KR20060097014A - Composition containing retinoic acid nanoparticles coated with polyvalent metal inorganic salt - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은, 유효 성분으로서, 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자, 특히 다가 금속 무기염으로서, 탄산 칼슘, 탄산 아연 또는 인산 칼슘의 피막을 피복한 레티노산 나노 입자를 유효 성분으로서 함유하는 조성물에 관한 것이다. 상세하게는, 탄산 칼슘, 탄산 아연 또는 인산 칼슘의 피막을 피복한 레티노산 나노 입자를 유효 성분으로서 함유하는, 경구 투여 제제, 비경구 투여 제제, 외용 제제, 화장료에 관한 것이다. The present invention is directed to a composition containing, as an active ingredient, a polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticle, particularly a polyvalent metal inorganic salt, comprising a retinoic acid nanoparticle coated with a film of calcium carbonate, zinc carbonate or calcium phosphate as an active ingredient. It is about. Specifically, the present invention relates to an oral dosage form, a parenteral dosage form, an external preparation, and a cosmetic containing a retinoic acid nanoparticle coated with a film of calcium carbonate, zinc carbonate, or calcium phosphate as an active ingredient.
최근, 지용성 비타민 A산 인 레티노산의 ES 세포 (embryo stem cell:배아 줄기 세포) 를 포함하는 여러 가지의 미분화 세포에 있어서의 분화 유도 작용이 주목되고 있고, 또한, 레티노산의 급성 전(前)골수성 백혈병에 대한 치료약으로서의 임상적 이용이 이루어지고 있다. In recent years, attention has been paid to the differentiation-inducing action of various undifferentiated cells, including ES cells (embryo stem cells) of retinoic acid, which is a fat-soluble vitamin A acid, and acute pre-retinoic acid. Clinical use as a therapeutic agent for myeloid leukemia is being made.
그러나, 레티노산은 분자 내에 카르복실기를 갖는 화합물이므로 자극성이 있어, 피하 투여한 경우에는 염증 또는 주사 부위의 종양화가 인정되고, 또한, 지용성 때문에 주사제로서의 제제화는 곤란한 것이다. 따라서 레티노산에 대해서 는, 여러 가지의 서방화 제제, 또는 타겟 요법으로서의 드럭 딜리버리·시스템 (DDS) 을 응용한 제제화가 검토되고 있다 [예를 들어, C. S. Cho, K. Y. Cho, I. K. Park, S. H. Kim, T. Sugawara, M. Uchiyama & T. Araike: "Receptor-mediated delivery of all trans-retinoic acid to hepatocyte using poly (L-lactic acid) nanoparticles coated with galactose-carrying polystylene", J. Control Release, 2001 Nov. 9: 77(1-2), 7-15]. However, since retinoic acid is a compound having a carboxyl group in its molecule, it is irritant, and when administered subcutaneously, inflammation or tumorization of the injection site is recognized, and formulation as an injection is difficult due to fat solubility. Thus, for retinoic acid, various sustained-release preparations or formulations applying a drug delivery system (DDS) as a target therapy have been examined [for example, CS Cho, KY Cho, IK Park, SH Kim, T. Sugawara, M. Uchiyama & T. Araike: "Receptor-mediated delivery of all trans-retinoic acid to hepatocyte using poly (L-lactic acid) nanoparticles coated with galactose-carrying polystylene", J. Control Release, 2001 Nov. 9: 77 (1-2), 7-15].
또한, 생분해성 폴리머를 사용한 주사 제제도 제안되어 있다 [예를 들어, G. G. Giordano, M. FD. Refojo & M. H. Arroyo: "Sustained delivery of retinoic acid from microsphers of biodegradable polymer in PVR", Invest. Ophthalmol. Vis., 1993 Aug. 34(9): 274-2745]. Injectable formulations using biodegradable polymers have also been proposed [eg, G. G. Giordano, M. FD. Refojo & M. H. Arroyo: "Sustained delivery of retinoic acid from microsphers of biodegradable polymer in PVR", Invest. Ophthalmol. Vis., 1993 Aug. 34 (9): 274-2745.
또한 레티노산은, 상피 세포 증식 작용 때문에, 피부의 주름 제거, 피부의 활성화·노화 방지제 등으로서 화장품으로의 응용이 제안되어 있지만 (Japanese Patent Laid-open Publication No. Hei09-503499), 카르복실산으로서의 성질 때문에, 자극성이 강하고, 염증을 일으키는 등의 문제점이 있어, 현실상의 화장품으로의 사용은 불가능하다. In addition, retinoic acid has been proposed to be applied to cosmetics as an anti-wrinkle, anti-aging and anti-aging agent for skin due to epithelial cell proliferation (Japanese Patent Laid-open Publication No. Hei09-503499), but as a carboxylic acid property. Therefore, there is a problem of strong irritation, causing inflammation, etc., and practical use in cosmetics is impossible.
이러한 현상을 감안하여, 본 발명자 등은 먼저, 피하 및 정맥내 주사가 가능하고, 서방성 제제로서 사용할 수 있음과 함께, 또한 피부에 도포한 경우에는 레티노산이 갖는 효과를 유효히 발휘할 수 있는, 레티노산 함유의 나노 입자를 제공하고 있다 [예를 들어, 일본 특허출원 2003-172493호; 약제학, Vol.62 Mar. 2002, Supplement, 일본 약제학회 제17년 회강연 요지집; Drug Delivery System (DDS), Vol.18, No.3 May.: 221(2003); 29th Annual Meeting of the Controlled Release Society in Collaboration with the Korean Society for Biomaterials; Final Program July 20-25 (2002)]. In view of these phenomena, the inventors of the present invention, first, are capable of subcutaneous and intravenous injection, can be used as a sustained release preparation, and can effectively exhibit the effects of retinoic acid when applied to the skin. Containing nanoparticles are provided [eg, Japanese Patent Application No. 2003-172493; Pharmaceutical Sciences, Vol. 62 Mar. 2002, Supplement, Summary of 17th Lecture on Japanese Pharmaceutical Society; Drug Delivery System (DDS), Vol. 18, No. 3 May .: 221 (2003); 29th Annual Meeting of the Controlled Release Society in Collaboration with the Korean Society for Biomaterials; Final Program July 20-25 (2002).
앞서 제안하고 있는 레티노산 함유의 나노 입자는, 레티노산을 소량의 극성 용매에 용해하여, 알칼리를 함유하는 물에 분산시키고, 다음으로 비이온성 계면 활성제를 첨가하는 것에 의해 얻어진 혼합 미셀에, 2가의 금속염을 첨가하고, 추가로 2가의 음이온을 갖는 염을 첨가함으로써 조제된 것이다. The retinoic acid-containing nanoparticles proposed above are divalent to mixed micelles obtained by dissolving retinoic acid in a small amount of a polar solvent, dispersing it in water containing an alkali, and then adding a nonionic surfactant. It is prepared by adding a metal salt and further adding a salt having a divalent anion.
이러한 레티노산 함유의 나노 입자는, 입자 표면에 금속 화합물의 피막을 형성하여 이루어지는 것으로, 예를 들어 2가의 금속염으로서 염화 칼슘을 사용하여, 2가의 음이온을 갖는 염으로서 탄산 나트륨을 사용한 경우에는, 나노 입자 표면에 탄산 칼슘의 피막이 형성되는 것이 된다. Such retinoic acid-containing nanoparticles are formed by forming a film of a metal compound on the particle surface. For example, when sodium carbonate is used as a salt having a divalent anion, calcium chloride is used as the divalent metal salt. A film of calcium carbonate is formed on the particle surface.
이 본 발명자 등이 먼저 제공하고 있는 레티노산 함유의 나노 입자는, 레티노산의 양친매성을 이용하여 조제한 것이다. 즉, 레티노산을 수용액 중에 분산시킴으로써, 일단 구 형상 미셀에 형성시켜, 미셀 표면을 마이너스 하전에 덮인 상태로 한다. 다음으로, 비이온 계면 활성제를 첨가하여, 더많은 염화 칼슘을 첨가함으로써, 미셀 표면의 마이너스 하전에 칼슘 이온 (Ca2+) 을 흡착시켜, 레티노산의 미셀끼리의 응집·침전을 막음으로써 미셀 표면이 칼슘 이온에 덮인 구 형상, 또는 난형 (卵形) 등을 갖는 미셀로 한다. 또한 탄산 나트륨을 첨가하여, 탄산 이온 (CO3 2-) 을 미셀 표면의 칼슘 이온에 흡착 (결합) 시켜, 미셀 표면 하전을 완 전히 중화시킨다. 그 결과, 레티노산의 미셀 표면에 탄산 칼슘 피막이 형성되어, 탄산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자가 조제된다. The retinoic acid-containing nanoparticles which the present inventors first provide are prepared using the amphipathic properties of retinoic acid. That is, by dispersing the retinoic acid in an aqueous solution, it is once formed in a spherical micelle, and the surface of the micelle is covered with a negative charge. Next, by adding a nonionic surfactant and adding more calcium chloride, calcium ions (Ca 2+ ) are adsorbed on the negative charge of the micelle surface to prevent aggregation and sedimentation of micelles of retinoic acid. It is set as a micelle having a spherical shape or an egg shape covered with calcium ions. In addition, sodium carbonate is added to adsorb (bond) carbonate ions (CO 3 2- ) to calcium ions on the surface of the micelle to completely neutralize the micelle surface charge. As a result, a calcium carbonate film is formed on the surface of the micelle of retinoic acid, and calcium carbonate coated retinoic acid nanoparticles are prepared.
그런데 일반적으로, 침전법 또는 균일 침전법으로 형성되는 탄산 칼슘 결정은, 통상 칼사이트라고 불리는 물에 대한 용해성이 거의 없는 결정이다. 그러나, 상기의 방법으로 미셀 표면에 형성되는 탄산 칼슘은, 구 형상, 또는 난형 등을 갖는 곡률을 갖는 미셀 표면에 형성되어 있는 점에서, 딱딱한 결정 구조를 갖기 어렵다. 따라서, 형성된 탄산 칼슘층은, 이른바 유리 구조를 갖는 아모르포스 또는 안정상에 준하는 바테라이트 구조를 갖고 있다. 탄산 칼슘 피막이 아모르포스인 경우는, 딱딱한 결정 구조가 아니므로, 물에 대한 용해성이 높고, 생분해성이 향상되어, 용이하게 분해된다. 또한 바테라이트를 형성한 경우는, 일반적으로, 탄산 칼슘의 다른 결정 구조인 칼사이트 또는 아라고나이트에 비교하여 물에 대한 용해도가 높아, 용이하게 생분해된다. By the way, generally, the calcium carbonate crystal formed by the precipitation method or the uniform precipitation method is a crystal which has little solubility in water normally called a calsite. However, since calcium carbonate formed on the surface of the micelle by the above method is formed on the surface of the micelle having a curvature having a spherical shape, an egg shape, or the like, it is difficult to have a hard crystal structure. Therefore, the formed calcium carbonate layer has a batterite structure corresponding to an amorphous or stable phase having a so-called glass structure. When the calcium carbonate film is amorphous, it is not a hard crystal structure, so the solubility in water is high, the biodegradability is improved, and is easily decomposed. In addition, when batterite is formed, solubility in water is generally high compared to calcitic or aragonite, which is another crystal structure of calcium carbonate, and is easily biodegradable.
그 결과, 상기에서 얻어진 탄산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자를 생체내에 투여 등을 한 경우에는, 미셀 표면의 탄산 칼슘 피막층이 용이하게 분해하여, 함유되어 있는 레티노산이 방출되고, 그 결과, 약효를 서방적으로 발휘하는 것이다. As a result, when the calcium carbonate-coated retinoic acid nanoparticles obtained above are administered in vivo, the calcium carbonate coating layer on the surface of the micelle is easily decomposed, and the contained retinoic acid is released. It is to be exercised.
레티노산의 미셀 표면을 금속 화합물로 피복하는 경우에는, 상기한 탄산 칼슘뿐만 아니라, 생체 적합성을 갖는, 예를 들어 탄산 아연, 인산 칼슘 등의 다가 금속 무기염이더라도, 같은 효과를 발휘하는 것이다. When the micelle surface of the retinoic acid is coated with a metal compound, the same effect can be achieved not only with the calcium carbonate but also a polyvalent inorganic metal salt such as zinc carbonate and calcium phosphate having biocompatibility.
