KR20060092743A - A medical formulation for diabetes - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제 2형 당뇨병 치료 및 그의 특정 합병증 예방을 동시에 조절할 수 있는 복합 당뇨병 치료제에 관한 것이고, 구체적으로 당뇨병 치료를 위하여 사용될 수 있는 글리메피리드 및 스타틴계 약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 글리메피리드 및 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴 및 그의 염, 아트로바스타틴 및 그의 염 그리고 로수바스타틴 및 그의 염으로 이루어진 그룹 중의 선택된 어느 하나의 스타틴계 고지혈증 치료제를 포함하고, 상기에서 글리메피리드 : 스타틴 계 고지혈증 치료제는 1 : 4 내지 1 : 40가 되는 것을 특징으로 한다. The present invention relates to a combination diabetes therapeutic agent capable of simultaneously controlling the treatment of type 2 diabetes and the prevention of specific complications thereof, and more particularly, to a pharmaceutical composition comprising a glimepiride and a statin-based drug which can be used for the treatment of diabetes. The composition according to the present invention comprises any one selected from the group consisting of glimepiride and lovastatin, simvastatin, fluvastatin, pravastatin and salts thereof, atorvastatin and salts thereof, and rosuvastatin and salts thereof, Glymepiride: statin-based hyperlipidemia treatment agent is characterized in that 1: 1: 4 to 1: 40.
설포닐우레아, 고지혈증, 당뇨병 치료, 합병증 예방 Sulfonylurea, Hyperlipidemia, Diabetes Treatment, Complication Prevention
Description
본 발명은 제 2형 당뇨병 치료 및 그의 특정 합병증 예방을 동시에 조절할 수 있는 복합 당뇨병 치료제에 관한 것이고, 구체적으로 당뇨병 치료를 위하여 사용될 수 있는 글리메피리드 및 스타틴계 약물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a combination diabetes therapeutic agent capable of simultaneously controlling the treatment of type 2 diabetes and the prevention of specific complications thereof, and more particularly, to a pharmaceutical composition comprising a glimepiride and a statin-based drug which can be used for the treatment of diabetes.
설포닐 우레아계 당뇨병 치료제, 스타틴계 고지혈증 치료제의 복합 조성물은 효과적인 혈당 조절과 그의 주요 합병증인 심혈관계 질환의 발생빈도를 현저하게 감소시켜 당뇨병 치료 효과를 극대화 시켜주는 것으로 알려져 있다. A combination composition of sulfonyl urea-based diabetes treatment and statin hyperlipidemia treatment is known to maximize diabetes treatment effect by significantly reducing the incidence of effective blood sugar control and cardiovascular disease, its main complication.
경구용 혈당강하제 중 설포닐 우레아계(sulfonyl urea) 당뇨병 치료제는 췌장의 랑게르한스선의 베타세포의 수용체와 결합하여 칼륨이온의 세포 외 이동을 저해하여 탈분극을 유도해 칼슘이온의 세포 내 이동을 증가시켜 인슐린 분비가 촉진되도록 작용한다. 따라서 상기 계열의 항-당뇨병 약물은 베타세포의 인슐린 분비기능이 유지되고 있는 경우에만 그 효과를 기대할 수 있다. 설포닐 우레아계의 주요 약물로서는 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide) 또는 글리메피리드(glimepiride) 등이 있고, 상기 약물들은 주로 식이요법과 운동요법으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 경우에 사용이 된다.Sulfonyl urea diabetic drugs in oral hypoglycemic agents bind to beta-cell receptors in the pancreatic langerhans gland to inhibit extracellular migration of potassium ions, induce depolarization and increase intracellular migration of calcium ions It acts to promote secretion. Therefore, the anti-diabetic drugs of this series can be expected to be effective only when the insulin secretion function of beta cells is maintained. The main drugs of sulfonyl urea include chlorpropamide, glibenclamide, gliclazide or glimepiride, and these drugs are mainly used for diet and exercise therapy. It is used when this is not properly adjusted.
