KR20060109493A - 비만을 치료하기 위한 조합 약물 치료 - Google Patents

비만을 치료하기 위한 조합 약물 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제 및 하나 이상의 항우울제를 투여함에 의해 과체중이거나 비만인 개체에서 바람직한 체중 감소를 달성하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제 및 하나 이상의 항우울제의 동시 전달을 위한 약제 조성물 및 키트를 제공한다.

Description

비만을 치료하기 위한 조합 약물 치료 {COMBINATION DRUG THERAPY TO TREAT OBESITY}
비만은 미국, 아마도 선진국에서 가장 평범한 영양 질환이다. 무수한 연구는 과도한 체중을 감소시키는 것이 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 관상 심장 질병, 및 근육골격 질환과 같은 급성 질환의 위험을 급격하게 감소시킨다고 지적한다. 비만 및 체중 감소를 위해 현재 이용되는 약리학적 치료로는 아노렉시안트, 펜테르민과 함께 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 투여(미국특허 제 6,548,551호 참조); 광학적으로 순수한 시부트라민 대사산물의 투여(미국특허 제 6,538,034호 참조); 및 트라조돈, 부프로피온 또는 플루옥세틴과 같은 항우울제와 함께 레세르핀의 투여(미국특허 제 4,895,845호)가 있다. 다른 약리학적 치료는 아세틸콜린 에스테라제 재활성화제(미국특허 제 5,900,418호 참조), 아자-인돌릴 유도체(미국특허 제 6,583,134호 참조) 또는 열발생을 증가시키고 지질분해를 증가시키는 화합물(미국특허 제 6,534,496호 참조)을 투여하는 것을 포함한다.
체중 감소 및 비만에 대한 현행 약리학적 치료의 문제점은 첫째로 약물치료가 많은 환자가 체중 감소를 달성하도록 보조하지 못한다는 것이다. 초기에 실시된 이러한 약리학적 섭생법은 종종 많은 환자가 체중 감소를 지속적으로 달성하거나 안정한 체중을 유지하는 것을 돕지 못하였다. 명백하게, 요망되는 체중 감소를 달성하고 비만을 치료하기 위한 유효한 약리학적 치료에 대한 요구가 여전히 존재한다. 본 발명은 상기 요구 및 그밖의 요구를 충족시킨다.
발명의 개요
본 발명은 비만을 치료하고, 바람직한 체중 감소를 달성하고, 바람직하지 않은 체중 증가를 방지하고, 체중 감소를 촉진시키고, 체중 감소를 보조하는 방법, 안정한 체중을 유지하는 방법 및 비만이거나 과체중인 개체에서 체중을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 일반적으로 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 조합물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 비만이거나 과체중인 개체에게 유효량의 벤라팍신 및 리바스티그민을 투여하는 것을 포함한다. 일반적으로, 상기 방법은 연장된 기간 동안 수행된다. 또한 본 발명은 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 혼합물로 구성된 약제 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 약제 조성물은 제어된 방출성 제형을 포함한다.
발명의 상세한 설명
정의
"비만인" 또는 "비만"이라는 용어는 과도한 지방 조직으로 인해 신체 질량 지수(BMI)가 30 kg/m2 이상인 개체를 언급한다. 비만은 또한 신체 지방 함량에 기초하여 정의될 수 있으며, 남성의 경우 신체 지방 함량이 25%를 초과하거나 여성의 경우 신체 지방 함량이 30%를 초과한다. "병적으로 비만인" 개체는 신체 질량 지수가 35 kg/m2을 초과한다.
"과체중"이라는 용어는 신체 질량 지수가 25 kg/m2 이상이나 30 kg/m2 미만인 개체를 언급한다.
"신체 질량 지수" 또는 "BMI"라는 용어는 개체의 체중이 키에 비해 적절한지를 판단하는 체중 대 키 비율의 측정치를 의미한다. 본원에서 사용된 개체의 신체 질량 지수는 하기와 같이 계산된다:
BMI = (파운드 x 70) / (키(인치))2
또는
BMI = (킬로그램) / (키(미터))2.
"기준 체중"이라는 용어는 치료를 개시할 때의 개체의 체중을 언급한다.
본원에서 사용된 "투여"는 경구 투여, 좌제, 국소 접촉, 정맥내, 복막내, 근내, 병변내, 비내 또는 피하 투여로서의 투여, 또는 미니-삼투성 펌프와 같은 지속성 장치를 피검체에 이식하는 것을 의미한다. 비경구, 및 경점막(예컨대, 경구, 비부, 질, 직장, 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의해 투여된다. 비경구 투여는, 예컨대 정맥내, 근내, 소동맥내, 진피내, 피하, 복막내, 심실내, 및 두개내를 포함한다. 다른 전달 방법으로는 리포솜 제형, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 사용이 있으며, 이로 제한되지 않는다.
"콜린에스테라제 억제제" 및 "안티콜린에스테라제"는 상호교환적으로 효소 아세틸콜린에스테라제(AChE)의 활성을 억제하는 약제 화합물을 언급한다. 콜린에스테라제 억제제는 일반적으로 "가역적", "슈도-비가역적" 또는 "느린 가역적" 및 "비가역적"으로 분류된다. "가역적" 콜린에스테라제 억제제는 통상적으로 비공유 억제제이다. "슈도-비가역적", "슈도-가역적" 또는 "느린 가역적" 콜린 에스테라제 억제제는 AChE와 높은 친화도로 공유적으로 또는 비공유적으로 반응한다. 슈도-비가역적 콜린에스테라제 억제제는 통상적으로, 그러나 배타적이지 않게 카르바모일 에스테르 결합을 지니며 AChE에 의해 가수분해되나 아세틸콜린보다 훨씬 느리다. AChE의 활성 중심 세린에 의한 공격은 카르바모일화된 AChE를 야기한다. 카르바모일화 안티콜린에스테라제 작용제에 의한 억제 지속시간은 약 3 내지 4시간일 수 있다. 상기 카르바모일화 작용제, 예를 들어 피소스티그민, 네오스티그민 및 피리도스티그민의 반감기는 약 1 내지 2시간일 수 있다. "슈도-비가역적" 및 "가역적" 콜린에스테라제 억제제 간의 구별은 일반적으로 아실 효소의 탈아실화 속도의 정량적인 차이를 반영한다. "슈도-비가역적" 콜린에스테라제 억제제의 경우, 디메틸카르바모일 효소의 가수분해에 대한 반감기(t1/2)는 약 15 내지 30분이다. "비가역적" 콜린에스테라제 억제제는 일반적으로 유기인 화합물이다. "비가역적" 콜린에스테라제 억제제의 경우, 활성 효소가 수 시간 후 또는 AChE 활성의 회복이 신규한 효소의 합성에 의존적일 정도로 느리게 자발적으로 재생될 수 있다. 안티콜린에스테라제 작용제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 본원에서 참조로서 포함된 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 8, 10th Ed., Hardman, Limbird and Goodman-Gilman, Eds., McGraw-Hill (2001)]에 상세하게 논의되어 있다.
