KR20060040690A - 아제티딘 유도체를 포함하는 에멀젼 시스템 - Google Patents

아제티딘 유도체를 포함하는 에멀젼 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR20060040690A
KR20060040690A KR1020067001146A KR20067001146A KR20060040690A KR 20060040690 A KR20060040690 A KR 20060040690A KR 1020067001146 A KR1020067001146 A KR 1020067001146A KR 20067001146 A KR20067001146 A KR 20067001146A KR 20060040690 A KR20060040690 A KR 20060040690A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
azetidine
formula
composition
active ingredient
action
Prior art date
Application number
KR1020067001146A
Other languages
English (en)
Inventor
소피 코트
마리아-테레사 페라크시아
발레리 보비누
Original Assignee
아방티 파르마 소시에테 아노님
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아방티 파르마 소시에테 아노님 filed Critical 아방티 파르마 소시에테 아노님
Publication of KR20060040690A publication Critical patent/KR20060040690A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 아제티딘 유도체를 포함하는 에멀젼 시스템으로서, 아제티딘 유도체의 신규한 경구투여용 제형에 관한 것이다.
아제티딘 유도체, 프리젠테이션 키트, 마이크로에멀젼, 크레모포, 카프리올, 에멀젼 시스템

Description

아제티딘 유도체를 포함하는 에멀젼 시스템{Emulsifying systems containing azetidine derivatives}
본 발명은 아제티딘 유도체의 안정한 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 사용된 아제티딘 유도체는 하기 화학식 Ia 또는 Ib로 나타낼 수 있다.
Figure 112006003406834-PCT00001
Figure 112006003406834-PCT00002
상기 화학식에서,
Ar은 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 할로겐, NO2, CN, (C1-C4)알콕시 또는 OH 그룹으로 임의 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 그룹이다.
상기 아제티딘 유도체의 정의에서, 방향족 그룹은 특히 페닐 또는 나프틸 그룹을, 헤테로방향족 그룹은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴 또는 옥사졸릴 그룹을, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해된다.
하기 화합물 Ic은 아제티딘 화학식 Ia의 특정 예이다.
Figure 112006003406834-PCT00003
특허 출원 제 WO00/15609호, 제 WO01/64633호, 제 WO0064634호 및 제 WO99/01451호에서 화학식 Ia 또는 Ib인 아제티딘 유도체 및 이의 적용에 대해 기술하고 있다. 특히, 당해 아제티딘 유도체는 칸나비노이드 수용체, 특히 CB1-타입 수용체에 대한 높은 친화력으로 특별히 이점이 있다.
공교롭게도, 아제티딘 유도체는 물에 매우 약간만 녹는 생성물이다. 현재까지, 화학식 Ia 또는 Ib의 아제티딘 유도체를, 무엇보다도 세룰로오스, 락토스 및 기타 부형제를 포함하는 제형의 정제 형태로, 특히 경구로 투여하는 것을 시도하였다. 그러나, 이와 같이 물에 거의 녹지 않는 물질에 대해서 이러한 제형은, 생체이용율이 너무 낮기 때문에 항상 충분히 적합한 것은 아니다.
많은 문서는 소수성 활성 성분을 가용화시키고/가용화시키거나 생체이용율을 향상시키는 데 적합한 시스템에 대해 기술하고 있다. 그러나, 기존의 테스트된 시스템은 안정하고 생물학적으로 이용할 수 있는 상기 정의된 아제티딘 유도체가 유효 농도로 용해된, 아제티딘 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 데 효과가 없는 것으로 입증되었다.
특히, 문헌[참조: J. Pharm Sciences, 89(8), 967(2000) 및 Pharmaceutical Technology Europe, p. 20, September 2000]에서는 물에 거의 녹지 않는 활성 성분의 중쇄 트리글리세리드 제형에 대해 언급하고 있다. 그러나, 미글리올(Miglyol
Figure 112006003406834-PCT00004
)을 바탕으로 한 제형에 대해 실시한 시험 결과는 생체이용율의 관점에서 불충분한 것이었다.
더욱이, 국제 출원 제 WO95/24893호에서는 소수성 활성 성분을 제형화하고 활성 성분의 생체이용율을 향상시킬 의도로 가소화(digestible) 오일, 친지성 계면활성제 및 친수성 계면활성제를 포함하는 조성물에 대해 기술하고 있다. 국제 특허 출원 PCT/FR 제02/04514호에서 상기 아제티딘 유도체의 생체이용율이 이러한 유형의 제형에서 너무 낮다고 설명하고 있다. 특히, 미글리올/카프리올(Capryol
Figure 112006003406834-PCT00005
)/크레모포(Cremophor
Figure 112006003406834-PCT00006
) 시스템에서 상기 아제티딘 유도체 제형은 약물동태학적 관점에서 생체내에서 불충분하다.
본 발명에 이르러, (i) 액상 용매에 가용된 인지질, 또는 (ii) 미글리올, 카프리올 및 크레모포의 배합을 포함하는 시스템 중에, 화학식 Ia 또는 Ib의 아제티딘 유도체의 작용을 강화시킬 수 있는 기타 활성 성분과 임의 배합된, 화학식 Ia 또는 Ib의 유도체를 포함하는 화학적으로 물리적으로 안정한 약제학적 조성물을 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
실제로, 인지질과 화학식 Ia 또는 Ib 화합물의 제형이 AUC, Cmax 및 Cmax 차이와 같은 생체내 약리 동태학적 프로파일에 있어 예상외로 매우 양호한 결과를 나타내었다. PCT/FR 02/04514에 처음 언급한 것과는 반대로, 동일한 방식으로, 미글리올, 카프리올 및 크레모포와 배합하여 수득된 마이크로에멀젼의 화학식 Ia 또는 Ib 제형은, 측정된 3 마리 개 중 한 마리의 개의 AUC 및 Cmax와 같은 생체내 약리 동태학적 프로파일에서, 매우 양호한 결과가 관찰되었다. 관찰된 구토 증상이 다른 2 마리 개의 실망스러운 결과의 근거 중 하나일 수 있다.
바람직한 제형은 화합물 Ic를 포함한다.
약제학적 제형은 바람직하게 g 당 200mg 이하의 아제티딘 유도체를 포함한다.
약제학적 조성물은 안정화제, 방부제, 점도를 조절할 수 있게 하는 제제 및 예를 들어 관능적 특성(organoleptic properties)을 수정할 수 있는 제제로부터 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
예를 들면 비만 같은 특정 치료에 있어, 음식 섭취를 감소시키는 데 상승 작 용을 일으키는 시부트라민(sibutramine)을 화학식 Ia 또는 Ib의 아제티딘 유도체와 동시에 투여하는 것이 유리할 수 있다.