당뇨병 치료 및 관리에서 가장 중요시되는 것은 합병증의 예방이다. 당뇨병성 합병증은 급성 합병증으로 케톤산증, 고-삼투압성 혼수 또는 저혈당증이 있고 만성 합병증으로는 당뇨병성 안과질환, 신장 질환, 심혈관계 질환 또는 신경합병증 등이 있다. 이 중에서 최근 가장 중요시 되는 것은 심혈관계 질환이다. 당뇨병 환자는 당뇨병 전단계부터 심혈관계 질환의 발생이 시작되며, 제 2형 당뇨병이 진단되는 시점에서는 약 50%의 환자에서 대혈관 합병증이나 미세혈관 합병증을 동반하는 것으로 알려져 있다. 따라서 당뇨병 환자의 관리에 있어서 임상적으로 가장 문제가 되는 것은 혈관성 만성 합병증의 발생이다. 특히 죽상동맥 경화증으로 인한 대혈관 합병증은 당뇨병 환자의 주된 사망 요인으로 알려져 있다[American Diabetes Association, Management of dyslipidemia in adults with diabetes, Diabetes Care 23(Suppl.), S57-S65, 2000].Most important in the treatment and management of diabetes is the prevention of complications. Diabetic complications include acute complications such as ketoacidosis, hyper-osmotic coma or hypoglycemia. Chronic complications include diabetic eye disease, kidney disease, cardiovascular disease or neuropathy. The most important of these is cardiovascular disease. Diabetes patients begin to develop cardiovascular disease from the pre-diabetes stage, and when type 2 diabetes is diagnosed, about 50% of patients are known to have macrovascular or microvascular complications. Therefore, the most clinically problematic problem in the management of diabetics is the occurrence of chronic vascular complications. In particular, macrovascular complications due to atherosclerosis are known to be the leading cause of death in diabetics [American Diabetes Association, Management of dyslipidemia in adults with diabetes, Diabetes Care 23 (Suppl.), S57-S65, 2000].
당뇨병에 동반되는 지질대사 변화는 동맥경화증의 발생에 직접적인 관련성이 있는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 당뇨병에서 관찰되는 지질대사 이상 중 고-중성 지방혈증이 가장 특징적으로 나타나며, 동시에 혈중 콜레스테롤 증가, 고밀도 지단백(High density lipoprotein)의 감소, 저밀도 지단백(Low density lipoprotein) 교체속도 증가 등이 관찰된다. 당뇨병에서의 고중성 지방혈증의 발생 기전은 두 종류로 구분되며, 심한 인슐린의 결핍상태 또는 혈당 조절이 불량한 경 우에는 혈중 중성지방 제거에 필수적인 지단백 리파아제(Lipoprotein lipase) 활성도가 감소되어 고중성지방혈증이 초래된다. 반면 인슐린 비의존성 당뇨병의 경우 지단백 리파아제의 활성도는 감소하지 않고 초저밀도 지단백-트리글리세라이드(Very low density lipoprotein-Triglyceride)의 과잉 생성이 고중성 지방혈증의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 초저밀도 지단백-트리글리세라이드의 과잉 생성기전은 아직 확실히 규명되지 않았지만, 여러 연구자들은 과열량 섭취, 고혈당증, 고인슐린혈증 또는 아포프로테인(Apoprotein) 구성 성분 변화 등이 관련된 것으로 시사하고 있다. 또한 고밀도 지단백의 감소 증상의 정확한 기전은 아직 구체적으로 규명되지는 않았으나 최근의 연구 결과에 의하면 인슐린 비의존형 당뇨병에 국한되어 발생되는 점을 고려할 때 고중성지방혈증과 관련성이 제시되고 있다. Lipid metabolism associated with diabetes is known to be directly related to the development of atherosclerosis. In general, hypertriglyceridemia is the most characteristic of the lipid metabolism abnormalities observed in diabetes mellitus, and at the same time, an increase in blood cholesterol, a decrease in high density lipoprotein, and an increase in low density lipoprotein are observed. . The mechanisms of hypertriglyceridemia in diabetes are divided into two types.In cases of severe insulin deficiency or poor glycemic control, lipoprotein lipase activity, which is essential for eliminating triglycerides in blood, is reduced, resulting in hypertriglyceridemia. This is brought about. On the other hand, in insulin-independent diabetes, lipoprotein lipase activity is not reduced, and excess production of very low density lipoprotein-triglyceride is known to cause hypertriglyceridemia. The overproducing mechanism of ultra-low density lipoprotein-triglycerides has not yet been elucidated, but several researchers suggest that hyperthermia intake, hyperglycemia, hyperinsulinemia, or changes in apoprotein composition are involved. Although the exact mechanism of diminished lipoprotein reduction symptoms has not yet been elucidated, recent studies suggest that hypertriglyceridemia is associated with insulin-independent diabetes mellitus.
이상에서 언급한 당뇨병에서 관찰되는 지질대사 이상 증상들은 모두 동맥경화증의 발생기전에 밀접한 관계가 있는 견해이며, 지질대사 이상 정도는 혈당 조절이 불량할수록 상태가 심화된다.All of the above-mentioned lipid metabolic abnormalities observed in diabetes are closely related to the mechanism of atherosclerosis, and the degree of lipid metabolism abnormalities worsens as blood glucose control is poor.