"제어된 방출성", "서방성", "연장된 방출성" 및 "지효성"이라는 용어는 상호교환적으로 약물이 즉시 방출되지 않는 임의의 약물-함유 제형을 언급하며, 즉, "제어된 방출성" 제형의 경우, 경구 투여는 흡수 푸울에 약물을 즉시 방출시키지 않는다. 상기 용어들은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)]에 정의된 "비즉시 방출성"과 상호교환적으로 사용된다. 본원에서 논의된 대로, 즉시 및 비즉시 방출은 하기 반응식을 참조로 하여 동력학적으로 정의될 수 있다:
Figure 112006042601610-PCT00001
"흡수 푸울"은 특정 흡수 부위에서 투여된 약물의 용액을 나타내며, kr, ka 및 ke는 각각 (1) 제형으로부터의 약물의 방출, (2) 흡수, 및 (3) 제거에 대한 일차 속도 상수이다. 즉시 방출성 투여 형태에 대하여, 약물 방출에 대한 속도 상수 kr은 흡수 속도 상수 ka 보다 훨씬 크다. 제어된 방출성 제형에 대하여, 투여 형태로부터의 약물의 방출 속도가 표적 영역으로 약물을 전달하는 속도-제한 단계가 되도록 상기와 반대가 되며, 즉 kr << ka이다.
"서방성" 및 "연장된 방출성"이라는 용어는 이들의 통상적인 의미로, 연장된 시간, 예를 들어 12시간 이상에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 제공하고, 필수적인 것은 아니나 연장된 시간에 걸쳐 실질적으로 일정한 약물의 혈중 레벨을 초래하는 약물 제형을 언급하기 위해 사용된다.
본원에서 사용된 "지연된 방출성"이라는 용어는 완전한 채로 위를 통과하여 소장에서 용해되는 약제 제조물을 언급한다.
일반 원칙
본 발명은 과체중 또는 비만인 개체에서 요망되는 체중 감소를 달성하고 연장된 기간 동안 지속적인 체중 감소 및 체중 관리를 실현하는 유효한 약리학적 치료를 제공한다. 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제 및 하나 이상의 항우울제 작용제의 공동 투여가 예상치 못하게, 특히 장기간의 항우울제 투여와 일반적으로 관련된 체중 증가 부작용의 관점에서, 약물의 카테고리만을 투여함에 의해 달성되는 것보다 큰 정도의 지속된 체중 감소를 제공한다 [참조, 예를 들어, Masand and Gupta, Ann. Clin. Psych. 14:175 (2002); 및 Deshmukh and Franco, Cleve. Clin. J. Med. 70:614 (2003)].
구체예의 설명
치료 방법
한 측면에서, 본 발명은 비만을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 비만이거나 과체중인 개체에서 바람직한 체중 감소를 촉진시키고, 보조하고 달성하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 비만이거나 과체중인 개체에서 체중을 감소시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 비만이거나 과체중인 개체에서 안정한 체중을 유지하고 바람직하지 않은 체중 증가를 억제하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 상기 방법은 유효량의 하나 이상의 콜린 에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 조합물을 체중 감소를 일으키고/거나 체중 감소를 유지하기에 효과적인 시간 동안 비만이거나 과체중인 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
일반적으로, 하나 이상의 콜린 에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 조합물을 연장된 기간 동안 개체에게 투여한다. 통상적으로, 이 방법은 20일 이상, 보다 통상적으로 40일, 60일, 80일 또는 100일 이상 동안 수행되며, 일반적으로 150일, 200일, 250일, 300일, 350일 이상, 또는 1년이 넘게 수행된다. 특정 개체는 1년 넘게, 통상적으로 적어도 400일, 450일, 500일, 550일, 600일, 650일, 700일, 800일, 900일, 1000일 동안 본 치료 방법을 수용하여 성공적으로 낮은 체중을 유지한다. 그러나, 개체는 본 방법으로 치료될 수 있으며 2년, 3년, 4년 이상 낮은 체중을 성공적으로 유지한다. 중요한 것은 본 발명의 방법이 연장된 치료 기간에 걸쳐서 요망되는 체중 감소 및 체중 안정화를 유지한다는 것이다.
본 방법은 우울증으로 진단되지 않았거나 우울증에 걸리지 않은 개체를 치료하는데 사용되나, 우울증으로 진단되고 우울증에 걸린 개체를 치료함에 있어서도 그 용도가 발견되었다.
통상적으로, 안티콜린에스테라제는 하나 이상의 가역적, 또는 슈도-비가역적 안티콜린에스테라제를 포함한다. 가역적 억제제의 예로는 타크린, 도네페질 및 갈란타민이 있다. 슈도-비가역적 억제제의 예로는 피소스티그민, 엡타스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민, 간스티그민 및 리바스티그민이 있다. 슈도-비가역적 콜린에스테라제 억제제는 또한 카르바릴(Sevin), 프로폭수르(Baygon) 및 알디카르브(Temik)를 포함하는 카르바메이트 살충제를 포함한다. 통상적으로, 슈도-비가역적 안티콜린에스테라제는 카르바메이트 부분을 포함하고, 예를 들어 리바스티그민, 엡타스티그민, 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민 및 간스티그민이다. 본 발명에서 사용하기 적합한 임상적으로 적용되는 다른 가역적 안티콜린에스테라제 작용제로는 데메카륨, 암베노늄, 및 에드로포늄이 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 추가의 콜린에스테라제 억제제로는 후페르진 A, T-82, 펜세린, 퀼로스티그민 및 TAK-147이 있다. 한 바람직한 구체예에서, 리바스티그민이 투여된다. 한 바람직한 구체예에서, 갈란타민이 투여된다. 한 바람직한 구체예에서, 도네페질이 투여된다. 당업자는 나열되지 않은 다른 안티콜린에스테라제 작용제가 사용될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.
특정 구체예에서, 안티콜린에스테라제는 하나 이상의 비가역적 안티콜린에스테라제 작용제를 포함한다. 예를 들어, 콜린에스테라제 활성의 억제는 유기플루오로포스페이트, 유기시아노포스페이트, 유기티오포스페이트 또는 유기티오시아노포스페이트를 포함하는 유기인산염을 사용하여 달성될 수 있다. 예시적인 비가역적 억제제로는 사린, 메트리포네이트, 소만, 타분, 디이소프로필 플루오로포스페이트(DFP), 및 살충제 파라티온, 파라옥손 및 말라티온이 있다. 이러한 치료제는 활성 부위 세린의 아실화에 의해 콜린에스테라제를 공유적으로 개질시킨다. 메트리포네이트의 작용에 대한 반감기는 사람에서 약 15일인 것으로 보고되어 있다. 비가역적 억제는 환자의 순응도를 개선시키는데 효과적일 수 있다. 필요하다면, 비가역적 콜린에스테라제 억제제의 효과는 환자에게 아트로핀 및/또는 프라리독심을 제공함에 의해 중화될 수 있다. 전자는 비특이적 무스카린성 아세틸콜린 수용체 길항제이고, 후자는 활성 부위 세린의 아실화를 전도시켜 콜린에스테라제를 재활성화시킨다.
