KR20060096153A - 이식 거부 치료용 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 - Google Patents

이식 거부 치료용 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물 Download PDF

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KR20060096153A
KR20060096153A KR1020067011842A KR20067011842A KR20060096153A KR 20060096153 A KR20060096153 A KR 20060096153A KR 1020067011842 A KR1020067011842 A KR 1020067011842A KR 20067011842 A KR20067011842 A KR 20067011842A KR 20060096153 A KR20060096153 A KR 20060096153A
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폴 스티븐 체인질리언
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 만성 기관 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006041996166-PCT00069
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

이식 거부 치료용 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 화합물{PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR TREATING TRANSPLANT REJECTION}
본 발명은 피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물을 사용하여 만성, 급성 또는 초급성 기관(심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 소장, 자궁, 관절, 골수, 사지, 각막, 피부) 이식 거부를 치료하는 방법 및 이에 유용한 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 포유동물, 특히 인간에서 상기 징후의 치료에 단백질 키나아제, 예컨대 효소 야누스(Janus) 키나아제 3(이후에서 또한 JAK3로서 지칭됨)의 저해제이다.
JAK3은 단백질 키나아제의 야누스 가계의 일원이다. 상기 가계의 다른 일원이 모든 조직에서 기본적으로 발현될지라도, JAK3 발현은 조혈 세포에 제한된다. 이는 이들 다쇄 수용체에 공통적인 감마 쇄를 갖는 JAK3의 비-공유 결합에 의해 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15에 대한 수용체를 통해 신호 전달하는데 필수적인 역할과 일치한다. XSCID 환자 인구가 JAK3 단백질의 심각하게 감소된 수준 또는 공통 감마 쇄에 유전적 결핍을 갖는 것으로 확인되었고 면역억제가 JAK3 경로를 통한 신호전달에 차단을 초래함이 제안되었다. 동물 연구는 JAK3이 B 및 T 림프구 성숙에서 중요한 역할을 수행할 뿐만 아니라 JAK3이 T 세포 기능을 유지하는데 지속적으로 요구된다. 상기 신규한 기작을 통한 면역 활성의 조절은 이식 거부 및 자가 질병과 같은 T 세포 증식성 장애의 치료에 유용한 것으로 증명될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 소장, 자궁, 관절, 골수, 사지, 각막, 피부 이식 거부(동종이식, 이종이식)를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006041996166-PCT00001
상기 식에서,
R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
Figure 112006041996166-PCT00002
[상기 식에서,
y는 0, 1 또는 2이고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알 킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
Figure 112006041996166-PCT00003
[상기 식에서,
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
d는 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1-C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6- C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
본 발명의 방법의 공여원은 (a) 생명체-관련된 것, (b) 생명체-관련되지 않은 것 또는 (c) 시체일 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명의 상기 언급된 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 제조에 사용되는 산은 비독성의 산 부가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비스설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 석시네이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 염기 부가 염에 관한 것이다. 자연상태에서 산성인 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수도 있는 화학 염기는 그러한 화합물을 갖는 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 그러한 비독성 염기 염은 그러한 약리학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온(예: 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예: 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민) 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 다른 염기 염으로부터 유도된 것이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 지시되지 않는 한, 비분지형 또는 분지형 잔기 또는 그의 조합을 갖는 포화된 1가의 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 O-알킬 기를 포함하고 이때 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 달리 지시되지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다.
본 발명의 화합물을 이중 결합을 함유할 수도 있다. 그러한 결합이 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 시스 및 트랜스 배열 및 그의 혼합물로 존재한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 지칭되는 알킬 및 알케닐 기 및 본원에 지칭되는 다른 기의 알킬 잔기(예: 알콕시)는 선형 또는 분지형일 수도 있고, 이들은 또한 환형(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸), 선형 또는 분지형일 수도 있고 환형 잔기를 함유할 수도 있다. 달리 지시되지 않는 한, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에 사용된 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피란일, 싸이오피란일, 아지리 딘일, 옥시란일, 메틸렌다이옥실, 크로멘일, 아이속사졸리딘일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 아이소싸이아졸리딘일, 1,3-싸이아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리딘일, 싸이오모폴린일, 1,2-테트라하이드로싸이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로싸이아진-3-일, 테트라하이드로싸이아다이아진일, 모폴린일, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일, 테트라하이드로아제핀일, 피페라진일, 크로만일 등을 지칭한다. 당압자는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리의 연결이 탄소 또는 sp3 혼성된 질소 헤테로원자를 통한 것임을 숙지하고 있다.
본원에 사용된 (C2-C9)헤테로아릴은 퓨릴, 싸이에닐, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 아이소싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,5-싸이아다이아졸릴, 1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이아진일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 신놀린일, 프테리딘일, 퓨린일, 6,7-다이하이드로-5H[1]피리딘일, 벤조[b]싸이오펜일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 싸이아나프텐일, 아이소싸이아나프텐일, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 아이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리진일, 인다졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈아진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 벤족사진일 등을 지칭한다. 당업자는 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 고리의 연결이 탄소원자 또는 sp3 혼성된 질소 헤테로원자를 통한 것임을 숙지하고 있다.
본원에 사용된 (C6-C10)아릴은 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 형태 단독, 또는 포유동물 면역계를 조절하는 하나 이상의 첨가제 또는 항염증제와 조합으로 투여될 수도 있다. 상기 첨가제 및 항염증제는 사이클로스포린 A(예: 산디뮨(Sandimmune, 등록상표) 또는 네오랄(Neoral, 등록상표)), 라파마이신, FK-506 (타크롤리무스), 레플루노마이드, 데옥시스퍼구알린, 마이코페놀레이트(예: 셀셉트(Cellcept, 등록상표)), 아자싸이오프린(예: 이뮤란(Imuran, 등록상표)), 다클리주맵(예: 제나팍스(Zenapax, 등록상표)), OKT3(예: 오르쏘클론(Orthoclone, 등록상표)), AtGam, 아스피린, 아세타미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄 및 항염증성 스테로이드(예: 프레드니졸론 또는 덱사메타존)가 포함되나 이로써 제한되지 않는다. 이들 첨가제 및 항염증제는 표준 약학 실시에 따른 동일하거나 상이한 투여 스케쥴상에서 동일하거나 상이한 투여의 경로를 통해 동일하거나 분리된 투여량 형태로 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 모든 형태 이성질체(예: 시스 및 트랜스 이성질체)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 갖고 따라서 상이한 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 광학 이성질체, 입체이성질체 및 그의 혼합물 모두의 용도 및 모든 약학 조성물 및 이를 사용하거나 함유하는 치료방법에 관한 것이다. 이에 관련해서, 본 발명은 E 및 Z 배 열 둘 모두를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 호변이성체로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 그러한 호변이성체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물을 함유하는 약학 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구약물을 투여함을 포함하는, 단백질 키나아제, 예컨대 효소 야누스 카이네이트 3(Janus Kinase 3)을 저해함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 장애의 치료방법 또는 예방방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 기를 갖는 화학식 I의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 화합물을 포함하는데, 이때 아미노산 잔기, 또는 아미노산 잔기 둘 이상(예: 둘, 셋 또는 넷)의 폴리펩티드 사슬은 화학식 I의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기로 연결된 펩티드 결합을 통해 공유 결합되어 있다. 아미노산 잔기는 3개의 문자 상징으로 통상적으로 나타내는 20개의 자연발생 아미노산을 포함하고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노블린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 또한, 전구약물은 화합물을 포함하는데 이때 카보네이트, 카바메이트, 아마이드 및 알킬 에스터는 카보닐 탄소 전구약물 측쇄를 통해 화학식 I의 상기 치환체에 공유 결합된다.
