KR20060130571A - 개선된 흡수를 위한 조성물 및 제형 - Google Patents

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동 얀
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Abstract

제약제의 제어된 전달, 제어된 전달방법, 그를 위한 제형 및 장치가 기재되어 있다. 특히, 약물의 개선된 흡수 및 제어된 전달을 위한 제제, 제형, 방법 및 장치가 기재된다.
약물, 흡수, 제형, 조성물, 방법

Description

개선된 흡수를 위한 조성물 및 제형{Compositions and Dosage Forms for Enhanced Absorption}
본 발명은 제약제 (pharmaceutical agent)의 제어된 전달 (controlled release), 제어된 전달방법, 그를 위한 제형 및 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약물의 개선된 흡수 및 제어된 전달을 위한 제제, 제형, 방법, 및 장치에 관한 것이다.
통상적인 약학적 개발에 있어서, 한편으로는, 염기 또는 염과 같은 제형의 선택은 획득에 근거를 둔 것이고, 다른 한편으로는, 가장 안정된 제형은 상부 위장관에서 최대 흡수를 제공하는 가장 안정된 제형을 획득하는 것에 근거를 둔 것이다. 다수의 약물 제형은 약물 투여량의 즉각적인 방출 (immediate release)을 위하여 고안된 것이므로, 제형은 상부 위장관에서 잘 용해되도록 제조되고, 대개 소장 및 대장의 위장관 환경 (pH = 대략 5 내지 7)에서 고도로 용해된다 (예를 들어, 고도로 하전된다).
또한, 약학적 개발은 상부 위장관에서 약물의 흡수를 위한 표면적이 더 크기 때문에, 하부 위장관보다 상부 위장관에서의 흡수를 위한 제형을 대상으로 한다. 하부 위장에는 상부 위장관에 존재하는 미세융모 (microvilli)가 존재하지 않는다. 미세융모의 존재는 약물의 흡수를 위한 표면적을 크게 증가시키므로, 상부 위장관은 하부 위장관에 비해 480배 큰 표면적을 가진다. 상부 및 하부 위장관의 세포적 특징에서의 차이점은 하부 위장관에서의 불충분한 분자 흡수에도 관여한다.
도 1은 위장관의 상피를 가로지르는 화합물 수송의 두 가지 일반적인 경로를 나타낸 것이다. 10a, 10b 10c로 표시된 각 상피세포는 소장 및 대장을 따라 세포장벽 (cellular barrier)을 형성한다. 각 세포는 연접 (junction) 12a, 12b와 같은 폐쇄연접 (tight junction) 및 수분통로 (water channel)에 의해 분리된다. 상피를 가로지르는 수송은 세포횡단경로 (transcellular pathway) 및/또는 세포주변경로 (paracellular pathway)를 통해 일어난다. 도 1에서 화살표 14로 나타낸, 수송을 위한 세포횡단경로는 수동적 확산 (passive diffusion) 또는 담체-매개 수송 (carrier-mediated transport)에 의해 상피세포체 및 상피세포벽을 가로지르는 화합물의 이동에 관여한다. 화살표 16으로 나타낸 대로, 수송의 세포주변경로는 각 세포간의 폐쇄연접을 지나는 분자의 이동에 관여한다. 세포주변수송 (paracellular transport)은 부분적으로 위장관의 길이 곳곳에서 일어나기 때문에, 특이성은 낮지만 매우 큰 전체용량 (overall capacity)을 가진다. 그러나, 폐쇄연접의 효과적인 '긴장 (tightness)'으로 말단 기울기 (distal gradient)로의 근접함이 증가하면서, 폐쇄연접은 위장관 길이를 따라 다양하다. 그러므로, 상부 위장관의 십이지장(duodenum)은, 하부 위장관의 결장보다 더 누출되기 쉬운 상부 위장관 의 회장 (ileum)보다 더 새기 쉽다 (Knauf, H. et al ., Klin . Wochenschr ., 60(19): 1191-1200(1982)).
상부 위장관에서 약물의 통상적인 잔류시간 (residence time)은 대략 4 내지 6시간이므로, 불충분한 결장 흡수 (colonic absorption)를 가진 약물은 경구 섭취이후 4 내지 6시간 동안만 신체에 흡수된다. 종종, 투여된 약물은 하루동안 비교적 일정한 농도로 환자의 혈류 (blood stream) 속에 존재하는 것이 의약적으로 바람직하다. 최소의 하부 위장관 흡수를 나타내는 통상적인 약물 제형을 사용하여 상기 목적을 달성하기 위하여, 환자는 하루 3 내지 4회 약물을 섭취할 필요가 있다. 이와 같은 환자의 불편함과 함께 실제 체험은 이것이 최적의 치료방법이 아니라는 것을 알게 한다. 따라서, 하루동안의 장기 흡수 (long-term absorption)와 더불어, 상기 약물의 1일 1회 투여를 완성하는 것이 바람직하다.
일정한 복용처리 (dosing treatment)를 제공하기 위하여, 통상적인 제약학적 개발은 다양한 방출제어성 약물 시스템 (controlled release drug system)을 제시해 왔다. 상기 시스템은 투여 이후 연장된 시간 이상동안, 약물의 페이로드 (payload)를 방출함으로써 작용한다. 그러나, 상기 통상적인 형태의 방출제어성 시스템은 최소의 결장 흡수를 나타내는 약물의 경우에는 효과적이지 않다. 약물이 상부 위장관에서 흡수만 되고, 상부 위장관에서 약물의 잔류시간이 4 내지 6시간뿐이기 때문에, 제형의 상부 위장관에서의 잔류기간 이후에 제안된 방출제어성 제형이 그의 페이로드를 방출할 수 있다는 사실이, 4 내지 6시간의 상부 위장관 잔류가 끝난 다음 신체가 방출제어성 약물의 흡수를 계속할 것이라는 것을 의미하는 것은 아니다. 대신에, 제형이 하부 위장관으로 들어간 다음, 방출제어성 제형에 의해 방출된 약물은 일반적으로 흡수되지 않고 신체에서 배출된다.
이에 반응하고 인정하여, 치료제 (remedy)를 제조하기 위한 노력이 시도되었다. 상기 노력이 만족할만한 결과를 제공한 것은 아니다.
그러므로, 위장관 곳곳에서 고도의 흡수를 가지는 것으로 기존에 알려지지 않은 약물의 개선된 흡수를 완성하기 위한 화합물, 방법 및 산물 (product)를 개발한 필요가 있다.
일 관점에서, 본 발명은 약물 모이어티 및 수송 모이어티를 포함하는 복합체를 포함하는 물질에 관한 것이다.
다른 관점에서 본 발명은 이온 형태로 약물 모이어티를 제공하는 단계; 이온 형태로 수송 모이어티를 제공하는 단계; 복합체를 형성하기 위하여 물보다 낮은 유전상수를 가지는 용매의 존재하에 약물 모이어티와 수송 모이어티를 결합시키는 단계; 및 용매로부터 복합체를 분리하는 단계를 포함하는 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 이온 형태의 약물 모이어티를 제공하는 단계; 이온 형태의 수송 모이어티를 제공하는 단계; 복합체를 형성하기 위하여 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매의 존재하에 약물 모이어티와 수송 모이어티를 결합시키는 단계; 용매로부터 복합체를 분리하는 단계; 및 분리된 복합체를 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법에 관한 것이다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 복합체를 제공하는 단계; 및 복합체를 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 약물 모이어티의 흡수를 개선시키는 방법에 관한 것이다.
정의
본 발명은 본 명세서에 기재된 하기 정의, 도면 및 대표적인 명세에 의하여 충분히 이해된다.
"조성물 (composition)"은 부가적으로 활성 제약성분 (active pharmaceutical ingredient) 및/또는 약학적우로 허용가능한 담체, 부형제 (excipient), 현탁제 (suspension agent), 표면활성제, 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정제, 항산화제, 삼투제 (osmotic agent), 착색제 (colorant), 가소제, 및 그 등가물과 같은 불활성 성분 (inactive ingredient)과 선택적으로 조합된 하나 이상의 본 발명의 복합체를 의미한다.
"복합체 (complex)"는 견고한 이온쌍 결합에 의해 연결된 약물 모이어티 (drug moiety) 및 수송 모이어티를 포함하는 물질을 의미한다. 약물 모이어티-수송 모이어티 복합체는 하기 관계식으로 특징지어지는, 옥탄올/물 구획화 행동 (partitioning behavior)에서의 차이에 의해, 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 느슨한 이온쌍으로부터 구별할 수 있다:
ΔLogD = LogD (복합체) - LogD (느슨한 이온쌍) ≥ 0.15 (방정식 1)
여기서, 분배계수 (distribution) (겉보기 분배계수 (apparent partition coefficient)) D는 25℃, 고정된 pH (통상적으로, 약 pH 5.0 내지 약 pH=7.0)에서, 물(탈이온수(deionized water))에서 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 모든 종의 평형 농도 (equilibrium concentration)에 대한 옥탄올에서의 동일 종의 평형 농도의 비율이다. LogD (복합체)는 본 명세서에 기재된 기술에 따라 준비된 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 복합체에 대해 측정된다. LogD (느슨한 이온쌍)은 탈이온수에서 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 물리적 복합체에 대해 측정된다. LogD는 실험적으로 측정될 수도 있고, 상용화된 소프트웨어 패키지 (예를 들어, ChemSilico, Inc., Advanced Chemistry Development Inc)를 사용하여 느슨한 이온쌍에 대해 예측될 수도 있다.
예를 들어, 추정되는 복합체의 옥탄올/물 겉보기 분배계수 (D=C옥탄올/C물)(25℃, 탈이온수)를 측정하여, 25℃, 탈이온수에서 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 1:1 (몰/몰) 물리적 복합체와 비교할 수 있다. 추정되는 복합체 (D+T-)에 대한 LogD와 1:1 (몰/몰) 물리적 복합체에 대한 LogD 사이에 차이, D+∥T-가 0.15와 동일하거나 그 보다 큰 것으로 측정된다면, 추정되는 복합체는 본 발명에 따른 복합체인 것으로 확인된다.
바람직한 구현예에서, ΔLogD ≥ 0.20이고, ΔLogD ≥ 0.25인 것은 더욱 바람직하며, ΔLogD ≥ 0.35인 것은 더 더욱 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 "DPP Ⅳ"는 CD26으로도 알려진 디펩티딜 펩타다아제 Ⅳ를 의미하고자 하는 것이다. "DPP Ⅳ 저해제 (inhibitor)"는 DPP Ⅳ의 효소 활성의 억제를 나타내는 분자 (molecule)를 나타내고자 하는 것이나, 분자는 다른 DPP 효소에 대한 억제 활성을 가질 수도 있다. DPP Ⅳ 저해제는 기질 분자의 활동을 보존하며, GLP-1, GIP, 펩타이드 히스티딘 메티오닌, 물질 P (substance P), 뉴로펩타이드 Y (neuropeptide Y), 및 두번째 아미노 말단 위치에서 알라닌 또는 프롤린 잔기를 통상적으로 함유하는 다른 분자를 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 본 문맥에서, "DPP Ⅳ 저해제"는 활성 대사물 (metabolite) 및 그의 전구약물 (prodrug)를 포함하는 것도 의미하는 것이다. 대표적인 DPP Ⅳ 저해제는 1-[[3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리돈; 1-{N-(5,6-디클로로니코티노일)-L-오르니티닐]-3,3-디플루오로피롤리돈 하이드로클로라이드; 및 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 W02004/032836; W02004/024184; W003/000250에 기술된 화합물; 및 W098/19998, DE19616 486Al, WO00/34241, W095/15309, WO01/72290, WO01/52825, W093/10127, W099/25719, W099/38501, W099/46272, W099/67278 및 W099/67279에 기술된 화합물을 포함한다.
"제형 (dosage form)"은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하기에 적합한 매질 (medium), 담체 (carrier), 운반체 (vehicle), 또는 장치 (device)에 있는 약학적 조성물을 의미한다.
"약물(drug)" 또는 "약물 모이어티 (drug moiety)"는 대상에게 투여될 때, 몇몇 약학적 효과를 제공하는 약물, 화합물 혹은 약제 (agent), 또는 상기 약물, 화합물 혹은 약제의 잔기 (residue)를 의미한다. 복합체의 형성에 사용하기 위하여, 약물은 산성, 염기성 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소, 또는 산성, 염기성 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함한다. 본 발명에 따른 일 구현예에서, 산성 구조적 요소 (acidic structural element) 또는 산성 잔기의 구조적 요소 (acidic residual structural element)를 포함하는 약물 모이어티는 염기성 구조적 요소 (basic structural element) 또는 염기성 잔기의 구조적 요소 (basic residual structural element)를 포함하는 수송 모이어티와 복합체를 형성한다. 본 발명에 따른 일 구현예에서, 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 약물 모이어티는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 수송 모이어티와 복합체를 형성한다. 본 발명에 따른 일 구현예에서, 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 약물 모이어티는 산성 혹은 염기성 구조적 요소 또는 산성 혹은 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 수송 모이어티와 복합체를 형성한다. 일 구현예에서, 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소의 pKa는 약 7.0 이하이고, 약 6.0 이하인 것이 바람직하다. 일 구현예에서, 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소의 pKa는 약 7.0 이상이고, 약 8.0 이상인 것이 바람직하다. 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소는 수송 모이어티를 가진 복합체가 어떻게 형성되었는가에 따라, 각각의 염기성 구조적 요소 혹은 염기성 잔기의 구조적 요소, 또는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소에 의해 분석된다.
"지방산 (fatty acid)"은 탄화수소 사슬이 포화되거나 (x=2n, 예를 들어, 팔미티산, CH3C14H28COOH), 불포화된 경우 (단일불포화에 대해, x=2n-2, 예를 들어, 올레산, CH3C16H30COOH), 일반식 CH3(CnHx)COOH로 표시되는 유기산 그룹 중 어느 하나를 의미한다.
"가바펜틴 (gabapentin)"은 171.24의 분자량을 가지며, 분자식 C9H17NO2로 표시되는 1-(아미노메틸)시클로헥산아세트산을 지칭한다. 이는 Nuerontin®이라는 상표로 상용화되어 있다. 그 구조는 도 16A에 나타난 바와 같다.
"장 (intestine)" 또는 "위장관 (gastrointestinal(G.I.) tract)"은 소장 (십이지장, 공장 (jejunum), 및 회장) 및 대장 (상행결장 (ascending colon), 가로결장 (transverse colon), 하행결장 (descending colon), 구불결장 (sigmoid colon), 및 직장 (rectum))으로 구성된, 위의 하부개구 (lower opening)에서 항문 (anus)까지 뻗은 소화관 (digestive tract)의 일부를 의미한다.
"느슨한 이온쌍 (loose ion-pair)"는 생리적 pH 및 수성 환경에서, 느슨한 이온쌍의 주변에 존재할 수 있는 다른 느슨한 이온쌍 또는 자유 이온 (free ion)과 용이하게 교환할 수 있는 한 쌍의 이온을 의미한다. 느슨한 이온쌍은 생리적 pH 및 수성 환경에서 동위원소 표지 및 NMR 또는 질량 분광기를 사용하여, 다른 이온을 가진 다수의 느슨한 이온쌍의 교환을 발견함으로써, 실험적으로 규명할 수 있다. 또한, 느슨한 이온쌍은 생리적 pH 및 수성 환경에서 역상 HPLC (reverse phase HPLC)를 사용하여, 이온쌍의 분리를 발견함으로써, 실험적으로 규명할 수 있다. 느슨한 이온쌍은 "물리적 혼합물 (physical mixture)"로 언급될 수도 있으며, 매질에서 이온쌍과 같이 물리적으로 혼합함으로써 형성된다.
"하부 위장관 (lower gastrointestinal tract)" 또는 "하부 G.I.관"은 대장을 의미한다.
"환자(patient)"는 치료적 개입을 필요로 하는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간을 의미한다.
"약학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하기에 접합한 조성물을 의미한다.
"프리가발린 (pregabalin)"은 (S)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸렌헥산산)을 지칭한다. 또한, 프리가발린은 (S)-3-이소부틸 GABA 또는 CI-1008로 문헌에 기재된다. 프리가발린의 구조는 도 16B에 나타난 바와 같다.
"잔기의 구조적 요소 (residual structural element)"는 다른 화합물, 화학적 작용기, 이온, 원자, 또는 그 등가물과의 반응 또는 상호작용에 의해 변형되는 구조적 요소를 의미한다. 예를 들어, 카르복실 구조적 요소 (COOH)는 COO-이 잔기의 구조적 요소로 존재하는 나트륨-카르복실레이트 염을 형성하기 위하여, 나트륨과 상호작용을 한다.
"용매 (solvent)"는 다양한 다른 물질이 충분히 또는 부분적으로 용해된 물질을 의미한다. 본 발명에서, 바람직한 용매는 수성 용매, 및 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매를 포함한다. 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매가 바람직하다. 유전상수는 용매의 극성을 측정한 것으로, 대표적인 용매의 유전상수는 표 2에 나타나 있다.
대표적인 용매의 특징
용매 끓는점, ℃ 유전상수
물 100 80
메탄올 68 33
에탄올 78 24.3
1-프로판올 97 20.1
1-부탄올 118 17.8
아세트산 118 6.15
아세톤 56 20.7
메틸 에틸 케톤 80 18.5
에틸 아세테이트 78 6.02
아세토니트릴 81 36.6
N ,N-디메틸포름아미드(DMF) 153 38.3
디메틸 설폭사이드(DMSO) 189 47.2
헥산 69 2.02
벤젠 80 2.28
디에틸 에테르 35 4.34
테트라하이드로퓨란(THF) 66 7.52
염화메틸렌 40 9.08
사염화탄소 76 2.24
용매인 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 1-부탄올, 및 아세트산은 음전기의 원자 (electronegative atom), 통상적으로 산소에 결합한 수소원자를 가진 극성 양성자성 용매 (polar protic solvent)이다. 용매인 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 및 아세토니트릴은 쌍극성 비양성자성 용매 (dipolar aprotic solvent)이고, 일 구현예에서 가바펜틴 (또는 프라가발린)-수송 모이어티 복합체를 형성하기 위하여 사용되는 것이 바람직하다. 쌍극성 비양성자성 용매는 OH 결합은 함유하지 않으나 통상적으로 탄소 및 산소 또는 질소간의 다중 결합의 장점에 의해 큰 결합 쌍극자 (bond dipole)를 가진다. 대부분의 쌍극성 비양성자성 용매는 C-O 이중결합을 함유한다. 표 1에 기재된 쌍극성 비양성자성 용매는 물보다 적어도 2배 낮은 유전상수 및 물보다 크거나 그에 근접한 쌍극자 모멘트 (dipole moment)를 가진다.
"구조적 요소(structural element)"란 (ⅰ) 보다 큰 분자의 부분이며, (ⅱ) 구별할 수 있는 화학적 기능성 (functionality)를 가진 화학적 작용기 (chemical group)을 의미한다. 예를 들어, 화합물의 산성기 (acidic group) 또는 염기성기(basic group)는 구조적 요소이다.
"물질(substance)"은 고유의 특징을 가진 화학적 실재 (chemical entity)를 의미한다.
"견고한 이온쌍 (tight ion-pair)"은 생리적 pH 및 수성 환경에서, 느슨한 이온쌍의 주변에 존재할 수 있는 다른 느슨한 이온쌍 또는 자유 이온(free ion)과 용이하게 교환할 수 없는 한 쌍의 이온을 의미한다. 견고한 이온쌍은 생리적 pH 및 수성 환경에서 동위원소 표지 및 NMR 또는 질량 분광기를 사용하여, 다른 이온을 가진 다수의 견고한 이온쌍의 교환이 존재하지 않음을 발견함으로써, 실험적으로 규명할 수 있다. 또한, 견고한 이온쌍은 생리적 pH 및 수성 환경에서 역상 HPLC (reverse phase HPLC)를 사용하여, 이온쌍의 분리가 존재하지 않음을 발견함으로써 실험적으로 규명할 수 있다.