시부트라민 및 이의 효과는 하기 문헌에 기재되어 있다: [참조: WO 90/061110; D. H. RYAN et al., Obesity Research, 3 (4), 53(1995); H. C. JACKSON et al., British Journal of Pharmacology, 121, 1758(1997); G. FANGHANEL et al., Inter. J. Obes., 24(2), 144(2000); G. A. BRAY et al., Obes. Res., 7(2), 189(1999)].
더욱이, 정신분열증과 같은 기타 치료 또는 파킨슨 병과 같은 신경학적인 장애의 치료를 위해서는, 화학식 Ia 또는 Ib의 아제티딘 유도체를, 뇌의 도파민성 신경전달을 활성화시키는 하나 이상의 제제와 동시에 투여하는 것이 유리하다. 이러한 배합으로 도파민성 단일요법(레보도파, 도파민성 효능제, 및 효소 억제제) 결과를 강화시키고 부작용, 특히 이상운동증을 감소시킬 수 있다.
도파민성 효능제로, 다음 생성물이 특히 언급될 수 있다: 브로모크립틴(노파티스), 카버골린(파마시아사), 아드로골리드(애보트 래보러토리즈), BAM-1110(마루코 세야쿠사), 두오도파(Duodopa
Figure 112006003406834-PCT00007
)(네오파마), L-도파, 도파도스(네오파마), CHF1512(키에시), 뉴로셀(NeuroCell)-PD(디아크린 인코포레이티드), PNU-95666(파마시아 앤드 업존), 로피니롤(글락소스미스클라인 비첨), 프라미펙솔(베링거인겔하임), 로티고틴(디스커버리 테라퓨틱스, 로만(Lohmann) 테라피(Therapie) 시스템), 스페라민(티탄 파마슈티칼스), TV1203(테바 파마슈티칼), 우리딘(폴리파마).
화학식 Ia 또는 Ib의 아제티딘 유도체 외에 이의 작용을 강화시킬 수 있는 활성 성분을 추가로 포함하는 조성물이 상기 정의된 바와 같은 생성물을 포함할 수 있고, 당해 조성물은 본 발명의 범위 안에 있다.
아제티딘으로부터 유도된 활성 성분은 총 조성물의 바람직하게 0.01 내지 70 중량 %로 존재한다.
다른 양상에서, 본 발명은 제1의 양상에 따른 아제티딘을 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 부형제가 고체 또는 반고체 부형제인 경우 필요하다면 가열한 후, 적합한 경우 주요 부형제의 혼합물을 제조하고, 필요하다면 추가의 첨가제의 혼합물을 제조하고, 다음으로 아제티딘 유도체 Ia 또는 Ib와 적합한 경우 청구항 제1항에 정의된 화학식 Ia 또는 Ib의 아제티딘 유도체의 작용을 강화시킬 수 있는 활성 성분을 첨가하고 계속 교반하여 균질한 혼합물을 수득하는 것을 포함한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 조성물 및 아제티딘 유도체 Ia 또는 Ib의 작용을 강화시킬 수 있는 활성 성분을 포함하는 조성물을 포함하는 프리젠테이션 키트(presentation kit)에 관한 것이다.
아제티딘 유도체의 작용을 강화시킬 수 있는 프리젠테이션 키트의 활성 성분은 바람직하게 시부트라민이다.
마지막 양상에서, 본 발명은 제1의 양상에 따른 조성물 및 뇌의 도파민성 신경전달을 활성화시키는 제제를 포함하는 조성물을 포함하는 프리젠테이션 키트에 관한 것이다.
랫트에 실시한 제1의 전임상 연구에서, 0.5% 메틸세룰로오스/0.2% 트윈 (tween) 80에 녹인 화학식 I의 약물 성분(10mg/kg의 용량으로)의 수성 현탁액을 경구 투여시 매우 낮은 생체이용율(3%)을 나타낸다. 제1의 제형의 접근은, 오일 성분에서 약물 성분의 용해도(미글리올 812에 35.9mg/mL)가 더 높기 때문에 선택된 미글리올 812N에 녹인 25mg/mL의 화학식 Ic 용액을 사용하는 것이다. 더욱이, 당해 부형제(중쇄 트리글리세리드)는 소화력과 조절의 적합성으로 공지되었다. 당해 제형이 추가의 전임상 연구에 사용되어 랫트에서 화학식 Ic의 약물 성분의 생체이용율이 향상되었다(1mg/kg 및 10mg/kg 당 각각 13 및 37%). 그러나, 처음으로 사람 연구에서, 중요한 음식 작용 및 개인 간 가변성이 관찰되었다: 최대 내성 허용량은 공복 상태(fasted condition)에서 약 100mg이고, 개인 간 가변성은 50%이었으나 반면, 섭취 상태(fed condition)에서 최대 내성 허용량은 10으로 나누어졌으며개인 간 가변성 30%로 감소되었다.
이러한 모든 결과를 바탕으로 하여 다음과 같은 새로운 제형의 개발이 필요하다:
1. 낮은 약물농도를 가진 제형의 개발(25 mg/g 대신에 10 mg/g).
2. 생체이용율의 향상
3. 개인 간 가변성 감소
4. 음식 작용(섭취/공복 조건)의 감소
비표준 제형의 개발은 활성 물질의 용해도를 증가시킬 수 있는 부형제의 사용으로 가능하였다.
그래서, 약물의 가용화/흡수 단계를 향상시킬 목적으로, 기타 지질 부형제를 추가의 제형을 위해 조사하였다. 노력은 부형제의 계면활성 특정으로 인해 동일계에서 균질하고 미세한 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 또는 교질 용액을 형성할 수 있는 "지질계 제형"에 초점을 맞추었다.
실제로, 미글리올은 에멀젼화 특성을 나타내지만, 수성 환경과 접촉시 불균질하고 조잡한 에멀젼(큰 오일 방울이 육안으로 보이는)이 형성되고 이로써 생체내 결과를 설명할 수 있다.
"지질계 제형"은 순수 오일에서부터 계면활성제와 공용매(극성이 높은)의 중요 양을 함유한 혼합물(blend)의 범위이다. 일차로, 총망라한 일련의 지질과 기타 약제학적 공용매에서의 화합물 Ic의 용해도를 측정하였다.
세 카테고리의 부형제를 확인하였고 화합물 Ic 제형에 선택되었다.
ㆍ용액으로 투여되어(포살(Phosal) 50PG, 라브라솔(Labrasol)), 생리적 환경과 일단 접촉시 셀프에멀젼화될 수 있는 양친성 부형제(방울 크기 1-10㎛).
ㆍ 교질입자화에 의한 약물 가용화에 반고형 매트릭스(겔루시르(Gelucire) 44/14, 비타민 E TPGS)로 투여되는 양친성 부형제(방울 크기 <20nm).