그러나, 상기와 같이 하여 형성된 탄산 칼슘을 비롯한 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자는, 5∼1000nm 정도의 입자직경 (직경) 을 갖는 것으로서, 원하는 입자직경을 갖는 나노 입자를 효율적으로 조제할 수 있게 되어 있지 않다. 특히, 레티노산을 피하 또는 정맥내 투여하는 경우, 또는 피부 투여 (도포 투여 등) 하여, 경피 흡수시키는 경우에는 그 입자직경은 5∼3OOnm 정도의 매우 미세한 나노 입자인 것이 바람직하다. However, the polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles including calcium carbonate formed as described above have a particle diameter (diameter) of about 5 to 1000 nm, so that nanoparticles having a desired particle diameter can be efficiently prepared. It is not. In particular, when retinoic acid is administered subcutaneously or intravenously, or when it is percutaneously absorbed by skin administration (coating or the like), the particle diameter is preferably very fine nanoparticles of about 5 to 300 nm.
따라서 본 발명은, 탄산 칼슘을 비롯한 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자에 대해, 그 입자직경을 5∼300nm 정도의 매우 미세한 나노 입자로 하고, 이러한 나노 입자를 유효 성분으로서 함유하는, 피하 또는 정맥내 투여로서의 제제, 또는 외용제, 화장료로서 피부 적용 (도포 투여 등) 할 수 있는 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. Accordingly, the present invention is directed to subcutaneous or intravenous, which is made of very fine nanoparticles having a particle diameter of about 5 to 300 nm with respect to polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles including calcium carbonate, and containing such nanoparticles as an active ingredient. An object of the present invention is to provide a composition that can be applied to the skin (coating or the like) as an agent for internal administration, or an external preparation or a cosmetic.
이러한 과제를 해결하기 위해, 본 발명자 등은 예의 검토한 결과, 레티노산의 미셀 표면에 다가 금속 무기염의 피막을 형성시키는 단계에서, 당해 미셀에 첨가시키는 금속 할로겐화물과 알칼리 금속 탄산화물 또는 인산화물의 몰비를 적절히 조정함으로써, 평균 입자직경이 5∼300nm 정도인 입자직경을 갖는 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자를 조제할 수 있는 것을 신규로 발견하여, 본 발명을 완성시키게 되었다. In order to solve such a problem, the present inventors have diligently studied, and in the step of forming a film of a polyvalent metal inorganic salt on the surface of a micelle of retinoic acid, the metal halide and alkali metal carbonate or phosphate added to the micelle are By appropriately adjusting the molar ratio, the inventors newly discovered that polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles having a particle diameter of about 5 to 300 nm can be prepared, thereby completing the present invention.
발명의 개시Disclosure of the Invention
따라서 본 발명은, 기본적 양태로서, Therefore, the present invention, as a basic aspect,
(1) 유효 성분으로서, 레티노산의 미셀 표면을 다가 금속 무기염으로 피복하여 이루어지는 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물; (1) A composition comprising, as an active ingredient, a polyvalent metal inorganic salt-coated retinoic acid nanoparticle having an average particle diameter of 5 to 300 nm formed by coating the micelle surface of retinoic acid with a polyvalent metal inorganic salt;
(2) 유효 성분인 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자에 있어서의 다가 금속 무기염의 피막이, 탄산 칼슘, 탄산 아연 또는 인산 칼슘인 상기 (1) 에 기재하는 조성물; (2) The composition as described in said (1) whose film | membrane of the polyvalent metal inorganic salt in the polyvalent metal inorganic salt coating retinoic acid nanoparticle which is an active ingredient is calcium carbonate, zinc carbonate, or calcium phosphate;
(3) 유효 성분인 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자가, 레티노산의 저급 알코올 용액을 알칼리 수용액과 같이 분산하여, 더많은 비이온성 계면 활성제를 첨가함으로써 조제한 혼합 미셀에, 2가 금속 할로겐화물 또는 아세트산화물과, 알칼리 금속 탄산화물 또는 인산화물을, 몰비로 1:0∼1.0의 범위내에서 첨가함으로써 미셀 표면에 다가 금속 무기염의 피막을 형성하여, 그 평균 입자직경을 5∼300nm의 범위내에 조정함으로써 얻어진 것인 상기 (1) 또는 (2) 에 기재하는 조성물; (3) A divalent metal halide or a mixed micelle prepared by dispersing a lower alcohol solution of retinoic acid as an aqueous alkali solution by adding a polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticle as an active ingredient and adding more nonionic surfactants. By adding an acetate and an alkali metal carbonate or phosphate in a molar ratio of 1: 0 to 1.0, a film of a polyvalent metal inorganic salt is formed on the surface of the micelle, and the average particle diameter is adjusted within a range of 5 to 300 nm. The composition as described in said (1) or (2) obtained by making;
(4) 유효 성분이, 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 탄산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자인 상기 (1) , (2) 또는 (3) 에 기재하는 조성물;(4) The composition according to the above (1), (2) or (3), wherein the active ingredient is calcium carbonate-coated retinoic acid nanoparticles having an average particle diameter of 5 to 300 nm;
(5) 유효 성분이, 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 탄산 아연 피복 레티노산 나노 입자인 상기 (1) , (2) 또는 (3) 에 기재하는 조성물; (5) The composition according to the above (1), (2) or (3), wherein the active ingredient is zinc carbonate coated retinoic acid nanoparticles having an average particle diameter of 5 to 300 nm;
(6) 유효 성분이, 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 인산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자인 상기 (1) , (2) 또는 (3) 에 기재하는 조성물;(6) The composition according to the above (1), (2) or (3), wherein the active ingredient is calcium phosphate coated retinoic acid nanoparticles having an average particle diameter of 5 to 300 nm;
(7) 조성물이, 경구 투여 제제, 비경구 투여 제제, 외용 제제, 화장료인 상기하는 (1) 내지 (6) 에 기재하는 조성물; (7) The composition as described in said (1)-(6) whose composition is an oral administration preparation, a parenteral administration preparation, an external preparation, and cosmetics;
(8) 조성물이, 서방성인 상기 (7) 에 기재하는 조성물; (8) The composition according to the above (7), wherein the composition is sustained release;
이다. to be.
따라서, 본 발명의 구체적인 양태로서는, Therefore, as a specific aspect of this invention,
(9) 유효 성분으로서, 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 탄산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 서방 제제; (9) Sustained-release preparations characterized by containing calcium carbonate-coated retinoic acid nanoparticles having an average particle diameter of 5 to 300 nm as an active ingredient;
(10) 유효 성분으로서, 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 탄산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 외용제; (10) An external preparation comprising, as an active ingredient, calcium carbonate-coated retinoic acid nanoparticles having an average particle diameter of 5 to 300 nm;
(11) 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 탄산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자를 배합하여 이루어지는 화장료; (11) Cosmetics formed by mix | blending calcium carbonate coated retinoic acid nanoparticles which have an average particle diameter of 5-300 nm;
(12) 유효 성분으로서, 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 탄산 아연 피복 레티노산 나노 입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 서방 제제; (12) Sustained-release preparations characterized by containing zinc carbonate-coated retinoic acid nanoparticles having an average particle diameter of 5 to 300 nm as an active ingredient;
(13) 유효 성분으로서, 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 탄산 아연 피복 레티노산 나노 입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 외용제; (13) An external preparation comprising zinc zinc carbonate-coated retinoic acid nanoparticles having an average particle diameter of 5 to 300 nm as an active ingredient;
(14) 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 탄산 아연 피복 레티노산 나노 입자를 배합하여 이루어지는 화장료; (14) Cosmetics formed by blending zinc carbonate-coated retinoic acid nanoparticles having an average particle diameter of 5 to 300 nm;
(15) 유효 성분으로서, 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 인산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 서방 제제; (15) Sustained-release preparations characterized by containing calcium phosphate-coated retinoic acid nanoparticles having an average particle diameter of 5 to 300 nm as an active ingredient;
(16) 유효 성분으로서, 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 인산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자를 함유하는 것을 특징으로 하는 외용제; (16) An external preparation comprising an calcium phosphate-coated retinoic acid nanoparticle having an average particle diameter of 5 to 300 nm as an active ingredient;
(17) 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 인산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자를 배합하여 이루어지는 화장료; (17) Cosmetics formed by mix | blending calcium phosphate-coated retinoic acid nanoparticles which have an average particle diameter of 5-300 nm;
이다. to be.
본 발명이 제공하는 조성물에 있어서의 유효 성분인 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자는, 그 평균 입자직경이 5∼300nm의 범위내인 매우 미세한 것이다. The polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticle which is an active ingredient in the composition which this invention provides is the very fine thing whose average particle diameter is in the range of 5-300 nm.
레티노산이 피하 투여된 경우에는, 그 높은 자극성과 지용성 때문에, 투여부위에 염증 또는 종양화가 인정된다. 또한 물에 녹지 않으므로, 주사제로서는 맞지 않는 것이었다. 본 발명이 제공하는 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자는, 물에 용해된 경우에는 투명 용액의 형태를 유지하고 있으므로, 피하 및 정맥내 주사 제제로서 투여하는 것이 가능해진다. 또한, 생체 적합성의 다가 금속 무기염의 피막에 의해 레티노산이 피복되어 있기 때문에 저자극성이고, 투여 부위에 있어서의 염증의 발생, 종양화 등을 찾아 볼 수 없는 특성을 갖는다. When retinoic acid is administered subcutaneously, because of its high irritation and fat solubility, inflammation or tumoration is recognized at the administration site. In addition, it was insoluble in water and was not suitable for injection. The polyvalent metal inorganic salt-coated retinoic acid nanoparticles provided by the present invention maintain the form of a transparent solution when dissolved in water, so that it can be administered as a subcutaneous and intravenous injection formulation. In addition, since retinoic acid is coated by a coating of a biocompatible polyvalent metal inorganic salt, it is hypoallergenic and has characteristics such as no occurrence of inflammation, tumorization or the like at the administration site.
또한, 본 발명의 나노 입자를 외용제로서 피부에 도포 투여한 경우에는, 양호하게 경피 흡수되어, 자극성이 없으므로 염증을 야기하지 않고, 나노 입자로부터 서방적으로 레티노산이 방출되어, 피부의 주름 제거, 활성화 등의 효과를 발휘할 수 있는 것이다. In addition, when the nanoparticles of the present invention are applied and applied to the skin as an external preparation, they are preferably percutaneously absorbed and irritating, so that no respiratory acid is released from the nanoparticles, and the retinic acid is released from the nanoparticles to remove wrinkles and activate the skin. It can be effective.
특히 레티노산을 피부에 도포한 경우에는, 상피 세포의 증식을 가져와, 새로운 피부 재생에 매우 효과적인 것이며, 미백, 주름 제거에 효과적인 화합물이지만, 지금까지 피부 자극성 때문에 화장료에서는 적용되지 않았다. 그러나, 다가 금속 무기염을 피복한 나노 입자로 한 것에 의해, 자극성을 저감하고, 또한 평균 입자직경이 5∼300nm로 미세한 점에 의해, 피부 침투성이 향상되어, 레티노산의 혈중 동태가 상승하여, 단시간 내에 레티노산이 혈중에 존재하고, 또한 서방적으로 장시간에 걸쳐, 혈중 농도를 유지할 수 있는 이점을 갖고 있다. In particular, when retinoic acid is applied to the skin, it is an effective compound for bringing the growth of epithelial cells and regenerating new skin and effective for whitening and removing wrinkles. However, by using the nanoparticles coated with the polyvalent metal inorganic salt, the irritation is reduced, and the average particle diameter is 5 to 300 nm, the skin permeability is improved, and the blood dynamics of the retinoic acid are increased. Retinoic acid is present in the blood within a short time, and has the advantage of maintaining the concentration in the blood over a long period of time.