"수송 모이어티 (transport moiety)"는 약물을 가진 복합체를 형성할 수 있는 화합물, 또는 형성된 상기 화합물의 잔기를 의미하는 것으로, 수송 모이어티는 복합체를 이루지 않은 약물의 수송에 비하여, 상피조직을 통한 약물의 수송을 개선시키는데 도움이 된다. 수송 모이어티는 소수성 부분 및 산성, 염기성 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소, 또는 산성, 염기성 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 소수성 부분은 탄화수소 사슬을 포함한다. 일 구현예에서, 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소의 pKa는 약 7.0보다 크고, 약 8.0보다 큰 것이 바람직하다. 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소는 수송 모이어티를 가진 복합체가 어떻게 형성되었는가에 따라, 각각의 염기성 구조적 요소 혹은 염기성 잔기의 구조적 요소, 또는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소에 의해 분석된다.
더욱 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 약학적우로 허용가능한 산을 포함하고, 카르복실산, 및 그의 염을 포함하나 그에 국한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 수송 모이어티는 지방산 혹은 그의 염, 벤젠술폰산 혹은 그의 염, 벤조산 혹은 그의 염, 푸마르산 혹은 그의 염, 또는 살리실산 혹은 그의 염을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 지방산 혹은 그의 염은 6 내지 18개의 탄소원자 (C6 내지 C18)을 포함하고, 8 내지 16개의 탄소원자 (C8 내지 C16)를 포함하는 것이 더 바람직하며, 10 내지 14개의 탄소원자 (C10 내지 C14)를 포함하는 것은 더 더욱 바람직하며, 12개의 탄소원자 (C12)를 포함하는 것은 가장 바람직하다.
더욱 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 나트륨 옥틸 설페이트, 나트륨 데실 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 나트륨 테트라데실 설페이트를 포함한, 알킬 설페이트 (포화 또는 불포화) 또는 칼륨, 마그네슘 및 나트륨 염과 같은 그의 염을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 알킬 설페이트 또는 그의 염은 6 내지 18개의 탄소원자 (C6 내지 C18)을 포함하고, 8 내지 16개의 탄소원자 (C8 내지 C16)를 포함하는 것이 더 바람직하며, 10 내지 14개의 탄소원자 (C10 내지 C14)를 포함하는 것은 더 더욱 바람직하며, 12개의 탄소원자 (C12)를 포함하는 것은 가장 바람직하다. 또한, 다른 음이온성 표면활성제를 포함하는 것도 바람직하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 약학적우로 허용가능한 일차 아민 또는 그의 염, 특히, 일차 지방속 아민 (포화 및 불포화) 또는 그의 염, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 (procaine), 콜린 (choline), 트로메타민 (tromethamine), 메글루민 (meglumine), 마그네슘, 알루미늄, 칼슘, 아연, 알킬트리메틸암모늄 하이드록시드 (alkyltrimethylammonium hydroxide), 알킬트리메틸암모늄 브로마이드 (alkyltrimethylammonium bromide), 염화 벤즈알코늄 (benzalkonium chloride), 및 염화 벤제토늄 (benzethonium chloride)을 포함한다. 제2의 또는 제3의 아민, 및 그의 염, 그리고 양이온성 표면활성제를 포함하는 것도 유용하다.
"상부 위장관 (upper gastrointestinal tract)" 또는 "상부 G.I.관"은 위 및 소장을 포함하는 위장관의 일부를 의미한다.
복합체 형성 및 특징 규명
놀랍게도, 일단 특정 수송 모이어티와 복합체를 형성하면, 불완전한 흡수 특징을 가진 다수의 보편적인 약물 모이어티는 현저하게 개선된 흡수를 나타내는데, 상부 위장관 흡수도 개선된다 할지라도, 특히, 현저하게 개선된 하부 위장관 흡수를 나타낸다는 것을 발견하였다. 더욱 놀라운 것은, 본 발명에 따른 복합체가 본 발명의 복합체와 동일한 이온을 포함하는 느슨한 이온쌍 (비복합체 형태)에 비해 개선된 흡수를 나타낸다는 것이다.
이와 같은 예기치 못한 결과는 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 약물 모이어티를 포함한, 약물 모이어티의 다양한 카테고리에 적용되는 것으로 밝혀졌다. 본 발명이 적용되는 상기 약물 모이어티의 예시는 메트포르민, 철분, 라니티딘 하이드로클로라이드, 세티리진 하이드로클로라이드, 수마트립탄 숙시네이트, 옥시코돈 하이드로클로라이드, 트라마돌 하이드로클로라이드, 시프로팍시신 하이드로클로라이드, DPP Ⅳ 저해제, 및 시메티딘 하이드로클로라이드를 포함한다. 본 발명의 예기치 못한 결과는 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 약물 모이어티에도 적용된다. 본 발명이 적용되는 상기 약물 모이어티의 예시는 가바펜틴 및 레보도파이다. 본 발명의 예기치 못한 결과는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 약물 모이어티에도 적용된다. 본 발명이 적용되는 상기 약물 모이어티의 예시는 라베프라졸 나트륨이다.
본 발명의 바람직한 구현예의 예시는 하기 기재되어 있다. 기재된 것은 바람직한 구현예로, 여기서 메트포르민, 철분, 및 가바펜틴을 가진 복합체가 형성된다.
기작의 특정 이해에 얽매이지 않기를 바라면서, 본 발명자는 하기와 같이 설명한다.
느슨한 이온쌍이 극성 용매 환경에 놓일 때, 극성 용매 분자는 이온결합에 의해 차지되는 공간에 스스로 삽입될 것이다. 자유 이온에 정전기학적으로 결합된 극성 용매 분자를 포함하는, 용매화 껍질 (solvation shell)은 자유 이온 주변에 형성될 수 있다. 그런 다음, 상기 용매화 껍질은 다른 자유 이온으로 느슨한 이온-짝지음 이온결합 (loose ion-pairing ionic bond)외에는, 자유 이온이 어떤 것도 형성하지 못하도록 한다. 다양한 종류의 반대이온 (counter ion)이 극성 용매에 존재하는 상황에서, 주어진 느슨한 이온-짝지음은 어떤 것이라도 반대이온 경쟁 (competition)에 비교적 영향을 받기 쉬울 수 있다.
상기 효과는 용매의 유전상수로 표현된 극성이 증가할수록, 더욱 분명해진다. 쿨롱의 법칙에 따르면, 유전상수(e)의 매질에서 전하(q1) 및 (q2)를 가지고, 거리(r)로 떨어져있는 두 이온 간의 힘은 하기 식에 따른다:
Figure 112006038220476-PCT00001
(방정식 2)
여기서, ε0은 공간의 유전률 (permittivity)의 상수이다. 상기 방정식은 용액에서 느슨한 이온쌍의 안정성에 대한 유전상수(ε)의 중요성을 나타낸다. 높은 유전상수(ε=80)를 가진 수성 용액에서, 물 분자가 이온결합을 공격하여 정반대의 전하를 가진 이온으로 분리한다면, 정전기적 인력 (electrostatic attraction force)은 현저히 감소한다.
그러므로, 높은 유전상수를 가지는 용매 분자가 일단 이온결합의 근처에 존재하게 되면, 그 결합을 공격하여 결국 깨버린다. 그런 다음, 결합하지 않은 이온 (unbound ion)은 유리되어 용매에서 이동하게 된다. 상기 특성은 느슨한 이온쌍의 특징이 된다.
견고한 이온쌍은 느슨한 이온쌍과는 다르게 형성되고, 따라서 느슨한 이온쌍과는 다른 특징을 가진다. 견고한 이온쌍은 두 이온 간의 결합공간 (bond space)에서 극성 용매 분자의 수를 감소시킴으로써 형성된다. 이는 상기 이온이 함께 견고하게 이동할 수 있게 하여, 느슨한 이온쌍 결합보다 현저히 강력한 결합이지만, 이온결합인 것으로 간주되는 결합을 형성할 수 있다. 본 명세서에서 더욱 상세히 기술한 바와 같이, 견고한 이온 결합은 이온 간의 극성 용매의 엔트랩먼트 (entrapment)를 감소시키기 위하여, 물보다 덜 극성인 용매를 사용하여 형성할 수 있다.
느슨한 이온쌍 및 견고한 이온쌍에 대한 부가적인 논의는 D. Quintanar-Guerrero 등의 문헌을 참고한다 (D. Quintanar-Guerrero et al., "Applications of the Ion Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides", Pharm. Res. 14(2):119-127 (1997)).
느슨한 이온쌍과 견고한 이온쌍 간의 차이점은 크로마토그래피 방법을 사용하여 관찰할 수도 있다. 느슨한 이온쌍은 견고한 이온쌍이 분리되지 않는 조건하에서 역상 크로마토그래피를 수행하여 용이하게 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 결합은 서로에 대한 양이온 및 음이온의 세기를 선택함으로써 보다 강하게 만들어질 수도 있다. 예를 들어, 용매가 물인 경우, 양이온(염기) 및 음이온(산)은 서로를 더욱 강하게 공격하도록 선택될 수 있다. 보다 약한 결합이 바람직하다면, 보다 약한 인력이 선택될 것이다.
생물학적 막의 일부분은 상기 막을 가로지르는 분자 수송을 이해하기 위한 지질 이중막 (lipid bilayer)으로, 1차 근사법 (first order approximation)까지 모델링 (modeling)될 수 있다. 지질 이중막 부분을 가로지르는 수송 (능동수송 등과는 대조적인)은 불리한 분할때문에 이온에 불리하다. 이러한 이온의 전하 중성화 (charge neutralization)가 막-관통 수송 (cross-membrane transport)을 강화할 수 있다는 다양한 연구가 제시되고 있다.
"이온쌍" 이론("ion-pair" theory)에서, 이온성 약물 모이어티는 전하를 없애기 위하여 수송 모이어티 반대이온과 짝을 지어서, 생성된 이온쌍은 지질 이중막을 통하여 더욱 쉽게 이동하게 된다. 이러한 접근법은 특히, 장 상피를 가로지르는 경구 투여된 약물의 흡수를 증대시킴에 있어서, 상당한 관심 및 연구를 생기게 하였다.
이온-쌍지음 (ion-pairing)이 많은 관심과 연구를 야기하였다 할지라도, 항상 큰 성공을 거두는 것은 아니다. 예를 들어, 두 가지의 항바이러스성 화합물의 이온쌍은 세포횡단 수송에 대한 이온쌍의 영향으로 인하여 흡수의 증가를 야기하기보다는, 오히려 단층 원형 (monolayer integrity)에 대한 영향을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 상기 저자는 in vivo 시스템에서 발견되는 다른 이온에 의한 경쟁이 반대이온의 유익한 효과를 파괴할 수 있으므로, 이온쌍의 형성이 전하를 띈 친수성 화합물의 상피-관통 수송 (trans-epithelial transport)을 증가시키는 방법으로 매우 능률적인 것이 아닐 수도 있다고 결론지었다. J. Van Gelder et al. ,"Evaluation of the Potential of Ion Pair Formation to Improve the Oral Absorption of two Potent Antiviral Compounds, AMD3100 and PMPA", Int. J. of Pharmaceutics 186:127-136 (1999). 다른 저자는 이온쌍으로 수행한 흡수 실험이 항상 클리어-컷 기작 (clear-cut mechanism)을 가르키는 것은 아니라고 언급하고 있다. D. Quintanar-Guerrero etal., Applications of the Ion Pair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides, Pharm. Res. 14(2):119-127 (1997).
본 발명자는 상기 이온쌍 흡수 실험이 가진 문제점이 견고한 이온쌍보다는 느슨한 이온쌍 결합을 사용하여 수행된 것이라는 것을 예기치 않게 발견하였다. 실제로, 해당분야에서 기술된 많은 이온쌍 흡수 실험은 느슨한 이온쌍 및 견고한 이온쌍 사이를 더욱 확실하게 구별할 수 없다. 기술 중 하나는 느슨한 이온쌍이 이온쌍을 만드는 상기 기재된 방법을 실질적으로 요약하고, 상기 기재된 제조방법이 견고한 이온쌍이 아니라 느슨한 이온쌍을 가르킨다는 것을 언급함으로써 기재된다는 것을 구별해야한다. 느슨한 이온쌍은 반대이온 경쟁에 상대적으로 민감하고, 느슨한 이온쌍을 결합하는 이온결합의 용매-매개 (예를 들어, 물-매개) 절단에 민감하다. 따라서, 이온쌍의 약물 모이어티가 장 상피세포막벽 (intestinal epithelial cell membrane wall)에 도달했을 때, 수송 모이어티를 가진 느슨한 이온쌍와 연관될 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 이온쌍이 막벽 (membrane wall) 근처에 존재할 가능성은 이온 서로를 유지하는 이온결합보다 두 개의 각 이온의 국부적 농도에 의해 결정될 수 있다. 두 모이어티가 장 상피세포막벽에 접근했을 때 결합한 두 모이어티가 없기 때문에, 복합체를 형성하지 않은 약물 모이어티의 흡수율은 복합체를 형성하지 않은 수송 모이어티에 의해 영향을 받지 않을 것이다. 그러므로, 느슨한 이온쌍은 약물 모이어티 단독 투여에 비하여 흡수 면에서 제한된 영향력을 가질 수 있다.
대조적으로, 본 발명의 복합체는 물과 같은 극성용매의 존재하에서 더욱 안정적인 결합을 가진다. 따라서, 본 발명자는 약물 모이어티 및 수송 모이어티가 복합체를 형성함으로써, 모이어티가 막벽 근처에 있을 시기에 이온쌍으로 회합 (association)되기가 더욱 쉬울 수 있다는 것을 설명하였다. 상기 회합은 모이어티의 전하가 묻혀져서, 생성된 이온쌍이 세포막을 통해 더욱 움직이기 쉽게 만들 수 있는 가능성을 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 복합체는 약물 모이어티와 수송 모이어티 간의 견고한 이온쌍 결합을 포함한다. 본 명세서에서 기재한 바와 같이, 견고한 이온쌍 결합은 느슨한 이온쌍 결합보다 더 안정적이기 때문에, 상기 모이어티가 막벽 근처에 존재할 때, 약물 모이어티와 수송 모이어티가 이온쌍으로 회합할 수 있는 가능성을 증가시킨다. 상기 회합은 모이어티의 전하가 묻혀져서, 견고한 이온쌍 결합 복합체가 세포막을 통해 더욱 움직이기 쉽게 만들 수 있는 가능성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 복합체는 하부 위장관에서뿐만 아니라, 일반적으로 세포횡단 수송을 증가시키는데 사용될 수 있으므로, 복합체를 형성하지 않은 약물 모이어티에 비해 하부 위장관 뿐 아니라 위장관 전체를 통해서 흡수를 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 약물 모이어티가 상부 위장관에서 우선적으로 발견되는 능동 수송체 (active transporter)를 위한 물질이라면, 약물 모이어티로 형성된 복합체도 능동 운반체를 위한 물질일 수 있다. 따라서 전체 수송은 본 발명에 의해 제공되는 개선된 세포횡단 운반체에 더하여 상기 운반체에 의해 영향을 받는 수송 흐름의 합일 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 복합체는 상부 위장관, 하부 위장관, 및 상부 위장관과 하부 위장관 모두에서 개선된 흡수를 제공한다.
본 발명에 따른 복합체는 다양한 약물 및 수송 모이어티로 제조될 수 있다. 일반적으로 말해서, 먼저 약물 모이어티가 선택된 다음, 적절한 수송 모이어티가 본 발명의 복합체를 형성하기 위하여 선택된다. 기술 중 하나는 수송 모이어티는 다수의 인자 (factor)를 고려할 수 있으며, 수송 모이어티의 독성 및 내약성 (tolerability), 약물 모이어티의 구조적 요소 또는 구조적 요소 잔기의 극성, 약물 모이어티의 구조적 요소 또는 구조적 요소 잔기의 강도 (strength), 수송 모이어티의 구조적 요소 또는 구조적 요소 잔기의 강도, 수송 모이어티의 가능한 치료적 장점을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 특정 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티의 소수성 부분은 소수성 사슬, 더욱 바람직하게는 알킬 사슬을 포함한다. 상기 알킬 사슬은 극성 용매 분자에 의한 공격으로부터 이온결합을 입체적으로 보호함으로써 복합체의 안정성을 증진시키는데 도움이 된다.
바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 6 내지 18개의 탄소원자 (C6 내지 C18)를 가지는 알킬 설페이트 또는 그의 염을 포함하고, 8 내지 16개의 탄소원자 (C8 내지 C16)를 포함하는 것이 더 바람직하며, 10 내지 14개의 탄소원자 (C10 내지 C14)를 포함하는 것은 더 더욱 바람직하며, 12개의 탄소원자 (C12)를 포함하는 것은 가장 바람직하다. 다른 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 6 내지 18개의 탄소원자 (C6 내지 C18)를 가지는 지방산 또는 그의 염을 포함하고, 8 내지 16개의 탄소원자 (C8 내지 C16)를 포함하는 것이 더 바람직하며, 10 내지 14개의 탄소원자 (C10 내지 C14)를 포함하는 것은 더 더욱 바람직하며, 12개의 탄소원자 (C12)를 포함하는 것은 가장 바람직하다.
본 발명의 복합체는 다양한 조성물, 특히 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 복합체 및 약학적우로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 복합체 및 약학적우로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물, 약학적 조성물 및 제형에서 복합체 및 다른 성분의 양은 약학적 및 유사한 조건에 준하여 해당분야에서 숙련된 기술을 가진 자에 의해 결정될 수 있다. 상기 조성물의 제제는 밀링, 혼합, 추출, 압축, 코팅 및 그 등가물을 포함한, 통상적인 약학적 수행에 따라 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 복합체는 다음의 일반적인 가이드라인에 따라 제조될 수 있다. 부가적인 과정은 하기 기재된 실시예에서 명시된 철분 복합체에 대한 예증이 된 방법과 같은 것으로 사용될 수 있다.
먼저, 약물 모이어티는 그 자체가 복합체 (견고한 이온쌍 결합)의 부분을 형성하는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 지에 관하여 평가할 필요가 있다. 그렇다면, 다음 평가는 구조적 요소가 산성 또는 산성 잔기인지를 결정하는 것이다. 산성 잔기가 존재한다면, 다음 단게는 그것이 강산의 잔기인지 약산의 잔기인지를 결정하는 것이다. "약산"은 10-4 이하의 산 해리상수를 가진 화합물이다. 통상적으로, 본 발명에 사용된 바와 같이, 약산은 물에 용해될 때 부드럽게 산성 용액을 , 즉 약 3 내지 6의 pH 값을 가지는 용액을 형성하는 화합물이다. 대표적인 약산은 포름산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 펜탄산, 및 그의 치환된 형태를 포함한다. 통상적으로, "강산"은 1 이상의 산 해리상수를 가진 화합물을 지칭한다. 잔기가 강산의 특징이 있다면, 약물 모이어티는 약물 모이어티의 산 형태에 도달하기 위하여 이온 교환을 통해 가공될 수 있고, 그런 다음, 통상적인 화학적 기술을 사용하여 분리된다. 일 구현예에서, 이온 교환동안 사용된 용매는 물 및 유기용매의 혼합물을 포함한다. 잔기가 약산의 특징이 있다면, 약물 모이어티는 주변 pH를 감소시키고, 약물 모이어티의 산 형태에 도달하기 위하여 pH 적정을 통해 가공될 수 있고, 그런 다음, 통상적인 화학적 기술을 사용하여 수성매질에서 분리된다.
그리고 나서, 약물 모이어티의 산 형태에 도달하기 위하여, 본 명세서에 기재된 대로 가공된 산성 구조적 요소로 원래 존재하든, 산성 잔기의 구조적 요소로 원래 존재하든, 약물 모이어티의 산 형태는 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매의 존재하에서 수송 모이어티 (염기 형태로 존재할 것임)와 반응한다. 적절한 수송 모이어티는 본 명세서에 기재된 것을 포함하고, 양이온성 표면활성제 또는 아민 및 그의 염을 포함하는 것이 바람직하다. 그런 다음, 복합체는 용매로부터 분리된다.
구조적 요소가 염기성 또는 염기성 잔기라면, 다음 단계는 잔기가 강염기 또는 약염기인지를 결정하는 것이다. 통상적으로, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 약염기는 물에 용해될 때 부드러운 염기성 용액, 즉 약 8 내지 11의 pH 값을 가지는 용액을 형성하는 화합물이다. "강염기"는 통상적으로 수성 용액에서 고도로 용해되는 염기성 화합물을 지칭한다. 잔기가 강염기의 것이라면, 약물 모이어티는 약물 모이어티의 염기 형태에 도달하기 위하여 이온 교환을 통해 가공될 수 있고, 그런 다음, 통상적인 화학적 기술을 사용하여 분리된다. 일 구현예에서, 이온 교환동안 사용된 용매는 물 및 유기 용매의 혼합물을 포함한다. 잔기가 약염기의 것이라면, 약물 모이어티는 약물 모이어티의 염기 형태에 도달하기 위하여 pH 적정을 통해 가공될 수 있고, 그런 다음, 통상적인 화학적 기술을 사용하여 수성매질에서 분리된다.
