CN106456548A - 包括含药物活性物质化合物的多孔材料 - Google Patents

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Abstract

提供含固体(如晶体)形式药物活性物质的材料，以及相关方法，其能提高水溶性较差的药物活性物质的稳定性、溶解度、生物利用度和/或溶出率。

Description

包括含药物活性物质化合物的多孔材料
相关申请
本申请要求2014年3月31日提交的题为“包括含药物活性物质化合物的多孔材料(Porous Materials Containing Compounds Including Pharmaceuticall ActiveSpecies)”的美国临时专利申请序列号61/972,780的权利，所述专利申请通过引用全文纳入本文。
技术领域
提供涉及包括药物活性物质的多孔材料的实施方式。
背景技术
为提高显示较差水溶性的药物活性物质(或活性药物成分或API)的溶解度/溶出率或生物利用度，这些化合物的制剂通常采用助溶剂或较高的表面活性剂浓度，而这两者都可能有不良副作用。例如，助溶剂如丙二醇能导致***毒性，而用表面活性剂cremophore的制剂(如紫杉醇制剂)观察到超敏反应。用混合胶束生成微乳液的亲脂药物制剂通常需要使用高浓度表面活性剂。包合体(inclusion complex)如环糊精也被用于配制具有较差水溶性的药物(如依曲康唑)，但这一技术因API必须适合环糊精提供的分子空腔且最终制剂包含高水平赋形剂而受限。总之，现有制剂是可在体内反应中有不良影响的复合多组分体系。
也存在旨在以产生纳米颗粒为方式来提高API溶解度/溶出率或生物利用度的技术：通过快速抗溶剂沉淀过程、高压匀质(HPH)或含API分子的超临界流体迅速膨胀。这些技术可涉及复杂过程(如冻干)，以保持悬液中的粒径或API粉末悬于含高水平表面活性剂溶液的HPH中的粒径。超临界流体技术已用于产生API纳米颗粒，但在用助溶剂处理之外，其生成也高度依赖于应用水溶性聚合稳定剂。其它过程包括研磨步骤(如喷射研磨)以生成API纳米颗粒。然而，研磨通常导致损失结晶性、转化成无定形材料和/或污染。各种技术中，通常需要至少一个额外处理步骤来配制这类产品。
美国公开号2006/127480和美国公开号2009/0130212描述了涉及纳米级API颗粒的其它技术，前者描述含无机颗粒结合有机聚合材料的药物赋形剂，后者描述制备含药物的小颗粒。
发明内容
提供多种方法、组合物和制剂。
一些实施方式提供形成含药物活性物质材料的方法。在一些实施方式中，所述方法可包括将含多个孔的多孔材料接触药物活性物质，从而使药物活性物质进入孔；将多孔材料置于促进药物活性物质晶体形成的条件组下；和使药物活性物质能在多个孔内形成晶体，其中在多个孔内形成晶体后，多孔材料外表面基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。
在一些实施方式中，所述方法还包括在形成晶体前过滤和/或洗涤多孔材料。在一些实施方式中，所述方法进一步包括在形成晶体后过滤和/或洗涤多孔材料。一些情况下，所述多孔材料外表面基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。
在一些实施方式中，所述接触步骤包括将含药物活性物质和流体载体的溶液与多孔材料组合。在一些实施方式中，所述溶液还包括表面活性剂。一些情况下，所述溶液可采用液滴形式。在一些实施方式中，所述接触步骤包括暴露于常压。在一些实施方式中，所述接触步骤包括将多孔材料和药学上可接受载体置于减压下。在一些实施方式中，所述接触步骤包括加热多孔材料和药学上可接受载体。在一些实施方式中，所述接触步骤包括冷却多孔材料和药学上可接受载体。在一些实施方式中，所述接触步骤包括超声处理多孔材料和药学上可接受载体。
在一些实施方式中，所述条件组包括移出至少部分流体载体，或几乎所有流体载体。在一些实施方式中，所述条件组包括加入促进药物活性物质晶体形成的流体载体。
在一组实施方式中，所述方法包括在环境条件下将含药物活性物质和流体载体的溶液与多孔材料组合，从而使药物活性物质进入孔；过滤和/或洗涤孔内含有药物活性物质的多孔材料；将多孔材料置于促进药物活性物质晶体形成的条件组下；和使药物活性物质能在多个孔内形成晶体。
在另一组实施方式中，所述方法包括在压力大于1atm下将含药物活性物质和流体载体的溶液与多孔材料组合，从而药物活性物质进入孔；过滤和/或洗涤孔内含有药物活性物质的多孔材料；将多孔材料置于促进药物活性物质晶体形成的条件组下；和使药物活性物质能在多个孔内形成晶体。
在另一组实施方式中，所述方法包括在减压下将含药物活性物质和流体载体的溶液与多孔材料组合，从而药物活性物质进入孔；过滤和/或洗涤孔内含有药物活性物质的多孔材料；将多孔材料置于促进药物活性物质晶体形成的条件组下；和使药物活性物质能在多个孔内形成晶体。
在另一组实施方式中，所述方法包括超声处理含药物活性物质和流体载体的溶液与多孔材料，从而药物活性物质进入孔；过滤和/或洗涤孔内含有药物活性物质的多孔材料；将多孔材料置于促进药物活性物质晶体形成的条件组下；和使药物活性物质能在多个孔内形成晶体。
在任何上述实施方式中，所述溶液还可包括表面活性剂。
在任何上述实施方式中，所述溶液还可采用液滴形式。
在另一组实施方式中，所述方法包括：在处于或高于药物活性物质熔化温度且低于多孔材料熔化温度的温度下，将固体形式的药物活性物质与多孔材料组合，从而药物活性物质进入孔；冷却多孔材料和药物活性物质以促进药物活性物质晶体形成；和过滤和/或洗涤孔内含有药物活性物质的多孔材料。
在任何上述实施方式中，所述方法还可包括向多孔材料和药物活性物质施加离心力以去除孔内的气体(若存在)，如空气。在任何上述实施方式中，所述方法可进一步包括将含晶体形式的药物活性物质的多孔材料压片的步骤。在任何上述实施方式中，所述方法还可包括将含晶体形式药物活性物质的多孔材料置于胶囊内的步骤。
在任何上述实施方式中，除了在多个孔内形成药物活性物质的晶体和晶体生长以外(在一个实施方式中是以后)，所述方法还可包括将多孔材料置于促进药物活性物质晶体生长的第二条件组下。在一些实施方式中，所述第二条件组以小于约10％(如小于约5％、小于约1％)的量促使药物活性物质自发成核，或基本上不促使药物活性物质的自发成核。在一些实施方式中，在生长步骤后，多孔材料外表面基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。在一些实施方式中，所述第二条件组不同于前述条件组。在一些实施方式中，生长步骤后多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比大于或等于约20％、大于或等于约50％或大于或等于约70％。在一些实施方式中，生长步骤后多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比是约30％-约95％或约70％-约90％。