ㆍ 계면활성제(크레모포 RH40 또는 EL) 및 공용매(카프리올(Capryol) 90)와 혼합된 지질 부형제(미글리올 812N)의 혼합물: 이 혼합물은 위장관 액과 동일 반응계에서 셀프 마이크로에멀젼화될 수 있다(방울 크기<20nm).
선택된 부형제의 모든 화학적 조성물 뿐 아니라 이의 물리화학적 특성 및 기타 주요 특성이 추가로 기술되었다.
본 작업에 있어, 확인된 모든 제형의 프로토타입이, 모의(simulated) 위장관 액으로 희석되고 배양된 후, 생리적 조건에서 시험관내 양태의 관점에서 평가되었다. 다음 요소를 평가하였다:
획득된 미립자 분산의 미시적/거시적 양상; 제형의 배양 전과 후 약물의 가용된 분획의 측정(장 효소의 존재 또는 비존재 하); 배양 후 분산의 콜로이드의 안정성 평가.
수득된 결과는 생체내 연구에 잠재적으로 흥미로운 제형의 프로토타입을 확인하기 위한 1차 스크리닝이다.
도 1: 화학물 Ic 수용액: 회복된 화합물 Ic 분획에 대한 필터 크기 효과.
도 2: 화합물 Ic의 지질 제형: 37℃에서 2시간 교반하고 여과(2㎛) 후, 화합물 Ic 농도에 대한 환경의 효과.
도 3: 3마리의 상이한 비글 개를 대상으로 마이크로에멀젼 제형에서 화합물 Ic PK 프로파일.
도 4: 3마리의 상이한 비글 개를 대상으로 포살 50PG 제형에서 화합물 Ic PK 프로파일.
도 5: 3마리의 상이한 비글 개를 대상으로 라브라필/라브라솔 제형에서 화합물 Ic PK 프로파일.
도 6: 3마리의 상이한 비글 개를 대상으로 미글리올 812N 제형에서 화합물 Ic PK 프로파일.
프로토타입 제형
머리말: 부형제의 설명
(i) 비타민 E TPGS(이스트먼(Eastman) 케미칼스):
비타민 E TPGS(d-
Figure 112006003406834-PCT00008
-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트)는 비동물 기원인 천연 자원 비타민 E의 수용성 유도체이다.
(ii) 포살 50PG(아벤티스 낫터만(Nattermann))
포살 50PG는 50% 이상의 PC와 프로필렌 글리콜의 포스파티딜콜린 농축물이다.
조성물: 포스파티딜 콜린 약 56.8%
프로필렌 글리콜: 약 38%
해바라기 모노/디글리세리드: 약 3%
대두 지방산: 약 2%
아스코르빌 팔미테이트: 약 0.2%; 에탄올: 첨가하여 100%
이는 소야 레시틴을 출발 물질로 하여 합성되고 포스포리폰(Phospholipon)으로 정제된 후 액상 담체 시스템으로 가용화된다.
또한, 낫터만 포스포리피드 게엠베하(Nattermann Phospholipid GmbH)는 다양한 형태로 가용되는 기타 인지질도 판매한다. 예를 들어, 포살 53MCT는 카프릴/카프릭 트리글리세리드, 알코올, 글리세릴 스테아레이트, 올레산 및 아스코르빌 팔미테이트를 포함하는 담체 시스템에 가용화된 포스파티딜콜린으로 이루어진 형태이 다. 포스파티딜콜린 함량은 약 56±3% w/w이다.
(iii) 라브라솔(가트포스(Gattefosse))
라브라솔(Labrasol
Figure 112006003406834-PCT00009
)(카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드)은 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 모노- 및 디-지방산으로 이루어진 포화 폴리글리콜화된 글리세리드이다.
식물 및 석유 기원으로부터 수득된 양친성 오일은 수용성이다.
(iv) 라브라필(가트포스)
라브라필(Labrafil
Figure 112006003406834-PCT00010
) M 1944 CS(올레익 마크로골-6 글리세리드)는 물에 분산가능한 양친성 오일(HLB 4)로 선택된 고순도 식물성 오일로부터 유도되었다. 당해 부형제는, 미세한 분산을 형성함으로써 위장관 액에서 활성 성분의 용해도를 향상시킬 목적으로, 제형 프로토타입의 친지성을 향상시켰다. 추가로, 콜레스테롤 및 인지질과 섞일 수 있는 당해 물질은, 비능동적 메카니즘(수동 확산)으로 막을 통과할 수 있다.
(v) 겔루시르(가트포스)
겔루시르(Gelucire
Figure 112006003406834-PCT00011
) 44/14(라우로일 마크로골-32 글리세리드)는 모노-, 디- 및 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 모노- 및 디-지방산으로 이루어진 포화 폴리글리콜화된 글리세리드이다.
겔루시르 44/14는 PEG 1500과 수소화된 팜 커넬 오일(palm kernel oil)의 반응으로 수득된다.
(vi) 미글리올 812는 가수분해, 수득된 지방산의 분획화 및 재-에스테르화에 의해 코코 누시페라 엘(Coco nucifera L.)의 내유의 딱딱하고 건조된 분획으로부터 추출된 고정된 오일로 기술되었다. 이는 지방산의 단쇄 및 중쇄 트리글리세리드의 혼합물로만 이루어져 있으며, 당해 혼합물 중 95% 이상이 포화 산인 옥탄(카프릴산)산 및 데칸(카프르)산이다.
실제로 무향이고 무미인, 무색 내지 미황색의 오일성 액체이다.
(vii) 크레모포 RH40은 폴리옥실 40 수소화된 피마자유이다. 이 물질은 에틸렌 옥사이드를 수소화된 피마자유와 반응시켜 수득된다. 30℃에서 액화시킨 백색의 반고형상 페이스트이다. 매우 약한 특징적 냄새가 나고 수용액에서 약간의 맛이 난다.
(viii) 크레모포 EL은 폴리옥실 35 피마자유이다(폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀린에이트, 글리세롤-폴리에틸렌글리콜 리시놀레에이트).
이 물질은 에틸렌 옥사이드를 피마자유와 반응시켜 수득된다(독일 약전 품질). 크레모포 EL은 T>26℃에서 투명한 연황색의, 오일성 액체(25℃에서의 점도: 700-850 cP)이다. 약간의 특징적인 냄새가 나고 26℃로 가열함으로써 전부 액화될 수 있다.
(ix) 카프리올 90은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트이다.
이 물질은 물에 불용성인 식물 및 석유화학적 기원으로부터 수득된다.
액체.
용해도 자료
제 1 단계는 총망라한 일련의 지질 및 식물성 오일, 지질 성분, 계면활성제, 친수성 성분 및 인지질을 포함한 기타 약제학적 공용매에서 화합물 Ic의 용해도를 측정하는 것이다. 용해도 측정의 프로토콜은 부록에 기록되었다.
