KR100657785B1 - A medical agent containing glimepiride, metformin and ginkgo biloba extract - Google Patents
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Abstract
본 발명은 당뇨병 치료 및 당뇨병에 따르는 특정 합병증 예방을 동시에 조절할 수 있는 복합 당뇨병 치료제에 관한 것이고, 구체적으로 약학적으로 허용 가능한 글리메피리드, 은행엽엑스 및 메트포르민을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 글리메피리드, 은행엽엑스 및 메트포르민 또는 약학적으로 허용되는 상기 메트포르민의 염류 또는 수화물을 포함하고, 상기에서 글리메피리드, 은행엽엑스 및 메트포르민의 성분비는 성분인 글리메피리드: 메트포르민: 글리메피리드 = 0.5 내지 4 : 200 내지 500 : 5 내지 40 이 될 수 있다. The present invention relates to a combination diabetes therapeutic agent that can simultaneously control the treatment of diabetes and the prevention of specific complications associated with diabetes, and more particularly, to a pharmaceutical composition containing pharmaceutically acceptable glymepiride, ginkgo biloba and metformin. The composition according to the present invention comprises glymepiride, ginkgo leaf and metformin or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate of metformin, wherein the composition ratio of glymepiride, ginkgo leaf and metformin is a component of glymepiride: metformin: glymepiride = 0.5 To 4: 200 to 500: 5 to 40.
설포닐우레아, 비구아니드, 혈액순환개선제, 당뇨병 치료 Sulfonylurea, biguanide, blood circulation improver, diabetes treatment
Description
본 발명은 당뇨병 치료 및 당뇨병에 따르는 특정 합병증 예방을 동시에 조절할 수 있는 복합 당뇨병 치료제에 관한 것이고, 구체적으로 약학적으로 허용 가능한 글리메피리드, 메트포르민 및 은행엽엑스를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a combination diabetes therapeutic agent that can simultaneously control the treatment of diabetes and prevention of specific complications associated with diabetes, and more particularly, to a pharmaceutical composition containing pharmaceutically acceptable glymepiride, metformin and ginkgo biloba extract.
일반적으로 설포닐우레아계 당뇨병 치료제, 비구아니드계 당뇨병 치료제 및 혈액순환개선제의 복합 조성물은 효과적이고 안정적인 혈당 조절과 그의 주요 합병증인 심혈관계 질환의 발생빈도를 현저하게 감소시켜 당뇨병 치료 효과를 극대화 시켜주는 것으로 알려져 있다.In general, a combination composition of sulfonylurea-based diabetes treatment, biguanide-based diabetes treatment, and blood circulation improving agent effectively maximizes the effect of diabetes treatment by significantly reducing the incidence of cardiovascular disease, which is effective and stable blood sugar control and its main complications. It is known.
경구용 혈당강하제는 일반적으로 설포닐우레아계(sulfonyl urea), 비구아니드계(biguanide), 알파-글루코시다제 억제제(Alpha glucosidae inhibitor) 및 인슐린 증감제(insulin sensitiser)로 분류된다. 상기 설포닐우레아계 당뇨병 치료제는 췌장의 랑게르한스섬의 베타세포의 수용체와 결합하여 칼륨이온의 세포 외 이동을 저해하여 탈분극을 유도해 칼슘이온의 세포 내 이동을 증가시켜 인슐린 분비가 촉진되도록 작용한다. 따라서 이 계열의 항당뇨병 약물은 베타세포의 인슐린 분비기능이 유지되고 있는 경우에만 그 효과를 기대할 수 있다. 상기 설포닐우레아계의 주요 약물은 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리클라지드(gliclazide) 및 글리메피리드(glimepiride) 등이 있는데 주로 식이요법과 운동요법으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 경우에 사용된다. 그러나 공복혈당이 250mg/dL 이상인 경우에는 효과를 기대하기 어렵다. 따라서 비구아니드계 약물과 병용하거나 인슐린 요법으로 전환해야 한다. 메트포르민은 비구아니드계 대표 약물로써, 소장에서 당 흡수 억제, 근육 및 지방조직 등의 말초조직에서의 인슐린작용의 강화 또는 간에서의 포도당 신생 억제 등으로 혈당을 저하하지만 설포닐우레아계 약물과는 달리 인슐린분비를 증가시키지는 않는다. 저혈당을 유발하지 않으므로 단독요법 또는 설포닐우레아계 약물과 병용요법으로 사용될 수 있다.Oral hypoglycemic agents are generally classified into sulfonyl urea, biguanide, alpha glucosidae inhibitor, and insulin sensitiser. The sulfonylurea-based diabetic therapeutic agent binds to the beta-cell receptor of the island of Langerhans in the pancreas, inhibits extracellular migration of potassium ions, induces depolarization, increases intracellular migration of calcium ions, and promotes insulin secretion. Therefore, this class of antidiabetic drugs can be expected to be effective only when the insulin secretion function of beta cells is maintained. The main drugs of the sulfonylurea system include chlorpropamide, glibenclamide, glibenclamide, gliclazide, and glimepiride, which are mainly controlled by blood sugar by diet and exercise therapy. Used when not. However, if fasting glucose is more than 250mg / dL it is difficult to expect the effect. Therefore, it should be used in combination with biguanide drugs or switched to insulin therapy. Metformin is a biguanide-based drug that lowers blood sugar by inhibiting glucose uptake in the small intestine, enhancing insulin action in peripheral tissues such as muscle and adipose tissue, or inhibiting the formation of glucose in the liver, but unlike sulfonylureas It does not increase insulin secretion. Since it does not cause hypoglycemia, it can be used as monotherapy or in combination with sulfonylurea drugs.