본 발명의 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는 카보닐이고; c는 0이고; d는 0이고; e는 0이고; f는 0이고; 및 g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는 카보닐이고; c는 0이고; d는 1이고; e는 0이고; f는 0 및 g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는 카보닐이고; c는 1이고; d는 0이고; e는 0이고; f는 0이고; 및 g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는-C(=N=시아노)-이고; c는 1이고; d는 0이고; e는 0이고; f는 0이고; 및 g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 0이고; c는 0이고; d는 0이고; e는 0이고; f는 0이고; g는 1이고; Z는 -C(O)-O-이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는 S(O)n이고; n은 2이고; c는 0이고; d는 0이고; e는 0이고; f는 0이고; g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는 S(O)n이고; n은 2이고; c는 0이고; d는 2이고; e는 0이고; f는 1이고; g는 1이고; Z는 카보닐이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0 이고; b는 1이고; X는 S(O)n이고; n은 2이고; c는 0이고; d는 2이고; e는 0이고; f는 1이고; g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는 카보닐이고; c는 1이고; d는 0이고; e는 1이고; Y는 S(O)n이고; n은 2이고; f는 0이고; g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는 S(O)n이고; n은 2이고; c는 1이고; d는 0이고; e는 0이고; f는 0이고; g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 1이고; b는 1이고; X는 카보닐이고; c는 1이고; d는 0이고; e는 0이고; f는 0이고; g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는 S(O)n이고;c는0이고; d는 1이고; e는 1이고; Y는 S(O)n이고; n은 2이고; f는 0이고; g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는 S(O)n이고;c는0이고; d는 1이고; e는 1이고; Y는 S(O)n이고; n은 2이고; f는 1이고; g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0 이고; b는 1이고; X는 부틸이고; c는 0이고; d는 1이고; e는 1이고; Y는 S(O)n이고; n은 2이고; f는 1이고; g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는 부틸이고; c는 0이고; d는 1이고; e는 1이고; Y는 S(O)n이고; n은 2이고;f는 0이고; g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는 카보닐이고; c는 1이고; d는 1이고; e는 1이고; Y는 S(O)n이고; f는 0이고; 및 g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 a는 0이고; b는 1이고; X는 카보닐이고; c는 1이고; d는 1이고; e는 1이고; Y는 S(O)n이고; n은 2이고; f는 1이고; g는 0이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 이때 R12는 시아노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C2-C6)알키닐, 시아노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m(이때, m은 0, 1 또는 2이다)이다.
본 발명의 구체적으로 바람직한 방법은 화학식 I의 화합물을 포함하고 이때 상기 화합물은
메틸-[4-메틸-1-(프로판-1-설폰일)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민;
4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터;
3,3,3-트라이플루오로-1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 다이메틸아마이드;
({4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스터;
3-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오나이트릴 ;
3,3,3-트라이플루오로-1-{4-메틸-3-[메틸-(5-메틸-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-부트-3-인-1-온;
1-{3-[(5-클로로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
1-{3-[(5-플루오로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
N-사이아노-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-N'-프로필-피페리딘-1-카복사미딘 ;
N-사이아노-4,N',N'-트라이메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복사미딘;
메틸-[(3R,4R)-4-메틸-1-(프로판-1-설폰일)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민;
(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터;
3,3,3-트라이플루오로-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 다이메틸아마이드;
{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스터;
3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오나이트릴;
3,3,3-트라이플루오로-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(5-메틸-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-부트-3-인-1-온;
1-{(3R,4R)-3-[(5-클로로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
1-{(3R,4R)-3-[(5-플루오로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
(3R,4R)-N-사이아노-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-N'-프로필-피페리딘-1-카복사미딘; 및
(3R,4R)-N-사이아노-4,N',N'-트라이메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복사미딘으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 급성 또는 초급성 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 소장, 자궁, 관절, 골수, 사지, 각막 및 피부 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006041996166-PCT00004
상기 식에서,
R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
화학식 a
Figure 112006041996166-PCT00005
[상기 식에서,
y는 0, 1 또는 2이고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개 의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
화학식 II
Figure 112006041996166-PCT00006
[상기 식에서,
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
d는 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록 시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1-C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사 이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로 사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 만성 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 소장, 자궁, 관절, 골수, 사지, 각막 및 피부 이식 거부를 치료하거나 예방하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006041996166-PCT00007
상기 식에서,
R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
화학식 a
Figure 112006041996166-PCT00008
[상기 식에서,
y는 0, 1 또는 2이고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개 의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
화학식 II
Figure 112006041996166-PCT00009
[상기 식에서,
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
d는 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록 시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1-C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사 이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로 사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 급성 또는 만성 이식 편대 숙주 질병(GVHD)을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006041996166-PCT00010
상기 식에서,
R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
화학식 a
Figure 112006041996166-PCT00011
[상기 식에서,
y는 0, 1 또는 2이고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개 의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
화학식 II
Figure 112006041996166-PCT00012
[상기 식에서,
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
d는 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록 시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1-C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사 이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로 사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
본 발명은 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 세포(간세포, 췌장 베타-세포, 줄기 세포, 신경 및 심장 근육세포) 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006041996166-PCT00013
상기 식에서,
R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
화학식 a
Figure 112006041996166-PCT00014
[상기 식에서,
y는 0, 1 또는 2이고;
R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개 의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
화학식 II
Figure 112006041996166-PCT00015
[상기 식에서,
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
d는 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록 시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1-C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사 이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로 사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
다음 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다. 달리 지시되지 않는 한 다음의 반응식 및 논의에서 표시된 R2, R3, R4 및 R5는 상기에서와 같이 정의된다.
