KR20060052695A - 약물 함유 서방성 미립자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는약제 - Google Patents

약물 함유 서방성 미립자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는약제 Download PDF

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가부시키가이샤 엘티티 바이오파마
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Abstract

본 발명은 다양한 약물에 관한 서방성 미립자를 얻고, 적어도 3일 이상에 걸쳐 약물이 서서히 방출되며, 수용성이 높은 약물에서도 초기 버스트(burst) 방출을 억제할 수 있는 약물 함유 서방성 미립자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제에 관한 것으로, 상기 약물 함유 서방성 미립자는 인간성장호르몬을 제외한 약물 및 다공성 아파타이트 유도체로 이루어지거나, 인간성장호르몬을 제외한 약물, 다공성 아파타이트 유도체 및 수용성 2가 금속 화합물로 이루어진다. 또한, 약물 함유 서방성 미립자는 상기 다공성 아파타이트 유도체의 미립자를 약물 함유의 수용액 중에 교반·분산하여 수용액이 상기 다공성 아파타이트 유도체 중에 침윤된 후, 수용성 2가 금속 화합물을 함유한 수용액을 첨가하여 수용성 2가 금속 화합물을 상기 다공성 아파타이트 유도체에 침윤시키고, 그 후 안정제 등의 첨가물을 가하며, 동결건조 또는 진공건조에 의해 제조한다.
서방성 미립자, 다공성 아파타이트, 수용성 2가 금속 화합물

Description

약물 함유 서방성 미립자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제{DRUG-CONTAINING SUSTAINED RELEASE MICROPARTICLE, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME AND PREPARATION CONTAINING THE MICROPARTICLE}
본 발명은 생체내에서 소실되는 다공성 아파타이트 유도체의 미립자를 기제로 한 약물 함유 서방성 미립자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제에 관한 것이다.
약물의 장기간에 걸친 미립자의 서방성 주사제는 지금까지 폴리젖산·글리콜산(Poly lactic-co-glycolic acid; PLGA)을 기제로 하여 많은 연구가 있었다(일본국공개특허 평11-286403, 일본국공개특허 제2000-239104호, 일본국공개특허 제2002-326960호 참조). 또한, 인간성장호르몬(hGH)을 함유하는 PLGA를 기제로 한 서방성 마이크로캡슐이 보고되어 있다(Nature Medicine, 2: 795-799, 1996). 또, LHRH 촉진제(agonist)인 류프로레린(leuprorelin)을 함유하는 PLGA를 기제로 한 서방성 마이크로캡슐이 보고되어 있다(Chemical Pharmaceutical Bulletin, 36: 1095-1103, 1988). PLGA는 생체내에서 가수분해하여 소실되는 생체내 소화성 기제이므로, 주사제의 기제로서 바람직한 성질을 지니고 있다. 그러나, 일반적으로 PLGA를 사용하는 미립자형의 서방성 약제에 있어서 내부에 쌓여있는 (내봉되는) 약물의 수 용성이 높으면 투여초기에 과잉 방출(초기 버스트)을 하는 것을 피할 수 없다는 문제점이 있다. 또한, 제조시 유기용매의 사용을 피할 수 없고, 단백질성 약물에서는 활성이 소실되는 문제가 있다. 게다가, 통상 사용되는 제조방법으로서의 용매제거법을 채용하면 수용성 약물의 경우 그 봉입량이 10 중량% 이하로 되며, 활성이 약한 약물에서는 전체 투여량이 크게 되어 투여가 곤란하다. 또한, 제제(製劑)의 평균입자경이 20 ㎛ 이상으로 비교적 커서 주사용 바늘이 21∼23G 정도로 두꺼운 바늘이 필요하게 된다. 또한, 히드록시아파타이트를 사용한 약물의 서방성 입자에 관해서는 이미 몇 가지의 보고가 있다(H. Gautier et al., Journal of Biomedical Material Research, 40, 606-613, 1998; J. Guicheux et al., Journal of Biomedical Material Research, 34, 165-170, 1997). 그러나, 어떤 것도 약물과 히드록시아파타이트 간의 2성분계이며, 히드록시아파타이트의 입자경도 40∼80 ㎛ 또는 200 ㎛로 크며, 또한 in vivo에서의 서방 효과는 불명(不明)하다. 게다가 아파타이트 입자에 흡착된 약물(봉입량)도 1% 이하로 적었다.