그 결과, 상피 세포의 증식 인자인 HB-EGF (HB-Epidermal Growth Factor)의 생성량이 상승하고, 또한, 표피내에서는 통상 단시간에 생성되지 않는 히알루론산의 생성이 유도됨으로써, 피부 재생이 빨라지게 되어, 표피의 지방 두께가 현저히 인정되는 특성을 갖고, 따라서, 화장료로의 적용뿐만 아니라, 재생 의료에 대한 응용으로서, 매우 유용한 것이다. As a result, the production amount of HB-EGF (HB-Epidermal Growth Factor), which is a proliferation factor of epithelial cells, increases, and the production of hyaluronic acid, which is not normally produced within a short time in the epidermis, is induced, resulting in faster skin regeneration. The fat thickness of the epidermis is remarkably recognized, and therefore, it is very useful as an application to regenerative medicine as well as application to cosmetics.
도 1 은, 시험예 4 에 있어서의, 멜라노마 세포의 레티노산 자극에 의한 3H-티미딘 수확량을 나타내는 도면이다. 1 is a view of the 3 H- thymidine yields by retinoic acid stimulation of melanoma cells in Test Example 4.
도 2 는, 시험예 5 의 (1) 에 있어서의, 레티노산-CaC03 나노 입자 및 레티노산 미셀을 쥐에게 피하 투여한 경우의 혈중 방출 레티노산 농도의 추이를 나타낸 도면이다. Fig. 2 is a graph showing the change in blood release retinoic acid concentration when subcutaneous administration of retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles and retinoic acid micelle in (1) of Test Example 5 was performed.
도 3 은, 시험예 5 의 (1) 에 있어서의, 비교예인 나노 입자화되지 않은 레티노산 미셀을 쥐에게 투여하고, 그 투여 후 10일 후의 피하 투여 부위의 사진이다. Fig. 3 is a photograph of a
도 4 는, 시험예 5 의 (1) 에 있어서의, 본 발명의 레티노산-CaC03 나노 입자를 쥐에게 피하 투여하고, 그 투여 후 10일 후의 피하 투여 부위의 사진이다. FIG. 4 is a photograph of a
도 5 는, 시험예 5 의 (2) 에 있어서의, 레티노산-CaC03 나노 입자, 레티노 산-ZnCO3 나노 입자 및 레티노산을 바셀린 기제(基劑)에 혼합하여 마우스의 피부에 도포 투여한 경우의 혈중 방출 레티노산 농도의 추이를 나타낸 도면이다. Fig. 5 is a mixture of retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles, retinoic acid-ZnCO 3 nanoparticles and retinoic acid in test example 5 (2) mixed with a petrolatum base and applied to the skin of a mouse. It is a figure which shows the change of blood release retinoic acid concentration in the case.
도 6 은, 시험예 6 에 있어서의, HB-EGF mRNA 생성량의 비교를 나타낸 도면이다. 6 is a diagram illustrating a comparison of the amount of HB-EGF mRNA production in Test Example 6. FIG.
도 7 은, 시험예 7 에 있어서의, 각 제제를 투여하였을 때의 표피 두께의 결과를 나타낸 도면이다. FIG. 7 is a diagram showing the results of epidermal thickness when each formulation was administered in Test Example 7. FIG.
도 8 은, 시험예 7 에 있어서의, 컨트롤로서 무처리군의 피부 조직의 염색 (HE 염색) 사진이다. FIG. 8 is a photograph of staining (HE staining) of skin tissue of the untreated group as a control in Test Example 7. FIG.
도 9 는, 시험예 7 에 있어서의, 레티노산 단독 함유 제제 투여군의 피부 조직의 염색 (HE 염색) 사진이다. 9 is a photograph of staining (HE staining) of skin tissue of the retinoic acid alone-containing preparation administration group in Test Example 7. FIG.
도 10 은, 시험예 7 에 있어서의, 레티노산-CaC03 나노 입자 함유 제제 투여군의 피부 조직의 염색 (HE 염색) 사진이다. FIG. 10 is a photograph of staining (HE staining) of skin tissue of a retinoic acid-CaC0 3 nanoparticle-containing preparation administration group in Test Example 7. FIG.
도 11 은, 시험예 7 에 있어서의, 레티노산-ZnC03 나노 입자 함유 제제 투여군의 피부 조직의 염색 (HE 염색) 사진이다. 11 is a photograph of staining (HE staining) of skin tissue of the retinoic acid-ZnC0 3 nanoparticle-containing preparation administration group in Test Example 7. FIG.
도 12 는, 시험예 7 에 있어서의, 레티노산-Ca 나노 입자 함유 제제 투여군의 피부 조직의 염색 (HE 염색) 사진이다. 12 is a photograph of staining (HE staining) of skin tissue of the retinoic acid-Ca nanoparticle-containing preparation administration group in Test Example 7. FIG.
도 13 은, 시험예 7 에 있어서의, 레티노산-Zn 나노 입자 함유 제제 투여군의 피부 조직의 염색 (HE 염색) 사진이다. FIG. 13 is a photograph of staining (HE staining) of skin tissue of the retinoic acid-Zn nanoparticle-containing preparation administration group in Test Example 7. FIG.
도 14 는, 시험예 7 에 있어서의, 레티노산 단독 함유 제제 투여군의 피부 조직의 염색 (콜로이드철 염색) 사진이다. 14 is a photograph of staining (colloidal iron staining) of skin tissue of the retinoic acid alone-containing preparation administration group in Test Example 7. FIG.
도 15 는, 시험예 7 에 있어서의, 레티노산-CaC03 나노 입자 함유 제제 투여군의 피부 조직의 염색 (콜로이드철 염색) 사진이다. FIG. 15 is a photograph of staining (colloidal iron staining) of skin tissue of a retinoic acid-CaC0 3 nanoparticle-containing preparation administration group in Test Example 7. FIG.
도 16 는, 시험예 8 에 있어서의, 투여 개시전의 헤어레스 마우스의 목부의 사진이다. 16 is a photograph of a neck of a hairless mouse before administration start in Test Example 8. FIG.
도 17 은, 시험예 8 에 있어서의, 레티노산 단독 함유 제제 및 본 발명의 레티노산-CaC03 나노 입자 함유 제제를 4일간 도포한 헤어레스 마우스의 목부의 사진이다. 17 is a photograph of a neck of a hairless mouse coated with a retinoic acid alone-containing preparation and a retinoic acid-CaC0 3 nanoparticle-containing preparation of the present invention in Test Example 8 for 4 days.
도 18 은, 시험예 9 에 있어서의, 레티노산 단독 함유 제제에 있어서의 극대 흡수의 변화를 나타낸 그래프이다. 18 is a graph showing changes in maximum absorption in a retinoic acid alone-containing preparation in Test Example 9. FIG.
도 19 는, 시험예 9 에 있어서의, 레티노산-CaC03 나노 입자 수매체 제제에 있어서의 극대 흡수의 변화를 나타낸 그래프이다. 19 is a graph showing changes in maximum absorption in a retinoic acid-CaC0 3 nanoparticle aqueous medium formulation in Test Example 9. FIG.
도 20 은, 시험예 9 에 있어서의, 레티노산-CaC03 나노 입자 바셀린 기제 제제에 있어서의 극대 흡수의 변화를 나타낸 그래프이다. 20 is a graph showing changes in maximum absorption in a retinoic acid-CaC0 3 nanoparticle petrolatum based formulation in Test Example 9. FIG.
또한, 도면 중에 있어서, RA는 레티노산을, RA-CaC03 는 레티노산-CaC03 나노 입자를, RA-ZnC03 는 레티노산-ZnC03 나노 입자를, RA-Ca 는 레티노산-Ca 나노 입자를, RA-Zn 은 레티노산-Zn 나노 입자를 의미한다. Further, in the figure, the RA is the retinoic acid, RA-CaC0 3 is the retinoic acid nanoparticles -CaC0 3, RA-3 ZnC0 the retinoic acid nanoparticles -ZnC0 3, RA-Ca is retinoic acid nanoparticles -Ca RA-Zn means retinoic acid-Zn nanoparticles.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태Best Mode for Carrying Out the Invention
본 발명에서 사용하는 레티노산은, 생리학적으로는, 시각, 청각, 생식 등의 기능 유지, 성장 촉진, 피부나 점막 등의 정상 유지, 제암 작용 등을 갖고, 급성 전골수 구성 백혈병 (APL:acute promyelocytic leukemia) 의 치료약으로서 임상적으로 사용되고 있는 전트랜스체 레티노산 (all-trans retinoic acid) 이다. Retinoic acid used in the present invention, physiologically, has function of visual, auditory, reproductive and the like, growth promotion, normal maintenance of skin and mucous membranes, anticancer action, and the like, and acute promyelocytic leukemia (APL: acute promyelocytic) It is an all-trans retinoic acid that is used clinically as a treatment for leukemia.
이 다가 금속 무기염을 피복한 레티노산의 나노 입자의 조제는, 상세하게는 아래와 같이 실시된다. Preparation of the nanoparticles of the retinoic acid which coat | covered this polyvalent metal inorganic salt is performed in detail as follows.
레티노산은, 지용성 화합물이며, 또한 분자내에 카르복실산을 갖고 있으므로, 알칼리 수용액, 예를 들어 수산화 나트륨 수용액 및 소량의 저급 알코올을 첨가함으로써, 수용액 속에서 구 형상의 미셀이 형성된다. 이 미셀의 표면은, 마이너스 하전에 덮인 상태로 되어있기 때문에, 용이하게 2가 금속 이온, 예를 들어 칼슘 이온 (Ca2 +) 이 흡착 (결합) 하여, 나트륨 이온과의 교환 반응이 생긴다. 이 경우, 2가 금속 이온은 나트륨 이온에 비교하여 흡착력 (결합력) 이 높으므로, 2가 금속 이온을 흡착한 미셀은, 그 표면의 하전은 해리하기 어렵게 되어, 물에 불용화하여, 미셀은 침전한다. 침전이 생기면, 입자끼리의 응집이 생겨, 대단히 큰 입자를 형성하게 된다. Since retinoic acid is a fat-soluble compound and has carboxylic acid in a molecule | numerator, spherical micelle is formed in aqueous solution by adding alkaline aqueous solution, for example, sodium hydroxide aqueous solution and a small amount of lower alcohol. The surface of the micelles, because it is in a state covered with the negative charged, easily divalent metal ion such as calcium ion (Ca + 2) is by adsorption (binding), an exchange reaction occurs between the sodium ion. In this case, since the divalent metal ions have a higher adsorption force (bonding force) as compared to the sodium ions, micelles that adsorb the divalent metal ions are less likely to dissociate, and are insoluble in water, and the micelles precipitate. do. If precipitation occurs, agglomeration of the particles occurs, forming very large particles.
따라서, 이 단계에서의 입자끼리의 응집을 막기 위해서, 비이온성 계면 활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올레이트 (Tween 80) 를 레티노산과 같이 첨가한다. 즉, Tween 80은, 레티노산과 같이 혼합 미셀을 형성하여, 미셀 표면 상에 폴리옥시에틸렌사슬을 돌출시키고 있기 때문에, 다가 금속 이온이 미셀 표면에 흡착 (결합) 되더라도, 미셀 표면에 돌출한 친수기로서의 폴리옥시에틸렌사슬의 존재에 의해, 미셀의 침전이 생기지 않게 된다. Therefore, in order to prevent aggregation of particles at this stage, a nonionic surfactant such as polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Tween 80) is added together with retinoic acid. That is, since
다음으로, 2가 금속 할로겐화물 또는 아세트산화물, 예를 들어 염화 칼슘을 첨가한다. 이 경우의 2가 금속 할로겐화물의 첨가량은, 레티노산의 미셀 표면에 2가 금속 이온을 흡착시키는 것에 충분한 양이면 된다. 2가의 금속 이온은 나트륨 이온보다 흡착력 (결합력) 이 강하고, 나트륨 이온과의 교환이 생긴다. 그 결과, 2가 금속 이온이 우선적으로 흡착 (결합) 하게 되어, 미셀 표면이 2가 금속 이온으로 덮여진 구 형상 또는 난형 등의 미셀이 형성된다. 거기에, 다시 알칼리 금속 탄산화물 또는 알칼리 금속 인산화물을 첨가하면, 미셀 표면 전하는 완전히 중화되어 있지 않기 때문에, 다시 탄산 이온 (CO3 2-) 또는 인산 이온 (PO4 2-) 이 표면에 있는 2가 금속 이온에 흡착 (결합) 한다. 이 결과, 레티노산의 미셀 표면에 다가 금속 무기염의 피막이 형성되게 되어, 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자가 조제된다. Next, divalent metal halides or acetates such as calcium chloride are added. The amount of the divalent metal halide added in this case may be an amount sufficient to adsorb divalent metal ions to the micelle surface of retinoic acid. Divalent metal ions have a stronger adsorption force (bonding force) than sodium ions, and exchange with sodium ions occurs. As a result, bivalent metal ions are preferentially adsorbed (bonded) to form micelles such as spherical or ovoid with the micelle surface covered with divalent metal ions. When the alkali metal carbonate or the alkali metal phosphate is added thereto again, since the micelle surface charge is not completely neutralized, carbonate ions (CO 3 2- ) or phosphate ions (PO 4 2- ) are again present on the surface. Adsorption (bonding) to valent metal ions. As a result, a film of polyvalent metal inorganic salt is formed on the surface of the micelle of retinoic acid, and polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles are prepared.