제조 A
Figure 112006041996166-PCT00016
제조 B
Figure 112006041996166-PCT00017
Figure 112006041996166-PCT00019
Figure 112006041996166-PCT00020
제조 A의 반응 1에서, 화학식 XXI의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(이때, R은 수소 또는 보호기, 예컨대 벤젠설폰일 또는 벤질임)은 화학식 XXI의 화합물을 N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드 또는 N-요오도석신이미드와 반응시킴으로써 화학식 XX의 4-클로로-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(이때, Y는 클로로, 브로모 또는 요오도임)로 전환된다. 반응 혼합물을 클로로포름중에서 약 1시간 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간동안 환류 가열한다. 다르게는, 제조 A의 반응 1에서, 화학식 XXI의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘(이때, R은 수소임)은 황산중에서 약 -10℃ 내지 약 10℃, 바람직하게는 약 0℃에서 약 5분 내지 약 15분, 바람직하게는 약 10분동안 화학식 XXI의 화합물을 질산과 반응시킴으로써 상응하는 화학식 XX의 4-클로로-5-니트로피롤로[2,3-d]피리미딘(이때, Y는 니트로임) 으로 전환된다. 화학식 XXI의 화합물(이때, Y는 니트로임)은 화학식 XXI의 화합물을 당업자에게 공지된 다양한 조건, 예컨대 팔라듐 수소화분해하에서 또는 염화 주석(IV) 및 염산하에 반응시킴으로써 상응하는 화학식 XX의 4-클로로-5-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘(이때, Y는 아미노임)으로 전환된다.
제조 A의 반응 2에서, 화학식 XX의 4-클로로-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(이때, R은 수소임)은 약 -78℃에서 화학식 XX의 화합물을 N-부틸리튬으로 처리하고, 그렇게 형성된 다이음이온을 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 실온에서 알킬할라이드 또는 벤질할라이드와 반응시킴으로써 상응하는 화학식 XIX의 화합물(이때, R2는 (C1-C6)알킬 또는 벤질임)로 전환된다. 다르게는, 그렇게 형성된 다이음이온을 산소 분자와 반응시켜 화학식 XIX의 상응하는 4-클로로-5-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(이때, R2는 하이드록시임)을 형성한다. 화학식 XX의 화합물(이때, Y는 브롬 또는 요오드임)은 화학식 XX의 화합물을 약 -78℃에서 N-부틸리튬으로 처리한 후, 염화 아연을 첨가함으로써 화학식 XIX의 화합물(이때, R2는 (C6-C12)아릴 또는 비닐임)로 전환된다. 그 후, 그렇게 형성된 상응하는 유기 아연 중간체를 팔라듐의 촉매량의 존재하에 아릴요오다이드 또는 비닐 요오다이드와 반응시킨다. 반응 혼합물을 약 50℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 70℃에서 약 1시간 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간동안 교반한다.
제조 A의 반응 3에서, 화학식 XIX의 화합물은 화학식 XIX의 화합물을 약 -78 ℃에서 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란의 존재하에 N-부틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아민 또는 나트륨 하이드라이드로 처리함으로써 상응하는 화학식 XVI의 화합물로 전환된다. 추가로, 그렇게 형성된 음이온성 중간체를 (a) 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78℃에서 알킬할라이드 또는 벤질할라이드와 반응시키고(이때, R3은 알킬 또는 벤질임); (b) 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78℃에서 알데히드 또는 케톤과 반응시키고(이때, R3은 알콕시임); (c) 약 -78℃ 내지 실온, 바람직하게는 -78℃에서 염화 아연과 반응시키고, 그렇게 형성된 유기아연 중간체를 팔라듐의 촉매량의 존재하에 아릴요오다이드 또는 비닐 요오다이드와 반응시킨다. 생성된 반응 혼합물을 내지 약 50℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 70℃에서 약 1시간 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 1시간동안 교반한다. 다르게는, 그렇게 형성된 음이온을 산소 분자와 반응시켜 상응하는 화학식 XVI의 4-클로로-6-하이드록시피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(이때, R3은 하이드록시임)을 형성한다.
제조 B의 반응 1에서, 화학식 XXI의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물은 제조 A의 반응 3에서 상기 기술된 방법에 따라 화학식 XXII의 상응하는 화합물로 전환된다.
제조 B의 반응 2에서, 화학식 XXII의 화합물은 제조 A의 반응 1 및 2에서 상기 기술된 방법에 따라 화학식 XVI의 상응하는 화합물로 전환된다.
반응식 1의 반응 1에서, 화학식 XVII의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물은 화학식 XVII의 화합물을 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드 또는 탄산 칼륨 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로퓨란의 존재하에 벤젠설폰일 클로라이드, 벤질클로라이드 또는 벤질브로마이드로 처리함으로써 상응하는 화학식 XVI의 화합물(이때, R은 벤젠설폰일 또는 벤질임)로 전환된다. 반응 혼합물을 약 0℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 30℃에서 약 1시간 내지 약 3시간, 바람직하게는 약 2시간동안 교반한다.