그리고 나서, 약물 모이어티의 염기 형태에 도달하기 위하여, 본 명세서에 기재된 대로 가공된 염기성 구조적 요소로 원래 존재하든, 염기성 잔기의 구조적 요소로 원래 존재하든, 약물 모이어티의 염기 형태는 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매의 존재하에서 수송 모이어티 (산 형태로 존재할 것임)와 반응한다. 적절한 수송 모이어티는 본 명세서에 기재된 것을 포함하고, 지방산 및 그의 염, 음이온성 표면활성제 또는 카르복실기를 함유하는 다른 약학적 첨가제를 포함하는 것이 바람직하다. 그런 다음, 복합체는 용매로부터 분리된다.
구조적 요소가 쯔비터이온, 또는 쯔비터이온성 잔기라면, 다음 단계는 산성기 또는 염기성기가 수송 모이어티 상에 보완적인 이온을 가진 복합체를 형성하는 기인지를 결정하는 것이다. 수송 모이어티와 결합함으로써 복합체를 형성하지 않는 기는 차단될 것이다. 비결합 구조적 요소 또는 잔기의 구조적 요소를 차단하기 위한 바람직한 방법은 비결합 구조적 요소가 이온화되지 않도록 환경 pH를 조정하는 것이다. 예를 들어, 산성 구조적 요소를 차단하기 위하여, 환경 pH는 산성 구조적 요소가 이온화되지 않지만 염기성 구조는 이온화되도록 낮아진다. 염기성 구조적 요소를 차단하기 위하여, 염기성 구조적 요소는 이온화되지 않고 산성 구조적 요소가 이온화되도록 pH가 올라간다. 바람직한 구조적 요소가 차단되면, 약물 모이어티는 분리되고, 그런 다음, 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매의 존재하에서 수송 모이어티와 반응한다. 그리고 나서, 복합체는 용매에서 분리된다.
쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소에 대한 택일적인 도식에서, 수송 모이어티는 산성기 또는 염기성기가 수송 모이어티에 보완적인 이온과 복합체를 형성하는 기인지 아닌지에 따라, 수송 모이어티의 산 또는 염기 형태에 도달하기 위하여 이온 교환을 통해 가공될 수 있다. 수송 모이어티와 결합하여 복합체를 형성하지 않는 기는 차단될 수 있다. 그런 다음, 수송 모이어티의 산 또는 염기 형태는 복합체를 형성하기 위하여, 수성 매질, 또는 물보다 낮은 유전상수를 가지는 용매 및 수성 매질의 혼합물에서 약물 모어어티의 이온화 형태와 반응할 수 있다. 이후, 복합체는 통상적인 화학적 기술을 통해 수성 매질 또는 혼합물에서 분리된다.
택일적인 도식에서, 사용은 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 반대이온의 용해를 다르게 함으로써 만들어질 수 있다. 예를 들어, 반대이온을 만드는 느슨한 이온쌍이 물에서 불용해성이라면, 침전될 것이고, 용액에 약물 모이어티와 수송 모이어티를 남길 것이다. 그런 다음, 복합체는 형성될 수 있거나, 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매를 사용하여 추출될 수 있다. 상기 과정의 예시는 하기 철분 구현예의 부분으로 제공된다.
다양한 용매가 본 발명의 사용을 위하여 선택될 수 있다. 용매는 그 안에 용해되는 약물 모이어티 및/또는 수송 모이어티의 물리적 특징에 준하여 선택될 수 있다. 메탄올은 대표적인 용매이고; 다른 용매도 적합하다. 예를 들어, 지방산은 클로로포름, 벤젠, 시클로헥산, 에탄올 (95%), 아세트산, 및 아세톤에서 용해된다.
상기 용매에서 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 및 스테아르산의 용해도 (g/L)는 표 2에 나타나 있다.
20℃에서 지방산의 용해도 (g/L)
지방산 (탄소수) 클로로포름 벤젠 시클로 헥산 아세톤 에탄올 95% 아세트산 메탄올 아세토 니트릴
카프르산 (10) 3260 3980 3420 4070 4400 5670 5100 660
라우르산 (12) 830 936 680 605 912 818 1200 76
미리스트산 (14) 325 292 215 159 189 102 173 18
팔미트산 (16) 151 73 65 53.8 49.3 21.4 37 4
스테아르산 (18) 60 24.6 24 15.4 11.3 1.2 1 <1
일 구현예에서, 복합체의 형성에 사용된 용매는 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매이고, 물의 유전상수보다 최소한 2배 낮은 것이 바람직하며, 물의 유전상수보다 최소한 3배 낮은 것이 더 바람직하다.
용매는, 특히 낮은 유전 용매층 (dielectric solvent layer) 및 수성층이 혼합물에 존재하는 경우의 구현예에서, 얼마간 용매/분자 상호작용에 준하여 선택될 수 있다. 바람직한 용매는 약물 모이어티 또는 수송 모이어티와 반응하지 않으며, 복합체가 형성되면 복합체와 비교적 분리하기 용이한 것이다. 복합체의 소수성에 비해, 용매의 상대적인 친수성도 매우 중요할 수 있다. 복합체의 소수성이 용매가 너무 친수성이면, 복합체는 수성 용매를 떠나 용매층으로 들어갈 수 없다. 형성된 대로, 복합체는 낮은 유전 용매층 (존재한다면)으로 들어갈 수 있어야 하지만, 자유이온 (상당히 높은 극성을 가진)은 낮은 유전 용매층(존재한다면)으로부터 추출되는 것이 바람직하다.
복합체가 침전물이라면, 복합체는 여과, 세척 및 건조에 의해 분리된다. 복합체가 용해된다면, 하나 이상이 방법이 사용될 수 있다:
(1) 진공상태에서 용매의 증발, (2) 결정화, 또는 (3) 용매 추출 후 기화.
상기 작동이 수행되는 조건은 해당분야에 있어서 기술을 가진 자에 의해 최적화될 수 있다.
대표적인 제형 및 사용방법
본 발명에 따른 복합체는 그것을 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 구현예에서, 본 발명의 복합체는 그것을 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있는 제형으로 제제화된다. 바람직한 구현예에서, 복합체는 조성물로 제제화되고, 제형이 포함하는 약학적 조성물로 제제화되는 것이 더욱 바람직하다.
본 명세서에 기재된 복합체는 위장관, 특히 하부 위장관에서 개선된 흡수율을 제공한다. 복합체 및 그의 개선된 결장 흡수를 이용하는 제형 및 치료방법은 하기 기재될 것이다. 하기 기재된 제형이 단지 예시일 뿐이라는 것은 자명하다 할 것이다.
다양한 제형이 본 발명의 복합체를 사용하기에 적합하다. 복합체에 의해 완수되는 개선된 하부 위장관 흡수로 인하여, 적어도 약 12시간, 바람직하게는 적어도 약 15시간, 더 바람직하게는 적어도 약 18시간, 및 더 더욱 바람직하게는 적어도 약 20시간 동안, 치료적 효능을 완수하기 위하여 1일 1회 투여를 허용하는 제형이 제공된다. 제형은 약물 모이어티의 바람직한 투여를 전달하는 디자인이라면 어느 것에 의해서라도 구성되고 제제화될 수 있다. 통상적으로
통상적으로, 제형은 경구로 투여되고, 통상적인 정제 (tablet) 또는 캡슐의 크기 및 모양으로 제조된다. 경구 투여용 제형은 다양하면서 다른 접근법 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed., pp.1682-1685 (1990))에 기재된 바와 같이, 조합 확산/용해 시스템 및 이온-교환 수지 시스템; 캡슐화 용해 시스템 (예를 들어, "소형 타임 알약(tiny time pill)" 및 비드를 포함함) 및 매트릭스 용해 시스템과 같은 용해 시스템; 및 저장소 장치 또는 매트릭스 장치와 같은 확산 시스템으로 제조될 수 있다.
본 발명의 수행에 있어서 가장 중요한 점은 제형에 의해 전달되는 복합체의 물리적 상태이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 복합체는 반죽 (paste) 상태이거나 액체상태에 존재할 것이며, 그러한 경우 고체 제형은 본 발명의 수행에 있어서 사용하기에 적합하지 않을 것이다. 이와 같은 경우, 반죽상태 혹은 액체상태로 물질을 전달할 수 있는 제형이 사용될 수 있다. 택일적으로, 특정 구현예에서, 다른 수송 모이어티가 물질의 녹는점을 증가시키기 위하여 사용될 수 있으며, 그로 인하여 본 발명의 복합체가 고체 형태로 존재할 수 있도록 만들기 쉽다.
본 발명의 사용에 적합한 제형의 특정 예시는 삼투성 제형 (osmotic dosage form)이다. 통상적으로 삼투성 제형은, 존재한다면, 약물 또는 삼투성 약제의 자유확산은 허용하지 않으면서 유체의 자유확산은 허용하는 반투과성 벽에 의해, 적어도 부분적으로, 형성된 구획으로 유체를 흡수하는 원동력 (driving force)을 발생시키기 위하여 삼투압을 사용한다. 삼투성 시스템의 장점은 시스템의 작동이 pH-비의존성이고, 그로 인해, 제형이 위장관을 통과하여 현저하게 다른 pH값을 가진 다른 미세환경 (microenvironment)에 처했을 때, 연장된 기간에 걸쳐서 삼투적으로 결정된 속도에서 지속된다는 것이다. 상기 제형에 대한 리뷰 (review)는 Santus 및 Baker의 논문 (Santus and Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release, 35:1-21 (1995))에 기재되어 있다. 또한, 삼투성 제형은 단순히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 하기 미국특허에 자세히 기술되어 있다; 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,519,801; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; 및 5,156,850.
기초적인 삼투성 펌프 제형으로 해당분야에서 언급되는 대표적인 제형은 도 3에 나타나 있다. 단면도 (cutaway view)에서 보여지는 제형 (20)은 대표적인 삼투성 펌프로도 언급되며, 내부구획 (24)을 둘러싸서 막는 반투과성 벽 (22)으로 이루어진다. 내부구획은 선택된 첨가물 (excipient)을 가진 혼합물 (admixture)에서 복합체 (28)를 포함하는, 본 명세서에서 약물층 (26)으로 언급되는 단일 구성요소층 (single component layer)을 함유한다. 상기 첨가물은 벽 (22)을 통해서 외부구획으로부터 유체를 끌어당기기 위하여 삼투적 활성 기울기 (osmotic activity gradient)를 제공하고, 유체의 흡수에 따라 전달성 복합체 제제를 형성하기 위하여 삼투적 활성 기울기를 제공하도록 개조된다. 첨가물은 본 명세서에서 약물 운반체 (30), 결합제 (32), 윤활제 (34), 및 삼투제 (36)로 언급된 삼투적 활성제 (active agnet)로 언급되는, 적절한 현탁제 (suspending agent)를 포함할 수 있다. 상기 구성요소 각각에 대한 대표적인 물질은 하기 기재되어 있다.
삼투성 제형의 반투과성 벽 (22)은 물 및 생물학적 유체와 같은 외부 유체의 통과에 대해서는 투과성이지만, 내부구획의 구성요소의 통과에 대해서는 실질적으로 불투과성이다. 상기 벽을 형성하기 위하여 사용되는 물질은 본질적으로 비부식성이며, 제형의 수명동안 생물학적 유체에서 실질적으로 불용성이다. 반투과성 벽을 형성하기 위한 전형적인 중합체는 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 및 셀룰로오스 에스테르-에테르와 같은 공중합체 및 동종중합체 (homopolymer)를 포함한다. 흐름-조절제 (flux-regulating agent)는 벽의 유체 투과성을 조절하기 위하여 벽-형성 물질과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 물에 대해 주목할 만한 투과성 감소를 야기하는 약제는 본질적으로 소수성인 반면, 물과 같은 유체에 대한 투과성에서 주목할 만한 증가를 야기하는 약제는 대개 본질적으로 친수성이다. 대표적인 흐름 조절제는 다가알코올, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르, 및 그 등가물을 포함한다.
작용시, 삼투적 활성제의 존재로 인한 벽 (22)을 가로지르는 삼투성 기울기는 내부구획에서 벽을 통해 흡수된 위 유체 (gastric fluid), 약물층의 팽윤 (swelling), 및 전달성 복합체 제제 (예를 들어, 요액, 현탁액, 슬러리 또는 다른 유동성 조성물)의 형성을 야기한다. 전달성 복합체 제제는 내부구획에 지속적으로 들어가는 유체로서 출구 (exit)(38)를 통해 방출된다. 약물 제제로 제형에서 방출될 때조차도, 유체는 내부구획으로 유입되는 것을 지속함으로써, 지속적인 방출을 유도한다. 상기 방식으로, 본 발명의 복합체는 연장된 기간 이상 동안 서방성 및 지속성 방식으로 방출된다.
도 3은 다른 대표적인 삼투성 제형을 도식적으로 나타낸 것이다. 상기 제형은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허 4,612,008; 5,082,668; 및 5,091,190에 상세히 기술되어 있다. 간략하게, 횡단면에 나타난 제형(40)은 내부구획 (44)을 한정하는 반투과성 벽 (42)을 가지고 있다. 내부구획 (44)은 약물층(46) 및 푸시층 (48)을 가진, 이중막으로 압축된 코어 (core)를 함유한다. 하기 기재된 바와 같이, 푸시층 (48)은 사용되는 동안 확장됨에 따라, 약물층을 형성하는 물질이 출구 포트 (exit port)(50)와 같은 하나 이상의 출구 포트를 통해 제형에서 방출되도록, 제형 내에 위치한 치환 조성물 (displacement composition)이다. 도 3에 묘사된 바와 같이, 푸시층은 약물층으로 층을 이룬 배열과 접촉하도록 배치될 수 있거나, 푸시층과 약물층을 분리하는 개재층 (intervening layer)을 하나 이상 가질 수 있다.
약물층 (46)은 도 2과 관련하여 상기 기재된 것과 같은, 선택된 첨가제를 가진 혼합물에서 복합체를 포함한다. 대표적인 제형은 복합체, 운반체인 폴리(에틸렌 옥사이드), 삼투제인 염화나트륨, 결합제인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 윤활제인 마그네슘 스테아레이트 (magnesium stearate)를 포함한 약물층을 가질 수 있다.
푸시층 (48)은 삼투중합체 (osmopolymer)로 해당분야에서 언급된, 수성 또는 생물학적 유체를 흡수하여 팽창하는 하나 이상의 중합체와 같은, 삼투적 활성제를 포함한다. 삼투중합체는 물 및 수성 생물학적 유체와 상호작용하여 고도로 팽창 또는 확장하는, 통상적으로 2 내지 50배의 부피 증가를 나타내는 친수성, 팽창성 중합체이다. 삼투중합체는 가교구조이거나 가교구조가 아닐 수 있으며, 바람직한 구현예에서, 삼투중합체는 너무 크고 얽혀있어서 사용되는 동안 제형을 쉽게 빠져나올 수 없는 중합체 네트워크를 만들기 위하여, 최소한 부드럽게 가교구조를 형성한다. 삼투중합체로 사용될 수 있는 중합체의 예시는 상세하게 삼투성 제형을 기술한 상기 기재된 참고문헌에서 제공된다. 알칼리가 나트륨, 칼륨, 및 리튬인 경우, 전형적인 삼투중합체는 폴리(에틸렌 옥사이드), 및 폴리(알칼리 카르복시메틸셀룰로오스)와 같은 폴리(알킬렌 옥사이드)이다. 결합제, 윤활제, 항산화제, 및 착색제와 같은 부가적인 첨가제가 푸시층에 포함될 수도 있다. 사용시, 유체가 반투과성 벽을 통해 흡수됨에 따라, 삼투중합체가 팽창하여 약물층을 눌러서, 출구 포트를 통해 제형으로부터 약물의 방출을 야기한다.
푸시층은 통상적으로, 폴리-n-비닐아미드, 폴리-n-비닐아세트아미드, 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리-n-비닐카프로락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, 및 그 등가물과 같은 비닐 중합체 또는 셀룰로오스인, 결합제로 지칭되는 구성요소도 포함한다. 또한, 푸시층은 나트륨 스테아레이트 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 성분(ingredient)의 산화를 저해하는 항산화제를 포함한다. 대표적인 항산화제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (butylated hydroxyanisole), 2 및 3 삼차-부틸-4-하이드록시아니솔 (tertiary-butyl-4-hydroxyanisole)의 혼합물 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
삼투제는 삼투성 제형의 약물층 및/또는 푸시층에 삽입될 수도 있다. 삼투제의 존재는 반투과성 벽을 가로지르는 삼투적 활성 기울기를 보장한다. 대표적인 삼투제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 등과 같은 염; 및 라피노오스, 슈크로즈, 글루코즈, 락토오스, 및 탄수화물과 같은 당을 포함한다.
도 2 또는 3과 관련하여, 제형은 투여량에 따라 제형을 코딩 (coding)하는 색깔에 해당하고, 복합체 또는 다른 약물의 즉각적인 방출 (immediate release)을 제공하는 오버코트 (overcoat)(도시되지 않음)를 포함한다.
사용시, 물은 벽을 가로질러, 푸시층 및 약물층으로 흘러들어간다. 푸시층은 유체를 흡수하여 팽창하고, 결국에는, 약물층 (44)을 눌러서, 층 내의 물질이 출구 오리피스 (exit orifice)를 통해 방출되어 위장관으로 들어가게 한다. 푸시층 (48)은 유체를 흡수하여 계속 팽창하도록 고안되므로, 제형이 위장관에 있는 기간 동안, 약물층에서 본 발명의 복합체를 지속적으로 방출할 수 있다. 상기 방식으로, 제형은 12 내지 20시간 동안, 또는 실질적으로 제형이 위장관을 통과하는 전체시간 동안, 위장관에 복합체를 지속적으로 공급하게 된다. 복합체는 상부 및 하부 위장관에 용이하게 흡수되므로, 제형의 투여는 위장관에서 제형의 운반 (transit) 시간인 12 내지 20시간 이상동안, 약물 모이어티가 혈류로 운반될 수 있게 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 제형은 두번째 형태의 약물 모이어티가 상부 위장관에서의 흡수에 사용될 수 있고, 복합체가 하부 위장관에서의 흡수를 위하여 존재하도록, 본 발명의 복합체 및 두번째 형태의 약물 모이어티 (느슨한 이온쌍 염과 같은)를 포함한다. 이는 다른 특징이 위장관을 통한 흡수를 최적화하기 위하여 필요한 경우 어떤 환경에서 최적의 흡수를 촉진할 수 있다.
본 발명의 복합체 및 두번째 형태의 약물 모이어티 (느슨한 이온쌍 염과 같은)를 포함하는 대표적인 특정 제형은 도 4에 도시된 바와 같다. 상기 타입의 삼중막 제형은 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허 5,545,413; 5,858,407; 6,368,626; 및 5,236,689에 자세히 기술되어 있다. 삼투성 제형 (60)은 느슨한 이온쌍으로 존재하는 약물 모이어티 염의 첫번째 막 (64), 본 발명의 복합체의 형태로 존재하는 약물 모이어티를 포함하는 두번째 막 (66), 및 푸시층으로 언급되는 세번째 막 (68)으로 이루어진 삼중막 코어 (62)를 가지고 있다. 삼중막 제형은 복합체의 형태로 존재하는 약물 모이어티 85.0 wt%, 100,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 10.0 wt%, 약 35,000 내지 40,000의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 4.5 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 wt%의 첫번째 막을 가지도록 제조된다. 두번째 막은 복합체 93.0 wt%, 5,000,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 5.0 wt%, 약 35,000 내지 40,000의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 1.0 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 1.0 wt%를 포함한다.
푸시층은 폴리에틸렌 옥사이드 63.67 wt%, 염화나트륨 30.00 wt%, 산화 제2철 1.00 wt%, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.00 wt%, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.08 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.25 wt%로 구성된다. 반투과성 벽은 아세틸 함량 39.8%를 가지는 셀룰로오스 아세테이트 80.0 wt% 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 20.0 wt%로 이루어진다.
