KR20050049476A - 홍조를 치료하기 위한 레복세틴의 용도 - Google Patents

홍조를 치료하기 위한 레복세틴의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 홍조를 앓는 환자에게 치료 유효량의 레복세틴, S,S-레복세틴 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 홍조를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 기재한다.

Description

홍조를 치료하기 위한 레복세틴의 용도 {Use of Reboxetine for the Treatment of Hot Flashes}
본 발명은 홍조를 위한 신규한 치료를 기재한다. 본 치료는 약물 레복세틴, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 유도체 또는 그의 전구약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
홍조는 흔한 불만사항이다. 환자는 일반적으로 얼굴에서 시작하여 그 다음 목, 가슴 및 몸의 나머지로 진행될 수 있는 갑작스러운 열의 개시를 경험한다. 종종 이 갑작증(attack)은 피부의 붉은 반점(red flush) 및(또는) 과다한 땀흘림을 동반한다. 하루에 몇차례 일어날 수 있는 이러한 갑작증은 이를 경험하는 사람에게는 극도로 불편할 수 있다.
비록 홍조의 정확한 원인이 공지되어 있지는 않으나, 이들은 종종 환자의 호르몬 시스템의 불균형에 기인한다. 홍조를 경험하는 환자의 큰 집단은 폐경기의 여성이다. 현재까지 이러한 집단의 환자들은 종종 홍조를 비롯한 폐경기 증상을 완화시키거나 예방하기 위해 에스트로겐 또는 호르몬 대체 치료법을 받아 왔다 (문헌[E. Daly et al., Br. Med. J. 1993; 307:836-840] 참고). 그러나, 일부 여성들은 호르몬 치료법에 동의하는데 주저한다. 블랙 코호쉬(black cohosh), 식물성에스트로겐, 아마유, 붉은 토끼풀, 비타민 E (문헌 [D. L. Barton et al., J. Clin. Oncol. 1998, 16: 495-500] 참고), 인삼 및 달맞이꽃 오일을 비롯한 약초를 기초로 하는 "천연" 치료법의 범위가 가능한 의약으로 주창되어 왔다 (위스콘신 의과 대학, 온라인 강좌, "Alternatives for Menopausal Symptoms: A Review of the Evidence"; www.cme.wisc.edu/online/menopause 참고). 그러나, 이러한 치료법의 모두가 효과적인 것은 아니다 (문헌 [K. I. Pritchard, The Oncologist, 2001, 6(4), 353-362] 참고).
제시되어 온 다른 의약은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 예컨대 플루옥세틴 히드로클로라이드 (프로작(Prozac); C. Loprinzi; www.medicine-news.com/articles/phalma/misc/hotflashes.html 참고) 및 파록세틴 히드로클로라이드 (팍실 (Paxil); V. Stearns et al., Ann. Oncol., 2000, 11: 17-22) 뿐만 아니라 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제인 벤라팍신 히드로클로라이드 (에펙서(Effexor); C. L. Loprinzi et al., J. Clin. Oncol., 1998, 16: 2377-2381)이다.
또한 저 용량의 메게스트롤 아세테이트는 남녀 모두에게서 홍조의 빈도를 감소시키는 것으로 보여져 왔다 (문헌 [Loprinzi et al., N. Engl. J. Med. 1994, 331: 347-351] 참고). 만성 부신 기능부족 및 체중 증가는 부작용이 될 수 있다. 또한, 경피 클로니딘을 사용하여 홍조의 빈도 및 심각성을 감소시켜 왔다 (문헌 [R. M. Goldberg et al., J. Clin. Onc. 1994, 12: 155-158]; [R. M. Goldberg et al., J. Clin. Oncol. 1994, 12: 155-158]; [L. R. Laufer, Obstet. Gynecol. 1982, 60: 583-586] 참고). 그러나, 일부 환자에게서 부작용, 예컨대 졸음, 피로 및 저혈압 증상이 관찰되었다.