반응식 1의 반응 2에서, 화학식 XVI의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물은 화학식 XVI의 화합물을 화학식 HNR4R5의 아민과 커플링시킴으로써 상응하는 화학식 XV의 4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물로 전환된다. 반응을 알콜 용매, 예컨대 t-부탄올, 메탄올 또는 에탄올중에서 또는 다른 비등점이 높은 유기 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드, 트라이에틸아민, 1,4-다이옥산 또는 1,2-다이클로로에탄중에서 약 60℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 80℃에서 수행한다. 전형적인 반응 시간은 약 2시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 16시간이다. R5가 헤테로사이클로알킬 기를 함유하는 질소인 경우, 각각의 질소는 보호기, 예컨대 벤질에 의해 보호되어야만 한다. R5 보호기의 제거는 피롤[2,3-d]피리미딘 고리상의 R 보호 기에 영향 미치지 않게 사용되는 특정 보호 기에 대한 적절한 조건하에 수행된다. 벤질인 경우, R5 보호 기의 제거는 알콜 용매, 예컨대 에탄올중에서 수소 및 촉매, 예컨대 탄소상의 수산화 팔라듐의 존재하에 수행된다. 그렇게 형성된 헤테로사이클로알킬 기를 함유하는 R5 질소는 추가로 화학식 II의 상이한 다양한 친전자 체와 반응할 수도 있다. 우레아 형성을 위해, 화학식 II의 친전자체, 예컨대 아이소시아네이트, 카바메이트 및 카바모일 클로라이드를 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 다이메틸포름아마이드중에서 염기, 예컨대 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨의 존재하에 약 20℃ 내지 약 100℃에서 약 24시간 내지 약 72시간동안 헤테로알킬 기의 R5 질소와 반응시킨다. 아마이드 및 설폰아마이드 형성을 위해, 화학식 II의 친전자체, 예컨대 아실클로라이드 및 설폰일 클로라이드를 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드중에서 염기, 예컨대 피리딘의 존재하에 상온에서 약 12시간 내지 약 24시간동안 헤테로알킬 기의 R5 질소와 반응시킨다. 또한, 아마이드 형성은 카보다이이미드, 예컨대 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드의 존재하에 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드중에서 상온에서 12시간 내지 24시간동안 카복실산을 헤테로알킬 기와 반응시킴으로써 수행된다. 알킬 형성을 위해, 화학식 II의 친전자체, 예컨대 α, β-불포화된 아마이드, 산, 나이트릴, 에스터 및 α-할로 아마이드를 용매, 예컨대 메탄올중에서 상온에서 약 12시간 내지 약 18시간동안 헤테로알킬 기의 R5 질소와 반응시킨다. 또한, 알킬 형성은 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로하이드라이드의 존재하에 용매, 예컨대 메탄올중에서 상온에서 약 12시간 내지 약 18시간동안 알데히드를 헤테로알킬 기와 반응시킴으로써 수행될 수도 있다.
반응식 1의 반응 3에서, 화학식 XV의 화합물(이때, R은 벤젠설폰일임)로부터 보호기를 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 제공하는 것은, 알콜 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 혼합된 용매, 예컨대 알콜/테트라하이드로퓨란 또는 알콜/물중에서 화학식 XV의 화합물을 알칼리 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨으로 처리함으로써 수행된다. 반응은 약 15분 내지 약 1시간, 바람직하게는 30분동안 실온에서 수행된다. 화학식 XV의 화합물로부터 보호기의 제거(이때, R은 벤질임)는 약 15분 내지 약 1시간동안 약 -78℃에서 암모니아중에서 화학식 XV의 화합물을 나트륨으로 처리함으로서 수행된다.
반응식 2의 반응 1에서, 화학식 XX의 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물은 반응식 1의 반응 2에서 상기 기술된 공정에 따라 상응하는 화학식 XXIV의 4-아미노피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물로 전환된다.
반응식 2의 반응 2에서, 화학식 XXIV의 4-아미노-5-할로피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물(이때, R은 벤젠설포네이트이고 Z는 브롬 또는 요오드임)은 화학식 XXIV의 화합물을 (a) 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산중에서 팔라듐(0)의 촉매량의 존재하에 약 50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 70℃에서 약 2시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 12시간동안 아릴보론산(이때 R2는 아릴임)과; (b) 요오드화 구리(I) 및 팔라듐(0)의 촉매량의 존재하에 극성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드중에서 약 1시간 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 3시간동안 알킨(이때, R2는 알키닐임)과; (c) 다이메틸포름아마이드, 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란중에서 약 80℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 100℃에서 약 2시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 48시간동안 알켄 또는 스티렌(이때, R2는 비닐 또는 스티렌일임)과 반응시킴으로써 상응하는 화학식 XXIII의 화합물로 전환된 다.
반응식 2의 반응 3에서, 화학식 XXIII의 화합물은 제조 A의 반응 3에서 상기 기술된 공정에 따라 상응하는 화학식 XV의 화합물로 전환된다.
반응식 3의 반응 1에서, 화학식 XVII의 화합물은 반응식 1의 반응 2에서 상기 기술된 공정에 따라 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환된다.
자연상태에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산으로 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 비록 그러한 염이 동물에게 투여되기에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 실제로는 약학적으로 허용불가능한 염으로서의 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 초기에 단리한 후, 알칼리 시약으로 처리함으로써 유리 염기 화합물로 후자를 단순하게 전환시키고, 후속적으로 후자의 유리 염기를 전환시켜 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하는 것도 종종 바람직하다. 본 발명의 염기의 산 부가 염은 염기 화합물을 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올중에서 수성 용매 매질중에서 선택된 무기 또는 유기 산의 실질적인 등가량으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매의 조심스러운 증발로, 목적 고체 염은 용이하게 수득된다. 또한, 목적 산 염은 적절한 무기 또는 유기 산 용액에 첨가됨으로써 유기 용매중에서 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
자연에서 산성인 본 발명의 이러한 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온으로 염기를 형성할 수 있다. 그러한 염의 예로는 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다. 이들 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위 해 시약으로서 사용되는 화학 염기는 본 발명의 산성 화합물로 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 그러한 비독성 염기 염으로는 그러한 약리학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이들 염은 목적하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 상응하는 산성 화합물을 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 건조 증발시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 이들은 또한 산성 화합물 및 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드의 저급 알칸올 용액을 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 상기와 같은 동일한 방법으로 증발 건조시킴으로써 제조될 수도 있다. 각 경우에, 시약의 화학량론의 양은 바람직하게는 목적하는 최종 생성물의 최대 수율 및 반응의 완료를 보장하기 위해 사용된다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 통상적인 방법으로 제형화될 수도 있다. 그러므로, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 비강내, 장관외(예: 정맥내, 근내 또는 피하), 또는 직장 투여, 또는 흡인 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수도 있다. 또한, 본 발명의 활성 화합물은 유지된 전달을 위해 제형화될 수도 있다.
경구 투여를 위해, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 결합제(예: 전젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 섬유(예: 락토스, 미세결정형 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예: 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제(예: 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리코실레이트); 습윤제(예: 나트륨 라우릴 설페이트)로 통상적인 방법에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수도 있다. 정제는 당분야에 공지된 방법에 의해 코팅될 수도 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수도 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 운반체로 구성하기 위한 건조 생성물로서 존재할 수도 있다. 그러한 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 부유제(예: 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방); 에멀젼화제(예: 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 운반체(예: 알몬드 오일, 오일성 에스터 또는 에틸 알콜); 및 보존화제(예: 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)로 통상적인 방법에 의해 제조될 수도 있다.