도 2 내지 4에 나타낸 것과 같이, 제형의 용해 속도 (dissolution rate)는 실시예 6에 기재된 과정에 따라 측정될 수 있다. 통상적으로, 제형에서 약물 제제의 방출은 수성 환경과 접촉한 다음 시작된다. 도 2에 도시된 제형에서, 출구 오리피스에 인접한 막에 존재하는, 약물 모이어티-수송 모이어티 복합체의 방출은 수성 환경과 접촉한 다음 방출되고, 장치 수명동안 지속된다. 도 4에 도시된 제형은 동시에 발생하는 약물 모이어티-수송 모이어티의 방출과 함께, 출구 오리피스 근처에 인접한 약물층에 존재하는, 약물 모이어티 염의 최초 방출을 제공한다. 제형은 대략 운반의 첫 8시간에 해당하는, 상부 위장관에서의 이동 동안 약물 모이어티 염을 방출하도록 고안되는 것은 자명하다 할 것이다. 복합체는 실질적으로 섭취 (ingestion) 후 약 8시간보다 긴 시간에 해당하는, 제형이 하부 위장관을 통해 이동하는 동안 방출된다. 상기 디자인은 복합체에 의해 제공된 증가된 하부 위장관 흡수를 이용한다.
도 5A 내지 5C는 해당분야에서 알려져 있으며, 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 미국특허 5,534,263; 5,667,804; 및 6,020,000에 기술된 다른 대표적인 제형을 도시한 것이다. 간단하게, 도 5A에서, 제형 (80)의 횡단면도는 위장관으로의 섭취 이전을 보여준다. 제형은 복합체를 포함하는 원통모양의 매트릭스 (82)로 이루어진다. 매트릭스 (82)의 말단 (84 및 86)은 섭취의 용이함을 제공하기 위하여 외관상 둥글고 볼록한 것이 바람직하다. 밴드 (88, 90 및 92)는 원통형 매트릭스 주변에 집중되어 있고, 수성 환경에서 비교적 불용성인 물질로 형성된다. 적합한 물질은 하기 실시예 6 및 상기 기재된 특허에 기술되어 있다.
도 5B에 도시된 바와 같이, 제형 (80)의 섭취 이후, 밴드 (88, 90 및 92) 사이의 매트릭스 (82) 부분은 부식되기 시작한다. 매트릭스가 부식되면서, 위장관의 유체 환경으로 복합체가 방출되기 시작한다. 도 5C에 도시된 바와 같이, 제형이 위장을 통해 지속적으로 이동하면서, 매트릭스도 계속 부식된다. 여기서, 매트릭스의 부식은 제형이 세 조각 (94, 96, 및 98)으로 부서지는 정도까지 진행된다. 부식은 각 조각의 매트릭스 부분이 완전히 부식될 때까지 지속될 것이다. 그 이후, 밴드 (94, 96 및 98)는 위장관에서 방출될 것이다.
도 2 내지 5에 도시된 삼투성 제형은 단지 위장관으로 모이어티 복합체의 전달을 완수할 수 있으면서, 그를 위해 고안된 다양한 제형의 예시일 뿐이다. 약학분야에서 숙련된 기술을 가진 자라면 적합한 다른 제형을 식별할 수 있다.
본 발명의 복합체, 조성물 및 제형은 다양한 징후 (indication)를 치료하는데 있어 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 복합체, 조성물 및 제형을 사용하여 치료할 수 있는 징후의 수는 본 발명의 수행에 유용한 약물 모이어티의 수와 동일하다. 일 관점에서, 본 발명은 환자에게 본 발명의 복합체를 포함하는 제형 또는 조성물을 투여하여, 질환 또는 장애와 같은 징후를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 여기서, 복합체는 약물 모이어티와 수송 모이어티 사이의 하이브리드 결합 또는 견고한 이온쌍 결합을 가지는 것을 특징으로 한다. 일 구현예에서, 복합체 및 약학적우로 허용가능한 운반체를 포함하는 조성물은 경구투여를 통해 환자에게 투여된다.
투여되는 용량은 통상적으로 제형 및 바람직한 결과를 고려하여, 나이, 체중 및 환자의 상태에 따라 조정된다. 통상적으로, 본 발명의 복합체를 포함하는 조성물 및 제형은 비복합체 약물 모이어티의 전형적인 즉각적인 방출형태의 등급 순서 내에서 약물 모이어티의 양을 제공하는 양으로 투여될 수 있다. 복합체에 의해 제공된 개선된 흡수 때문에, 복합체의 용량은 대개 통상적으로 비복합체 약물 모이어티를 이용한 치료방법에서 권고되는 양보다 낮을 것이다. 전형적인 투여는 약물 모이어티 약 0.01 mg 내지 약물 모어어티 약 5000 mg, 바람직하게는 약물 모이어티 약 1 mg 내지 약물 모어어티 약 2500 mg, 더 바람직하게는 약물 모이어티 약 10 mg 내지 약물 모어어티 약 2000 mg, 더 더욱 바람직하게는 약물 모이어티 약 100 mg 내지 약물 모어어티 약 1500 mg, 및 더 더욱 바람직하게는 약물 모이어티 약 500 mg 내지 약물 모어어티 약 1000 mg 범위의 양으로 약물 모이어티를 포함할 수 있다. 전형적인 투여는 본 발명의 복합체 약 0.01 mg 내지 본 발명의 복합체 약 5000 mg, 바람직하게는 본 발명의 복합체 약 1 mg 내지 본 발명의 복합체 약 2500 mg, 더 바람직하게는 본 발명의 복합체 약 10 mg 내지 본 발명의 복합체 약 2000 mg, 더 더욱 바람직하게는 본 발명의 복합체 약 100 mg 내지 본 발명의 복합체 약 1500 mg, 및 더 더욱 바람직하게는 본 발명의 복합체 약 500 mg 내지 본 발명의 복합체 약 1000 mg 범위의 양으로 본 발명의 복합체를 포함할 수 있다.
앞에서부터, 본 발명의 다양한 목적 및 특징이 얼마나 잘 부합하는지를 알 수 있다. 하이브리드 결합 또는 견고한 이온쌍 결합에 의해 연결된 약물 모이어티 및 수송 모이어티로 구성된 복합체는 비복합체 약물 모이어티에서 관찰된 것에 비해 개선된 약물 모이어티의 결장 흡수를 제공할 수 있다. 상기 복합체는 물보다 낮은 극성, 예를 들어 낮은 유전상수에 의해 입증된 낮은 극성을 가진 용매에 용해된 수송 모이어티 (예를 들어, 지방산)와 약물 모이어티가 접촉하는, 신규 공정으로부터 제조된다. 두 종이 이온결합이나 공유결합이 아닌, 하이브리드 결합 또는 견고한 이온쌍 결합인 결합에 의해 연결된 경우, 상기 반응은 약물 모이어티와 수송 모이어티 간의 복합체 형성을 야기한다.
본 발명은 약물 모이어티 및 수송 모이어티를 포함하는 복합체를 포함하는 물질에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 수송 모이어티에서 이온과 쌍을 이루는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소; 또는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 지방산 혹은 그의 염, 벤젠술폰산 혹은 그의 염, 벤조산 혹은 그의 염, 푸마르산 혹은 그의 염, 또는 살리실산 혹은 그의 염을 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, 지방산 또는 그의 염은 C6 내지 C18 지방산 또는 그의 염을 포함하고, C6 내지 C18 지방산 또는 그의 염이 C12 지방산 또는 그의 염을 포함하는 것은 더욱 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 알킬 설페이트 또는 그의 염을 포함하고, 알킬 설페이트 또는 그의 염은 C6 내지 C18 나트륨 알킬 설페이트 또는 그의 염을 포함하는 것이 더 바람직하며, C6 내지 C18 나트륨 알킬 설페이트 또는 그의 염은 나트륨 라우릴 설페이트인 것이 더 더욱 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 약학적우로 허용가능한 1차, 2차, 혹은 3차 아민, 또는 그의 염을 포함한다. 더욱 바람직한 구현예에서, 약물 모이어티는 염을 형성하기 위하여 이온과 쌍을 이루는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소; 또는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함한다. 본 발명은 또한, 상기 물질 및 비활성 성분을 포함하는 조성물 및 상기 조성물을 포함하는 제형에 관한 것이다. 본 발명은 상기 물질을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 및 용태의 치료방법에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 물질은 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 동맥내, 관절내 또는 진피내 경로를 통해 투여된다.
본 발명은 이온 형태로 약물 모이어티를 제공하는 단계; 이온 형태로 수송 모이어티를 제공하는 단계; 복합체를 형성하기 위하여 물보다 낮은 유전상수를 가지는 용매의 존재하에 약물 모이어티와 수송 모이어티를 결합시키는 단계; 및 용매로부터 복합체를 분리하는 단계를 포함하는 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 수송 모이어티에서 이온과 쌍을 이루는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소; 또는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약물 모이어티는 약물 모이어티에서 이온과 쌍을 이루는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소; 또는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약물 모이어티는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소를 포함하고; 약물 모이어티는 산 형태의 약물 모이어티를 수득하기 위하여 가공된다.
바람직한 구현예에서, 약물 모이어티는 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함하고; 약물 모이어티는 염기 형태의 약물 모이어티를 수득하기 위하여 가공된다.
바람직한 구현예에서, 약물 모이어티는 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하고; 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소의 비결합 구조적 요소 또는 잔기의 구조적 요소는 약물 모이어티와 수송 모이어티가 반응하기 전에 차단된다.
본 발명은 이온 형태의 약물 모이어티를 제공하는 단계; 이온 형태의 수송 모이어티를 제공하는 단계; 복합체를 형성하기 위하여 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매의 존재하에 약물 모이어티와 수송 모이어티를 결합시키는 단계; 용매로부터 복합체를 분리하는 단계; 및 분리된 복합체를 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 수송 모이어티는 염을 형성하기 위하여 이온과 쌍을 이루는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소; 또는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약물 모이어티는 염을 형성하기 위하여 이온과 쌍을 이루는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소; 또는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약물 모이어티는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소를 포함하고; 약물 모이어티는 산 형태의 약물 모이어티를 수득하기 위하여 가공된다.
바람직한 구현예에서, 약물 모이어티는 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함하고; 약물 모이어티는 염기 형태의 약물 모이어티를 수득하기 위하여 가공된다.
바람직한 구현예에서, 약물 모이어티는 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하고; 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소의 비결합 구조적 요소 또는 잔기의 구조적 요소는 약물 모이어티와 수송 모이어티가 반응하기 전에 차단된다.
바람직한 구현예에서, 복합체는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 동맥내, 관절내 또는 진피내 경로를 통해 투여된다.
본 발명은 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 복합체를 제공하는 단계; 및 복합체를 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 약물 모이어티의 흡수를 개선시키는 방법에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 복합체는 경구투여되고, 개선된 흡수는 개선된 경구 흡수를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 개선된 경구흡수는 개선된 하부 위장관 흡수를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 개선된 경구 흡수는 상부 위장관 흡수를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 복합체는 경피 투여되고, 개선된 흡수는 개선된 경피 흡수를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 복합체는 피하 투여되고, 개선된 흡수는 개선된 피하 흡수를 포함한다.
본 발명의 실시예에 적용한 바와 같이, 본 발명의 특징 및 장점을 기술하고 지적하였으나, 본 명세서에 기재된 방법에 있어서 다양한 변형, 변화, 첨가 및 누락은 본 발명의 진의 (spirit)로부터 벗어나지 않도록 형성된다는 것은 해당 의학 분야에 있어서 숙련된 기술을 가진 자에게는 자명하다 할 것이다.
하기 도면은 비교하기 위하여 도시된 것이 아니며, 본 발명의 다양한 구현예를 도시하기 위하여 기재한 것이다.
도 1은 위장관의 상피를 통한 약물의 두 가지 수송 경로를 도시한, 위장관의 상피 세포를 나타낸 것이다.
도 2는 기초적인 삼투성 펌프 제형을 나타낸 것이다.
도 3은 삼투성 제형을 나타낸 것이다.
도 4는 삼중막 삼투성 제형을 나타낸 것이다.
도 5A 내지 5C는 방출제어성 제형을 나타낸 것이다.
도 6은 메트포르민의 화학식을 나타낸 것이다.
도 7은 메트포르민 HCl에 대한 pH의 함수로서 옥탄올/물 분배계수의 로그 (logarithm)를 그래프로 나타낸 것이다.
도 8A은 메트포르민-수송 모이어티 복합체의 제조를 위한 일반화된 합성반응 도식을 나타낸 것이다.
도 8B는 수송 모이어티가 카르복실기를 포함한 경우, 메트포르민-수송 모이어티 복합체의 제조를 위한 일반화된 합성반응 도식을 나타낸 것이다.
도 8C는 메트포르민-지방산 복합체의 제조를 위한 합성반응 도식을 나타낸 것이다.
도 9A 내지 9D는 메트포르민 HCl (도 9A), 나트륨 라우레이트 (sodium laurate)(도 9B), 메트포르민 HCl과 나트륨 라우레이트의 물리적 혼합물 (도 9C), 및 메트포르민-라우레이트 복합체 (도 9D)의 HPLC 트레이스 (trace)를 나타낸 것이다.
도 10A 내지 10B는 메트포르민 HCl(●), 숙시네이트 (▼), 카프레이트(caprate)(■), 라우레이트(◆), 팔미테이트(▲), 및 올레이트(
Figure 112006038220476-PCT00002
)와 복합체를 형성한 메트포르민에 대한 메트포르민 농도의 함수로서, 전도율 (μS/cm)(도 10A) 및 비-이온화 약물의 백분율(도 10B)을 그래프로 나타낸 것이다.
도 11은 쥐에 화합물을 경구 투여한 다음, 메트포르민 HCl(●), 메트포르민-라우레이트 복합체(◆)에 대한 시간(시간)의 함수로서, ng/mL 단위로 쥐에서의 메트포르민 플라즈마 농도를 나타낸 것이다.
도 12는 플러쉬-결찰 결장 모델 (flush-ligated colonic model)을 사용하여, 메트포르민 HCl (●), 숙시네이트 (◆), 팔미테이트 (▲), 올레이트 (▼), 카프레이트 (■), 및 라우레이트 (
Figure 112006038220476-PCT00003
)와 복합체를 형성한 메트포르민에 대한 시간(시간)의 함수로서, ng/mL의 단위로 쥐에서의 메트포르민 플라즈마 농도를 나타낸 것이다.
도 13은 플러쉬-결찰 결장 모델을 사용하여, 쥐의 플라즈마에서 메트포르민 HCl과 나트륨 라우레이트의 물리적 혼합물 (●) 및 메트포르민-라우레이트 복합체 (■)의 메트포르민 투여량 (mg 염기/kg)의 함수로서, 생체이용률을 백분율로 나타낸 것이다.
도 14는 플러쉬-결찰 결장 모델을 사용하여, 플러쉬-결찰 결장 모델을 사용하여, 메트포르민 하이드로클로라이드 2 mg/kg를 정맥내로 투여하고 (▲), 메트포르민 하이드로클로라이드를 쥐 한 마리당 10 mg 용량으로 투여하거나 (●), 메트포르민-라우레이트 복합체를 쥐 한 마리당 10 mg 용량으로 투여한 (◆) 다음, 시간(시간)의 함수로서 쥐에서의 메트포르민 염기 플라즈마 농도 (ng/mL)를 그래프로 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명에 따른 제형에 대한 시간 (시간)의 함수로, 메트포르민의 평균 방출속도 (mg/시간)를 나타낸 것이다.
도 16A는 가바펜틴의 구조를 나타낸 것이다.
도 16B는 프리가발린의 화학적 구조를 나타낸 것이다.
도 16C는 가바펜틴-알킬 설페이트 복합체의 제조를 위한 합성반응 도식을 나타낸 것이다.
도 16D는 프리가발린-알킬 설페이트 복합체의 제조를 위한 합성반응 도식을 나타낸 것이다.
도 17A 내지 17D는 가바펜틴 (도 17A), 나트륨 라우릴 설페이트 (도 17B), 가바펜틴 및 나트륨 라우릴 설페이트의 물리적 혼합물 (도 17C), 및 가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체 (도 17D)의 FTIR 스캔 (scan)을 나타낸 것이다.
도 18은 정맥내로 투여된 가바펜틴 (▲), 삽관법을 통해 결찰된 결장으로 투여된 가바펜틴 (●), 및 삽관법을 통해 결찰된 결장으로 투여된 가바펜틴 라우릴 설페이트 복합체 (◆)에 대한 시간 (시간)의 함수로서, 쥐의 가바펜틴 플라즈마 농도 (ng/mL)를 나타낸 것이다.
도 19A는 정맥투여된 가바펜틴 (▲), 및 5 mg (●), 10 mg (■), 및 20 mg (◆)의 투여량으로 십이지장(duodenum)에 투여된 가바펜틴에 대한 시간(시간)의 함수로서, 쥐의 가바펜틴 플라즈마 농도 (ng/mL)를 나타낸 것이다.
도 19B는 정맥으로 (▲), 그리고 십이지장(duodenum)으로 5 mg (●), 10 mg (■), 및 20 mg (◆) 투여량의 가바펜틴을 투여한 다음, 시간(시간)의 함수로 쥐의 가바펜틴 플라즈마 농도 (ng/mL)를 나타낸 것이다.
도 19C는 쥐의 십이지장으로 가바펜틴 (▼), 또는 가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체 (●)를 투여한 다음, 용량의 함수로 가바펜틴의 생체이용률 (%)을 그래프로 나타낸 것이다.
도 20A 내지 도 20D는 철분-지방산 복합체의 제조를 위한 합성반응 도식을 나타낸 것이다.
도 21A 내지 도 21D는 대표적인 DPP Ⅳ 저해제의 구조를 나타낸 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 묘사한 것으로 어떤한 방법으로든 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 간주될 것이다.
메트포르민
메트포르민은 N,N-디메틸이미도디카르본이미딕 디아미드(N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide)를 나타내며, C4H11N5의 분자식 및 129.17의 분자량을 가진다. 상기 화합물은 메트포르민 하이드로크로라이드로 상용화되어 있다. 도 6은 메트포르민의 화학적 구조를 나타낸 것이다.
실시예 1
메트포르민-수송 모이어티 복합체의 제조
재료:
메트포르민 클로라이드 13.0 g
라우르산 16.0 g
메탄올 675 mL
아세톤 300 mL
탈염수(demineralized water) 14 mL
음이온 수지(Amberlyst A-26(OH)) 108 g
메트포르민 염기의 제조
이온교환 컬럼은 음이온 수지 Amberlyst A-26(OH)로 채우고, 총 무게를 획득하였다.
컬럼을 탈이온수 (deionized water)로 1차 세정 (역류세정)한 다음, 컬럼이 마르지 않도록 주의하면서, 2% v/v 탈이온수를 함유한 메탄올로 세정하였다.
메트포르민 하이드로클로라이드를 부피로 2% 탈이온수를 함유한 메탄올 365 mL로 이루어진 용리액에 용해하였다.
분별깔때기를 이용한 적상 (dropwise)을 수행하여 상기 단계 3의 용액이 컬럼을 관통하게 하였다. 관통한 메트포르민 하이드로클로라이드 총량은 이온교환 수지의 평형점 (equilibrating point)(용량(capacity))보다 낮도록 산정되었다. 컬럼은 동일 부피의 용리액으로 세정하였다. 메트포르민 염기의 총 용출물 690 mL 을 수득하였다.
조합된 용출물은 외부 온도 40℃, 진공조건에서 건조될 때까지 증발시켰고, 남아있는 물 전부를 제거하기 위한 농축단계의 마지막에는 65℃까지 올렸다. 상기 농축단계는 메트포르민 염기의 불안정성으로 인하여 신속한 방식으로 수행하였다.
복합체 형성
라우르산 16.0g이 아세톤 300mL에 용해된, 라우르산-아세톤 용액을 준비하였다. 상기 단계 5에서 수득된 농축된 메트포르민 염기는 아세톤으로 수 차례 세정하여 용해하였고, 상기 세정액은 변환되지 않은 메크포르민 하이드로클로라이드를 제거하기 위하여, 여과조제 (Filter aid)를 사용하여 즉시 여과하였다. 여과액은 Erlenmeyer 플라스크에 모아, 교반시키면서, 분별깔때기를 사용하여 라우르산-아세톤 용액을 빨리 떨어트려 첨가하였다. 메트포르민 라우레이트는 침전하였다. 실온 (20~25℃) 하룻밤 동안 지속적으로 교반시켰다.