특정 구체예에서, 안티콜린에스테라제는 AChE의 활성 중심의 아실 포켓, AChE의 활성 중심의 콜린 서브부위, 또는 AChE의 말초 음이온 부위에 결합하는 하나 이상의 콜린에스테라제 억제 작용제를 포함한다. 예를 들어, 에드로포늄 및 타크린은 AChE의 트립토판 86 및 글루타메이트 202의 부근에서 콜린 서브부위에 결합한다. 도네페질은 AChE의 활성 중심에 보다 높은 친화력으로 결합한다. 프로피듐 및 펩티드 독소 파시쿨린은 AChE 상의 말초 음이온 부위에 결합한다. 상기는 본원에서 참조로서 포함된 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, supra, at pages 175-89]에서 검토된다.
특정 구체예에서, 안티콜린에스테라제는 또한 그 작용의 알로스테릭 증강제로서 니코틴 아세틸콜린 수용체에서 작용한다. 니코틴 수용체 증강제인 안티콜린에스테라제의 예로는 갈란타민이 있다.
안티콜린에스테라제 작용제 및 항우울제에 대해 투여되는 용량은 당업자에 의해 실시되는 투약 및 섭생 일정과 관련이 있다. 본 발명에 이용되는 모든 약리학적 작용제의 적합한 투여를 위한 일반적인 지침은 각각이 본원에서 참조로서 포함되는 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., Hardman, Limbird and Goodman-Gilman, Eds., McGraw-Hill (2001) 및 Physicians' Desk Reference (PDR), 예를 들어 57th 또는 58th Eds., Thomson PDR (2003 또는 2004)]에서 제공된다. 공시된 안티콜린에스테라제 작용제 및 항우울제의 용량은 체중 감소를 촉진하거나 체중 증가를 억제하기 위한 치료와는 별개의 징후를 위한 것이다. 통상적으로, 본 발명을 실시하기 위한 안티콜린에스테라제 작용제 및 항우울제의 유효 용량은 각각 알츠하이머 질병 및 우울증과 같은 다른 징후를 위해 공시된 용량과 동일하거나 그 미만 (예컨대, 약 25, 50, 75 또는 100%)일 수 있다.
하나 이상의 콜린에스테라제 억제제의 적합한 용량은 환자의 반응과 같은 다른 인자들 중에서도, 조성물의 선택된 투여 경로 및 제형에 따라 다양할 것이다. 용량은 개별적인 환자에게 요구되는 대로, 경시적으로 증가되거나 감소될 수 있다. 일반적으로, 환자는 먼저 낮은 용량을 수용한 다음, 환자에게 허용되는 유효 용량으로 용량을 증가시킨다. 예를 들어, 네오스티그민의 비경구 유효 용량은 용량 당 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg이며, 동일한 경구 용량은 용량 당 약 15 내지 30 mg 또는 그 이상이다. 에드로포늄 클로라이드의 적합한 경구 용량은 하루에 약 2 mg 내지 약 10 mg이며 암베노늄의 경구 용량은 하루에 약 2.5 mg 내지 약 5 mg이다. 피리도스티그민은 "즉시 방출성" 제조물 중 30 mg 내지 60 mg의 용량으로 투여되며, 서방성 제형에서는 약 180 mg이다. 본 방법을 수행하는데 사용되는 리바스티그민은 용량 당 약 0.4 mg 내지 약 6.0 mg의 양으로 투여될 수 있으며, 일반적으로 용량 당 약 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.5 mg이고, 하루에 12.0 mg 이하이다. 본 방법에서, 갈란타민은 하루에 약 2 내지 12 mg의 용량으로 투여될 수 있으며, 일반적으로 하루에 약 4, 6, 8 또는 10 mg이다. 도네페질은 하루에 약 1 내지 10 mg의 용량으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 하루에 약 5 mg 또는 10 mg이다.
비제한적인 구체예를 제공하기 위하여, 리바스티그민의 초기 용량은 하루에 2회에 걸쳐서 1.25 mg일 수 있으며, 예를 들어 아침 식사 전에 1회 및 저녁 식사 전에 1회이다 (참조, PDR, 57th Ed., 2003(상술함)). 환자의 체중이 상기 용량으로 감소되면, 용량을 증가시키지 않는다. 만약 체중이 감소되지 않으면, 저녁 식사 전의 용량을 2.5 mg으로 증가시킬 수 있다. 몇몇 환자에서, 주요한 문제점은 저녁에, 즉 저녁 식사 후에 먹는 것이다. 이 경우, 다음 단계는 총 하루 용량이 4.5 mg이 되도록 저녁 식사 전의 용량을 2.5 mg으로 증가시키는 대신 저녁 식사 전 투여의 2시간 내지 3시간 후에 1.25 mg을 투여하는 것이다. 하루 최대 용량은 일반적으로 하루에 12 mg이다. 총 하루 용량은 환자의 요구에 따라 세 번의 간격(아침, 저녁 식사 및 저녁)에 걸쳐 환자에게 분배될 수 있다. 환자가 1주일 이상 동안 약물치료를 중단하면, 적은 용량으로 시작하여 치료를 재개시할 수 있으며, 비교적 빠르게 용량을 증가시킬 수 있다. 리바스티그민은 P450 시토크롬에 의해 대사되지 않기 때문에 다른 약물과 거의 상호작용하지 않는다. 부작용은 일반적으로 위장에서 일어나고 이는 용량을 조정함에 의해 처리될 수 있다. 요구에 따라, 양성자 펌프 억제제(예컨대, 란소프라졸, 오메프라졸)를 사용할 수 있다. 또 다른 예로서, 갈란타민의 개시 용량은 아침 식사 및 저녁 식사와 함께 하루 2회에 걸쳐서 4 mg일 수 있다. 만약 이것이 유효하지 않으면, 용량은 하루에 2회로 8 mg까지 증가될 수 있다. 최대 용량은 일반적으로 하루에 2회로 12 mg이다. 추가예를 제공하기 위해, 도네페질은 이의 긴 지속기간으로 인해 통상적으로 하루에 단 1회 제공된다. 출발 용량은 5 mg일 수 있고, 최고 용량은 일반적으로 10 mg이다. 환자가 특정 콜린에스테라제 억제제의 충분한 용량을 허용할 수 없다면, 잘 허용되지 않는 것과 함께 제2의 콜린에스테라제 억제제를 제공할 수 있으며, 예를 들어 소량의 도네페질 및 리바스티그민을 제공한다.