이와 같이 제 2형 당뇨병 환자의 약 30% 에서는 한 종류의 약물로 혈당을 적절히 조절하기가 어렵다. 따라서 두 종류 이상의 약물의 투여가 요구되고, 이 중 가장 많이 알려진 것이 메트포르민과 설포닐우레아계 약물의 조합이다. 그러나 이와 같은 병용요법은 설포닐우레아계 약물이나 메트포르민 약제의 최대 용량 투여 시에도 혈당 조절이 불량한 경우 종종 사용되는데, 그 대표적인 예로, 글리벤클라미드와 메트포르민의 복합제제를 들 수 있다(대한민국 특허공개 10-2003-0051858).As such, in about 30% of people with type 2 diabetes, it is difficult to properly control blood sugar with one type of drug. Therefore, the administration of two or more types of drugs is required, the most known of which is a combination of metformin and sulfonylurea-based drugs. However, such combination therapy is often used when glycemic control is poor even at the maximum dose of sulfonylurea or metformin. For example, a combination of glybenclamide and metformin may be used. 10-2003-0051858).
당뇨병 치료 및 관리에서 가장 중요시되는 것은 합병증의 예방이다. 당뇨병성 합병증은 급성 합병증인 케톤산증, 고삼투압성 혼수 및 저혈당증이 있고 만성 합병증으로는 당뇨병성 안과질환, 신장 질환, 심혈관계 질환 및 신경합병증 등이 있다. 이 중에서 최근 가장 중요시 되는 질환은 심혈관계 질환이다. 당뇨병 환자는 당뇨병 전단계부터 심혈관계 질환의 발생이 시작되며, 제 2형 당뇨병이 진단되는 시점에서는 약 50%의 환자에서 대혈관합병증이나 미세혈관합병증을 동반한다고 알려져 있다. Helsinki Policemen study에 의하면 허혈성심질환이 없는 34세 이상의 남성을 대상으로 22년간 조사한 결과, 인슐린저항성에 따라 대상군을 5군으로 나누었을 때 인슐린저항상이 가장 높은 군에서 나머지 4군에 비해 심근경색증 또는 이로 인한 사망률이 2-5배 증가된다고 보고하였다.Most important in the treatment and management of diabetes is the prevention of complications. Diabetic complications include acute complications such as ketoacidosis, hyperosmolar coma and hypoglycemia. Chronic complications include diabetic eye disease, kidney disease, cardiovascular disease and neuropathy. Among these, the most important disease in recent years is cardiovascular disease. Diabetes patients begin to develop cardiovascular disease from the pre-diabetes stage, and when type 2 diabetes is diagnosed, about 50% of patients are known to have macrovascular complications or microvascular complications. According to the Helsinki Policemen study, a 22-year study of men over 34 years of age without ischemic heart disease showed that myocardial infarction or myocardial infarction was higher in the group with the highest insulin resistance when divided into five groups according to insulin resistance. This reported a 2-5-fold increase in mortality.
