KR20060114985A - 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조방법 - Google Patents

2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법에 관한 것으로, 본 발명은 상업적으로 저가로 구할 수 있는 1-메틸-2-피롤리디논을 출발물질로 사용하고, 제조과정에서 생성되는 중간 물질인 (1-메틸피롤리딘-2-일리덴)-아세토니트릴의 산염을 효과적으로 수소화 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 경제적인 합성방법을 제공한다.
1-메틸-2피롤리디논, 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘, (1-메틸피롤리딘-2-일리덴)-아세토니트릴, 수소화 반응

Description

2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조방법{PREPARATION METHOD OF 2-(2-AMINOETHYL)-1-METHYLPYRROLIDINE}
본 발명은 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 4의 아세토니트릴계 화합물과 산을 반응시켜 하기 화학식 5의 산염을 제조하는 단계 및 상기 화학식 5의 산염을 수소화 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112005023410010-PAT00001
[화학식 4]
Figure 112005023410010-PAT00002
[화학식 5]
Figure 112005023410010-PAT00003
최근 유전공학분야의 눈부신 발전으로, 암 등의 많은 질환의 병리학적 원인이 단백질 또는 유전자 발현 등의 세포수준으로 초점이 맞추어지면서, 단백질의 기능을 변형시킴으로써 그러한 질환을 치료하기 위한 약물로서 아미노산으로 구성되는 폴리펩티드가 관심을 받고 있다. 종래의 화학합성 약물에 대한 대체물 또는 신약으로서 이러한 폴리펩티드는 생체독성이 낮으면서 치료 효능이 높은 것으로 알려져 있지만, 생체내로의 흡수 효율이 낮고, 생체 내에 존재하는 각종 효소에 의해 분해 되기 쉬운 등의 아직 해결해야할 많은 문제가 존재한다. 이러한 문제를 해결하기 위해서, 대체 약물로서 폴리펩티드를 구성하는 아미노산 중 일부를 천연에 존재하는 아미노산에서 천연에 존재하지 않는 합성된 아미노산으로 대체하고자 하는 많은 시도가 이루어지고 있다.
이러한 관점에서 새로운 폴리펩티드 약물의 개발은 다음과 같은 절차에 의해서 수행되고 있다. 우선, 질환의 치료에 유용할 것으로 예상되는 단백질의 종류 및 구조를 먼저 밝혀내고, 그 단백질의 기능에 영향을 미치는 폴리펩티드를 스크리닝(Screening)한 다음, 이를 자연에서 발생하는 아미노산들을 이용하여 알라닌 스캐닝 등의 방법으로 단백질의 아미노산들을 변형시키면서 각각의 아미노산들의 중요성을 검증함으로써 약물로서 사용될 수 있는 최적의 아미노산 서열을 찾아낸다. 그 다음 단계로, 천연에 존재하지 않는 아미노산 형태를 사용하여, 인체 내에 존재하는 여러 가지 효소들에 의해 분해되지 않게 하거나 신체 흡수율을 높이는 등의 방법을 통해 생체 이용율을 높인다. 이러한 접근 방법은 하이쓰루풋 스크리닝(HIGH THROUGHPUT SCREENING)을 통한 선도 물질의 발굴 및 그 선도 물질을 최적화하는 방법과 더불어 신약 개발을 위한 전형적인 방법으로서 당업계에서 인식되고 있다.
따라서 이러한 폴리펩티드의 신약 물질의 개발을 위해서는, 천연 존재 아미노산을 모방한 빌딩 블록으로서 사용될 수 있는 천연에 존재하지 않는 아미노산 및 그 유도체를 고순도 및 고수율로 제조하는 것이 요구되고 있다. 천연에 존재하지 않는 아미노산중에서도 호모-프롤린 유도체의 일종인 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘은 여러 의약품 등의 유도체화에 많이 쓰이고 있는 물질로서 경제적으로 제조하는 방법은 매우 중요한 과제라 하겠다.
2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 제조하는 기존의 방법으로는 다음과 같은 것들이 있으며, 제조에 있어서 각각 방법에 따른 제조 반응식과 대량으로 제조할 경우 그에 따른 문제점을 내포함을 알 수 있다.
(1) 프롤린으로부터 호몰로게이션을 통해 탄소 수 하나를 늘린 다음 몇 단계를 거쳐 아민을 만드는 방법으로 반응을 도식화하면 반응식 1로 표현된다.