이러한 다가 금속 무기염 피복 나노 입자에 있어서의 다가 금속 무기염으로서는, 생체적합성을 갖는 탄산 칼슘, 탄산 아연 또는 인산 칼슘을 들 수 있다. Examples of the polyvalent metal inorganic salt in such a polyvalent metal inorganic salt coated nanoparticle include calcium carbonate, zinc carbonate or calcium phosphate having biocompatibility.
따라서, 2가의 금속 할로겐화물 또는 아세트산화물로서는, 칼슘 할로겐화물, 아연 할로겐화물, 아세트산 칼슘 또는 아세트산 아연이고, 칼슘 할로겐화물 및 아연 할로겐화물로서는, 구체적으로는, 염화 칼슘, 브롬화 칼슘, 불화 칼슘, 요오드 화 칼슘, 염화 아연, 브롬화 아연, 불화 아연 및 옥화 아연을 들 수 있다. Accordingly, the divalent metal halide or acetate is calcium halide, zinc halide, calcium acetate or zinc acetate, and the calcium halide and zinc halide are specifically calcium chloride, calcium bromide, calcium fluoride and iodine. Calcium chloride, zinc chloride, zinc bromide, zinc fluoride and zinc oxide.
또한, 알칼리 금속 탄산화물 또는 알칼리 금속 인산화물로서는, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 인산 나트륨 및 인산 칼륨을 들 수 있다. Examples of the alkali metal carbonate or alkali metal phosphate include sodium carbonate, potassium carbonate, sodium phosphate and potassium phosphate.
한편, 나노 입자의 조제에 사용하는 저급 알코올로서는, 메탄올 또는 에탄올을 들 수 있다. On the other hand, methanol or ethanol is mentioned as a lower alcohol used for preparation of a nanoparticle.
또한, 비이온성 계면 활성제로서는, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올레이트 (Tween 80), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노라우레이트 (Tween 20), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노스테아레이트 (Tween 60), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노팔미테이트 (Tween 40), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄트리올레이트(Tween 85), 폴리옥시에틸렌 (8) 옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌 (20) 콜레스테롤에스테르 및 폴리옥시에틸렌 경화피마자유를 들 수 있다. As the nonionic surfactant, for example, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Tween 80), polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate (Tween 20), polyoxyethylene (20) Sorbitan monostearate (Tween 60), polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate (Tween 40), polyoxyethylene (20) sorbitan trioleate (Tween 85), polyoxyethylene (8) octylphenyl Ether, polyoxyethylene (20) cholesterol ester, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
이상의 방법에 의해 조제된 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자는, 미세한 나노 입자이기는 하지만, 그 입도 분포는 폭넓고, 10∼3000nm 정도의 입자직경 (직경) 을 갖는 것이었다. The polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles prepared by the above method were fine nanoparticles, but their particle size distribution was broad and had a particle diameter (diameter) of about 10 to 3000 nm.
그런데, 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자를 피하 투여 또는 정맥내 투여하는 경우, 또다시 피부 투여하여 레티노산을 경피 흡수시키는 경우에는, 그 입자직경은 5∼300nm 정도의 매우 미세한 나노 입자인 것이 바람직하다. 따라서 목적으로 하는 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자에 대해, 그 입자직경이 5∼300nm 정도의 매우 미세한 나노 입자에 조정할 필요가 있다. By the way, when the polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles are administered subcutaneously or intravenously, and when the skin is administered transdermally to retinoic acid, the particle diameter is very fine nanoparticles of about 5 to 300 nm. desirable. Therefore, it is necessary to adjust to the very fine nanoparticle whose particle diameter is about 5-300 nm with respect to the target polyvalent metal inorganic salt coating retinoic acid nanoparticle.
이러한 입자직경의 조정은, 레티노산의 미셀의 표면에 형성시키기 위해 첨가 하는 2가 금속 할로겐화물 또는 아세트산화물과, 알칼리 금속 탄산화물 또는 인산화물의 몰비를 변화시키고, 또한 초음파 처리 등의 기계적 진동을 주는 것에 의해 실시할 수 있는 것으로 판명되었다. Such particle diameter adjustment changes the molar ratio of the divalent metal halide or acetate added to form on the surface of the micelle of retinoic acid, alkali metal carbonate or phosphate, and also provides mechanical vibrations such as ultrasonic treatment. It was proved to be able to carry out by giving.
즉, 레티노산의 미셀 표면으로의 다가 금속 무기염의 피막의 형성은, 알칼리 (구체적으로는 나트륨) 수용액 속에 형성된 미셀의 표면의 마이너스 하전을, 2가 금속 할로겐화물 또는 아세트산화물에 의한 2가 금속 이온, 예를 들어 칼슘 이온 (Ca2+) 과의 교환 반응, 및 알칼리 금속 탄산화물 또는 인산화물에 의한 탄산 이온 (CO3 2-) 또는 인산 이온 (PO4 2-) 에 의해 중화로 행해진다. In other words, the formation of a film of the polyvalent metal inorganic salt on the surface of the micelle of retinoic acid causes the negative charge of the surface of the micelle formed in an alkali (specifically sodium) aqueous solution to be reduced by divalent metal ions by divalent metal halides or acetates. For example, it is neutralized by exchange reaction with calcium ions (Ca 2+ ) and carbonate ions (CO 3 2- ) or phosphate ions (PO 4 2- ) by alkali metal carbonates or phosphates.
구체적으로는, 첨가하는 2가 금속 할로겐화물 또는 아세트산화물과, 알칼리 금속 탄산화물 또는 인산화물의 양자의 비율을, 몰비로 1:0∼1.0의 범위내에서 첨가함으로써, 미셀 표면에 다가 금속 무기염의 피막을 형성하여, 원하는 바에 따라서 초음파 처리 등의 기계적 진동을 첨가하여, 그 평균 입자직경을 5∼300nm의 범위내로 하는 것이 가능해졌다. Specifically, by adding a ratio of both the divalent metal halide or acetate to be added and the alkali metal carbonate or phosphate in a molar ratio within the range of 1: 0 to 1.0, the polyvalent metal inorganic salt is added to the micelle surface. It was possible to form a film, to add mechanical vibrations, such as ultrasonication, as desired, and to make the average particle diameter into the range of 5-300 nm.
알칼리 금속 탄산화물 또는 인산화물을 2가 금속 할로겐화물 또는 아세트산화물 1 몰에 대하여 1.0 몰을 초과하여 첨가한 경우에는, 미셀 표면 상에 다가 금속 무기염의 피막의 형성은 생기지만, 입자직경이 커지게 되어, 입자끼리의 응집이 생겨버리고, 초음파 처리를 가하더라도 원하는 평균 입자직경을 갖는 나노 입자를 얻을 수 없어, 바람직한 것이 아니다. When an alkali metal carbonate or phosphate is added in an amount greater than 1.0 mole with respect to 1 mole of the divalent metal halide or acetate, formation of a polyvalent metal inorganic salt film on the surface of the micelle occurs, but the particle diameter is increased. As a result, agglomeration of particles occurs, and even when sonicated, nanoparticles having a desired average particle diameter cannot be obtained, which is not preferable.
그러나, 첨가하는 2가 금속 할로겐화물 또는 아세트산화물과, 알칼리 금속 탄산화물 또는 인산화물과의 양자의 비율을, 몰비 1:0∼1.0의 범위내에서 첨가한 경우에는, 미셀 표면에 다가 금속 무기염의 피막이 형성되고, 게다가 평균 입자직경을 5∼300nm의 범위내로 하는 것이 가능해 진 것이다. However, when the ratio of both divalent metal halides or acetates to be added and alkali metal carbonates or phosphates is added within a molar ratio of 1: 0 to 1.0, the surface of the micelles may be A film is formed and it becomes possible to make average particle diameter into the range of 5-300 nm.
또한, 얻어진 나노 입자는 응집체로서 존재하고 있는 경우도 있으며, 이 경우에는 이러한 응집체를 초음파 처리 등의 기계적 진동을 주는 것에 의해, 매우 균일한 평균 입자직경을 갖는 나노 입자에 조제할 수 있는 것이 판명되었다. 따라서, 본 발명의 나노 입자에는 그와 같은 응집체도 포함한다. In addition, the obtained nanoparticles may exist as aggregates, and in this case, it has been found that such aggregates can be prepared into nanoparticles having a very uniform average particle diameter by applying mechanical vibration such as ultrasonic treatment. . Therefore, the nanoparticles of the present invention also include such aggregates.
이상과 같이 조제된 본 발명이 제공하는 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자는, 물에 용해한 경우에 투명 용액의 형태를 유지하는 것이며, 다가 금속 무기염의 피막에 의해 레티노산이 피복되어 있으므로 저자극성이고, 피하 및 정맥내 주사 제제로서 투여하는 것이 가능해진다. 또한, 투여 부위에 있어서의 염증의 발생, 종양화 등이 보이지 않는다. The polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles provided by the present invention prepared as described above maintain a form of a transparent solution when dissolved in water, and are hypoallergenic because the retinoic acid is coated by a coating of the polyvalent metal inorganic salt. It is possible to administer as a subcutaneous and intravenous injection preparation. In addition, there is no occurrence of inflammation or tumorization at the administration site.
또한, 외용제로서 피부에 도포 투여한 경우에는, 양호하게 경피 흡수되어, 자극성이 없으므로 염증을 야기하지 않고, 나노 입자로부터 서방적으로 레티노산이 방출되어, 피부의 주름 제거, 활성화 등의 효과를 발휘할 수 있는 것이다. In addition, when applied and applied to the skin as an external preparation, it is percutaneously absorbed well and does not cause irritation and thus does not cause inflammation, and retinoic acid is released from the nanoparticles to exert effects such as wrinkle removal and activation of the skin. will be.
본 발명이 제공하는 조성물은, 상기한 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자를 유효 성분으로서 함유하여, 그 특성을 살린, 경구 투여용 제제, 비경구 투여용 제제, 외용 제제, 화장료로서의 조성물이며, 또한, 레티노산을 서방적으로 방출하는 서방성의 조성물이다. The composition provided by this invention contains the said polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticle as an active ingredient, and utilizes the characteristic, and is a composition as an oral preparation, a parenteral preparation, an external preparation, and a cosmetics, Moreover, it is a slow-release composition which release | releases retinoic acid slowly.
경구 투여용 제제로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 세립(細粒)제, 시럽제 등을 들 수 있다. 또한, 비경구용 제제로서는, 주사제 (피하 주사, 정맥내 주사 등), 점적정 주사의 액제, 점안제, 스프레이제, 분무제 등의 경비, 구강용 제제 등을 들 수 있다. 또한, 외용제로서는, 연고제, 크림제, 파프제 등을 들 수 있다. Examples of preparations for oral administration include tablets, capsules, granules, fine granules, and syrups. Examples of the parenteral preparations include injections (subcutaneous injections, intravenous injections, etc.), intravenous drops, eye drops, sprays, and sprays, and oral preparations. Moreover, as an external preparation, an ointment, a cream, a patch, etc. are mentioned.