제 1형 및 2형 당뇨병 환자의 관리에 있어서 임상적으로 가장 문제가 되는 것은 혈관성 만성 합병증의 발생이라고 볼 수 있다. 특히 죽상동맥경화로 인한 대혈관 합병증은 당뇨병 환자의 주된 사망 요인으로 알려져 있다. 최근, 죽상동맥경화 발생에 있어서 혈관내피세포기능 이상이 중요한 원인 인자로서 알려져 있을 뿐만 아니라, 혈관합병증이 유발되지 않은 제 2형 당뇨병 및 미세 단백뇨를 보이는 제 1형 당뇨병 환자에서도 혈관내피세포의 기능이상이 발견되었다고 보고되었다. 당뇨병에서 혈관내피세포의 기능 이상에 관여하는 인자들로는 프로테인키나아제-씨(Potein kinase C) 활성에 의한 일산화질소(NO) 생성감소, 성장 인자(growth factor) 및 사이토카인(cytokines) 생성의 증가, 산화스트레스(oxidative stress)등이 관여하는 것으로 알려져 있다.The most clinically problematic problem in the management of type 1 and type 2 diabetes patients is the occurrence of vascular chronic complications. In particular, macrovascular complications due to atherosclerosis are known to be the leading cause of death in diabetics. Recently, vascular endothelial dysfunction has not only been known as an important causative factor in the development of atherosclerosis, but also vascular endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes and microproteinuria without vascular complications. It was reported that it was found. Factors involved in dysfunction of vascular endothelial cells in diabetes include decreased NO, increase in growth factor and cytokine production by oxidation of protein kinase C, and oxidation of cytokines. It is known that oxidative stress is involved.
산화스트레스는 당뇨병 만성합병증의 병인론에 있어 중요한 역할을 한다. 고혈당에서 초래되는 활성산소족(reactive oxygen species)의 생성 증가 및 불충분한 제거가 혈관합병증을 일으키는 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 또한 당뇨병 상태에서는 혈중 포도당 농도뿐만 아니라 혈중 유리 지방산의 농도가 증가되어 있으며, 이와 더불어 지질산화율이 증가되었음이 알려져 있다. 최근 연구에 의하면 중성지방 분해 산물이 혈관내피세포에 손상을 초래하여 알부민과 같은 단백질의 투과를 증가시키고, 이런 혈관기능의 장애는 유리지방산의 농도와 관계가 있고, 배양된 혈관내피세포에 불포화 지방산을 첨가했을 경우 산화 손상이 촉진되는 것으로 보고되었다. 이처럼 당뇨병 합병증을 야기시키는 원인을 규명하기 위한 많은 연구가 진행되고 있지만 손상을 지연시키거나 예방하는 데 있어 효과적인 치료 방법은 여전히 제한된 상태로 남아 있다.Oxidative stress plays an important role in the pathogenesis of chronic diabetes complications. Increased production and inadequate clearance of reactive oxygen species resulting from hyperglycemia is known to play an important role in causing vascular complications. In addition, it is known that in the diabetic state, the concentration of free fatty acids in blood as well as the concentration of glucose in blood is increased, and the lipid oxidation rate is increased. Recent studies have shown that triglyceride breakdown products cause damage to vascular endothelial cells and increase the permeation of proteins such as albumin, and this impairment of vascular function is related to the concentration of free fatty acids and unsaturated fatty acids in cultured vascular endothelial cells. It has been reported that oxidative damage is accelerated by the addition. Although much research is being conducted to determine the cause of diabetes complications, effective treatments for delaying or preventing injury still remain limited.
최근 미국당뇨협회(ADA)의 새로운 치료 가이드 라인을 보면 거의 모든 당뇨병 환자들은 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추기 위해 스타틴계 약물의 복용을 고려해야 한다고 밝혔다. 또 매일 아스피린을 복용하는 것도 바람직하다고 덧붙였다. 이는 영국의 의학저널 '란센트' 잡지에 스타틴계 약물 복용자들의 뇌졸중 발병률이 3분의 1이상 감소되었음을 입증한 연구결과에 주목하고 스타틴계 약물 복용시 상당한 효과를 기대할 수 있을 것이라는 점에 근거를 두고 있다. 이와 같이 당뇨병 합병증을 예방하기 위해서는 혈관 병리학상 이상 증후가 없어도 예방 목적으로 다른 약물을 투여하는 것이 바람직하다. 따라서 고혈당에 기인하여 전신혈액순환이 잘 이루어지지 않는 당뇨병 환자의 경우 혈당강하제와 함께 혈액순환개선제를 복합 투여함으로써 적절한 혈당강하뿐만 아니라, 말초 조직의 원활한 영양소 및 산소 공급과 혈액 점도 감소를 통한 합병증 예방을 기대할 수 있다.A recent treatment guideline from the American Diabetes Association (ADA) found that almost all diabetics should consider taking statins to lower their blood cholesterol levels. It is also desirable to take aspirin daily. This is based on the findings of a study in the UK medical journal 'Lescent' that showed a reduction in the incidence of stroke by more than one-third of those taking statins, and that significant effects could be expected when taking statins. have. In order to prevent diabetic complications, it is preferable to administer other drugs for the purpose of prevention even if there are no abnormal symptoms of vascular pathology. Therefore, diabetic patients who are not well-circulated due to high blood sugar can be appropriately lowered by combining blood glucose lowering agent and blood circulation improving agent, and prevent complications through smooth supply of nutrients and oxygen of peripheral tissues and reduction of blood viscosity. You can expect.