[반응식 1]
Figure 112005023410010-PAT00004
그러나, 호몰로게이션 자체가 디아조메탄을 사용하는 등의 매우 위험한 과정을 포함하고 있으며, 뒷부분인 아민 제조 단계 또한 여러 단계를 거쳐야하는 번거로움이 있다(Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3609.).
(2) N-메틸피롤리딘으로 부터 제조하는 방법이 있는 데, 반응을 도식화하면 반응식 2로 표현된다.
[반응식 2]
Figure 112005023410010-PAT00005
상기 반응은 반응 단계는 짧지만, 첫 반응이 광반응으로 대량 생산에는 적합하지 않다(Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3169.).
(3) 1-메틸-2-피롤리디논으로 부터 제조하는 방법이 있는 데, 반응을 도식화하면 반응식 3으로 표현된다.
[반응식 3]
Figure 112005023410010-PAT00006
그러나, 상기 반응은 에스테르 화합물을 제조하기 위하여 3단계를 진행한 후 에스테르 화합물로부터 화학식 1의 아민 제조를 위해 여러 단계를 거쳐야하고 반응 중간체의 분리 또는 정제작업 등으로 효율성이 저하되는 단점을 가지고 있다(Heterocycles 1986, 24, 1825.).
이에, 본 발명자들은 화학식 1로 표현되는 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 보다 효율적이고 산업적 이용 가능성을 높일 수 있는 제조방법을 찾기 위하여 많은 연구를 수행하였으며, 그 결과 저가의 출발 물질인 1-메틸-2-피롤리디논으로부터 고수율 및 고순도의 화학식 1의 화합물인 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 효율적으로 제조할 수 있음을 발견하였고, 따라서 본 발명의 기술적 과제는 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위해서, 본 발명은 하기 화학식 4의 아세토니트릴계 화합물과 산을 반응시켜 하기 화학식 5의 산염을 제조하는 단계 및 상기 화학식 5의 산염을 수소화 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112005023410010-PAT00007
[화학식 4] [화학식 5]
Figure 112005023410010-PAT00008
Figure 112005023410010-PAT00009
상기 화학식 중 HA는 무기산 또는 유기산
또한, 본 발명은 상기 화학식 4의 아세토니트릴계 화합물이, ⅰ) 1-메틸-2-피롤리디논과 디메틸설페이트를 반응시켜 중간체인 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; ⅱ) 상기 화학식 2를 유리하지 않은 상태에서 메틸시아노아세테이트와 반응시켜 화학식 3의 에스테르 화합물을 제조하는 단계 및; ⅲ) 상기 화학식 3의 에스테르 화합물을 탈카르복실화 하는 단계를 거쳐 제조된 것을 특징으로 하는 화학식 1의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법을 제공한다.
[화학식 2] [화학식 3]
Figure 112005023410010-PAT00010
Figure 112005023410010-PAT00011
또한, 본 발명은 상기 산이 염산, 황산, 인산 및 질산으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 무기산 또는 하기 화학식의 유기산 중 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법을 제공한다.
Figure 112005023410010-PAT00012
화학식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10 의 저급 알킬,; 아릴기로 치환된 탄소수 1 내지 10 의 저급 알킬; 또는 분자구조내에 산소 또는 질소를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 1 내지 10 의 저급 알킬.
또한, 본 발명은 상기 수소화 반응이 Pd/C, Pd(OH)2/C, Pt, PtO2 및 Raney Ni로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 금속촉매와 1 내지 100기압의 수소 분위기하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조방법을 제공한다.
이하에서 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 4의 아세토니트릴계 화합물과 산을 반응시켜 하기 화학식 5의 산염을 제조하는 단계 및 상기 화학식 5의 산염을 수소화 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112005023410010-PAT00013
[화학식 4] [화학식 5]
Figure 112005023410010-PAT00014
Figure 112005023410010-PAT00015
상기 화학식 4의 아세토니트릴계 화합물은 수소화 반응 이전에 산과 반응시켜 산염의 형태로 미리 활성화하는 단계를 거친다. 화학식 4의 아세토니트릴계 화합물을 제조하는 과정을 포함한 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법의 구체적인 반응을 도식화하면 하기 반응식 4로 표현된다.