이것들의 제제는, 어느 것이나 일본 약국방의 「제제 총칙」에 기재된 방법에 준하여 조제할 수 있고, 제제화에 사용되는 담체, 부형제, 활택제, 유동화제, 붕괴제, 결합제, 등장화제, 안정화제 등으로서는, 제제학적으로 범용되어 있는 각종의 것을 적절히 선택하여, 사용할 수 있다. All of these preparations can be prepared according to the method described in "Formula General Regulations" of the Japanese Pharmacy Room. As carriers, excipients, lubricants, glidants, disintegrating agents, binders, isotonic agents, stabilizers and the like used in the formulation, Various kinds of pharmaceuticals commonly used in the formulation can be appropriately selected and used.
본 발명이 제공하는 조성물에 있어서의 유효 성분인 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자의 투여량은, 일률적으로 한정되지 않는다. 일반적으로는, 투여되어야 하는 환자의 성별, 연령, 체중, 그 증상 등에 의해 다르지만, 레티노산 이 갖는 약리 활성을 발휘하여, 그 효과가 발현될 수 있는 용량을 투여하면 된다. The dosage of the polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticle which is an active ingredient in the composition which this invention provides is not limited uniformly. In general, the dose, which varies depending on the sex, age, weight, and symptoms of the patient to be administered, exhibits the pharmacological activity possessed by retinoic acid, and the effect can be expressed.
본 발명의 조성물은, 예를 들어, 심근경색, 협심증, 뇌경색을 포함하는 허혈성 질환 치료약으로서 적용할 수 있다. The composition of the present invention can be applied, for example, as an agent for treating ischemic diseases including myocardial infarction, angina pectoris, and cerebral infarction.
한편, 본 발명이 제공하는 화장료로서는, 크림, 유액, 로션, 세안료, 팩 등의 기초 화장품, 립스틱, 파운데이션 등의 메이크업 화장품 등을 들 수 있다. 화장료에 있어서의 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자의 배합량도, 일률적으로 한정되지 않고, 적당한 향료와 같이 사용해도 되고, 또한 화장료에 사용되는 적당한 부형제, 향료, 색소를 비롯한 유지류, 계면 활성제, 보습제, pH 조정제, 증점제, 방부제, 산화 방지제, 자외선 흡수제, 안료, 세정제, 건조제, 유화제 등, 각종 화장료 성분과 같이 적절히 배합해도 된다. On the other hand, the cosmetics provided by the present invention include basic cosmetics such as creams, emulsions, lotions, face washes and packs, and makeup cosmetics such as lipsticks and foundations. The compounding quantity of the polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles in cosmetics is not limited, either, It may be used together with a suitable fragrance | flavor, Furthermore, the suitable excipient | filler, fragrance | flavor, pigments, etc. which are used for cosmetics, surfactant, and moisturizing agent You may mix | blend suitably like various cosmetic components, such as a pH adjuster, a thickener, a preservative, antioxidant, a ultraviolet absorber, a pigment, a detergent, a desiccant, and an emulsifier.
또한, 본 발명이 제공하는 조성물은, 예를 들어 스텐트나 캐뉼러 등의 의료용 기재에 도포하여 적용할 수도 있다. Moreover, the composition provided by this invention can also be apply | coated and applied to medical base materials, such as a stent and cannula, for example.
이하에 본 발명을, 각종 시험예에 의해 상세히 설명한다. EMBODIMENT OF THE INVENTION Below, this invention is demonstrated in detail with various test examples.
또한, 본 발명이 제공하는 조성물에 있어서의 유효 성분인 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자에 있어서, 탄산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자를「레티노산-CaCO3 나노 입자」로, 탄산 아연 피복 레티노산 나노 입자를「레티노산-ZnCO3 나노 입자」로, 또한 인산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자를「레티노산-CaPO4 나노 입자」로 기재하는 경우도 있다. Further, the polyhydric active ingredient in the composition provided by the present invention a metal inorganic salt-coated retinoic acid nanoparticles according to, the calcium carbonate-coated retinoic acid nanoparticles to "retinoic acid -CaCO 3 nanoparticles", zinc carbonate coated retinoic acid Nanoparticles may be described as "retinoic acid-ZnCO 3 nanoparticles" and calcium phosphate coated retinoic acid nanoparticles as "retinoic acid-CaPO 4 nanoparticles".
시험예Test Example 1 : One : 레티노산Retinoic acid -- CaCOCaCO 33 나노 입자의 제작Fabrication of Nanoparticles
레티노산 13.6mg을 900㎕의 에탄올 (또는 메탄올) 에 용해하고, 이 용액에 0.5N-NaOH 수용액의 100㎕을 가하였다. 이 때의 pH는, 7∼7.5 이었다. 이 용액을 모액으로서 100㎕ 채취하여, 이것을 Tween 80을 포함하는 증류수 100㎕ 에 첨가하여, 잘 교반하였다. 13.6 mg of retinoic acid was dissolved in 900 µl of ethanol (or methanol), and 100 µl of 0.5N-NaOH aqueous solution was added to the solution. PH at this time was 7-7.5. 100 microliters of this solution was extract | collected as a mother liquid, this was added to 100 microliters of distilled
약 30분 후에, 5M-염화 칼슘 함유 수용액을 첨가하여 교반하고, 다시 30분 후에 1M-탄산 나트륨 함유 수용액을 첨가하여, 다시 교반하였다. 하루종일 교반을 계속한 후, 얻어진 용액을 하룻밤 동결 건조시켜, 목적으로 하는 탄산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자를 제작하였다. After about 30 minutes, 5M-calcium chloride-containing aqueous solution was added and stirred, and after 30 minutes, 1M-sodium carbonate-containing aqueous solution was added and stirred again. After continuing stirring for a whole day, the obtained solution was lyophilized overnight to prepare the desired calcium carbonate coated retinoic acid nanoparticles.
이 경우에 있어서, 염화 칼슘 및 탄산 나트륨의 몰비를 변화시켜 레티노산 의 미셀에 첨가시킴으로써 얻어지는 레티노산-CaCO3 나노 입자의 제조 직후의 입자 직경 (직경) 및 5분 간의 초음파 처리를 행한 후의 입자직경 (직경) 은, 하기 표 1에 기재된 것과 같다. In this case, the particle diameter (diameter) immediately after the preparation of the retinoic acid-CaCO 3 nanoparticles obtained by changing the molar ratio of calcium chloride and sodium carbonate and adding it to the micelle of retinoic acid, and the particle diameter after sonication for 5 minutes. (Diameter) is as having described in following Table 1.
표 1 에 나타낸 결과로부터도 판명된 것처럼, 염화 칼슘 및 탄산 나트륨의 몰비를 조정하여, 레티노산 미셀에 첨가함으로써, 레티노산-CaCO3 나노 입자의 입자직경이 조정되어 있는 것을 알 수 있다. As is also clear from the results shown in Table 1, it can be seen that the particle diameter of the retinoic acid-CaCO 3 nanoparticles is adjusted by adjusting the molar ratio of calcium chloride and sodium carbonate and adding it to the retinoic acid micelle.
특히, 염화 칼슘 및 탄산 나트륨을 몰비로 1:0∼0.2 까지의 범위내에서 첨가함으로써, 레티노산 미셀의 표면에 탄산 칼슘 피막을 형성하고, 그 입자직경이 10∼50nm 의 범위내로 조정되어 있다. In particular, by adding calcium chloride and sodium carbonate within a range of 1: 0 to 0.2 in a molar ratio, a calcium carbonate film is formed on the surface of the retinoic acid micelle, and its particle diameter is adjusted within the range of 10 to 50 nm.
또한, 염화 칼슘 및 탄산 나트륨을 몰비로 1:0.3∼1.0의 경우에는, 제조 직후의 평균 입자직경은, 350 부터 1500nm 정도였지만, 이것은 미세한 나노 입자가 응집하여, 응집 덩어리로서의 큰 평균 입자직경을 갖는 값을 나타내고 있는 것이었다. In the case of 1: 0.3 to 1.0 in terms of molar ratio of calcium chloride and sodium carbonate, the average particle diameter immediately after the manufacture was about 350 to 1500 nm, but this shows that the fine nanoparticles agglomerate and have a large average particle diameter as the aggregated mass. It was showing the value.
이 응집 덩어리는, 초음파 처리를 행함으로써, 응집 덩어리가 개개의 입자로 분산되고, 평균 입자직경이 1OOnm 정도의 매우 균일한 나노 입자에 분산하였다. This agglomerated mass was sonicated that the agglomerated mass was dispersed into individual particles and dispersed in very uniform nanoparticles having an average particle diameter of about 100 nm.
따라서, 염화 칼슘 및 탄산 나트륨을 몰비로 1:0∼1.0로 첨가시켜, 초음파 처리 등의 기계적 진동을 주는 것에 의해, 그 평균 입자직경이 5∼300nm를 갖는 레티노산-CaCO3 나노 입자로서 조정되는 것이 판명되었다. Therefore, calcium chloride and sodium carbonate are added in a molar ratio of 1: 0 to 1.0 to give mechanical vibration such as ultrasonication, thereby adjusting them as retinoic acid-CaCO 3 nanoparticles having an average particle diameter of 5 to 300 nm. It turned out.
또한, 시험에 사용한 레티노산-CaCO3 나노 입자는, 동결 건조 후의 나노 입자를 주사용 증류수에서 소정의 농도로 재분산시켜, 사용하였다. In addition, the retinoic acid-CaCO 3 nanoparticles used for the test were used by redispersing the nanoparticles after freeze-drying to predetermined density | concentration in distilled water for injection.
시험예Test Example 2 : 2 : 레티노산Retinoic acid -- ZnC0ZnC0 33 나노 입자의 제작 Fabrication of Nanoparticles
레티노산 13.6mg을 900㎕의 에탄올에 용해하고, 이 용액에 0.5 N-NaOH 수용액의 100㎕을 가하였다. 이 때의 pH는, 7∼7.5 였다. 이 용액을 모액으로서 100㎕ 채취하여, 이것을 Tween 80을 함유하는 증류수 100㎕에 첨가하여, 잘 교반하였다. 13.6 mg of retinoic acid was dissolved in 900 µl of ethanol, and 100 µl of 0.5 N-NaOH aqueous solution was added to the solution. PH at this time was 7-7.5. 100 microliters of this solution was extract | collected as mother liquor, this was added to 100 microliters of distilled
약 30분 후에, 5M-아세트산 아연 함유 수용액을 첨가하여 교반하고, 다시 30분 후에 1M-탄산 나트륨 함유 수용액을 첨가하여, 더욱 교반하였다. 하루종일 교반을 계속한 후, 얻어진 용액을 하룻밤 동결 건조시켜, 목적으로 하는 탄산 아연 피복 레티노산 나노 입자 (레티노산-ZnCO3 나노 입자) 를 제작하였다. After about 30 minutes, 5M-zinc acetate-containing aqueous solution was added and stirred, and after 30 minutes, 1M-sodium carbonate-containing aqueous solution was added and further stirred. After continuing stirring for a whole day, the obtained solution was freeze-dried overnight to prepare the desired zinc carbonate-coated retinoic acid nanoparticles (retinoic acid-ZnCO 3 nanoparticles).
제작된 레티노산-ZnCO3 나노 입자의 입자직경은, 상기의 시험예 1 과 같은 입도 분포를 갖는 것이었다. The particle diameter of the produced retinoic acid-ZnCO 3 nanoparticles had the same particle size distribution as in Test Example 1 above.
또한, 시험에 사용한 레티노산-ZnCO3 나노 입자는, 동결 건조 후의 나노 입자를 주사용 증류수에 의해 소정의 농도로 재분산시켜, 사용하였다. In addition, the retinoic acid-ZnCO 3 nanoparticles used for the test were used by redispersing the nanoparticles after freeze-drying to a predetermined density | concentration with distilled water for injection.