在任何上述实施方式中，所述方法可以分批、半分批或连续工艺完成。
也提供含药物活性物质的材料。一些实施方式提供通过任何上述实施方式所述方法制备的含药物活性物质的材料。在一些实施方式中，所述含药物活性物质的材料包括含平均孔径为约10nm或更大的多个孔的多孔材料；和位于多个孔内的晶体形式的药物活性物质。
也提供药物组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物包括含多个孔的多孔材料；位于多个孔内的晶体形式的药物活性物质；和药学上可接受载体。
在任何上述实施方式中，所述多孔材料外表面基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。
在任何上述实施方式中，所述多孔材料是生物相容性多孔材料。例如，在任何上述实施方式中，所述多孔材料可包括纤维素、醋酸纤维素、碳、二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、其它玻璃材料或其组合。在任何上述实施方式中，所述多孔材料包括平均孔径为约10nm或更大的多个孔。在一些实施方式中，所述多个孔的平均孔径范围是约10nm-约1000nm、约10nm-约500nm、约10nm-约250nm、约10nm-约100nm或约30nm-约100nm。在一些实施方式中，所述多个孔的平均孔径范围是约30nm-约100nm。
在任何上述实施方式中，在未与多孔材料结合的情况下，所述药物活性物质基本不溶于水溶液或至少具有较低溶解度。一些情况下，未与多孔材料联合时，粒径大于约1000nm的药物活性物质室温下在水溶液中的溶解度小于0.1mg/mL。一些情况下，所述药物活性物质可以是布洛芬、地拉罗司、非洛地平、灰黄霉素、比卡鲁胺、格列本脲、吲哚美辛、非诺贝特、依曲康唑或依泽替米贝。
在任何上述实施方式中，孔内所述晶体形式药物活性物质的80％溶出比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式药物活性物质快至少约10％。
在任何上述实施方式中，孔内所述晶体形式药物活性物质在接触水溶液5分钟后溶解的量比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式药物活性物质多至少约10％。
在任何上述实施方式中，多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比大于或等于约20％、大于或等于约50％或大于或等于约70％。在一些实施方式中，多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比是约20％-约80％或约70％-约90％。
附图简要说明
图1A-1B显示(1A)孔内纳入药物活性物质的多孔材料和(1B)含不同孔类型的多孔材料，包括开孔、闭孔和曲孔网络。
图2显示(a)由产生和分配的液滴图像和(b)分配到多孔材料表面上的液滴的示意图。
图3显示相较结晶布洛芬和多孔二氧化硅颗粒的物理混合物，载入多孔二氧化硅颗粒(粒径为约40nm)内的纳米晶体布洛芬溶出试验图。
图4显示(实施例8所述工艺的)随着溶液浓度增加的可控孔度玻璃内的布洛芬纳米晶体加载。
图5显示相较晶形I IBP的理论模式(CCDC refcode.IBPRAC02)，含晶形I布洛芬(IBP)的可控孔度玻璃(CPG)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图6A-6C显示CPG中结晶布洛芬的(6A)扫描电子显微镜(SEM)图像和(6B)差示扫描量热法(DSC)热谱图，以及(6C)图显示CPG中结晶布洛芬和200mg配制片剂的溶出率。
图7A-7B显示(7A)DSC热谱图，比较CPG内结晶的非诺贝特与大尺寸晶体(>2μm)的熔点，和(7B)相较TriCor片剂，CPG内结晶的非诺贝特的溶出率。
图8A-8C显示产生加载有晶体形式药物活性物质的多孔材料的连续工艺示意图，涉及(8A)在连续搅拌釜反应器中洗涤多孔材料；(8B)喷洗多孔材料；和(8C)使用含多孔材料的转篮。
图9显示产生加载有晶体形式药物活性物质的多孔材料和在孔内生长药物活性物质晶体的两步法示意图。
图10A-10C显示X射线粉末衍射(XRPD)图：(10A)大尺寸非诺贝特、(10B)53nm CPG孔内加载的非诺贝特，和(10C)CPG及AEROPERL孔内加载的非诺贝特。
图11显示含孔内加载非诺贝特的多种CPG的差示扫描量热法(DSC)扫描。
图12A-12B显示孔径不同的多种CPG中的非诺贝特纳米晶体、破碎大尺寸非诺贝特和未破碎大尺寸非诺贝特的溶出曲线。
图13显示相较大尺寸破碎非诺贝特，AEROPERL中纳米晶体非诺贝特的溶出曲线。
通过以下详细描述并结合附图可清楚了解本发明的其他方面、实施方式和特征。附图是示意图且并不意在按比例绘制。清晰起见，并非每个组分在各图中都有标出，亦非本发明各实施方式的每个组分都有显示，其中的说明不必定能使本领域普通技术人员理解本发明。引用的所有专利申请和专利通过引用全文纳入本文。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。
具体实施方式
提供的材料和方法涉及固体(如晶体)形式的药物活性物质。一些情况下，所述材料可包括与多孔载体材料关联的药物活性物质，且该材料可作为药剂产品施用。本文所述的一些实施方式能提高水溶性较差(例如在没有多孔载体材料情况下)的药物活性物质的稳定性、溶解度、生物利用度和/或溶出率。一些情况下，所述方法可包括在多孔载体材料如多孔赋形剂材料的孔(例如纳米孔)内加载药物活性物质，随后结晶。这可消除对额外赋形剂材料、助溶剂、表面活性剂和其它可能对对象有体内不良影响的添加剂的需求。该材料能简化纳米活性药物成分的生产和配制。
本文所述材料可有利地包含晶体而非无定型形式的药物活性物质。这可产生化学和/或物理稳定性提高的药剂产品，因为无定型药物活性物质通常能在保存期间转变成晶体形式，导至溶出率和/或性能不一致。相比之下，配置在本文所述的多孔材料内时，晶体形式的药物活性物质相对稳定，能生成性能改善的药剂产品。一些情况下，本文所述材料包括单个药物活性物质的晶体或多组分晶体，如药物活性物质的盐和/或共晶。
本文所述实施方式的另一有利特征是能形成下述材料：其含有配置在该材料内部(如孔内)的药物活性物质，而材料外表面(如并非在孔内的表面)可基本没有药物活性物质。例如，多孔材料外表面可基本没有药物活性物质的大尺寸晶体，即粒径为1微米或更大的药物活性物质的晶体。例如，图1A显示多孔材料10的示意图，其包括外(例如非孔)表面12和内部孔表面14。本文所述的实施方式可提供下述材料：药物活性物质可形成或配置在孔内，而材料外表面(如非内部孔表面)可基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。如图1A所示，多孔材料20包括配置在孔内的固体形式药物活性物质26，从而药物活性物质26接触孔表面24，但基本不接触外表面22。