[반응식 4]
Figure 112005023410010-PAT00016
상기 화학식 5의 화합물에서 HA, 즉 산은 염산, 황산, 인산 및 질산으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 무기산 또는 하기 화학식의 유기산 중 하나인 것이 바람직하다.
Figure 112005023410010-PAT00017
상기 화학식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10 의 저급 알킬,; 아릴기로 치환된 탄소수 1 내지 10 의 저급 알킬; 또는 분자구조내에 산소 또는 질소를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 1 내지 10 의 저급 알킬인 것이 바람직하다.
또한, 상기 수소화 반응은 수소화 촉매의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 상기 수소화 반응의 촉매로서 사용될 수 있는 것으로는 공지의 금속촉매 모두 사용가능하며, 바람직하게는 Pd/C, Pd(OH)2/C, Pt, PtO2 및 Raney Ni로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 금속촉매를 사용하는 것이 바람직하고, 수소화 반응시 1 내지 100기압 범위의 수소분위기하에서 수행하는 것이 바람직하다. 본 발명의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법은 상기 반응 외에 필요에 따라 별도의 정제과정이 수행될 수 있음은 물론이다.
상기 화학식 4의 아세토니트릴계 화합물은 상업적으로 저가로 구할 수 있는 1-메틸-2-피롤리디논을 출발물질로 사용하여 디메틸썰페이트와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하고, 이어서 메틸시아노아세테이트를 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조한 후 탈카르복실화(decarboxylation)하여 제조된다. 상기 탈카르복실화 반응은 염기와 반응시킴으로 수행될 수 있으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 상식에 속하는 내용이므로 본 명세서에서는 더 이상의 설명은 하지 않기로 한다.
[화학식 2] [화학식 3]
Figure 112005023410010-PAT00018
Figure 112005023410010-PAT00019
상기 화학식 4의 아세토니트릴계 화합물을 제조하는 과정을 포함한 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법을 도식화하면 반응식 5로 표현된다.
[반응식 5]
Figure 112005023410010-PAT00020
상기 반응식 5로 도식화되는 본 발명에 따라 1-메틸-2-피롤리디논을 출발물질로 하여 화학식 1의 화합물 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 합성하는 새로운 제조방법이 제공된다.
상기 반응식 2는 화학식 4의 아세토니트릴계 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 반응공정을 포함하고 있으며, 본 발명의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 제조하기 위한 수소화 반응의 출발물질로서 상기 화학식 4의 아세토니트릴계 화합물의 3차 아민은, 적절한 산염인 상기 화학식 5의 화합물을 만들어 활성화함으로써 효과적으로 수소화 반응을 시킬 수 있다.
하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-1: 1-메틸-2-(시아노카보메톡시메틸렌)-피롤리딘(화학식 3)의 합성
1-메틸-2-피롤리디논 30.0kg (303mol)와 디메틸썰페이트 46kg(35L, 364mol)을 넣고 상온에서 1시간 정도 교반시켰다. 교반시 발열로 인해 온도가 약 50oC 정도까지 상승하였다. 온도의 상승이 멈추면 온도를 60oC로 가온하고 12시간 정도 교반하였다. 그 다음, 톨루엔 121L를 넣고, 트리에틸아민 92kg, 메틸시아노아세테이트 33kg을 넣고 4시간 동안 80oC로 가열하였다. 반응이 종결되면, 상온으로 냉각하고, 물 200L를 넣어 교반 시킨 후 디클로로메탄 200L로 두 번 추출하였다. 유기층을 20kg의 황산나트륨(sodium sulfate)을 넣어 건조하고 여과한 후, 감압증류로 용매를 제거하였다. 용매제거 후 얻은 고체의 화합물에 이소프로필에테르 121L를 넣고 세차게 30분간 교반시켰다. 교반 후 여과 하고, 건조하여 39kg의 표제 화합물 을 얻었다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d : 3.72(3H, s), 3.62(2H, t, J=7.6 Hz), 3.44(3H, s), 3.30(2H, t, J=8.0Hz), 2.01(2H, dt, J=7.2, 8.0Hz).