특정 환자에서, 본 방법은 안티콜린에스테라제 작용제만을 먼저 투여한 다음 후속하여 안티콜린에스테라제 및 항우울제를 공동 투여함에 의해 수행된다. 특정 환자에서, 본 방법은 항우울제만을 먼저 투여한 다음 후속하여 안티콜렌에스테라제 및 항우울제를 공동 투여함에 의해 수행된다. 환자는 먼저 항우울제 또는 안티콜렌에스테라제만을 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 20일 또는 30일 동안 수용하며 이후 안티콜린에스테라제 및 항우울제 둘 모두의 투여가 개시된다. 비제한적인 구체예를 제공하기 위하여, 환자는 벤라팍신만을 1주일(7일) 또는 10일 동안 수용한 다음 벤라팍신 및 리바스티그민 둘 모두를 수용한다.
본 발명에 사용되는 항우울제 작용제는 그 작용 메커니즘에 의해 제한되지 않으며 임의 부류의 항우울제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 트리시클릭 항우울제(TCA) 및 이의 유사체, 세로토닌 재흡수 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제(MAOI), 세로토닌 효능제 및 이의 전구약물, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 및 세로토닌 재흡수 가속제가 모두 체중 감소 또는 체중 안정화를 초래하거나 체중 증가를 방지하기 위해 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제와 함께 투여될 수 있다. 세로토닌 재흡수 억제제는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 둘 모두를 포함한다. 노르에피네프린 재흡수 억제제는 특이적 노르에피네프린 재흡수 억제제 뿐만 아니라 혼합된 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRI) 둘 모두를 포함한다. 세로토닌-노르에피네프린-도파민, 또는 "삼중 재흡수 억제제"가 또한 본 발명에서 사용된다.
본 발명에 사용되기 위한 트리시클릭 항우울제로는 아미넵틴, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 도티에핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트리미프라민, 아목사핀, 테트라사이클 마프로틸린 및 근육 이완 시클로벤자프린이 있다. 나열되지 않은 다른 트리시클릭 항우울제 및 이의 유사체가 또한 사용될 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 유효량의 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제가 유효량의 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제와 함께 공동 투여된다. 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제의 예로는 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린이 있으나, 나열되지 않은 SSRI도 사용가능하다. 한 바람직한 구체예에서, 시탈로프람은 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제와 함께 공동투여된다. 추가의 바람직한 구체예에서, 유효량의 갈란타민이 유효량의 시탈로프람과 함께 공동투여된다. 추가의 바람직한 구체예에서, 유효량의 도네페질이 유효량의 세르트랄린과 함께 공동투여된다.
한 바람직한 구체예에서, 유효량의 하나 이상의 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제가 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제와 함께 공동투여된다. 예시적인 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제로는 밀나시프람, 미르타자핀, 벤라팍신, 둘록세틴, (-)1-(1-디메틸아미노메틸-5-메톡시벤조시클로부탄-1-일)시클로헥산올(S33005), DVS-233(데스벤라팍신), DVS-233 SR 및 시부트라민이 있으나, 나열되지 않은 SNRI도 사용된다. 한 바람직한 구체예에서, 벤라팍신이 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제와 함께 공동투여된다. 추가의 바람직한 구체예에서, 유효량의 벤라팍신이 유효량의 리바스티그민과 함께 공동투여된다. 한 바람직한 구체예에서, 유효량의 둘록세틴이 유효량의 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제와 함께 공동투여된다.
다른 구체예에서, 유효량의 하나 이상의 선택적인 노르에피네프린 재흡수 억제제가 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제와 함께 공동투여된다. 선택적인 노르에피네프린 재흡수 억제제의 예로는 레복세틴 및 아토목세틴이 있다.
한 바람직한 구체예에서, 유효량의 하나 이상의 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제가 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제와 함께 공동투여된다. 예시적인 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제로는 아미넵틴, GW353162 및 부프로피온이 있다. 부프로피온의 경우, 대사산물이 노르아드레날린성 재흡수 폐색의 원인인 것으로 고려된다.
한 바람직한 구체예에서, 유효량의 하나 이상의 삼중(세로토닌-노르에피네프린-도파민) 재흡수 억제제가 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제와 함께 공동투여된다. 예시적인 삼중 재흡수 억제제의 예로는 SEP-225289, DOV 216,303 및 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로-[3.1.0]헥산 히드로클로라이드(DOV 21,947)가 있다.
본 발명에 사용되는 모노아민 옥시다아제 억제제는 벤플록사톤, 브로파로민, 데프레닐, 이소카르복사지드, 모클로베미드, 파르길린, 페넬진, 셀레길린 및 트라닐시프로민과 함께 이들의 서방성 전달 형태 및 경피 전달 형태를 포함한다.
체중 감소 또는 안정화를 초래하거나 체중 증가를 방지하기 위해 안티콜린에스테라제 작용제와 함께 공동투여될 수 있는 다른 항우울제로는 마프로틸린, 티아넵틴, 네파조돈 및 트라조돈이 있다.
항우울제에 대한 적합한 용량은 많은 인자들 중에서도 조성물의 선택된 투여 경로 및 제형에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 트리시클릭 항우울제는 하루에 약 25 내지 약 600 mg의 용량으로 투여되며, 일반적으로 하루에 약 75 내지 약 300 mg의 용량이다. 세로토닌-재흡수 억제제는 하루에 약 5 내지 약 400 mg의 용량으로 투여되며, 일반적으로 하루에 약 20 내지 약 250 mg으로 투여된다. 특히, 본 발명을 수행함에 있어서, 벤라팍신은 용량 당 약 9 mg 내지 약 225 mg으로 투여될 수 있으며, 일반적으로 용량 당 약 37.5 mg, 75 mg, 150 mg 또는 225 mg으로 투여된다. 벤라팍신은 통상적으로 하루에 약 25 내지 550 mg으로 투여되며, 일반적으로 하루에 약 37.5 내지 375 mg이고, 보다 통상적으로 하루에 약 75 내지 225 mg이며, 가장 통상적으로 하루에 약 37.5, 75, 150, 225 또는 300 mg이다. 개별적인 환자에게 적합하도록, 매일의 벤라팍신 용량은 하루에 1회, 2회, 3회, 4회 이상으로 세분되어 투여될 수 있다. 본 방법을 수행할 때, 시탈로프람은 하루에 약 5 내지 60 mg으로 투여되며, 바람직하게는 하루에 약 10, 20 또는 30 mg이다. 일반적으로, 시탈로프람은 하루에 1회 투여되며, 예를 들어 아침이나 저녁에 투여된다. 그러나, 몇몇 환자는 하루에 2회 이상 시탈로프람을 투여받는다. 부프로피온, 네파조돈 및 트라조돈을 포함하는 통상적인 항우울제가 하루에 약 50 내지 600 mg의 용량으로 투여되며, 일반적으로 하루에 약 150 내지 400 mg이다. 모노아민 옥시다아제 억제제는 통상적으로 하루에 약 5 내지 90 mg의 용량으로 투여되며, 일반적으로 하루에 약 10 내지 60 mg이다.