如本文所用，“基本没有”尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体的表面是指如SEM所测的含尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体小于10％(相对于总表面积)的表面。一些情况下，所述多孔材料具有外表面，所述外表面包含小于10％(相对于总表面积)的尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。一些情况下，所述多孔材料具有外表面，所述外表面包含约10％、约8％、约6％、约4％、约2％、约1％或小于约1％(相对于总表面积)的尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。
一些情况下，多孔材料内纳入药物活性物质可有利地影响药物活性物质的某些特性。例如，相较未包含在多孔材料内的同一药物活性物质(和其晶体)，在相对较小孔内包含药物活性物质和形成晶体的能力可增加药物活性物质的溶解度、溶出率和/或生物利用度。一些情况下，形成具有相对更小粒径(如孔径)的晶体的能力可增加药物活性物质的溶解度。这可至少部分归因于这类纳米颗粒或晶体提供的表面积对体积之比更大。一些情况下，含(如在孔内)有药物活性物质的颗粒可具有纳米范围(如小于1000nm)的平均粒径。晶体形式固体的存在可用本领域已知的方法评估，如X射线衍射(如X射线粉末衍射)和差示扫描量热法。
通常溶解度随着药物活性物质粒径的减少而增加。在一些实施方式中，孔内晶体形式的药物活性物质(例如平均粒径为约20～1000nm)的溶解度比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式的药物活性物质高至少约10％。例如，孔内晶体形式的药物活性物质的溶解度比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式的药物活性物质高约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。一些情况下，孔内晶体形式的药物活性物质(例如平均粒径为约20～1000nm)的溶解度是不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式的药物活性物质的约2倍、约5倍、约10倍、约20倍、约30倍、约40倍或约50倍。
通常，小晶体的溶出率提高与药物活性物质表面积和溶解度两者的增加成比例。然而，孔内晶体形式的药物活性物质的溶出率也会受扩散影响。在一些实施方式中，孔内晶体形式的药物活性物质(例如平均粒径为约20～1000nm)的溶出率比药物活性物质大尺寸晶型即不在孔内且粒径大于约1000nm(1微米)的晶体高至少约10％。在一些实施方式中，溶出率指80％药物活性物质溶于水溶液的时间量。例如，孔内晶体形式的药物活性物质的溶出率比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式的药物活性物质高约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约100％，或一些情况下，约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％，或一些情况下，约1000％。在一些实施方式中，孔内晶体形式的药物活性物质(例如平均粒径约20～1000nm)的溶出率是不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式的药物活性物质的约10倍、约50倍、约100倍、约250倍、约500倍、约750倍、约1000倍、约1500倍或约2000倍。
在一些实施方式中，孔内晶体形式的药物活性物质发生80％溶出比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式药物活性物质的80％溶出快至少约10％或至少20％。在一些实施方式中，孔内晶体形式的药物活性物质发生80％溶出比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式药物活性物质的80％溶出快至少约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约100％，或一些情况下，约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％，或一些情况下，约1000％。
在一些实施方式中，孔内晶体形式的药物活性物质在接触水溶液5分钟后溶解的量比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式的药物活性物质高至少约10％。在一些实施方式中，孔内晶体形式的药物活性物质在接触水溶液5分钟后溶解的量比不在孔内且粒径大于约1000nm(1微米)的晶体形式的药物活性物质高至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约100％，或一些情况下，约200％、约300％、约400％、约500％、约600％、约700％、约800％、约900％，或一些情况下，约1000％。
在一些实施方式中，药物活性物质的熔点可在纳入多孔材料后有降低。在一些实施方式中，药物活性物质的生物利用度可在纳入多孔材料后有提高。
一些情况下，提供制备这类材料的方法。所述方法可包括用多种方式使多孔材料浸透或加载药物活性物质。例如，可使(如溶液或固体形式的)药物活性物质在一定条件下接触多孔材料，所述条件允许药物活性物质进入多孔材料的孔。在一些实施方式中，提供固体形式的药物活性物质。在一些实施方式中，药物活性物质与流体载体(如溶剂)组合。在一些实施方式中，提供溶液形式的药物活性物质。例如，所述溶液可包含药物活性物质、溶剂或流体载体，以及可任选的其他物质(如表面活性剂)，所述物质可有利于药物活性物质在溶液中的溶解度、溶液在多孔材料孔内的渗透和/或可另行改进材料形成。在一组实施方式中，所述溶液可采用液滴形式。
所述溶液含有药物活性物质的量可低于出现药物活性物质结晶或沉淀的水平(如低于饱和水平)。其它情况下，可能需要使多孔材料接触以下溶液，其含有药物活性物质的水平处于药物活性物质发生结晶或沉淀的水平(如饱和或过饱和水平)或该水平附近或高于该水平。然后，加载有药物活性物质的多孔材料可经过滤、洗涤和/或其它方法与溶液分离，且可任选地(如在环境条件下、减压、加热等)干燥。