따라서 당뇨병 환자에게서 나타나는 지질대사 이상에 기인한 동맥 경화증 및 혈관 합병증을 예방하기위해서는 고지혈증 약물이 투여 되어야 한다. 고지혈증 약물은 일반적으로 담즙산 결합수지(Bile acid binding resin), 피브릭산 유도체(Fibric acid derivatives), HMG-CoA 환원 효소 억제제(3-hydroxyl-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor: 본 명세서에서는 스타틴으로 명함) 및 니코틴산(Nicotinic acid) 등으로 분류된다. 상기 약물 중 스타틴계 약물은 간에서 콜레스테롤 생합성 과정 중 아세틸(Acetyl) CoA를 메바로닉 산 (mevalonic acid)으로 전환시키는 HMG-CoA를 억제한다. 그 결과 콜레스테롤 생산이 감소되고 저밀도 지단백 입자 수용체의 발현이 증가하여 혈중 저밀도 지단백 제거율이 증가된다. 또한 트리글리세라이드가 풍부한 초저밀도 지단백농도를 저하시킨다. 일반적으로 사용되는 스타틴계 약물은 로바스타틴(Lovastatin), 심바스타틴(Simvastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 소마토스타틴(Somatostatin) 및 그의 염, 프라바스타틴(Pravastatin) 및 그의 염, 아트로바스타틴(Atrovastatin) 및 그의 염, 로수바스타틴(Rosuvastatin) 및 그의 염, 실라스타틴(Cilastatin) 및 그의 염 또는 세리바스타틴(Cerivastain) 및 그의 염 등이 있다.Therefore, hyperlipidemia drugs should be administered to prevent atherosclerosis and vascular complications caused by abnormal lipid metabolism in diabetic patients. Hyperlipidemic drugs are generally bile acid binding resins, fibric acid derivatives, and HMG-CoA reductase inhibitors (3-hydroxyl-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors: Business cards) and nicotinic acid. Among the drugs, statin-based drugs inhibit HMG-CoA, which converts acetyl CoA into mevalonic acid during cholesterol biosynthesis in the liver. As a result, cholesterol production is reduced and the expression of low density lipoprotein particle receptors is increased to increase the removal rate of low density lipoproteins in the blood. In addition, it lowers the ultra low density lipoprotein concentration rich in triglycerides. Commonly used statin drugs include lovastatin, simvastatin, fluvastatin, somatostatin and salts thereof, pravastatin and salts thereof, atrovastatin and salts thereof, Rosuvastatin and salts thereof, cilastatin and salts thereof or cerivastatin and salts thereof and the like.
따라서 본 발명에서는 당뇨병 치료제인 설포닐 우레아계 약물과 고지혈증 치료제인 스타틴계 약물의 복합체를 개발함으로써 효과적인 혈당 조절 및 심혈관계 합병증을 유발하는 지질대사이상 증상을 근본적으로 예방하여 심혈관계 질환의 발생 빈도를 현저하게 감소시킬 수 있는 새로운 조성물을 제안한다. 그러므로 본 발명은 아래와 같은 목적을 가진다. Therefore, in the present invention, by developing a complex of diabetic sulfonyl urea-based drugs and hyperlipidemia-statin-based drugs, effective blood sugar control and prevention of lipid metabolic abnormalities causing cardiovascular complications can be used to reduce the frequency of cardiovascular diseases. A new composition is proposed that can be significantly reduced. Therefore, the present invention has the following object.
본 발명의 목적은 당뇨병 치료를 위하여 사용될 수 있는 글리메피리드 및 스타틴계 약물을 포함하는 새로운 조성물을 제공하는 것이다. It is an object of the present invention to provide new compositions comprising glymepiride and statin drugs which can be used for the treatment of diabetes.
본 발명에 따른 조성물은 효과적인 혈당 조절 및 그의 합병증의 발생 원인인 지질대사 이상에 기인한 고지혈증을 치료하여 당뇨병성 합병증을 근본적으로 차단할 수 있도록 한다. The composition according to the present invention is to be able to fundamentally block diabetic complications by treating hyperlipidemia due to lipid metabolism abnormality that is the cause of effective glycemic control and its complications.
아래에서 본 발명을 상세하게 설명한다. The present invention is described in detail below.