비제한적인 특정 실시예를 제공하기 위하여, SSRI 시탈로프람의 일반적인 용량은 하루에 20 mg이다. 이것은 하루에 1회 제공될 수 있으며, 일반적으로 아침이다. 이것은 환자의 긴장을 풀어주며 음식 섭취의 감소를 보다 잘 참을 수 있게 만든다. 시탈로프람 및 콜린에스테라제 억제제 사이에 공지된 유해한 상호작용은 존재하지 않는다. 시탈로프람은 벤라팍신과 함께 사용될 수 있다. 용량은 하루에 5 내지 60 mg의 범위일 수 있다. 또다른 예로서, 벤라팍신은 콜린에스테라제 억제제의 효과를 증강시킨다. 벤라팍신은 먼저 하루에 30 내지 40 mg으로 투여될 수 있으며, 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제를 공동투여하기 1주일 또는 2주일 전에 점차 그 용량을 하루에 100 내지 150 mg으로 증가시킨다. 만약 부작용이 보다 많은 용량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제의 사용을 저해한다면, 벤라팍신의 용량의 증가는 체중 감소를 증가시킬 수 있다. 병적인 비만에 대하여, 하루에 375 mg의 용량을 사용할 수 있다. 벤라팍신은 콜린에스테라제 억제제와 동시에 제공되는 것이 바람직하다. 벤라팍신의 흡수는 식품의 존재에 의해 영향을 받지 않는다. 하루에 300 mg 이상의 용량에서, 혈압의 가벼운 증가가 환자의 15%에서 발생할 수 있다. 이것은 이뇨제, 고리 이뇨제, ACE 억제제 또는 안지오텐신-II 수용체 유형 1 억제제 또는 다른 혈압 강하제를 투여하여 용이하게 안정된다. 보다 많은 용량의 벤라팍신은 또한 심박율의 증가를 초래할 수 있다. 이것이 문제라면, 벤라팍신의 용량은 감소되어야 한다. 베타 차단제의 사용은 벤라팍신의 치료 효과를 방해하기 쉽다. 벤라팍신은 다른 약물의 대사에 거의 아무런 효과를 지니지 않고, 다른 약물은 벤라팍신의 대사에 단지 작은 영향만을 미친다.
본 발명의 조합 치료제는 바람직하지 않은 체중 증가를 막거나 안정한 체중을 유지하기 위해 예방적으로 투여되거나, 요망되는 체중 감소를 달성하고 지속된 기간 동안 그러한 체중 감소를 유지하기 위해 치료적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 방법을 실시할 때, 하나 이상의 항우울제와 함께 공동투여되는 유효량의 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제는 함께 또는 별개로, 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다. 요구에 따라 안티콜린에스테라제 작용제 및 항우울제는 독립적으로 하루에 1회, 2회, 3회, 4회 이상 또는 종종 미만으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제 및 하나 이상의 항우울제 둘 모두가 예를 들어 혼합물로서 동시에 하루에 1회 투여된다. 바람직하게는 서방성 제형의 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제 및 하나 이상의 항우울제의 조합물을 투여한다.
일반적으로, 본 발명에 따라 치료되는 피검체는 치료한 지 약 50일, 60일 내지 70일 후 적어도 약 10, 15 내지 20 파운드, 치료한 지 약 80일, 90일, 100일 내지 110일 후 적어도 약 20, 25, 30 내지 35 파운드, 및 치료한 지 약 200일, 300일, 350일 내지 400일 후 적어도 약 35, 40, 45, 50 내지 55 파운드를 뺄 수 있다. 통상적으로, 본 방법에 따라 치료된 개체는 이들의 기준 체중의 적어도 약 5%, 및 보다 일반적으로 적어도 약 10%, 15% 또는 20%를 뺄 수 있으며, 100일, 150일, 200일, 250일, 300일, 350일, 400일, 450일, 500일, 550일, 600일, 700일, 800일, 900일, 1000일 이상 동안 치료 섭생을 수행하여 요망되는 체중 감소를 안정하게 유지할 수 있다. 중요하게도, 연장된 기간에 걸쳐 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 유효량의 하나 이상의 항우울제를 투여하는 것이 연장된 치료 기간 동안 안정한 체중 상태 및 바람직하지 않은 체중 증가의 억제를 촉진시킨다. 본 발명의 조합 치료제는 특히 비만이고 과체중인 개체에게 적합하나, 체중 감소, 안정한 체중 유지 또는 바라지 않는 체중 증가의 억제가 요망되는 임의의 개체에게도 투여될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 아노렉시안트가 추가로 투여된다. 예시적인 아노렉시안트로는 암페타민, 메탐페타민, 덱스트로암페타민, 펜테르민, 벤즈페타민, 펜디메트라진, 펜메트라진, 디에틸프로피온, 마진돌, 펜플루라민, 및 페닐프로판올아민이 있다. 가벼운 자극제가 또한 투여될 수 있다. 자극제의 예로는 슈도에페드린, 메틸 페니데이트 및 모다피닐이 있다.
약제 제형/투여 경로
본 발명은 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 혼합물을 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다. 일반적으로, 약제 조성물은 AChE의 가역적 억제제, 슈도-비가역적 억제제 및 비가역적 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 안티콜린에스테라제 작용제를 포함한다. 특정 구체예에서, 약제 조성물은 카르바메이트 부분을 포함하는 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제를 포함한다. 일례에서, 약제 조성물은 리바스티그민, 갈란타민 및 도네페질로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제를 포함한다.
특정 구체예에서, 약제 조성물은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRI), 세로토닌-에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 가속제, 세로토닌 효능제 및 이들의 전구약물인 하나 이상의 항우울제를 포함한다. 한 구체예에서, 약제 조성물은 벤라팍신, 둘록세틴, 플루옥세틴, 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, S33005, DVS-233(데스벤라팍신), DVS-233 SR, 부프로피온, GW353162 및 세르트랄린으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항우울제를 포함한다.
한 바람직한 구체예에서, 약제 조성물은 유효량의 리바스티그민 및 벤라팍신을 포함한다. 한 바람직한 구체예에서, 약제 조성물은 유효량의 갈란타민 및 시탈로프람을 포함한다. 한 바람직한 구체예에서, 약제 조성물은 유효량의 도네페질 및 세르트랄린을 포함한다. 한 바람직한 구체예에서, 약제 조성물은 유효량의 갈란타민 및 파록세틴을 포함한다. 한 바람직한 구체예에서, 약제 조성물은 유효량의 갈란타민 및 둘록세틴을 포함한다.