흡인여과기 (buchner funnel)를 사용하여, 용매 및 침전된 메트포르민 라우레이트의 혼합물을 여과시켰다. 아세톤 200 mL씩을 사용하여 여과 케이크 (filter cake)를 4번 세정한 다음, 1시간 동안 진공 흡입기 (vacuum suction)로 건조시켰다. 여과 케이크를 여과 종이에서 벗겨 무게를 측정하였다. 녹는점은 모세관에서 측정하였다. 최종 건조는 주변온도와 동일한 온도를 가진 진공오븐에서 3시간 동안 진행되었다.
상기 과정을 통해 150℃ 내지 153℃의 녹는점을 가진 메트포르민 라우레이트 복합체가 형성되었다. 메트포르민 하이드로클로라이드의 녹는점은 225℃로 알려져 있다. 사용된 메트포르민 하이드로클로라이드 및 라우르산의 화학양론적 양 (stoichiometric amount)에서 계산된 이론적 양에 비하여, 총 수율은 75%이다.
도 8A은 메트포르민-수송 모이어티 복합체의 제조를 위한 일반화된 합성반응 도식을 나타낸 것이다. 도 8B는 수송 모이어티가 카르복실기를 포함한 경우, 메트포르민-수송 모이어티 복합체의 제조를 위한 일반화된 합성반응 도식을 나타낸 것이다. 도 8C는 본 실시예에 기술된 대로, 메트포르민-지방산 복합체의 제조를 위한 합성반응 도식을 나타낸 것이다.
실시예 2
메트포르민-수송 모이어티 복ㅎ바체의 특징 규명
HPLC 특징 규명
실시예 1에 기재된 대로 형성된 메트포르민-라우레이트 복합체를 분석하기 위하여, RP-HPLC (reverse phase high pressure liquid chromatography)가 사용되었다. 비교하기 위하여, 메트포르민 HCl, 나트륨 라우레이트, 및 메트포르민 HCl과 라우레이트의 물리적 혼합물의 HPLC 트레이스 (trace)도 작성하였다. 역상은 C3 컬럼 (Agilent Zorbax SB C3, 5μm, 3.0 X 75mm)를 사용하고, 증발성 광산란 검출기를 장착한 Hewlett Packard 1100 액체 크로마토그래피로 수행하였다. 물:아세토니트릴=50:50 (v/v)의 이동상이 사용되었다. 컬럼 온도는 40℃고, 유속은 0.5 mL/분이었다.
상기 결과는 도 9A 내지 9D에 나타낸 바와 같다. 역상 HPLC는 실시예 1에 기재된 대로 형성된 메트포르민-라우레이트 복합체를 분석하기 위하여 사용되었다. HPLC 조건은 하기 방법 섹션에 기재되어 있다. 메트포르민 하이드로클로라이드에 대한 트레이스는 도 9A에 나타나 있고, 1.1분에서 단일 피크가 관찰된다. 라우르산의 염 형태인 나트륨 라우레이트는 하나로 용출되고, 약 3 내지 4분 사이에서 넓은 피크가 관찰된다 (도 9B). 물에서 메트포르민 HCl과 라우레이트의 1:1 몰의 물리적 혼합물은 두 개의 피크로 용출되는데, 한 피크는 메트포르민 하이드로클로라이드에 해당하는 것으로 약 1.1분에, 다른 피크는 나트륨 라우레이트에 해당하는 것으로 약 2.7 내지 4분 사이에서 관찰된다 (도 9C). 도 9D는 3.9 내지 4.5분 사이에서 용출되는 단일 피크가 관찰될 경우, 실시예 2의 과정에 의해 형성된 복합체에 대한 HPLC 트레이스를 나타낸 것이다. HPLC 트레이스는 메트포르민과 라우르산으로 형성된 복합체가 물에서 상기 두 구성성분의 물리적 혼합물과 다르다는 것을 보여준다. 또한, 트레이스는 용매 시스템 (물:아세토니트릴=50:50 (v:v))에 적용될 때, 복합체가 해리되지 않는다는 것을 보여준다.
메트포르민-라우레이트 복합체를 특징짓기 위한 다른 연구에서, 복합물의 옥탄올/물 겉보기 분배계수 (D=C옥탄올/C물)를 측정하여, 메트포르민 HCl, 메트포르민 하이드로클로라이드:나트륨 라우릴 설페이트의 1:1 (몰:몰) 혼합물, 및 메트포르민 하이드로클로라이드:나트륨 라우레이트의 1:1 (몰:몰) 혼합물과 비교하였다. 그 결과는 표 3에 나타난 바와 같다.
옥탄올/물 분배계수
테스트 종 *LogD
메트포르민 HCl -2.64
1:1, 메트포르민 HCl:나트륨 라우릴 설페이트 -0.05
1:1, 메트포르민 HCl:나트륨 라우레이트 0.06
메트포르민 라우레이트 0.44
*Log[C옥탄올/C물]
복합체가 메트포르민 하이드로클로라이드에 비하여 현저히 증가한, 0.44의 logD를 가졌다는 것은 메트포르민의 염 형태를 분할하는 것보다 옥탄올로 분할하는 것이 더 유리하다는 것을 의미한다. 또한 복합체는 지방산 염에서 메트포르민 하이드로클로라이드의 물리적 복합체에 비하여 높은 logD를 가졌다. logD에서의 이러한 차이는 메트포르민-지방산의 복합체가 두 종의 물리적 혼합물, 예를 들어 간단하게 느슨한 이온쌍이 아니라, 견고한 이온쌍이라는 것도 입증한다. 도 7은 메트포르민 HCl에 대한 pH의 함수로서 옥탄올/물 분배계수의 로그 (logarithm)를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명을 지지하며 수행된 연구에서, 메트포르민-지방산 복합체는 지방산 카프르산, 라우르산, 팔미트산 및 올레산을 이용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 메트포르민 및 에틸렌 숙신산의 복합체도 제조되었다. 상기 복합체는 용해도 및 녹는점에 의해 특징지어지고, 그 데이타는 표 4A에 요약한 바와 같다. 또한, 수성 용액 (pH
Figure 112006038220476-PCT00004
5.8)에서 다양한 복합체의 전도율 (conductivity)은 23℃에서 CDM 83 전도율 미터 (Radiometer Copenhagen)를 사용하여 측정하였다. 그 값은 표 4B에 정리하고, 도 10A에 그래프로 나타내었다.
메트포르민 염 또는 복합체 녹는점(℃) H2O 용해도(4시간)
HCl 238 >300
숙시네이트 243 95
팔미테이트 150 12
올레이트 138 53
카프레이트 153 겔화
라우레이트 151 겔화
전도율(μS/cm)
메트포르민 농도 메트포르민 HCL 메트포르민 숙시네이트 메트포르민 카프레이트 메트포르민 라우레이트 메트포르민 팔미테이트 메트포르민 올레이트
20(mM) 1850 1370 872 758 398 405
10(mM) 958 741 461 450 237 235
5(mM) 452 355 233 225 144 136
0(mM) 1.26 1.26 1.26 1.26 1.26 1.26
도 10A는 메트포르민 HCl(●), 숙시네이트(▼), 카프레이트(caprate)(■), 라우레이트(◆), 팔미테이트(▲), 및 올레이트 (
Figure 112006038220476-PCT00005
)와 복합체를 형성한 메트포르민에 대한 메트포르민 농도의 함수로서, μS/cm로 전도율을 나타낸 것이다. 메트포르민 HCl은 모든 농도에서 가장 높은 전도율을 가지고 있었다. 복합체는 지방산 탄소수가 증가함에 따라 전도율이 낮아지면서, 메트포르민 하이드로클로라이드보다 낮은 전도율을 가지고 있었다.
도 10B는 방정식 3에서 계산된, 메트포르민의 함수로서 각각의 복합체에 대한 비이온화 약물의 백분율을 나타낸 것이다. 메트포르민-숙시네이트(▼)가 약 80% 이온화되는 반면, 메트포르민 HCl(●)은 완전하게 이온화된다. 복합체 메트포르민-카프레이트(■) 및 메트포르민-라우레이트(◆)가 약 50% 이온화되고, 메트포르민-팔미테이트(▲) 및 메트포르민-올레이트(
Figure 112006038220476-PCT00006
)는 약 30% 이온화된다. 상기 결과는 이온쌍 메트포르민 하이드로클로라이드 및 메트포르민-지방산 복합체 간의 차이점을 한 번 더 입증하는 것이다.
실시예 3
경구 섭식 쥐 모델을 이용한 in vivo상의 낮은 위장관 흡수
8마리의 쥐를 무작위로 나누어 두 개의 처리군으로 만들었다. 12 내지 24시간 동안 금식시킨 다음, 첫번째 군은 메트포르민 하이드로클로라이드의 자유 염기 등가물 40 mg/kg을 경구 섭식시켰다. 두번째 군은 실시예 1에 기재된 대로 제조된 메트포르민 라우레이트 복합체의 자유 염기 등가물 40 mg/kg을 경구 섭식시켰다. 경구 섭식 후, 15분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 및 8시간 되는 시점에 꼬리 정맥에서 혈액 샘플을 채취하였다. LC/MS/MS를 사용하여 메트포르민 플라즈마 농도를 분석하였다.
그 결과는 도 11에 나타낸 바와 같다. 경구 섭식으로 메트포르민 HCl (●)을 투여한 쥐에서 플라즈마 농도는 처리 후 한 시간 경과시 약 4080 ng/mL의 Cmax를 가지면서, 플라즈마 농도 최대값에 도달하였다. 메트포르민-라우레이트 복합체 (◆)가 경구 섭식으로 처리된 쥐는 처리 후 한 시간 경과시 약 5090 ng/mL의 Cmax를 가지면서, 플라즈마 농도 최대값을 가졌다. 복합체로 처리된 쥐에 대한 플라즈마 농도는 처리 후 1 내지 8 시간 동안 모든 테스트 지점에서 높게 나타났다. 상기 데이타의 분석은 메트포르민 HCl로 정맥내로 투여될 때 메트포르민의 생체이용률 (100% 생체이용률)에 비해, 복합체의 형태로 투여될 때 메트포르민의 상대적인 생체이용률이 151%라는 것을 보여준다.
연구가 종료될 무렵, 쥐를 안락사시켜, 자극 (irritation)의 징후를 찾기 위하여 실험동물의 위장관에 대한 육안적 평가를 수행하였다. 복합체 또는 메트포르민 HCl로 처리된 쥐에서는 어떤한 자극도 관찰되지 않았다.
실시예 4
쥐의 플러쉬 결찰 결장 모델을 이용한 in vivo 흡수
제제를 테스트하기 위하여, "결장내 결찰 모델 (intracolonic ligated model)"로 잘 알려진 동물 모델을 사용하였다. 금식시켜 마취한 0.3-0.5 kg Sprague-Dawley 수컷 쥐의 외과적 준비는 하기와 같이 진행한다. 인접한 결장의 분절을 분리하고, 결장은 배설물질로 채워져 있었다. 카테터 (catheter)가 루멘(lumen)에 위치하는 동안, 상기 분절은 양 끝에서 결찰되어, 테스트 제제의 전달을 위하여 피부 위로 노출시켰다. 결장 함량이 플러쉬 아웃 (flush out)되고, 결장을 동물의 복부에 다시 넣었다. 실험 셋업(set up)에 따라, 테스트 제제는 의학적 상황에서 실제 결장 환경을 좀 더 정확하게 모의하기 위하여, pH 7.4인 인산나트륨 버퍼 1 mL/kg로 분절을 채운 다음 첨가하였다.
쥐는 각 테스트 제제에 노출되기 전이면서 수술 시행 후인 대략 1시간 동안 평형상태를 유지하게 하였다. 메트포르민 HCl 또는 메트포르민-지방산 복합체는 10 mg 메트포르민 HCl/쥐 또는 10 mg 메트포르민 복합체/쥐 투여량의 결장내 덩어리 (bolus) 형태로 투여되었다. 쥐는 실시예 1에 기재된 대로 제조된, 지방산 카프리산, 라우르산, 팔미트산, 및 올레산을 가진 메트포르민-지방산 복합체 및 숙신산 이량체를 가진 메트포르민-지방산 복합체로 처리되었다. 테스트 제제 투여 후, 0, 15, 30, 60, 90, 120 및 240분 경과 시점에 경정맥의 카테터 (jugular catheter)에서 혈액 샘플을 채취하여, 혈액 메트포르민 농도를 분석하였다. 하기 표 A 내지 F는 각 시간대에서 mL당 ng로 측정된, 각 복합체 및 각 쥐에 대해 혈액 내에서 검출된 메트포르민 염기의 농도를 나타낸 것이다.
Figure 112006038220476-PCT00007
Figure 112006038220476-PCT00008
Figure 112006038220476-PCT00009
Figure 112006038220476-PCT00010
Figure 112006038220476-PCT00011
Figure 112006038220476-PCT00012
비교하기 위하여, 쥐 체중에 대해 2mg/kg의 투여량으로 메트포르민 HCl이 테스트 쥐 3마리의 혈류로 정맥을 통해 직접적으로 투여되었다. 메트포르민 염기의 분석을 위하여 4시간 이상 동안 혈액 샘플을 정기적으로 추출하였다. 그 결과는 표 11에 나타난 바와 같다.
Figure 112006038220476-PCT00013
표 5 내지 10의 결과는 도 12에 그래프로 나타낸 바와 같다. 도 12는 메트포르민 HCl (●), 숙시네이트 (◆), 팔미테이트 (▲), 올레이트 (▼), 카프레이트 (■), 및 라우레이트 (
Figure 112006038220476-PCT00014
)와 복합체를 형성한 메트포르민에 대한 시간(시간)의 함수로서, ng/mL의 단위로 쥐에서의 메트포르민 플라즈마 농도를 나타낸 것이다. 가장 높은 혈액 플라즈마 농도는 라우르산 (●) 및 카프르산 (■)으로 제조된 복합체에서 나타났다. 팔미트산 (▲) 및 올레산 (▼)을 가진 복합체는 라우르산 및 카프르산을 가진 복합체보다 낮은 나타난 메트포르민 플라즈마 농도를 나타내었지만, 메트포르민 HCl 또는 메트포르민 숙시네이트보다는 높은 메트포르민 플라즈마 농도를 나타내었다.
표 12는 상대적인 Cmax (메트포르민 HCl의 플라즈마 농도와 비교하여 각 복합체에 대해 메트포르민 염기의 최대 플라즈마 농도)과, 결찰된 것으로 관을 통해 삽입된 메트포르민 HCl의 생체이용률까지 표준화된 각 복합체의 상대적인 생체이용률 (네번째 컬럼) 및 정맥내투여된 메트포르민 HCl의 생체이용률에 대한 각 복합체의 상대적인 생체이용률 (세번째 컬럼)을 나타낸 것이다.
메트포르민 테스트 화합물 상대적인 Cmax 커브 아래 영역(AUC) (0-4시간, 1mg 염기/쥐 기준) IV 투여량 대비 생물학적 이용가능성1(%) IV 투여량 대비 생물학적 이용가능성2(배 증가)
HCl(i.v.) 1.0 692.5 100 -
HCl 29.2 4.2 1
숙시네이트 0.6 21.4 3.1 0.7
팔미테이트 3.6 144.3 20.8 5
올레이트 14.1 408.3 59.0 14
카프레이트 45.0 548.0 79.1 19
라우레이트 40.8 674.5 97.4 23
1정맥내로 공급된 메트포르민 HCl의 AUC(area under the curve)까지 표준화된 각 복합체에 의해 획득된 AUC; (ng·h/mL-mg).
2결찰된 결장으로 관을 통해 삽입된 메트포르민 HCl의 AUC까지 표준화된 각 복합체에 의해 획득된 AUC.
HCl 염의 생체이용률에 비해 메트포르민-팔미테이트 복합체에 의해 획득된 생체이용률이 거의 5배 높아진 것으로 나타난 바와 같이, 메트포르민은 메트포르민-수송 모이어티 복합체의 형태로 하부 위장관에 대한 흡수를 위해 제공될 때 현저하게 강화된다. 올레이트 복합체는 HCl 염에 비해, 생체이용률 면에서 14배의 개선을 야기하였다. 메트포르민-카프레이트 복합체는 HCl 염에 비해, 생체이용률 면에서 거의 18배의 개선을 나타내었다. 메트포르민-라우레이트 복합체는 HCl 염에 비해, 생체이용률 면에서 20배 이상의 개선을 창출하였다. 따라서, 본 발명은 메트포르민 및 수송 모이어티로 형성된 복합체로 구성되거나, 본질적으로 그것으로 구성되거나, 또는 그것으로 이루어진 화합물을 포함하며, 여기서 복합체는 메트포르민 플라즈마 농도에서 측정된 메트포르민 생체이용률에 의해 입증된 바와 같이, 하부 위장관에서의 하부 위장관 흡수에 있어서, 메트포르민 HCl의 흡수에 비해 최소한 5배 증가를 나타내고, 최소한 15배 증가를 나타내는 것은 더욱 바람직하며, 최소한 20배 증가를 나타내는 것은 더 더욱 바람직하다. 그러므로, 메트포르민은 메트포르민-수송 모이어티 복합체의 형태로 투여될 때 현저히 증가된 혈액으로의 메트포르민 하부 위장관 흡수를 나타낸다.
실시예 5
쥐의 플러쉬 결찰 결장 모델을 이용한 in vivo 흡수
메트포르민 HCl 및 나트륨 라우레이트 (1:1 몰비)의 물리적 복합체로 제공될 때의 메트포르민의 생체이용률과 복합체의 형태로 제공될 때의 메트포르민의 생체이용률을 비교하기 위하여, 실시예 4에 기재된 플러쉬-결찰 결장 모델을 사용하여 다른 연구가 수행되었다. 두 가지 테스트 화합물(메트포리민-라우레이트 복합체 및 1:1 몰비의 메트포르민 HCl:나트륨 라우레이트) 또는 메트포르민 HCl의 다양한 투여량 삽관법을 통해 결찰된 결장에 삽입되었다. 메트포르민 농도에 대하여 플라즈마 샘플을 분석하여, 정맥내로 투여된 메트포르민의 생체이용률을 기준으로 생체이용률을 결정하였다. 그 결과는 도 13에 나타낸 바와 같다.
도 13은 메트포르민 HCl과 나트륨 라우레이트의 물리적 혼합물 (●) 및 메트포르민-라우레이트 복합체 (■)의 메트포르민 투여량 (mg 염기/kg)의 함수로서, 생체이용률 백분율을 나타낸 것이다. 복합체는 물리적 혼합물보다 낮은 변화성(variability)을 가지면서 높은 생체이용률을 나타내었다.
도 14는 결찰된 결장으로 삽관법에 의해 투여 (●)되거나, 정맥내로 투여 (▲)된 메트포르민 HCl과 비교하여, 복합체의 약물동력학 (◆)을 나타내기 위하여, 실시예 3의 표 5, 11 및 12로부터의 결과를 나타낸 것이다. 복합체는 약물의 염 형태보다 높은 결장 흡수를 나타내고, 정맥내로 투여된 다음 혈중 농도를 보다 오래 지속한다.
실시예 6
메트포르민-수송 모이어티 복합체를 포함하는 제형의 제조
메트포르민 HCl로 만들어진 층 및 메트포르민-라우레이트 복합체로 만들어진 층을 포함하는 제형은 하기 과정에 따라 제조되었다.
균일한 블렌드를 만들기 위하여, 메트포르민 하이드로클로라이드 10 g, 100,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 1.18 g, 및 약 38,000 분자량을 가진 폴리비닐피롤리돈 0.53 g이 20분 동안 통상적인 블렌더에서 건조 블렌딩되었다. 혼합은 5 내지 8분 동안 더 계속되었다. 블렌딩된 습식 조성물을 16 메쉬 스크린에 관통시키고, 실온에서 하룻밤동안 건조하였다. 그런 다음, 건조된 과립 (granule)은 제형의 최초 투여량층 (dosage layer)으로 제제화되게 되었다. 상기 과립은 메트포르민 하이드로클로라이드 85.0 wt%, 100,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 10.0wt%, 약 35,000 내지 40,000의 분자량을 가지는 폴리비닐피롤리돈 4.5 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 wt%로 이루어진다.