혈액순환개선제로 널리 알려져 있는 것은 천연물 추출물인 은행엽엑스 (Ginkgo biloba extract)이다. 은행엽엑스는 은행나무(Ginkgo biloba Linne)의 잎을 아세톤과 물로 추출한 것으로, 그 대표적인 성분은 24%의 플라보노이드류(flavonoids: ginkgo-flavone glycosides)와 6%의 텔펜노이드류(terpenoids: ginkgolides, bilobalide)이며, 그외 푸로안토시아니딘(proantjocyanidin)과 유기산등을 함유한다[Vanhaelen, Planta Med. 55, 202(1989)참조]. 즉, 플라보노이드류는 주로 자유라디칼 스캐번저(free radical scavenger)로서 항산화작용을 나타내며, 깅코라이드 비(ginkgolide B)는 PAF 길항작용을 지녀 혈소판 응집을 억제한다[Eur. J. Pharmacol. 127(1-2), 83, 1986]. 은행엽엑스는 이러한 여러 가지 주성분들의 복합적인 작용기전에 의해 산화 스트레스 해소 및 말초혈관의 순환장애를 해결하므로 경구용 혈당 강하제와 복합 투여 시, 당뇨병 치료 및 예방에 기여할 것으로 기대된다.Ginkgo biloba extract, a natural extract, is widely known as a blood circulation improver. Ginkgo biloba extract is extracted from the leaves of Ginkgo biloba Linne with acetone and water. The main components are 24% of flavonoids (ginkgo-flavone glycosides) and 6% of terpenoids (ginkgolides, bilobalide). ) And other proantjocyanidins and organic acids [Vanhaelen, Planta Med. 55, 202 (1989). In other words, flavonoids mainly exhibit antioxidant activity as free radical scavenger, and ginkgolide B has PAF antagonism to inhibit platelet aggregation [Eur. J. Pharmacol. 127 (1-2), 83, 1986]. Ginkgo biloba extract is expected to contribute to the treatment and prevention of diabetes when combined with oral hypoglycemic agents because it solves oxidative stress and circulatory disorders of peripheral blood vessels by the complex action mechanism of these various main components.
본 발명에서는 당뇨병 치료에 있어서 합병증을 예방하기 위하여 이와 같은 은행엽엑스를 사용하는 것을 제안한다. 그러므로 본 발명은 아래와 같은 목적을 가진다. The present invention proposes to use such ginkgo leaf extract to prevent complications in the treatment of diabetes. Therefore, the present invention has the following object.
본 발명의 목적은 당뇨병 치료에 있어서 합병증을 예방하기 위하여 글리메피리드, 메트포르민 및 은행엽엑스를 사용한 새로운 약학적 조성물을 제공하는 것이다. It is an object of the present invention to provide new pharmaceutical compositions using glymepiride, metformin and ginkgo biloba to prevent complications in the treatment of diabetes.
이와 같은 성분을 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 효과적인 혈당 조절 및 당뇨병 합병증의 발생 원인으로 생각되는 혈관합병증을 효과적으로 예방할 수 있도록 한다.The pharmaceutical composition according to the present invention containing such a component can effectively prevent blood vessel control and blood vessel complications thought to be the cause of diabetes complications.
아래에서 제시된 목적을 이루기 위한 본 발명의 구성을 상세하게 설명한다. The configuration of the present invention for achieving the object set forth below will be described in detail.
제시된 목적을 이루기 위한 본 발명의 적절한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 글리메피리드, 은행엽엑스 및 메트포르민 또는 약학적으로 허용되는 상기 메트포르민의 염류 또는 수화물을 포함하고, 상기에서 글리메피리드, 은행엽엑스 및 메트포르민은 중량비로 글리메피리드: 염산메트포르민: 글리메피리드 = 0.5 내지 4 : 200 내지 500 : 5 내지 40이 되게 포함될 수 있다.In a suitable embodiment of the present invention for the purposes set forth, the composition according to the invention comprises glymepiride, ginkgo biloba extract and metformin or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate of said metformin, wherein glymepiride, ginkgo biloba extract and Metformin may be included in a weight ratio of glimepiride: metformin hydrochloride: glimepiride = 0.5 to 4: 200 to 500: 5 to 40.