구강 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수도 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테터 기술 또는 융합을 사용함을 포함하는, 주사에 의해 비경구 투여되기 위해 제형화될 수도 있다. 주사를 위한 제형은 첨가된 보존화제를 갖는 단위 투여량 형태(예: 앰풀) 또는 다중-투여 용기로 존재할 수도 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 운반체중에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수도 있고, 제형제, 예컨대 부유, 안정 및/또는 분산제를 함유할 수도 있다. 다르게는, 사용전에 활성 성분은 적합한 운반체(예: 무균 피로젠-미함유 물로 재구성된 분말 형태일 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 직장 조성물, 예컨대 좌약 또는 보유 관장(예: 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약성 염기를 함유하는 것)으 로 제형화될 수도 있다.
비강 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 적합한 추진제(예: 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체)의 사용으로, 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 수여로서 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정될 수도 있다. 가압된 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수도 있다. 흡입기 또는 흡인기중에 사용되는 캡슐 및 카트리지(예를 들어 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물과 적합한 분말 염기, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수도 있다.
상기 언급된 상태의 치료를 위해 성인 인간에게 평균적으로 경구, 비경구 또는 구강 투여되는, 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은 투여되는 단위 투여량(예: 1일 1회 내지 4회)당 활성 성분 0.1 내지 1000mg이다.
상기 지칭되는 상태의 치료를 위한 에어로졸 제형은 평균적으로 성인 인간에서 에어로졸의 각각의 측정될 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 본 발명의 화합물 20㎍ 내지 1000㎍을 함유하도록 배열되는 것이 바람직하다. 에어로졸을 사용하는 전체 1일 투여량은 0.1 mg 내지 1000 mg이다. 매일 수 회로 투여될 수도 있는데, 예를 들어 1, 2 또는 3회의 각각의 투여량에 대해 2, 3, 4 또는 8회일 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 형태 단독으로, 또는 포유동물 면역계를 조절하는 첨가제 하나 이상 또는 항염증제와 조합으로 투여되고, 상기 첨가제 및 항염증제는 사이클로스포린 A(예: 산디뮨 또는 네오랄), 라파마이신, FK-506(타크롤리무스), 레플루노마이드, 데옥시스퍼구알린, 마이코페놀레이트(예: 셀셉트), 아자싸이오프린(예: 이뮤란), 다클리주맵(예: 제나팍스), OKT3(예: 오르쏘클론), AtGam, 아스피린, 아세타미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄 및 항염증성 스테로이드(예: 프레드니졸론 또는 덱사메타존)가 포함되나 이로써 제한되지 않고, 그러한 첨가제 또는 항염증제는 동일하거나 분리된 투여량 형태의 일부로서 표준 약학 실시에 따른 투여 스케쥴과 동일하거나 상이하게 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해서 투여된다.
FK506(타크롤리무스)은 수술 후 48시간이내에 12시간마다 0.10 내지 0.15 mg/체중kg에서 경구로 주어진다. 투여량은 혈청 타크롤리무스(Tacrolimus) 최저치로 감독된다.
사이클로스포린 A(산디뮨 경구 또는 정맥내 제형, 또는 네올라, 경구 용액 또는 캡슐)는 수술 후 48시간 이내에 12시간마다 5 mg/체중kg에서 경구로 주어진다. 투여량은 사이클로스포린 A 최저치로 감독된다.
활성제는 당업자에게 잘 공지된 방법에 따라 지속적인 전달을 위해 제형화될 수도 있다. 그러한 제형의 예로는 미국 특허 제 3,538,214 호, 제 4,060,598 호, 제 4,173,626 호, 제 3,119,742 호 및 제 3,492,397 호에서 발견될 수 있다.
야누스 키나아제 3을 저해하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 능력은 야누스 키나아제 3이 결과적으로 생체 내 분석 시험에 따라 보여짐을 특징으로 하는 장애 또는 상태의 치료에 효과를 나타낸다.
생물학적 분석
JAK3(JH1:GST) 효소성 분석
JAK3 키나아제 분석은 글루타치온-세파로즈상에서 친화도 크로마토그래피에 의해 정제된 바큘로바이러스-감염된 SF9 세포(GST의 융합 단백질 및 인간 JAK3의 촉매성 도메인)에서 발현되는 단백질을 사용한다. 반응에 대한 기질은 넝크 맥시 솝(Nunc Maxi Sorp) 플레이트상에서 37℃에서 밤새 100㎕/㎖에서 코팅된 폴리-글루탐산-타이로신(PGT(4:1), 시그마 제품 번호 제 P0275)이다. 코팅 후 아침, 플레이트를 3회 세척하고 JAK3을 키나아제 완충제(50 mM HEPES, pH 7.3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2 + 0.2 uM ATP + 1 mM Na 오르쏘바나데이트) 100㎕를 함유하는 웰에 첨가하였다. 실온에서 30분동안 반응을 진행시키고, 플레이트를 3회 이상 세척하였다. 주어진 웰에서 포스포릴화된 타이로신의 수준을 항-포스포타이로신 항체(ICN PY20, cat. #69-151-1)를 이용하는 표준 ELISA 분석에 의해 정량화하였다.
인간 IL-2 의존성 T-세포 블라스트 증식의 저해
이 스크린으로 시험관내에서 IL-2 의존성 T-세포 블라스트 증식에 대한 화합물의 저해 효과를 측정한다. IL-2 수용체를 통한 신호전달은 JAK-3을 요구하기 때문에, JAK-3의 세포 활성 저해제는 IL-2 의존성 T-세포 블라스트 증식을 저해해야만 한다.