제형에서 메트포르민-라우레이트 층은 하기 과정에 따라 제조된다. 먼저, 균일한 블렌드를 수득하기 위하여, 실시예 1에 기재된 대로 제조된 메트포르민-라우레이트 복합체 9.30 g, 5,000,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 0.50 g, 약 38,000의 분자량을 가진 폴리비닐필롤리돈 0.10g을 통상적인 블렌더에 넣고 20분 동안 건조 블렌딩하였다. 그런 다음, 5분 동안 지속적으로 혼합하면서, 변성시킨 무수 에탄올 (anhydrous ethanol)을 천천히 상기 블렌드에 첨가하였다. 블렌딩된 습식 조성물을 16 메쉬 스크린에 관통시키고, 실온에서 하룻밤 동안 건조하였다. 그리고 나서, 건조 과립을 16 메쉬 스크린에 관통시키고, 마그네슘 스테아레이트 0.10 g을 첨가하여, 모든 성분을 5분 동안 건조 블렌딩하였다. 조성물은 메트포르민 라우레이트 93.0 wt%, 5,000,000 분자량의 폴리에틸렌 옥사이드 5.0 wt%, 약 35,000 내지 40,000의 분자량을 가진 폴리비닐피롤리돈 1.0 wt%, 및 마그네슘 스테아레이트 1.0 wt%로 이루어져 있었다.
삼투중합체 하이드로겔 (hydrogel) 조성물을 포함하는 푸시층은 하기 과정에 따라 제조되었다. 먼저, 7,000,000 분자량을 포함하는 약학적우로 허용가능한 폴리에틸렌 옥사이드 58.67 g , Carbopol® 974P 5 g, 염화나트륨 30 g, 및 산화 제2철 1 g을 40 메쉬 스크린을 통해 각각 스크리닝하였다. 균일한 블렌드를 형성하기 위하여, 스크리닝된 성분을 9,200 분자량의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5 g과 혼합하였다. 그런 다음, 5분 동안 지속적으로 혼합하면서, 변성된 무수 알코올 50 mL을 천천히 상기 블렌드에 첨가하였다. 그리고 나서, 부틸화 하이드록시톨루엔 0.080 g을 첨가하고 블렌딩하였다. 새로 제조된 과립을 20 메쉬 스크린에 관통시키고, 실온 (주변온도)에서 20분 동안 건조시켰다. 건조된 성분을 20 메쉬 스크린에 관통시키고, 마그네슘 스테아레이트 0.25 g을 첨가하여, 모든 성분을 5분 동안 블렌딩하였다. 최종 조성물은 폴리에틸렌 옥사이드 58.7 wt%, 염화나트륨 30.0 wt%, Carbopol® 974P 5.0 wt%, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.0 wt%, 산화 제2철 1.0 wt%, 마그네슘 스테아레이트 0.25 wt% 및 부틸화 하이드록시톨루엔 0.08 wt%로 이루어져 있었다.
삼중막 제형은 하기 과정에 따라 제조되었다. 먼저 메트포르민 하이드록클로라이드 조성물 118 mg을 펀치 및 다이 셋 (die set)에 첨가하여 굳힌 다음, 메트포르민 라우레이트 조성물 427 mg을 두번째 층으로 다이 셋에 첨가하여 다시 굳혔다. 그런 다음, 하이드로겔 조성물 272 mg을 첨가하고, 세 가지의 막을 9/32인치 (0.714cm) 지름 펀치 다이 셋으로 1톤 (1000 kg)의 압축력 (compression force)을 가하여 압축시킴으로써, 최초의 삼중막 코어 (정제)를 형성하였다.
5.0% 고용체 (solid solution)를 만들기 위하여, 아세톤에 용해된 성분을 80:20 wt/wt 조성물에 용해시켜, 반투과성 벽-형성 조성물이 39.8%의 아세틸 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트 80.0 wt% 및 7,680 내지 9,510의 분자량을 가진 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 20.0 wt%를 포함하도록 제조하였다. 상기 단계 동안, 따뜻한 수조에 용액 용기 (container)를 두어 화합물의 용해를 촉진하였다. 93 mg 두께의 반투과성 벽을 제공하기 위하여, 벽-형성 조성물을 삼중막 코어 상 및 주위에 분무하였다.
다음으로, 메트포르민 층과 전달 장치의 외부를 접촉시키기 위하여, 반투과성 벽을 가진 삼중막 정제에 40 밀 (mil)(1.02 mm) 출구 오리피스가 레이저 천공되었다. 잔류 용매 및 물을 제거하기 위하여 제형을 건조시켰다.
제형의 in vitro 용해속도는 37℃ 항온수조에서, USP 타입 Ⅶ 전해조 인덱서(USP type Ⅶ bath indexer)에 연결된 금속코일 샘플 홀더 (metal coil sample holder)에 제형을 두어 측정하였다. 각 테스트 간격 (interval) 동안, AGF (artificial gastric fluid)를 자극하는 매질로 방출된 약물의 양을 측정하기 위하여, 방출 매질의 분주 (aliquot)를 크로마토그래피 시스템에 주입하였다. 세 가지 제형을 테스트하고, 평균 용해 속도를 도 15B에 나타내었고, 여기서, 메트포르민의 방출속도 (mg/시간)dms 시간 (시간)의 함수로 나타내었다. 수성 환경과의 접촉 후 4시간 경과시, 제형은 이후 12시간 동안 거의 균일한 양의 약물을 장출하기 시작하고, 수성 환경과 접촉한 후 16시간 이상의 시간대에 감소하기 시작한다. 출구 오리피스 근처에서 약물층에 존재하는, 메트포르민 하이드로클로라이드의 방출이 최초로 시작된다. 수성 환경과의 접촉 후 8시간 경과시, 메트포르민-수송 모이어티 복합체의 방출이 발생하고, 실질적으로 8시간 동안 내내 일정한 속도로 지속된다. 제형은 직선이 그려진 막대로 표시된 대로, 대략 운반의 첫 8시간에 해당하는, 상부 위장관에서의 이동 동안 메트포르민 하이드로클로라이드를 방출하도록 고안되는 것은 자명하다 할 것이다. 메트포르민-수송 모이어티 복합체는 도 15에서 점이 찍힌 막대로 표시된 대로, 실질적으로 섭취 (ingestion) 후 약 8시간보다 긴 시간에 해당하는, 제형이 하부 위장관을 통해 이동하는 동안 방출된다. 상기 디자인은 복합체에 의해 제공된 증가된 하부 위장관 흡수를 이용한다.
가바펜틴
실시예 7
가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체의 제조
1. 탈이온수 (deionized water) 25 mL에 36.5% 염산 0.5 mL (5 mM HCl)이 든 용액을 준비하였다.
2. 5 mM 가바펜틴 (0.86 g)을 단계 1의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 가바펜틴 하이드로클로라이드가 제조되었다.
3. 5 mM 나트륨 라우릴 설페이트 (1.4 g)를 단계 2의 수성 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다.
4. 디클로로메탄 50 mL을 단계 3의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
5. 단계 4의 혼합물을 분별깔때기 (separatory funnel)로 옮겨, 3시간 동안 가만히 두었다. 두 개의 층, 디클로로메탄이 존재하는 저층 및 물이 존재하는 상층이 형성되었다.
6. 단계 5의 상층 및 저층이 분리되었다. 저층인 디클로로메탄층을 수득하여, 실온에서 건조될 때까지 디클로로메탄을 증발시킨 다음, 진공오븐 (vacuum oven)에 넣어 40℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체 (1.9 g)을 수득하였다. 총 수율은 가바펜틴 및 나트륨 라우릴 설페이트의 최초 양에서 계산한 이론적 양에 비하여 87%였다.
도 16C는 가바펜틴-알킬 설페이트 복합체의 제조를 위한 합성반응 도식을 나타낸 것이다.
실시예 8
가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체의 특징 규명
FTIR (Fourier Tranform Infrared Spectroscopy)은 실시예 7에 기재된 대로 형성된 가바페틴-라우릴 설페이트 복합체를 분석하기 위하여 사용하였다. FTIR 스펙트라 (spectra)는 ATR (Attenuated Total Reflectane) 악세사리 및 액체질소 냉각 MCT 검출기 (liquid N2 cooled MCT (mercury cadmium telluride) detector)로 구성된 Perkin-Elmer Spectrum 2000 FTIR 스펙트로미터 시스템을 사용하여 획득하였다. 가바펜틴, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 가바펜티과 나트륨 라우릴 설페이트의 1:1 몰비 물리적 혼합물의 FTIR 스캔도 획득하였다. 가바펜틴, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 가바펜티과 나트륨 라우릴 설페이트의 1:1 몰비 물리적 혼합물 (두 화합물은 메탄올에 용해하여 고체윤활피막 (solid film)으로 공기중에서 건조함)의 FTIR/ATR 스펙트라를 작성하였고, 그 결과는 도 17A 내지 17D에 나타난 바와 같다. 가바펜틴에 대한 스펙트라는 도 4A에 나타낸 바와 같으며, NH 및 COO 모이어티에 해당하는 피크 (peak)는 표시된 바와 같다. 나트륨 라우릴 설페이트에 대한 스펙트라는 도 4B에 나타낸 바와 같으며, S-O 모이어티에 해당하는 주요 이중선 피크 (doublet peak)는 1300 내지 1200 cm-1에서 관찰된다. 가바펜틴 HCl과 나트륨 라우릴 설페이트의 1:1 몰비 혼합물은 도 4C에 나타낸 바와 같으며, 가바펜틴의 명확한 패턴 특징의 감쇄 (attenuation)는 뚜렷하고, 나트륨 라우릴 설페이트에서 S-O 피크의 확장 (1300 내지 1200 cm-1)이 관찰된다. 도 4D는 실시예 1A의 방법에 따라 형성된 복합체에 대한 FTIR 스펙트럼을 나타낸 것으로, 가바펜틴의 COO-기에 해당하는 두 개의 피크가 사라지고, 가바펜틴 라우릴 설페이트 복합체의 COOH기의 피크로 교체되었는데, 이는 COO-의 전하 차단 (charge blocking)을 나타낸다. 가바펜틴의 N-H 모이어티의 변형 (deformation)은 가바펜틴 라우릴 설페이트의 스펙트라에서 15 cm-1 이동 (shift)으로 관찰되었다. N-H 결합에 대한 밴드의 이동은 생성된 복합체에서 N-H 기의 양성자 첨가 (protonation)를 알려주는 것이다. 나트륨 라우릴 설페이트의 스펙트라에서 S-O 흡수를 나타내는 1250 cm- 1 의 피크는 가바펜틴 복합체의 스펙트라에 나타난 바와 같이 30 cm-1 이동하였는데, 이는 나트륨 라우릴 설페이트의 설페이트기와 가바펜틴의 상호작용을 알려주는 것이다. FTIR 스캔 (scan)은 가바펜틴으로 형성된 복합체가 두 화합물의 물리적 혼합물과 다르다는 것을 보여주었다.
실시예 9
쥐의 플러쉬 결찰 결장 모델을 이용한 in vivo 결장 흡수
"플러쉬 결찰 결장 모델 (flush ligated colonic model)" 또는 "결장내 결찰 모델 (intracolonic ligated model)"로 잘 알려진 동물 모델을 사용하였다. 금식시킨 0.3~0.5 kg Sprague-Dawley 수컷 쥐를 마취시키고, 인접한 결장의 분절 (segment)을 분리하였다. 결장은 배설물질로 채워져 있었다. 카테터 (catheter)가 루멘 (lumen)에 위치하는 동안, 상기 분절은 양 끝에서 결찰되어, 테스트 제제의 전달을 위하여 피부 위로 노출시켰다. 결장 함량이 플러쉬 아웃 (flush out)되고, 결장을 동물의 복부에 다시 넣었다. 실험 셋업 (set up)에 따라, 테스트 제제는 의학적 상황에서 실제 결장 환경을 좀 더 정확하게 모의하기 위하여, pH 7.4인 인산나트륨 버퍼 1 mL/kg으로 분절을 채운 다음 첨가되었다.
쥐는 각 테스트 제제에 노출되기 전이면서 수술 시행 후인 대략 1시간 동안 평형상태를 유지하게 하였다. 가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체 또는 가바펜틴은 결장내 덩어리 (bolus) 형태로 투여되고, 쥐 한 마리당 가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체 10 mg 또는 가바펜틴 10 mg으로 전달되었다. 경정맥의 카테터 (jugular catheter)에서 채취한 혈액 샘플은 0, 15, 30, 60, 90, 120 및 240분 시점에 채취한 것으로, 가바펜틴 농도를 측정하기 위하여 분석하였다. 4시간의 테스트 기간이 끝날 무렵, 쥐를 과량의 펜토바르비탈 (pentobarbital)로 안락사시켰다. 각 쥐에서 채취한 결장 분절을 장간막의 반대편 (anti-mesenteric border)을 따라 세로로 절개하여 개방한다. 각 분절에서 자극을 육안으로 관찰하고, 이상 (abnormality)이 보이면 기록한다. 절개된 결장을 그래프 종이 위에 두고, 대략의 결장표면적 (colonic surface area)을 측정한다. 어떤 테스트 쥐의 점막에서도 육안으로 관찰할 수 있는 병리조직학적 변화는 관찰되지 않았다.
대조군의 쥐 (n=3)는 쥐 한 마리당 가바펜틴 1mg을 정맥투여하였다. 가바펜틴 농도를 분석하기 위하여, 상기 기재한 시간과 동일한 시간에 혈액 샘플을 채취하였다.
각 테스트 동물에서의 가바펜틴 플라즈마 농도 및 각 실험군에서 동물의 평균 플라즈마 농도는 표 13 내지 15에 나타낸 바와 같다.
가바펜틴-정맥투여
시간(시간) 쥐1(ng/mL) 쥐2(ng/mL) 쥐3(ng/mL) 평균(ng/mL) 표준편차
0 0 0 0 0.0 0.0
0.03 3340 2170 2330 2613.3 634.4
0.167 1420 1280 1080 1260.0 170.9
0.5 933 868 855 885.3 41.8
1 878 867 779 841.3 54.3
1.5 714 770 648 710.7 61.1
2 573 690 518 593.7 87.8
3 505 558 415 492.7 72.3
가바펜틴-결장 삽관
시간(시간) 쥐1(ng/mL) 쥐2(ng/mL) 쥐3(ng/mL) 평균(ng/mL) 표준편차
0 0 0 0 0.0 0.0
0.25 40.6 53.8 32 42.1 11.0
0.5 82.5 100 64.8 82.4 17.6
1 189 210 83.8 160.9 67.6
1.5 266 240 78.6 194.9 101.5
3 413 265 92.9 257.0 160.2
4 279 322 94.7 231.9 120.7
가바펜틴 라우릴 설페이트-결장 삽관
시간(시간) 쥐1(ng/mL) 쥐2(ng/mL) 쥐3(ng/mL) 평균(ng/mL) 표준편차
0 0 0 0 0.0 0.0
0.25 2160 2380 2790 2443.3 319.7
0.5 2110 2710 4440 3086.7 1209.8
1 2990 3280 3960 3410.0 497.9
1.5 3050 3270 3750 3356.7 358.0
3 2170 2410 2140 2240.0 148.0
4 1380 1520 1380 1426.7 80.8
도 18은 시간의 함수로 각 실험군의 평균 가바펜틴 농도를 나타낸 것이다. 정맥투여된 가바펜틴 (▲)은 첫 15분 동안 급격히 농도가 감소하였으나, 높은 최초 농도를 나타낸다. 가바펜틴이 결장내 덩어리로 투여된 경우 (●), 약물의 느린 흡수가 발생한다. 대조적으로, 약물이 가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체의 형태로 하부 위장관에 투여될 때 (◆), 삽관 후 1시간 경과시 Cmax가 관찰되면서 약물의 빠른 흡입 (uptake)이 일어난다.
본 연구에서 약동학적 변수 (pharmacokinetic parameter)는 표 16에 나타낸 바와 같다. 커브 밑의 영역 (area under the curve: AUC)은 ∞ 시간이 log에 대한 1차적인 감소 (log-linear decline)를 가정하여 추정할 때, 각 가바펜틴 투여량에 대한 1 mg 가바펜틴/쥐를 준하여 시간 0에서 ∞까지 측정된다. 가바펜틴의 생체이용률은 약물의 정맥투여로 인한 가바펜틴 농도의 백분율로 표시된다.
제형 (투여경로) AUC ∞ (ng·h/mL-mg) 생체이용률 (%)
가바펜틴 (정맥) 6090.3 100
가바펜틴 (결장) 301.4 4.9
가바펜틴 라우릴 설페이트 복합체 (결장) 3854.1 63.3
가바펜틴 및 라우릴 설페이트 복합체에 의해 제공되는 개선된 결장 흡수는 순수한 약물 (neat drug)에 비해 복합체의 형태로 하부위장관으로 투여될 때 두드러지게 개선된 약물의 생체이용률로부터 구분된다. 가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체는 순수한 약물에 비해 생체이용률 면에서 13배의 개선을 제공한다. 따라서 본 발명은 가바펜틴 (또는 프리가발린) 및 수송 모이어티로 형성된 복합체를 포함하는 화합물을 고려하며, 여기서, 가바펜틴 (또는 프리가발린) 플라즈마 농도에서 측정된 가바펜틴 (또는 프리가발린) 생체이용률에 의해 입증된 바와 같이, 상기 복합체는 가바펜틴 (또는 프리가발린)의 결장 흡수에 비해 결장 흡수면에서, 최소한 5배의 증가, 더욱 바람직하게는 최소한 10배의 증가, 더 더욱 바람직하게는 적어도 12배의 증가를 제공한다. 그러므로, 가바펜틴 (또는 프리가발린)-수송 모이어티 복합체로 투여될 때 가바펜틴 (또는 프리가발린)는 혈액으로 현저하게 개선된 가바펜틴 (또는 프리가발린)의 결장 흡수를 제공한다.
실시예 10
28 마리의 쥐를 무작위로 나누어 7개의 실험군으로 만들었다 (n=4). 실시예 복합체 5 mg, 10 mg 및 20 mg을 카테터를 통해 쥐의 십이지장이 시작하는 부위로 삽관하였다. 남은 실험군은 가바펜틴 1 mg/kg을 정맥투여하였다.
4시간 동안 내내 각 동물에서 혈액 샘플을 채취하여 가바펜틴 함량을 분석하였다. 그 결과는 표 17 내지 22 및 도 19A 내지 19C에 나타낸 바와 같다.