남녀 모두가 암 치료법의 부작용으로서 홍조를 경험할 수 있다. 특정 약물, 예컨대 유방암을 치료하는데 사용되는 타목시펜 (Tamoxifen, 놀바덱스(Nolvadex)) 뿐 아니라 전립선암의 치료법에 사용되는 루프론 (Lupron, 류프롤리드(Leuprolide)) 및 졸라덱스 (Zoladex, 고세렐린(Goserelin))는 열 감각을 일으킬 수 있다. 전립선암 또는 고환암을 위한 양측 고환절제술은 또한 호르몬 시스템에 영향을 미쳐 환자는 후속적으로 홍조를 경험할 수 있다. 특히 암 환자의 경우에서는 호르몬 대체 치료법을 권하지 않는데 이는 암 재성장이 자극될 수 있다는 우려가 있기 때문이다.
사전 기술의 단점에 비추어 보아, 홍조의 횟수 및(또는) 심각성을 감소시킬 수 있는 추가 의약에 대한 요구가 남아있다. 본 발명에 이르러 레복세틴이 이러한 갑작증을 치료하는데 효과적이라는 것을 알게 되었다.
발명의 요약
본 발명은 홍조를 앓고 있는 환자에게 치료 유효량의 레복세틴, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 유도체 또는 그의 전구약물로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 이를 치료하고(거나) 예방하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 홍조를 치료하고(거나) 예방하는 의약의 제조를 위한 레복세틴, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 유도체 또는 그의 전구약물로부터 선택되는 화합물의 용도를 개시한다.
또한, 본 발명은 호르몬 변이 증상을 앓는 환자에게 치료 유효량의 레복세틴, 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 유도체 또는 그의 전구약물로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 이를 치료하고(거나) 예방하는 방법에 관한 것이다.
레복세틴은 화학명이 2-[α-(2-에톡시)페녹시벤질]모르폴린인 제약 물질 및 그의 제약상 허용가능한 염의 일반명이다. 또한, 레복세틴은 베스트라(VESTRA), 에드로낙스(EDRONAX), 프롤리프트(PROLIFT), 인테그렉스(INTEGREX) 및 노레복스(NOREBOX)의 상표명으로 공지되어 있다. 추가로, R,R- 및 S,S-거울상이성질체의 라세미체 혼합물, 바람직하게는 순수한 S,S-거울상이성질체가 본 발명에 사용될 수 있다.
레복세틴은 항우울제로서 작용한다. 항우울제는 종종 카테고리 또는 "세대"로 분류된다. 첫번째 세대의 항우울제는 일반적으로 다양한 신경전달계에 영향을 미치고, 다수의 목적하지 않은 부작용과 관련된 삼환계 항우울제, 예컨대 마프로틸린이었다. 두번째 세대의 항우울제, 예컨대 미안세린, 미르트라자핀 및 트라조돈은 항콜린성 작용이 크게 결여되고, 이들의 아드레날린성 및 항히스타민 효과가 보다 약하다. 이들은 세번째 세대의 항우울제 (예를 들어, SSRI, 이프사피론, 빌록사진, 레복세틴, 부프로피온)가 우울증에 대한 세가지의 주요 신경전달계 (5-HT, 노르아드레날린, 도파민) 중 단지 하나만 중재한다는 점에서 대조적이며, 이들은 무스카린, 히스타민 및 아드레날린성 대뇌 신경계에 영향을 미치지 않는다 (문헌 [J. Svestka. "Antidepressives of the 3rd, 4th and 5th generation", Cesk-Psychiatr. 1994 Feb; 90(1):3-19 (Czech)] 참고).
그러나, 레복세틴은 대부분의 항우울제와 같이 작용하지 않는다. 삼환계 항우울제 및 심지어 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)와 다르게, 레복세틴은 8-OH-DPAT 체온저하 시험에 영향을 미치지 않았으며, 이는 레복세틴이 선택적 세로토닌 재흡수 억제제가 아니라, 오히려 노르아드레날린계에 대해 선택적이라는 것을 지적한다. 따라서, 레복세틴은 SSRI가 아니라, 오히려 신규 선택적 노르아드레날린-재흡수 억제제 (NARI)로 고려된다 (문헌 [B. E. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression". European-Neuropsychophannacol. 1997 Apr; 7 Suppl 1: S11-6; discussion S71-3] 참고). 대부분의 약물과 다르게, 레복세틴은 단지 주변 세로토닌 흡수 억제 활성을 가지고, 도파민 흡수 억제 활성을 가지지 않는 매우 선택적인 노르에피네프린 흡수 억제제이다. 이 화합물은 상이한 동물 모델에서 단지 항콜린성 활성을 약하게 나타내거나 또는 나타내지 않고, 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제 활성이 결여되어 있다.