용해도 자료
상품명 화학적 설명 용해도(mg/mL)
식물유
대두 오일 31.8
땅콩 오일 7.2
지질 성분
임위터(Imwitor) 988 글리세릴 모노-디카프릴레이트 41.2
임위터 742 글리세릴 모노-디카프릴레이트/카프레이트 31.2
미글리올 812 카프릴/카프릭 트리글리세리드 35.9
라브라필 M1944 CS 올레일 마크로골-6-글리세리드 30.3
계면활성제
트윈(Tween) 80 POE 모노올레에이트 50.6
크레모포 RH40 POE 수소화된 피마자유 80.6
스판(Span) 20 소비탄 모노라우레이트 31.6
스판 85 소비탄 트리올레에이트 92.0
친수성 성분
PEG 400 폴리에틸렌 글리콜 400 78.1
기타
에탄올 5.8
HP β시클로덱스트린 0.05
트란스큐톨 (Transcutol) 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 89.8
보충의 용해도 자료
상품명 화학적 설명 용해도(mg/mL)
식물유
코코넛 오일 18.6
피마자유 16.1
잇꽃 오일 14.8
참기름 10.9
올리브유 10.9
지질 성분
크로센셜(Crossential) O94 올레산 19.6
크로센셜 LN 75 리놀렌산 45.4
에데노(Edenor) C8 98-100 카프릴산 75.5
미바세트(Myvacet) 9-45 증류된 아세틸화된 모노글리세리드 54.8
네오비(Neobee) M 20 PG 디카프릴레이트/디카프레이트 47.7
라우로글리콜 PG 모노라우레이트 28.5
카프리올 90 폴리에틸렌글리콜 모노카프릴레이트 56.6
계면활성제
미르지(Myrj) 45 POE 스테아레이트 86.9
브리지(Brij) 96 POE 올레일 에테르 85.7
라브라솔 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드 111.8
친수성 성분
PEG 1500 폴리에틸렌 글리콜 1500 <10
겔루시르 44/14 라우로일 마크로골-32 글리세리드 90.1
겔루시르 50/13 스테아로일 마크로골-32 글리세리드 78.5
인지질
포스포리폰 90 포스파티딜콜린 93% 40
포살 40 MD 글리세릴 스테아레이트에 포스파티딜콜린 38±1.5%, 소야 오일 및 리놀레인산 에틸에스테르 12.5
포살 75 SA 알코올에 포스파티딜콜린 75±3%, 잇꽃 오일, 글리세릴 스테아레이트, 코코넛 오일 및 아스코르빌 팔미테이트 <10
포살 50 PG 프로필렌 글리콜에 포스파티딜콜린 ≥50% 11.7
포살 53 MCT(불안정한 부형제로, 권장되지 않음, 다음 페이지 참조) 카프릴/카프릭 트리글리세리드에 포스파티딜콜린 56±3%, 알코올, 글리세릴 스테아레이트, 올레산 및 아스코르빌 팔미테이트 25.8
용해도를 측정한 후, 본 연구의 목적은 활성 성분의 용해도, 약물 성분의 생체이용율을 향상시키는 데 있어 부형제의 등록가능성과 능력을 고려해 몇 개의 부형제를 고르는 것이다(용해도 향상 또는 흡수성 향상)
제3의 기준과 관련해, 부형제는 다음을 기준으로 선택된다:
1. 친지성 활성 성분을 가용화시키고 위장관 액에서 분산되거나 용해될 수 있는 양친적 특성(HLB>10)(라브라솔, 게루시르 44/14, 포살 50PG, 비타민 E TPGS).
2. 오일, 친수성 계면활성제(HLB>10) 및 친지성 공-계면활성제(HLB<10)의 양호한 배합으로, 위장관 액에 희석된 후, 동일반응계에서 마이크로에멀젼을 형성하는 혼합물에서의 능력(미글리올 812/크레모포 RH40/카프리올 90).
포살 53MCT과 관련하여 부형제의 물리적 안정성에 대한 주요 문제 때문에 대안으로 포살 50PG를 선택하게 되었다. 실제로, 부형제의 관찰된 상 분리는 아벤티스에서 공급된 뱃치 뿐 아니라 낫터만에서 공급된 뱃치에서도 연관되어 있다. 포살 50PG는 매우 양호한 물리적 안정성을 나타낸다.
선택된 부형제의 주요 특징이 하기 표에 기술되어 있다:
선택된 부형제의 주요 특징
상품명(공급원) 화학적 설명 특징 용해도(mg/g)
생리액과 접촉시 미세한 에멀젼 또는 교질 용액을 형성할 수 있는 부형제
라브라솔 (가트포스) 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드 액상/HLB 13 DMF/ 유럽의 모노그래프 111.8
라브라필 M 1944 CS(가트포스) 올레익 마크로골-6 글리세리드 액상/HLB 4 DMF/ 유럽의 모노그래프 30.3
포살 50 PG(낫터만) 프로필렌 글리콜에 포스파티딜콜린 ≥50% 점액성 액체/양친성 특성 GRAS 상태 11.7
겔루시르 44/14(가트포스) 라우로일 마크로골-32 글리세리드 왁스 고체/융점 44℃/HLB 14 GRAS 상태/유럽의 모노그래프 90.1
비타민E TPGS (이스트먼) 비타민 E d-
Figure 112006003406834-PCT00012
-토코페릴 폴리 에틸렌 글리콜 1000 석시네이트		 왁스 고체/융점 38℃/HLB 13 GRAS 상태/USP의 모노그래프 100
생리액과 접촉하여 셀프 마이크로에멀젼화할 수 있는 부형제 혼합물
미글리올 812(콘데아(Condea)) 카프릴/카프릭 트리글리세리드 오일상/지방산: C8 및 C10 GRAS 상태/유럽의 모노그래프 37.4
카프리올 90(가트포스) 폴리에틸렌글리콜 모노카프릴레이트 공계면활성제/액체/HLB 6 음식 첨가 상태 56.6
크래모포 RH 40(BASF) 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 계면활성제/반고체/ 30℃에서 액체 HLB 14-16 FDA 불활성 성분/USP 모노그래프 80.6
프로토타입의 설명
오일성 용액 및 반고형 매트릭스(2성분 및 3성분 혼합물)
표 1-선택된 프로토타입의 설명
?프로토타입 1
성분 화학적 설명 양
화합물Ic 100mg
겔루시르 44/14 라우로일 마크로골 글리세리드 10g
?프로토타입 2
성분 화학적 설명 양
화합물Ic 100mg
라브라솔 카프릴 카프로일 마크로골 글리세리드 6g
라브라필 1944 CS 올레일 마크로골 글리세리드 4g
?프로토타입 3
성분 화학적 설명 양
화합물Ic 100mg
포살 50 PG 인지질과 프로필렌 글리콜의 혼합물 10g
?프로토타입 4
성분 화학적 설명 양
화합물Ic 100mg
비타민 E TPGS d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 10g
라브라솔 프로토타입에서, 프로토타입에 포함된 라브라솔의 최대 양은 60% (w/w)인데, 이는 더 많은 양인 경우, 캡슐 쉘의 젤라틴과 부적합하게 될 위험이 증가하기 때문이다. 더 많은 함량의 라브라솔 제형은 젤라틴으로 만들어지지 않은 캡슐에 사용될 수 있다. 이 제형의 부피 조성물을 완성시키기 위해 친지성 성분인(HLB 4) 라브라필 M 1944 CS을 40%(w/w)로 사용하기로 하였다.