본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 조성물은 글리메피리드 1 내지 8 밀리그람, 염산메트포르민 400 내지 1000 밀리그람 및 은행엽엑스 10 내지 80 밀리그람을 포함할 수 있다. According to another suitable embodiment of the present invention, the composition may comprise 1 to 8 milligrams of glimepiride, 400 to 1000 milligrams of metformin hydrochloride and 10 to 80 milligrams of ginkgo biloba.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 결합제를 더 포함하고, 상기 결합제는 포비돈, 코폴리비도늄, 카보머, 셀룰로오스유도체류, 폴리메타크릴레이트류, 젤라틴, 덱스트린, 전분류, 폴리사카라이드유도체류로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종이 되고, 상기 결합제의 양은 전체 중량 대비 0.5 내지 10 중량%가 될 수 있다. According to another suitable embodiment of the present invention, further comprising a binder, the binder is povidone, copolyvidonium, carbomer, cellulose derivatives, polymethacrylates, gelatin, dextrin, starch, polysaccharide One or two selected from the group consisting of derivatives, the amount of the binder may be 0.5 to 10% by weight relative to the total weight.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 결합제는 활성 성분의 파우더 코팅을 위하여 사용될 수 있다. According to another suitable embodiment of the present invention, the binder can be used for powder coating of the active ingredient.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 전체 중량 대비 1 내지 10 중량%의 붕해제를 더 포함하고, 상기 붕해제는 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스소디움, 크로스포비돈, 전호화전분, 소듐전분글리콜레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종이 될 수 있다. According to another suitable embodiment of the present invention, it further comprises 1 to 10% by weight of disintegrant relative to the total weight, the disintegrant is low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, pregelatinized starch, It may be one or two selected from the group consisting of sodium starch glycolate.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태로서, 상기 조성물은 단일층 정제, 필름 코팅된 형태의 정제 또는 다층 정제의 형태로 될 수 있다. In another suitable embodiment of the present invention, the composition may be in the form of a single layer tablet, a tablet in film coated form or a multilayer tablet.
아래에서 본 발명은 제한되지 않은 실시 예를 이용하여 상세하게 설명된다. The invention is described in detail below using non-limiting examples.
본 발명에 따른 조성물은 글리메피리드, 염산메트포르민 및 은행엽엑스를 포함하고, 그리고 추가적으로 새로운 경구 투여용 조성물로서 1종 이상의 약제학적 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 부형제(락토스, 수크로스, D-만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 미결정셀룰로오스, 무수인산칼슘 등), 붕해제(예를 들면, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스소디움, 크로스포비돈, 옥수수전분, 감자전분, 전호화전분, 소듐전분글리콜레이트, 이온교환수지 등), 결합제(예를 들면, 포비돈, 코폴리비도늄, 카보머, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸프로필셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 젤라틴, 덱스트린, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 잔탄껌, 아라비아껌, 카라지나껌 등) 및 활택제(탈크, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산, 콜로이드성 실리카, 폴리에틸렌글리콜6000 등)을 사용하여 제조할 수 있다.The composition according to the present invention comprises glymepyride, metformin hydrochloride and ginkgo biloba extract, and may further comprise one or more pharmaceutical excipients as a new oral composition for administration. For example, excipients (lactose, sucrose, D-mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, microcrystalline cellulose, anhydrous calcium phosphate, etc.), disintegrants (for example, low-substituted hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, croscarmellose) Ossodium, crospovidone, corn starch, potato starch, pregelatinized starch, sodium starch glycolate, ion exchange resins, etc., binders (e.g. povidone, copolyvidonium, carbomer, hydroxypropylcellulose, hydroxy Methylpropyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, gelatin, dextrin, white sugar, glucose, mannitol, sorbitol, xanthan gum, gum arabic, carrageenan gum, etc. and lubricants (talc, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, colloid) Soluble silica, polyethylene glycol 6000, and the like).
아래에서 본 발명의 경구 투여용 조성물에 대하여 각 성분별로 상세히 설명한다.Hereinafter, the composition for oral administration of the present invention will be described in detail for each component.
1) 활성 성분1) Active Ingredient
본 발명의 조성물은 활성 성분으로서 글리메피리드, 은행엽엑스 및 염산메트포르민을 포함한다. 상기 조성물에서 활성 물질의 성분비는 중량비로 글리메피리드: 염산메트포르민: 글리메피리드 = 0.5 내지 4 : 200 내지 500 : 5 내지 40 이다 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분인 글리메피리드 1 내지 8 밀리그람; 염산메트포르민 400 내지 1000 밀리그람; 및 은행엽엑스 10 내지 80 밀리그람을 포함할 수 있다.The composition of the present invention comprises glymepiride, ginkgo biloba extract and metformin hydrochloride as active ingredients. The composition ratio of the active substance in the composition is glymepiride: metformin hydrochloride: glimepiride = 0.5 to 4: 200 to 500: 5 to 40 by weight. For example, the composition according to the present invention comprises 1 to 8 milligrams of active ingredient glymepiride; Metformin hydrochloride 400-1000 milligrams; And ginkgo biloba extract 10 to 80 milligrams.