제시된 목적을 이루기 위한 본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 글리메피리드 및 로바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴 및 그의 염, 아트로바스타틴 및 그의 염 그리고 로수바스타틴 및 그의 염으로 이루어진 그룹 중의 선택된 어느 하나의 스타틴계 고지혈증 치료제를 포함하고, 상기에서 글리메피리드 : 스타틴 계 고지혈증 치료제는 1 : 4 내지 1 : 40가 될 수 있다.According to a suitable embodiment of the present invention for achieving the object set forth, the composition according to the present invention comprises a group consisting of glymepiride and lovastatin, simvastatin, fluvastatin, pravastatin and salts thereof, atorvastatin and salts thereof and rosuvastatin and salts thereof Any one selected from statin-based hyperlipidemia treatment agent, wherein the glimepiride: statin-based hyperlipidemia treatment agent may be 1: 4 to 1: 40.
본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 조성물은 약학적으로 수용 가능한 적어도 하나의 부형제를 더 포함할 수 있다. According to another suitable embodiment of the present invention, the composition may further comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 글리메피리드 : 로바스타틴, 플루바스타틴 및 아트로바스타틴은 1 내지 8 밀리그램 : 10 내지 80 밀리그램이 될 수 있다. According to another suitable embodiment of the present invention, the glimepiride: lovastatin, fluvastatin and atorvastatin may be 1 to 8 milligrams: 10 to 80 milligrams.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 글리메피리드: 심바스타틴, 프라바스타틴 및 로수바스타틴은 1 내지 8 밀리그램 : 10 내지 40 밀리그램이 될 수 있다.According to another suitable embodiment of the invention, the glimepiride: simvastatin, pravastatin and rosuvastatin can be from 1 to 8 milligrams: 10 to 40 milligrams.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 부형제는 붕해제가 될 수 있다. According to another suitable embodiment of the present invention, the excipient may be a disintegrant.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 붕해제는 미결정셀룰로 오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스소디움, 크로스포비돈, 옥수수전분, 감자전분, 전호화전분, 소듐전분글리콜레이트 및 이온교환수지로부터 선택된 적어도 하나가 될 수 있다. According to another suitable embodiment of the present invention, the disintegrant is microcrystalline cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, sodium starch At least one selected from glycolates and ion exchange resins.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 외부 코팅층을 더 포함할 수 있다. According to another suitable embodiment of the invention, the composition according to the invention may further comprise an outer coating layer.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 외부 고팅층은 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산공중합체 L, 메타크릴산공중합체 LD, 메타크릴산공중합체 S, 히드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트공중합체 E, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메칠프로필셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐알콜, 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트공중합체 RS 및 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질이 될 수 있다. According to another suitable embodiment of the present invention, the outer gating layer is cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, hydroxypropyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate Succinate, carboxymethylethyl cellulose, polyvinyl acetal diethylamino acetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethylpropyl cellulose, povidone, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate It may be at least one material selected from the group consisting of copolymer RS and ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 외부 코팅층은 내부 정제 중량의 2 내지 4 중량%가 될 수 있다. According to another suitable embodiment of the invention, the outer coating layer may be 2 to 4% by weight of the inner tablet weight.
아래에서 본 발명은 제한되지 않는 실시 예로서 상세하게 설명된다. The invention is described in detail below by way of example and not by way of limitation.
본 발명의 조성물은 글리메피리드 및 스타틴계 고지혈증 치료제를 포함하고, 경구 투여 형태로 제조될 수 있고, 그리고 적어도 1 종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. The composition of the present invention comprises a glimepiride and a statin-based hyperlipidemia therapeutic agent, may be prepared in oral dosage form, and may include at least one pharmaceutically acceptable excipient.
본 발명에 따른 경구 투여용 조성물은 성분을 구체적으로 설명하면 아래와 같다. The composition for oral administration according to the present invention will be described in detail below.