가바펜틴 라우릴 설페이트, 십이지장 용량 5 mg/쥐
시간(시간) 쥐1(ng/mL) 쥐2(ng/mL) 쥐3(ng/mL) 쥐4(ng/mL) 평균 표준편차
0 0 0 0 0 0 0
0.25 1490 1410 2130 2400 1857.5 484.4
0.5 2690 2080 3210 3700 2920 695.5
1 2380 2720 2750 4640 3122.5 1025.5
1.5 2500 2620 2470 4010 2900.0 742.8
2 1970 2740 1520 3620 2462.5 921.5
3 1580 1670 1230 2860 1835.0 709.2
4 967 1120 696 1710 1123.25 428.8
가바펜틴 라우릴 설페이트, 십이지장 용량 10 mg/쥐
시간(시간) 쥐1(ng/mL) 쥐2(ng/mL) 쥐3(ng/mL) 쥐4(ng/mL) 평균 표준편차
0 0 0 0 0 0 0
0.25 2260 2510 2440 3080 2572.5 354.3
0.5 3210 4010 3220 4350 3697.5 574.2
1 3670 3150 4010 4910 3935 740.0
1.5 2890 4590 4240 6370 4522.5 1433.3
2 2310 3880 4200 5190 3895 1194.8
3 1410 3630 5210 3400 3412.5 1558.7
4 981 2230 2430 1760 1850.2 644.0
가바펜틴 라우릴 설페이트, 십이지장 용량 20 mg/쥐
시간(시간) 쥐1(ng/mL) 쥐2(ng/mL) 쥐3(ng/mL) 쥐4(ng/mL) 평균 표준편차
0 0 0 0 0 0 0
0.25 5570 4270 5910 3420 4792.5 1156.2
0.5 5320 4680 6410 4820 5307.5 784.7
1 7370 6610 7000 6550 6882.5 381.4
1.5 6770 6820 7830 8380 7450 789.3
2 5670 6980 8100 9410 7540 1593.842
3 3720 5970 5880 7210 5695 1449.793
4 2570 4980 3330 4060 3735 1029.061
가바펜틴, 십이지장 용량 5 mg/쥐
시간(시간) 쥐1(ng/mL) 쥐2(ng/mL) 쥐3(ng/mL) 쥐4(ng/mL) 평균 표준편차
0 0 0 5.71 0 1.4275 2.855
0.25 3920 2590 3110 4020 3410 681.8
0.5 7500 4420 4400 6850 5792.5 1618.3
1 10800 7610 6350 7870 8157.5 1882.6
1.5 11400 8410 7260 7740 8702.5 1859.2
2 9390 6800 9370 6670 8057.5 1528.0
3 6350 5830 5640 5370 5797.5 413.9
4 4710 3490 3900 3350 3862.5 611.3
가바펜틴, 십이지장 용량 10 mg/쥐
시간(시간) 쥐1(ng/mL) 쥐2(ng/mL) 쥐3(ng/mL) 쥐4(ng/mL) 평균 표준편차
0 0 0 5.62 0 1.405 2.81
0.25 5690 2760 5740 5110 4825 1406.1
0.5 7560 4480 8490 9260 7447.5 2096.9
1 7600 7320 - 11400 8773.333 2279.1
1.5 7150 6170 10500 14900 9680 3943.0
2 8020 11000 12500 14800 11580 2841.6
3 6580 12900 9740 14100 10830 3377.8
4 4610 12400 6820 8660 8122.5 3297.5
가바펜틴, 십이지장 용량 20 mg/쥐
시간(시간) 쥐1(ng/mL) 쥐2(ng/mL) 쥐3(ng/mL) 쥐4(ng/mL) 평균 표준편차
0 0 0 0 0 0 0
0.25 5560 6720 7910 8050 7060 1164.5
0.5 7360 9850 13100 11800 10527.5 2498.6
1 7970 13500 13700 15800 12742.5 3347.4
1.5 10300 13400 13500 16200 13350 2411.8
2 9530 12500 14100 17600 13432.5 3362.2
3 6530 9070 10200 16900 10675 4424.7
4 4370 5900 6050 13900 7555 4297.6
도 19B는 가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체를 정맥투여한 동물 (▲), 가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체를 5 mg (●), 10 mg (■), 및 20 mg (◆)의 투여량으로 십이지장에 직접 투여한 동물에 대한 결과를 나타낸 것이다. 가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체를 투여한 동물에서 절대적인 혈액 농도는 가바펜틴을 처리한 동물보다 낮으나, 그 결과는 아마도 부분적으로는, 복합체에 의해 제공된 다른 기작을 통해 증가된 수송 및/또는 포화되지 않은 L-아미노산 수송 시스템 때문에, 복합체에서 가바펜틴의 흡수가 순수한 약물의 흡수에 비해 개선되었다는 것을 나타낸다. 이는 용량의 증가에 따른 혈액 농도 증가가 복합체 형태로 투여된 가바펜틴에 있어서 더 큰 경우, 도 6A 및 6B의 5 mg과 10 mg 용량 사이 및 10 mg과 20 mg 용량 사이의 차이에서 분명하게 입증된다.
도 19C는 순수한 약물 (▼) 또는 가바펜틴 라우릴 설페이트 복합체 (●)로 쥐의 십이지장에 투여된 가바펜틴의 생체이용률을 백분율로 나타낸 것이다. 생체이용률 (%)은 정맥투여된 가바펜틴에 준하여 측정한다. 20 mg의 투여량에서, 가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체는 순수한 약물에 비해 높은 생체이용률을 나타내었다. 위장관에서의 흡입이 복합체에 대한 L-아미노산 수송 시스템에 의한 흡입에 국한되는 것은 아니지만, 세포횡단 및 세포주변 기작에 의해서도 일어날 때, 높은 용량에서 증가된 생체이용률은 복합체에 의해 제공된 개선된 흡수에 의한 것일 것이다.
표 4는 0 내지 4시간까지의 AUC가 측정되어 1 mg 용량 가바펜틴/쥐까지 표준화되었을 경우, 상기 연구의 약동학적 분석을 나타낸 것이다. 가바펜틴 (iv)에 대한 시간의 4 포인트와 관련된 데이타는 최초의 3시간에 대해 측정한 데이타에서 log에 대한 1차적인 감소 (log-linear decline)를 추정한다. 생체이용률 (%)은 정맥투여된 가바펜틴의 생체이용률에 관한 것이다.
약물 형태 용량 AUC (0~4h, ng·h/mL-mg±s.d.)* 생체이용률 (%)
가바펜틴 (정맥) 1 2727.1 ± 259.1 100.0
가바펜틴 (십이지장) 14.8 ± 0.1 1705.2 ± 257.2 62.5 ± 9.4
가바펜틴 (십이지장) 30.6 ± 1.7 1205.7 ± 276.3 44.2 ± 10.1
가바펜틴 (십이지장) 59.8 ± 1.7 726.1 ± 223.9 26.2 ± 8.2
가바펜틴 라우릴 설페이트 (십이지장) 14.0 ± 0.1 1604.3 ± 479.1 58.8 ± 17.6
가바펜틴 라우릴 설페이트 (십이지장) 29.1 ± 1.1 1182.2 ± 267.9 43.3 ± 9.8
가바펜틴 라우릴 설페이트 (십이지장) 58.1 ± 2.3 1033.9 ± 88.9 37.9 ± 3.3
가바펜틴 1 mg/kg의 용량으로 표준화됨.
AUC 및 생체이용률 데이타는 약물이 가바펜틴-수송 모이어티 복합체의 형태로 제공될 때, 용량이 증가함에 따라 가바펜틴의 결장 흡수도 개선된다는 것을 보여준다.
실시예 11
프리가발린-수송 모이어티 복합체의 제조
1. 탈이온수 (deionized water) 25 mL에 36.5% 염산 0.5 mL (5 mM HCl)이 든 용액을 준비하였다.
2. 5 mM 가바펜틴 (0.86 g)을 단계 1의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 가바펜틴 하이드로클로라이드가 제조되었다.
3. 5 mM 나트륨 라우릴 설페이트 (1.4 g)를 단계 2의 수성 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다.
4. 디클로로메탄 50 mL을 단계 3의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
5. 단계 4의 혼합물을 분별깔때기 (separatory funnel)로 옮겨, 3시간 동안 가만히 두었다. 두 개의 층, 디클로로메탄이 존재하는 저층 및 물이 존재하는 상층이 형성되었다.
6. 단계 5의 상층 및 저층이 분리되었다. 저층인 디클로로메탄층을 수득하여, 실온에서 건조될 때까지 디클로로메탄을 증발시킨 다음, 진공오븐 (vacuum oven)에 넣어 40℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 가바펜틴-라우릴 설페이트 복합체 (1.9 g)을 수득하였다. 총 수율은 가바펜틴 및 나트륨 라우릴 설페이트의 최초 양에서 계산한 이론적 양에 비하여 87%였다.
도 16D는 프리가발린-알킬 설페이트 복합체의 제조를 위한 합성반응 도식을 나타낸 것이다.
실시예 12
쥐의 플러쉬 결찰 결장 모델을 이용한 in vivo 결장 흡수
"결장내 결찰 모델 (intracolonic ligated model)"로 잘 알려진 동물 모델을 사용한다. 금식시킨 0.3~0.5 kg Sprague-Dawley 수컷 쥐를 마취시키고, 인접한 결장의 분절 (segment)을 분리한다. 결장은 배설물질로 채운다. 카테터 (catheter)가 루멘 (lumen)에 위치하는 동안, 상기 분절은 양 끝에서 결찰되어, 테스트 제제의 전달을 위하여 피부 위로 노출시킨다. 결장 함량이 플러쉬 아웃 (flush out)되고, 결장을 동물의 복부에 다시 넣는다. 실험 셋업 (set up)에 따라, 테스트 제제는 의학적 상황에서 실제 결장 환경을 좀 더 정확하게 모의하기 위하여, pH 7.4인 인산나트륨 버퍼 1 mL/kg으로 분절을 채운 다음 첨가한다.
쥐는 각 테스트 제제에 노출되기 전이면서 수술 시행 후인 대략 1시간 동안 평형상태를 유지하게 한다. 프리가발린-라우릴 설페이트 복합체 또는 프리가발린은 결장내 덩어리 (bolus) 형태로 투여되고, 쥐 한 마리당 프리가발린-라우릴 설페이트 복합체 10 mg 또는 프리가발린 10 mg으로 전달된다. 경정맥의 카테터 (jugular catheter)에서 채취한 혈액 샘플은 0, 15, 30, 60, 90, 120 및 240분 시점에 채취한 것으로, 프리가발린 농도를 측정하기 위하여 분석한다. 4시간의 테스트 기간이 끝날 무렵, 쥐를 과량의 펜토바르비탈 (pentobarbital)로 안락사 시킨다. 각 쥐에서 채취한 결장 분절을 장간막의 반대편 (anti-mesenteric border)을 따라 세로로 절개하여 개방한다. 각 분절에서 자극을 육안으로 관찰하고, 이상 (abnormality)이 보이면 기록한다. 절개된 결장을 그래프 종이 위에 두고, 대략의 결장표면적 (colonic surface area)을 측정한다.
대조군의 쥐 (n=3)는 쥐 한 마리당 프리가발린 1mg을 정맥투여한다. 상기 기재한 시간과 동일한 시간에 혈액 샘플을 채취한다.
실시예 13
프리가발린의 In vivo 흡수
28 마리의 쥐를 무작위로 나누어 7개의 실험군으로 만든다 (n=4). 실시예 1A에 기재된 대로 제조한, 프리가발린 또는 프리가발린-라우릴 설페이트 복합체를 쥐 한 마리당 5 mg, 10 mg 및 20 mg씩 카테터를 통해 쥐의 십이지장이 시작하는 부위로 삽관한다. 남은 실험군은 프리가발린 1 mg/kg을 정맥투여한다.
4시간 동안 내내 각 동물에서 혈액 샘플을 채취하여 프리가발린 함량을 분석한다. 실시예 10의 가바펜틴에 대해 이용된 바와 같이 유사한 계산을 통하여, 용량, AUC, 및 생체이용률을 측정한다.
철분
"철분 (iron)"은 산화상태에 있는 철분 (Fe) 및 어느 염과 조합된 철분 (Fe)을 의미한다. "1가철의 (ferrous)"는 +2 전하를 가진 철분 (해당분야에서 Fe2+, Fe++, 철분(II)로 표시됨)을 지칭하는 것이다. "2가철의 (ferric)"는 +3 전하를 가진 철분 (해당분야에서 Fe3+, Fe+++, 철분(Ⅲ)로 표시됨)을 지칭하는 것이다. 대표적인 1가철 염 (ferrous salt) 및 2가철 염 (ferric salt)은 황산철(Ⅱ) 및 황산철(Ⅲ), 푸르마산철(Ⅱ) 및 푸르마산철(Ⅲ), 숙신산철(Ⅱ) 및 숙신산철(Ⅲ), 글루콘산철(Ⅱ) 및 글루콘산철(Ⅲ), 등을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
도 20은 철분-지방산 복합체의 제조를 위한 합성반응 도식을 나타낸 것이다.
실시예 14
철분-지방산 복합체의 제조
하기 단계는 1가철-지방산 복합체 (ferrous-fatty acid complex)를 형성하기 위하여 수행한 것이다. 상기 반응은 도 20A 내지 20C에 도시되어 있다.
1. FeS04-7H20 9.15 g을 비이커에 넣고 메탄올 300 mL로 용해하였다.
2. 라우르산 나트륨 (나트륨라우레이트) 14.64 g을 두번째 비어커에 넣고 메탄올 300 mL로 용해하였다.
3. 단계 1의 용액을 단계 2의 용액에 적상 (dropwise)하였다. Na2SO4를 침전물을 생성하기 위하여, 혼합물을 실온에서 1 내지 5시간 동안 교반시켰다. 그리고, 용액을 하루밤동안 교반시켰다.
4. #42 와트만 필터 종이를 사용한 진공 여과 (vacuum filtration)를 수행하여 단계 3의 침전물 분리하고, 여과액을 깔때기 속에서 포획하였다. 침전물은 메탄올로 세 번 세척하고; 여과액은 깔때기 속에서 포획하였다.
5. 단계 4의 여과용액을 결정화 접시 (crystallizing dish)에 두고, 용매를 증발시키기 위하여 후드 안에 넣었다. 베이지색 첨전물이 형성되었다. 침전물을 진공 필터에 두고, 진공 여과를 통해 남아있는 용매를 제거하였다. 필터 케이크 (filter cake)를 결정화 접시에 두고, 건조시키기 위하여 진공오븐 (vacuum oven)에 하룻밤동안 두었다.
침전물의 녹는점은 38 내지 38℃ 사이에 있는 것으로 측정되었다.
실시예 15
쥐의 플러쉬 결찰 결장 모델을 이용한 in vivo 결장 흡수
철-수송 모이어티 복합체의 하부 위장관 흡수 및 생체이용률은 "결장내 결찰 모델 (intracolonic ligated model)"로 잘 알려진 동물 모델을 사용하여 연구되었다. 금식시켜 마취한 0.3-0.5 kg Sprague-Dawley 수컷 쥐의 외과적 준비는 하기와 같이 진행한다. 인접한 결장의 분절을 분리하고, 결장은 배설물질로 채워져 있었다. 카테터 (catheter)가 루멘(lumen)에 위치하는 동안, 상기 분절은 양 끝에서 결찰되어, 테스트 제제의 전달을 위하여 피부 위로 노출시킨다. 결장 함량이 플러쉬 아웃 (flush out)되고, 결장을 동물의 복부에 다시 넣는다. 실험 셋업(set up)에 따라, 테스트 제제는 의학적 상황에서 실제 결장 환경을 좀 더 정확하게 모의하기 위하여, pH 7.4인 인산나트륨 버퍼 1 mL/kg로 분절을 채운 다음 첨가한다.
쥐는 각 철-수송 모이어티 복합체에 노출되기 전이면서 수술 시행 후인 대략 1시간 동안 평형상태를 유지하게 하였다. 테스트 화합물은 결장내 덩어리로 투여되고, 10 mg 철로 전달된다(Fe+2/쥐로). 0,15, 30, 60, 90, 120, 180 및 240분인 시점에 경정맥의 카테터(jugular catheter)에서 혈액 샘플을 채취하여, 혈중 철 농도를 분석한다. 4시간의 테스트 기간이 끝날 무렵, 과량의 펜토바르비톨 (pentobarbital)을 사용하여 쥐를 안락사시킨다. 각 쥐에서 채취한 결장 분절을 장간막의 반대편 (anti-mesenteric border)을 따라 세로로 절개하여 개방한다. 각 분절에서 자극을 육안으로 관찰하고, 이상 (abnormality)이 보이면 기록한다. 절개된 결장을 그래프 종이 위에 두고, 대략의 결장표면적 (colonic surface area)을 측정한다.
상기 과정은 황산철(II) 염(ferrous sulfate salt)의 흡수 및 라우르산철(II) 복합체 (ferrous-laurate complex), 1가철-카프레이트 복합체(ferrous-caprate complex), 1가철-올레이트 복합체 (ferrous-oleate complex), 및 1가철-팔미테이트 복합체 (ferrous-palmitate complex)의 흡수를 평가하기 위하여 사용한다.
실시예 16
28 마리의 쥐를 무작위로 나누어 7개의 실험군으로 만든다 (n=4). 실시예 1A에 기재된 대로 제조한, 1가철 설페이트 또는 1가철-라우레이트 복합체를 쥐 한 마리당 5 mg, 10 mg 및 20 mg씩 카테터를 통해 쥐의 십이지장이 시작하는 부위로 삽관한다. 남은 실험군은 1가철 설페이트 1 mg/kg을 정맥투여한다.
DPP (dipeptidyl peptidase) IV 저해제
DPP IV 저해제는 DPP-IV의 효소적 활성을 저해하는 화합물이지만, 다른 DPP 효소에 대해 억제성 활성을 가질 수 있다. 방대한 수의 DPP IV 저해제가 동정되고 있고, 그 중 4개의 대표적인 화합물은 도 21A 내지 21D에 도시된 바와 같다.
도 21A는 LAF-237로 동정된 화합물인, DPP IV 저해제 1-[[3-하이드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리돈의 구조를 나타낸 것이다 (Villhauer, E. B. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 46, 2774-2789 (2003)). 도 21B는 본 명세서에 참고문헌으로 기재된 WO2004032836에 자세히 기술된 아미노아실 트리아졸로피라진 DPP IV 저해제의 구조를 나타낸 것이다. 도 21C는 WO2004/024184에 기재된 다른 대표적인 DPP IV 저해제의 구조를 나타낸 것이다. 도 21D는 본 명세서에 참고문헌으로 기재된 WO03/000250에 기술된 DPP IV 저해제, 1-{N-(5,6-디클로로니코티노일)-L-오르니티닐]-3,3-디플루오로피롤리돈 하이드로클로라이드의 구조를 나타낸 것이다.
DPP IV 저해제를 가진 복합체는 하기 과정에 따라 제조된다.
실시예 17
DPP IV 저해제-지방산 복합체의 제조
아세톤 100 ml에 올레산 16.0g을 용해시킨 올레산-아세톤 용액이 제조된다.
디플루오로피롤리딘 화합물 (도 21D)로 동정된 자유 염기 (free base)인 DPP IV 저해제 22.0 g은 아세톤 200 ml에 용해된다.
올레산-아세톤 용액은 교반시키면서 DPP IV 저해제를 함유한 용액에 한 방울씩 첨가한다. 주위온도 (20 내지 25℃)에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 디플루오로피롤리딘 화합물-올레이트 복합체가 침전된다.
용매와 침전된 디플루오로피롤리딘 화합물-올레이트 복합체의 혼합물은 분별깔때기를 통해 여과된다. 필터 케이크 (filter cake)는 아세톤 200 mL씩을 사용하여 4번 세정한 다음, 1시간 동안 진공 흡입기 (vacuum suction)로 건조시킨다. 여과 케이크를 여과 종이에서 벗겨 무게를 측정한다.
시아노피롤리딘 DPP IV 저해제를 이용한 복합체의 제조
1. 아세톤 100 ml에 올레산 16.0g을 용해시킨 올레산-아세톤 용액이 제조된다.
2. 시아노피롤리딘 화합물 (도 21A)로 동정된 자유 염기 (free base)인 DPP IV 저해제 16.9 g은 아세톤 200 ml에 용해된다.
3. 올레산-아세톤 용액은 교반시키면서 DPP IV 저해제를 함유한 용액에 한 방울씩 첨가한다. 주위온도 (20 내지 25℃)에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 시아노피롤리딘 화합물-올레이트 복합체가 형성된다.
4. 시아노피롤리딘 화합물-올레이트 복합체는 그 형태에 따라, 여과 또는 추출과 같은 적절한 기술을 사용하여 용액에서 수득된다.
호모페닐알라닌 DPP IV 저해제를 이용한 복합체의 제조
아세톤 100 ml에 올레산 16.0g을 용해시킨 올레산-아세톤 용액이 제조된다.
호모페닐알라닌 화합물 (도 21B)로 동정된 자유 염기 (free base)인 DPP IV 저해제 22.7 g은 아세톤 200 ml에 용해된다.
올레산-아세톤 용액은 교반시키면서 DPP IV 저해제를 함유한 용액에 한 방울씩 첨가한다. 주위온도 (20 내지 25℃)에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 호모페닐알라닌 화합물-올레이트 복합체가 형성된다.
호모페닐알라닌 화합물-올레이트 복합체는 그 형태에 따라, 여과 또는 추출과 같은 적절한 기술을 사용하여 용액에서 수득된다.

Claims (33)

  1. 약물 모이어티 및 수송 모이어티를 포함하는 복합체를 포함하는 물질.
  2. 제1항에 있어서, 수송 모이어티는 염을 형성하기 위하여 이온과 쌍을 이루는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소; 또는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 물질.
  3. 제2항에 있어서, 수송 모이어티는 지방산 혹은 그의 염, 벤젠술폰산 혹은 그의 염, 벤조산 혹은 그의 염, 푸마르산 혹은 그의 염, 또는 살리실산 혹은 그의 염을 포함하는 물질.