2) 부형제의 사용 및 조성물의 제조 방법2) Use of excipients and methods of preparing the composition
본 발명에 따르면 글리메피리드, 염산메트포르민 및 은행엽엑스를 포함하는 약학적 조성물은 경구적 투여를 위해 통상적으로 정제(단층, 다층), 경질캡슐, 연질캡슐, 에멀젼 또는 시럽으로 제조될 수 있다. 상기와 같은 형태의 제조 과정에서 약학적으로 허용되는 고형 또는 액상 부형제가 활성 성분의 적절한 방출 및 안정을 위하여 또는 투약 순응도를 높이기 위해 첨가될 수 있다. According to the present invention, pharmaceutical compositions comprising glymepiride, metformin hydrochloride and ginkgo biloba extract may be prepared conventionally as tablets (monolayer, multilayer), hard capsules, soft capsules, emulsions or syrups. In the preparation of such forms, pharmaceutically acceptable solid or liquid excipients may be added for proper release and stabilization of the active ingredient or to increase dosage compliance.
일반적인 경구용 고체 투여 형태는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 2종 이상의 복합체 의약품을 제조시 고려되어야 할 사항은 환자의 복약 순응도 및 편의성을 위해 제제의 크기 및 중량은 환자가 거부감을 느끼지 않을 정도로 작아야 하며, 동시에 치료 안정성 및 신뢰성이 확보되어야 한다는 점이다. General oral solid dosage forms can be prepared by known methods. Considerations in the preparation of two or more complex medications are that, for patient compliance and convenience, the size and weight of the formulation should be small enough that the patient will not feel rejected, while at the same time securing treatment stability and reliability.
따라서 상기와 같이 활성 성분 중 염산메트포르민과 같이 총 중량이 많고 자체의 결합력이 없는 경우 습식과립법 및 파우더 코팅법(powder coating)을 사용하여 적은 양의 결합제로 고형 제제를 제조할 수 있다. 습식 과립법에 사용되는 결합제로는 약제학적으로 허용 가능한 결합제 예를 들면, 포비돈, 코폴리비도늄, 카보머, 셀룰로오스유도체류(히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등), 폴리메타크릴레이트류(유드라짓 E100, NE30D, L100, S100, RL100, PL-PO, RS100, RS-PO), 젤라틴, 덱스트린, 전분류(옥수수전분, 감자전분 등) 또는 폴리사카라이드 유도체류(백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 잔탄껌, 아라비아껌, 카라지나껌 등) 등이 될 수 있다. 파우더 코팅법에 사용되는 코팅기제로는 셀룰로오스유도체류(히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등), 폴리메타크릴레이트류(유드라짓 E100, NE30D, L100, S100, RL100, PL-PO, RS100, RS-PO), 또는 상기에서 언급한 결합제 중의 어느 하나가 될 수 있다. 상기와 같은 결합제 및 코팅 기제의 양은 전체 중량에 대하여 0.5 내지 10 중량%가 될 수 있다. 결합제 및 코팅기제의 양이 0.5 중량% 미만으로 포함하게 되면, 결합력이 적어 타정시 장애가 발생하며, 10 중량%를 초과하면 붕해 및 용출을 지연시켜 원하는 생체이용률을 기대할 수 없다. 본 발명에 따른 조성물에서 상기 결합제는 활성 성분의 파우더 코팅을 위하여 사용될 수 있다. Therefore, as described above, when the total weight of the active ingredient, such as metformin hydrochloride, and does not have its own binding strength, it is possible to prepare a solid formulation with a small amount of binder using the wet granulation method and powder coating method (powder coating). Binders used in wet granulation include pharmaceutically acceptable binders such as povidone, copolyvidonium, carbomer, cellulose derivatives (hydroxypropylcellulose, hydroxymethylpropylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose Sodium, etc.), polymethacrylates (eudragit E100, NE30D, L100, S100, RL100, PL-PO, RS100, RS-PO), gelatin, dextrin, starch (corn starch, potato starch, etc.) or poly Saccharide derivatives (white sugar, glucose, mannitol, sorbitol, xanthan gum, gum arabic, carrageenan gum and the like) and the like. Coating bases used in the powder coating method include cellulose derivatives (hydroxypropyl cellulose, hydroxymethylpropyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, etc.), polymethacrylates (eudragit E100, NE30D, L100, S100, RL100, PL-PO, RS100, RS-PO), or any of the binders mentioned above. The amount of such binder and coating base may be from 0.5 to 10% by weight based on the total weight. If the amount of the binder and the coating base is included in less than 0.5% by weight, the binding force is less than the tableting occurs, and if it exceeds 10% by weight can not expect the desired bioavailability by delaying disintegration and dissolution. The binder in the composition according to the invention can be used for powder coating of the active ingredient.