하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제 및 하나 이상의 항우울제의 조합물을 피검체, 예컨대 사람 환자, 고양이나 개와 같은 애완용 동물에게 독립적으로 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 함께, 또는 화합물이 치료적으로 유효한 양, 예컨대 요망되는 체중 감소 또는 유지를 초래하거나 바람직하지 않은 체중 증가를 막는데 유효한 용량으로 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된 약제 조성물의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 안티콜린에스테라제-항우울제 조합물은 치료적 투여를 위해 다양한 제형에 혼입될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 조합물은 약제학적으로 허용되는 적합한 담체 또는 희석제로 제형화됨에 의해, 함께 또는 분리하여 약제 조성물로 제형화될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체상 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 드라제, 겔, 슬러리, 연고, 용액, 좌제, 주사액, 흡입제 및 에어로졸의 제조물로 제형화될 수 있다. 이와 같이, 안티콜린에스테라제-항우울제 조합물의 투여는 경구, 구강, 비경구, 정맥내, 진피내(예컨대, 피하, 근내), 경피 등의 투여를 포함하는 다양한 방법으로 달성될 수 있다. 더욱이, 화합물은 예를 들어 데포 또는 서방성 제형으로 전신적이 아닌 국소적 방식으로 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제 및 하나 이상의 항우울제로 구성된 약제 조성물을 제공한다.
본 발명에 사용하기 적합한 제형은 본원에서 참조로서 포함된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)]에서 발견된다. 본원에 개시된 약제 조성물은 당업자에게 공지된 방식, 즉 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 트랩화 또는 냉동건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 단순히 예시적인 것이며 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.
한 바람직한 구체예에서, 안티콜린에스테라제-항우울제 조합물은 전달을 위해 서방성, 제어된 방출성, 연장된 방출성, 지효성 또는 지연-방출성 제형, 예를 들어 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스로 제조된다. 다양한 유형의 서방성 재료가 확립되어 있고, 당업자에게 널리 공지되어 있다. 현행의 연장된 방출성 제형으로는 필름 코팅된 정제, 다중미립자 또는 펠렛 시스템, 친수성 또는 친유성 재료를 이용한 매트릭스 기술 및 포어-형성 부형제를 지니는 왁스-기재 정제가 있다 (참조, 예를 들어, Huang 등, Drug Dev, Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob 등, Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi 등, Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar 등, Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); alc Schmidt 등, Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). 서방성 전달 시스템은 이들의 고안에 따라서 화합물을 수 시간 또는 수 일에 걸쳐, 예를 들어 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24시간 이상 동안 방출할 수 있다. 일반적으로 서방성 제형은 천연 발생 중합체 또는 합성 중합체, 예를 들어 고분자 비닐 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈(PVP); 카르복시비닐 친수성 중합체; 소수성 및/또는 친수성 하이드로콜로이드, 예컨대 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 및 카르복시폴리메틸렌을 사용하여 제조될 수 있다.
서방성 또는 연장된 방출성 제형은 또한 이산화티탄, 이산화규소, 산화아연 및 클레이 (참조, 미극특허 제 6,638,521호, 본원에서 참조로서 포함됨)를 포함하는 광물과 같은 천연 성분을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 안티콜린에스테라제-항우울제 조합물을 전달하는데 사용될 수 있는 예시적인 연장된 방출성 제형으로는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국특허 제 6,635,680호; 6,624,200호; 6,613,361호; 6,613,358호; 6,596,308호; 6,589,563호; 6,562,375호; 6,548,084호; 6,541,020호; 6,537,579호; 6,528,080호 및 6,524,621호에 기술된 것들이 있다. 특히 흥미로운 제어된 방출성 제형으로는 각각이 참조로서 본원에 포함되는 미국특허 제 6,607,751; 6,599,529호; 6,569,463호; 6,565,883호; 6,482,440호; 6,403,597호; 6,319,919호; 6,150,354호; 6,080,736호; 5,672,356호; 5,472,704호; 5,445,829호; 5,312,817호 및 5,296,483호에 기술된 것들이 있다. 당업자는 그밖의 적용가능한 서방성 제형을 용이하게 인식할 것이다.
경구 투여를 위하여, 안티콜린에스테라제-항우울제 조합물은 당 분야에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 조합시켜 용이하게 제형화될 수 있다. 상기 담체는 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위해 화합물을 정제, 알약, 드라제, 캡슐, 에멀젼, 친유성 및 친수성 현탁액, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화시킬 수 있다. 경구용의 약제 제조물은 화합물을 고체 부형제와 혼합시키고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 요망된다면 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 제공함에 의해 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 특히 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충전제; 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 제조물, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 요망된다면, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트와 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
구강으로 사용될 수 있는 약제 제조물은 젤라틴으로 제조된 원터치(push-fit) 캡슐은 물론 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 원터치 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 상기 투여에 적합한 용량이어야 한다.
드라제 코어에 적합한 코팅제를 제공한다. 이를 위하여, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유하거나 함유하지 않는 농축된 당류 용액을 이용할 수 있다. 식별을 위해서나 활성 화합물 용량의 상이한 조합물을 나타내기 위해서 색소 또는 안료를 정제 또는 드라제 코팅제에 첨가할 수 있다.
화합물은 볼루스(bolus) 주사 또는 연속 주입과 같은, 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사를 위해, 안티콜린에스테라제-항우울제는 이들을 식물성 오일 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르와 같은 수성 또는 비수성 용매; 및 요망된다면 가용화제, 등장성 작용제, 현탁제, 에멀젼화제, 안정화제 및 보존제와 같은 통상적인 첨가제와 함께 용해, 현탁 또는 에멀젼화시킴에 의해 제조물로 제형화될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조합물이 수용액에서 제형화될 수 있고, 바람직하게는 행크스 용액, 링거스 용액 또는 생리학적인 염수 완충액과 같은 생리학적으로 적합한 완충액에서 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은 앰플 또는 다중-용량 컨테이너와 같은, 보존제가 첨가된 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 상기 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약제 제형은 수가용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적합한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클로는 참깨유와 같은 지방 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜이 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클, 예컨대 무균의 무-발열원 물과 조합되는 분말 형태일 수 있다.
전신 투여는 경점막 또는 경피 수단에 의해 수행될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 투과되는 장벽에 적합한 침투제를 제형에 사용한다. 국소 투여를 위해, 작용제가 연고, 크림, 샐브, 분말 및 겔로 제형화된다. 일례에서, 경피 전달제는 DMSO일 수 있다. 경피 전달 시스템은, 예컨대 패치를 포함할 수 있다. 경점막 투여를 위해, 투과되는 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용될 수 있다. 상기 침투제는 일반적으로 당 분야에 공지되어 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 예시적인 경피 전달 제형으로는 각각이 본원에서 참조로서 포함되는 미국특허 제 6,589,549호; 6,544,548호; 6,517,864호; 6,512,010호; 6,465,006호; 6,379,696호; 6,312,717호 및 6,310,177호에 기술된 것들이 있다.