서방성 기제로는 투여 후, 약물 방출의 종료에 가까운 시간 내에 생체 내에서 소실되는 이른바 생체내 분해성 또는 생체내 소실성의 성질을 갖는 소재를 선정해야 한다. 수용성이 높은 약물의 경우에 있어서도 투여 초기에 과잉의 약물이 방출되는 초기 버스트 방출도 적어야 한다. 또한, 약물이 단백질성인 경우를 고려하여 유기용매를 최대한 사용하지 않고 제조할 수 있는 서방성 기제와 제조방법을 발견하지 않으면 안 된다. 약물 함유 미립자 중의 약물 봉입량이 10 중량% 이상으로 하고, 23G 이하의 가는 주사바늘으로도 용이하게 통과할 수 있고, 약물 서방기간은 적어도 3일간 이상에 걸친 미립자 제제를 조제하는 것이어야 한다.
본 발명자들은 이러한 문제를 해결하기 위하여, 다공성 아파타이트 유도체의 미립자를 이용함으로써 다양한 약물에 관한 서방성 미립자가 얻어지는 것을 발견하였다. 또한, 수용성 2가 금속 화합물 및 인간성장호르몬을 제외한 약물을 병용함으로써 적어도 3일간 이상에 걸쳐 약물이 서서히 방출되고, 나아가 수용성이 높은 약물에 있어서도 초기 버스트 방출이 억제되는 것을 발견하였다. 또한, 수용성 2가 금속 화합물을 이용하지 않는 경우에도 동일한 효과가 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 다양한 약물에 관한 서방성 미립자를 얻고, 또한 적어도 3일간 이상에 걸쳐 약물이 서서히 방출되며, 수용성이 높은 약물에서도 초기 버스트(burst) 방출을 회피할 수 있는 약물 함유 서방성 미립자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 제제를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명의 약물 함유 서방성 미립자는, 인간성장호르몬을 제외한 약물 및 다공성 아파타이트 유도체로 이루어지거나, 인간성장호르몬을 제외한 약물, 다공성 아파타이트 유도체 및 수용성 다가(多價) 금속 화합물로 이루어지는 것이다. 수용성 다가 금속 화합물로는 염화아연, 염화칼슘, 수산화칼슘, 염화철, 수산화철, 염화코발트, 염화알루미늄, 초산아연 등을 예로 들 수 있지만, 그 중에서도 수용성 2가 금속 화합물이 가장 바람직하다. 수용성 2가 금속 화합물로서는 아연화합물 또는 칼슘화합물이 바람직하지만, 염화아연이 가장 바람직하다. 그 외에 초산아연, 염화칼슘 등도 바람직하다.
또한, 본 발명의 비경구 투여용 제제는 약물 함유 서방성 미립자를 유효성분으로 하여 이루어진다.
또한, 비경구 투여용 제제가 피하 주사제 또는 근육 주사제인 것이 바람직하다.
또한, 다공성 아파타이트 유도체가 히드록시아파타이트(HAP)의 구성성분인 칼슘의 일부를 조성(組成)으로서 제조시에 아연으로 치환한 다공성 아파타이트 유도체인 것이 바람직하다.
또한, 다공성 아파타이트 유도체의 아연 치환율 또는 함유율이 0.1∼2.0인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 약제 함유 서방성 미립자의 제조방법은, 다공성 아파타이트 유도체의 미립자를 약물 함유의 수용액 중에 교반·분산하여 수용액이 상기 다공성 아파타이트 유도체 중에 침윤된 후, 수용성 2가 금속 화합물을 함유한 수용액을 첨가하여 수용성 2가 금속 화합물을 상기 다공성 아파타이트 유도체에 침윤시키고, 그 후 안정제 등의 첨가물을 가하며, 동결건조 또는 진공건조하는 것으로 이루어진다.
또한, 상기 제조방법에 있어서, 수용성 2가 금속 화합물을 함유하는 수용액을 첨가하지 않고, 따라서 수용성 2가 금속 화합물을 상기 다공성 아파타이트 유도체에 침윤시키지 않는 경우도 있다.
또한, 마찬가지로 다공성 아파타이트 유도체가 히드록시아파타이트의 구성성분인 칼슘의 일부를 제조시에 아연으로 치환한 다공성 아파타이트 유도체이고, 다공성 아파타이트 유도체의 아연 치환율 또는 함유율이 0.1∼2.0이며, 수용성 2가 금속 화합물이 염화아연 또는 초산아연인 것이 가장 바람직하다.
또한, 여기서 사용되는 인간성장호르몬을 제외한 약물에 대해서는 특별히 한정되지 않지만, 수용성 약물이 바람직하다. 예를 들어, 단백질성 약물로는 인터페론류, 인터루킨류, G-CSF, BDNF, FGF, EGF, 각종 항체 등을 들 수 있다. 펩타이드류 약물로서는 GnRH 유도체, TRH, 엔케파린류(enkephalin), PTH, 칼시토닌 등을 들 수 있다. DNA 관련 물질로서는, 안티센스, 리보짐 등을 들 수 있다. 그 외 항염증약, 스테로이드, 항치매약, 순환기계 질환 치료약 등을 들 수 있다.
기본적인 제조방법은 다공성 아파타이트 유도체의 미립자를 약물 함유의 수용액 중에 교반·분산하여 충분히 수용액이 상기 다공성 아파타이트 유도체 중에 침윤되도록 한 후, 여기에 다시 수용성 2가 금속 화합물을 함유한 수용액을 첨가하여 수용액 2가 금속 화합물을 충분히 상기 다공성 아파타이트 유도체 중에 침윤시킨다. 그 후, 적당한 안정제 등의 첨가물을 가하며, 동결건조 또는 진공건조함으로써 약물을 함유하는 다공성 아파타이트 유도체 미립자를 기제로 하는 분말의 약물 함유 서방성 미립자를 얻는다. 실제로 투여할 때에는 이렇게 얻어진 분말을 적당한 분산매 중에 분산하여 피하 또는 근육 내 등으로 주사 투여한다. 이렇게 하여 얻어진 미립자를 실온에서 다량의 정제수 중에 분산함으로써 봉입된 약물의 탈리(脫離)를 측정하면 약물에 따라 차이가 있지만, 다공성 아파타이트 유도체에 대해 일정한 양까지는 약물은 탈리되지 않았다. 즉, 약물은 다공성 아파타이트류의 세공(細孔) 내에 침윤되어 흡착되어 있는 것으로 판단된다.
여기서, 사용하는 다공성 아파타이트 유도체 미립자는 이미 알려진 방법으로 얻을 수 있다. 예를 들면, T. Yamaguchi, H. Yanagida, A. Makishima, H. Aoki, Ceramic Science Series 7 Bioceramics, GIHODO SHUPPAN Co., Ltd., pp 7-9, 1984에 기재되어 있는 방법 등을 들 수 있다. 다공성 아파타이트 유도체로는, 히드록시아파타이트의 조성인 Ca의 일부를 아연(Zn)으로 치환하는 것이 가장 바람직하다. 그 치환율(10개의 Ca 원자에 대한 Zn의 원자수)는 0.1∼5.0이 바람직하며, 0.1∼2.0이 보다 바람직하다. 이때, (Ca+Zn)/P의 비율에 따라 생체 내에서의 소실속도가 달라지며, 1.67 보다도 작은 쪽이 물에 용해되기 쉬고, 즉 생체 내에서 소실되는 속도가 빨라지게 된다. (Ca+Zn)/P의 비가 1.67∼1.51의 범위 내인 것이 바람직하다. 이러한 범위의 다공성 아파타이트 유도체를 사용하면 생체 내에서 수 주일에서 수 개월 이내에 소실된다. 그 치환율 또는 함유율(10개의 Ca 원자에 대한 Zn의 원자수)는 0.1∼5.0이 바람직하며, 0.1∼2.0이 보다 바람직하다. 또한, 다공성 아파타이트 유도체를 제조할 때의 소성온도는, 낮은 쪽이 물에 용해되기 쉽고, 따라서 생체 내에서의 소실속도도 빨라지게 된다. 소성온도는 실온∼800℃가 사용되지만, 150℃∼600℃가 바람직하며, 나아가 150℃∼400℃가 보다 바람직하다. 800℃ 이상에서 소성되면 생체 내에서 소실되지 않는다. 미립자의 입자경은 소성온도로 제어할 수 있지만, 0.1㎛∼100㎛의 범위가 사용가능하다. 이때, 0.1㎛∼20㎛가 바람직하며, 나아가 0.2㎛∼10㎛가 보다 바람직하게 이용할 수 있다.
상기 약물의 다공성 아파타이트 유도체에의 흡착율은, Zn 치환을 하지 않은 히드록시아파타이트에 비교하여 다공성 아파타이트 유도체 쪽이 훨씬 크다. 이는 아연을 치환 또는 함유시킴으로써 비표면적·기공율이 유의적으로 높아지기 때문이다. 흡착율이 높을수록 약물 함유 서방성 미립자의 총투여량이 적게 되어 바람직하다. 바람직한 흡착율은 투여된 약물의 최적량에 의해 달라지지만, 일반적으로는 다공성 아파타이트류의 2∼30 중량%이다. 이 중 5∼25 중량%가 바람직하게 사용될 수 있고, 10 중량% 이상 흡착되는 것이 보다 바람직하다.
다공성 아파타이트 유도체류에 약물을 흡착시킨 후 첨가하는 수용성 2가 금속 화합물은 Zn 또는 Ca 화합물이 바람직하다. 그 중에서도 Zn 화합물이 가장 바람직하다. 그 사용량은 약물의 물리화학적 성질에 의해 달라지지만, 일반적으로는 다공성 아파타이트 유도체에 대하여 1∼70 중량%의 범위에서 사용한다. 약물의 충분한 서방성을 유지시키기 위해서는 5∼70 중량%가 바람직하게 사용된다. 사용되는 수용성 2가 금속 화합물은 염화물 또는 유기산의 염이 바람직하게 사용된다. 예를 들어, 염화아연, 초산아연, 염화칼슘 등을 들 수 있다.
이상과 같이 하여 얻어진 약물을 함유하는 서방성 미립자의 서방기간은 히드록시아파타이트(HAP) 유도체의 소성온도, 2가 금속 화합물의 사용량에 의해 제어할 수 있고, 3일간 이상에 걸쳐 약물이 서서히 방출될 수 있다. 1주일간 이상에 걸쳐 서서히 방출될 수도 있고, 실용적으로는 1주일간 이상의 서방이 바람직하다.
최종적으로 얻어진 약물 함유 서방성 미립자의 입자경은 통상의 투여에 사용되는 주사바늘을 통과하면 된다. 실제로는, 주사바늘의 직경이 작을수록 환자의 공포심도 감소한다. 주사바늘의 두께를 나타내는 국제기준으로 25G 이하(숫자가 클수록 주사바늘이 가늘다) 크기의 바늘을 통과하는 것이 바람직하다. 이 때문에, 약물 함유 서방성 미립자의 입자경은 적을수록 바람직하지만, 극단적으로 작게 하면 약물의 보유량이 적게 되며 초기 버스트 방출이 크게 된다. 실제로는 0.5㎛∼20㎛이 바람직하며, 0.5㎛∼10㎛가 보다 바람직하다. 10㎛ 이하의 입자로 하면 27G의 주사바늘을 용이하게 통과한다. 여기서 사용되는 약물에는 특히 제한이 없지만, 수용성이고, 다공성 아파타이트 유도체류에 흡착되면 된다. 수용성의 척도는 물에 대한 용해도로 평가할 수 있다. 그 용해도는 100㎍/mL 이상이면 통상은 약물 함유 서방성 미립자를 제조할 수 있다. 보다 바람직하게는 500 ㎍/mL 이상, 더 바람직하게는 1 mg/mL 이상의 용해도가 더욱 바람직하다.
이하 실시예를 통해서 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 물론 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
인산 베타메타손(betamethasone phosphate) 또는 인산 히드로코티손(hydrocortisone phosphate) 수용액(100 ㎕, 100 ㎍/mL)에 소정량의 다공성 히드록시아파타이트(HAP) 또는 0.5몰 아연으로 치환된 다공성 아파타이트 유도체(HAP-Zn-0.5)의 수현탁액(100 ㎕)을 혼합하고, 실온 10분간 방치 후, 2500G로 원심분리하며 그 상등액의 230 nm에서의 흡광도에서 상등액으로 유리된 인산 베타메타손 또는 인산 히드로코티손을 정량하였다. 처음에 적용한 소정량의 약물량에서 상등액 중으로 유실된 후 잔류된 약물량을 흡착량으로 하였다. 그 결과를 하기의 표 1에 나타내었다. 표 1에서 명확히 알 수 있는 것처럼, 약물에 대해 HAP 또는 다공성 아파 타이트 유도체의 양이 클수록 약물은 HAP 또는 다공성 아파타이트 유도체에 높은 비율로 흡착하였다. 그 흡착비는 HAP에 비해 다공성 아파타이트 유도체를 이용한 경우가 유의(有意)적으로 높았다.
Figure 112005071295070-PCT00001
표 1 중 Beta는 인산 베타메타손을 의미하고, Hyd는 인산 히드로코티손을 의미하며, 또한 스테로이드라는 것은, 인산 베타메타손 또는 인산 히드로코티손을 의미한다.
< 실시예 2>
다공성 히드록시아파타이트(HAP) 또는 0.5 몰 아연으로 치환된 다공성 아파타이트 유도체(HAP-Zn-0.5)를 45mg 정확하게 칭량하고, 여기에 2.4 mg/mL의 인터페론-α(IFN) 용액(IFN으로서 30 ㎍)을 가하여 10분간 방치하였다. 그 후, 여기에 20 mM의 초산아연 용액 1 mL를 가하여 30분간 흔들었다. 이 분산액에 1.5 mL의 물을 가해 세정하고 세정액 중 IFN을 정량한 결과, HAP의 경우나 HAP-Zn-0.5의 경우 모두 IFN은 검출되지 않았다. 즉, 모든 IFN은 HAP 또는 HAP-Zn-0.5에 흡착되는 것이 확인되었다. 이와 같이, 유기용매를 사용하지 않고서 단백질인 IFN을 흡착한 약물 함유 미립자를 얻을 수 있었다. 세정 후, 얻어진 분말에 20% FCS 함유의 PBS 용액 20 mL를 가하고, 37℃에서 16시간 동안 흔들었다. 상등액에 용출되어 나온 IFN을 정량하여 용출율을 산출하였다. 하기의 표 2에 나타낸 결과가 얻어졌다.
HAP 및 HAP-Zn-0.5에 흡착된 IFN의 용출율
용출된 IFN(%)
HAP 초산아연 0 mM 92
초산아연 20 mM 87
HAP-Zn-0.5 초산아연 0 mM 89
초산아연 20 mM 78
어떠한 시스템에서도 초산아연의 첨가에 의해 IFN의 용출이 억제되었고, 초산아연을 첨가하지 않은 경우에 비교하여 보다 장시간에 걸친 서방성을 나타내었다. HAP와 HAP-Zn-0.5를 비교하면 분명히 HAP-Zn-0.5 쪽이 용출은 지연되고, 보다 장시간의 서방성을 나타내었다.

Claims (12)

  1. 인간성장호르몬을 제외한 약물 및 다공성 아파타이트 유도체로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약물 함유 서방성 미립자.
  2. 인간성장호르몬을 제외한 약물, 다공성 아파타이트 유도체 및 수용성 2가 금속 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약물 함유 서방성 미립자.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 다공성 아파타이트 유도체가 히드록시아파타이트의 구성성분인 칼슘의 일부를 제조시에 아연으로 치환한 다공성 아파타이트 유도체인 것을 특징으로 하는 약물 함유 서방성 미립자.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 다공성 아파타이트 유도체의 아연 치환율 또는 함유율이 0.1∼2.0인 것을 특징으로 하는 약물 함유 서방성 미립자.
  5. 제 2항에 있어서,
    상기 수용성 2가 금속 화합물이 아연 화합물인 것을 특징으로 하는 약물 함유 서방성 미립자.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 수용성 2가 금속 화합물이 염화아연 또는 초산아연인 것을 특징으로 하는 약물 함유 서방성 미립자.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 약물 함유 서방성 미립자를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 비경구투여용 제제.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 비경구투여용 제제가 피하주사제 또는 근육주사제 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 제제.
  9. 다공성 아파타이트 유도체의 미립자를 약물 함유의 수용액 중에 교반·분산하여 수용액이 상기 다공성 아파타이트 유도체 중에 침윤되고; 여기에 수용성 2가 금속 화합물을 함유한 수용액을 첨가하여 수용성 2가 금속 화합물을 상기 다공성 아파타이트 유도체에 침윤시키고; 그 후 안정제 등의 첨가물을 가하며; 동결건조 또는 진공건조함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 약물 함유 서방성 미립자의 제조방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 다공성 아파타이트 유도체가 히드록시아파타이트의 구성성분인 칼슘의 일부를 제조시에 아연으로 치환한 다공성 아파타이트 유도체인 것을 특징으로 하는 약물 함유 서방성 미립자의 제조방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 다공성 아파타이트 유도체의 아연 치환율 또는 함유율이 0.1∼2.0인 것을 특징으로 하는 약물 함유 서방성 미립자의 제조방법.
  12. 제 9항에 있어서,
    상기 수용성 2가 금속 화합물이 염화아연 또는 초산아연인 것을 특징으로 하는 약물 함유 서방성 미립자의 제조방법.
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