실시예 1-2: (1-메틸피롤리딘-2-일리덴)-아세토니트릴(화학식 4)의 합성
우선, 물 380Kg을 넣고 수산화나트륨 17.7Kg을 넣어 용해시켜 수산화나트륨 용액을 준비하였다. 이 용액에 상기 실시예 1-1에서 수득한 1-메틸-2-(시아노카보메톡시메틸렌)-피롤리딘 38kg(211 mol)을 넣고 온도를 100oC로 승온시킨 후 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응 종결 확인 후, 20oC로 급냉시켰다. 이 용액을 디클로로메탄 250kg으로 추출하였다. 추출한 유기층을 감압증류로 1/2 정도의 용매를 제거한 후, 물 125kg으로 4번 세정하고 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 후 용매를 감압증류로 제거하여 액체형태의 8.24kg의 표제 화합물을 얻었다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d : 3.59(1H, s), 3.44(2H, t, J=7.2Hz), 2.86(2H, t, J=8.0Hz), 2.77(3H, s), 1.99(2H, dt, J=7.2, 8.0Hz).
실시예 2: 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 합성
실시예 1-2에서 수득한 (1-메틸피롤리딘-2-일리덴)-아세토니트릴 20g(0.164 mol)을 넣고 메탄올 79g에 녹인 후, 파라톨루엔술포닉산 63g을 넣고 교반시키면서 완전히 용해시킨 후, Pd(OH)2/C 2.0g을 넣고 수소를 18bar를 유지하면 상온에서 5시 간 반응시켰다. TLC로 반응 종결을 확인하고, Pd(OH)2/C를 여과한 후, 감압증류로 여액의 MeOH을 제거하고, 이소프로필에테르 145g을 넣고 세차게 교반시키면서 50% 수산화나트륨 용액 61g을 넣고 30분 동안 유지하였다. 생성된 고체를 여과하고, 여액을 층분리한 후, 물층을 이소프로필에테르 73g으로 한 번 더 추출하였다. 모아진 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 용매를 감압증류로 제거한 다음, 감압 분별 증류(bp: 156 oC, 75~85 oC / 20~30 mmHg) 에 의해 13.85g의 표제 화합물을 얻었다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d : 3.10-3.01(1H, m), 2.80-2.62(2H, m), 2.31(3H, s), 2.15-2.00(2H, m), 1.97-1.63(4H, m), 1.51-1.35(4H, m).
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 상업적으로 저가로 구할 수 있는 1-메틸-2-피롤리디논을 출발물질로 사용하고, 제조과정에서 생성되는 중간 물질인 (1-메틸피롤리딘-2-일리덴)-아세토니트릴의 산염을 효과적으로 수소화 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하여 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 경제적인 방법을 제공한다.
앞에서 설명된 본 발명의 일실시예는 본 발명의 기술적 사상을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 보호범위는 청구범위에 기재된 사항에 의하여만 제한되고, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상을 다양한 형태로 개량 변경하는 것이 가능하다. 따라서 이러한 개량 및 변경은 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것인 한 본 발명의 보호범위에 속하게 될 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 4의 아세토니트릴계 화합물과 산을 반응시켜 하기 화학식 5의 산염을 제조하는 단계 및 상기 화학식 5의 산염을 수소화 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112005023410010-PAT00021
    [화학식 4]
    Figure 112005023410010-PAT00022
    [화학식 5]
    Figure 112005023410010-PAT00023
    상기 화학식 중 HA는 무기산 또는 유기산
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 4의 아세토니트릴계 화합물은,
    ⅰ) 1-메틸-2-피롤리디논과 디메틸설페이트를 반응시켜 중간체인 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
    ⅱ) 상기 화학식 2를 유리하지 않은 상태에서 메틸시아노아세테이트와 반응시켜 화학식 3의 에스테르 화합물을 제조하는 단계 및;
    ⅲ) 상기 화학식 3의 에스테르 화합물을 탈카르복실화 하는 단계를 거쳐 제조된 것을 특징으로 하는 화학식 1의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112005023410010-PAT00024
    [화학식 3]
    Figure 112005023410010-PAT00025
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 산은 염산, 황산, 인산 및 질산으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 무기산 또는 하기 화학식의 유기산 중 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘 제조방법.
    Figure 112005023410010-PAT00026
    화학식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬,; 아릴기로 치환된 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬; 또는 분자구조내에 산소 또는 질소를 1 내지 3개 포함하는 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 수소화 반응은 Pd/C, Pd(OH)2/C, Pt, PtO2 및 Raney Ni로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 금속촉매와 1 내지 100기압의 수소 분위기하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘의 제조방법.
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