(1) 활성 성분(1) active ingredient
본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 글리메피리드, 스타틴계 약물 및 그의 염을 포함한다. 일반적으로 당뇨병 치료에 있어서 글리메피리드의 투여량의 경우, 초기 용량은 1 내지 2 밀리그람이고, 1 일 최대 용량은 8 밀리그람이다. 또한 스타틴계 약물의 1 일 투여량은 10 내지 40 밀리그램 또는 10 내지 80 밀리그램이다. 따라서 상기 조성물에서 활성 성분 복합체의 성분비는 글리메피리드: 스타틴계 약물의 비가 1 : 1.25 내지 1 : 80, 바람직하게는 1 : 4 내지 1 : 40 이 될 수 있다. 예를 들어 아래와 같은 양이 될 수 있다. Compositions of the present invention comprise glymepiride, statin drugs and salts thereof as active ingredients. In general, for the dosage of glymepiride in the treatment of diabetes, the initial dose is 1 to 2 milligrams and the maximum daily dose is 8 milligrams. In addition, the daily dose of statin-based drug is 10 to 40 milligrams or 10 to 80 milligrams. Therefore, the composition ratio of the active ingredient complex in the composition may be 1: 1.25 to 1: 80, preferably 1: 4 to 1: 40 ratio of glimepiride: statin drug. For example, the amount can be:
가. 글리메피리드 1 내지 8 밀리그람과 로바스타틴 10 내지 80 밀리그람end. 1 to 8 milligrams of glimepiride and 10 to 80 milligrams of lovastatin
나. 글리메피리드 1 내지 8 밀리그람과 심바스타틴 10 내지 40 밀리그람I. 1 to 8 milligrams of glimepiride and 10 to 40 milligrams of simvastatin
다. 글리메피리드 1 내지 8 밀리그람과 플루바스타틴 10 내지 80 밀리그람All. 1 to 8 milligrams of glimepiride and 10 to 80 milligrams of fluvastatin
라. 글리메피리드 1 내지 8 밀리그람과 아트로바스타틴 활성형 10 내지 80 밀리그람la. 1 to 8 milligrams of glimepiride and 10 to 80 milligrams of atorvastatin active
마. 글리메피리드 1 내지 8 밀리그람과 프라바스타틴 활성형 10 내지 40 밀리그람hemp. 1 to 8 milligrams of glimepiride and 10 to 40 milligrams of pravastatin active
바. 글리메피리드 1 내지 8 밀리그람과 로수바스타틴 활성형 10 내지 40 밀리그람bar. 1 to 8 milligrams of glimepiride and 10 to 40 milligrams of rosuvastatin active
(2) 부형제 및 제조 방법(2) excipient and production method
본 발명에 따르면 글리메피리드 및 스타틴계 약물의 조성물은 경구적 투여를 위해 통상적으로 정제(단층정, 다층정, 핵정), 경질캡슐 또는 연질캡슐로 제조될 수 있다. 그리고 약학적으로 허용되는 고형 또는 액상 부형제는 활성 성분의 적절한 방출 및 안정을 위하여 또는 투약 순응도를 높이기 위해 첨가될 수 있다.According to the present invention the compositions of glymepiride and statin-based drugs can be prepared conventionally as tablets (monolayer, multilayer tablet, nuclear tablet), hard capsules or soft capsules for oral administration. And pharmaceutically acceptable solid or liquid excipients may be added for the proper release and stabilization of the active ingredient or for increasing dosage compliance.
경구 투여 조성물은 활성 성분 및 부형제(예를 들면, 락토스, 수크로스, D-만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 미결정셀룰로오스, 무수인산칼슘 등), 붕해제(예를들면, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스소디움, 크로스포비돈, 옥수수전분, 감자전분, 전호화전분, 소듐전분글리콜레이트 또는 이온교환수지 등), 결합제(예를 들면, 포비돈, 코폴리비도늄, 카보머, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시메칠프로필셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨, 젤라틴, 덱스트린, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 잔탄껌, 아라비아껌또는 카라지나껌 등) 및 활택제(탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산, 콜로이드성 실리카 또는 폴리에틸렌글리콜6000 등)를 포함할 수 있다.Oral dosage compositions include active ingredients and excipients (e.g., lactose, sucrose, D-mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, microcrystalline cellulose, anhydrous calcium phosphate, etc.), disintegrants (e.g., low-substituted hydroxypropyl Cellulose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, sodium starch glycolate or ion exchange resin, etc., binders (e.g. povidone, copolyvidonium, carbomer, Hydroxypropyl cellulose, hydroxymethylpropyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, gelatin, dextrin, white sugar, glucose, mannitol, sorbitol, xanthan gum, gum arabic or carrageina gum, etc. and lubricants (talc, magnesium stearate) , Calcium stearate, stearic acid, colloidal silica or polyethylene glycol 6000).
또한, 활성 성분은 안정성, 방출 조절, 용해도 증가 및 맛 차폐 등을 목적으로 코팅이 될 수 있다. 사용될 수 있는 첨가제는 장용성 고분자(셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산공중합체 L, 메타크릴산공중합체 LD, 메타크릴산공중합체 S, 히드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 아 세테이트 숙시네이트 또는 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등), 위용성 고분자(폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 또는 아미노알킬메타크릴레이트공중합체 E 등), 수용성 중합체(히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메칠프로필셀룰로오스 또는 포비돈, 폴리비닐알콜 등) 또는 수불용성 중합체(에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트공중합체 RS, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트공중합체 또는 왁스 등)가 될 수 있다.In addition, the active ingredient may be coated for the purpose of stability, controlled release, increased solubility, taste masking and the like. Additives that can be used are enteric polymers (cellulose acetate phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, hydroxypropylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate or carboxymethylethyl Cellulose), water-soluble polymers (such as polyvinyl acetal diethylamino acetate or aminoalkyl methacrylate copolymer E), water-soluble polymers (hydroxypropyl cellulose, hydroxymethylpropyl cellulose or povidone, polyvinyl alcohol, etc.) or water Insoluble polymers (ethylcellulose, aminoalkylmethacrylate copolymer RS, ethylacrylate-methylmethacrylate copolymer or wax, etc.).