在一些实施方式中，含药物活性物质和流体载体的溶液可与多孔材料组合。所述溶液和多孔材料可在环境条件(如常温和/或常压)下组合并持续足够时间，从而药物活性物质能经扩散/平衡进入孔。一些情况下，含药物活性物质和流体载体的溶液可与多孔材料组合并置于加压下。一些情况下，含药物活性物质和流体载体的溶液可与多孔材料组合并置于减压下。在一些实施方式中，含药物活性物质的溶液可采用液滴形式，可喷雾或另行应用于多孔材料。例如，能产生溶液液滴并分配至多孔材料表面，其中所述液滴经毛细管作用进入孔。一些情况下，可能需要加热含药物活性物质的溶液和/或多孔材料到温度大于约25℃。一些情况下，可能需要冷却含药物活性物质的溶液和/或多孔材料到温度小于约25℃。
可处理(如超声处理、脱气、离心等)所述溶液和/或多孔材料以移出或减少多孔材料内气体(如氧气)的量，促使药物活性物质进入孔。一些情况下，含药物活性物质和流体载体的溶液可与多孔材料组合，且混合物可被超声处理。一些情况下，含药物活性物质的溶液可与多孔材料组合，且混合物可被脱气。一些情况下，含药物活性物质和流体载体的溶液可与多孔材料组合，且混合物可被离心。一些情况下，固体形式的药物活性物质可与多孔材料组合，并加热到高于药物活性物质熔化温度但低于多孔材料熔化温度。熔化的液体形式药物活性物质随后可进入孔，例如经毛细管作用。然后，经加载的多孔材料可冷却和分离、洗涤和/或过滤自过量药物活性物质。
在多孔材料内引入药物活性物质的任何所述实施方式可单独使用或联用。例如，离心力能施加于含药物活性物质、多孔材料和流体载体的混合物，然后低温下超声/脱气以促进药物活性物质进入孔。
加载到多孔材料后，药物活性物质可随之置于促进固体形式(晶型)的药物活性物质形成的条件组下。一些情况下，所述固体形式可以是晶体，包括晶体的特定多晶型。一些情况下，所述固体形式可以是无定形。在一些实施方式中，所述药物活性物质固体形式可基本包含在多孔材料孔内，即多孔材料外表面可基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。
本文所用的“条件组”或“多个条件”可包括例如特定温度、pH、溶剂、化学试剂、气氛类型(如氮气、氩气、氧气等)、电磁辐射等。一些实施方式可涉及条件组，包括暴露于外部能量源。所述能量源可包括电磁辐射、电能、声能、热能或化学能。例如，所述条件组可涉及暴露于热或电磁辐射。在一些实施方式中，所述条件组包括暴露于特定温度或pH。
一些情况下，所述条件组可选择成促进孔内药物活性物质结晶。例如，所述条件组可涉及移出至少部分流体载体以使溶液达到促进结晶的饱和水平(即引起过饱和)。一些情况下，可移出几乎所有流体载体。在另一组实施方式中，可向药物活性物质加入促进晶体形成的流体载体(如非溶剂)。所述条件组还可涉及加热和/或冷却多孔材料内的药物活性物质和流体载体。本领域普通技术人员能选择合适条件以促进晶体形成。
在一组实施方式中，加载有药物活性物质的多孔材料可如下形成：将多孔材料与含药物活性物质和流体载体的溶液混合。一些情况下，所述流体载体可以是药物活性物质在其中基本可溶的溶剂。例如，药物活性物质可溶于溶剂以形成溶液，随后如本文所述与多孔材料(如纳米多孔材料)组合足够长的时间，从而该溶液能渗透(如通过扩散/平衡)和/或进入多孔材料的孔。一些情况下，多孔材料和含药物活性物质的溶液在环境条件下组合。然后，已加载或浸透的多孔材料可经过滤从过量溶液分离并洗涤，以从多孔材料外表面基本移除溶液或任何药物活性物质。之后，孔内药物活性物质的结晶/沉淀能被诱发，采用使含药物活性物质的孔内溶液过饱和的技术，如冷却、加入抗溶剂或蒸发。一些情况下，在药物活性物质结晶/沉淀前从多孔材料外表面洗涤过量溶液可减少或防止外表面上形成晶体(如大尺寸晶体)。
在另一组实施方式中，药物活性物质可溶于溶剂以形成溶液，随后在大于1atm压力下联合本文所述多孔材料，从而该溶液能渗透和/或进入多孔材料的孔。一些情况下，所述压力可处于MPa范围并维持足够时间以允许药物活性物质溶液注入多孔材料内。所述压力可随后减少以允许已浸透的多孔材料自过量溶液中分离并过滤，接着洗涤。之后，孔内药物活性物质的结晶/沉淀能如本文所述诱导。
一些情况下，含药物活性物质和流体载体的溶液可与多孔材料组合并置于减压下。例如，含药物活性物质的溶液可置于顶部带盖的容器内，盖具有多个穿孔，且所述容器可闭盖放置在能置于减压下的更大容器中。含药物活性物质的溶液可引入容器，直至达到大气压或直至足够量的药物活性物质进入孔。已加载或浸透的多孔材料随后经过滤从过量溶液分离并洗涤，以从多孔材料外表面基本移除溶液或任何药物活性物质。孔内药物活性物质的结晶/沉淀能如本文所述诱导。
本文公开的方法可以分批、半分批或连续工艺进行。在半分批工艺中，一部分过程按分批工艺进行，另一部分过程按连续工艺进行。
在一些实施方式中，本文公开的方法可按连续工艺进行。例如，所述方法的一个或多个步骤可在连续搅拌釜反应器(CSTR)、反应/分离柱、连续结晶器、滤带、流化床干燥器等内进行。如本文所述，多孔材料可接触作为纯熔化物、升华蒸汽等的溶于溶液中的药物活性物质，然后是用于生成终材料的多个步骤，包括过滤、冲洗或洗涤、加热/冷却、蒸发溶剂和/或结晶。
图8A显示连续工艺的说明性实施方式，包括在第一连续搅拌釜反应器中将多孔材料(如纳米多孔材料或NPM)与药物活性物质溶液组合，然后在第二连续搅拌釜反应器中洗涤已浸透的多孔材料。后续冷却和流化床干燥后，可回收含晶体形式药物活性物质的多孔材料。图8B显示另一实施方式，其中多孔材料(如纳米多孔材料或NPM)在连续搅拌釜反应器中与药物活性物质溶液混合，然后喷雾-洗涤以移除过量溶液/药物活性物质。进行后续冷却和流化床干燥以生成终材料。图8C所述实施方式涉及含多孔材料(如纳米多孔材料或NPM)的转篮，其浸入含药物活性物质的溶液。从溶液中移出转篮后，所得已浸透的多孔材料可随后被洗涤(如喷雾-洗涤)并干燥以生成终材料。本领域普通技术人员能选择合适反应容器和其他设备来适应特定连续工艺。
在一些实施方式中，在用上述方法形成药物活性物质晶体之外(一个实施方式中是之后)，多孔材料可进行一个或多个处理步骤。在某些实施方式中，多孔材料可进行设计成增加药物活性物质加载的过程。例如，含多个含有药物活性物质晶体的孔的多孔材料可经历晶体生长过程，其中多孔材料孔内的晶体充当晶种。晶体生长过程包括将多孔材料置于条件组下，该条件组促进药物活性物质晶体生长并允许晶体生长或另行增加尺寸和/或质量。一些这类情况中，所述条件组促成药物活性物质自发成核的量小于约10％(如小于约5％、小于约1％)，或基本不促成药物活性物质的自发成核，从而质量增加不能归因于外表面上形成晶体。质量增加可归因于多孔材料孔内的晶体生长。在一些实施方式中，在晶体生长过程后，多孔材料外表面基本没有大尺寸药物活性物质晶体，即粒径为1微米或更大的药物活性物质晶体。
在一些实施方式中，所述晶体生长过程可不同于前述步骤中作为部分结晶过程出现的晶体生长。例如，发生晶体生长的条件组可不同于结晶过程(如结晶形成)下，和/或一个或多个间插过程(如过滤、干燥、洗涤)可在结晶与晶体生长过程之间发生。在一个实施例中，用于在多孔材料孔内加载和/或形成固体(如结晶)药物活性物质的方法可包括，在形成孔内药物活性物质晶体的第一条件组下将多孔材料孔内药物活性物质结晶且在第二条件组下使晶体生长，其中在多个孔内形成晶体和/或生长步骤后，多孔材料外表面可基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。第二条件组不同于第一条件组。