셀프 마이크로에멀젼화 시스템: 오일/계면활성제/공 계면활성제 혼합물(슈도-3성분 혼합물)
양친성 계면활성제/공계면활성제 결합(couple)을 포함하는 임의 제형은 특정한 교질 상태를 형성한다. 본 연구의 목적은 생리액(physiological fluids)에서 자발적으로 마이크로에멀젼을 형성할 수 있는 제형의 프로토타입을 개발하는 것이다.
마이크로에멀젼은 투명한, 등방성의, 열역학적으로 안정한 액체로 정의될 수 있다. 그 결과로, 마이크로에멀젼은 무제한 희석될 수 있다. 투명성은 크기가 <100nm인 미세 방울로 이루어진 미세구조의 결과이다.
약제학적으로 흥미로운 주요 특성은, 높은 약물 가용화 능력; 희석 용량, 교질 상태에서 동일반응계로 분자 이탈; 및 조기 흡수를 가능케 하는 방울 크기로의 분산력이다.
부형제의 선택
마이크로에멀젼 프로토타입을 개발할 목적으로, 마이크로에멀젼 제형에 대해 기술된 문헌 및 부형제로 수득된 용해도 결과를 토대로, 다음 성분을 선택하였다.
-오일 상: 미글리올 812
-계면활성제: 크레모포 RH 40
-공 계면활성제: 카프리올 90
-수성상: 생리액
의사삼진(Pseudoternary) 도표
이 도표의 그림으로 마이크로에멀젼을 가능케 하는 부형제 비율 측정이 가능하다. 4개 요소로 이루어진 시스템인 마이크로에멀젼은, 그래픽 표현이 삼차원적 표현을 필요로 한다. 그러나, 표현을 단순화시키기 위해, 의사삼진 도표를 사용하였다.
마이크로에멀젼은
1. 수상
2. 오일 상(미글리올 812N)
3. 계면활성제/ 공 계면활성제(크레모포 RH 40/카프리올 90)의 의사삼진 혼합물로 추측된다.
프로토콜:
우선, S/CoS의 비가 정의된다: 4개의 상이한 비가 측정되었다(1:1; 2:1;, 3:1 및 4:1).
각 비에 대해서 의사삼진 도표가
ㆍ 오일 상 백분율이 (20%, 40%, 60% 및 80%),
ㆍ 결합 S/CoS의 백분율이 (오일 백분율 100% 미만)으로 세팅되었다.
다음으로, 수상을 점적 첨가하였다. 각 "성분"의 %가 각각의 물 첨가 후 수정되었다.
탁함에서 반투명으로의 가시적 국면에서의 변화 및 이와 반대의 변화가 마이크로에멀젼 영역의 경계를 나타낸다. 추가로, 무한 희석의 전과 후 방울 크기 측정(Coulter Nanosizer N4+)으로 마이크로에멀젼의 형성을 확인할 수 있다.
의사삼진 도표는 활성 성분없이 수득되고 활성 성분으로 재수행되었다.
결과:
ㆍ마이크로에멀젼 영역은 S/CoS 비가 3:1 및 4:1에서 관찰되었다(참조: 도표). 이 영역에서, 방울 크기가 약 25nm였다.
마이크로에멀젼은 S/CoS 비가 3:1 및 4:1인 오일 상의 낮은 초기 백분율(20%) 및 물의 다량(55% 내지 86%)에서 수득되었다.
셀프 마이크로에멀젼화 시스템의 초기 조성물은:
비 3:1 비 4:1
미글리올 812 20% 20%
카프리올 90 20% 16%
크레모포 RH 40 60% 64%
ㆍ마이크로에멀젼 영역은 활성 성분(농도: 10mg/g)과 함께 및 활성 성분 없이 동일하였다. 방울 크기는 동일하게 약 25nm였다.
화합물 Ic의 셀프 마이크로에멀젼화 시스템의 초기 조성물은:
비 3:1 비 4:1
화합물 Ic 1% 1%
미글리올 812 20% 20%
카프리올 90 20% 16%
크레모포 RH 40 59% 63%
마이크로에멀젼의 형성은 등방성 특성으로 확인되었다.
입자 크기
마이크로에멀젼의 형성을 확인하기 위해, 공격적 상태에서 저장 후 및 물이나 생리액으로 고도로 희석한 후 에멀젼의 열동력학적 안정성을 검증하였다.
다음 샘플을 테스트하였다:
ㆍ S/CoS 비 3:1: 물 86%, 오일 상 3%, 크레모포 RH40 8% 및 카프리올 90 3%
ㆍ S/CoS 비 4:1: 물 86%, 오일 상 3%, 크레모포 RH40 9% 및 카프리올 90 2%
마이크로에멀젼의 안정성은 공격적 상태에서의 저장의 전과 후, 및 희석 후 방울 크기를 측정하여 검증하였다. 분석은(준탄성광산란)(quasi-elastic light scattering) 장치 코울터 나노자이저(Coulter Nanosizer) N4+로 실시하였다.
공격적 상태에서의 저장
샘플은 공격적 상태에 놓여졌다: 50℃에서 2 주, 24 시간동안 -15℃ 내지 +50℃의 온도 순환.
다분산성과 관련된 방울 크기(nm로 기재) 결과는 50℃에서 2 주 저장한 후 수득되었고 다음과 같다:
Figure 112006003406834-PCT00013
다분산성과 관련된 방울 크기(nm로 기재)에서 결과는 온도 순환 후 수득되었고 다음과 같다:
Figure 112006003406834-PCT00014
방울 크기의 어떤 변화도 적용된 처리로 관찰되지 않았다: 마이크로에멀젼의 구조는 고온이나 열적 쇼크에도 민감하지 않았다.
크레모포 EL로 최종 제형
미글리올 812(액체), 크레모포 RH40(실온에서 반고체, 고형화점 28℃) 및 카프리올 90(액체)의 혼합물 제조에 있어, 균질한 용액을 수득하기 위해 혼합물을 60℃로 가열시킬 필요가 있다. 추가로, 혼합물 가열이 화합물 Ic의 화학적 안정성에 영향을 줄 수 있다.