레복세틴은 매우 효력있고, 작용이 빠르다. 본 발명자들의 조사에 의해 레복세틴이 효력있는 항레세르핀 활성을 가지며, 무스카린 콜린성 및 I-아드레날린 수용체와의 어떠한 상호작용을 보이지 않으면서 J-아드레날린 수용체 기능의 민감도를 감소시키는 능력을 갖는, 노르아드레날린의 재흡수에 대한 고전적인 삼환계 항우울제의 억제 특성을 겸비한다는 것이 나타났다. 또한, 레복세틴은 다른 삼환계 항우울제보다 적은 미주신경용해 활성을 보인다.
본 발명자들은 이의 독특한 특성 때문에, 레복세틴이 홍조를 치료하거나 예방하는데 특히 유용하다는 것을 밝혔다. 또한, 본 발명자들은 레복세틴이 환자에서 호르몬 변이의 증상을 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다는 것을 밝혔다.
본 발명에서 레복세틴은 그의 유리 염기 형태로 사용될 수 있다. 또한, 본 물질의 제약 활성에 유의하게 영향을 미치지 않는 레복세틴 메탄술포네이트 (또한, 레복세틴 메실레이트로 불림) 또는 임의의 다른 제약상 허용가능한 염, 예컨대 그의 숙시네이트 또는 푸마레이트 염이 사용될 수 있다. 레복세틴의 제약상 허용가능한 유도체 뿐 아니라 전구약물의 사용이 또한 가능하다. 표현 "전구약물"은 유도체가 약물과 비교하여 향상된 전달 특징 및 치료 값을 가지고, 효소적인 방법, 예를 들어 혈액 내 가수분해, 또는 화학적인 방법에 의해 활성 약물로 전환되는 공지된 직접 작용하는 약물의 유도체를 말한다 (문헌 [H. Bundgaard, "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities", in Design of Prodrug (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, N.Y. (1985)] 참고).
레복세틴 및 그의 다양한 유도체 및 그의 합성 방법이 본원에 참고문헌으로 혼입된 제US 4,229,449호 (Melloni et. al.)에 기재되어 있다. 또한, 레복세틴의 제조 방법이 참고문헌으로 혼입된 제US 5,068,433호 (Melloni et. al.) 및 제US 5,391,735호 (Melloni et. al.)에 기재되어 있다.
레복세틴은 갑작증의 횟수 및(또는) 심각성을 감소시켜 홍조를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 본 발명에 따라 치료되는 홍조는 다수의 원인에 의한 것일 수 있다. 레복세틴은 폐경기후 기간의 증상으로서 발생하는 홍조를 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있으며, 이는 또한 홍조가 다른 원인을 갖는 경우에도 효과적이다. 특히, 다양한 의학 치료법이 홍조 갑작증을 일으키는 여성 및 남성 환자 모두의 호르몬 시스템에 불균형을 일으킬 수 있다.
에스트로겐의 수준이 낮은 여성 환자가 홍조를 경험하기 쉽다. 이러한 결핍은 폐경을 너무 이르게 유도할 수 있는 방사성 치료법에 기인할 수 있으며, 구체적인 의약, 예컨대 항-에스트로겐 치료제 또는 특정 약물 (예를 들어, 타목시펜 (놀바덱스))에 의해 야기될 수 있다.
안드로겐 박탈은 남자에서 홍조의 원인이 될 수 있다. 호르몬 시스템의 불균형은 다시 약물(예를 들어, 루프론(류프롤리드) 및 졸라덱스(고세렐린))-유도될 수 있거나 방사선-유도될 수 있다. 외과술, 예컨대 전립선암 또는 고환암을 위한 양측 고환절제술이 추가로 가능한 원인이다.