再如，用于增加多孔材料孔内固体(如结晶)药物活性物质质量的方法可包括使多个孔内含药物活性物质晶体的多孔材料接触含药物活性物质的溶液(如药物活性物质的过饱和溶液)，从而使药物活性物质进入孔。多孔材料外表面可基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。多孔材料孔内固体药物活性物质的质量可通过使晶体在条件组下生长来增加，所述条件组促成晶体生长和/或促进药物活性物质自发成核的量小于约10％(如小于约5％、小于约1％)，或基本不促成药物活性物质的自发成核(如在外表面上)。晶体生长后，多孔材料外表面可基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。接触步骤前(如在晶体形成后)，所述多孔材料可过滤、干燥和/或洗涤。
一般，晶体生长过程后多孔材料中药物活性物质的重量百分比高于晶体生长过程前(如晶体形成后)的重量百分比。在一些实施方式中，相对加载百分比可在晶体生长过程后显著增加。例如，多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比在晶体生长过程前(如晶体形成后)大于或等于约20％且小于约70％，在晶体生长过程后大于或等于约70％且小于约95％。本文所用的相对加载百分比指多孔材料孔中结晶药物活性物质的实际总质量除以同一结晶药物活性物质在该多孔材料孔中的理论最大质量再乘以100。本领域普通技术人员能根据多孔材料总孔体积、多孔材料加载前后质量和结晶药物活性物质密度来计算理论最大质量。
在一些实施方式中，本文所述晶体生长过程后的相对加载百分比可能相对较高。例如，在一些实施方式中，晶体形成(如结晶)后的相对加载百分比可大于或等于约40％、大于或等于约45％、大于或等于约50％、大于或等于约55％、大于或等于约60％、大于或等于约65％、大于或等于约70％、大于或等于约75％、大于或等于约80％或大于或等于约85％，且在一些情况下，小于约95％。在某些实施方式中，晶体形成(如结晶)后的相对加载百分比可以是约30％-约95％、约35％-约95％、约40％-约95％、约45％-约95％、约50％-约95％、约60％-约95％、约70％-约95％或约70％-约90％。
在一些实施方式中，晶体形成步骤(如结晶)后的相对加载百分比可小于晶体生长过程后的收率。例如，在一些实施方式中，晶体形成后的相对加载百分比可大于或等于约20％、大于或等于约25％、大于或等于约30％、大于或等于约35％、大于或等于约40％、大于或等于约45％、大于或等于约50％、大于或等于约55％、大于或等于约60％或大于或等于约65％，且一些情况下，小于约70％。在某些实施方式中，晶体形成后的相对加载百分比可以是约20％-约70％、约20％-约60％、约20-约50％或约20％-约40％。
如上所述，晶体生长过程可在促进孔内晶体生长的条件组下进行。例如，所述条件组包括将含药物活性物质晶体的多孔材料浸透和/或孵育于药物活性物质过饱和溶液。一些这类情况下，所述过饱和水平不在药物活性物质自发成核所需的介稳区内和/或促成药物活性物质自发成核的量小于约10％(如小于约5％、小于约1％)，或基本不促成药物活性物质的自发成核。在另一组实施方式中，可向溶液加入有利于晶体生长的材料(如非溶剂、抗溶剂、表面活性剂)。所述条件组还可包括加热和/或冷却多孔材料内的药物活性物质和流体载体。本领域普通技术人员能选择合适条件以促进晶体生长。
在某些实施方式中，在晶体生长之外(一个实施方式中是之前)(如就在晶体生长前)，药物活性物质在一定条件下接触多孔材料，所述条件允许药物活性物质进入含药物活性物质晶体的多孔材料的孔。在一些这类情况实施方式中，上文就晶体形成所述用来促进药物活性物质进入的一或多种加载条件(如药物活性物质形式、温度、压力、时间)和/或方法能用于晶体生长过程。例如，药物活性物质可以溶液形式提供且所述溶液可包含药物活性物质、溶剂或流体载体和可任选的其他物质(如表面活性剂)，所述物质有利于药物活性物质在溶液中的溶解度、溶液在多孔材料孔内的渗透和/或可另行改进材料生长。在一些实施方式中，所述溶液可以是药物活性物质过饱和的溶液。一些这类情况下，所述过饱和水平不促进药物活性物质自发成核。在其它实施方式中，饱和或不饱和水平可用于加载药物活性物质到多孔材料的孔内。
应理解，本文所用的晶体生长具有本领域的通常含义，可指化学组成与晶体相同的原子或分子沉积于晶体表面的过程，从而加入新材料不会实质改变晶体总体结构。一般，晶体生长可由一或多个运输步骤(如通过液体运输原子或分子)和一或多个表面步骤(如原子或分子与晶体表面结合、原子在表面移动和原子或分子与边缘及扭折结合)组成。
应理解，本文所用的晶体形成可指结晶，包括成核和初始晶体生长。
本文公开的晶体生长过程可以分批、半分批或连续工艺完成。在一些实施方式中，本文公开的晶体生长过程可按连续工艺进行。例如，所述方法的一个或多个步骤可在混合悬浮混合产品排除(MSMPR)装置、连续搅拌釜反应器、活塞流反应器、管式结晶器、振荡折流板反应器、T-混合反应器、流化床等装置内进行。在一些实施方式中，所述结晶过程可以是制造过程中的一个阶段，该制造过程配置成使多孔材料孔内药物活性物质结晶，从而多孔材料具有一定重量百分比或相对加载百分比的药物活性物质。一些这类情况下，所述过程可包括第一阶段供结晶和第二阶段供晶体进一步生长。一些情况下，一个或多个阶段(如结晶阶段和晶体生长阶段)包括使多孔材料如本文所述接触作为纯熔化物、升华蒸汽等的溶于溶液中的药物活性物质，然后是用于生成后续阶段产物或终产物的多个步骤，包括过滤、冲洗或洗涤、加热/冷却、和/或蒸发溶剂。
图9显示两步连续工艺的说明性实施方式，包括结晶和晶体生长。在一些实施方式中，如图9所示，第一阶段可以是结晶阶段且包括上文就图8A-8C所述的一或多个过程。在某些实施方式中，第一阶段可在混合悬浮混合产品排除器中进行。第一阶段可包括在混合悬浮混合产品排除器中将多孔材料与药物活性物质溶液混合以在多孔材料的孔内加载药物活性物质。然后，多孔材料从混合悬浮混合产品排除器中移出(如经过滤)，可任选洗涤和/或干燥，并经历能促进结晶的第一条件组。结晶后，含药物活性物质晶体的多孔材料可任选进行一或多个间插过程(如洗涤、干燥)。无论第一阶段所用的工艺如何，第二阶段可包括在促进晶体生长的第二条件组下在装置(如混合悬浮混合产品排除器)中将含药物活性物质晶体的多孔材料与药物活性物质溶液混合。含结晶药物活性物质的多孔材料能回收(如经过滤)，并进行后续处理(如干燥)以生成后续阶段产物或终产物。