이 두 가지 사실을 고려하여, 크레모포 RH40을 크레모포 EL로 대체하는 것이 제안되었다(동일한 화학적 분류로부터).
크레모포 EL, 폴리옥실 35 피마자유는 액상 계면활성제이다: 제조시 어떤 가열도 필요하지 않다.
크레모포 RH 40과 비교하여 크레모포 EL을 평가하기 위해, 두 가지 테스트가 실시되었다: 계면활성제/공 계면활성제 비가 3:1인 경우 의사삼진 도표의 그림 및 무한정 희석 테스트.
선택된 프로토타입에서 실험실 작업
프로토타입의 제조
화합물 Ic 용액의 제조(10mg/g)
ㆍ미글리올 812N(콘데아, 뱃치 508)
ㆍPEG 400-뱃치 5056
ㆍ포살 50PG(아벤티스 낫터만, 뱃치 228188)
ㆍ라브라필 1944CS(가트포스, 뱃치 15195)
ㆍ라브라솔(가트포스, 뱃치 22478)
ㆍ겔루시르 44/14(가트포스, 뱃치 14236)
ㆍ마이크로에멀젼(크레모포 RH40 또는 EL, 카프리올 90, 미글리올 812N)
계량된 약물(50mg)을 부형제(5g이하)에 분산시키고, 용해될 때까지 기계적 교반을 계속하였다. 포살 50PG에 약물 용해는 수득할 용액의 농도(10mg/g)와 포살 50PG에서의 화합물 Ic의 최대 용해도(11.5mg/g) 차가 작기 때문에 중요한 단계(5h)이다.
반고형 매트릭스에서 화합물 Ic의 제조(10mg/g)
ㆍ화합물 Ic
ㆍ비타민 E TPGS (이스트먼 캐미칼스, 뱃치 90001000)
계량된 약물(50mg)을 용융된 부형제(5g)에 분산시키고, 50-60℃에서 용해될 때까지 기계적 교반을 계속하였다. 전체를 좌약 주형에 부은 후, 밤새 냉장 보관하였다. 안정성 연구를 위해 용융된 전체를 경질 젤라틴 캡슐(크기 1)에 부은 후 밤새 냉장 보관하였다. 다음으로 젤라틴 쉘을 제거하였다.
모의 위장관 액의 시험관내 양태
모의 환경의 조성물
다음의 모의 환경이 본 실험에 선택되었다:
ㆍ위 환경 USP, pH 1,2
ㆍ공복시 장 환경, pH 6,8(참조: Dressman et al., Pharm. Res., 1998)
ㆍ섭취시 장 환경, pH 5(참조: Dressman et al., Pharm. Res., 1998)
표 2- 모의 위장관 환경의 조성물
위 환경(G)
염화칼륨 2g
염화수소 1N 100ml
탈염수를 첨가해 전체 1000ml
공복시 장 환경(IFed) 500ml 중
인산수소칼륨 0.029 M 1.97g
수산화나트륨 첨가해 전체 pH 6.8 전체 pH 6.8
소디움 타우로콜레이트 5mM 1.34g
레시틴 1.5mM 0.58g
염화칼륨 0.22M 8.2g
판크레아틴의 존재 또는 부존재 10g 또는 0 5g 또는 0
탈염수 첨가해 전체 1l 500ml
섭취시 장 환경(IFast) 500ml 중
아세트산
수산화나트륨 첨가해 전체 pH 5 전체 pH 5
소디움 타우로콜레이트 15mM 4.03g
레시틴 4mM 1.55g
염화칼륨 0.19M 7.08g
판크레아틴의 존재 또는 부존재 10g 또는 0 5g 또는 0
탈염수 첨가해 전체 1l 500ml
실험 조건 및 결과
모든 화합물 Ic 제형(400mg)은 위, 공복시 장 또는 섭취시 장 환경(20ml)에서 1:50으로 희석되었고, 다음으로 37℃에서 기계적으로 교반하면서(300 rpm) 2시간 동안 배양하였다. 약물 농도는 여과 전과 후(0.2 또는 2 ㎛) HPLC로 측정하였다.
교질의 안정성 및 셀프-에멀젼 특성의 측정
본 연구의 목적은, GI 환경에서 배양한 후, 화합물 Ic 제형의 에멀젼/마이크로에멀젼/교질성 용액의 교질의 안정성과 셀프-에멀젼 특성을 평가하는 것이다. 따라서, 샘플을 2㎛(>2㎛인 약물 결정 뿐 아니라 >2㎛인 오일 방울을 보유시킬 수 있는)로 여과하고 HPLC하였다. 필터 크기(2㎛)는, 약물 수용액으로 테스트한, 상이한 필터 크기(0.45, 2 및 5㎛)로 스크리닝한 후 선택되었다. 실제로, 도 1에서 나타난 바와 같이, 임의의 필터 크기(0.45, 2 및 5㎛)에서도 >5㎛인 결정의 존재를 암시하는 약물의 높은 보유가 관찰되었다. 필터 크기(조사된 범위에서)는 보유된 분획에 영향을 주지 않고, 반면 환경 조성물이 크게 영향을 미친다. 요약해서, 여과된 분획은 위 환경에서 약 1%이고 공복시 장 환경에서 2%, 섭취시 장 환경에서 4.5 내지 5.5%이다.
하기 표 및 하기 도면에 나타난 자료는 임의의 테스트된 제형이, 참고(미글리올 812N 및 PEG 400)과 비교시 GI액의 존재에서 선택된 부형제의 셀프 에멀젼화 능력을 확신시키면서 향상된 양태를 나타낸다는 것을 보여준다. 마이크로에멀젼(3:1 및 4:1), 비타민 E TPGS로 수득된 교질 용액 및 포살 50PG로 획득된 에멀젼은 임의의 환경에서도 가장 균질하고 안정한 시스템이었다. 나노크리스탈은 장 환경에서 안정한 반면 위 환경에서 "응집"이 생겨 여과시 약물 전체가 전체 보유되었다. 라브라필/라브라솔 및 겔루시르 44/14로 수득된 에멀젼은 여과 후 약물 농도가 20-60%(라브라필/라브라솔) 및 40-90%(겔루시르 44/14) 범위를 나타내었다. 라브라필/라브라솔을 제외한 모든 신규한 제형에서, 섭취시 상태의 어떤 영향(pH, 레시틴 및 담즙 염의 농도)도 관찰되지 않았다.