또한 복합제 개발시 고려되어야 할 사항은 고형 제제에서 활성 성분이 유효 적절하게 방출되어야 한다는 점이다. 일반적으로 고형 제제에서 활성 성분의 방출은 붕해제를 유효 적절하게 사용함으로써 효과적으로 달성될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 붕해제는 예를 들면 셀룰로오스 유도체(저치환히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스소디움 등), 크로스포비돈, 전분류(옥수수전분, 감자전분 등), 전분유도체(전호화전분, 소듐전분글리콜레이트 등) 또는 이온교환수지 등이 될 수 있다. 따라서 상기와 같은 활성 성분으로 이루어진 복합제 개발시 붕해제의 양은 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%를 포함하는 것이 바람직하다. 붕해제 양이 0.1 중량% 미만으로 포함하게 되면 적절한 활성 성분의 방출을 기대할 수 없고, 20 중량% 이상을 포함하게 되면 인습 현상이 증가되며 제제의 안정성에 심각한 영향을 초래하며 총 중량도 증가하여 환자의 투약 순응도 및 편의성에 역행하게 된다.In addition, considerations in the development of combinations require that the active ingredient be effectively and properly released in solid formulations. In general, the release of the active ingredient in solid formulations can be effectively achieved by the effective and appropriate use of disintegrants. Pharmaceutically acceptable disintegrants include, for example, cellulose derivatives (low-substituted hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, etc.), crospovidone, starch (corn starch, potato starch, etc.), starch derivatives (pregelatinization). Starch, sodium starch glycolate, etc.) or an ion exchange resin. Therefore, the amount of disintegrant in the development of a composite agent consisting of the active ingredient as described above preferably comprises 0.5 to 20% by weight, preferably 1 to 10% by weight. Including less than 0.1% by weight of disintegrant can not be expected to release the appropriate active ingredient, containing more than 20% by weight increases the convention, seriously affect the stability of the formulation and increase the total weight of patients Contrary to medication compliance and convenience.
이하, 본 발명을 하기 실시 예를 통하여 더욱 자세히 설명한다. 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 예에 지나지 않으며, 본 발명의 보호범위를 제한하는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. The following examples are merely examples for illustrating the present invention, and do not limit the protection scope of the present invention.
본 발명에 따른 조성물은 단일 층의 정제 또는 상기 단일 층 정제에 필름 코팅이 된 정제 형태로 제조될 수 있다. 아래에서 상기 단일 층 정제에 대한 실시 예 1 내지 실시 예 3을 표 1로 제시하고 그리고 상기 단일 층의 필름 코팅에 대한 실시 예를 표 2로 제시하였다.The composition according to the invention can be prepared in the form of a single layer tablet or a tablet with a film coating on the single layer tablet. Below Examples 1 to 3 for the single layer tablets are presented in Table 1 and Examples for film coating of the single layer are presented in Table 2.
표 1: 단층정 실시 예Table 1: Single-Layered Examples
표 2: 필름코팅 조성물Table 2: Film Coating Composition
표 1의 실시 예1은 통상의 습식 과립법으로, 포비돈 또는 히드록시프로필세룰로오스를 물 또는 유기용매에 가하여 완전히 용해시킨 후 활성 성분 및 부형제를 혼합하여 과립물을 제조한다. 그 후 붕해제 및 활택제를 가하여 혼합 후 타정한다. 표 1로 제시된 실시 예 2 또는 3은 통상의 파우더 코팅법을 사용하여 제조한 것으로, 히프로멜로스를 물 또는 유기용매에 가하여 완전히 용해시킨 후 유동층 코팅기를 사용하여 활성 성분을 피복하고 붕해제 및 활택제를 가하여 혼합한 후 타정한다. 언급된 실시 예 1 내지 3의 정제는 표 2의 필름코팅 조성물을 이용하여 정제 전체 100 중량%에 2.0 내지 4.0 중량%로 코팅하였다.Example 1 of Table 1 is a conventional wet granulation method, which is completely dissolved by adding povidone or hydroxypropyl cellulose to water or an organic solvent, and then mixing the active ingredient and excipient to prepare granules. After disintegrating and lubricating agent is added, after mixing and tableting. Example 2 or 3 shown in Table 1 was prepared using a conventional powder coating method, the hypromellose is completely dissolved by adding water or an organic solvent, and then coated with the active ingredient using a fluidized bed coater, disintegrant and lubricant Add agent, mix and tablet. The tablets of Examples 1 to 3 mentioned were coated from 2.0 to 4.0% by weight to 100% by weight of the total tablet using the film coating composition of Table 2.