시험예Test Example 3 : 3: 레티노산Retinoic acid -- CaP0CaP0 44 나노 입자의 제작 Fabrication of Nanoparticles
레티노산 13.6 mg을 900㎕의 에탄올에 용해하고, 이 용액에 0.5 N-NaOH 수용액의 100㎕을 가하였다. 이 때의 pH는, 7∼7.5였다. 이 용액을 모액으로서 100㎕ 채취하고, 이것을 Tween 80을 포함하는 증류수 100㎕에 첨가하여, 잘 교반하였다. 13.6 mg of retinoic acid was dissolved in 900 µl of ethanol, and 100 µl of 0.5 N-NaOH aqueous solution was added to the solution. PH at this time was 7-7.5. 100 µl of this solution was collected as a mother liquor, and this solution was added to 100 µl of distilled
약 30분 후에, 5M-염화 칼슘 함유 수용액을 첨가하여 교반하여, 다시 30분 후에 1M-인산 나트륨 함유 수용액을 첨가하여, 잘 교반하였다. 하루종일 교반을 계속한 후, 얻어진 용액을 하룻밤 동결 건조시켜, 목적으로 하는 인산 칼슘 피복 레티노산 나노 입자 (레티노산-CaP04 나노 입자) 를 제작하였다. After about 30 minutes, 5M-calcium chloride-containing aqueous solution was added and stirred, and after 30 minutes, 1M-sodium phosphate-containing aqueous solution was added and stirred well. After continuing stirring for a whole day, the obtained solution was lyophilized overnight to prepare a target calcium phosphate coated retinoic acid nanoparticle (retinoic acid-CaP0 4 nanoparticles).
제작된 레티노산-CaPO4 나노 입자의 입자직경도, 상기의 시험예 1 과 같은 입도 분포를 나타내는 것이었다. The particle size of the produced retinoic acid-CaPO 4 nanoparticles showed the same particle size distribution as in Test Example 1 above.
이상과 같이 조제된 본 발명이 제공하는 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자의 약리 작용의 확인과, 그 입자직경이 미치는 약리 효과를 확인하기 위해, 이하의 생물학적 시험을 하였다. In order to confirm the pharmacological action of the polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles provided by the present invention prepared as described above, and to confirm the pharmacological effect of the particle diameter, the following biological tests were carried out.
시험예Test Example 4 : 4 : 생체외In vitro (( inin vitroin vitro ) 실험-) Experiment- 레티노산Retinoic acid -- CaCOCaCO 33 나노 입자의 B16 멜라노마(melnoma) 세포에의 첨가 실험 Experiment of Addition of Nanoparticles to B16 Melanoma Cells
레티노산이, B16 멜라노마 세포에 대하여 증식 억제 효과가 있는 것은 잘 알려져 있다. 본 시험예에 의해 본 발명이 제공하는 레티노산-CaCO3 나노 입자이더라도, 그 B16 멜라노마 세포에 대하여 증식 억제 효과가 있는지 없는지, 또한 그 효과는, 나노 입자화되지 않은 레티노산 단독에 비교하여, 어떻게 효과적인 것인지를 검토하기 위해, 이하의 시험을 하였다. It is well known that retinoic acid has a proliferation inhibitory effect on B16 melanoma cells. Even if the retinoic acid-CaCO 3 nanoparticles provided by the present invention are provided by this test example, whether or not there is a proliferation inhibitory effect on the B16 melanoma cells, and the effect thereof is compared with that of the non-nanoparticle retinoic acid alone, In order to examine how effective it was, the following tests were conducted.
(방법) (Way)
B16 멜라노마 세포 (2×104) 를 24시간 배양하였다. 그 후, 레티노산 및 상기의 레티노산-CaCO3 나노 입자를, 배지에 첨가하였다. 그 후 다시 48시간 배양하여, 3H-티미딘 (3H-thymidine) 의 수확량을 측정하여, B16 멜라노마 세포의 DNA 합성능을 비교하였다. B16 melanoma cells (2 × 10 4 ) were incubated for 24 hours. Thereafter, retinoic acid and the above retinoic acid-CaCO 3 nanoparticles were added to the medium. Then again, 48 hours, 3 H- thymidine measure the yield of (3 H-thymidine), was compared to DNA sum performance of B16 melanoma cells.
(결과) (result)
그 결과를 도 1 에 나타내었다. 도면 중에 나타낸 결과로부터도 판명된 것처럼, 본 발명의 레티노산-CaCO3 나노 입자는, 그 첨가량의 증가에 따라서, 나노 입자화되지 않은 레티노산 단독 첨가보다도, 높은 증식 억제 효과를 나타내는 것을 이해할 수 있다. The result is shown in FIG. As can be seen from the results shown in the drawings, it can be understood that the retinoic acid-CaCO 3 nanoparticles of the present invention exhibit a higher growth inhibitory effect than the addition of the non-nanoparticle retinoic acid alone as the amount of the addition increases. .
따라서, 레티노산을 나노 입자화한 본 발명의 레티노산-CaCO3 나노 입자는, B16 멜라노마 세포에 대하여 매우 효과적으로 증식 억제 효과를 발휘하는 것으로 판명되었다.Therefore, the retinoic acid-CaCO 3 nanoparticles of the present invention having nanoparticles of retinoic acid proved to have a very effective inhibitory effect on B16 melanoma cells.
시험예Test Example 5 : 5: 생체내In vivo (( inin vivovivo ) 실험-쥐에게 피하 투여한 경우의 혈중 동태 시험) Experimental blood test for subcutaneous administration to rats
(1) 피하 투여의 경우 (1) In the case of subcutaneous administration
(방법) (Way)
Wistar계 쥐 (7주령/수컷) 를 사용하여, 쥐의 피하에 트리튬 (3H) 라벨의 레티노산 및 트리튬 (3H) 라벨의 레티노산의 미셀로부터 얻은 레티노산-CaCO3 나노 입자를 투여하였다. 그 후 시간마다 혈액을 채취하여, 혈중의 레티노산의 양을, 신틸레이션 카운터로 측정하였다. Using Wistar type rats (7 weeks of age / male) were administered with retinoic acid -CaCO 3 nanoparticles was obtained from the micelle of retinoic acid to the skin of mice tritium (3 H) tritium-retinoic acid and of the label (3 H) labeled . Thereafter, blood was collected every hour, and the amount of retinoic acid in the blood was measured by a scintillation counter.
또한, 시험에서는, 레티노산 미셀에 대하여, 염화 칼슘 및 탄산 나트륨을 몰비로 1:1.0의 비율로 첨가함으로써 얻은 레티노산-CaC03 나노 입자 (평균 입자직경:15Onm) 를 사용하였다. In the test, retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles (average particle diameter: 15 Onm) obtained by adding calcium chloride and sodium carbonate in a molar ratio of 1: 1.0 to retinoic acid micelles were used.
또한, 비교예로서의 레티노산은, 나노 입자화되지 않은, 레티노산 미셀로서 투여하였다. In addition, retinoic acid as a comparative example was administered as a retinoic acid micelle which was not nanoparticle-ized.
(결과) (result)
도 2 에, 레티노산-CaC03 나노 입자 (평균 입자직경:150nm) 를 피하 투여한 경우의 결과를, 비교예인 나노 입자화되지 않은 레티노산 미셀의 경우와 비교하여 나타내었다. In FIG. 2, the result of subcutaneous administration of the retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles (average particle diameter: 150 nm) is shown compared with the case of the non-nanomicronized retinoic acid micelle which is a comparative example.
도면 중의 결과로부터도 판명된 것과 같이, 비교예인 나노 입자화되지 않은 레티노산 미셀의 경우에는, 투여 후 약 1시간에 레티노산이 혈중에 방출되어 버리는 것에 대하여, 레티노산-CaC03 나노 입자의 경우에는, 초기 혈중 농도가 억제되는 것과 함께, 지속적이며, 레티노산의 나노 입자로부터의 방출은 약 7일간 계속되었다. As is also clear from the results in the figure, in the case of the non-nanoparticle retinoic acid micelle, which is a comparative example, the retinoic acid is released into the blood about 1 hour after administration, whereas in the case of the retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles With the suppression of the initial blood concentration, it was persistent and the release of retinoic acid from the nanoparticles continued for about seven days.
이상의 결과로부터, 레티노산-CaC03 나노 입자는, 레티노산의 서방화 효과가 현저히 인정되고 있고, 서방화 제제로서 매우 유효한 것이 확인되었다. From the above results, it was confirmed that the retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles are remarkably recognized for the sustained release effect of retinoic acid and are very effective as a sustained release agent.
또한, 도 3 및 도 4 에 투여 10일 후의 투여 피하 부위의 사진을 나타내었다. 도 3 은 비교예인 나노 입자화되지 않은 레티노산 미셀을 투여한 경우의 사진이며, 도 4 는 레티노산-CaC03 나노 입자를 투여한 경우의 사진이다. 레티노산 미셀을 투여한 경우에는, 레티노산의 자극성에 의해 투여 부위에 염증을 일으키고 있지만, 레티노산-CaC03 나노 입자를 투여한 경우에는, 레티노산의 자극성이 완화되어 있어, 그 결과 염증을 전혀 야기하지 않는 것이었다. 3 and 4 show photographs of
이상의 결과로부터, 본 발명의 유효 성분인 레티노산-CaC03 나노 입자는 피부 자극성이 낮고, 외용 제제로서 피부 투여, 또는 화장품으로서, 안전하게 피부에 대하여 적용할 수 있는 것이 판명되었다. From the above results, it has been found that the retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles, which are the active ingredients of the present invention, have low skin irritation and can be safely applied to the skin as an external preparation or as a cosmetic.
(2) 피부 투여 (도포) 의 경우 (2) In case of skin administration (application)
마우스 (ddY계, 5주령/수컷) 를 사용하여, 마우스의 등부를 전기 바리깡으로 깎고, 상기에서 얻은 트리튬 (3H) 라벨의 레티노산 및 트리튬 (3H) 라벨의 레티노산의 미셀로부터 얻은 레티노산-CaC03 나노 입자 및 레티노산-ZnCO3 나노 입자를, 바셀린 기제에 혼합하여, 피부에 도포하였다. 그 후 시간마다 혈액을 채취하여, 혈중의 레티노산의 양을, 신틸레이션 카운터로 측정하였다. Mice (ddY-based, five-week-old / male) by using, mowing the dorsal of mice with electric barikkang, retinoic obtained from micelles of tritium (3 H) labeled retinoic acid and tritium (3 H) retinoic acid on the label obtained in the The acid-CaC0 3 nanoparticles and the retinoic acid-ZnCO 3 nanoparticles were mixed with the petrolatum base and applied to the skin. Thereafter, blood was collected every hour, and the amount of retinoic acid in the blood was measured by a scintillation counter.
시험에 제공된 시료는, 이하의 것이다. The samples provided for the test are as follows.
(a) 레티노산-CaC03 나노 입자 (평균 입자직경:약 2Onm). (a) Retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles (average particle diameter: about 2 Onm).
(b) 레티노산-ZnC03 나노 입자 (평균 입자직경:약 20nm). (b) Retinoic acid-ZnC0 3 nanoparticles (average particle diameter: about 20 nm).
또한, 비교예로서의 레티노산은, 나노 입자화되지 않은, 레티노산 그 자체를 바셀린 기제와 혼합하여 사용하였다. In addition, retinoic acid as a comparative example was used by mixing retinoic acid itself, which is not nanoparticles, with petrolatum base.
(결과) (result)
도 5 에, 그 결과를 나타내었다. 레티노산-CaC03 나노 입자 [RA-CaC03] (입자직경:약 2Onm) 및 레티노산-ZnC03 나노 입자 [RA-ZnC03] (입자직경:약20nm) 를 바셀린 기제에 혼합하여 피부 도포 투여한 경우, 나노 입자화되지 않은 레티노산에 비교하여, 레티노산의 혈중 농도는 현저히 높은 것이었다. 5 shows the result. Retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles [RA-CaC0 3 ] (particle diameter: about 2 Onm) and retinoic acid-ZnC0 3 nanoparticles [RA-ZnC0 3 ] (particle diameter: about 20 nm) are mixed with petrolatum base and applied to the skin In one case, the blood concentration of retinoic acid was significantly higher than that of non-nanoparticle retinoic acid.
따라서, 본 발명의 유효 성분인 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자는, 그 평균 입자직경을 조정하여, 특히 미세한 나노 입자로 함으로써, 보다 효과적으로 레티노산의 약리 효과를 발휘할 수 있도록 되는 것이 판명되었다. Accordingly, it has been found that the polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles which are the active ingredient of the present invention can exhibit the pharmacological effect of retinoic acid more effectively by adjusting the average particle diameter thereof and making the nanoparticles particularly fine.