[표 3]
GI 환경에서 전 배양 후 여과(2 ㎛) 후 회복된 화합물 Ic(㎛/mL)(참조: 도 1)
부형제/ 환경 약물 PEG 400 겔루시르 44/14 라브라필/라브라솔 미글리올 포살 50PG 마이크로에멀젼 크레모포/카프리올 3/1 마이크로에멀젼 크레모포/카프리올 4/1
이론적 농도 200㎍/ml
위 1.9 58.3 182.2 84.1 0 188.0 188.3 189.3
섭취시 장 pH 5 8.8 20.5 90. 123.6 2.3 177.0 187.1 194.2
공복시 시 pH 6.8 4.2 14.5 118.4 39.1 0.6 175.7 198.8 195.6
GI 액의 시험관내 양태에 대한 결론
제형화된 약물의 셀프에멀젼화 특성 및 교질 안정성에 관한 일반적 결론으로, 모든 테스트된 제형은 참고(미글리올 812N 및 PEG 400)와 비교시 GI 액의 존재에서 셀프에멀젼화에 대한 선택된 부형제의 능력을 확신시키면서 향상된 양태를 나타내었다. 마이크로에멀젼(3:1 및 4:1), 포살 50PG로 수득된 에멀젼 및 비타민 E TPGS로 수득된 교질 용액은 임의의 환경에서도 가장 균질하고 안정한 시스템이었다. 라브라필/라브라솔을 제외한 모든 신규 제형에서, 교질성 안정성에 대해 섭취시/공복시 상태의 어떤 영향도 관찰되지 않았고, 여과된 약물 분획은 공복시 장 환경에서 60 내지 20%로 감소되었다.
사람에게 가장 최적인 일일 용량을 선택하기 위해서, 환자의 체중, 건강의 일반 상태, 나이, 치료의 효력에 영향을 줄 수 있는 모든 인자를 고려해야 한다. 바람직하게, 조성물은 단위 용량이 0.1 내지 50mg의 활성 생성물을 함유하도록 제조된다.
화학식 Ia 또는 Ib의 아제티딘 유도체 중, 다음 생성물이 더욱 특히 바람직하다:
ㆍ1-[비스(4-클로로페닐)메틸]-3-[(3,5-디플루오로-페닐)(메틸설포닐)메틸렌]아제티딘);
ㆍN-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-피리드-3-일메틸설폰아미드
ㆍN-{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}-N-(3,5-디플루오로페닐)메틸설폰아미드
이 생성물을 포함하는 본 발명에 따른 조성물이 특히 바람직한 것으로 이해된다.
또는, 제2의 활성 성분이 도입되고, 관련 생성물이 시부트라민인 경우 조성물은 당해 활성 성분을 0.2 내지 50mg을 포함할 수 있다. 그러나, 이 양은 임의로 더 낮아질 수 있고 0.2 내지 10mg으로 다양할 수 있다.
관련 생성물이 L-도파인 경우, 조성물은 당해 제2의 활성 성분을 100 내지 300mg, 바람직하게 250mg으로 포함할 수 있다.
안정화제는 예를 들어 특히
Figure 112006003406834-PCT00015
-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, BHT(부틸 하이드록시톨루엔), BHA(부틸 하이드록시아니솔), 프로필 갈레이트 또는 말산으로부터 선택된 항산화제일 수 있다;
방부제는 예를 들면 나트륨 메타비설피트, 프로필렌 글리콜, 에탄올 또는 글리세린으로부터 선택될 수 있다;
점도를 조절할 수 있는 제제 중 언급될 수 있는 것으로 예를 들어, 레시틴, 인지질, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트 또는 글리세린이 있다;
조성물의 관능적 특성을 수정할 수 있는 제제로 예를 들어, 말산, 푸마르산, 글리세린, 바닐린 또는 멘톨이 있다.
이러한 첨가제가 사용되는 경우, 후자는 전체 조성물의 0.001 내지 5 중량%로 구성될 수 있다.
본 발명에 따라, 약제학적 조성물은 주요 부형제(고체 또는 반고체 부형제인 경우 필요하다면 가열한 후)를 적합한 경우 혼합하고, 다음으로 필요하다면 추가 첨가제와 혼합하고, 화학식 Ia 또는 Ib인 아제티딘 유도체 및 적합한 경우 화학식 Ia 또는 Ib인 아제티딘 유도체의 효과를 강화시킬 수 있는 활성 성분을 첨가한 후, 계속 교반하여 균질한 혼합물을 수득할 수 있다.
당해 방법의 사용은 하기 실시예에서 더 상세히 기술되었다.
본 발명에 따른 조성물은 액체, 고체 또는 반페이스트 상태로 제공될 수 있다.
이는 특히 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 젤라틴 캡슐 또는 경구 용액 형태로 프리젠테이션하기에 적합하다.
본 발명에 따른 조성물은 물리적으로 및 화학적으로 매우 안정하고 화학식 Ia 또는 Ib인 아제티딘 유도체를 경구 투여시 생체이용율이 향상되어 특히 유리하다.
본 발명의 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 활성 성분을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 바람직한 조성물이, 화학식 Ia 또는 Ib의 아제티딘 유도체 작용을 강화시킬 수 있는 활성 성분의 투여와 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
한편 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 바람직한 조성물과 다른 한편으론 화학식 Ia 또는 Ib의 아제티딘 유도체의 작용을 강화시킬 수 있는 활성 성분을 포함하는 조성물을 포함하는 프리젠테이션 키트가 본 발명의 범위 내인 것으로 이해된다. 또한, 프리젠테이션 키트는 화학식 Ia 또는 Ib의 아제티딘 유도체의 작용을 강화시킬 수 있는 조성물로 시부트라민을 포함하는 조성물 또는 뇌에서 도판민성 신경전달을 활성화시키는 제제를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.

Claims (9)

  1. (i) 인지질, 또는
    (ii) 미글리올, 카프리올 및 크레모포의 배합을 포함하는 시스템 중에, 화학식 Ia 또는 Ib의 아제티딘 유도체의 작용을 강화시킬 수 있는 기타 활성 성분과 임의 배합된 하나 이상의 화학식 Ia 또는 Ib의 유도체를 포함하는 안정한 약제학적 조성물.
    [화학식 Ia] [화학식 Ib]
    Figure 112006003406834-PCT00016
    Figure 112006003406834-PCT00017
    상기 화학식에서,
    Ar은 하나 이상의 (C1-C4)알킬, 할로겐, NO2, CN, (C1-C4)알콕시 또는 OH 그룹으로 임의 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 아제티딘 유도체가
    Figure 112006003406834-PCT00018
    인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 제형이 g 당 200mg 이하의 아제티딘을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 안정화제, 방부제, 점도를 조절할 수 있는 제제 및 예를 들어 관능적 특성을 수정할 수 있는 제제로부터 선택된 추가의 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 아제티딘으로부터 유도된 활성 성분이 전체 조성물의 0.01 내지 70 중량% 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  6. 부형제가 고체 또는 반고형 부형제인 경우 필요하다면 가열한 후, 적합한 경우 주요 부형제의 혼합물을 제조하고, 필요하다면 추가의 첨가제의 혼합물을 제 조하고, 다음으로 제1항에 정의된 아제티딘 유도체 Ia 또는 Ib와 적합한 경우 제1항에 정의된 화학식 Ia 또는 Ib의 아제티딘 유도체의 작용을 강화시킬 수 있는 활성 성분을 첨가하고 계속 교반하여 균질한 혼합물을 수득함을 포함하여, 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 따른 조성물 및 제1항에 정의된 아제티딘 유도체 Ia 또는 Ib의 작용을 강화시킬 수 있는 활성 성분을 포함하는 조성물을 포함하는 프리젠테이션 키트(presentation kit).