또한 복합제 개발시 고려되어야 할 사항은 고형 제제에서 활성 성분이 유효 적절하게 방출되어야 한다는 점이다. 일반적으로 고형 제제에서 활성 성분의 방출은 붕해제를 유효 적절하게 사용함으로써 효과적으로 달성될 수 있다. 글리메피리드의 경우 위장관내에서 빠르게 용해되어야 생체이용률이 높게 나타나는 약물이므로 약학적으로 허용 가능한 붕해제, 예를들면 셀룰로오스 유도체(미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스소디움 등), 크로스포비돈, 전분류(옥수수전분, 감자전분 등), 전분유도체(전호화전분, 소듐전분글리콜레이트 등) 또는 이온교환수지 등이 첨가되었을 때 원하는 목적을 달성할 수 있다. In addition, considerations in the development of combinations require that the active ingredient be effectively and properly released in solid formulations. In general, the release of the active ingredient in solid formulations can be effectively achieved by the effective and appropriate use of disintegrants. In the case of glymepiride, it is a drug that shows high bioavailability only when it is rapidly dissolved in the gastrointestinal tract, so that a pharmaceutically acceptable disintegrating agent such as cellulose derivative (microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, etc.), When crospovidone, starch (corn starch, potato starch, etc.), starch derivatives (pregelatinized starch, sodium starch glycolate, etc.) or ion exchange resins are added, the desired purpose can be achieved.
따라서 상기와 같은 활성 성분으로 이루어진 복합제 개발시 붕해제의 양은 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%를 포함하는 것이 바람직하다. 붕해제 양이 0.5 중량% 미만으로 포함하게 되면 적절한 활성 성분의 방출을 기대할 수 없고, 20 중량% 이상을 포함하게 되면 인습 현상이 증가되며 제제의 안정성에 심각한 영향을 초래하며 총중량도 증가하여 환자의 투약 순응도 및 편의성에 역행 하게 된다.Therefore, the amount of disintegrant in the development of a composite agent consisting of the active ingredient as described above preferably comprises 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight. Containing less than 0.5% by weight of disintegrant can not be expected to release the appropriate active ingredient, containing more than 20% by weight increases the convention, seriously affect the stability of the formulation and increase the total weight of the patient Contrary to medication compliance and convenience.
이하, 본 발명을 제한되지 않는 아래의 실시 예를 통하여 더욱 자세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples.
실시 예Example
실시 예 1Example 1
성분비를 표 1과 같이 하여 본 발명에 따른 조성물을 제조하였다. The composition according to the present invention was prepared as shown in Table 1.
표 1 : 조성물의 성분비 Table 1: Composition ratio of the composition
표 1-1: 필름코팅 조성물Table 1-1: Film Coating Composition
실시 예 1에 따른 조성물은 이층정으로 글리메피리드는 상층, 심바스타틴은 하층으로 제조되었다. 활성 성분과 부형제를 혼합 후 다층정 타정기를 이용하여 정제를 제조하였다. 제조된 정제는 표 1-1의 필름코팅 조성물을 이용하여 정제핵 전체 100 중량%에 2.0 내지 4.0 중량%로 코팅하였다.The composition according to Example 1 was prepared in two-layered tablets, with the upper layer of glymepyride and the lower layer with simvastatin. After mixing the active ingredient and excipient, a tablet was prepared using a multi-layer tablet press. The prepared tablet was coated with 2.0 to 4.0% by weight to 100% by weight of the total tablet core using the film coating composition of Table 1-1.
실시 예 2 Example 2
표 2와 같은 성분비로서 본 발명에 따른 조성물을 제조하였다. A composition according to the present invention was prepared as a component ratio as shown in Table 2.
표 2 : 조성물의 성분비 Table 2: Composition Ratios of Compositions
실시예 2는 활성 성분인 글리메피리드와 심바스타틴을 히프로멜로오스를 이용하여 파우더 코팅한 다음 부형제와 혼합 후 직접 타정법으로 제조하였다. 제조된 정제는 표 1-1 의 필름코팅 조성물을 이용하여 정제핵 전체 100 중량%에 2.0 내지 4.0 중량%로 코팅하였다.In Example 2, the active ingredients glymepiride and simvastatin were powder-coated with hypromellose and then mixed with excipients and prepared by direct tableting. The prepared tablet was coated with 2.0 to 4.0% by weight to 100% by weight of the total tablet nucleus using the film coating composition of Table 1-1.