이러한 분석에 대한 세포를 신선한 인간 혈액으로부터 단리한다. 아큐스핀 시스템-히스토파크(Accuspin System-Histopaque)-1077을 사용하는 단핵성 세포의 분리 후, 제 1 인간 T-세포를 림포-크윅 T(Lympho-Kwik T)(원 람다 인코포레이티드(One Lambda, Inc.), 제품번호 제 LK-50T)를 사용함으로써 음성 선택에 의해 단리한다. T-세포를 배지(RPMI + 10% 열-불활성화된 소태아 혈청(하이클론(Hyclone) 제품번호 제 A-1111-L) + 1% 페니실린/스트렙토마이신(깁코(Gibco)))에서 1 내지 2×106/㎖로 배양하고, 10 ug/㎖ PHA(뮤렉스 다이아그노시틱스(Murex Diagnostics), 제품번호 제 HA 16)의 첨가에 의해 증식을 유도한다. 3일 후, 37℃에서 5% CO2에서, 세포를 배지에서 3회 세척하고, 인간 재조합 IL-2(알앤디 시스템즈(R & D Systems), 제품번호 제 202-IL)의 100 단위체/㎖ 첨가된 배지중에 1 내지 2×106 세포/㎖의 밀도로 재현탁한다. 1주 후, 세포는 IL-2 의존성이고, 배지의 동일한 부피 + IL-2의 100 단위체/㎖로 매주 2회 공급함으로써 3주 이하동안 유지될 수 있다.
IL-2 의존성 T-세포 증식을 저해하기 위한 시험 화합물을 분석하기 위해, IL-2 의존성 세포를 3회 세척하고, 배지중에 재현탁한 후, 평평한-바닥 96-웰 미량 역가판(팔콘(Falcon) 제 353075)중에 플레이트화한다(50,000 세포/웰/0.1 ㎖). DMSO중에 시험 화합물의 10mM 원액으로부터, 화합물의 2배 계단 희석액을 3중으로 웰중에 10 uM에서 출발하여 첨가한다. 1시간 후, IL-2의 10 단위체/㎖를 각각의 시험 웰로 첨가된다. 그 후, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 72시간동안 배양한다. 그 후, 플레이트를 3H-싸이미딘(0.5 uCi/웰)(NEN 제품번호 제 NET-027A)로 펄스하고 추가의 18시간동안 배양한다. 그 후, 배양 플레이트를 96-웰 플레이트 수집기로 수집하고 증식 세포로 혼입된 3H-싸이미딘의 양을 팩카드 탑 카운트(Packard Top Count) 섬광 계수기상에 계수함으로써 측정한다. 결과를 시험 화합물의 증식 대 농도의 저해%를 플롯화함으로써 분석한다. IC50 값(uM)을 이 플롯으로부터 결정한다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 설명하나, 이로써 본 발명은 제한되지 않는다. 용융점은 부정확하다. NMR 결과는 ppm(δ)으로 보고되고 샘플 용매(달리 지시되지 않는 한, 듀터리오클로로프름)로부터 중수소 록 신호로 지칭된다. 시판되는 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. THF는 테트라하이드로퓨란을 지칭한다. DMF는 N,N-다이메틸포름아마이드를 지칭한다. 로우 레졸류션 매스 스펙트라(Low Resolution Mass Spectra)(LRMS)를 휴렛 팩카드(Hewlett Packard) 5989(등록상표)상에서 기록하고, 화학적 이온화(암모늄)를 사용하거나, 또는 이온화제로서 0.1% 포름산으로 아세토니트릴/물의 50/50 혼합물을 사용하는 피슨즈(Fisons)(또는 마이크로 매스(Micro Mass) 대기압 화학 이온화(Atmospheric Pressure Chemical Ionization)(APCI) 플랫폼을 사용하여 기록한다. 실온 또는 상온은 20 내지 25℃를 지칭한다.
실시예 1
1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노l-피페리딘-1-일}-에탄온
방법 A
(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-아민
문헌[Iorio, M. A. and Damia, G., Tetrahedron, 26, 5519 (1970)] 및 문헌[Grieco et al., Journal of the American Chemical Society, 107, 1768(1985)](두 문헌 모두 본원에 그 전체가 참조로 혼입됨)의 방법에 의해 제조된 1-벤질-4-메틸-피페리딘-2-온(2.3 g, 11.5 mmol)의 교반된 용액(공동-용매로서 5% 메탄올을 사용하여 개질됨)에, 테트라하이드로퓨란중에 2M 메틸아민의 23 ㎖중에 용해되어 있는 아세트산 1.4 ㎖(23 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 밀봉된 큐브에서 교반하였다. 트라이아세톡시 나트륨 보로하이드라이드(4.9 g, 23 mmol)을 첨가하고 신규한 혼합물을 밀봉된 튜브중에서 24시간동안 실온에서 교반하고, 이 시점에서, 1N 수산화 나트륨(50 ㎖)의 첨가로 반응을 중단시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 에테르로 3×80 ㎖ 추출하고, 합한 에테르 층을 황산 나트륨상(Na2SO4)에서 건조시키고, 진공하에 건조 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 1.7 g(69%)를 수득하였다. LRMS: 219.1 (M+1).
방법 B
(1-벤질-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
본원에 그 전체가 참조로 혼입된 문헌[Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960)]의 방법에 의해 제조된 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘(2.4 g, 15.9 mmol)의 용액 및 방법 A로부터 생성물(1.7 g, 7.95 mmol)을 트라이에틸아민 2 당량중에 용해시키고 밀봉된 튜브중에 100℃에서 3일동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후 감압하에 농축하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카; 다이클로로메탄중의 3% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.3 g(50%)을 무색의 오일로서 수득하였다. LRMS: 336.1(M+1).
방법 C
메틸-(4-메틸-피페리딘-3-일)-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
에탄올 15 ㎖중에 용해된 방법 B로부터의 생성물(0.7 g, 2.19 mmol)에 2N 염산 1.5 ㎖를 첨가하고 반응 혼합물을 질소 세정에 의해 탈기하였다. 그 후, 반응 혼합물에 탄소(50% 물)(알드리치(Aldrich))상의 20% 수산화 팔라듐 0.5 g을 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 50 psi 대기하에 실온에서 2일동안 진탕하였다(파르-진탕기(Parr-Shaker)). 셀라이트 여과된 반응 혼합물을 진공하에 건조 농축하고 잔사를 플래스 크로마토그래피(실리카; 다이클로로메탄중의 5% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.48 g(90%)를 수득하였다. LRMS: 246.1(M+1).
방법 D
1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-에탄온
10:1의 다이클로로메탄/피리딘 5 ㎖중에 용해된 방법 C로부터의 생성물(0.03 g, 0.114 mmol)의 교반된 용액에, 아세틸클로라이드(0.018 g, 0.228 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄과 포화된 중탄산 나트륨(NaHCO3) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 포화된 NaHCO3로 다시 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 건조 농축시켰다. 잔사를 제조 박층 크로마토그래피(PTLC)(실리카; 다이클로로메탄중의 4% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.005 mg(15%)을 무색의 오일로서 수득하였다. LRMS: 288.1(M+1).