구강 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화되는 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
앞서 기술된 제형에 추가하여, 본 발명의 안티콜린에스테라제-항우울제 조합물은 또한 데포 제조물로서 제형화될 수 있다. 상기 장시간 지속형 제형은 이식(예를 들어 피하 또는 근내) 또는 근내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 고분자 또는 소수성 재료(예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
약제 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체가 있으나, 이로 제한되지 않는다.
본 발명에 사용하기 적합한 약제 조성물은 활성 성분이 치료적 유효량으로 함유된 조성물을 포함한다. 투여되는 조성물의 양은 물론 치료되는 피검체, 피검체의 체중, 질병의 중증도, 투여 수단 및 처방하는 희사의 판단에 따라 달라질 것이다. 유효량의 결정은, 특히 본원에서 제공된 상세한 설명에 비추어 충분히 당업자의 능력내에 있다. 일반적으로, 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제 및 하나 이상의 항우울제의 조합물의 유효량은, 먼저 낮은 용량 또는 소량의 안티콜리에스테라제 작용제, 항우울제 또는 안티콜린에스테라제 작용제 및 항우울제의 조합물을 투여한 다음, 요망되는 체중 감소 또는 안정성 또는 체중 증가 억제 효과가 치료되는 피검체에서 관찰될 때까지 독성 부작용이 최소이거나 전혀 없도록 하여 요구에 따라 제2의 약물 치료를 병행하면서, 점진적으로 투여되는 용량 또는 투여량을 증가시킴에 의해 결정된다. 본 발명의 조합물의 투여에 적합한 용량 및 투여 일정을 결정하기 위해 사용가능한 방법이, 예를 들어 둘 모두가 본원에서 참조로서 포함되는 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., Hardman, Limbird and Goodman-Gilman, Eds., McGraw-Hill (2001) 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)]에 기술되어 있다.
투여량 및 간격은 치료 효과를 유지하기에 충분한 활성 화합물의 혈장 레벨을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 바람직하게는, 치료적으로 유효한 혈청 레벨이 매일 단일 용량을 투여함에 의해 달성될 것이나, 유효한 매일의 다중 용량 일정이 본 발명에 포함된다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 무관할 수 있다. 당업자는 과도한 실험없이 치료적으로 유효한 국소 용량을 최적화할 수 있을 것이다.
본 발명의 약제 조성물은 키트로 제공될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 키트는 분리된 제형으로 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제 및 하나 이상의 항우울제를 포함한다. 특정 구체예에서, 키트는 동일한 제형내에 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제 및 하나 이상의 항우울제를 포함한다. 특정 구체예에서, 키트는 치료 기간 동안 균일한 투여 제형으로 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제 및 하나 이상의 항우울제를 제공한다. 특정 구체예에서, 키트는 치료 기간 동안 증가 또는 감소와 같이 변화되는 용량으로 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제 및 하나 이상의 항우울제를 제공하나, 일반적으로 그 용량이 개체의 요구에 따라 유효한 용량 레벨로 증가된다.
일례에서, 키트는 가역적 억제제, 슈도-비가역적 억제제, 및 비가역적 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제를 포함하는 하나 이상의 약제 조성물을 포함한다. 한 구체예에서, 키트는 리바스티그민, 갈란타민 및 도네페질로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 안티콜린에스테라제 작용제를 포함하는 하나 이상의 약제 조성물을 포함한다.
특정 구체예에서, 키트는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제(NDRI), 세로토닌-에피네프린-도파민 재흡수 억제제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항우울제를 포함한다. 일례에서, 키트는 벤라팍신, 둘록세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루복사민, S33005, DVS-233(데스벤라팍신), DVS-233 SR, 부프로피온, GW353162 및 세르트랄린으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항우울제를 포함하는 하나 이상의 약제 조성물을 포함한다.
한 바람직한 구체예에서, 키트는 유효량의 리바스티그민 및 벤라팍신을 포함하는 하나 이상의 약제 조성물을 포함한다. 한 바람직한 구체예에서, 키트는 유효량의 갈란타민 및 시탈로프람을 포함하는 하나 이상의 약제 조성물을 포함한다. 한 바람직한 구체예에서, 키트는 유효량의 도네페질 및 세르트랄린을 포함하는 하나 이상의 약제 조성물을 포함한다. 한 바람직한 구체예에서, 키트는 유효량의 갈란타민 및 파록세틴을 포함하는 하나 이상의 약제 조성물을 포함한다. 한 바람직한 구체예에서, 키트는 유효량의 갈란타민 및 둘록세틴을 포함하는 하나 이상의 약제 조성물을 포함한다.
본 명세서에 인용된 모든 공개문헌 및 특허출원은 각각의 개별적인 공개문헌 또는 특허출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 포함된다고 언급된 것처럼 본원에서 참조로서 포함된다. 비록 전술한 발명이 이해를 명확히 하기 위해 실례 및 구체예로서 보다 상세하게 기술되었으나, 특정 변형 및 개질이 첨부된 청구항의 정신 또는 범위를 벗어나지 않으며 여기에 가해질 수 있음이 본 발명의 교시에 비추어 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 본 발명은 특정 실시예에 의해 더욱 상세하게 기술될 것이다.
하기 실시예는 예시를 목적으로 제공된 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다. 당업자는 실질적으로 동일한 결과를 초래하도록 변형되거나 개질될 수 있는 다양한 비결정적인 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
하기 실시예는 개체에게 안티콜린에스테라제 작용제 및 항우울제를 공동투여함에 의해 장기간 안정한 체중 감소를 달성하는데 있어서 예시적인 치료 섭생 및 생성된 상승 효과를 설명한다. 각 환자는 문자와 숫자를 포함하는 명칭으로 표현된다.