  4. 제3항에 있어서, 지방산 또는 그의 염은 C6 내지 C18 지방산 또는 그의 염을 포함하는 물질.
  5. 제4항에 있어서, C6 내지 C18 지방산 또는 그의 염은 C12 지방산 또는 그의 염을 포함하는 물질.
  6. 제2항에 있어서, 수송 모이어티는 알킬 설페이트 또는 그의 염을 포함하는 물질.
  7. 제6항에 있어서, 알킬 설페이트 또는 그의 염은 C6 내지 C18 나트륨 알킬 설페이트 또는 그의 염을 포함하는 물질.
  8. 제7항에 있어서, C6 내지 C18 나트륨 알킬 설페이트 또는 그의 염은 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 물질.
  9. 제2항에 있어서, 수송 모이어티는 약학적으로 허용가능한 1차, 2차, 혹은 3차 아민, 또는 그의 염을 포함하는 물질.
  10. 제1항에 있어서, 약물 모이어티는 염을 형성하기 위하여 이온과 쌍을 이루는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소; 또는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 물질.
  11. 제1항의 물질 및 비활성 성분을 포함하는 조성물.
  12. 제11항의 조성물을 포함하는 제형.
  13. 제1항의 물질을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 용태의 치료방법.
  14. 제13항에 있어서, 물질은 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 동맥내, 관절내 또는 진피내 경로를 통해 투여되는 방법.
  15. 이온 형태로 약물 모이어티를 제공하는 단계;
    이온 형태로 수송 모이어티를 제공하는 단계;
    복합체를 형성하기 위하여 물보다 낮은 유전상수를 가지는 용매의 존재하에 약물 모이어티와 수송 모이어티를 결합시키는 단계; 및
    용매로부터 복합체를 분리하는 단계를 포함하는 조성물의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 수송 모이어티는 염을 형성하기 위하여 이온과 쌍을 이루는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소; 또는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 약물 모이어티는 염을 형성하기 위하여 이온과 쌍을 이루는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소; 또는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 약물 모이어티는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소를 포함하고; 약물 모이어티는 산 형태의 약물 모이어티를 수득하기 위하여 가공되는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 약물 모이어티는 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함하고; 약물 모이어티는 염기 형태의 약물 모이어티를 수득하기 위하여 가공되는 방법.
  20. 제15항에 있어서, 약물 모이어티는 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하고; 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소의 비결합 구조적 요소 또는 잔기의 구조적 요소는 약물 모이어티와 수송 모이어티가 반응하기 전에 차단되는 방법.
  21. 이온 형태의 약물 모이어티를 제공하는 단계;
    이온 형태의 수송 모이어티를 제공하는 단계;
    복합체를 형성하기 위하여 물보다 낮은 유전상수를 가진 용매의 존재하에 약물 모이어티와 수송 모이어티를 결합시키는 단계;
    용매로부터 복합체를 분리하는 단계; 및
    분리된 복합체를 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료방법.
  22. 제21항에 있어서, 수송 모이어티는 염을 형성하기 위하여 이온과 쌍을 이루 는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소; 또는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 약물 모이어티는 염을 형성하기 위하여 이온과 쌍을 이루는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 구조적 요소; 또는 산성, 염기성, 혹은 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 약물 모이어티는 산성 구조적 요소 또는 산성 잔기의 구조적 요소를 포함하고; 약물 모이어티는 산 형태의 약물 모이어티를 수득하기 위하여 가공되는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 약물 모이어티는 염기성 구조적 요소 또는 염기성 잔기의 구조적 요소를 포함하고; 약물 모이어티는 염기 형태의 약물 모이어티를 수득하기 위하여 가공되는 방법.
  26. 제23항에 있어서, 약물 모이어티는 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소를 포함하고; 쯔비터이온성 구조적 요소 또는 쯔비터이온성 잔기의 구조적 요소의 비결합 구조적 요소 또는 잔기의 구조적 요소는 약물 모이어티와 수송 모이어티가 반응하기 전에 차단되는 방법.
  27. 제21항에 있어서, 복합체는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 경피, 동맥내, 관절내 또는 진피내 경로를 통해 투여되는 방법.
  28. 약물 모이어티 및 수송 모이어티의 복합체를 제공하는 단계; 및
    복합체를 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 약물 모이어티의 흡수를 개선시키는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 복합체는 경구투여되고, 개선된 흡수는 개선된 경구 흡수를 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 개선된 경구흡수는 개선된 하부 위장관 흡수를 포함하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 개선된 경구 흡수는 상부 위장관 흡수를 포함하는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 복합체는 경피 투여되고, 개선된 흡수는 개선된 경피 흡수를 포함하는 방법.
  33. 제28항에 있어서, 복합체는 피하 투여되고, 개선된 흡수는 개선된 피하 흡수를 포함하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
DE10249552A1 (de) 2002-10-23 2004-05-13 Vifor (International) Ag Wasserlösliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
WO2005041923A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Alza Corporation Compositions and dosage forms for enhanced absorption of metformin
US20060036211A1 (en) 2004-07-29 2006-02-16 X-Sten, Inc. Spinal ligament modification kit
US20060189635A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-24 Michelle Kramer Enhanced efficacy benzisoxazole derivative dosage forms and methods
PE20061245A1 (es) * 2005-03-30 2007-01-06 Generex Pharm Inc Composiciones para la transmision transmucosa oral de la metformina
WO2006113568A2 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Alza Corporation Controlled delivery dosage form of tramadol and gabapentin
BRPI0608469A2 (pt) 2005-04-22 2010-01-05 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc inibidores de dipeptidil peptidase-iv
EP1901720A2 (en) * 2005-06-23 2008-03-26 Spherics, Inc. Improved dosage forms for movement disorder treatment
DE602006019736D1 (de) 2005-07-29 2011-03-03 Vertos Medical Inc Perkutane gewebeexzisionsvorrichtungen
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
US20070123890A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-31 X-Sten, Corp. Tissue retrieval devices and methods
CN101365432B (zh) * 2005-12-16 2011-06-22 默沙东公司 二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物
EP3081219A1 (en) 2006-01-06 2016-10-19 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for administration of iron
BRPI0710503A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-16 Merrion Res Iii Ltd uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral
US7942830B2 (en) 2006-05-09 2011-05-17 Vertos Medical, Inc. Ipsilateral approach to minimally invasive ligament decompression procedure
USD620593S1 (en) 2006-07-31 2010-07-27 Vertos Medical, Inc. Tissue excision device
US20080161400A1 (en) * 2006-10-26 2008-07-03 Xenoport, Inc. Use of forms of propofol for treating diseases associated with oxidative stress
US20090088404A1 (en) * 2007-01-31 2009-04-02 Methylation Sciences International Srl Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine
US8637080B2 (en) 2007-06-28 2014-01-28 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató, KFT Rupturing controlled release device comprising a subcoat
AR071274A1 (es) * 2007-12-21 2010-06-09 Synthon Bv Derivados de pregabalina , composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso de preparacion de los mismos
CA2723541A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-12 Merrion Research Iii Limited Compositions of peptides and processes of preparation thereof
PT2303838E (pt) 2008-06-26 2014-03-10 Silanes Sa De Cv Lab Um novo sal de glicinato de metformina para controlo da glicemia
MX340249B (es) 2008-08-15 2016-07-01 Depomed Inc Composiciones farmacéuticas retentivas gástricas para tratamiento y prevención de transtornos del sistema nervioso central (cns).
JP5781930B2 (ja) * 2008-09-12 2015-09-24 カディラ ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なジペプチジルペプチダーゼ（ｄｐ−ｉｖ）化合物
CA2751854A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Merrion Research Iii Limited Composition and drug delivery of bisphosphonates
AU2010250766B2 (en) * 2009-05-19 2015-04-09 Neuroderm Ltd Compositions for continuous administration of dopa decarboxylase inhibitors
US20110027342A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-03 Msi Methylation Sciences, Inc. S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability
US8329208B2 (en) 2009-07-28 2012-12-11 Methylation Sciences International Srl Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011120033A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration
US8581001B2 (en) 2010-04-16 2013-11-12 Codman & Shurtleff Metformin-cysteine prodrug
CA2802184C (en) 2010-06-09 2019-01-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral iron deficiency therapy
MX2012015188A (es) * 2010-06-22 2013-05-20 Twi Pharmaceuticals Inc Composiciones de liberacion controlada con efecto de alimentos reducido.
US20130251795A1 (en) * 2010-07-30 2013-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions containing a biguanide and a low dose antidiabetic agent
WO2012061165A2 (en) * 2010-10-25 2012-05-10 Lu Xiandan Sharon Methods and compositions for improving admet properties
CA2815959C (en) * 2010-11-01 2020-10-06 Intec Pharma Ltd. Accordion pill comprising levodopa for an improved treatment of parkinson's disease symptoms
SI2640358T1 (en) 2010-11-15 2018-05-31 Neuroderm Ltd. Continuous administration of L-dopa, dopamine decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyl transferase inhibitors, and compositions thereof
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
EP3763419A1 (en) 2011-01-07 2021-01-13 Anji Pharma (US) LLC Chemosensory receptor ligand-based therapies
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
BR112013017169A2 (pt) * 2011-01-07 2016-10-04 Merrion Res Iii Ltd composições farmacêuticas de ferro para administração oral
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
US20120178813A1 (en) 2011-01-12 2012-07-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Lipid-lowering antidiabetic agent
EP2527319A1 (en) 2011-05-24 2012-11-28 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Crystalline forms of pregabalin and co-formers in the treatment of pain
NZ626578A (en) 2012-01-06 2016-11-25 Elcelyx Therapeutics Inc Compositions and methods for treating metabolic disorders
KR102035879B1 (ko) * 2012-01-06 2019-10-23 엘셀릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드 바이구아나이드 조성물 및 대사 장애를 치료하는 방법
PL2854764T3 (pl) 2012-06-05 2019-07-31 Neuroderm Ltd Kompozycje zawierające apomorfinę i kwasy organiczne oraz ich zastosowania
US8765811B2 (en) 2012-07-10 2014-07-01 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
US9382187B2 (en) 2012-07-10 2016-07-05 Thetis Pharmaceuticals Llc Tri-salt form of metformin
EP2895146A1 (en) * 2012-09-17 2015-07-22 BIND Therapeutics, Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
US20140100282A1 (en) * 2012-10-10 2014-04-10 Patrick S L Wong Intranasal administration of pharmaceutical agents for treatment of neurological diseases
CN104412970B (zh) * 2013-09-10 2017-01-11 贵州大自然科技股份有限公司 一种天然胶乳容器消毒液及其使用方法
PL3116475T3 (pl) 2014-03-13 2021-02-08 Neuroderm Ltd Kompozycje inhibitora dekarboksylazy dopa
US10258585B2 (en) * 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
ES2546897B2 (es) * 2014-03-27 2016-02-01 Universidad De Sevilla Uso de la metformina y derivados con actividad como inductores de la fosforilación de AMPK para el tratamiento de la fibromialgia
CA2947741A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Thetis Pharmaceuticals Llc Compositions and methods relating to ionic salts of peptides
US9242008B2 (en) 2014-06-18 2016-01-26 Thetis Pharmaceuticals Llc Mineral amino-acid complexes of fatty acids
DK3157936T3 (en) 2014-06-18 2019-02-04 Thetis Pharmaceuticals Llc MINERAL AMINO ACID ACID COMPLEXES OF ACTIVE SUBSTANCES
CA2965379A1 (en) 2014-10-21 2016-04-28 Abbvie Inc. Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use
AU2016205030B2 (en) * 2015-01-09 2021-04-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Restoring physiology in iron-deficient organisms using small molecules
EP3250191B1 (en) 2015-01-29 2024-01-17 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
BR112017023674A2 (pt) 2015-05-06 2018-07-17 Synagile Corporation suspensões farmacêuticas contendo partículas de fármaco, dispositivos para sua administração, e métodos de seu uso
US20190224220A1 (en) * 2016-04-20 2019-07-25 Abbvie Inc. Carbidopa and L-Dopa Prodrugs and Methods of Use
KR102437682B1 (ko) 2016-06-03 2022-08-29 테티스 파마수티컬스 엘엘씨 특화된 사전 해소 매개체의 염에 관한 조성물 및 방법
CA3030105A1 (en) 2016-07-17 2018-01-25 Mapi Pharma Ltd. Extended release dosage forms of pregabalin
MX2019003725A (es) 2016-09-30 2019-08-12 Laboratorios Silanes S A De C V Glicinato de metformina, composiciones farmaceuticas que comprenden la misma, y metodos de uso de la misma.
US11510886B2 (en) 2016-09-30 2022-11-29 Laboratorios Silanes, S.A. De C.V. Metformin amino acid compounds and methods of using the same
TWI787523B (zh) * 2018-06-15 2022-12-21 漢達生技醫藥股份有限公司 達沙替尼十二烷基硫酸鹽之結晶
SG11202101625RA (en) 2018-09-05 2021-03-30 Renapharma AB An iron containing composition and use thereof
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
CA3199166A1 (en) 2020-12-04 2022-06-09 Cecilia Jannette Munoz Martinez Stable, coated, and solid pharmaceutical drug composition containing an opioid analgesic and an antiepileptic to relieve pain
WO2022266344A1 (en) * 2021-06-16 2022-12-22 The Texas A&M University System Edible nanocoatings and methods of using thereof

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2738303A (en) * 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US3995631A (en) * 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
JPS5421404B2 (ko) * 1972-02-23 1979-07-30
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
JPS5518688B2 (ko) * 1972-12-02 1980-05-21
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
FR2243684B1 (ko) * 1973-09-19 1977-01-28 Semb
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4008719A (en) * 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4111202A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4432987A (en) * 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4432967A (en) * 1982-06-25 1984-02-21 National Starch And Chemical Corp. Contraceptive composition
US4519801A (en) * 1982-07-12 1985-05-28 Alza Corporation Osmotic device with wall comprising cellulose ether and permeability enhancer
US4578075A (en) * 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
US4681583A (en) * 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
BE896423A (fr) * 1983-04-11 1983-08-01 Ct Europ De Rech S Therapeutiq Nouveaux sels liposolubles de doxycycline et leur preparation
US4612008A (en) * 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US5082668A (en) * 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
DK149776C (da) * 1984-01-06 1987-04-21 Orion Yhtymae Oy Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen
EP0177342A3 (en) * 1984-10-04 1987-12-02 Genentech, Inc. Oral formulation of therapeutic proteins
US4729989A (en) * 1985-06-28 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Enhancement of absorption of drugs from gastrointestinal tract using choline ester salts
JPS62120339A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Mitsui Petrochem Ind Ltd 長鎖脂肪酸第二鉄の製造法
US4971790A (en) * 1986-02-07 1990-11-20 Alza Corporation Dosage form for lessening irritation of mocusa
SE460947B (sv) * 1986-08-26 1989-12-11 Lejus Medical Ab En multiple-unit-dos komposition av l-dopa
US5236689A (en) * 1987-06-25 1993-08-17 Alza Corporation Multi-unit delivery system
GB8728483D0 (en) * 1987-12-04 1988-01-13 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US5190933A (en) * 1987-12-04 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphinic acid compounds
US5300679A (en) * 1987-12-04 1994-04-05 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphinic acid compounds
GB2212396A (en) * 1987-12-18 1989-07-26 Procter & Gamble Dietary supplement comprising calcium and delayed release coated iron
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5024843A (en) * 1989-09-05 1991-06-18 Alza Corporation Oral hypoglycemic glipizide granulation
US5091190A (en) * 1989-09-05 1992-02-25 Alza Corporation Delivery system for administration blood-glucose lowering drug
US5158850A (en) * 1989-12-15 1992-10-27 Ricoh Company, Ltd. Polyether compounds and electrophotographic photoconductor comprising one polyether compound
IL98502A (en) * 1990-06-22 1998-04-05 Ciba Geigy Ag History of Aminoalkene Phosphine Acid, Process for Their Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
US5156850A (en) * 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5858407A (en) * 1992-02-27 1999-01-12 Alza Corporation Method for administering tandospirone
US5424289A (en) * 1993-07-30 1995-06-13 Alza Corporation Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery
JP3301177B2 (ja) * 1993-09-03 2002-07-15 王子製紙株式会社 感熱記録体
US5536507A (en) * 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
US5534263A (en) * 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
CA2257860A1 (en) * 1996-07-11 1998-01-22 Farmarc Nederland B.V. Inclusion complex containing indole selective serotonin agonist
DE19645043A1 (de) * 1996-10-31 1998-05-07 Inst Neue Mat Gemein Gmbh Verfahren zur Herstellung von Substraten mit Hochtemperatur- und UV-stabilen, transparenten, farbigen Beschichtungen
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
RU2161963C2 (ru) * 1997-05-19 2001-01-20 Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Фумаратгидрат трехвалентного железа в качестве средства для лечения железодефицитной анемии и фармацевтическая композиция на его основе
WO1999007419A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-18 Ajay Gupta Dialysis solutions containing water soluble vitamins and nutrients
ES2234139T3 (es) * 1997-08-11 2005-06-16 Alza Corporation Forma de dosificacion de un agente activo de liberacion prolongada adaptada para la retencion gastrica.
EP1043328B1 (en) * 1997-11-18 2008-03-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof
AU738804B2 (en) * 1997-12-08 2001-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Novel salts of metformin and method
EP1043031A4 (en) * 1997-12-26 2007-05-02 Astellas Pharma Inc MEDICINAL COMPOSITIONS WITH PROLONGED RELEASE
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
US6099862A (en) * 1998-08-31 2000-08-08 Andrx Corporation Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea
HUP0104993A3 (en) * 1998-11-02 2003-02-28 Alza Corp Mountain View Method and device for controlled delivery of active agents
US6107317A (en) * 1999-06-24 2000-08-22 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
FR2796940B1 (fr) * 1999-07-26 2005-04-08 Lipha Nouveaux sels de metformine, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
JP3485060B2 (ja) * 2000-03-08 2004-01-13 日本電気株式会社 情報処理端末装置及びそれに用いる携帯電話端末接続方法
CN1141974C (zh) * 2000-06-07 2004-03-17 张昊 结肠定位释放的口服生物制剂
DK1289364T3 (da) * 2000-06-16 2004-04-13 Teva Pharma Stabil gapapentin som indeholder mere end 20 ppm chlorioner
GB0014969D0 (en) * 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7085708B2 (en) * 2000-09-23 2006-08-01 Ravenflow, Inc. Computer system with natural language to machine language translator
US6451808B1 (en) * 2000-10-17 2002-09-17 Depomed, Inc. Inhibition of emetic effect of metformin with 5-HT3 receptor antagonists
US7273623B2 (en) * 2001-10-12 2007-09-25 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing tannate tablet, capsule or other solid dosage forms
JP2004528345A (ja) * 2001-04-30 2004-09-16 シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド Ａｃｅ／ｎｅｐインヒビターおよびバイオアベイラビリティーエンハンサーを含む薬学的組成物
EP1412324A4 (en) * 2001-06-11 2004-09-29 Xenoport Inc AMINO ACID CONJUGATES THAT RESULT IN GABA ANALOGA LASTING SYSTEMIC CONCENTRATIONS
ITMI20011337A1 (it) * 2001-06-26 2002-12-26 Farmatron Ltd Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato del principio attivo
IL159813A0 (en) * 2001-07-12 2004-06-20 Teva Pharma Dual release formulation comprising levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in immediate release layer with levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in a controlled release core
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
WO2003041646A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. L-dopa ethyl ester salts and uses thereof
AU2002357930B2 (en) * 2001-12-19 2007-06-28 Alza Corporation Formulation & dosage form for the controlled delivery of therapeutic agents
US20030158254A1 (en) * 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
US20030220301A1 (en) * 2002-02-14 2003-11-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Metformin salts of lipophilic acids
US20030190355A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-09 Hermelin Marc S. Modified release minerals
WO2004093866A1 (en) * 2003-03-25 2004-11-04 Kiel Laboratories, Inc. Process for preparing phenolic acid salts of gabapentin
WO2004091278A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Transform Pharmaceuticals, Inc. Gabapentin compositions
US7611728B2 (en) * 2003-09-05 2009-11-03 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement
WO2005041923A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Alza Corporation Compositions and dosage forms for enhanced absorption of metformin

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