실시예 2 내지 26에 대한 표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 2
[1-(2-아미노-에탄설폰일)-4-메틸-피페리딘-3-일]-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
[1-(2-아미노-에탄설폰일)-4-메틸-피페리딘-3-일]-메틸-아민. LRMS: 353.
실시예 3
(1-에탄설폰일-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(1-에탄설폰일-4-메틸-피페리딘-3-일)-메틸-아민. LRMS: 338.
실시예 4
[1-(부탄-1-설폰일)-4-메틸-피페리딘-3-일l-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
[1-(부탄-1-설폰일)-4-메틸-피페리딘-3-일]-메틸-아민. LRMS: 366.
실시예 5
4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 아이소부틸 에스터
4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-카복실산 아이소부틸 에스터. LRMS: 346.
실시예 6
N-(2-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-설폰일}-에틸)-프로피온아마이드
N-[2-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-설폰일)-에틸]-프로피온아마이드. LRMS: 409.
실시예 7
(2-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-설폰일}-에틸)-카밤산 메틸 에스터
[2-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-설폰일)-에틸]-카밤산 메틸 에스터. LRMS: 411.
실시예 8
N-(2-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-설폰일)-에틸)-아이소부티르아마이드
N-[2-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-설폰일)-에틸]-아이소부티르아마이드. LRMS: 423.
실시예 9
(1-메탄설폰일-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(1-메탄설폰일-피페리딘-3-일)-메틸-아민. LRMS: 310.
실시예 10
(1-에탄설폰일-피페리딘-3-일)-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(1-에탄설폰일-피페리딘-3-일)-메틸-아민. LRMS: 324.
실시예 11
메틸-[1-(프로판-1-설폰일)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(1-프로필설폰일-피페리딘-3-일)-메틸-아민. LRMS: 338.
실시예 12
[1-(부탄-1-설폰일)-피페리딘-3-일]-메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
(1-부틸설폰일-피페리딘-3-일)-메틸-아민. LRMS: 352.
실시예 13
2,2-다이메틸-N-(2-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-설폰일}-에틸)-프로피온아마이드
2,2-다이메틸-N-[2-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-설폰일)-에틸]-프로피온아마이드. LRMS: 437.
실시예 14
3-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오나이트릴
3-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로피오나이트릴. LRMS: 313.
실시예 15
(3-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-카밤산 t-부틸 에스터
[3-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-카밤산 t-부틸 에스터. LRMS: 417.
실시예 16
메틸-[4-메틸-1-(프로판-1-설폰일)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
메틸-[4-메틸-1-(프로판-1-설폰일)-피페리딘-3-일]-아민. LRMS: 352.
실시예 17
3-아미노-1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온
3-아미노-1-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-프로판-1-온. LRMS: 317.
실시예 18
2-메톡시-1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-에탄온
2-메톡시-l-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-에탄온. LRMS: 318.
실시예 19
2-다이메틸아미노-1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-에탄온
2-다이메틸아미노-1-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-에탄온. LRMS: 331.
실시예 20
(3-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-카밤산 t-부틸 에스터
[3-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-카밤산 t-부틸 에스터. LRMS: 417.
실시예 21
3,3,3-트라이플루오로-1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일)-프로판-1-온
3,3,3-트라이플루오로-1-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-프로판-1-온.
실시예 22
N-(2-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸]-아세트아마이드
N-[2-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-아세트아마이드. LRMS: 345.
실시예 23
3- 에톡시 -1-{4- 메틸 -3-[ 메틸 -(7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)-아미노]-피페리딘- 1-일}-프로판-1-온
3-에톡시-1-(4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-일)-프로판-I-온. LRMS: 346.
실시예 24
4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 메틸아마이드
4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-카복실산 메틸아마이드. LRMS: 303.
실시예 25
4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 다이에틸아마이드
4-메틸-3-메틸아미노-피페리딘-1-카복실산 다이에틸아마이드. LRMS: 345.
실시예 26
메틸-[4-메틸-1-(2-메틸아미노-에탄설폰일)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민
메틸-[4-메틸-1-(2-메틸아미노-에탄설폰일)-피페리딘-3-일]-아민. LRMS: 367.

Claims (17)

  1. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 심장 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00021
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00022
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미 노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아 실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00023
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미 노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  2. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 폐 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00024
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00025
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성 된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미 노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00026
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  3. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 간 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00027
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00028
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성 된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미 노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00029
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  4. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 신장 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00030
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00031
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성 된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미 노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00032
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  5. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 췌장 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00033
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00034
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성 된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미 노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00035
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  6. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 소장 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00036
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00037
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성 된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미 노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00038
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  7. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 자궁 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00039
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00040
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성 된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미 노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00041
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  8. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 관절 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00042
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00043
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성 된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미 노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00044
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  9. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 골수 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00045
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00046
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성 된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미 노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00047
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  10. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 사지 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00048
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00049
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성 된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미 노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00050
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  11. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 각막 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00051
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00052
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성 된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미 노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00053
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  12. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 만성 피부 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00054
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00055
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성 된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미 노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00056
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  13. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 세포(간세포, 췌장-베타-세포, 줄기 세포, 신경 및 심장 근육세포) 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00057
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00058
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성 된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미 노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00059
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1- C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또 는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일 아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  14. 제 1 항에 있어서,
    메틸-[4-메틸-1-(프로판-1-설폰일)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민;
    4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터;
    3,3,3-트라이플루오로-1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
    4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 다이메틸아마이드;
    ({4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스터;
    3-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오나이트릴 ;
    3,3,3-트라이플루오로-1-{4-메틸-3-[메틸-(5-메틸-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
    1-{4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-부트- 3-인-1-온;
    1-{3-[(5-클로로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
    1-{3-[(5-플루오로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
    N-사이아노-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-N'-프로필-피페리딘-1-카복사미딘 ;
    N-사이아노-4,N',N'-트라이메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복사미딘;
    메틸-[(3R,4R)-4-메틸-1-(프로판-1-설폰일)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아민;
    (3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 메틸 에스터;
    3,3,3-트라이플루오로-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
    (3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복실산 다이메틸아마이드;
    {(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카보닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스터;
    3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1- 일}-3-옥소-프로피오나이트릴;
    3,3,3-트라이플루오로-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(5-메틸-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
    1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-부트-3-인-1-온;
    1-{(3R,4R)-3-[(5-클로로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
    1-{(3R,4R)-3-[(5-플루오로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
    (3R,4R)-N-사이아노-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-N'-프로필-피페리딘-1-카복사미딘; 및
    (3R,4R)-N-사이아노-4,N',N'-트라이메틸-3-[메틸-(7H-피롤[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카복사미딘으로 구성된 군에서 선택된 방법.