시험예Test Example 6 : 6: 생체내In vivo 실험 Experiment HBHB -- EGFEGF mRNAmRNA 생성 시험 (마우스) Generation test (mouse)
(방법) (Way)
마우스 (ddY계, 5주령/수컷) 의 귓바퀴에, 레티노산 함유 바셀린 기제 제제 (레티노산으로서 0.1%) 를, l일 30mg/귓바퀴 도포하여, 연속 4일 간에 걸쳐 도포 하였다. 5일 째에 귀를 절제하여, RNA를 추출하고, 실시간(real-time) PCR 법에 의해, HB-EGF mRNA를 측정하였다. · Retino-containing petrolatum-based formulations (0.1% as retinoic acid) were applied to the auricles of mice (ddY system, 5 weeks old / male) for 1 day at 30 mg / min and applied over 4 consecutive days. Ears were excised on
또한, 동시에 하우스키핑 유전자(House-keeping gene)로서 GAPDH (인산글리세르알데히드 탈수소 효소:glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) mRNA도 합성 및 측정하여, 상대치로서 정량하였다. At the same time, GAPDH (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) mRNA was also synthesized and measured as a house-keeping gene, and quantified as a relative value.
사용한 레티노산은, 이하와 같은 것이다. The used retinoic acid is as follows.
(a) 레티노산-CaC03 나노 입자 (평균 입자직경:약 2Onm). (a) Retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles (average particle diameter: about 2 Onm).
(b) 레티노산-ZnC03 나노 입자 (평균 입자직경:약 2Onm). (b) Retinoic acid-ZnC0 3 nanoparticles (average particle diameter: about 2 Onm).
(c) 레티노산 단독. (c) retinoic acid alone.
(결과) (result)
그 결과를 도 6 에 나타내었다. 도면 중에 나타낸 결과로부터도 판명되는 것처럼, 본 발명의 입자직경을 조정하여 얻은 레티노산-CaC03 나노 입자 (평균 입자직경:약 20nm) 및 레티노산-ZnC03 나노 입자 (평균 입자직경:약 2Onm) 는, 레티노산 단독보다도, 유의하게 HB-EGF mRNA를 생성하고 있는 것을 알 수 있다. The results are shown in FIG. As is also apparent from the results shown in the drawings, the retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles (average particle diameter: about 20 nm) and the retinoic acid-ZnC0 3 nanoparticles (average particle diameter: about 2 Onm) obtained by adjusting the particle diameter of the present invention Shows that HB-EGF mRNA is produced significantly more than retinoic acid alone.
HB-EGF mRNA는, 상피 세포의 증식 인자인 것에 의해, 이 생성량을 증대시키는 것은 본 발명의 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자가 피부 재생능을 현저히 발휘하고 있는 사실을 나타내는 것이다. Since HB-EGF mRNA is a proliferative factor of epithelial cells, increasing the amount of production indicates the fact that the multivalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles of the present invention exhibit remarkably skin regeneration ability.
시험예Test Example 7 : 7: 생체내In vivo 실험-피부 투여에 있어서의 표피 세포의 증식 효과 (마우스) Proliferative effect of epidermal cells in experimental-skin administration (mouse)
(방법) (Way)
마우스 (ddy계, 5주령/수컷) 를 사용하여, 마우스의 등부를 전기 바리깡으로써 깎고, 레티노산 함유 바셀린 기제 제제 (레티노산으로서 0.1% 제제) 를, 1일 10mg/cm2량 도포하여, 연속 4일 간에 걸쳐 도포하였다. 4일 째에 도포부의 표피의 두께를 측정하였다. Using a mouse (ddy system, 5 weeks old / male), the back of the mouse was shaved by electric barring, and the retinoic acid-containing petrolatum-based preparation (0.1% formulation as retinoic acid) was applied daily to 10 mg / cm 2 , and continuously Application over 4 days. On the 4th day, the thickness of the epidermis of the coating part was measured.
사용한 레티노산은, 이하와 같은 것이다. The used retinoic acid is as follows.
(a) 레티노산-CaC03 나노 입자 (평균 입자직경:약 2Onm). (a) Retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles (average particle diameter: about 2 Onm).
(b) 레티노산-ZnC03 나노 입자 (평균 입자직경:약 2Onm). (b) Retinoic acid-ZnC0 3 nanoparticles (average particle diameter: about 2 Onm).
(c) 염화 칼슘만을 레티노산 미셀에 첨가함으로써 얻은, 미셀 표면을 칼슘으로 피복한 레티노산-Ca 나노 입자 (평균 입자직경:약 20nm). (c) Retinoic acid-Ca nanoparticles which coated the micelle surface with calcium obtained by adding only calcium chloride to retinoic acid micelle (average particle diameter: about 20 nm).
(d) 염화 아연만을 레티노산 미셀에 첨가함으로써 얻은, 미셀 표면을 아연으로 피복한 레티노산-Zn 나노 입자 (평균 입자직경:약 20nm). (d) Retinoic acid-Zn nanoparticles obtained by adding only zinc chloride to retinoic acid micelles coated with zinc micelle surfaces (average particle diameter: about 20 nm).
(e) 레티노산 단독. (e) retinoic acid alone.
또한, 컨트롤로서 무처리군 및 기제로서의 바셀린만 도포군을 두었다. In addition, the control group was provided with the untreated group and the petrolatum only application group as a base.
(결과) (result)
그 결과를 도 7 에 나타내었다. 도면 중의 결과로부터도 분명한 것처럼, 본 발명의 유효 성분인 레티노산-CaCO3 나노 입자 및 레티노산-ZnCO3 나노 입자는, 레티노산 함유 제제에 비교하여 유의하게 표피 세포를 증식시켜, 표피의 두께가 현저히 증대하고 있는 것을 알 수 있다. The results are shown in FIG. As is clear from the results in the figure, the retinoic acid-CaCO 3 nanoparticles and the retinoic acid-ZnCO 3 nanoparticles, which are the active ingredients of the present invention, proliferate epidermal cells significantly as compared to a retinoic acid-containing formulation, and the thickness of the epidermis is increased. It can be seen that it is significantly increasing.
또한, 염화 칼슘 만을 레티노산 미셀에 첨가함으로써 얻은, 미셀 표면을 칼슘으로 피복한 레티노산-Ca 나노 입자 [RA-Ca] 및 염화 아연 만을 레티노산 미셀에 첨가함으로써 얻은, 미셀 표면을 아연으로 피복한 레티노산-Zn 나노 입자 [RA-Zn] 도, 레티노산 단독으로 비교하여 표피의 두께가 증대하고 있다. 이것은, 레티노산을 미셀로서 형성시켜, 금속 할로겐화물 또는 아세트산화물에 의해 안정화시킨 것에도, 레티노산 함유 제제에 비교하여 유의하게 표피 세포 증식 효과가 인정되는 것을 나타내는 것이며, 본 발명의 일부를 구성하는 것이다. In addition, the micelle surface obtained by adding only calcium chloride to the retinoic acid micelle, and the micelle surface obtained by adding only the retinic acid-Ca nanoparticle [RA-Ca] coated with the calcium surface and zinc chloride to the retinoic acid micelle was coated with zinc. Retinoic acid-Zn nanoparticles [RA-Zn] also have increased thickness of the epidermis compared to retinoic acid alone. This shows that even when the retinoic acid was formed as a micelle and stabilized by metal halides or acetates, the epidermal cell proliferation effect was significantly recognized as compared to the retinoic acid-containing formulation, which constitutes part of the present invention. will be.
피부 조직의 HE 염색 결과의 사진을 도 8 ∼ 도 13 에 나타내었다. The photograph of the HE staining result of skin tissue is shown to FIGS. 8-13.
도 8 은 컨트롤로서 무처리군, 도 9 는 레티노산 단독 함유 제제 투여군, 도 1O 은 레티노산-CaCO3 나노 입자 함유 제제 투여군, 도 11 은 레티노산-ZnC03 나노 입자 함유 제제 투여군, 도 12 는 레티노산-Ca 나노 입자 함유 제제 투여군, 도 13 은 레티노산-Zn 나노 입자 함유 제제 투여군의 결과이다. 사진에서 보라색으로 염색되어 있는 부분이 표피에 해당한다. FIG. 8 is a control group, FIG. 9 is a retinoic acid alone-containing preparation group, FIG. 10 is a retinoic acid-CaCO 3 nanoparticle-containing preparation group, FIG. 11 is a retinoic acid-ZnC0 3 nanoparticle-containing preparation group, and FIG. Retinoic acid-Ca nanoparticle containing formulation administration group, FIG. 13 is a result of the retinoic acid-Zn nanoparticle containing formulation administration group. The purple part of the picture corresponds to the epidermis.
본 발명의 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자 함유 제제를 도포한 경우에는, 컨트롤 및 레티노산 단독 함유 제제 도포에 비교하여 표피의 재생이 현저한 것을 알 수 있다. When the polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticle-containing formulation of the present invention is applied, it can be seen that regeneration of the epidermis is remarkable as compared with the control and the application of the retinoic acid alone-containing formulation.
또한, 피부의 콜로이드철 염색의 사진을 도 14 및 도 15 에 나타내었다. In addition, photographs of colloidal iron staining of the skin are shown in FIGS. 14 and 15.
도 14 는 레티노산 단독 함유 제제 투여군의, 도 15 는 레티노산-CaCO3 나노 입자 함유 제제 투여군의 결과이다. 사진에 있어서, 짙은 청색 부분은 히알루론산에 상당하며, 레티노산 함유 제제 도포에 비교하여, 본 발명의 레티노산- CaCO3 나노 입자 함유 제제를 도포한 경우에는, 히알루론산이 표피내의 기저 세포·유극 세포 간에 생성되어 있는 것으로 판명된다. 이것은, 본 발명의 레티노산- CaCO3 나노 입자를 경피 투여한 것으로, 표피내에서는 통상 단시간에 생성되지 않는 히알루론산의 생성이 단시간 내에 유도되어 있는 것을 나타내는 것이다. FIG. 14 is a result of a retinoic acid alone-containing preparation administration group, and FIG. 15 is a result of a retinoic acid-CaCO 3 nanoparticle-containing preparation administration group. In the photograph, the dark blue portion corresponds to hyaluronic acid, and when the retinoic acid-CaCO 3 nanoparticle-containing formulation of the present invention is applied, the hyaluronic acid is the basal cell and the epidermis in the epidermis. It turns out to be produced between cells. This is a transdermal administration of the retinoic acid-CaCO 3 nanoparticles of the present invention, which indicates that the production of hyaluronic acid, which is not usually produced in a short time in the epidermis, is induced in a short time.
시험예Test Example 8 : 8 : 생체내In vivo 실험-피부 투여에 있어서의 주름 제거 효과 ( Wrinkle Removal Effect in Experimental-Skin Administration 헤어레스Hairless 마우스) mouse)
(방법) (Way)
헤어레스 마우스 (18주령/수컷) 의 주름이 많이 인정되는 목부에, 본 발명의 레티노산-CaC03 나노 입자 (평균 입자직경:2Onm) 함유의 바셀린 기제 제제 (레티노산으로서 0.1% 제제) 를, 1일 30mg/목부 양 도포하여, 연속 4일 간에 걸쳐 도포하였다. 4일째에 그 주름의 소실 정도를 관찰하였다. A petrolatum-based preparation (0.1% formulation as retinoic acid) containing the retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles (average particle size: 2Onm) of the present invention is used in the neck where a lot of wrinkles of hairless mice (18 weeks old / male) are recognized. 30 mg / neck amount was applied per day and applied over 4 consecutive days. On
대조로서, 레티노산 단독 함유 제제 도포한 경우를 사용하였다. As a control, a case where a formulation containing retinoic acid alone was applied was used.
(결과)(result)
그 결과를, 도 16 및 도 17 에 나타내었다. 도 16 의 사진은 투여 개시전의 목부의 사진이고, 도 17 의 사진의 상부는, 레티노산 단독 함유 제제를 도포한 경우, 하부는 본 발명의 레티노산-CaCO3 나노 입자 함유 제제를 도포한 경우의 결과이다. 이들의 대비로부터 분명한 것처럼, 본 발명의 제제를 도포함으로써, 목부에 인정되어 있는 깊은 피구 (皮溝) 가 소실되어, 피부가 매끄러워 진 것을 알 수 있다. The results are shown in FIGS. 16 and 17. The photograph of FIG. 16 is a photograph of the neck before starting to administer, and the upper part of the photograph of FIG. 17 is a case where the retinoic acid-containing formulation is applied, and the lower part is the case where the retinoic acid-CaCO 3 nanoparticle-containing formulation of the present invention is applied. The result is. As apparent from these contrasts, it can be seen that, by applying the formulation of the present invention, deep skins recognized in the neck are lost, and the skin becomes smooth.