레복세틴은 제약 조성물의 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명에서 유용한 제약 조성물 및 투여 방법이 예를 들어, [제US 4,229,449호, 18 컬럼, 33-66 행]에 기재되어 있다. 이 참고문헌은 구체적으로 본원에 참고문헌으로 혼입된다. 제약상 허용가능한 담체 및 부형제 뿐만 아니라 기타 보조제가 당업계에 공지되어 있으며, 바람직한 투여의 경로를 기초로 선택할 수 있다.
레복세틴을 활성 성분 약 1 내지 20 mg/kg 초과의 투여량 범위로 투여할 수 있다. 환자 당 하루에 1 내지 20 mg의 투여량으로 제공되는 것이 보다 일반적이다. 화합물을 편리한 경구 투여형을 비롯한 임의의 적합한 방법으로 투여할 수 있다. 바람직한 방법은 하루에 2회 경구 투여하는 것이다. 바람직한 투여량 범위는 환자에 따라 하루에 2회 (b.i.d.) 전달하여 환자 당 하루에 4 내지 10 mg이고, 가장 바람직한 투여량은 환자 당 하루에 6 내지 8 mg 또는 8 내지 10 mg이다. 또한, 환자 당 하루에 2, 4, 6, 8, 10 또는 12 mg의 투여량으로 또는 그의 분획으로 제공할 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여량은 아침에 4 mg 및 저녁에 2 또는 4 mg, 또는 아침에 6 mg 및 저녁에 4 mg일 수 있다.
일부 환자에서, 이상적인 투여량은 아침에 3 내지 5 mg 및 저녁에 3 내지 5 mg일 수 있다. 당업자는 투여량의 정확한 수준을 측정할 수 있을 것으로 예상된다. 이상적인 투여량은 임상적인 시험의 평가 및 환자의 필요에 의해 관례적으로 측정될 수 있다.
레복세틴은 홍조를 치료하는데 효과적이다. 이는 암을 앓고 있거나 암을 앓았고, 결과적으로 호르몬 대체 치료법을 수용할 수 없는 환자를 치료하는데 특히 유용하다. 본 발명에 이르러 이러한 목적하지 않는 갑작증을 치료하는 신규하고, 안전한 방법을 제공한다.

Claims (22)

  1. 홍조 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 유효량의 레복세틴 또는 S,S-레복세틴, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 유도체 또는 그의 전구약물로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 홍조를 치료하거나 예방하기 위한 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자가 여성인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 홍조가 폐경기 또는 폐경기후 증상인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 홍조가 의약 치료에 의한 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 홍조가 방사선 치료법에 의한 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 홍조가 약물-유도된 것인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 환자가 항-에스트로겐 치료법을 받고 있는 방법.
  8. 제2항에 있어서, 환자가 암을 앓고 있거나 또는 앓았던 방법.
  9. 제5항에 있어서, 암이 유방암인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 환자가 남성인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 홍조가 방사선 치료법에 의한 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 홍조가 약물-유도된 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 환자가 안드로겐 박탈인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 환자가 암을 앓고 있거나 또는 앓았던 방법.
  15. 제14항에 있어서, 암이 전립선암 또는 고환암인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 레복세틴 투여량 범위가 환자 당 하루에 4 내지 10 mg인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 레복세틴 투여량 범위가 환자 당 하루에 6 내지 8 mg인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 화합물을 추가로 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물 형태로 투여하는 방법.
  19. 홍조를 치료하거나 예방하는 의약의 제조를 위한 레복세틴 또는 S,S-레복세틴 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 유도체 또는 그의 전구약물로부터 선택되는 화합물의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 레복세틴 투여량 범위가 환자 당 하루에 4 내지 10 mg인 용도.
  21. 제19항에 있어서, 레복세틴 투여량 범위가 환자 당 하루에 6 내지 8 mg인 용도.
  22. 호르몬 변이의 증상을 앓는 환자에게 치료 유효량의 레복세틴, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 유도체 또는 그의 전구약물로부터 선택되는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상을 앓는 환자에서 이를 치료 또는 예방하기 위한 방법.
KR1020057002435A 2002-08-14 2003-08-04 홍조를 치료하기 위한 레복세틴의 용도 KR20050049476A (ko)

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