所述药物活性物质(如晶体形式)的平均粒径与药物活性物质得以形成或容纳其内的多孔材料的平均孔径相关。在一些实施方式中，多孔材料内药物活性物质(晶体形式)的平均粒径是约10nm或更大、约20nm或更大、约30nm或更大、约40nm或更大，或一些情况下，50nm或更大。一些情况下，多孔材料内药物活性物质(晶体形式)的平均粒径范围是约10nm-约1000nm、约10nm-约500nm、约10nm-约250nm、约10nm-约100nm或约30nm-约100nm。在一组实施方式中，多孔材料内药物活性物质(晶体形式)的平均粒径范围是约40nm-约100nm。粒径能用材料横截面的SEM图像测定，所述材料可通过Cryo-Microtome切割。对于无法切割的材料，可从可测特性变化和晶体不能大于多孔材料孔尺寸的知识推断平均粒径。
已加载或浸透的多孔材料，即孔内含药物活性物质固体形式的多孔材料，可进一步加工成不同物品或纳入不同物品。一些情况下，已加载的多孔材料可加工成用作药物或药品的物品。例如，已加载的多孔材料可采用粉末形式、颗粒形式、珠形式或另一种固体形式，且可压缩、模制或另行加工生成片剂。在一些实施方式中，含已加载多孔材料和药学上可接受载体或药学上可接受稀释剂的混合物能被压缩和/或模制形成片剂。一些情况下，已加载的多孔材料可被纳入胶囊。
一些实施方式提供用本文所述任何方法制备的材料。还提供含本文所述已加载多孔材料的药物组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物包括多孔材料、药物活性物质和药学上可接受载体。药物活性物质可以是晶体形式并位于多个孔内，从而多孔材料外表面基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。
药物活性物质可以是用于治疗(如人类治疗、兽用治疗)的任何物质，包括预防和治疗性处理。在一些实施方式中，药物活性物质可以是被用于治疗、预防、延迟、减轻或缓解疾病、病症或紊乱的药物的物质。在一些实施方式中，例如通过增强第二物质的效力或减少不良影响，药物活性物质能增强(如增加)第二物质的效果或效力。药物活性物质包括作为药物化合物的有机分子、小分子、肽、蛋白、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、连接蛋白的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA分子、RNA分子、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素等。
在一些实施方式中，药物活性物质在水溶液(如水、含水和表面活性剂的水溶液等)中几乎不溶或至少具有低溶解度。例如，在未纳入多孔材料时(如当药物活性物质粒径大于约1000nm且不位于多孔材料的孔内时)，药物活性物质室温下在水溶液(如水)中的溶解度小于0.1mg/mL。一些情况下，在未纳入多孔材料时，药物活性物质的水溶解度是约0.05mg/mL或更小、约0.005mg/mL或更小、约0.0005mg/mL或更小、约0.00005mg/mL或更小或约0.000005mg/mL或更小。一些情况下，在未纳入多孔材料时，药物活性物质的水溶解度范围是约0.000001mg/mL-约0.1mg/mL、约0.00001mg/mL-约0.1mg/mL、约0.0001mg/mL-约0.1mg/mL、约0.001mg/mL-约0.1mg/mL或约0.01mg/mL-约0.1mg/mL。
在一些实施方式中，所述药物活性物质是布洛芬(水溶解度为0.038mg/mL)、地拉罗司(水溶解度为0.038mg/mL)、非洛地平(水溶解度为0.019mg/mL)、灰黄霉素(水溶解度为0.00864mg/mL)、比卡鲁胺(水溶解度为0.005mg/mL)、格列本脲(水溶解度为0.004mg/mL)、吲哚美辛(水溶解度为0.0025mg/mL)、非诺贝特(水溶解度为0.0008mg/mL)、依曲康唑(水溶解度为0.000001mg/mL)或依泽替米贝(基本不溶于水溶液)。应理解这些药物活性物质仅通过举例方式讨论，在未结合多孔材料情况下几乎不溶于水溶液的任何药物活性物质能用于本文所述实施方式的情况。本领域普通技术人员能鉴定这类药物活性物质(如通过鉴定物质的水溶解值、通过组合少量物质与水溶液并观察结果等等)。
本文所述任何实施方式可包括有效量的药物活性物质以达到所需治疗和/或预防效果。在一些实施方式中，有效量的药物活性物质是足以治疗一或多种疾病或病症的症状的至少最低量的物质或含物质的组合物。
所述多孔材料可以是含多个孔的任何材料，在所述孔内能形成药物活性物质。一些情况下，非多孔材料可被处理成包括多个孔以使其适用于本文所述的实施方式。多孔材料通常可以是生物相容性材料，或能用做药物活性物质赋形剂的另一材料。例如，多孔材料可以是聚合材料。一些情况下，多孔材料可包括有机材料。一些情况下，多孔材料可由有机材料组成。一些情况下，多孔材料可基本由有机材料组成。一些情况下，多孔材料可包括无机材料。一些情况下，多孔材料可由无机材料组成。一些情况下，多孔材料可基本由无机材料组成。多孔材料可包括基本溶于水溶液的材料。
多孔材料或可处理成多孔材料的非多孔材料的示例包括但不限于淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶凝淀粉或其它)、明胶、天然和合成树胶(如***胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉末状黄芪胶、瓜尔豆胶)、包括其水合物(如乳糖单水合物)在内的乳糖、糊精、葡萄糖结合剂、纤维素和其衍生物(如乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮(或聚维酮)、聚环氧乙烷、聚葡萄糖、泊洛沙姆、金属碳酸盐(如碳酸镁)、金属氧化物(如二氧化硅、二氧化钛、氧化铝等)、其它玻璃材料、其混合物等。一些情况下，多孔材料包括纤维素、醋酸纤维素、碳、二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、其它玻璃材料或其组合。在一组实施方式中，所述多孔材料包括纤维素。在一组实施方式中，所述多孔材料包括二氧化硅。
多孔材料可包括一个或多个不同类型的孔。所述孔具有不同尺寸、横截面形状等。图1B阐述示范性孔，包括开孔、闭孔和孔网络。
一些情况下，多孔材料可包括多个纳米孔，即孔的平均孔径小于约1000nm但大于约1nm。一些实施方式涉及具有多个孔的多孔材料，平均孔径为约10nm或更大，或一些情况下，40nm或更大。一些情况下，所述多个孔的平均孔径范围是约10nm-约1000nm、约10nm-约500nm、约10nm-约250nm、约10nm-约100nm或约40nm-约100nm。在一组实施方式中，所述多个孔的平均孔径范围是约40nm-约100nm。一些实施方式提供所含孔的平均孔径为约10nm或更大的多孔材料，孔内可包括晶体形式的药物活性物质。
表1显示多孔材料的一些具体示例。
表1.多孔材料示例
本文所述药物组合物、制剂和其它材料可任选包括适用于具体应用的其它组分。这类组分的示例包括但不限于粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、溶剂、表面活性剂、稀释剂、盐、缓冲剂、乳化剂、螯合剂、抗氧化剂等。