본 발명에 따른 조성물은 다층 정제의 형태로 제조될 수도 있다. 다층 정제의 형태에 대한 실시 예 4 내지 실시 6을 표 3으로 제시하였다. The composition according to the invention may be prepared in the form of a multilayer tablet. Examples 4-6 for the form of multilayer tablets are presented in Table 3.
표3: 다층정 실시 예Table 3: Multilayer Tablet Example
표 3에서 제시된 실시 예 4는 글리메피리드 및 염산메트포르민은 상층, 은행엽엑스는 하층으로 제조되는 조성물이다. 실시 예 5 및 6 은 활성 성분 중 글리메피리드를 히프로멜로스 및 유드라짓 E100을 이용하여 파우더 코팅한 후 실시 예 4와 동일하게 제조하였다. 언급된 실시 예 4 내지 6의 정제는 표 2의 필름코팅 조성물을 이용하여 정제 핵 전체 100 중량%에 2.0 내지 4.0 중량%로 코팅하였다.Example 4 shown in Table 3 is a composition in which glymepyride and metformin hydrochloride are prepared in the upper layer and ginkgo leaf extract in the lower layer. Examples 5 and 6 were prepared in the same manner as in Example 4 after powder coating glymepiride in the active ingredient using hypromellose and Eudragit E100. The tablets of Examples 4-6 mentioned were coated from 2.0 to 4.0% by weight on 100% by weight of the total tablet nucleus using the film coating composition of Table 2.
시험예 1 : 가속시험 조건하에서의 안정성 시험Test Example 1: Stability test under accelerated test conditions
상기 실시 예 1 내지 6 의 방법으로 제조된 글리메피리드, 염산메트포르민 및 은행엽엑스 복합체를 가속시험 조건(40℃, 75%RH)에서 6 개월 동안 보관하면서 함량 변화를 관찰하였다. 각 정제의 활성 성분의 함량은 HPLC-UV를 사용하여 분석하고, 그리고 보관 기간에 따른 활성 성분의 함량(%)을 표 4에 나타내었다. 함량(%)은 초기 함량을 100%로 하여 상대 값으로 나타내었다.Glymepyride, metformin hydrochloride, and ginkgo plex complexes prepared by the methods of Examples 1 to 6 were stored for 6 months under accelerated test conditions (40 ° C., 75% RH) to observe changes in content. The content of the active ingredient of each tablet was analyzed using HPLC-UV, and the content of the active ingredient (%) according to the storage period is shown in Table 4. The content (%) was expressed as a relative value with the initial content as 100%.
표4: 본 발명에 따른 조성물의 안정성 시험 결과Table 4: Results of stability test of the composition according to the present invention
표 4를 살펴보면 보면 실시 예 2를 제외한 나머지 1, 3 내지 6 의 조성물에서 우수한 보관 안정성이 확보됨을 알 수 있었다. 특히 실시 예 2 와 3을 비교해 볼때 일반적인 습식과립 보다 파우더 코팅이 좀 더 안정성이 확보됨을 알 수 있었다. 이중 층 정제 형태로 제조한 실시예 4 내지 6 의 경우 은행엽엑스의 각 깅코플라본배당체의 함량 변화는 거의 발생하지 않았다.Looking at Table 4, it was found that excellent storage stability was obtained in the compositions of 1, 3 to 6 except for Example 2. In particular, when comparing the Examples 2 and 3 it can be seen that the powder coating is more stable than the general wet granules. In Examples 4 to 6 prepared in the form of a double layer tablet, the change in the content of each gingkoflavone glycoside of Ginkgo biloba extract was hardly generated.
본 발명은 글리메피리드, 염산메트포르민 및 은행엽엑스를 사용한 새로운 조 성물에 관한 것으로 효과적인 혈당 조절은 물론 당뇨병의 합병증의 발생 원인으로 생각되는 혈관합병증을 예방할 수 있다는 이점을 가진다. 또한 본 발명에서 3가지 활성 성분의 복합제를 제조하는 경우 크기 및 중량을 환자의 복약 순응도와 편의성을 고려하여 거부감을 느끼지 않도록 작은 정제 형태로 제조되었고 동시에 보관 안정성을 확보하여 치료 효과를 극대화할 수 있도록 하였다. The present invention relates to a new composition using glymepiride, metformin hydrochloride and ginkgo biloba extract has the advantage of effective blood sugar control as well as prevent vascular complications that are thought to be the cause of the complications of diabetes. In addition, in the present invention, when preparing a combination of the three active ingredients in the form of a small tablet so as not to feel the rejection in consideration of the patient's medication compliance and convenience in size and weight and at the same time to ensure the storage stability to maximize the therapeutic effect It was.
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