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Claims (57)

  1. 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 조합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 비만을 치료하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제가 가역적 콜린에스테라제 억제제, 슈도-비가역적 콜린에스테라제 억제제, 비가역적 콜린에스테라제 억제제, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 하나 이상의 가역적 콜린에스테라제 억제제가 타크린, 도네페질, 에드로포늄, 갈란타민, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서, 하나 이상의 슈도-비가역적 콜린에스테라제 억제제가 피소스티그민, 엡타스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민, 간스티그민, 리바스티그민, 데메카륨, 암베노늄, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 하나 이상의 비가역적 콜린에스테라제 억제제가 유기인산 염을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2항에 있어서, 하나 이상의 비가역적 콜린에스테라제 억제제가 사린, 메트리포네이트, 소만, 타분, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 항우울제가 트리시클릭 항우울제 및 이의 유사체, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 가속제, 세로토닌 효능제 및 이의 전구약물, 모노아민 옥시다아제 억제제, 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 트리시클릭 항우울제 및 이의 유사체가 아미넵틴, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 도티에핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트리미프라민, 아목사핀, 마프로틸린, 시클로벤자프린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제가 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로 부터 선택된 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 7항에 있어서, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제가 밀나시프란, 미르타자핀, 벤라팍신, 둘록세틴, S33005, DVS-233 (데스벤라팍신), DVS-233 SR, 시부트라민, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 7항에 있어서, 노르에피네프린 재흡수 억제제가 레복세틴, 아토목세틴, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 선택적인 노르에피네프린 재흡수 억제제임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 7항에 있어서, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제가 아미넵틴, 부프로피온, GW353162, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 7항에 있어서, 모노아민 옥시다아제 억제제가 베플록사톤, 브로파로민, 데프레닐, 이소카르복사지드, 모클로베미드, 파르길린, 페넬진, 셀레길린, 트라닐시프로민, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 유효량의 콜린에스테라제 억제제 및 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 조합물이 유효량의 갈란타민 및 시탈로프람을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 갈란타민이 용량 당 4 mg의 양으로 투여되고, 시탈로프람이 용량 당 20 mg의 양으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 15항에 있어서, 갈란타민 및 시탈로프람이 하루에 1회 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 14항에 있어서, 조합물이 유효량의 도네페질 및 세르트랄린을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 유효량의 콜린에스테라제 억제제 및 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 조합물이 유효량의 리바스티그민 및 벤라팍신을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 리바스티그민이 용량 당 0.4 내지 6.0 mg의 양으로 투여 되고, 벤라팍신이 용량 당 37.5 내지 225 mg의 양으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 리바스티그민 및 벤라팍신이 하루에 2회 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1항에 있어서, 콜린에스테라제 억제제가 리바스티그민, 갈란타민 및 도네페질로 구성된 군으로부터 선택되고, 항우울제가 벤라팍신, 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 둘록세틴, 세르트랄린, 부프로피온, GW353162, S33005, DVS-233 (데스벤라팍신), DVS-233 SR, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1항에 있어서, 콜린에스테라제 억제제 및 항우울제가 동시에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1항에 있어서, 조합물이 제어된 방출성 제형으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 1항에 있어서, 콜린에스테라제 억제제 및 항우울제가 상이한 시점에 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 1항에 있어서, 피검체를 치료한 지 약 70일 후에 약 15 파운드 이상이 감소됨을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 1항에 있어서, 피검체를 치료한 지 약 100일 후에 약 20 파운드 이상이 감소됨을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 1항에 있어서, 유효량의 아노렉시안트를 투여하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 아노렉시안트가 암페타민, 메탐페타민, 덱스트로암페타민, 펜테르민, 벤즈페타민, 펜디메트라진, 펜메트라진, 디에틸프로피온, 마진돌, 펜플루라민, 페닐프로판올아민, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  31. 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 조합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하여 피검체가 바람직한 양의 체중을 손실하는 것을 포함하여, 바람직한 체중 감소를 달성하는 방법.
  32. 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 조 합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하여 피검체에서 바람직하지 않은 양의 체중 증가를 방지하는 것을 포함하여, 바람직하지 않은 체중 증가를 억제하는 방법.
  33. 제 31항 또는 제 32항에 있어서, 상기 피검체가 과체중임을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 31항 또는 제 32항에 있어서, 상기 피검체가 비만임을 특징으로 하는 방법.
  35. 체중 감소를 달성하기에 충분한 양의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 조합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하여, 우울증에 걸리지 않은 개체에서 체중 감소를 촉진시키는 방법.
  36. 체중 감소를 보조하기에 충분한 양의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 조합물을 지속된 기간 동안 개체에게 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 개체에서 체중 감소를 보조하는 방법.
  37. 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 조합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하여, 개체에서 안정한 체중을 유지하는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 개체가 비만임을 특징으로 하는 방법.
  39. 개체에서 체중의 감소를 초래하기에 충분한 양의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 조합물을 지속된 기간 동안 개체에게 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 개체에서 체중을 감소시키는 방법.
  40. 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 혼합물을 포함하는 약제 조성물.
  41. 제 40항에 있어서, 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제가 가역적 콜린에스테라제 억제제, 슈도-비가역적 콜린에스테라제 억제제, 비가역적 콜린에스테라제 억제제, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  42. 제 40항에 있어서, 하나 이상의 가역적 콜린에스테라제 억제제가 타크린, 도네페질, 에드로포늄, 갈란타민, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  43. 제 40항에 있어서, 하나 이상의 슈도-비가역적 콜린에스테라제 억제제가 피 소스티그민, 엡타스티그민, 피리도스티그민, 네오스티그민, 간스티그민, 리바스티그민, 데메카륨, 암베노늄, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  44. 제 40항에 있어서, 하나 이상의 비가역적 콜린에스테라제 억제제가 유기인산염을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  45. 제 40항에 있어서, 하나 이상의 비가역적 콜린에스테라제 억제제가 사린, 메트리포네이트, 소만, 타분, 디이소프로필 플루오로포스페이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  46. 제 40항에 있어서, 하나 이상의 항우울제가 트리시클릭 항우울제 및 이의 유사체, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 가속제, 세로토닌 효능제 및 이의 전구약물, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  47. 제 40항에 있어서, 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제가 리바스티그민, 갈란타민 및 도네페질로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 항우울제가 벤라 팍신, 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 둘록세틴, 세르트랄린, 부프로피온, S33005, DVS-233 (데스벤라팍신), DVS-233 SR, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  48. 제 40항에 있어서, 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제가 리바스티그민을 포함하고, 하나 이상의 항우울제가 벤라팍신을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  49. 제 40항에 있어서, 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제가 갈란타민을 포함하고, 하나 이상의 항우울제가 시탈로프람을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  50. 제 40항에 있어서, 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제가 도네페질을 포함하고, 하나 이상의 항우울제가 세르트랄린을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  51. 제 40항에 있어서, 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제가 갈란타민을 포함하고, 하나 이상의 항우울제가 둘록세틴을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  52. 제 40항에 있어서, 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제가 갈란타민을 포함하고, 하나 이상의 항우울제가 파록세틴을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  53. 제 40항에 있어서, 조성물이 제어된 방출성 조성물임을 특징으로 하는 방법.
  54. 유효량의 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제 및 하나 이상의 항우울제의 혼합물을 포함하는 키트.
  55. 제 54항에 있어서, 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제가 가역적 콜린에스테라제 억제제, 슈도-비가역적 콜린에스테라제 억제제, 비가역적 콜린에스테라제 억제제, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 키트.
  56. 제 54항에 있어서, 하나 이상의 항우울제가 트리시클릭 항우울제 및 이의 유사체, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 가속제, 세로토닌 효능제 및 이의 전구약물, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 키트.
  57. 제 56항에 있어서, 하나 이상의 콜린에스테라제 억제제가 리바스티그민, 갈란타민 및 도네페질로 구성된 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 항우울제가 벤라팍신, 시탈로프람, 에시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 둘록세틴, 세르트랄린, 부프로피온, GW353162, S33005, DVS-233 (데스벤라팍신), DVS-233 SR, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 키트.
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