描述本发明一些实施方式的数个方面后，应理解不同改变、修饰和改进对本领域技术人员显而易见。这些改变、修饰和改进意在成为本公开的一部分，并在本发明精神和范围内。因此，以上描述和附图仅通过举例说明。
实施例
一般过程：首先，活性药物成分(API)浸透在感兴趣材料的纳米孔内。然后，诱导这些分子在纳米孔中形成固体，导致赋形剂(或其它生物相容性)材料孔内产生纳米晶体或无定型API。可实现这点的一个这类示例如下：API通常溶于产生溶液的合适溶剂，溶液随后被放置成接触多孔材料。所述溶液通过平衡/扩散过程浸透入赋形剂材料的孔或另行安排成填充孔。通过洗涤从颗粒表面移除溶液。随之使孔中剩余的溶液经受过饱和条件(如冷却、加入抗溶剂或蒸发)以诱导材料孔内的API沉淀/结晶。这已用API布洛芬和选定纳米多孔材料例示。这种方法可单独使用或者与分批或连续处理方式联用。
实施例1
以下实施例描述多孔二氧化硅颗粒中的纳米晶体API的形成。通过组合5g布洛芬和10mL乙醇来制备不饱和API溶液。多孔二氧化硅颗粒(1g，孔径为约40nm)置于50ml布氏玻璃瓶中，所述瓶用橡皮帽密封并连接真空管。该瓶置于减压(约0.5atm)下以降低API加载过程中孔内的空气潴留。使用注射器和针将API溶液经橡皮帽注入瓶。为提高质量传递，轻轻摇动瓶且随后保持静止60分钟。之后，加载API的二氧化硅颗粒进行过滤和洗涤。缓慢蒸发2周后，孔内的API通过X射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)表征。结果表明存在晶型。根据二氧化硅颗粒重量，API加载达到多至约22wt.％。图3显示相较结晶布洛芬和多孔二氧化硅颗粒的物理混合物，多孔二氧化硅颗粒(孔径为约40nm)内加载的纳米晶体布洛芬溶出试验图。
实施例2
以下实施例描述多孔二氧化硅颗粒中的纳米晶体非诺贝特的形成。采用与实施例1相同的过程。孔内API通过XRPD和DSC表征，显示存在晶型。根据二氧化硅颗粒重量，API加载达到多至约23wt.％。
实施例3
下一实施例描述多孔二氧化硅颗粒中的纳米晶体灰黄霉素的形成。采用与实施例1相同的过程。孔内API通过XRPD和DSC表征，显示存在晶型。根据二氧化硅颗粒重量，API加载达到多至约32wt.％。
实施例4
下一实施例描述多孔二氧化硅颗粒中的无定型API的形成。采用与实施例1相同的过程；然而，颗粒过夜暴露于环境空气以结晶，而不控制蒸发率。孔内API通过XRPD和DSC表征，没有证据显示存在结晶材料。根据二氧化硅颗粒重量，API加载达到多至约20wt.％。
实施例5
下一实施例描述多孔二氧化硅颗粒中的无定型吲哚美辛的形成。采用与实施例1相同的过程。孔内API通过XRPD和DSC表征，没有证据显示存在晶型。根据二氧化硅颗粒重量，API加载达到多至约18wt.％。
实施例6
下一实施例描述通过喷雾在多孔纤维素膜中形成纳米晶体API。通过组合5g布洛芬和10mL乙醇来制备不饱和API溶液。API溶液的溶液液滴(微米级直径)用Buchi纳米喷雾干燥仪(B90型)喷雾并分配至纤维素膜(200nm孔径)表面。鉴于纤维素膜的亲水性，溶液液滴扩散到孔内以结晶。孔内API通过XRPD和DSC表征，且经测定是结晶材料。根据纤维素膜重量，API加载达到多至约27wt.％。
实施例7
下一实施例描述通过纳米绘图在多孔纤维素膜中形成纳米晶体API。通过组合5g布洛芬和10mL乙醇来制备不饱和API溶液。0.1-1nL的溶液液滴用GeSiM纳米绘图仪(NP2.1型)生成并分配至纤维素膜(200nm孔径)表面(图2)。鉴于纤维素膜的亲水性，溶液液滴扩散到孔内以结晶。孔内API通过XRPD和DSC表征，且经测定是结晶材料。根据纤维素膜重量，API加载达到多至约15wt.％。
实施例8
下面是生产工艺的实施例。容器填充有1g生物相容性可控孔度玻璃(CPG)。容器进行真空、排空且随后向容器内泵入含布洛芬和乙醇(30％w/v)的不饱和溶液以使溶液填充CPG孔。等待一段时间后，从容器中排出溶液。用～10ml乙醇溶剂冷洗容器中的材料，并在真空下迅速排出。然后空气在整个容器中流动和散布，随时间增加流速，以使CPG材料内的布洛芬干燥和结晶。X射线衍射(XRD)和DSC确认CPG内布洛芬纳米晶体的制备，用热解重量分析法(TGA)测量了布洛芬的加载量。CPG中的布洛芬量是6wt.％。用不同浓度的不饱和溶液重复该过程，并显示在所测试范围内的加载随浓度线性增加(图4)。
实施例9
下一实施例描述(如实施例8所生成的)孔内含结晶布洛芬的多孔CPG的X射线粉末衍射(XRPD)分析。图5显示相较晶形I IBP的理论模式(CCDC refcode.IBPRAC02)，含结晶布洛芬(IBP)的CPG的X射线粉末衍射(XRPD)图。如图5所示，所述材料包括SiO2的无定形多孔相，平均孔直径是110nm，晶型I布洛芬显示在这些孔内结晶。根据与20.5°2θ处所测I型IBP2(012)峰相关的峰增宽，用谢乐公式估计孔内IBP晶体粒径。得到66nm的预估平均粒径，小于CPG孔径，表明IBP纳米晶体限于孔内。
实施例10
下一实施例描述采用扫描电子显微镜(SEM)和差示扫描量热法(DSC研究授有结晶IBP的CPG颗粒)(图6)。如图6A的SEM图像所示，在CPG外表面观察到IBP大尺寸晶体(>2微米)，但该外表面其他情况下基本没有IBP大尺寸晶体。
由于尺寸依赖性熔点降低是纳米尺寸晶体的特征，采用DSC测量大尺寸IBP和CPG中结晶的IBP的熔点(Tm)。图6B的热谱图显示大尺寸IBP的Tm事件在77℃发生，而CPG内结晶的IBP的单一Tm记录为73.5℃，得到ΔTm～4.5℃。对纳米尺寸范围(如<100nm)的晶体通常预期这种熔点偏移。此外，CPG内结晶的IBP在低于大尺寸IBP晶体Tm处发生的单一熔点事件表明样品仅包含绝大多数纳米尺寸晶体，即样品基本没有大尺寸晶体。
图6C显示平均孔直径是110nm的CPG(加载～200mg)中IBP纳米晶体和市售的称为的200mg IBP配制片剂的溶出率的比较。各自的溶出率用水性溶出介质(pH7.2的磷酸盐缓冲液)通过USP II设备测量。
实施例11
下一实施例证明相对于同一药物活性物质的大尺寸晶体或同一药物活性物质的制剂，药物活性物质配置在多孔材料孔内时的溶出率。
根据实施例8所述方法，制备平均孔直径为110nm的CPG以包含纳米晶体非诺贝特(FEN)，该物质显示较差水溶性。图7A显示的DSC热谱图比较CPG内结晶的FEN的熔点与FEN大尺寸晶体(>2μm)的熔点。CPG内结晶FEN的Tm事件的发生温度显著低于大尺寸FEB标准的温度，得到熔点降低ΔTm～6℃。CPG内结晶FEN的溶出率用水性溶出介质(pH6.8的含0.072％w/v十二烷基硫酸钠)通过USP II设备测量。如图7B所示，观察到CPG内结晶FEN的极快溶出率，～3分钟有90％溶出。