  8. 제7항에 있어서, 아제티딘 유도체의 작용을 강화시킬 수 있는 활성 성분이 시부트라민인 프리젠테이션 키트.
  9. 제1항 또는 제2항에 따른 조성물 및 뇌에서 도파민성 신경전달을 활성화시키는 제제를 포함하는 조성물을 포함하는 프리젠테이션 키트.
KR1020067001146A 2003-07-18 2004-07-08 아제티딘 유도체를 포함하는 에멀젼 시스템 KR20060040690A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03291797.3 2003-07-18
EP03291797A EP1498123A1 (en) 2003-07-18 2003-07-18 Emulsifying systems containing azetidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060040690A true KR20060040690A (ko) 2006-05-10

Family

ID=33462260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067001146A KR20060040690A (ko) 2003-07-18 2004-07-08 아제티딘 유도체를 포함하는 에멀젼 시스템

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20050037062A1 (ko)
EP (2) EP1498123A1 (ko)
JP (1) JP2009513559A (ko)
KR (1) KR20060040690A (ko)
CN (1) CN1822830A (ko)
AR (1) AR045912A1 (ko)
AU (1) AU2004262497A1 (ko)
BR (1) BRPI0412239A (ko)
CA (1) CA2532668A1 (ko)
CR (1) CR8178A (ko)
EC (1) ECSP066291A (ko)
GT (1) GT200400134A (ko)
HR (1) HRP20060021A2 (ko)
IL (1) IL173113A0 (ko)
MA (1) MA27921A1 (ko)
MX (1) MXPA06000478A (ko)
MY (1) MY142076A (ko)
NO (1) NO20060510L (ko)
NZ (1) NZ544707A (ko)
OA (1) OA13190A (ko)
PA (1) PA8606601A1 (ko)
PE (1) PE20050699A1 (ko)
RS (1) RS20050971A (ko)
RU (1) RU2348615C2 (ko)
SG (1) SG144140A1 (ko)
TN (1) TNSN06012A1 (ko)
TW (1) TW200522946A (ko)
UA (1) UA82539C2 (ko)
UY (1) UY28422A1 (ko)
WO (1) WO2005013972A1 (ko)
ZA (1) ZA200600489B (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1498122A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-19 Aventis Pharma S.A. Semi-solid systems containing azetidine derivatives
EP1959926A1 (en) * 2005-10-25 2008-08-27 Abbott Laboratories Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof
EP2068723A4 (en) * 2006-09-29 2015-04-01 Pluromed Inc METHOD FOR PREVENTING STONE AND FRAGMENT RETROPULSION DURING A LITHOTRYPSY
WO2009024590A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Basilea Pharmaceutica Ag Antifungal composition
FR2923719B1 (fr) * 2007-11-15 2009-11-20 Sanofi Aventis Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
IT1394400B1 (it) * 2009-02-25 2012-06-15 Neuroscienze Pharmaness S C Ar L Composizioni farmaceutiche
US10799479B2 (en) 2015-04-10 2020-10-13 Bioresponse, L.L.C. Self-emulsifying formulations of DIM-related indoles
CN106551902B (zh) * 2015-09-17 2020-07-03 阿赖耶识（上海）生物技术有限公司 一种高稳定的非囊泡型纳米颗粒及其在治疗微生物感染中的应用
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
RU2019138507A (ru) 2017-05-02 2021-06-02 Мерк Шарп И Доум Корп. Составы антител против lag3 и совместные составы антител против lag3 и антител против pd-1
EP4351515A1 (en) * 2021-06-11 2024-04-17 Universidade Da Beira Interior Self-emulsifying composition, production methods and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
JP2740153B2 (ja) * 1995-03-07 1998-04-15 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー 混合ミセル
US6355631B1 (en) * 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
FR2829027A1 (fr) * 2001-08-29 2003-03-07 Aventis Pharma Sa Association avec un antagoniste du recepteur cb1, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de parkinson
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine

Also Published As

Publication number Publication date
SG144140A1 (en) 2008-07-29
WO2005013972A1 (en) 2005-02-17
MY142076A (en) 2010-08-30
AU2004262497A2 (en) 2005-02-17
US20050037062A1 (en) 2005-02-17
CN1822830A (zh) 2006-08-23
AU2004262497A1 (en) 2005-02-17
EP1498123A1 (en) 2005-01-19
HRP20060021A2 (en) 2006-02-28
TW200522946A (en) 2005-07-16
MXPA06000478A (es) 2006-04-05
RU2006105000A (ru) 2006-07-10
TNSN06012A1 (en) 2007-10-03
IL173113A0 (en) 2006-06-11
EP1648441A1 (en) 2006-04-26
PE20050699A1 (es) 2005-09-15
ZA200600489B (en) 2007-04-25
ECSP066291A (es) 2006-07-28
UY28422A1 (es) 2005-02-28
CR8178A (es) 2007-12-04
MA27921A1 (fr) 2006-06-01
OA13190A (en) 2006-12-13
GT200400134A (es) 2005-02-22
UA82539C2 (en) 2008-04-25
BRPI0412239A (pt) 2006-09-12
NZ544707A (en) 2009-01-31
JP2009513559A (ja) 2009-04-02
RS20050971A (en) 2008-06-05
CA2532668A1 (en) 2005-02-17
AR045912A1 (es) 2005-11-16
RU2348615C2 (ru) 2009-03-10
NO20060510L (no) 2006-01-31
PA8606601A1 (es) 2005-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20060021A2 (en) Emulsifying systems containing azetidine derivatives
JP2008521807A (ja) 置換アミドの経口投与用液体及び半固体医薬製剤
KR20040068308A (ko) 아제티딘 유도체를 기본으로 하는 약제학적 조성물
US20080293686A1 (en) Semi-solid systems containing azetidine derivatives
KR20060052834A (ko) 탁소이드의 경구 투여용 자가-유화 및 자가-마이크로유화제형
JP5116306B2 (ja) タキソイドの経口投与用半固体製剤
US20090004261A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration of a pyrazole-3-carboxamide derivative
KR20100043318A (ko) 수소화 코코-글리세라이드를 이용한 난용성 약물의 자가유화형 나노에멀젼 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid