angiogenesis. Means to administer before. The term "prevention" includes the suppression of the symptoms of a particular disease or disorder. Patients with a family history of diseases and disorders associated with or characterized by cancer and unwanted angiogenesis are preferred candidates for prophylactic regimens. Unless otherwise indicated, the term "managing" as used herein prevents the recurrence of such a disease or disorder in a patient who has had a particular disease or disorder, and / or relieves a patient having that disease or disorder. Extending the time to maintain.

본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "암"은 고형 종양 (solid tumors) 및 혈액 유래 종양 (blood born tumors)을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 용어 "암"은 방광, 뼈 또는 혈액, 뇌, 유방, 경구, 흉부, 결정, 자궁내막, 식도, 눈, 두부, 신장, 간, 림프절, 폐, 구강, 경부, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 위, 고환, 인후 및 자궁의 암을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 피부조직, 기관, 혈액 및 혈관의 질환을 의미한다. 구체적인 암으로는 진행된 (advanced) 악성종양, 아밀로이드증, 신경아세포종, 수막종, 비정형 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 다형성 교아종, 교아종, 뇌간 신경교종, 열등한 예후의 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 신경교종, 퇴행성 성상세포종, 퇴행성 회돌기교종, 신경내분비 종양, 직장 선암, 듀크 (Dukes) C ＆ D 결장직장암, 절제할 수 없는 결장직장암, 전이성 간세포암, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 핵형 급성 골수아구성 백혈병, 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 전이성 흑색종 (안흑색종을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 국한성 (localized) 흑색종), 악성 중피종, 악성 흉막삼출액 중피종 증후군, 복막암, 유두 장액성 암, 부인과 육종, 연조직 육종, 공피증, 피부 맥관염, 랑게르한스 세포 조직구증식증 (Langerhans cell histiocytosis), 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성, 호르몬 무반응성 전립선암, 절제된 고-위험 연조직 육종, 절제할 수 없는 간세포암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's macroglobulinemia), 아급성 골수종, 무통성 골수종, 난관암, 안드로젠-비의존성 전립선암, 안드로젠-의존성 단계 IV 비-전이성 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 유두상 갑상선암, 여포상 갑상선암, 수질상 갑상선암, 및 평활근종이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.The term "cancer" as used herein includes, but is not limited to, solid tumors and blood born tumors. The term "cancer" refers to the bladder, bone or blood, brain, breast, oral cavity, thorax, crystal, endometrium, esophagus, eye, head, kidney, liver, lymph node, lung, oral cavity, cervix, ovary, pancreas, prostate, rectum, By diseases of the skin tissue, organs, blood and blood vessels, including but not limited to cancer of the stomach, testicles, throat and uterus. Specific cancers include advanced malignancies, amyloidosis, neuroblastoma, meningiomas, atypical meningiomas, pericarcinomas, multiple brain metastases, glioblastoma multiforms, gliomas, brainstem glioma, malignant brain tumors with poor prognosis, malignant glioma, Recurrent malignant glioma, degenerative astrocytoma, degenerative glioma, neuroendocrine tumor, rectal adenocarcinoma, Dukes C & D colorectal cancer, irresistible colorectal cancer, metastatic hepatocellular carcinoma, Kaposi's sarcoma, Karyotype acute myeloid leukemia, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, cutaneous B-cell lymphoma, diffuse versus B-cell lymphoma, low grade follicular lymphoma, metastatic melanoma ( Localized melanoma, including but not limited to melanoma), malignant mesothelioma, malignant pleural effusion mesothelioma syndrome, peritoneal cancer, papillary serous cancer , Gynecologic sarcoma, Soft tissue sarcoma, Scleroderma, Cutaneous vasculitis, Langerhans cell histiocytosis, Leiomyosarcoma, Progressive osteoplastic fibrosis, Hormone-responsive prostate cancer, Resected high-risk soft tissue sarcoma, Can be resected Hepatocellular carcinoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, Subacute myeloma, Painless myeloma, Tubal cancer, Androgen-independent prostate cancer, Androgen-dependent stage IV non-metastatic prostate cancer, Hormone-insensitive prostate cancer , Chemotherapy-insensitive prostate cancer, papillary thyroid cancer, follicular thyroid cancer, medulla thyroid cancer, and leiomyoma.

암 이외의 질환 및 상태에 대하여 언급하기 위해서 본 명세서에 사용된 것으로 용어 "원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 또는 장애", "원치않는 혈관형성과 연관된 질환 또는 장애" 및 "원치않는 혈관형성을 특징으로 하는 질환 또는 장애"는 염증성 질환, 자가면역 질환, 유전적 질환, 앨러지성 질환, 박테리아 질환, 눈의 신생혈관성 질환, 맥락막의 신생혈관성 질환 및 망막의 신생혈관성 질환을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 바람직하지 않거나 원치않거나 제어되지 않은 혈관형성에 의해서 야기되거나, 매개되거나 수반된 질환, 장애 및 상태를 의미한다.As used herein to refer to diseases and conditions other than cancer, the terms “disease or disorder associated with or characterized by unwanted angiogenesis”, “disease or disorder associated with unwanted angiogenesis” and “primary Diseases or disorders characterized by non-angiogenic "include inflammatory diseases, autoimmune diseases, genetic diseases, allergic diseases, bacterial diseases, neovascular diseases of the eye, neovascular diseases of the choroid and neovascular diseases of the retina. (But not limited to these) refers to diseases, disorders and conditions caused, mediated or accompanied by undesirable, unwanted or uncontrolled angiogenesis.

원치않는 혈관형성과 연관된 이러한 질환 또는 장애의 예로는 자궁내막증, 크론병, 심부전, 진행된 심부전, 신장 장애, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부반응, 혈관신생성 녹내장, 후수정체 섬유증식증, 증식성 유리체망막증, 트라코마 (trachoma), 근시, 안와, 유행성 각결막염, 아토피 각막염, 상윤부 (superior limbic) 각막염, 익상편 건성각막염, 쇼그렌 (sjogrens), 딸기코, 필렉테눌로시스 (phylectenulosis), 매독, 지질 변성, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 단순포진 감염, 대상포진 감염, 원생동물 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양 (Mooren ulcer), 테리엔씨 주변부위 변성 (Terrien's marginal degeneration), 경계성 각질융해, 류마티스성 관절염, 전신성 루푸스, 다발성동맥염, 외상, 베게너 유육종증 (Wegeners sarcoidosis), 공막염, 스티븐스 존슨병 (Steven's Johnson disease), 페리피고이드 (periphigoid) 방사상 각막절개술, 겸상적혈구 빈혈, 유육종, 탄력섬유성 가황색종, 파제트병 (Pagets disease), 정맥 폐색, 동맥 폐색, 경동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염, 만성 유리체염, 라임병 (Lyme's disease), 일스병 (Eales disease), 베체트병 (Bechet's disease), 망막염, 맥락막염, 추정상의 안구 히스토플라즈마증, 베스트병 (Bests disease), 스타르가르트병 (Stargarts disease), 평면부염, 만성 망막박리, 과점성 증후군, 톡소플라스마증 (toxoplasmosis), 피부조홍, 사르코디시스 (sarcodisis), 경화증, 소리아티스 (soriatis), 건선, 원발성 경화성 담관염, 직장염, 원발성 담관경화증, 특발성 폐섬유증, 알콜성 간염, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약, 수막염, 실리카-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 악성종양-연관된 고칼슘혈증, 졸중, 순환기 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈, 5q-증후군, 및 고양이 면역결핍 바이러스, 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 바이러스, 마에디 바이러스 또는 렌티 바이러스에 의해서 야기된 수의과적 장애가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Examples of such diseases or disorders associated with unwanted angiogenesis include endometriosis, Crohn's disease, heart failure, advanced heart failure, renal failure, diabetic retinopathy, prematurity retinopathy, corneal graft rejection, angiogenic glaucoma, posterior lens fibrosis, proliferation Sexual vitreoretinopathy, trachoma, myopia, orbit, epidemic keratoconjunctivitis, atopic keratitis, superior limbic keratitis, pterygium dry keratitis, sjogrens, strawberry nose, phylectenulosis, syphilis, lipid degeneration , Bacterial ulcers, fungal ulcers, herpes simplex infections, shingles infections, protozoan infections, Kaposi's sarcoma, Mooren ulcer, Terrien's marginal degeneration, borderline keratitis, rheumatoid arthritis , Systemic lupus, polyarteritis, trauma, Wegeners sarcoidosis, scleritis, Steven's Johnson disease, Periphigoid radial keratotomy, sickle cell anemia, sarcoidosis, resilient fibrous pulmonary melanoma, Pagets disease, vein occlusion, arterial occlusion, carotid atresia, chronic uveitis, chronic vitreitis, Lyme disease ( Lyme's disease, Eales disease, Bechet's disease, retinitis, choroiditis, putative ocular histoplasmosis, Bests disease, Stargarts disease, flatulitis , Chronic retinal detachment, hyperviscotic syndrome, toxoplasmosis, cutaneous redness, sarcodisis, sclerosis, soriatis, psoriasis, primary sclerotic cholangitis, proctitis, primary cholangiosclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, Alcoholic hepatitis, endotoxemia, toxic shock syndrome, osteoarthritis, retrovirus replication, weakness, meningitis, silica-induced fibrosis, asbestos-induced fibrosis, malignancy-associated hypercalcemia, stroke, mild Veterinary medicine caused by ventilatory shock, periodontitis, gingivitis, macrocytic anemia, refractory anemia, 5q-syndrome, and feline immunodeficiency virus, equine infectious anemia virus, goat arthritis virus, visna virus, maedi virus or lenti virus Enemy disorders, including but not limited to.

본 발명의 특정한 구체예에서, 원치않는 혈관형성과 연관된 질환 또는 장애는 울혈성 심부전, 심근증, 폐부종, 내독소-매개된 패혈성 쇼크, 급성 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부반응, 심근경색, HIV, 간염, 성인 호흡곤란증후군, 골-흡수 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 폐 염증성 질환, 피부염, 낭포성 섬유증, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류 손상, 섬유성 질환, 악액질, 이식 거부반응, 류마티스성 척추염, 골다공증, 궤양성 대장염, 염증성-장질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 나병에서 나성결절홍반, 방사선 손상, 천식, 과산소성 폐포손상, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 및 HIV로 인한 기회감염을 포함하지 않는다.In certain embodiments of the invention, the disease or disorder associated with unwanted angiogenesis is congestive heart failure, cardiomyopathy, pulmonary edema, endotoxin-mediated septic shock, acute viral myocarditis, cardiac allograft rejection, myocardial infarction, HIV , Hepatitis, adult respiratory distress syndrome, bone resorption disease, chronic obstructive pulmonary disease, chronic lung inflammatory disease, dermatitis, cystic fibrosis, septic shock, sepsis, endotoxin shock, hemodynamic shock, sepsis syndrome, ischemia reperfusion injury , Fibrotic disease, cachexia, transplant rejection, rheumatoid spondylitis, osteoporosis, ulcerative colitis, inflammatory-intestinal disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, leprosy nodules in leprosy, radiation damage, asthma, peroxal alveolar injury It does not include malaria, mycobacterial infections, and opportunistic infections caused by HIV.

본 발명은 암 또는 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 또는 장애에 대해서 이전에 치료되었지만, 표준 치료법에 대해서 무반응성인 환자, 및 이전에 치료되지 않는 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 비록 일부의 질환 또는 장애는 특정의 연령군에서 더 통상적이지만, 본 발명은 또한, 환자의 연령과는 무관하게 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명은 추가로, 문제가 되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 시도에서 수술을 행한 환자, 및 그렇지 않은 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 암, 및 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 및 장애를 갖는 환자는 불균질한 임상적 증상 및 가변적인 임상적 결과를 갖기 때문에, 환자에게 제공되는 치료는 그들의 예후에 따라서 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험이 없이도, 암 및 그 밖의 다른 질환 또는 장애가 있는 각각의 환자를 치료하기 위해서 효과적으로 사용될 수 있는 특정의 제2 약제, 수술의 타입, 및 비-약물 기본 표준 치료법의 타입을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.The present invention includes methods of treating patients who have previously been treated for a disease or disorder associated with or characterized by cancer or unwanted angiogenesis, but who are previously unresponsive to standard therapies, and who have not been previously treated. . Although some diseases or disorders are more common in certain age groups, the invention also includes methods of treating a patient regardless of the age of the patient. The invention further includes a patient who has undergone surgery in an attempt to treat a disease or condition in question, and a method of treating a patient who does not. Since patients with cancer and diseases and disorders associated with or characterized by unwanted angiogenesis have heterogeneous clinical symptoms and variable clinical outcomes, the treatment provided to the patient may vary depending on their prognosis. have. The skilled clinician will be able to identify certain second agents, types of surgery, and types of non-drug basic standard therapies that can be effectively used to treat each patient with cancer and other diseases or disorders without undue experimentation. You can easily decide.

본 발명에 포함되는 방법은 암 또는 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 앓고 있거나, 앓을 것 같은 환자 (예를 들어, 인간)에게 하나 이상의 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함한다.The methods encompassed by the present invention include one or more selective cytokine inhibitory drugs of the present invention in a patient (eg, a human) suffering from or likely to be suffering from a disease or disorder associated with or characterized by cancer or unwanted angiogenesis. Or administering a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof.

본 발명의 한가지 구체예에서, 본 명세서에 기술된 상태에 대한 선택적 사이토킨 억제성 약물의 추천된 1일 용량 범위는 1일에 약 1 ㎎ 내지 약 10,000 ㎎의 범위 이내이며, 이것은 하루에 한번 단일용량으로 또는 바람직하게는 하루 전체에 걸쳐서 분할된 용량으로 제공된다. 더욱 특히, 1일 용량은 동등하게 분할된 용량으로 하루에 두번 투여된다. 특히, 1일 용량 범위는 1일에 약 1 ㎎ 내지 약 5,000 ㎎, 더욱 특히는 1일에 약 10 ㎎ 내지 약 2,500 ㎎, 1일에 약 100 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 1일에 약 100 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎, 또는 1일에 약 25 ㎎ 내지 약 2,500 ㎎이어야 한다, 환자를 관리함에 있어서, 치료법은 저용량에서, 아마도 약 1 ㎎ 내지 약 2,500 ㎎에서 시작하여, 필요에 따라서 환자의 전체적인 반응에 따라서 단일용량 또는 분할용량으로 1일에 약 200 ㎎ 내지 약 5,000 ㎎으로 증가시켜야 한다. 특정한 구체예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 바람직하게는 2회 분할된 용량으로 1일에 약 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 또는 10,000 ㎎의 양으로 투여될 수 있다.In one embodiment of the invention, the recommended daily dose range of selective cytokine inhibitory drugs for the conditions described herein is within the range of about 1 mg to about 10,000 mg per day, which is a single dose once a day Or preferably in divided doses throughout the day. More particularly, the daily dose is administered twice daily in equally divided doses. In particular, the daily dose range is from about 1 mg to about 5,000 mg per day, more particularly from about 10 mg to about 2,500 mg per day, from about 100 mg to about 800 mg per day, from about 100 mg to day Should be about 1,200 mg, or about 25 mg to about 2,500 mg per day. In managing a patient, the treatment should start at a low dose, perhaps from about 1 mg to about 2500 mg, depending on the patient's overall response as needed. The single dose or divided dose should be increased from about 200 mg to about 5,000 mg per day. In certain embodiments, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide is preferably divided twice The dose may be administered in an amount of about 400, 800, 1,200, 2,500, 5,000 or 10,000 mg per day.

특정한 구체예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 재발된 다발성 골수종이 있는 환자에게 1일에 약 400, 800 또는 1,200 ㎎의 양으로 투여될 수 있다. 특별한 구체예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 일차적으로 약 100 ㎎/일의 양으로 투여될 수 있으며, 용량은 매주일 마다 200, 400, 800, 1,200 및 2,500 ㎎/일로 상승시킬 수 있다. 특정의 구체예에서, 화합물은 고형 종양이 있는 환자에게 약 5,000 ㎎/일까지의 양으로 투여될 수 있다. 특별한 구체예에서, 화합물은 신경교종이 있는 환자에게 약 10,000 ㎎/일까지의 양으로 투여될 수 있다.In certain embodiments, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide is used in patients with recurrent multiple myeloma May be administered in an amount of about 400, 800 or 1,200 mg per day. In a particular embodiment, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide is primarily about 100 mg / day The dose can be raised to 200, 400, 800, 1,200 and 2,500 mg / day every week. In certain embodiments, the compound may be administered to a patient with a solid tumor in an amount up to about 5,000 mg / day. In a particular embodiment, the compound may be administered to a patient with glioma in an amount up to about 10,000 mg / day.

특정의 구체예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 크론병이 있는 환자에게 일차적으로 약 400 ㎎/일의 양으로 투여될 수 있으며, 매일 800 ㎎ 및 1,200 ㎎로 상승시킬 수 있다.In certain embodiments, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide is administered to a patient with Crohn's disease. It may be administered in an amount of about 400 mg / day, and may be raised to 800 mg and 1,200 mg daily.

특정의 구체예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약, 수막염, 실리카-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 수의과적 장애, 악성종양-연관된 고칼슘혈증, 졸중, 순환기 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈, 및 5q-증후군을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 1일에 약 100 ㎎ 내지 약 5,000 ㎎의 양으로, 또는 1일 용량의 약 1.5 내지 2.5 배를 격일로 투여할 수 있다.In certain embodiments, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide is endotoxin, toxic shock Syndrome, osteoarthritis, retroviral replication, weakness, meningitis, silica-induced fibrosis, asbestos-induced fibrosis, veterinary disorders, malignancy-associated hypercalcemia, stroke, circulatory shock, periodontitis, gingivitis, macromolecular anemia, refractory From about 100 mg to about 5,000 mg per day to a patient with a disease or disorder associated with or characterized by, but not limited to, sexual anemia, and 5q-syndrome Amount, or from about 1.5 to 2.5 times the daily dose may be administered every other day.

또 다른 특정의 구체예에서, (+)-2-[1-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-2-메틸설포닐에틸]-4-아세틸아미노이소인돌린 1,3-디온은 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약, 수막염, 실리카-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 수의과적 장애, 악성종양-연관된 고칼슘혈증, 졸중, 순환기 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈, 및 5q-증후군을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 갖는 환자에게 약 1 내지 약 200 ㎎/일, 바람직하게는 약 10 내지 약 50 ㎎/일 또는 더 대용량으로, 바람직하게는 1일 용량의 약 1.5 내지 2.5 배를 격일로 투여할 수 있다.In another specific embodiment, (+)-2- [1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2-methylsulfonylethyl] -4-acetylaminoisoindolin 1,3-dione is Endotoxin, toxic shock syndrome, osteoarthritis, retrovirus replication, debilitating, meningitis, silica-induced fibrosis, asbestos-induced fibrosis, veterinary disorders, malignancy-associated hypercalcemia, stroke, circulatory shock, periodontitis, gingivitis, About 1 to about 200 in patients with a disease or disorder associated with or characterized by, but not limited to, macrocytic anemia, refractory anemia, and 5q-syndrome Mg / day, preferably about 10 to about 50 mg / day or more, preferably about 1.5 to 2.5 times the daily dose every other day.

4.3.1. 4.3.1. 제2 2nd 활성약제와의With active agents 병용요법 Combination Therapy

본 발명의 특정한 방법은 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 하나 이상의 제2 활성약제와 함께, 및/또는 방사선 요법, 수혈, 또는 수술과 함께 투여하는 것으로 이루어진다. 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물의 예는 본 명세서에 기술되어 있다 (참조예: 항목 4.1). 제2 활성약제의 예도 또한 본 명세서에 기술되어 있다 (참조예: 항목 4.2).Certain methods of the present invention provide a selective cytokine inhibitory drug of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug together with one or more second active agents, and / or radiation. Administration with therapy, transfusion, or surgery. Examples of selective cytokine inhibitory drugs of the invention are described herein (see Example 4.1). Examples of second active agents are also described herein (see Example 4.2).

환자에 대한 선택적 사이토킨 억제성 약물과 제2 활성약제의 투여는 동일하거나 상이한 투여경로에 의해서 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다. 특정한 활성약제에 대해서 사용된 특정의 투여경로의 적합성은 활성약제 그 자체 (예를 들어, 이것이 혈류에 들어가기 전에 분해되지 않고 경구적으로 투여될 수 있는지 여부) 및 치료될 질환에 따라서 좌우될 수 있다. 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물에 대한 바람직한 투여경로는 경구 또는 눈이다. 본 발명의 제2 활성약제 또는 활성성분에 대한 바람직한 투여경로는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지되어 있다 (참조예: Physicians' Desk Reference, 1755-1760, 56th ed., 2002).Administration of the selective cytokine inhibitory drug and the second active agent to the patient may be performed simultaneously or sequentially by the same or different route of administration. The suitability of a particular route of administration used for a particular active agent may depend on the active agent itself (eg, whether it can be administered orally without degradation prior to entering the bloodstream) and the disease to be treated. . Preferred routes of administration for the selective cytokine inhibitory drugs of the invention are oral or eye. Preferred routes of administration for the second active agents or active ingredients of the invention are known to those skilled in the art (see, eg, Physicians' Desk Reference , 1755-1760, 56 th ed., 2002).

본 발명의 한가지 구체예에서, 제2 활성약제는 정맥내로 또는 피하로, 약 1 내지 약 1000 ㎎, 약 5 내지 약 500 ㎎, 약 10 내지 약 350 ㎎, 또는 약 50 내지 약 200 ㎎의 양으로 1일에 1 회 또는 2 회 투여된다. 제2 활성약제의 구체적인 양은 사용된 특정의 약제, 치료하거나 관리될 질환의 타입, 질환의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여되는 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 임의의 추가 활성약제의 양(들)에 따라 좌우될 것이다. 특정한 구체예에서, 제2 활성약제는 오블리메르센 (지나센스 (Genasense™)), GM-CSF, G-CSF, EPO, 탁소테레, 이리노테칸, 다카르바진, 트랜스레티노산, 토포테칸, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타존, 빈크리스틴, 독소루비신, cox-2 억제제, IL2 IL8, IL18, IFN, Ara-C, 비노렐빈, 또는 이들의 배합물이다.In one embodiment of the invention, the second active agent is intravenously or subcutaneously, in an amount of about 1 to about 1000 mg, about 5 to about 500 mg, about 10 to about 350 mg, or about 50 to about 200 mg It is administered once or twice a day. The specific amount of the second active agent is determined by the specific agent used, the type of disease to be treated or managed, the severity and stage of the disease, and the amount of the selective cytokine inhibitory drug of the present invention and any additional active agent administered simultaneously to the patient ( Will depend on In certain embodiments, the second active agent is oblimersen (Genasense ™), GM-CSF, G-CSF, EPO, taxotere, irinotecan, dacarbazine, transretinoic acid, topotecan, pentoxy Filin, ciprofloxacin, dexamethasone, vincristine, doxorubicin, cox-2 inhibitors, IL2 IL8, IL18, IFN, Ara-C, vinorelbine, or combinations thereof.

특별한 구체예에서, GM-CSF, G-CSF 또는 EPO는 4 또는 6주일 주기에서 약 5일 동안, 약 1 내지 약 750 ㎎/㎡/일의 양으로, 바람직하게는 약 25 내지 약 500 ㎎/㎡/일의 양으로, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 250 ㎎/㎡/일의 양으로, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 200 ㎎/㎡/일의 양으로 피하로 투여된다. 특정의 구체예에서, GM-CSF는 2시간에 걸쳐서 정맥내로 약 60 내지 약 500 ㎎/㎡의 양으로, 또는 피하로 약 5 내지 약 12 mcg/㎡/일의 양으로 투여될 수 있다. 특정의 구체예에서, G-CSF는 일차적으로 약 1 mcg/㎏/일의 양으로 피하로 투여될 수 있으며, 총 과립구 수의 상승에 따라서 조정될 수 있다. G-CSF의 유지용량은 약 300 (더 작은 환자에게서) 또는 480 mcg의 양으로 피하로 투여될 수 있다. 특정의 구체예에서, EPO는 주일당, 3 회 10,000 유니트의 양으로 피하로 투여될 수 있다.In a particular embodiment, the GM-CSF, G-CSF or EPO is in an amount of about 1 to about 750 mg / m 2 / day, preferably about 25 to about 500 mg / day, for about 5 days in a 4 or 6 week cycle. In an amount of m 2 / day, more preferably in an amount of about 50 to about 250 mg / m 2 / day, most preferably in an amount of about 50 to about 200 mg / m 2 / day subcutaneously. In certain embodiments, GM-CSF may be administered intravenously in an amount of about 60 to about 500 mg / m 2 or subcutaneously in an amount of about 5 to about 12 mcg / m 2 / day. In certain embodiments, G-CSF may be administered subcutaneously, primarily in an amount of about 1 mcg / kg / day, and may be adjusted according to an increase in the total granulocyte count. The maintenance dose of G-CSF may be administered subcutaneously in an amount of about 300 (in smaller patients) or 480 mcg. In certain embodiments, the EPO can be administered subcutaneously in an amount of 10,000 units three times per week.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 전이성 흑색종 (안흑색종을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 국한성 흑색종)이 있는 환자에게 약 20 ㎎ 내지 약 1,200 ㎎/d의 양으로 단독으로, 또는 제2 활성약제와 함께 투여된다. 한가지 구체예에서는, 약 800 내지 약 1,200 ㎎/d의 양의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 약 200 내지 약 1000 ㎎/㎡/d의 양의 다카르바진 (DTIC)을 전이성 흑색종 (안흑색종을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 국한성 흑색종)이 있는 환자에게 투여한다. 또 다른 구체예에서는, 약 800 내지 1,200 ㎎/d의 양의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드, 및 테모졸로마이드를 전이성 흑색종 (안흑색종을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 국한성 흑색종)이 있는 환자에게 투여한다. 또 다른 구체예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 그의 질환이 테모졸로마이드, 다카르바진 (DTIC), IL-2 및/또는 IFN에 의한 치료시에는 진행되었던 전이성 흑색종 또는 국한성 흑색종이 있는 환자에게 약 200 내지 약 800 ㎎/d의 양으로 투여된다. 특정의 구체예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 재발되거나 무반응성인 다발성 골수종이 있는 환자에게 하루에 2 회, 약 400 ㎎/d 또는 하루에 4 회, 약 800 ㎎/d의 양으로 덱사메타존과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is from about 20 mg to about 1,200 mg / d to a patient with metastatic melanoma (limited to but not limited to melanoma including eye melanoma) Amounts alone or in combination with a second active agent. In one embodiment, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) in an amount from about 800 to about 1,200 mg / d -Patients with propionamide and dacarbazine (DTIC) in an amount from about 200 to about 1000 mg / m 2 / d with metastatic melanoma (including but not limited to melanoma) limited melanoma) To administer. In another embodiment, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) in an amount of about 800 to 1,200 mg / d Propionamide, and temozolomide, are administered to patients with metastatic melanoma (limited, but not limited to, melanoma including ocular melanoma). In another embodiment, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide has temozolomide whose disease is , Dacarbazine (DTIC), IL-2 and / or IFN is administered to patients with advanced metastatic melanoma or localized melanoma in an amount of about 200 to about 800 mg / d. In certain embodiments, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide is a relapsed or nonreactive multiple Patients with myeloma are administered with dexamethasone in an amount of twice daily, about 400 mg / d or four times a day, about 800 mg / d.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 아밀로이드증이 있는 환자에게 멜팔란 및 덱사메타존과 함께 투여된다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 스테로이드는 아밀로이드증이 있는 환자에게 투여될 수 있다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered in combination with melphalan and dexamethasone to a patient with amyloidosis. In certain embodiments, the selective cytokine inhibitory drugs and steroids of the invention can be administered to a patient with amyloidosis.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 국소적으로 진행되거나 전이성인 이행세포 방광암이 있는 환자에게 젬시타빈 및 시스플라티늄과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with gemcitabine and cisplatinum to a patient with locally advanced or metastatic transitional cell bladder cancer.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 다음과 같은 제2 활성성분과 함께 투여된다: 재발되거나 진행성인 뇌암 또는 재발성 신경아세포종이 있는 소아과 환자에게 테모졸로마이드; 재발되거나 진행성인 CNS 암에 대해서 셀레콕시브, 에토포사이드 및 사이클로포스파마이드; 재발성 또는 진행성 수막종, 악성 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌전이, 재발된 뇌종양, 또는 새롭게 진단된 다형성 교아종이 있는 환자에게 테모다르; 재발성 교아종이 있는 환자에게 이리노테칸; 뇌간 신경교종이 있는 소아과 환자에게 카르보플라틴; 진행성 악성 신경교종이 있는 소아과 환자에게 프로카르바진; 열등한 예후의 악성 뇌종양, 새롭게 진단되거나 재발성인 다형성 교아종이 있는 환자에게 사이클로포스파마이드; 고등급 재발성 악성 신경교종에 대해서 글리아델 (Gliadel™); 퇴행성 성상세포종에 대해서 테모졸로마이드 및 타목시펜; 또는 신경교종, 교아종, 퇴행성 성상세포종 또는 퇴행성 회돌기교종에 대해서 토포테칸.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with a second active ingredient as follows: temozolomide in pediatric patients with recurrent or advanced brain cancer or recurrent neuroblastoma; Celecoxib, etoposide and cyclophosphamide for recurrent or advanced CNS cancers; Temodar in patients with recurrent or progressive meningioma, malignant meningioma, pericarcinoma, multiple brain metastases, recurrent brain tumors, or newly diagnosed polymorphic gliomas; Irinotecan to patients with recurrent gliomas; Carboplatin in pediatric patients with brainstem glioma; Procarbazine in pediatric patients with advanced malignant glioma; Cyclophosphamide in patients with malignant brain tumors of poor prognosis, newly diagnosed or recurrent polymorphic gliomas; Gliadel ™ for high grade recurrent malignant glioma; Temozolomide and tamoxifen for degenerative astrocytoma; Or topotecan for glioma, glioblastoma, degenerative astrocytoma or degenerative glioma.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 전이성 유방암을 갖는 환자에게 메토트렉세이트 및 사이클로포스파마이드와 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with methotrexate and cyclophosphamide to a patient with metastatic breast cancer.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 신경내분비 종양이 있는 환자에게 테모졸로마이드와 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with temozolomide to a patient with a neuroendocrine tumor.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 재발성 또는 전이성 두부 또는 경부 암이 있는 환자에게 젬시타빈과 함께 투여된다. 또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 췌장암이 있는 환자에게 젬시타빈과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with gemcitabine to a patient with recurrent or metastatic head or neck cancer. In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with gemcitabine to a patient with pancreatic cancer.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 결장암이 있는 환자에게 아리사 (Arisa™), 탁솔 및/또는 탁소테레와 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with Arisa ™, Taxol and / or Taxotere to a patient with colon cancer.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 무반응성 결장직장암이 있는 환자, 또는 제1선의 치료법이 실패하였거나 결장 또는 직장 선암에서 열등한 결과를 갖는 환자에 대해서 카페시타빈과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with capecitabine in patients with unresponsive colorectal cancer, or in patients with failed first line treatment or inferior results in colon or rectal adenocarcinoma.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 듀크 (Dukes) C ＆ D 결장직장암이 있는 환자 또는 전이성 결장직장암에 대해서 이미 치료되었던 환자에게 플루오로우라실, 로이코보린 및 이리노테칸과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with fluorouracil, leucoboline, and irinotecan to patients with Dukes C & D colorectal cancer or patients who have already been treated for metastatic colorectal cancer.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 무반응성 결장직장암이 있는 환자에게 카페시타빈, 젤로다 및/또는 CPT-11과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with capecitabine, geloda and / or CPT-11 to a patient with unresponsive colorectal cancer.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 무반응성 결장직장암이 있는 환자 또는 절제할 수 없거나 전이성인 결장직장암이 있는 환자에게 카페시타빈 및 이리노테칸과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug of the present invention is administered with capecitabine and irinotecan to patients with unresponsive colorectal cancer or patients with intractable or metastatic colorectal cancer.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 단독으로, 또는 절제할 수 없거나 전이성인 간세포암이 있는 환자에게 인터페론 알파 또는 카페시타빈과 함께, 또는 원발성 또는 전이성 간암이 있는 환자에게 시스플라틴 및 티오테파와 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is cisplatin and thiote alone or in combination with interferon alpha or capecitabine in patients with incontinent or metastatic hepatocellular carcinoma, or in patients with primary or metastatic liver cancer. Administered with leeks.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 카포시 육종이 있는 환자에게 페질화된 인터페론 알파와 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered to a patient with Kaposi's sarcoma with pedsylated interferon alpha.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 무반응성이거나 재발되거나, 또는 고위험성의 급성 골수성 백혈병이 있는 환자에게 플루다라빈, 카르보플라틴 및/또는 토포테칸과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with fludarabine, carboplatin and / or topotecan to a patient who is unresponsive, relapsed, or has a high risk of acute myeloid leukemia.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 바람직하지 않은 핵형 급성 골수아구성 백혈병이 있는 환자에게 리포좀성 다우노루비신, 토포테칸 및/또는 사이타라빈과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with liposome daunorubicin, topotecan and / or cytarabine to a patient with undesirable karyotype acute myeloid leukemia.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 비-소세포 폐암이 있는 환자에게 젬시타빈 및 이리노테칸과 함께 투여된다. 한가지 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 비-소세포 폐암이 있는 환자에게 카르보플라틴 및 이리노테칸과 함께 투여된다. 한가지 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 이전에 카르보/vp 16 및 방사선 요법으로 치료되었던 비-소세포 폐암이 있는 환자에게 독세탁솔과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with gemcitabine and irinotecan to a patient with non-small cell lung cancer. In one embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with carboplatin and irinotecan to a patient with non-small cell lung cancer. In one embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with doxtaxol to a patient with non-small cell lung cancer that has previously been treated with carbo / vp 16 and radiation therapy.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 비-소세포 폐암이 있는 환자에게 카르보플라틴 및/또는 탁소테레와 함께, 또는 카르보플라틴, 파클리탁셀 및/또는 흉부 방사선 요법과 함께 투여된다. 특정의 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 단계 IIIB 또는 IV 비-소세포 폐암이 있는 환자에게 탁소테레와 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered to a patient with non-small cell lung cancer with carboplatin and / or taxotere, or with carboplatin, paclitaxel and / or chest radiation therapy. In certain embodiments, the selective cytokine inhibitory drug is administered with taxotere to a patient with stage IIIB or IV non-small cell lung cancer.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 소세포 폐암이 있는 환자에게 오블리메르센 (지나센스 (Genasense™))과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered with oblimersen (Genasense ™) to a patient with small cell lung cancer.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 또는 재발되거나 무반응성인 저등급 여포성 림프종을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 타입의 림프종이 있는 환자에게 단독으로, 또는 빈블라스틴 또는 플루다라빈과 같은 제2 활성약제와 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, cutaneous B-cell lymphoma, diffuse versus B-cell lymphoma or relapsed or non-responsive low grade follicular It is administered to patients with various types of lymphoma, including but not limited to lymphoma, alone or in combination with a second active agent such as vinblastine or fludarabine.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 국한성 흑색종 또는 안흑색종과 같은 전이성 흑색종을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 타입 또는 단계의 흑색종이 있는 환자에게 탁소테레, IL-2, IFN, GM-CSF 및/또는 다카르바진과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is taxotere in a patient with melanoma of various types or stages, including but not limited to metastatic melanoma, such as localized melanoma or ocular melanoma, Administered with IL-2, IFN, GM-CSF and / or dacarbazine.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 악성 중피종, 또는 흉막 이식물 또는 악성 흉막 삼출액 중피종 증후군이 있는 단계 IIIB 비-소세포 폐암이 있는 환자에게 단독으로, 또는 비노렐빈과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered alone or in combination with vinorelbine to a patient with malignant mesothelioma, or stage IIIB non-small cell lung cancer with pleural implant or pleural effusion mesothelioma syndrome.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 다양한 타입 또는 단계의 다발성 골수종이 있는 환자에게 덱사메타존, 졸레드론산, 팔미트로네이트, GM-CSF, 바이악신, 빈블라스틴, 멜팔란, 부설판, 사이클로포스파마이드, IFN, 팔미드로네이트, 프레드니존, 비스포스포네이트, 셀레콕시브, 삼산화비소, PEG INTRON-A, 빈크리스틴, 독실, 데카드론 또는 이들의 배합물과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is dexamethasone, zoledronic acid, palmitronate, GM-CSF, biaxin, vinblastine, melphalan, laying down in patients with multiple myeloma of various types or stages. It is administered with a plate, cyclophosphamide, IFN, palmidronate, prednisone, bisphosphonate, celecoxib, arsenic trioxide, PEG INTRON-A, vincristine, doxyl, decadron or combinations thereof.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 재발되거나 무반응성인 다발성 골수종이 있는 환자에게 독소루비신 (독실 (Doxil™)), 빈크리스틴 및/또는 덱사메타존 (데카드론 (Decadron™))과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is combined with doxorubicin (Doxil ™), vincristine and / or dexamethasone (Decadron ™) in patients with multiple myeloma that is relapsed or unresponsive. Administered.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 복막암, 유두 장액성 암, 무반응성 난소암 또는 재발성 난소암과 같은 다양한 타입 또는 단계의 난소암이 있는 환자에게 탁솔, 카르보플라틴, 독소루비신, 젬시타빈, 시스플라틴, 젤로다, 파클리탁셀, 덱사메타존 또는 이들의 배합물과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is taxol, carboplatin, doxorubicin, in a patient with various types or stages of ovarian cancer such as peritoneal cancer, papillary serous cancer, unreactive ovarian cancer or recurrent ovarian cancer, Is administered with gemcitabine, cisplatin, geloda, paclitaxel, dexamethasone, or combinations thereof.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 다양한 타입 또는 단계의 전립선암이 있는 환자에게 젤로다, 5 FU/LV, 젬시타빈, 이리노테칸+젬시타빈, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 덱사메타존, GM-CSF, 셀레콕시브, 탁소테레, 칸시클로비르, 파클리탁셀, 아드리아마이신, 도세탁셀, 에스트라무스틴, 엠시트 (Emcyt) 또는 이들의 배합물과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is geloda, 5 FU / LV, gemcitabine, irinotecan + gemcitabine, cyclophosphamide, vincristine, dexamethasone in patients with various types or stages of prostate cancer. , GM-CSF, celecoxib, taxotere, cancyclovir, paclitaxel, adriamycin, docetaxel, esturamustine, Emcit or combinations thereof.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 다양한 타입 또는 단계의 신세포암이 있는 환자에게 카페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF, 셀레브렉스 (Celebrex™) 또는 이들의 배합물과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is combined with capecitabine, IFN, tamoxifen, IL-2, GM-CSF, Celebrex ™ or combinations thereof in patients with various types or stages of renal cell carcinoma. Are administered together.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 다양한 타입 또는 단계의 부인과, 자궁 또는 연조직 육종 암이 있는 환자에게 IFN, 셀레브렉스 (Celebrex™)와 같은 COX-2 억제제 및/또는 술린닥과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered to a patient with various types or stages of gynecological, uterine or soft tissue sarcoma cancer with IFN, COX-2 inhibitors such as Celebrex ™ and / or sulindac. .

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 다양한 타입 또는 단계의 고형 종양이 있는 환자에게 셀레브렉스, 에토포사이드, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF 또는 이들의 배합물과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is used in patients with solid tumors of various types or stages of celecrex, etoposide, cyclophosphamide, docetaxel, apecitabine, IFN, tamoxifen, IL-2, GM-CSF Or a combination thereof.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 공피증 또는 피부 맥관염이 있는 환자에게 셀레브렉스, 에토포사이드, 사이클로포스파마이드, 도세탁셀, 아페시타빈, IFN, 타목시펜, IL-2, GM-CSF 또는 이들의 배합물과 함께 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is selebrex, etoposide, cyclophosphamide, docetaxel, apecitabine, IFN, tamoxifen, IL-2, GM-CSF or Together with their combination.

본 발명은 또한, 환자 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체, 염, 솔베이트, 포접체, 하이드레이트 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 환자에게 안전하고 효과적으로 투여될 수 있는 항암약물 또는 항암제의 투약량을 증가시키는 방법을 포함한다. 이 방법에 의해서 유익할 수 있는 환자는 피부, 피하조직, 림프절, 뇌, 폐, 간, 뼈, 장, 결장, 심장, 췌장, 부신, 신장, 전립선, 유방, 결장직장 또는 이들의 조합의 특정함 암을 치료하는 항암약물과 연관된 부작용을 앓고 있을 것 같은 환자이다. 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물의 투여는 만약 다른 식으로는 항암약물의 양을 제한할 수 있는 중증도를 갖는 부작용을 경감시키거나 감소시킨다.The invention also includes administering to a patient (eg, a human) a selective cytokine inhibitory drug of the invention, or a pharmaceutically acceptable derivative, salt, sorbate, clathrate, hydrate or prodrug thereof. Methods of increasing the dosage of an anticancer drug or anticancer agent that can be safely and effectively administered to a patient. Patients who may benefit from this method may be characterized by skin, subcutaneous tissue, lymph nodes, brain, lungs, liver, bone, intestine, colon, heart, pancreas, adrenal gland, kidney, prostate, breast, colon, or a combination thereof. The patient is likely to suffer from side effects associated with anticancer drugs to treat cancer. Administration of the selective cytokine inhibitory drugs of the invention alleviates or reduces side effects with severity, which in other cases may limit the amount of anticancer drug.

한가지 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 환자에게 항암약물의 투여와 연관된 부작용이 발생하기 전, 중 또는 후에 약 1 내지 약 5,000 ㎎, 약 10 내지 약 2,500 ㎎, 약 25 내지 약 2,500 ㎎, 약 100 내지 약 1,200 ㎎, 또는 약 100 내지 약 800 ㎎의 양으로 매일 경구적으로 투여될 수 있다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 호중구감소증 또는 혈소판감소증과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 항암약물과 연관된 부작용을 회피하기 위해서 헤파린, 아스피린, 쿠마딘 또는 G-CSF와 같은 특정의 약제와 함께 투여된다.In one embodiment, the selective cytokine inhibitory drug of the invention is about 1 to about 5,000 mg, about 10 to about 2,500 mg, about 25 to about 2,500 before, during or after a side effect associated with the administration of the anticancer drug to the patient. Mg, about 100 to about 1,200 mg, or about 100 to about 800 mg, orally daily. In certain embodiments, the selective cytokine inhibitory drugs of the invention may be combined with heparin, aspirin, coumadine or G-CSF to avoid side effects associated with anticancer drugs such as, but not limited to, neutropenia or thrombocytopenia. Administered with the same specific agent.

한가지 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 및 장애를 갖는 환자에게 항암약물, 항염증제, 항히스타민제, 항생제 및 스테로이드를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 추가의 활성성분과 함께 투여될 수 있다.In one embodiment, the selective cytokine inhibitory drugs of the invention comprise anticancer drugs, anti-inflammatory agents, antihistamines, antibiotics and steroids in patients with diseases and disorders associated with or characterized by unwanted angiogenesis, But not limited to these).

또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 암을 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 현재 사용되는 수술, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법 또는 그 밖의 다른 비-약물 기본 치료법을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 통상적인 치료법과 함께 (예를 들어, 전, 중 또는 후에) 투여하는 것을 포함하여 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 통상적인 치료법의 조합 사용은 어떤 환자에게서는 예상치 못하게 효과적인 독특한 치료 레지멘을 제공할 수 있다. 이론적으로 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 통상적인 치료법과 동시에 투여되는 경우에 상가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 믿어진다.In another embodiment, the present invention is directed to treating, preventing or managing cancer of the selective cytokine inhibitory drug of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof. In combination with (eg, before, during or after) conventional treatments, including but not limited to the currently used surgery, immunotherapy, biological therapy, radiation therapy or other non-drug base therapies ) Treatment, prevention and / or management of cancer, including administration. The combination use of the selective cytokine inhibitory drugs of the present invention and conventional therapies can provide a unique therapeutic regimen that is unexpectedly effective in some patients. Although not theoretically limited, it is believed that the selective cytokine inhibitory drugs of the invention can provide an additive or synergistic effect when administered concurrently with conventional therapies.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료, 예방 또는 관리하기 위해서 현재 사용되는 수술, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법 또는 그 밖의 다른 비-약물 기본 치료법을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 통상적인 치료법과 함께 (예를 들어, 전, 중 또는 후에) 투여하는 것을 포함하여 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 통상적인 치료법의 조합 사용은 어떤 환자에게서는 예상치 못하게 효과적인 독특한 치료 레지멘을 제공할 수 있다. 이론적으로 제한되는 것은 아니지만, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 통상적인 치료법과 동시에 투여되는 경우에 상가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 것으로 믿어진다.In another embodiment, the invention relates to or is characterized by an unwanted cytokine of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof. Conventional therapies, including but not limited to surgery, immunotherapy, biological therapy, radiation therapy or other non-drug base therapies currently used to treat, prevent or manage diseases and disorders; Methods of treating, preventing and / or managing diseases and disorders associated with or characterized by unwanted angiogenesis, including administration together (eg, before, during or after). The combination use of selective cytokine inhibitory drugs and conventional therapies can provide a unique therapeutic regimen that is unexpectedly effective in some patients. Although not theoretically limited, it is believed that selective cytokine inhibitory drugs can provide an additive or synergistic effect when administered concurrently with conventional therapies.

본 명세서의 다른 곳에서 거론한 바와 같이, 본 발명은 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 통상적인 치료법과 연관된 해롭거나 바람직하지 않은 부작용을 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함한다. 하나 이상의 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 통상적인 치료법과 연관된 부작용이 발생하기 전, 중 또는 후에 환자에게 투여될 수 있다.As discussed elsewhere herein, the invention is detrimental to or associated with conventional therapies, including but not limited to surgery, chemotherapy, radiation therapy, hormonal therapy, biological therapy and immunotherapy. Methods of reducing, treating and / or preventing undesirable side effects. One or more selective cytokine inhibitory drugs of the invention may be administered to a patient before, during or after the side effects associated with conventional therapies occur.

한가지 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 통상적인 치료법을 사용하기 전, 중 또는 후에 1일에 경구적으로 약 1 내지 약 5,000 ㎎, 약 10 내지 약 2,500 ㎎, 약 25 내지 약 2,500 ㎎, 약 100 내지 약 1,200 ㎎, 또는 약 100 내지 약 800 ㎎의 양으로 단독으로, 또는 본 명세서에 기술된 (참조예: 항목 4.2) 제2 활성약제와 함께 투여될 수 있다.In one embodiment, the selective cytokine inhibitory drug of the invention is orally about 1 to about 5,000 mg, about 10 to about 2,500 mg, about 25 to about 2,500 orally per day before, during or after using conventional therapies. Mg, about 100 to about 1,200 mg, or about 100 to about 800 mg, alone or in combination with a second active agent as described herein (see, eg, Item 4.2).

이 방법의 특정한 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물과 독세탁솔은 카르보/VP 16 및 방사선 요법에 의해서 미리 치료된 비-소세포 폐암이 있는 환자에게 투여된다.In certain embodiments of this method, the selective cytokine inhibitory drug and docetaxol of the invention are administered to a patient with carbo / VP 16 and non-small cell lung cancer previously treated by radiation therapy.

4.3.2. 4.3.2. 이식요법과 함께 사용Use with transplantation

본 발명의 화합물은 이식편대 숙주질환 (GVHD)의 위험을 감소시키기 위해서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 이식요법과 함께 투여하는 것을 포함하여 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다.Compounds of the invention can be used to reduce the risk of graft-versus-host disease (GVHD). Accordingly, the present invention provides a method of treating cancer comprising administering a selective cytokine inhibitory drug of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof in combination with transplantation therapy, Prevention and / or management.

본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가가 인지하고 있는 바와 같이, 암의 치료는 종종 질환의 단계 및 기전에 의거한다. 예를 들어, 피할 수 없는 백혈병 변환이 암의 특정 단계에서 발현하기 때문에, 말초혈액 줄기세포, 조혈성 줄기세포 제제 또는 골수의 이식이 필요할 수 있다. 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 이식요법의 병용 사용은 독특하고 예상치 못한 상승작용을 제공한다. 특히, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 암이 있는 환자에게서 이식요법과 동시에 제공되는 경우에 상가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있는 활성을 나타낸다.As recognized by those of ordinary skill in the art, the treatment of cancer is often based on the stage and mechanism of the disease. For example, because inevitable leukemia transformation is expressed at certain stages of cancer, transplantation of peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparations, or bone marrow may be necessary. The combination use of the selective cytokine inhibitory drugs and transplantation therapy of the present invention provides unique and unexpected synergy. In particular, the selective cytokine inhibitory drugs of the invention exhibit activity that can provide an additive or synergistic effect when given concurrently with transplantation therapy in patients with cancer.

본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 이식요법과 함께 작용하여 이식의 침습성 절차와 연관된 합병증 및 GVHD의 위험을 감소시킬 수 있다. 본 발명은 제대혈, 태반혈, 말초혈액 줄기세포, 조혈성 줄기세포 제제 또는 골수의 이식 전, 중 또는 후에 환자 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 암을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 줄기세포의 예는 2003년 4월 11일에 출원된 미국 특허출원 제10/411,655호 (R. Hariri et al.)(그의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 기술되어 있다.Selective cytokine inhibitory drugs of the invention can work in conjunction with transplantation to reduce the risk of GVHD and complications associated with invasive procedures of transplantation. The present invention provides a selective cytokine inhibitory drug of the present invention to a patient (eg, a human) before, during or after transplantation of cord blood, placental blood, peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparation or bone marrow, Methods of treating, preventing and / or managing cancer, including administering acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs. Examples of stem cells suitable for use in the methods of the present invention are described in US Patent Application No. 10 / 411,655 filed April 11, 2003 (R. Hariri et. al .), the entire contents of which are incorporated herein by reference.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 제대혈, 태반혈, 말초혈액 줄기세포, 조혈성 줄기세포 제제 또는 골수의 이식 전, 중 또는 후에 환자 (예를 들어, 인간)에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하여 원치않는 혈관형성과 연관되거나, 이를 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법을 포함한다.In another embodiment, the invention provides a selective cytokine inhibitory drug to a patient (eg, a human) before, during or after transplantation of cord blood, placental blood, peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparation or bone marrow, or Treating, preventing and / or managing diseases and disorders associated with or characterized by unwanted angiogenesis, including the administration of pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs It includes a method.

이 방법의 한가지 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 다발성 골수종이 있는 환자에게 자가유래의 말초혈액 조상세포를 이식하기 전, 중 또는 후에 투여된다.In one embodiment of this method, the selective cytokine inhibitory drug of the invention is administered before, during or after transplanting autologous peripheral blood progenitor cells into a patient with multiple myeloma.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 재발성 다발성 골수종이 있는 환자에게 줄기세포를 이식한 후에 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered after transplanting stem cells to a patient with recurrent multiple myeloma.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 프레드니존은 다발성 골수종이 있는 환자에게 자가유래의 줄기세포를 이식한 후에 유지요법으로서 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug and prednisone are administered as maintenance therapy after transplanting autologous stem cells to a patient with multiple myeloma.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 덱사메타존은 다발성 골수종이 있는 환자에게 이식 후의 저위험을 위한 구조요법 (salvage therapy)으로서 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug and dexamethasone are administered to a patient with multiple myeloma as salvage therapy for low risk after transplantation.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 덱사메타존은 다발성 골수종이 있는 환자에게 자가유래의 골수를 이식한 후에 유지요법으로서 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug and dexamethasone are administered as maintenance therapy after transplanting autologous bone marrow to a patient with multiple myeloma.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 화학요법 반응성 다발성 골수종이 있는 환자에게 고용량의 멜팔란을 투여하고 자가유래의 줄기세포를 이식한 후에 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered to a patient with chemotherapy reactive multiple myeloma after administration of high doses of melphalan and transplantation of autologous stem cells.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 PEG INTRO-A는 다발성 골수종이 있는 환자에게 자가유래의 CD34-선별된 말초 줄기세포를 이식한 후에 유지요법으로서 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug and PEG INTRO-A are administered as maintenance therapy after transplantation of autologous CD34-selected peripheral stem cells to a patient with multiple myeloma.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물은 항-혈관형성을 평가하기 위해서 새롭게 진단된 다발성 골수종이 있는 환자에게 이식 후의 공고 화학요법 (consolidation chemotherapy)에 의해서 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug is administered by consolidation chemotherapy after transplantation to a patient with newly diagnosed multiple myeloma to assess anti-angiogenesis.

또 다른 구체예에서, 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 덱사메타존은 다발성 골수종이 있는 65세 이상의 환자에게 고용량의 멜팔란 투여 및 말초혈액 줄기세포의 이식에 이은 DCEP 공고 후의 유지요법으로서 투여된다.In another embodiment, the selective cytokine inhibitory drug and dexamethasone are administered to patients 65 years of age or older with multiple myeloma as maintenance therapy following DCEP notification following high doses of melphalan and transplantation of peripheral blood stem cells.

4.3.3. 4.3.3. 주기적 요법 (Periodic therapy ( cyclingcycling therapytherapy ))

특정의 구체예에서, 본 발명의 예방적 또는 치료학적 약제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기적 요법은 일정 기간 동안 활성약제를 투여한 후에, 이어서 일정 기간 동안의 휴지기를 두고, 이 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 하나 이상의 치료법에 대한 저항성의 발생을 감소시키고, 치료법 중의 하나의 부작용을 회피하거나 감소시키고/시키거나, 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.In certain embodiments, the prophylactic or therapeutic agents of the invention are administered periodically to a patient. Periodic therapy involves repeating this sequential administration after administration of the active agent for a period of time, followed by a period of rest for a period of time. Periodic therapy may reduce the incidence of resistance to one or more therapies, avoid or reduce the side effects of one of the therapies, and / or improve the efficacy of the treatment.

따라서, 본 발명의 특정한 한가지 구체예에서 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 4 내지 6주일 주기로 단일용량 또는 분할용량으로 매일 투여하고, 약 1 또는 2주일의 휴지기를 둔다. 본 발명은 추가로 투약 주기의 빈도, 수 및 길이를 증가시키도록 허용한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 구체예는 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물을 단독으로 투여하는 경우에 일반적인 것보다 더 다수의 주기 동안 선택적 사이토킨 억제성 약물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 특정한 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 제2 활성성분이 투여되지 않는 환자에게서 일반적으로 용량-제한적 독성을 야기할 수 있는 더 큰 수의 주기 동안 투여된다.Thus, in one particular embodiment of the invention, the selective cytokine inhibitory drug of the invention is administered daily in single or divided doses on a 4-6 week cycle, with a pause of about 1 or 2 weeks. The present invention further allows for increasing the frequency, number and length of dosing cycles. Thus, another specific embodiment of the present invention involves administering the selective cytokine inhibitory drug for a greater number of cycles than usual when administering the selective cytokine inhibitory drug of the present invention alone. In another specific embodiment of the invention, the selective cytokine inhibitory drug of the invention is administered for a greater number of cycles which can generally cause dose-limiting toxicity in a patient who is not administered the second active ingredient.

한가지 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 약 1 내지 약 5,000 ㎎/d의 용량으로 3 또는 4주일 동안 매일 연속적으로 투여하고, 이어서 1 또는 2주일 동안 중단한다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 1 내지 5 ㎎/d의 초기 용량으로 매일 연속적으로 투여하고, 치료법이 허용되는 한에는 5,000 ㎎/d의 최대 용량까지 10 내지 100 ㎎/d씩 용량을 증가시킨다 (매 주일). 특정한 구체예에서, 화합물은 4 또는 6주일 주기에서 3 내지 4주일 동안, 약 400, 800 또는 1,200 ㎎/일, 바람직하게는 약 800 ㎎/일의 양으로 투여하고, 이어서 1 주일 또는 2주일의 휴지기를 둔다.In one embodiment, the selective cytokine inhibitory drug of the invention is administered continuously daily for 3 or 4 weeks at a dose of about 1 to about 5,000 mg / d, followed by discontinuation for 1 or 2 weeks. 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide is continuously daily at an initial dose of 1 to 5 mg / d. And doses are increased by 10 to 100 mg / d up to a maximum dose of 5,000 mg / d (weekly) as long as treatment is acceptable. In certain embodiments, the compound is administered in an amount of about 400, 800 or 1,200 mg / day, preferably about 800 mg / day, for 3-4 weeks in a 4 or 6 week cycle, followed by 1 week or 2 weeks Leave a break.

본 발명의 한가지 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 제2 활성성분은 경구적으로 투여되는데, 4 내지 6주일의 주기 중에 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 제2 활성성분을 투여하기 30 내지 60분 전에 투여한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물과 제2 활성성분의 배합물은 매 주기마다 약 90분에 걸쳐서 정맥내 주입함으로써 투여된다. 특정의 구체예에서, 하나의 주기는 3 내지 4주일 동안 매일 약 400 내지 약 500 ㎎/일의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 약 50 내지 약 200 ㎎/㎡/일의 제2 활성성분을 투여한 다음에 1 또는 2주일의 휴지기를 두는 것으로 이루어진다. 또 다른 특정의 구체예에서, 각각의 주기는 3 내지 4주일 동안, 약 200 내지 약 400 ㎎/일의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 및 약 50 내지 약 200 ㎎/㎡/일의 제2 활성성분을 투여한 다음에 1 또는 2주일의 휴지기를 두는 것으로 이루어진다. 일반적으로, 배합치료가 환자에게 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 24 주기, 더욱 일반적으로는 약 2 내지 약 16 주기, 더 더욱 일반적으로는 약 4 내지 약 8 주기일 수 있다.In one embodiment of the invention, the selective cytokine inhibitory drug and the second active ingredient of the present invention are administered orally, wherein during the 4-6 week cycle the selective cytokine inhibitory drug of the present invention is administered the second active ingredient Administration 30 to 60 minutes before. In another embodiment, the combination of the selective cytokine inhibitory drug of the invention and the second active ingredient is administered by intravenous infusion over about 90 minutes every cycle. In certain embodiments, one cycle is about 400 to about 500 mg / day of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-di daily for 3-4 weeks Hydro-isoindol-2-yl) -propionamide and about 50 to about 200 mg / m 2 / day of the second active ingredient followed by a 1 or 2 week rest period. In another specific embodiment, each cycle is about 200 to about 400 mg / day of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3 for 3-4 weeks) -Dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide and about 50 to about 200 mg / m 2 / day of the second active ingredient followed by a 1 or 2 week rest period. In general, the number of cycles in which the combination therapy is administered to a patient may be from about 1 to about 24 cycles, more generally about 2 to about 16 cycles, and more generally about 4 to about 8 cycles.

4.4. 4.4. 약제학적 조성물Pharmaceutical composition

약제학적 조성물은 개별적인 단일의 단위투약형의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 추가로 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.Pharmaceutical compositions can be used in the manufacture of individual single unit dosage forms. Pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention include selective cytokine inhibitory drugs of the invention, or pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, stereoisomers, clathrates or prodrugs thereof. The pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention may further comprise one or more excipients.

본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 또한, 하나 이상의 추가의 활성성분을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형은 본 명세서에 기술된 활성성분 (예를 들어, 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 제2 활성성분)을 포함한다. 임의의 제2, 또는 추가의 활성성분의 예는 본 명세서에 기술되어 있다 (참조예: 항목 4.2).Pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention may also comprise one or more additional active ingredients. Accordingly, the pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention comprise the active ingredients described herein (eg, selective cytokine inhibitory drugs and second active ingredients). Examples of any second, or additional active ingredient are described herein (see Example 4.2).

본 발명의 단일 단위투약형은 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 질, 구강, 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 일시 주사 (bolus injection), 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 그 밖의 다른 안과용 제제), 경피적 (transdermal) 또는 경피적 (transcutaneous) 투여에 적합하다. 투약형의 예로는 정제; 캐플릿 (caplets); 연질 탄성 젤라틴 캅셀제와 같은 캅셀제; 카세제 (cachets); 트로치제 (troches); 로젠지 (lozenges); 분산제; 좌제; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비내 스프레이 또는 흡입제); 젤; 현탁제 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁제, 수중유 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전), 용액 및 엘릭서를 포함하여 환자에게 경구적 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투약형; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투약형; 국소 투여하기에 적합한 점안제 또는 그 밖의 다른 안과용 제제; 및 재구성하여 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투약형을 제공할 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 무정형 고체)가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Single unit dosage forms of the invention may be administered orally to a patient by oral, mucosal (eg, intranasal, sublingual, vaginal, oral, or rectal), parenteral (eg, subcutaneous, intravenous, bolus injection, muscle Intraocular or intraarterial), topical (eg, eye drops or other ophthalmic preparations), transdermal or transcutaneous administration. Examples of dosage forms include tablets; Caplets; Capsules such as soft elastic gelatin capsules; Cachets; Troches; Lozenges; Dispersants; Suppositories; powder; Aerosols (eg, nasal sprays or inhalants); Gels; Liquid dosage forms suitable for oral or mucosal administration to a patient, including suspending agents (eg, aqueous or non-aqueous liquid suspensions, oil-in-water emulsions or water-in-oil liquid emulsions), solutions and elixirs; Liquid dosage forms suitable for parenteral administration to a patient; Eye drops or other ophthalmic preparations suitable for topical administration; And sterile solids (eg, crystalline or amorphous solids) that can be reconstituted to provide liquid dosage forms suitable for parenteral administration to a patient.

본 발명의 투약형의 조성, 형상 및 타입은 일반적으로 그들의 용도에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, 질병의 급성 치료에 사용된 투약형은 하나 이상의 활성성분을 동일한 질병의 만성적 치료에 사용된 투약형보다 더 다량으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구적 투약형은 하나 이상의 활성성분을 동일한 질병을 치료하는데 사용된 경구적 투약형보다 더 소량으로 함유할 수 있다. 본 발명에 포함된 특정의 투약형이 서로 달라질 수 있는 이들 및 그 밖의 다른 방식은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 용이하게 명백할 것이다 (참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)).The composition, shape and type of dosage forms of the invention will generally vary depending on their use. For example, a dosage form used for acute treatment of a disease may contain more than one active ingredient in a greater amount than dosage forms used for chronic treatment of the same disease. Similarly, parenteral dosage forms may contain one or more active ingredients in smaller amounts than oral dosage forms used to treat the same disease. These and other ways in which certain dosage forms encompassed by the present invention may differ from one another will be readily apparent to those skilled in the art (see, eg, Remington's). Pharmaceutical Sciences , 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

전형적인 약제학적 조성물 및 투약형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학의 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있으며, 적합한 부형제의 비-제한적 예는 본 명세서에 제시된다. 특정한 부형제가 약제학적 조성물 또는 투약형에 혼입시키는데 적합한지 여부는 투약형이 환자에게 투여될 방식을 포함하여 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 본 기술분야에서 잘 알려진 다양한 인자에 따라 좌우된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투약형은 비경구적 투약형에서 사용하기에는 적합하지 않는 부형제를 함유할 수 있다. 특정한 부형제의 적합성은 또한, 투약형 내의 특정 활성성분에 따라서 좌우될 수 있다. 예를 들어, 일부 활성성분의 분해는 락토즈와 같은 일부의 부형제에 의해서, 또는 물에 노출시켰을 때 가속화될 수 있다. 일급 또는 이급 아민을 포함하는 활성성분은 이러한 가속화된 분해에 특히 민감할 수 있다. 따라서, 본 발명은 있다고 하더라고 소량의 락토즈 이외의 모노- 또는 디-사카라이드를 함유하는 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "락토즈-부재"는 있다고 하더라도 존재하는 락토즈의 양이 활성성분의 분해율을 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 것을 의미한다.Typical pharmaceutical compositions and dosage forms comprise one or more excipients. Suitable excipients are well known to those skilled in the art of pharmacy, and non-limiting examples of suitable excipients are provided herein. Whether a particular excipient is suitable for incorporation into a pharmaceutical composition or dosage form depends upon a variety of factors well known in the art, including but not limited to, the manner in which the dosage form will be administered to the patient. For example, oral dosage forms such as tablets may contain excipients that are not suitable for use in parenteral dosage forms. The suitability of a particular excipient may also depend on the specific active ingredient in the dosage form. For example, degradation of some active ingredients may be accelerated by some excipients, such as lactose, or upon exposure to water. Active ingredients comprising primary or secondary amines may be particularly sensitive to such accelerated degradation. Thus, the present invention includes pharmaceutical compositions and dosage forms that contain mono- or di-saccharides other than lactose even if present. As used herein, the term "lactose-free", if any, means that the amount of lactose present is insufficient to substantially increase the degradation rate of the active ingredient.

본 발명의 락토즈-부재 조성물은 본 기술분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 미국 약전 (U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002))에 열거되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토즈-부재 조성물은 활성성분, 결합제/충진제, 및 윤활제를 약제학적으로 상화성이며 약제학적으로 허용되는 양으로 포함한다. 바람직한 락토즈-부재 투약형은 활성성분, 미세결정성 셀룰로즈, 전-젤라틴화 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.The lactose-free compositions of the present invention are well known in the art and may include, for example, excipients listed in US Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002). In general, the lactose-free composition comprises the active ingredient, binder / filler, and lubricant in a pharmaceutically compatible and pharmaceutically acceptable amount. Preferred lactose-free dosage forms include active ingredient, microcrystalline cellulose, pre-gelatinized starch and magnesium stearate.

물은 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문에, 본 발명은 추가로 활성성분을 포함하는 무수 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 예를 들어, 물 (예를 들어, 5％)의 첨가는 저장수명 또는 시간의 경과에 따른 제제의 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해서 장기간 저장을 모사하는 수단으로서 약제학적 기술분야에서 광범하게 채택된다 (참조예: Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80). 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제에 대한 물의 영향은 매우 중요할 수 있는데, 이는 수분 및/또는 습도가 제조, 취급, 포장, 저장, 운송 및 제제의 사용 중에 통상적으로 직면하는 것이기 때문이다.Since water can catalyze the degradation of some compounds, the present invention further encompasses anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms comprising the active ingredient. For example, the addition of water (eg 5%) is widely employed in the pharmaceutical arts as a means of simulating long term storage to determine such characteristics as shelf life or stability of the formulation over time. (See Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice , 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80). Indeed, water and heat accelerate the decomposition of some compounds. Thus, the effect of water on the formulation can be very important, as moisture and / or humidity is commonly encountered during manufacture, handling, packaging, storage, transportation and use of the formulation.

본 발명의 무수 약제학적 조성물 및 투약형은 무수 또는 저수분-함유 성분 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장 중에 수분 및/또는 습도와의 상당한 접촉이 예상된다면 락토즈, 및 일급 또는 이급 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약형은 바람직하게는 무수물이다.Anhydrous pharmaceutical compositions and dosage forms of the invention can be prepared using anhydrous or low moisture-containing components and low moisture or low humidity conditions. Pharmaceutical compositions and dosage forms comprising lactose and at least one active ingredient comprising primary or secondary amines are preferably anhydrous if significant contact with moisture and / or humidity is expected during manufacture, packaging and / or storage. to be.

무수 약제학적 조성물은 그의 무수물 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는 이들이 적합한 제제 키트 (formulary kits) 내에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예로는 기밀하게 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 (blister packs) 및 스트립 팩 (strip packs)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Anhydrous pharmaceutical compositions should be prepared and stored so that their anhydride properties are maintained. Thus, anhydrous compositions are preferably packaged using materials known to prevent exposure to water so that they can be included in suitable formulation kits. Examples of suitable packaging include, but are not limited to, hermetically sealed foils, plastics, unit dose containers (eg, vials), blister packs, and strip packs.

본 발명은 추가로 활성성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약형을 포함한다. 본 명세서에서 "안정화제"로 불리는 이러한 화합물에는 아스코르빈산과 같은 항산화제, pH 완충제, 또는 염 완충제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.The invention further includes pharmaceutical compositions and dosage forms comprising one or more compounds that reduce the rate at which the active ingredient is degraded. Such compounds, referred to herein as "stabilizers," include, but are not limited to, antioxidants such as ascorbic acid, pH buffers, or salt buffers.

부형제의 양 및 타입과 마찬가지로, 투약형 내의 활성성분의 양 및 특정한 타입은 환자에게 투여되는 경로와 같은 (단, 이들로 제외되지는 않는다) 인자들에 따라서 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투약형은 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 약 0.10 내지 약 150 ㎎의 양으로 함유한다. 전형적인 투약형은 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 포접체 또는 프로드럭을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 또는 200 ㎎의 양으로 함유한다. 특정한 구체예에서, 바람직한 투약형은 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 약 5, 10, 25 또는 50 ㎎의 양으로 함유한다. 전형적인 투약형은 제2 활성성분을 1 내지 약 1000 ㎎, 약 5 내지 약 500 ㎎, 약 10 내지 약 350 ㎎, 또는 약 50 내지 약 200 ㎎의 양으로 함유한다. 물론, 항암약물의 구체적인 양은 사용된 특정한 약제, 치료 또는 관리되는 암의 타입, 및 환자에게 동시에 투여되는 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 임의의 추가로 활성약제의 양(들)에 따라서 좌우될 것이다.As with the amount and type of excipient, the amount and specific type of active ingredient in the dosage form can vary depending on factors such as, but not exclusively, the route to be administered to the patient. However, a typical dosage form of the present invention may comprise a selective cytokine inhibitory drug of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof in an amount of about 0.10 to about 150 mg. It contains. Typical dosage forms contain about 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5 of the selective cytokine inhibitory drug of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, hydrate, stereoisomer, clathrate or prodrug thereof. , 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 or 200 mg. In certain embodiments, preferred dosage forms comprise 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide at about 5, In an amount of 10, 25 or 50 mg. Typical dosage forms contain the second active ingredient in an amount of 1 to about 1000 mg, about 5 to about 500 mg, about 10 to about 350 mg, or about 50 to about 200 mg. Of course, the specific amount of anticancer drug will depend on the particular agent used, the type of cancer being treated or administered, and the amount (s) of the optional cytokine inhibitory drug of the invention and any additional active agent administered simultaneously to the patient. will be.

4.4.1 4.4.1 경구적 투약형Oral dosage form

경구적 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 정제 (예를 들어, 저작가능한 정제), 캐플릿, 캅셀제 및 액체 (예를 들어, 방향성 시럽제)와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 이산적 (discrete) 투약형으로 존재할 수 있다. 이러한 투약형은 예정된 양의 활성성분을 함유하며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려진 약학적 방법에 의해서 제조될 수 있다 (일반적 참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Easton PA (1990)).Pharmaceutical compositions of the invention suitable for oral administration include, but are not limited to, tablets (eg, chewable tablets), caplets, capsules and liquids (eg, aromatic syrups) May be present in discrete dosage forms. Such dosage forms contain a predetermined amount of the active ingredient and may be prepared by pharmaceutical methods well known to those skilled in the art (general reference: Remington's Pharmaceutical Sciences , 18th ed., Mack Publishing Easton PA (1990).

본 발명의 전형적인 경구적 투약형은 활성성분을 통상적인 약제학적 배합기술에 따라서 적어도 하나의 부형제와 긴밀한 혼합물로 배합시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라서 광범한 종류의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구용 액체 또는 에어로졸 투약형에서 사용하기에 적합한 부형제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 보존제 및 착색제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 고체 경구용 투약형 (예를 들어, 분말, 정제, 캅셀제 및 캐플릿)에서 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Typical oral dosage forms of the invention are prepared by combining the active ingredient in intimate mixture with at least one excipient according to conventional pharmaceutical formulation techniques. Excipients can take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. For example, excipients suitable for use in oral liquid or aerosol dosage forms include, but are not limited to, water, glycols, oils, alcohols, fragrances, preservatives and colorants. Examples of excipients suitable for use in solid oral dosage forms (eg, powders, tablets, capsules and caplets) include starch, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders and disintegrants However, it is not limited to these.

투여의 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 유익한 경구적 단위투약형을 나타내며, 이 경우에는 고체 부형제가 사용된다. 필요한 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해서 코팅될 수 있다. 이러한 투약형은 어떠한 약학적 방법에 의해서라도 제조될 수 있다. 일반적으로 약제학적 조성물 및 투약형은 활성성분을 액체 캐리어, 미분된 고체 캐리어 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 혼합시킨 다음에, 필요에 따라서 생성물을 목적하는 형태로 형성시킴으로써 제조된다.Because of their ease of administration, tablets and capsules represent the most beneficial oral unit dosage forms, in which case solid excipients are used. If desired, tablets may be coated by standard aqueous or non-aqueous techniques. Such dosage forms can be prepared by any pharmaceutical method. In general, pharmaceutical compositions and dosage forms are prepared by uniformly and intimately mixing the active ingredient with a liquid carrier, a finely divided solid carrier or both, and then forming the product in the desired form, if desired.

예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해서 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로 부형제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동형의 활성성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제에 의해서 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.For example, tablets can be made by compression or molding. Compressed tablets may be prepared by compressing, in a suitable machine, free-flowing active ingredients such as powders or granules, optionally mixed with excipients. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

본 발명의 경구 투약형에서 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충진제, 붕해제 및 윤활제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용하기에 적합한 결합제에는 옥수수전분, 감자전분 또는 그 밖의 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 고무, 예를 들어, 아카시아, 나트륨 알지네이트, 알진산, 그 밖의 다른 알지네이트, 분말상 트라가칸트, 구아 고무, 셀룰로즈 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로즈 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 전-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (예를 들어, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로즈 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Examples of excipients that can be used in the oral dosage form of the present invention include, but are not limited to, binders, fillers, disintegrants and lubricants. Suitable binders for use in pharmaceutical compositions and dosage forms include corn starch, potato starch or other starches, gelatin, natural and synthetic rubbers such as acacia, sodium alginate, alginic acid, other alginates, powdered tra Gancan, guar gum, cellulose and derivatives thereof (e.g. ethyl cellulose, cellulose acetate, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl cellulose), polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, pre-gelatinized starch, hydroxypropyl Methyl cellulose (eg, Nos. 2208, 2906, 2910), microcrystalline cellulose, and mixtures thereof, including but not limited to.

미세결정성 셀룰로즈의 적합한 형태에는 아비셀 (AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 입수할 수 있음)로 판매되는 물질, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 특정한 결합제는 아비셀 RC-581로 판매되는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 미세결정성 셀룰로즈의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제에는 아비셀-PH-103 (AVICEL-PH-103™) 및 스타치 (Starch) 1500 LM이 포함된다.Suitable forms of microcrystalline cellulose include Avicel-PH-101, Avicel-PH-103, Avicel RC-581, Avicel-PH-105 from FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA. Materials, and mixtures thereof, but are not limited to these. Particular binder is a mixture of sodium carboxymethyl cellulose and microcrystalline cellulose sold as Avicel RC-581. Suitable anhydrous or low moisture excipients or additives include Avicel-PH-103 (AVICEL-PH-103 ™) and Starch 1500 LM.

본 명세서에 기술된 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용하기에 적합한 충진제의 예로는 탈크, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정성 셀룰로즈, 분말화된 셀룰로즈, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전-젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 결합제 또는 충진제는 일반적으로 약제학적 조성물 또는 투약형의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.Examples of fillers suitable for use in the pharmaceutical compositions and dosage forms described herein include talc, calcium carbonate (eg, granules or powders), microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dexrate, kaolin, mannitol , Silicic acid, sorbitol, starch, pre-gelatinized starch, and mixtures thereof. The binder or filler in the pharmaceutical compositions of the present invention is generally present in about 50 to about 99% by weight of the pharmaceutical composition or dosage form.

수성 환경에 노출되면 붕해하는 정제를 제공하기 위해서 붕해제가 본 발명의 조성물에서 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시에 붕해할 수 있는 반면에, 너무 소량을 함유하는 정제는 원하는 속도로, 또는 원하는 조건 하에서 붕해할 수 없다. 따라서, 활성성분의 방출을 유해하게 변화시킬 만큼 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 고체 경구 투약형을 형성시켜야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제제의 타입에 따라서 달라지며, 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 용이하게 판별할 수 있다. 전형적인 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량％의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제를 포함한다.Disintegrants are used in the compositions of the present invention to provide tablets that disintegrate when exposed to an aqueous environment. Tablets that contain too much disintegrant may disintegrate upon storage, while tablets that contain too little cannot disintegrate at the desired rate or under the desired conditions. Therefore, a sufficient amount of disintegrant must be used to form the solid oral dosage form of the present invention, not too much or too little to deleteriously change the release of the active ingredient. The amount of disintegrant used depends on the type of formulation and can be readily determined by those skilled in the art. Typical pharmaceutical compositions comprise about 0.5 to about 15 weight percent of disintegrant, preferably about 1 to about 5 weight percent of disintegrant.

본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용될 수 있는 붕해제에는 한천 (agar-agar), 알진산, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 그 밖의 다른 전분, 전-젤라틴화 전분, 그 밖의 다른 전분, 점토, 그 밖의 다른 알진, 그 밖의 다른 셀룰로즈, 고무 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Disintegrants that can be used in the pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention include agar-agar, alginic acid, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyacrylic potassium, sodium starch glycol Latex, potato or tapioca starch, other starches, pre-gelatinized starch, other starches, clays, other algins, other celluloses, rubbers, and mixtures thereof. .

본 발명의 약제학적 조성물 및 투약형에서 사용될 수 있는 윤활제로는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 그 밖의 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물유 (예를 들어, 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우레이트, 한천 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제에는 예를 들어, 사일로이드 실리카겔 (에어로실 (AEROSIL) 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD에 의해서 제조됨), 합성 실리카의 응결된 에어로졸 (Degussa Co., Plano, TX에 의해서 판매됨), CAB-O-SIL (Cabot Co., Boston, MA에 의해서 판매되는 고온 이산화규소), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 일단 사용된다면, 윤활제는 일반적으로 이들이 혼입된 약제학적 조성물 또는 투약형의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.Lubricants that can be used in the pharmaceutical compositions and dosage forms of the present invention include calcium stearate, magnesium stearate, mineral oil, diesel oil, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, other glycols, stearic acid, sodium lauryl sulfate, Talc, hydrogenated vegetable oils (eg, peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil), zinc stearate, ethyl oleate, ethyl laurate, agar, and mixtures thereof, but It is not limited to. Further lubricants include, for example, siloid silica gel (manufactured by AEROSIL 200, WR Grace Co., Baltimore, MD), agglomerated aerosols of synthetic silica (Degussa Co., Plano, TX). CAB-O-SIL (hot silicon dioxide sold by Cabot Co., Boston, MA), and mixtures thereof. Once used, lubricants are generally used in amounts less than about 1% by weight of the pharmaceutical composition or dosage form into which they are incorporated.

본 발명의 바람직한 고체 경구 투약형은 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물, 무수 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카, 및 젤라틴을 포함한다.Preferred solid oral dosage forms of the invention include selective cytokine inhibitory drugs of the invention, lactose anhydrous, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, stearic acid, colloidal anhydrous silica, and gelatin.

4.4.2. 4.4.2. 서방성Sustained release 투약형 Dosage type

본 발명의 활성성분은 조절방출 수단에 의해서, 또는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 잘 알려진 송달장치에 의해서 투여될 수 있다. 그의 예로는 각각 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 및 5,733,566호에 기술된 것이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 예를 들어, 가변적 비율의 목적하는 방출 프로필을 제공하기 위해 하이드로프로필메틸 셀룰로즈, 그 밖의 다른 폴리머 매트릭스, 젤, 투과성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포좀, 마이크로스피어 (microsphere), 또는 이들의 배합물을 사용한 이러한 투약형을 사용하여 하나 이상의 활성성분의 서방출 또는 조절-방출을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기술된 것을 포함하여 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지된 적합한 조절-방출 제제는 본 발명의 활성성분에 의해서 사용하도록 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 조절-방출에 적합한 정제, 캅셀제, 젤캡 (gelcaps) 및 캐플릿과 같은 경구 투여에 적합한 단일의 단위투약형을 포함한다.The active ingredients of the present invention may be administered by controlled release means or by delivery devices well known to those skilled in the art. Examples thereof include U.S. Patent Nos. 3,845,770, each of which is incorporated herein by reference; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; And 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556 and 5,733,566. For example, hydropropylmethyl cellulose, other polymer matrices, gels, permeable membranes, osmotic systems, multilayer coatings, particulates, liposomes, microspheres, or these to provide variable ratios of desired release profiles. Such dosage forms using combinations of can be used to provide sustained or controlled release of one or more active ingredients. Suitable controlled-release preparations known to those skilled in the art, including those described herein, can be readily selected for use by the active ingredients of the present invention. Accordingly, the present invention includes single unit dosage forms suitable for oral administration such as tablets, capsules, gelcaps and caplets suitable for controlled release.

모든 조절-방출 약제학적 생성물은 그들의 비-조절된 대응물에 의해서 달성되는 것 이상으로 약물 치료법을 개선시키기 위한 공통적 목적을 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료시에 최적으로 디자인된 조절-방출 제제의 사용은 최소의 약물 성분이 최소의 시간 내에 상태를 치료 또는 제어하기 위해서 사용되는 것을 특징으로 한다. 조절-방출 제제의 이점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투약빈도, 및 상승된 환자 순응도를 포함한다. 또한, 조절-방출 제제를 사용하여 작용의 발현시간, 또는 약물의 혈중 레벨과 같은 그 밖의 다른 특징에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 부작용 (예를 들어, 유해한 작용)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.All controlled-release pharmaceutical products have a common purpose to improve drug therapy beyond that achieved by their non-controlled counterparts. Ideally, the use of controlled-release preparations that are optimally designed in medical treatment is characterized in that the minimum drug component is used to treat or control the condition within the minimum amount of time. Advantages of controlled-release preparations include prolonged activity of the drug, reduced frequency of dosing, and elevated patient compliance. In addition, controlled-release agents can be used to influence other features, such as the time of onset of action, or the blood level of the drug, and thus affect the occurrence of adverse effects (eg, deleterious action). .

대부분의 조절-방출 제제는 목적하는 치료학적 효과를 신속하게 생성하는 양의 약물 (활성성분)을 일차적으로 방출하고, 추가량의 약물을 점진적으로 계속해서 방출시켜 장시간에 걸쳐서 치료학적 또는 예방적 효과의 이러한 레벨을 유지시키도록 디자인된다. 체내에서 약물의 이러한 일정한 레벨을 유지시키기 위해서 약물은 대사되어 신체로부터 배설되는 약물의 양을 대체시킬 수 있는 속도로 투약형으로부터 방출되어야 한다. 활성성분의 조절-방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 그 밖의 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 조건에 의해서 촉진될 수 있다.Most controlled-release preparations primarily release an amount of drug (active ingredient) that rapidly produces the desired therapeutic effect, and gradually and continuously release an additional amount of drug to produce a therapeutic or prophylactic effect over a long period of time. It is designed to maintain this level of. To maintain this constant level of drug in the body, the drug must be released from the dosage form at a rate that can replace the amount of drug that is metabolized and excreted from the body. Controlled-release of the active ingredient can be facilitated by a variety of conditions, including but not limited to pH, temperature, enzymes, water or other physiological conditions or compounds.

4.4.3. 4.4.3. 비경구적Parenteral 투약형 Dosage type

비경구적 투약형은 피하, 정맥내 (일시주사를 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이들의 투여는 일반적으로 오염물에 대한 환자의 자연적인 방어를 우회하기 때문에, 비경구적 투약형은 바람직하게는 멸균상태이거나, 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구적 투약형의 예로는 즉시 주사용 용액, 약제학적으로 허용되는 주사용 비히클에 용해 또는 현탁되도록 준비된 건조 생성물, 즉시 주사용 현탁액, 및 에멀전이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Parenteral dosage forms can be administered to a patient in a variety of ways including, but not limited to, subcutaneous, intravenous (including bolus injection), intramuscular and intraarterial. Since their administration generally bypasses the patient's natural defenses against contaminants, parenteral dosage forms are preferably sterile or may be sterilized prior to administration to the patient. Examples of parenteral dosage forms include, but are not limited to, solutions for immediate injection, dry products prepared to be dissolved or suspended in pharmaceutically acceptable injectable vehicles, suspensions for immediate injection, and emulsions.

본 발명의 비경구적 투약형을 제공하기 위해서 사용될 수 있는 적합한 비히클은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있다. 그의 예로는 주사용수 USP; 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 덱스트로즈 주사제, 덱스트로즈 및 염화나트륨 주사제, 및 락테이트화 링거 주사제와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 호마유, 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비수성 비히클이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Suitable vehicles that can be used to provide the parenteral dosage forms of the present invention are well known to those skilled in the art. Examples include water for injection USP; Aqueous vehicles such as, but not limited to, sodium chloride injections, Ringer's injections, dextrose injections, dextrose and sodium chloride injections, and lactated Ringer's injections; Water-miscible vehicles such as, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol; And non-aqueous vehicles such as, but not limited to, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate and benzyl benzoate.

본 명세서에 기술된 하나 이상의 활성성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 본 발명의 비경구적 투약형 내에 포함될 수도 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 그의 유도체의 용해도를 증가시킬 수 있다 (참조예: 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국특허 제5,134,127호).Compounds that increase the solubility of one or more active ingredients described herein may also be included within the parenteral dosage forms of the invention. For example, cyclodextrins and derivatives thereof can be used to increase the solubility of the selective cytokine inhibitory drugs of the present invention and derivatives thereof (see, eg, US Pat. No. 5,134,127, incorporated herein by reference).

4.4.4. 4.4.4. 국소 및 점막 투약형Topical and mucosal dosage forms

본 발명의 국소 및 점막 투약형은 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀전, 현탁제, 점안제 또는 그 밖의 다른 안과용 제제, 또는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 공지된 그 밖의 다른 형태가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다 (참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1908 ＆ 1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)). 구강 내의 점막조직을 치료하는데 적합한 투약형은 함수제 (mouthwashes) 또는 경구용 젤로서 제제화될 수 있다.Topical and mucosal dosage forms of the present invention include, but are not limited to, sprays, aerosols, solutions, emulsions, suspensions, eye drops or other ophthalmic preparations, or other forms known to those skilled in the art. Not limited (see Remington's Pharmaceutical Sciences , 16 th and 18 th eds., Mack Publishing, Easton PA (1908 &1990); And Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms , 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)). Dosage forms suitable for treating mucosal tissues in the oral cavity may be formulated as mouthwashes or oral gels.

본 발명에 포함된 국소 및 점막 투약형을 제공하기 위해서 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 캐리어 및 희석제) 및 그 밖의 물질들은 약제학적 기술분야에서 숙련된 전문가에게 잘 알려져 있으며, 소정의 약제학적 조성물 또는 투약형이 적용되는 특정 조직에 따라서 좌우된다. 이 사실을 고려하여 전형적인 부형제에는 용액, 에멀전 또는 젤을 형성시키는 비독성이며 약제학적으로 허용되는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 보습제 (moisturizers) 또는 습윤제 (humectants)가 또한 필요에 따라서 약제학적 조성물 및 투약형에 첨가될 수도 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 본 기술분야에서 잘 알려져 있다 (참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)).Suitable excipients (eg, carriers and diluents) and other materials that can be used to provide the topical and mucosal dosage forms included in the present invention are well known to those skilled in the pharmaceutical arts and The composition or dosage form depends upon the particular tissue to which it is applied. In view of this fact, typical excipients include non-toxic and pharmaceutically acceptable water, acetone, ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, butane-1,3-diol, isopropyl myristate, iso, which form solutions, emulsions or gels. Propyl palmitate, mineral oil, and mixtures thereof, including but not limited to. Moisturizers or humectants may also be added to the pharmaceutical compositions and dosage forms as needed. Examples of such additional ingredients are well known in the art (see, eg, Remington's). Pharmaceutical Sciences , 16 th and 18 th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).

약제학적 조성물 또는 투약형의 pH는 또한, 하나 이상의 활성성분의 송달을 개선시키도록 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 캐리어의 극성, 그의 이온강도 또는 장성 (tonicity)을 조정하여 송달을 개선시킬 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물을 또한 약제학적 조성물 또는 투약형에 첨가하여 송달을 개선하도록 하나 이상의 활성성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변화시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 송달-증진 또는 침투-증진제로서 작용할 수 있다. 활성성분의 다른 염, 하이드레이트 또는 솔베이트를 사용하여 생성된 조성물의 특성을 더 조정할 수도 있다.The pH of the pharmaceutical composition or dosage form can also be adjusted to improve the delivery of one or more active ingredients. Similarly, delivery can be improved by adjusting the polarity of the solvent carrier, its ionic strength or tonicity. Compounds such as stearates may also be added to the pharmaceutical composition or dosage form to advantageously change the hydrophilicity or lipophilic properties of one or more active ingredients to improve delivery. In this regard, stearates may act as lipid vehicles for formulations, as emulsifiers or surfactants, and as delivery-enhancing or penetration-enhancing agents. Other salts, hydrates or sorbates of the active ingredient may be used to further adjust the properties of the resulting composition.

4.4.5. 4.4.5. 키트Kit ( ( kitskits ))

일반적으로, 본 발명의 활성성분은 바람직하게는 동시에 또는 동일한 투여경로로 환자에게 투여되지 않는다. 따라서, 본 발명은 의사에 의해서 사용될 때, 환자에 대한 적절한 양의 활성성분의 투여를 단순화시킬 수 있는 키트를 포함한다.In general, the active ingredients of the invention are preferably not administered to the patient at the same time or by the same route of administration. Accordingly, the present invention includes kits that, when used by a physician, can simplify the administration of an appropriate amount of active ingredient to a patient.

본 발명의 전형적인 키트는 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트, 하이드레이트, 입체이성체, 프로드럭 또는 포접체의 투약형을 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 오블리메르센 (지나센스 (Gensense™)), 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 다카르바진, 이리노테칸, 탁소테레, IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타존, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13 시스-레티노산, 또는 이들의 약물학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 배합물과 같은 추가의 활성성분을 더 포함할 수 있다. 추가의 활성성분의 예는 본 명세서에 기술된 것 (참조예: 항목 4.2)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Typical kits of the invention include dosage forms of the selective cytokine inhibitory drug of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, hydrate, stereoisomer, prodrug or clathrate thereof. Kits included in the present invention are oblimersen (Genasense ™), melphalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, dacarbazine, irinotecan, taxotere, IFN, COX-2 inhibitor , Pentoxifylline, ciprofloxacin, dexamethasone, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbine, isotretinoin, 13 cis-retinoic acid, or pharmacologically active mutants or derivatives thereof, or combinations thereof It may further comprise such additional active ingredients. Examples of additional active ingredients include, but are not limited to, those described herein (see, eg, Item 4.2).

본 발명의 키트는 활성성분을 투여하기 위해서 사용되는 장치를 더 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 시린지 (syringes), 드립백 (drip bags), 패치 (patches) 및 흡입기 (inhalers)기 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Kits of the invention may further comprise a device used to administer the active ingredient. Examples of such devices include, but are not limited to, syringes, drip bags, patches and inhalers.

본 발명의 키트는 이식을 위한 세포 또는 혈액뿐만 아니라, 하나 이상의 활성성분을 투여하기 위해서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 비히클을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성성분이 비경구 투여를 위해서 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우에, 키트는 활성성분이 용해되어 비경구 투여하기에 적합한 입자-부재 멸균용액을 형성시킬 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비히클의 예로는 주사용수 USP; 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 덱스트로즈 주사제, 덱스트로즈 및 염화나트륨 주사제, 및 락테이트화 링거 주사제와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 수-혼화성 비히클; 및 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 호마유, 에틸 올리레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 비수성 비히클이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.Kits of the invention may further comprise a pharmaceutically acceptable vehicle that can be used to administer one or more active ingredients, as well as cells or blood for transplantation. For example, if the active ingredient is provided in a solid form that must be reconstituted for parenteral administration, the kit may be sealed with a suitable vehicle in which the active ingredient can be dissolved to form a particle-free sterile solution suitable for parenteral administration. It may comprise a container. Examples of pharmaceutically acceptable vehicles include water for injection USP; Aqueous vehicles such as, but not limited to, sodium chloride injections, Ringer's injections, dextrose injections, dextrose and sodium chloride injections, and lactated Ringer's injections; Water-miscible vehicles such as, but not limited to, ethyl alcohol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol; And non-aqueous vehicles such as, but not limited to, corn oil, cottonseed oil, peanut oil, sesame oil, ethyl oleate, isopropyl myristate and benzyl benzoate.

5. 5. 실시예Example

이하의 시험은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 더 설명하기 위한 것이다.The following tests are intended to further illustrate the present invention without limiting the scope thereof.

5.1. 5.1. 사이토킨Cytokines 생산의 변조 Modulation of production

일련의 비-임상적 약물학적 및 독성적 시험을 수행하여 인간 피검자에게서 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물의 임상적 평가를 지지한다. 이들 시험은 다른 식으로 언급되지 않는 한은 시험 디자인을 위한 국제적으로 인증된 지침에 따르고, GLP (Good Laboratory Practice)의 필요조건에 따라 수행된다.A series of non-clinical pharmacological and toxicological tests are performed to support clinical evaluation of the selective cytokine inhibitory drug of the invention in human subjects. These tests are carried out in accordance with internationally recognized guidelines for test design unless otherwise stated and in accordance with the requirements of Good Laboratory Practice (GLP).

특정의 구체예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약물학적 특성은 시험관내 시험에서 특정화된다. 이 시험은 다양한 사이토킨의 생산에 대한 화합물의 효과를 시험한 것이다. 이 화합물에 의한 인간 PBMC 및 인간 전혈액의 LPS-자극에 따른 TNF-α 생산의 억제를 시험관내에서 조사한다. 시험관내 시험은 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 대한 약물학적 활성 프로필이 탈리도마이드보다 5 내지 50배 더 강력함을 시사한다. 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 약물학적 효과는 염증성 사이토킨의 생성의 억제제로서의 그의 작용으로부터 유도될 수 있다.In certain embodiments, the pharmacological properties of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide is in vitro Is specified in the test. This test examines the effect of compounds on the production of various cytokines. Inhibition of TNF-α production following LPS-stimulation of human PBMCs and human whole blood by this compound is investigated in vitro. In vitro tests showed that the pharmacological activity profile for 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide was higher than thalidomide. 5 to 50 times more potent. The pharmacological effect of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide has been shown to act as an inhibitor of the production of inflammatory cytokines. Can be derived from the action.

5.2. 5.2. MMMM 세포 증식의 억제 Inhibition of cell proliferation

다발성 골수종 (MM) 세포주의 증식에 영향을 미치는 선택적 사이토킨 억제성 약물의 능력은 시험관내 시험에서 조사된다. 다양한 MM 세포주 (MM.1S, Hs Sultan, U266 및 RPMI-8226)에 의한 [3H]-티미딘의 흡수가 세포 증식의 지표로서 측정된다. 세포를 48시간 동안 화합물의 존재 하에서 배양하며; [3H]-티미딘은 배양기간의 마지막 8시간 동안 포함된다. 특정의 구체예에서, 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드는 MM.1S 및 Hs 술탄세포 (Sultan cells)에 첨가된다. 다양한 MM 세포주에 의한 [3H]-티미딘의 흡수가 측정 된다.The ability of selective cytokine inhibitory drugs to affect the proliferation of multiple myeloma (MM) cell lines is investigated in in vitro tests. Uptake of [ 3 H] -thymidine by various MM cell lines (MM.1S, Hs Sultan, U266 and RPMI-8226) is measured as an indicator of cell proliferation. The cells are incubated in the presence of the compound for 48 hours; [ 3 H] -thymidine is included during the last 8 hours of the incubation period. In certain embodiments, 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide is MM.1S and Hs sultan Added to Sultan cells. The uptake of [ 3 H] -thymidine by various MM cell lines is measured.

5.3. 5.3. 생체내In vivo LPSLPS -유도된 -Induced TNFTNF -α 생산시험-α production test

챨스 리버 래보래토리즈 (Charles River Laboratories)로부터 획득한 7주령의 수컷 CD 랫트를 사용하기 1주일 전에 순화시킨다. 외측 꼬리정맥에 간단한 이소플루란 마취 하에서 22-게이지 니들 (needle)-상부 카테터를 사용하여 경피적으로 캐눌라를 삽입한다. 랫트에게 0.05 ㎎/㎏ LPS (E. Coli 055:B5)를 주사하기 전에 꼬리정맥 카테터 또는 경구 가바즈 (gavage)를 통해서 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물을 투여한다. 카테터를 2.5 ㎖/㎏의 주사용 생리식염수로 씻어낸다. LPS 공격한 지 90분 후에 심장천자를 통해서 혈액을 수거한다. 혈장은 리튬 헤파린 분리관을 사용하여 제조하고, 분석할 때까지 -80℃에서 동결시킨다. TNF-α 레벨은 랫트 특이적 TNF-α ELISA 키트 (Busywork)를 사용하여 측정된다. ED50 값은 TNF-α 생산을 대조값의 50％로 감소시키는 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물의 용량으로 계산된다.Seven week old male CD rats obtained from Charles River Laboratories are purified one week prior to use. The cannula is inserted percutaneously using a 22-gauge needle-top catheter under simple isoflurane anesthesia into the lateral tail vein. The rat is administered the selective cytokine inhibitory drug of the invention via a tail vein catheter or oral gavage prior to injection of 0.05 mg / kg LPS (E. Coli 055: B5). The catheter is washed with 2.5 ml / kg of saline for injection. 90 minutes after the LPS attack, blood is collected through cardiac puncture. Plasma is prepared using lithium heparin separation tubes and frozen at −80 ° C. until analysis. TNF-α levels are measured using a rat specific TNF-α ELISA kit (Busywork). The ED 50 value is calculated as the dose of the selective cytokine inhibitory drug of the invention that reduces TNF-α production to 50% of the control.

5.4. 5.4. 독성적Toxic 시험 exam

심혈관 및 호흡기 기능에 대한 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 영향을 마취된 개에게서 조사한다. 두가지 군의 비글개 (Beagle dogs; 2/성별/군)를 사용한다. 하나의 군은 3가지 용량의 비히클 만을 투여하며, 다른 군은 3가지 증가용량의 화합물 (200, 400 및 800 ㎎/㎏/일)을 투여한다. 모든 경우에, 화합물 또는 비히클의 용량은 적어도 30분의 간격 을 두고 분리해서 경정맥을 통한 주입에 의해서 연속적으로 투여한다.Effects of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide on cardiovascular and respiratory function in anesthetized dogs Investigate. Two groups of Beagle dogs (2 / sex / group) are used. One group administers three doses of vehicle only and the other group administers three increasing doses of compound (200, 400 and 800 mg / kg / day). In all cases, doses of the compound or vehicle are administered at least 30 minutes apart by successive infusions through the jugular vein.

3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드에 의해서 유도된 심혈관 및 호흡기 변화는 비히클 대조군과 비교하는 경우에 모든 용량에서 최소이다. 비히클군과 치료군 사이의 유일한 통계학적으로 유의적인 차이는 저용량의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드를 투여한 후의 동맥 혈압에서의 작은 증가이다. 이 효과는 약 15분 동안 지속하며, 더 고용량에서는 나타나지 않는다. 대퇴 혈류, 호흡기 파라메터 및 Qtc 간격에서의 편차는 대조군과 치료군 둘다에서 공통적이며, 치료-관련되는 것으로 생각되지는 않는다.Cardiovascular and respiratory changes induced by 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) -propionamide compared to vehicle control If at all doses are minimal. The only statistically significant difference between the vehicle group and the treatment group was low dose 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) A small increase in arterial blood pressure following administration of propionamide. This effect lasts for about 15 minutes and does not appear at higher doses. Deviations in femoral blood flow, respiratory parameters, and Qtc intervals are common in both the control and treatment groups and are not considered treatment-related.

5.5. 5.5. 환자에서의In the patient 주기적 요법 Periodic therapy

특정의 구체예에서, 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물은 암에 걸린 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기적 요법은 일정 기간 동안 제1 약제를 투여한 후에, 이어서 일정 기간 동안의 휴지기를 두고, 이 순차적 투여를 반복하는 것을 포함한다. 주기적 요법은 하나 이상의 치료법에 대한 저항성의 발생을 감소시키고, 치료법 중의 하나의 부작용을 회피하거나 감소시키고/시키거나, 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.In certain embodiments, the selective cytokine inhibitory drugs of the invention are administered periodically to a patient with cancer. Periodic therapy involves administering the first agent for a period of time, followed by a period of rest, and repeating this sequential administration. Periodic therapy may reduce the incidence of resistance to one or more therapies, avoid or reduce the side effects of one of the therapies, and / or improve the efficacy of the treatment.

특정의 구체예에서, 예방적 또는 치료학적 약제는 약 4 내지 6주일의 주기로 매일 대략 1회 또는 2회 투여된다. 하나의 주기는 3 내지 4주일 동안 치료학적 또는 예방적 약제를 투여하고, 적어도 1주일 또는 2주일의 휴지기를 두는 것으로 이 루어질 수 있다. 투여되는 주기의 수는 약 1 내지 약 24 주기, 더욱 일반적으로는 약 2 내지 약 16 주기, 더 더욱 일반적으로는 약 4 내지 약 8 주기일 수 있다.In certain embodiments, the prophylactic or therapeutic agent is administered approximately once or twice daily per cycle of about 4 to 6 weeks. One cycle may consist of administering a therapeutic or prophylactic agent for three to four weeks, with a rest period of at least one or two weeks. The number of cycles administered may be about 1 to about 24 cycles, more generally about 2 to about 16 cycles, and even more generally about 4 to about 8 cycles.

예를 들어, 4주일의 주기에서는 1일에 800 ㎎/d의 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드의 투여를 시작한다. 22일째에 화합물의 투여는 1주일의 휴지기 동안 중단한다. 29일째에 800 ㎎/d의 화합물의 투여를 시작한다.For example, in a 4-week cycle, 800 mg / d of 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl per day Start administration of) -propionamide. On day 22, administration of the compound is discontinued for a one week rest period. On day 29 the administration of 800 mg / d compound is started.

5.6. 5.6. 재발된Relapsed 다발성 골수종에 걸린  I have multiple myeloma 환자에서의In the patient 임상적 시험 Clinical trial

적어도 3가지의 이전의 레지멘에 실패하였거나 열등한 에행상태, 호중구감소증 또는 혈소판감소증을 나타낸 재발 및 무반응성 던-살몬 (Dune-Salmon) 단계 III 다발성 골수종에 걸린 환자를 매 4 내지 6주일마다 멜팔란 (50 ㎎ 정맥내), 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물 (약 1 내지 5,000 ㎎, 매일 경구적으로) 및 덱사메타존 (1 내지 4일에 40 ㎎/일을 경구적으로)의 배합물로 4 주기까지 치료한다. 매일 투여되는 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물 및 매달 투여되는 덱사메타존으로 구성되는 유지치료는 질환이 진행할 때까지 계속된다. 본 발명의 선택적 사이토킨 억제성 약물과 멜팔란 및 덱사메타존을 함께 투여하는 것으로 이루어지는 치료법은 매우 활성이 있으며, 다른 방법에 의해서는 예후가 불량한, 심하게 전치료된 다발성 골수종 환자에게서 일반적으로 허용된다.Melphalan every four to six weeks for patients with relapsed and unresponsive Dunne-Salmon stage III multiple myeloma who have failed or have inferior egress, neutropenia or thrombocytopenia at least three previous regimens (50 mg intravenously), a combination of a selective cytokine inhibitory drug of the present invention (about 1 to 5,000 mg, orally daily) and dexamethasone (orally 40 mg / day on 1-4 days) 4 Treat until cycle. Maintenance therapy consisting of the selective cytokine inhibitory drug of the invention administered daily and dexamethasone administered monthly, continues until the disease progresses. Therapies comprising the administration of the selective cytokine inhibitory drug of the present invention in combination with melphalan and dexamethasone are very active and are generally accepted in severely pretreated multiple myeloma patients with poor prognosis.

상술한 본 발명의 구체예는 단지 예를 나타내기 위한 것이며, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 단지 일상적인 실험을 사용하여 특정 화합물, 물질 및 방법의 다수의 등가물을 인지하고, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 등가물은 본 발 명의 범주 내에 포함되는 것으로 생각되며, 첨부된 특허청구범위에 포함된다.The above-described embodiments of the present invention are merely illustrative and those skilled in the art will be able to recognize and identify many equivalents of particular compounds, materials and methods using only routine experimentation. All such equivalents are considered to be within the scope of the present invention and are included in the appended claims.

Claims (32)