시험예Test Example 9 : 제제의 저장 안정성 시험 9: Storage stability test of the formulation
본 발명의 유효 성분인 레티노산-CaC03 나노 입자 (평균 입자직경:2Onm) 를 함유하는 제제의 저장 안정성에 대해서, 물을 매체로 한 제제 (레티노산으로서 O.1% 제제) 및 바셀린 기제 제제 (레티노산으로서 0.1% 제제) 를, 37℃에서 저장하여, 레티노산의 분해의 정도를 시험하였다. Regarding the storage stability of the formulation containing the retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles (average particle diameter: 2 Onm), which is an active ingredient of the present invention, a formulation with water as a medium (0.1% formulation as retinoic acid) and a petrolatum based formulation (0.1% formulation as retinoic acid) was stored at 37 ° C to test the degree of degradation of retinoic acid.
또한, 대조로서 레티노산의 바셀린 기제 제제 (레티노산으로서 0.1% 제제) 를 두었다. In addition, a petrolatum based formulation of retinoic acid (0.1% formulation as retinoic acid) was placed as a control.
보존 개시 후, 10, 24 및 46일 째에 각 제제 중의 레티노산의 안정성을 분광광도계로 검출되는 극대 흡수 (340nm) 의 흡수 강도의 변화로 검토하였다. On the 10th, 24th and 46th days after the start of storage, the stability of the retinoic acid in each formulation was examined by the change in absorption intensity of the maximum absorption (340 nm) detected by the spectrophotometer.
(결과) (result)
그 결과를 도 18 ∼ 도 20 에 나타내었다. The results are shown in FIGS. 18 to 20.
도 18 은 레티노산 단독 함유 제제에 있어서의 극대 흡수의 변화를 나타낸 것이며, 도 19 는 본 발명의 유효 성분인 레티노산-CaC03 나노 입자 수매체 제제에 있어서의 극대 흡수의 변화를 나타낸 것이며, 도 20 는 본 발명의 유효 성분인 레티노산-CaCO3 나노 입자 바셀린 기제 제제에 있어서의 극대 흡수의 변화를 나타낸 것이다. Fig. 18 shows changes in maximum absorption in a retinoic acid alone-containing formulation, and Fig. 19 shows changes in maximum absorption in a retinoic acid-CaC0 3 nanoparticle aqueous formulation, which is an active ingredient of the present invention. 20 shows the change of the maximum absorption in the retinoic acid-CaCO 3 nanoparticle petrolatum base formulation which is an active ingredient of this invention.
3자의 비교로부터도 분명한 것같이, 본 발명의 제제는, 레티노산의 안정성이 매우 우수한 것을 알 수 있다. As is also apparent from the comparison of the third party, it can be seen that the formulation of the present invention has excellent stability of retinoic acid.
이하에, 본 발명이 제공하는 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자를 사용한 제제예를 예시한다. 또, 본 발명은 이것들의 제제예에 한정되는 것이 아닌 것은 말할 것도 없다. Below, the preparation example using the polyvalent metal inorganic salt coating retinoic acid nanoparticles which this invention provides is illustrated. In addition, it goes without saying that this invention is not limited to these formulation examples.
또한, 또한, 하기 제제예에 사용한 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자는, 동결 건조 후의 나노 입자를, 증류수에 의해 소정량이 되는 농도에 재분산시켜 사용하였다. In addition, the polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles used for the following formulation example were used by redispersing the nanoparticle after freeze-drying to the density | concentration used as a predetermined amount with distilled water.
제제예 1 : 외용 연고제/하이드로겔제Formulation Example 1: External Ointment / Hydrogel
레티노산-CaC03 나노 입자 (평균 입자직경:약 2Onm), 백색 바셀린, 카르복시메틸셀룰로스 및 파라옥시벤조산메틸의 적량을 취해, 전체가 균질하게 될 때까지 혼화하고, 레티노산이 0.3% 함유된 연고제 및 하이드로겔제를 얻었다. Take an appropriate amount of retinoic acid-CaC0 3 nanoparticles (average particle diameter: about 2Onm), white petrolatum, carboxymethylcellulose and methyl paraoxybenzoate, mix until the whole is homogeneous, ointment containing 0.3% retinoic acid, and Hydrogel was obtained.
제제예 2 : 외용 첨부제 (수성 파프제)Formulation Example 2: Externally Used Adhesive (Aqueous Pap)
(처방) (Prescription)
레티노산-CaCO3 나노 입자 Retinoic Acid-CaCO 3 Nanoparticles
(또는, 레티노산-ZnCO3 나노 입자) 0.1 중량%0.1 wt% (or retinoic acid-ZnCO 3 nanoparticles)
폴리아크릴산 2.0 중량%2.0% by weight of polyacrylic acid
폴리아크릴산나트륨 5.0 중량%Sodium polyacrylate 5.0 wt%
카르복시메틸셀룰로스나트륨 2.0 중량%Carboxymethylcellulose sodium 2.0% by weight
젤라틴 2.0 중량%Gelatin 2.0 wt%
폴리비닐알코올 0.5 중량%0.5% by weight of polyvinyl alcohol
글리세린 25.0 중량%Glycerin 25.0 wt%
카올린 1.0 중량%Kaolin 1.0 wt%
수산화나트륨 0.6 중량%Sodium Hydroxide 0.6 wt%
타르타르산 0.3 중량%0.3% by weight tartaric acid
EDTA-2-나트륨 0.1 중량% EDTA-2-Sodium 0.1 wt%
정제수 잔부Purified water balance
상기 배합 성분에 의해, 통상적인 방법에 따라 외용 첨부제 (수성 파프제) 를 얻었다. By the said compounding component, the external adhesive agent (aqueous pape agent) was obtained in accordance with a conventional method.
제제예 3 : 화장용 크림Formulation Example 3: Cosmetic Cream
카르복시비닐폴리머 1부를 정제수 89부에 용해시키고, 이것에 수산화칼륨 0.4부를 정제수 9.6부에 용해시킨 것을 첨가하여, 카르복시비닐폴리머의 알칼리 중화 수성겔을 100부 얻었다. One part of carboxyvinyl polymer was dissolved in 89 parts of purified water, and 0.4 part of potassium hydroxide was dissolved in 9.6 parts of purified water, and 100 parts of alkali neutralized aqueous gels of carboxyvinyl polymer were obtained.
다음으로, 상기에서 얻은 수성겔을 사용하여, 이하의 처방에 의해, 통상적인 방법에 따라 화장용 크림을 얻었다. Next, using the aqueous gel obtained above, a cosmetic cream was obtained according to a conventional method by the following formulation.
레티노산-CaCO3 나노 입자 O.1부Retinoic acid-CaCO 3 nanoparticles O.1 part
상기에서 얻은 수성겔 30부30 parts of aqueous gel obtained above
유동파라핀 10부
글리세린 22.7부 Glycerin Part 22.7
파라옥시벤조산메틸 0.3부0.3 parts of methyl paraoxybenzoate
스테아르산 10부
향료 적량Spices
정제수 잔부Purified water balance
제제예Formulation example 4 : 화장용 유액 4: cosmetic latex
(처방) (Prescription)
세틸 알코올 1.5부Cetyl alcohol1.5part
바셀린 5.0부Vaseline 5.0
유동 파라핀 10.0부Part 10.0 floating paraffin
폴리옥시에틸렌 (10) 소르비탄모노스테아레이트 10.0부Polyoxyethylene (10) sorbitan monostearate 10.0 parts
폴리에틸렌글리콜 (1500) 3.0부Polyethylene glycol (1500) 3.0 parts
트리에탄올아민 1.0부Triethanolamine 1.0 part
아세트산토코페롤 0.2부Tocopherol acetate 0.2part
레티노산-CaCO3 나노 입자 Retinoic Acid-CaCO 3 Nanoparticles
(또는, 레티노산-ZnC03 나노 입자) O.O5부(Or Retinoic acid-ZnC0 3 nanoparticles) O.O 5 part
아황산수소나트륨 0.01부0.01 part sodium bisulfite
카르복시비닐폴리머(상품명;하이비스와코) 0.05부Carboxy vinyl polymer (trade name; Hibiswako) 0.05 part
메틸파라벤 적량Methylparaben
향료 적량Spices
정제수 잔여Purified water residual
(제법)(quite)
소량의 정제수에 카르복시비닐폴리머를 용해한다 (A액). 나머지의 정제수에 폴리에틸렌글리콜과 레티노산-CaCO3 나노 입자 (또는, 레티노산-ZnC03 나노 입자) 및 트리에탄올아민을 첨가하여 용해하고, 가열하여 7O℃로 유지하였다 (수상). 따로 나머지의 성분을 가열 용해하여, 70℃로 유지하였다 (유상). 수상에 유상을 첨가하여 예비 유화하고, 다음으로 A액을 첨가하여, 그 온도에서 호모 믹서로 균일하게 유화시키고, 유화 후 잘 교반하면서 냉각하여, 화장용 유액을 얻었다The carboxyvinyl polymer is dissolved in a small amount of purified water (A solution). Polyethylene glycol, retinoic acid-CaCO 3 nanoparticles (or retinoic acid-ZnC0 3 nanoparticles), and triethanolamine were added to the remaining purified water, dissolved, and heated to 7O < 0 > C (water phase). Separately, the remaining components were dissolved by heating and kept at 70 ° C (oil phase). The oil phase was added to the aqueous phase and preliminarily emulsified, and then A liquid was added, and then uniformly emulsified with a homomixer at that temperature, and cooled with stirring after emulsification to obtain a cosmetic emulsion.
이상 설명한 것 같이, 본 발명에 의해, 레티노산의 미셀 표면을 다가 금속 무기염의 피막으로 피복하여 이루어지는 나노 입자를 유효 성분으로서 함유하는 조성물이 제공된다. 본 발명의 유효 성분인 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자는, 물에 용해한 경우에는 투명 용액의 형태를 유지하고 있기 때문에, 피하 및 정맥내 주사 제제로서 투여하는 것이 가능해진다. 또한, 다가 금속 무기염의 피막에 의해 레티노산이 피복되어 있기 때문에 저자극성이고, 투여 부위에 있어서의 염증의 발생, 종양화 등이 나타나지 않는 특성을 갖고 있다. As described above, the present invention provides a composition containing nanoparticles formed by coating the micelle surface of retinoic acid with a coating of a polyvalent metal inorganic salt as an active ingredient. Since the polyvalent metal inorganic salt coated retinoic acid nanoparticles which are the active ingredient of this invention maintain the form of a transparent solution when it melt | dissolves in water, it becomes possible to administer as a subcutaneous and intravenous injection formulation. Moreover, since retinoic acid is coated by the coating of a polyvalent metal inorganic salt, it is hypoallergenic and has the characteristic of not causing inflammation, tumorization, etc. at the administration site.
따라서, 본 발명이 제공하는 다가 금속 무기염 피복 레티노산 나노 입자는, 레티노산의 약리 효과를 유효히 발휘할 수 있는 것으로서, 경구 투여 제제, 비경구 투여 제제, 외용제 또는 화장료에 대한 응용으로서 매우 유효한 것이며, 그 산업상의 공헌도는 매우 큰 것이다. Therefore, the polyvalent metal inorganic salt-coated retinoic acid nanoparticles provided by the present invention can effectively exhibit the pharmacological effect of retinoic acid, and are very effective as an application for oral administration, parenteral administration, external preparation or cosmetics, The industrial contribution is very large.
Claims (17)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020067007140A KR20060097014A (en) | 2006-04-13 | 2003-10-15 | Composition containing retinoic acid nanoparticles coated with polyvalent metal inorganic salt |
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (1)
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| KR20060097014A true KR20060097014A (en) | 2006-09-13 |
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| Country | Link |
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2003
- 2003-10-15 KR KR1020067007140A patent/KR20060097014A/en not_active Application Discontinuation
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