  15. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 급성 또는 초급성 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 소장, 자궁, 관절, 골수, 사지, 각막 및 피부 이식 거부를 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00060
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00061
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥 시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00062
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치 환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1-C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카 보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  16. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 급성 또는 만성 이식 편대 숙주 질 병(GVHD)을 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00063
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00064
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사 이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00065
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치 환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1-C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카 보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
  17. 치료 효과량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 만성 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 소장, 자궁, 관절, 골수, 사지, 각막 및 피부 이식 거부를 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112006041996166-PCT00066
    상기 식에서,
    R1은 하기 화학식 a 또는 하기 화학식 II의 기이고;
    화학식 a
    Figure 112006041996166-PCT00067
    [상기 식에서,
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R4는 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로 구성된 군에서 선택되고, 이때 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 나이트로, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 (C1-C6) 아실아미노로 선택적으로 치환되거나; 또는 R4는 (C3-C10)사이클로알킬이고, 이때 사이클로알킬 기는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    R5는 (C2-C9)헤테로사이클로알킬이고, 이때 헤테로사이클로알킬 기는 1개 내지 5개의 카복시, 사이아노, 아미노, 중수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)mR16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    화학식 II
    Figure 112006041996166-PCT00068
    [상기 식에서,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    d는 0, 1, 2 또는 3이고;
    X는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카보닐 또는 -C(=N-사이아노)-이고;
    Y는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카보닐이고;
    Z는 카보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n(이때 n은 0, 1 또는 2이다)이고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 또는 중수소, 하이드록시, 아미노, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)아실옥시, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 사이아노, 사이아노(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알 킬, 나이트로, 나이트로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6) 아실아미노에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R12는 카복시, 사이아노, 아미노, 옥소, 중수소, 하이드록시, 트라이플루오로메틸, (C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로, (C1-C6)아실, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실옥시(C1-C6)알킬, 나이트로, 사이아노(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 나이트로(C1-C6)알킬, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)아실아미노, (C1-C6)아실아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6) 아실아미노, 아미노(C1-C6)아실, 아미노(C1-C6)아실(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)아실, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-(C1-C6)알킬, R15C(O)NH, R15OC(O)NH, R15NHC(O)NH, (C1-C6)알킬-S(O)m, (C1-C6)알킬-S(O)m-(C1-C6)알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m (C1-C6)알킬, R15S(O)m R16N 또는 R15S(O)mR16N(C1-C6)알킬(이때 m은 0, 1 또는 2이고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수 소 및 (C1-C6)알킬에서 선택된다)이다]
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 하이드록시, 나이트로, 카복시, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C3-C10)사이클로알킬(이때 알킬, 알콕시 또는 사이클로알킬 기는 할로, 하이드록시, 카복시, 아미노(C1-C6)알킬싸이오, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬, (C3-C9)사이클로알킬 및 (C6-C10)아릴에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 각각 독립적으로 (C3-C10)사이클로알킬, (C3-C10)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C6-C10) 아릴아미노, (C1-C6)알킬싸이오, (C6-C10)아릴싸이오, (C1-C6)알킬설핀일, (C6-C10)아릴설핀일, (C1-C6)알킬설폰일, (C6-C10)아릴설폰일, (C1-C6)아실, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-, (C5-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C6-C10)아릴(이때 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 아릴 기는 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-CO-NH-, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-(C1-C6)알콕시, 카복시, 카복 시(C1-C6)알킬, 카복시(C1-C6)알콕시, 벤질옥시카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노, ((C1-C6)알킬)2아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노(C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 카복시, 카복시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-CO-NH-, (C1-C6)알킬-CO-NH-, 사이아노, (C5-C9)헤테로사이클로알킬, 아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-, (C1-C6)알킬아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, ((C1-C6)알킬)2아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴아미노-CO-NH-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴설폰일, (C6-C10)아릴설폰일아미노, (C6-C10)아릴설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬설폰일아미노, (C1-C6)알킬설폰일아미노(C1-C6)알킬, (C5-C9)헤테로아릴 및 (C2-C9)헤테로사이클로알킬에서 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 선택적으로 치환된다)이다.
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Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1235830T3 (da) 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
EP1926735A1 (en) 2005-09-22 2008-06-04 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
MY162590A (en) 2005-12-13 2017-06-30 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
US8513270B2 (en) 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
EP3495369B1 (en) 2007-06-13 2021-10-27 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
JP4884570B2 (ja) * 2008-08-20 2012-02-29 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
CA2759026C (en) 2009-04-20 2019-01-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine inhibitors of janus kinase 3
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
CA2767079A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
PT2486041E (pt) 2009-10-09 2013-11-14 Incyte Corp Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
SG10201910912TA (en) 2010-05-21 2020-01-30 Incyte Corp Topical Formulation for a JAK Inhibitor
BR112013012502A2 (pt) 2010-11-19 2019-03-06 Incyte Corporation pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
CN103298817A (zh) * 2011-01-07 2013-09-11 利奥制药有限公司 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
AU2012232658B2 (en) 2011-03-22 2016-06-09 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
JP2015529242A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 アドヴィヌス セラピューティクス リミテッドＡｄｖｉｎｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 置換された縮合三環式化合物、組成物およびその医薬用途
SG11201503695XA (en) 2012-11-15 2015-06-29 Incyte Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
CN103896826B (zh) * 2012-12-26 2016-08-03 上海朴颐化学科技有限公司 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
US9670160B2 (en) 2012-12-28 2017-06-06 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
EA030705B1 (ru) 2013-03-06 2018-09-28 Инсайт Холдингс Корпорейшн Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak
ES2792549T3 (es) 2013-08-07 2020-11-11 Incyte Corp Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN104059016A (zh) * 2014-06-20 2014-09-24 湖南天地恒一制药有限公司 制备托法替布的中间体及所述中间体的制备方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
PL3746429T3 (pl) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corporation Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu)
WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US53782A (en) * 1866-04-10 Improvement in nut-machines
DK1235830T3 (da) * 1999-12-10 2004-03-29 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer
EP1572213A1 (en) * 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection

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