특정 암의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 특정 암을 치료, 관리 또는 예방하는 방법.Certain cancers, including administering to a patient in need thereof a therapeutic, prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof How to treat, manage or prevent it. 특정 암의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체의 치료학적 또는 예방적 유효량, 및 치료학적 또는 예방적 유효량의 제2 활성성분, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 또는 면역요법을 투여하는 것을 포함하여, 특정 암을 치료, 관리 또는 예방하는 방법.A therapeutic or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, and a therapeutic or prophylactically effective amount for a patient in need of treatment, management or prevention of a particular cancer A method of treating, managing or preventing certain cancers, including administering a second active ingredient, radiation therapy, hormone therapy, biological therapy or immunotherapy. 원치않는 혈관형성 (angiogenesis)과 연관된 질환의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 원치않는 혈관형성과 연관된 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 방법.A therapeutic or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, for a patient in need thereof for the treatment, management, or prevention of a disease associated with unwanted angiogenesis. A method of treating, managing or preventing a disease associated with unwanted angiogenesis, including administration. 원치않는 혈관형성과 연관된 질환의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베 이트 또는 입체이성체의 치료학적 또는 예방적 유효량, 및 제2 활성성분의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 원치않는 혈관형성과 연관된 질환을 치료, 관리 또는 예방하는 방법.A therapeutic or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, or stereoisomer thereof, for a patient in need of treatment, management, or prevention of a disease associated with unwanted angiogenesis, and a second A method of treating, managing or preventing a disease associated with unwanted angiogenesis, comprising administering a therapeutically or prophylactically effective amount of an active ingredient. 제1항에 있어서, 암이 진행된 악성종양, 아밀로이드증, 신경아세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 다형성 교아종, 교아종, 뇌간 신경교종, 열등한 예후의 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 퇴행성 성상세포종, 퇴행성 회돌기교종, 신경내분비 종양, 직장 선암, 듀크 (Dukes) C ＆ D 결장직장암, 절제할 수 없는 결장직장암, 전이성 간세포암, 카포시 육종, 핵형 급성 골수아구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (diffuse large B-cell lymphoma), 저등급 여포성 림프종, 전이성 흑색종, 국한성 흑색종, 악성 중피종, 악성 흉막삼출액 중피종 증후군, 복막암, 유두 장액성 암, 부인과 육종, 연조직 육종, 공피증, 피부 맥관염, 랑게르한스 세포 조직구증식증, 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성, 호르몬 무반응성 전립선암, 절제된 고-위험 연조직 육종, 절제할 수 없는 간세포암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's macroglobulinemia), 다발성 골수종, 아급성 골수종 (smoldering myeloma), 무통성 골수종, 난관암, 안드로젠-비의존성 전립선암, 안드로젠-의존성 단계 IV 비-전이성 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 유두상 갑상선암, 여포상 갑상선암, 수질상 갑상선암, 또는 평활근종인 방법.2. The cancerous malignancy, amyloidosis, neuroblastoma, meningioma, pericarcinoma, multiple brain metastasis, glioblastoma multiforme, glioblastoma, brainstem glioma, malignant brain tumor of inferior prognosis, malignant glioma, degenerative characteristics of claim 1 Hematoma, degenerative glioma, neuroendocrine tumor, rectal adenocarcinoma, Dukes C & D colorectal cancer, irresectable colorectal cancer, metastatic hepatocellular carcinoma, Kaposi's sarcoma, karyotypic acute myeloid leukemia, Hodgkin's lymphoma, non- Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, cutaneous B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, low grade follicular lymphoma, metastatic melanoma, localized melanoma, malignant mesothelioma, malignant Pleural effusion mesothelioma syndrome, peritoneal cancer, papillary serous cancer, gynecological sarcoma, soft tissue sarcoma, scleroderma, cutaneous vasculitis, langerhans cell histiocytosis, leiomyosarcoma, progressive osteoplastic fiber Dysplasia, hormonal unresponsive prostate cancer, resected high-risk soft tissue sarcoma, incontinent hepatocellular carcinoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, multiple myeloma, smoldering myeloma, painless myeloma, fallopian cancer , Androgen-independent prostate cancer, androgen-dependent stage IV non-metastatic prostate cancer, hormone-insensitive prostate cancer, chemotherapy-insensitive prostate cancer, papillary thyroid cancer, follicular thyroid cancer, medulla thyroid cancer, or leiomyoma . 제2항에 있어서, 암이 진행된 악성종양, 아밀로이드증, 국소적으로 진행된 방광암, 전이성 이행세포 방광암, 재발된 뇌종양, 진행성 뇌종양, 신경아세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 다형성 교아종, 교아종, 뇌간 신경교종, 열등한 예후의 악성 뇌종양, 악성 신경교종, 퇴행성 성상세포종, 퇴행성 회돌기교종, 전이성 유방암, 신경내분비 종양, 직장 선암, 듀크 C ＆ D 결장직장암, 절제할 수 없는 결장직장암, 전이성 간세포암, 카포시 육종, 핵형 급성 골수아구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 전이성 흑색종, 국한성 흑색종, 악성 중피종, 단계 IIIB 비-소세포 폐암, 악성 흉막삼출액 중피종 증후군, 다발성 골수종, 복막암, 유두 장액성 암, 부인과 육종, 연조직 육종, 공피증, 피부 맥관염, 랑게르한스 세포 조직구증식증, 평활근육종, 진행성 골화성 섬유이형성, 호르몬 무반응성 전립선암, 절제된 고-위험 연조직 육종, 절제할 수 없는 간세포암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 아급성 골수종, 무통성 골수종, 난관암, 안드로젠-비의존성 전립선암, 안드로젠-의존성 단계 IV 비-전이성 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 유두상 갑상선암, 여포상 갑상선암, 수질상 갑상선암, 또는 평활근종인 방법.The method of claim 2, wherein the cancer has advanced malignancy, amyloidosis, locally advanced bladder cancer, metastatic transitional cell bladder cancer, recurrent brain tumor, advanced brain tumor, neuroblastoma, meningioma, pericarcinoma, multiple brain metastasis, glioblastoma multiforme, glioblastoma Subspecies, brainstem glioma, malignant brain tumor of inferior prognosis, malignant glioma, degenerative astrocytoma, degenerative glioma, metastatic breast cancer, neuroendocrine tumor, rectal adenocarcinoma, Duke C & D colorectal cancer, incontinent colorectal cancer, metastatic Hepatocellular carcinoma, Kaposi's sarcoma, karyotype acute myeloid leukemia, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, cutaneous B-cell lymphoma, diffuse versus B-cell lymphoma, low grade follicular lymphoma, metastatic melanoma Carcinoma, localized melanoma, malignant mesothelioma, stage IIIB non-small cell lung cancer, malignant pleural effusion mesothelioma syndrome, multiple myeloma, peritoneal cancer, papillary serous cancer, Causal Sarcoma, Soft Tissue Sarcoma, Scleroderma, Cutaneous Vasculitis, Langerhans Cell Histiocytosis, Leiomyosarcoma, Progressive Osteofibrosis, Hormone-Reactive Prostate Cancer, Resected High-Risk Soft Tissue Sarcoma, Unresectable Hepatocellular Carcinoma, Waldenst 룀 Macroglobulinemia, subacute myeloma, painless myeloma, fallopian tube cancer, androgen-independent prostate cancer, androgen-dependent stage IV non-metastatic prostate cancer, hormone-insensitive prostate cancer, chemotherapy-insensitive prostate cancer, papillary A thyroid cancer, follicular thyroid cancer, medulla thyroid cancer, or leiomyoma. 제3항 또는 제4항에 있어서, 질환 또는 장애가 자궁내막증, 크론병, 심부전, 진행된 심부전, 신장 장애, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부반응, 혈관신생성 녹내장, 후수정체 섬유증식증, 증식성 유리체망막증, 트라코마 (trachoma), 근시, 안와, 유행성 각결막염, 아토피 각막염, 상윤부 각막염, 익상편 건성각막염, 쇼그렌 (sjogrens), 딸기코, 필렉테눌로시스 (phylectenulosis), 매독, 지질 변성, 박테리아성 궤양, 진균성 궤양, 단순포진 감염, 대상포진 감염, 원생동물 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양 (Mooren ulcer), 테리엔씨 주변부위 변성 (Terrien's marginal degeneration), 경계성 각질융해, 류마티스성 관절염, 전신성 루푸스, 다발성동맥염, 외상, 베게너 유육종증 (Wegeners sarcoidosis), 공막염, 스티븐스 존슨병 (Steven's Johnson disease), 페리피고이드 (periphigoid) 방사상 각막절개술, 겸상적혈구 빈혈, 유육종, 탄력섬유성 가황색종, 파제트병, 정맥 폐색, 동맥 폐색, 경동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염, 만성 유리체염, 라임병 (Lyme's disease), 일스병 (Eales disease), 베체트병, 망막염, 맥락막염, 추정상의 안구 히스토플라즈마증, 베스트병 (Bests disease), 스타르가르트병 (Stargarts disease), 평면부염, 만성 망막박리, 과점성 증후군, 톡소플라스마증, 경화성 단관염, 피부조홍, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 쇠약, 수막염, 실리카-유도된 섬유증, 석면-유도된 섬유증, 수의과적 장애, 악성종양-연관된 고칼슘혈증, 졸중, 순환기 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈, 또는 5q-증후군인 방법.The disease or disorder according to claim 3 or 4, wherein the disease or disorder is endometriosis, Crohn's disease, heart failure, advanced heart failure, kidney failure, diabetic retinopathy, prematurity retinopathy, corneal graft rejection, angiogenic glaucoma, posterior lens fibrosis, proliferation. Sexual vitreoretinopathy, trachoma, myopia, orbit, epidemic keratoconjunctivitis, atopic keratitis, superior keratoconjunctivitis, pterygium dry keratitis, sjogrens, strawberry nose, phylectenulosis, syphilis, lipid degeneration, bacterial ulcer , Fungal ulcer, herpes simplex infection, shingles infection, protozoan infection, Kaposi's sarcoma, Mooren ulcer, Terrien's marginal degeneration, borderline keratinous fusion, rheumatoid arthritis, systemic lupus, Multiple arteritis, trauma, Wegeners sarcoidosis, scleritis, Steven's Johnson disease, periphigoid radial Keratotomy, Sickle Cell Anemia, Sarcoidosis, Elastic Fibrous Vulcanoma, Paget's Disease, Vein Occlusion, Arterial Occlusion, Carotid Obstructive Disease, Chronic Uveitis, Chronic Vitreitis, Lyme's Disease, Eales Disease, Behcet's disease, retinitis, choroiditis, putative ocular histoplasmosis, Bests disease, Stargarts disease, flatulitis, chronic retinal detachment, hyperviscotic syndrome, toxoplasmosis, sclerotic canal Salts, scarring, endotoxins, toxic shock syndrome, osteoarthritis, retroviral replication, weakness, meningitis, silica-induced fibrosis, asbestos-induced fibrosis, veterinary disorders, malignancy-associated hypercalcemia, stroke, circulatory shock , Periodontitis, gingivitis, macrocytic anemia, refractory anemia, or 5q-syndrome. 제2항 또는 제4항에 있어서, 제2 활성성분이 항-CD40 모노클로날 항체, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 열-쇼크 단백질-90 억제제, 인슐린-양 성장인자-1 수용체 키나제 억제제, 혈관내피성장인자 수용체 키나제 억제제, 다발성 골수종 세포에서 아팝토시스 (apoptosis)의 유도제, 스타틴, 인슐린 성장인자 수용체 억제제, 라이소포스파티딘산 아실트랜스퍼라제 억제제, IkB 키나제 억제제, p38MAPK 억제제, EGFR 억제제, HER-2 항체, VEGFR 항체, VEGFR 억제제, P13K 억제제, C-Met 억제제, 모노클로날 항체, 항-TNF-α 항체, 조혈성 성장인자, 사이토킨, 항암제, 항생제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 또는 이들의 약물학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 배합물인 방법.5. The method according to claim 2, wherein the second active ingredient is an anti-CD40 monoclonal antibody, a histone deacetylase inhibitor, a heat-shock protein-90 inhibitor, an insulin-positive growth factor-1 receptor kinase inhibitor, vascular endothelial Growth factor receptor kinase inhibitors, inducers of apoptosis in multiple myeloma cells, statins, insulin growth factor receptor inhibitors, lysophosphatidic acid acyltransferase inhibitors, IkB kinase inhibitors, p38MAPK inhibitors, EGFR inhibitors, HER-2 antibodies , VEGFR antibody, VEGFR inhibitor, P13K inhibitor, C-Met inhibitor, monoclonal antibody, anti-TNF-α antibody, hematopoietic growth factor, cytokine, anticancer, antibiotic, cox-2 inhibitor, immunomodulator, immunosuppressant, cortico A steroid, or a pharmacologically active mutant or derivative thereof, or a combination thereof. 제8항에 있어서, 제2 활성성분이 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 제피티니브, 에를로티니브 HCL, 트라스투주마브, 퍼투주마브, 베바시주마브, 보르트만닌, 리툭시마브, 토시투모마브, 에드레콜로마브, 세막사니브, 사이클로스포린, 에타너셉트, 독시사이클린, 보르테조미브, 오블리메르센, 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 펜톡시필린, 탁소테레, 이리노테칸, COX-2 억제제, 시프로플록사신, 덱사메타존, 독소루비신, 빈크리스틴, IL 2, IFN, 다카르바진, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체, 또는 이들의 약물학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 배합물인 방법.The method of claim 8, wherein the second active ingredient is 2-methoxyestradiol, telomestatin, zephytinib, erlotinib HCL, trastuzumab, pertuzumab, bevacizumab, buttmannin, ritux Shimab, Tositumomab, Edrecolomab, Cemakanib, Cyclosporine, Etanercept, Doxycycline, Bortezomib, Oblimersen, Melphalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, Topotecan, Pentoxifylline , Taxotere, irinotecan, COX-2 inhibitor, ciprofloxacin, dexamethasone, doxorubicin, vincristine, IL 2, IFN, dacarbazine, Ara-C, vinorelbine, isotretinoin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, sol A bait or stereoisomer, or a pharmacologically active mutant or derivative thereof, or a combination thereof. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-프로피온아미드 인 방법.The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the selective cytokine inhibitory drug is 3- (3,4-dimethoxy-phenyl) -3- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindole- 2-yl) -propionamide. 제10항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.The method of claim 10, wherein the selective cytokine inhibitory drug is enantiomerically pure. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 사이클로프로판카복실산 {2-[1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-2-메탄설포닐-에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일}-아미드인 방법.The method according to claim 1, wherein the selective cytokine inhibitory drug is cyclopropanecarboxylic acid {2- [1- (3-ethoxy-4-methoxy-phenyl) -2-methanesulfonyl-ethyl ] -3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl} -amide. 제12항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.The method of claim 12, wherein the selective cytokine inhibitory drug is enantiomerically pure. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 하기 화학식 I의 화합물인 방법.5. The method of claim 1, wherein the selective cytokine inhibitory drug is a compound of formula (I): 6. <화학식 I><Formula I>
Figure 112006089777367-PCT00039
Figure 112006089777367-PCT00039
 상기 식에서,Where n은 1, 2 또는 3의 값을 가지며;n has a value of 1, 2 or 3; R5는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 o-페닐렌이고;R 5 is nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, O-phenylene unsubstituted or substituted by 1 to 4 substituents each independently selected from the group consisting of alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms and halo; R7은 (i) 페닐, 또는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 페닐, (ii) 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 벤질, (iii) 나프틸, 또는 (iv) 벤질옥시이며;R 7 is (i) phenyl or nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, 1 to 10 carbon atoms Phenyl substituted by one or more substituents each independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy and halo of 1 to 10 carbon atoms, (ii) nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, Unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl having 1 to 10 carbon atoms, alkoxy having 1 to 10 carbon atoms and halo Benzyl, (iii) naphthyl, or (iv) benzyloxy; R12는 -OH, 탄소수 1 내지 12의 알콕시, 또는
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이고;R 12 is —OH, alkoxy having 1 to 12 carbon atoms, or
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ego; R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이며;R 8 is hydrogen or alkyl of 1 to 10 carbon atoms; R9는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, -COR10, 또는 -SO2R10이고, 여기에서 R10은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 페닐이다.R 9 is hydrogen, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, -COR 10 , or -SO 2 R 10 , wherein R 10 is hydrogen, alkyl of 1 to 10 carbon atoms or phenyl. 제14항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.The method of claim 14, wherein the selective cytokine inhibitory drug is enantiomerically pure. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 하기 화학식 II의 화합물인 방법.5. The method of claim 1, wherein the selective cytokine inhibitory drug is a compound of Formula II: 6. <화학식 II><Formula II>
Figure 112006089777367-PCT00041
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 상기 식에서,Where R1 및 R2는 각각 서로 독립적으로 존재하는 경우에는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 각각이 부착된 도시된 탄소원자와 함께는 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 및 할로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된 o-페닐렌, o-나프틸렌 또는 사이클로헥센-1,2-디일이며;R 1 and R 2 are each hydrogen or lower alkyl when present independently of each other, or R 1 and R 2 together with the depicted carbon atoms to which they are attached to nitro, cyano, trifluoromethyl, carb Methoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, alkoxy and halo of 1 to 10 carbon atoms O-phenylene, o-naphthylene or cyclohexene-1,2-diyl unsubstituted or substituted by 1 to 4 substituents each independently selected from the group consisting of; R3은 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 카브에톡시, 카보메톡시, 카보프로 폭시, 아세틸, 카바모일, 아세톡시, 카복시, 하이드록시, 아미노, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 1 내지 10의 알콕시, 탄소수 1 내지 10의 알킬티오, 벤질옥시, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알콕시, C4-C6-사이클로알킬리덴메틸, C3-C10-알킬리덴메틸, 인다닐옥시 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체에 의해서 치환된 페닐이고;R 3 is nitro, cyano, trifluoromethyl, carethoxy, carbomethoxy, carbopropoxy, acetyl, carbamoyl, acetoxy, carboxy, hydroxy, amino, alkyl of 1 to 10 carbon atoms, 1 to C 10 alkoxy, alkylthio having 1 to 10 carbon atoms, benzyloxy, cycloalkoxy having 3 to 6 carbon atoms, C 4 -C 6 -cycloalkylidenemethyl, C 3 -C 10 -alkylidenemethyl, indanyloxy and halo Phenyl substituted by 1 to 4 substituents selected from the group consisting of; R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 페닐 또는 벤질이며;R 4 is hydrogen, alkyl of 1 to 6 carbon atoms, phenyl or benzyl; R4'는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;R 4 ' is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms; R5는 -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S- 또는 -NHCO-이며;R 5 is —CH 2 —, —CH 2 —CO—, —SO 2 —, —S— or —NHCO—; n은 0, 1 또는 2의 값을 갖는다.n has a value of 0, 1 or 2. 제16항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 에난티오머적으로 순수한 것인 방법.The method of claim 16, wherein the selective cytokine inhibitory drug is enantiomerically pure. 특정 암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게서 특정 암의 증상을 경감, 감소 또는 회피하도록 지시된 수술의 전, 중 또는 후에 상기 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 특정 암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법.Selective cytokine inhibitory drugs, or pharmaceutically acceptable thereof, to the patient before, during or after surgery directed to alleviate, reduce or avoid the symptoms of a particular cancer in a patient in need of treatment, prevention or management of the particular cancer. A method of treating, preventing or managing a particular cancer, including administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a salt, solvate or stereoisomer. 특정 암을 앓고 있는 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 특정 암을 앓고 있는 환자에게서 제2 활성성분의 투여와 연관된 부작용을 감소 또는 회피하는 방법.A second in a patient suffering from a particular cancer, including administering to the patient suffering from the specific cancer a therapeutic or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof A method of reducing or avoiding side effects associated with the administration of the active ingredient. 특정 암을 앓고 있는 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 특정 암을 앓고 있는 환자에게서 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 또는 면역요법과 연관된 부작용을 감소 또는 회피하는 방법.Radiation therapy in patients with certain cancers, including administering to the patient suffering from certain cancers a therapeutic or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof , Reducing or avoiding side effects associated with hormone therapy, biological therapy or immunotherapy. 통상적인 치료법에 대해서 무반응성인 특정 암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 통상적인 치료법에 대해서 무반응성인 특정 암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법.A therapeutic or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate, or stereoisomer thereof, for a patient in need of treatment, prevention or management of certain cancers that are nonresponsive to conventional therapies. A method of treating, preventing or managing a particular cancer that is nonresponsive to conventional therapies, including administration. 통상적인 치료법에 대해서 무반응성인 특정 암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되 는 염, 솔베이트 또는 입체이성체의 치료학적 또는 예방적 유효량, 및 치료학적 또는 예방적 유효량의 제2 활성성분을 투여하는 것을 포함하여, 통상적인 치료법에 대해서 무반응성인 특정 암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법.A therapeutically or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, sorbate or stereoisomer thereof, for a patient in need of treatment, prevention or management of certain cancers that are nonresponsive to conventional therapies. And a method for treating, preventing or managing certain cancers that are nonresponsive to conventional therapies, including administering a therapeutically or prophylactically effective amount of a second active ingredient. 특정 암의 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체의 치료학적 또는 예방적 유효량을 투여하고, 환자에 제대혈, 태반혈, 말초혈액 줄기세포, 조혈성 줄기세포 제제 또는 골수를 이식하는 것을 포함하여, 특정 암을 치료, 예방 또는 관리하는 방법.Administering a therapeutic or prophylactically effective amount of a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, to a patient in need of treatment, prevention, or management of a particular cancer, A method of treating, preventing or managing certain cancers, including transplanting blood, peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparations, or bone marrow. 제23항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체가 환자에게서 제대혈, 태반혈, 말초혈액 줄기세포, 조혈성 줄기세포 제제 또는 골수를 이식하기 전, 중 또는 후에 투여되는 것인 방법.The method of claim 23, wherein the selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof, before implanting cord blood, placental blood, peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparation, or bone marrow in the patient. Administered during, during or after. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물이 1일에 약 1 내지 약 10,000 ㎎의 양으로 투여되는 것인 방법.5. The method of claim 1, wherein the selective cytokine inhibitory drug is administered in an amount of about 1 to about 10,000 mg per day. 6. 제2항에 있어서, 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체가 제2 활성성분, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 또는 면역요법을 투여하기 전, 중 또는 후에 투여되는 것인 방법.The method of claim 2, wherein the selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, before, during or after administration of the second active ingredient, radiation therapy, hormone therapy, biological therapy or immunotherapy Administered later. 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체, 및 제2 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, and a second active ingredient. 제27항에 있어서, 제2 활성성분이 항-CD40 모노클로날 항체, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 열-쇼크 단백질-90 억제제, 인슐린-양 성장인자-1 수용체 키나제 억제제, 혈관내피성장인자 수용체 키나제 억제제, 다발성 골수종 세포에서 아팝토시스의 유도제, 스타틴, 인슐린 성장인자 수용체 억제제, 라이소포스파티딘산 아실트랜스퍼라제 억제제, IkB 키나제 억제제, p38MAPK 억제제, EGFR 억제제, HER-2 항체, VEGFR 항체, VEGFR 억제제, P13K 억제제, C-Met 억제제, 모노클로날 항체, 항-TNF-α 항체, 조혈성 성장인자, 사이토킨, 항암제, 항생제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 또는 이들의 약물학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체인 약제학적 조성물.The method of claim 27, wherein the second active ingredient is an anti-CD40 monoclonal antibody, a histone deacetylase inhibitor, a heat-shock protein-90 inhibitor, an insulin-positive growth factor-1 receptor kinase inhibitor, a vascular endothelial growth factor receptor kinase Inhibitors, inducers of apoptosis in multiple myeloma cells, statins, insulin growth factor receptor inhibitors, lysophosphatidic acid acyltransferase inhibitors, IkB kinase inhibitors, p38MAPK inhibitors, EGFR inhibitors, HER-2 antibodies, VEGFR antibodies, VEGFR inhibitors, P13K inhibitors, C-Met inhibitors, monoclonal antibodies, anti-TNF-α antibodies, hematopoietic growth factors, cytokines, anticancer agents, antibiotics, cox-2 inhibitors, immunomodulators, immunosuppressants, corticosteroids, or pharmacologics thereof Pharmaceutical composition which is an active mutant or derivative. 제28항에 있어서, 제2 활성성분이 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 제피티니브, 에를로티니브 HCL, 트라스투주마브, 퍼투주마브, 베바시주마브, 보르트만닌, 리툭시마브, 토시투모마브, 에드레콜로마브, 세막사니브, 사이클로스포린, 에타너셉트, 독시사이클린, 보르테조미브, 오블리메르센, 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, cox-2 억제제, 토포테칸, 펜톡시필린, 시플로플록사신, 탁소테레, 이리노테 칸, 덱사메타존, 독소루비신, 빈크리스틴, IL 2, IFN, 다카르바진, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체, 또는 이들의 약물학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체인 약제학적 조성물.The method of claim 28, wherein the second active ingredient is 2-methoxyestradiol, telomestatin, zephytinib, erlotinib HCL, trastuzumab, pertuzumab, bevacizumab, buttmannin, ritux Shimab, tocitumomab, edrecolomab, cemaksanib, cyclosporine, etanercept, doxycycline, bortezomib, oblimersen, melphalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, cox-2 inhibitors, topo Tecan, pentoxifylline, siflofloxacin, taxotere, irinotecan, dexamethasone, doxorubicin, vincristine, IL 2, IFN, dacarbazine, Ara-C, vinorelbine, isotretinoin, or a pharmaceutically thereof Pharmaceutical compositions which are acceptable salts, solvates or stereoisomers, or pharmacologically active mutants or derivatives thereof. 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체를 포함하는 약제학적 조성물; 및Pharmaceutical compositions comprising a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof; And 항-CD40 모노클로날 항체, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 열-쇼크 단백질-90 억제제, 인슐린-양 성장인자-1 수용체 키나제 억제제, 혈관내피성장인자 수용체 키나제 억제제, 다발성 골수종 세포에서 아팝토시스의 유도제, 스타틴, 인슐린 성장인자 수용체 억제제, 라이소포스파티딘산 아실트랜스퍼라제 억제제, IkB 키나제 억제제, p38MAPK 억제제, EGFR 억제제, HER-2 항체, VEGFR 항체, VEGFR 억제제, P13K 억제제, C-Met 억제제, 모노클로날 항체, 항-TNF-α 항체, 조혈성 성장인자, 사이토킨, 항암제, 항생제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 또는 이들의 약물학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물Anti-CD40 monoclonal antibodies, histone deacetylase inhibitors, heat-shock protein-90 inhibitors, insulin-positive growth factor-1 receptor kinase inhibitors, vascular endothelial growth factor receptor kinase inhibitors, inducers of apoptosis in multiple myeloma cells , Statins, insulin growth factor receptor inhibitors, lysophosphatidic acid acyltransferase inhibitors, IkB kinase inhibitors, p38MAPK inhibitors, EGFR inhibitors, HER-2 antibodies, VEGFR antibodies, VEGFR inhibitors, P13K inhibitors, C-Met inhibitors, monoclonal Antibodies, anti-TNF-α antibodies, hematopoietic growth factors, cytokines, anticancer agents, antibiotics, cox-2 inhibitors, immunomodulators, immunosuppressants, corticosteroids, or pharmacologically active mutants or derivatives thereof, or their Pharmaceutical Compositions Containing Combinations 을 포함하는 키트.Kit comprising a. 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체를 포함하는 약제학적 조성물; 및Pharmaceutical compositions comprising a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof; And 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 제피티니브, 에를로티니브 HCL, 트라스투주마브, 퍼투주마브, 베바시주마브, 보르트만닌, 리툭시마브, 토시투모마브, 에드레콜로마브, 세막사니브, 사이클로스포린, 에타너셉트, 독시사이클린, 보르테조미브, 오블리메르센, 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, cox-2 억제제, 토포테칸, 펜톡시필린, 탁소테레, 이리노테칸, 시플로플록사신, 덱사메타존, 독소루비신, 빈크리스틴, IL 2, IFN, 다카르바진, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체, 또는 이들의 약물학적으로 활성인 돌연변이체 또는 유도체, 또는 이들의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물2-methoxyestradiol, telomestatin, zephytinib, erlotinib HCL, trastuzumab, pertuzumab, bevacizumab, bortmannin, rituximab, tocitumomab, edrecolomab , Cemaksanib, cyclosporine, etanercept, doxycycline, bortezomib, oblimersen, melphalan, G-CSF, GM-CSF, EPO, cox-2 inhibitors, topotecan, pentoxifylline, taxotere, irinotecan, Siflofloxacin, dexamethasone, doxorubicin, vincristine, IL 2, IFN, dacarbazine, Ara-C, vinorelbine, isotretinoin, or their pharmaceutically acceptable salts, solvates or stereoisomers, or their Pharmaceutical compositions comprising pharmaceutically active mutants or derivatives, or combinations thereof 을 포함하는 키트.Kit comprising a. 선택적 사이토킨 억제성 약물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 솔베이트 또는 입체이성체를 포함하는 약제학적 조성물; 및Pharmaceutical compositions comprising a selective cytokine inhibitory drug, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or stereoisomer thereof; And 제대혈, 태반혈, 말초혈액 줄기세포, 조혈성 줄기세포 제제 또는 골수Umbilical cord blood, placental blood, peripheral blood stem cells, hematopoietic stem cell preparations, or bone marrow 를 포함하는 키트.Kit comprising a.
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