실시 예 3Example 3
본 발명에 따른 조성물을 표 3과 같은 조성비로 제조하였다. The composition according to the present invention was prepared in a composition ratio as shown in Table 3.
표 3 : 조성물의 성분비 Table 3: Composition ratios of the compositions
표 3-1 필름코팅 조성물Table 3-1 Film Coating Composition
실시예 3에서는 히드록시프로필셀룰로오스를 물 또는 유기 용매를 사용하여 완전히 용해 후 통상적인 습식 과립법을 이용하여 활성 성분 및 부형제와 연합하여 과립물을 제조하였다. 그 후 붕해제 및 활택제를 가하여 혼합 후 타정하였다. 제조된 정제는 표 3-1 의 필름코팅 조성물을 이용하여 정제 핵 전체 100 중량%에 2.0 내지 4.0 중량%로 코팅하였다.In Example 3, the granules were prepared by dissolving hydroxypropylcellulose completely using water or an organic solvent and then in association with the active ingredient and excipient using conventional wet granulation. After disintegrating and lubricating agent was added, mixed and compressed. The prepared tablet was coated with 2.0 to 4.0% by weight to 100% by weight of the total tablet nucleus using the film coating composition of Table 3-1.
실시 예 4 Example 4
본 발명에 따른 조성물을 표 4에서 조성비로서 제조하였다. The composition according to the invention was prepared as a composition ratio in Table 4.
표 4 : 조성물의 성분비 Table 4: Composition Ratios of Compositions
실시예 4 는 경구용 캡슐 조성물로 활성 성분, 부형제 및 활택제를 혼합 후 자동 캡슐 충전기를 사용하여 HPMC 캡슐에 충전하였다.Example 4 was used to fill the HPMC capsules using an automatic capsule charger after mixing the active ingredient, excipients and lubricants with the oral capsule composition.
실시 예 5 Example 5
본 발명에 따른 조성물을 표 5에서 제시된 조성비로서 제조하였다.The composition according to the invention was prepared as the composition ratios shown in Table 5.
표 5 조성물의 성분비 Table 5 Composition Ratios of Compositions
실시예 5 의 경우 유핵정으로 심바스타틴은 핵정 그리고 글리메피리드는 외부층으로 형성하였고, 각각의 활성 성분을 부형제와 혼합한 후 핵 타정기를 이용하여 정제를 제조하였다. 제조된 정제는 표 2-1 의 필름코팅 조성물을 이용하여 정제 핵 전체 100 중량%에 2.0 내지 4.0 중량%로 코팅하였다.In the case of Example 5, nuva tablets, simvastatin, nucleated tablets and glymepiride were formed as an outer layer, and each active ingredient was mixed with an excipient, and then a tablet was prepared using a nuclear tablet press. The prepared tablet was coated with 2.0 to 4.0% by weight to 100% by weight of the total tablet nucleus using the film coating composition of Table 2-1.
실시 예 6 Example 6
본 발명에 따른 조성물을 표 6에서 제시된 성분비로서 제조하였다. The composition according to the invention was prepared as the component ratios shown in Table 6.
표 6 : 조성물의 성분비 Table 6: Composition Ratio of Compositions
실시예 6 의 경우 심바스타틴, 히프로멜로오스 및 폴리소르베이트 80을 함께 유기 용매에 가하여 완전히 녹인 후 분무 건조하였다. 건조된 고체 분산체를 글리메피리드 및 기타 부형제와 혼합한 후 로타리 타정기를 이용하여 정제를 제조하였다.For Example 6 simvastatin, hypromellose and polysorbate 80 were added together in an organic solvent to completely dissolve and then spray dried. The dried solid dispersion was mixed with glymepiride and other excipients to prepare tablets using a rotary tablet press.
실시 예 7 Example 7
본 발명에 따른 조성물을 아래의 표 7과 같은 성분비로 제조하였다.The composition according to the present invention was prepared in the component ratios shown in Table 7 below.
표 7 : 조성물의 성분비 Table 7: Composition ratios of the compositions
실시예 7 의 경우 로바스타틴, 포비돈 및 폴리소르베이트 80을 함께 유기 용매에 가하여 완전히 녹인 후 분무 건조하였다. 건조된 고체 분산체를 글리메피리드 및 기타 부형제와 혼합한 후 로타리 타정기를 이용하여 정제를 제조하였다.For Example 7, lovastatin, povidone and polysorbate 80 were added together in an organic solvent to dissolve completely and spray dried. The dried solid dispersion was mixed with glymepiride and other excipients to prepare tablets using a rotary tablet press.
실험 예 Experiment example
실험예 1 : 용출시험Experimental Example 1 Dissolution Test
상기 실시 예 1 내지 7 의 방법으로 제조된 고형 제제를 용출시험을 수행하여 그 결과를 표 3에 나타내었다. 글리메피리드는 15 분 그리고 스타틴계 약물은 30분 후에 검액을 취하여 용출률을 계산하였다. 용출률 시험결과를 표 8로 나타내었다. The solid preparations prepared by the methods of Examples 1 to 7 were subjected to the dissolution test and the results are shown in Table 3. Glymepyride was sampled for 15 minutes and for statin drug after 30 minutes to calculate the dissolution rate. The dissolution rate test results are shown in Table 8.
표 8 : 용출 시험 결과 Table 8: Dissolution Test Results
표 8을 살펴보면, 글리메피리드의 경우 실시예 1 내지 7 모두에서 15분에 80% 이상의 높은 용출률을 나타내었다. 또한 스타틴 계열 약물도 30분에 85% 이상의 높은 용출률을 나타내므로, 본 연구에서 제조된 글리메피리드와 스타틴계 약물 의 복합 조성물의 경우 뛰어난 용출률을 나타내어 우수한 생체이용률 및 높은 치료 효과가 있을 것으로 기대된다.Looking at Table 8, glymepiride showed a high dissolution rate of 80% or more at 15 minutes in all of Examples 1 to 7. In addition, the statin-based drug also exhibits a high dissolution rate of 85% or more in 30 minutes. Therefore, the composite composition of glymepiride and the statin-based drug produced in this study shows excellent dissolution rate, and thus it is expected to have excellent bioavailability and high therapeutic effect.
실험예 2 : 가속시험 조건하에서의 안정성 시험Experimental Example 2 Stability Test Under Accelerated Test Conditions
상기 실시예 1 내지 7 의 방법으로 제조된 글리메피리드 및 스타틴계 고지혈증 복합체를 가속시험 조건(40℃, 75%RH)에서 6개월 동안 보관하면서 함량 변화를 관찰하였다. 각 정제의 활성 성분의 함량은 HPLC-UV를 사용하여 분석하여, 보관 기간에 따른 활성 성분의 함량(%)을 표 9로 나타내었다. 함량(%)은 초기 함량을 100%로 하여 상대값으로 나타내었다.Glymepyride and statin-based hyperlipidemia complex prepared by the methods of Examples 1 to 7 were stored for 6 months under accelerated test conditions (40 ° C., 75% RH) to observe changes in content. The content of the active ingredient of each tablet was analyzed using HPLC-UV, and the content (%) of the active ingredient according to the storage period is shown in Table 9. The content (%) was expressed as a relative value with the initial content as 100%.
표 9 : 본 발명에 따른 조성물의 안정성 시험 결과 Table 9 Results of Stability Test of Compositions According to the Invention
표4를 살펴보면 실시 예 1 내지 7 모두에서 우수한 보관 안정성이 확보됨을 알 수 있었다. 따라서 본 연구에서 제조된 글리메피리드 및 스타틴계 약물의 복합 조성물의 경우 보관 안정성이 뛰어나며 보관 기간 중 함량 변화가 적어 원하는 치료 효과를 나타낼 수 있다. Looking at Table 4, it can be seen that excellent storage stability is secured in all of Examples 1 to 7. Therefore, the composite composition of glymepiride and statin-based drug prepared in the present study has excellent storage stability and shows a desired therapeutic effect due to a small content change during the storage period.
본 발명은 글리메피리드, 스타틴계 고지혈증 치료제를 사용한 새로운 조성물에 관한 것으로 효과적인 혈당 조절은 물론 당뇨병의 합병증의 발생 원인으로 생각되는 혈관합병증을 효과적으로 예방할 수 있는 것으로 나타난다. 또한 본 발명에 따른 조성물은 두 종류의 활성 성분의 복합제로서 제조시 보관 안정성이 확보됨으로서 치료효과를 극대화 시킬 수 있는 것으로 나타난다. The present invention relates to a novel composition using a glimepiride, a statin-based hyperlipidemia therapeutic agent, as well as effective glycemic control, as well as appear to be able to effectively prevent the vascular complications considered to be the cause of the complications of diabetes. In addition, the composition according to the present invention appears to be able to maximize the therapeutic effect by ensuring the storage stability during preparation as a combination of two types of active ingredients.
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