作为对比，根据Jamzad,S.等,AAPS PharmSciTech 2006,7,E17所述方法，用使FEN粒径减小到～400nm的纳米研磨技术形成FEN的TriCor片剂。TriCor片剂的溶出率也用Jamzad,S.等,AAPS PharmSciTech 2006,7,E17所述方法和条件测量。在～15分钟观察到90％片剂溶出，明显慢于CPG内结晶的FEN所见溶出率。这证明纳米多孔材料所含药物活性物质纳米晶体的溶出率显著增加。
实施例12
此实施例描述涵盖广泛孔径范围的刚性纳米多孔介质中的API结晶。已知2种多晶型的API非诺贝特在一定范围孔径(12nm-300nm的10个不同孔径)的CPG和生物相容性煅制氧化硅中结晶。用热解重量分析法(TGA)测定载药量，并用差示扫描量热法(DSC)研究纳米晶体熔点和熔化焓。结晶性用X射线粉末衍射(XRPD)评价，而多晶型和结晶度用固态核磁共振(ssNMR)研究。
材料：非诺贝特(FEN)获自西安顺亿生化科技公司。不同孔径的二氧化硅(硅石)微粒获自3种来源。胶态煅制二氧化硅获自美国赢创(Evonik)，材料符合欧洲药典以及美国药典和国家处方集要求。由孔径～35nm的珠样介孔颗粒组成。可控孔度玻璃(CPG)获自密理博(Millipore)，孔径为300nm和70nm。CPG也获自PrimeSynthesis，孔径为191.4nm、151.5nm、105.5nm、53.7nm、38.3nm、30.7nm、20.2nm和12.7nm。
实验装置：(1)少量(～0.25g)CPG(或)置于20L闪烁管中，产生约0.3cm的CPG床高和～3.1cm2的顶表面积。在此实施例中，制备0.25g待载以药物的CPG能满足分析目的。(2)完整CPG样品中存在的孔体积随后根据给定的孔体积/克CPG计算。制备60％重量/体积的非诺贝特乙酸乙酯溶液。然后，尽可能均匀地将与CPG中存在的孔体积等量的API溶液微量移液到闪烁管内的CPG表面上。(3)移液后立即用金属刮刀搅拌混合物，以尽可能弄湿更多CPG，并仅当混合物出现干燥时停止。载药CPG随之再留在通风橱中24小时以连续蒸发过量溶剂。值得注意的是此方法不需要洗涤步骤。对于各孔径，样品一式三份制备。
X射线粉末衍射分析：用PANalytical X'Pert PRO衍射仪在45kV、40mA阳极电流下对所有样品进行X射线粉末衍射(XRPD)。所述仪器具有PW3050/60标准分辨率测角器和PW3373/10Cu LFF DK241245X射线管。样品置于反射模式的转轮台。入射光束路径设置包括：索勒狭缝0.04rad，固定蔽光框10mm，可编程发散狭缝和固定1/2°防散射狭缝。衍射光束路径设置包括：索勒狭缝0.04rad和可编程防散射狭缝。扫描设置为连续扫描：2θ角4-40°，步长.0167113°，每步时间31.115s。
差示扫描量热法分析：用TA仪器(TA instruments)的Q2000仪器进行差示扫描量热法(DSC)分析。样品室中用流速设置成50ml/min的氮气瓶维持惰性气体环境。额外制冷***(TA仪器的RCS 40)用于扩大可用温度范围到-40至400℃。盘和盖与～5mg样品一起使用。应用10℃/min的加热速度，将样品从-20到180℃扫描。检测给定样品的熔化焓时，DSC曲线以各孔径熔化温度为中心的30℃作积分以捕获完整熔化事件。
热解重量分析：热解重量分析(TGA)在来自TA仪器的Q500仪器上进行，所述仪器连接氮气瓶以维持25mL/min流速，从而使样品室保持在惰性气体环境下。在来自TA仪器的铂样品盘上加载5-10mg样品。使样品在30℃平衡，随后以10℃/min加热到300℃。
固态核磁共振：固态核磁共振实验在自制500MHz波谱仪上进行。将制备的样品装入装有Vespel驱动和顶盖的RevolutionNMR(美国柯林斯堡)4mm o.d.(60ul填充体积)ZrO2转子。在4mm Chemagnetics三重共振(1H/13C/15N)魔角旋转(MAS)探头上获得谱图。13C天然丰度谱用交叉极化(CP)获取，循环延迟为3秒，16,384-65,536共增加瞬变且旋转频率为9,000±3Hz。Hartam-Hahn匹配条件如下优化：设置1H到50kHZ(γB1/2π)，13C的正斜触点脉冲(集中于58kHz)以及接触时间1.5ms。所有数据用TPPM 1H去耦(100kHZ，1HγB1/2π)获取。魔角用溴化钾(KBr)调整，旋转频率为5kHZ(旋转回波>11.5ms)。用固体金刚烷相对于DSS(0ppm)的40.49ppm(高频共振)作为13C谱参照(并匀场，FWHM＝4HZ)。
溶出试验：遵循USP标准设计溶出试验。溶解API百分比的分析用286nm处的内置紫外-可见光谱完成。所用溶出缓冲液是.025M十二烷基硫酸钠溶液(在水中溶解7.21克粉末状SDS(西格玛奥德里奇(Sigma Aldrich))并定容到1000mL)。样品的溶出曲线用USP溶出仪2在37℃测定。该仪器在75RPM操作。样品置入仪器之前，使900mL缓冲液达到平衡温度。加入充足的API加载CPG样品，从而溶液中的非诺贝特靶浓度为15μg/mL，处在预期的线性范围内。分析未破碎和破碎大尺寸非诺贝特的样品作为比较。样品获取持续约29小时。
结果：选择非诺贝特作为初步研究中的模型API。其水溶性较差，37℃下<1mg/mL[30]且有2个已知的多晶型，晶型I的熔点约80℃，亚稳定型II的熔点约73℃。在加热至约40℃的无定形非诺贝特中收集到亚稳定型。选择非诺贝特用于初始研究，因为其没有多个稳定多晶型；首先研究单一多晶型如何随着不同晶体大小而变化是有利的。表1概括了供应商提供的所用CPG和尺寸以及孔体积。
表1.供应商提供的孔尺寸和多孔氧化硅体积
表2.多孔氧化硅粒子中加载的结晶非诺贝特
表2概括了通过XRPD和ssNMR测定的所有加载数据、熔点和多晶型观察。通过应用孔体积药物溶液的方法实现了高载药量。XRPD样品中，由于无定形氧化硅基质占样品的大部分，有较大的无定形特征扰乱基线(待减去)。NMR是同位素选择性的且对于放置API的基料不变，给出了采用13C CP MAS NMR来容易地探测结晶度和鉴定多晶型的方法。
20-300nm CPG中的非诺贝特显示有高结晶API形成的干净13C谱。DSC和XRPD数据表明在12nm CPG中不能结晶非诺贝特，表明无定型(见下)。研究文献发现，已报道对于有限空间内结晶孔直径应是分子直径的至少20倍。非诺贝特的估计分子大小是0.98-1.27nm。因为比非诺贝特直径小20倍，被推定为X射线粉末衍射结果中12nm CPG不显示结晶非诺贝特的原因。假设在缓慢结晶条件下，晶体能在分子直径20倍以下的孔径中形成，这可解释12nm样品内观察到的宽(即无定形相)和窄(即结晶)13C共振组合。
用XRPD鉴定晶型：除了不显示结晶度的12nm CPG中的非诺贝特，在相同尺寸CPG和不同尺寸CPG试验中，所有样品都显示同一XRPD峰型。图10A是大尺寸非诺贝特的扫描，图10B显示单一代表性尺寸53nm CPG的所有3个试验中的XRPD扫描。显见晶体形式在给定孔径的试验中一致，这也在所有其它孔径中观察到。图10C显示3个代表性CPG尺寸(191、53和70nm)及扫描的叠加，其在不同孔径中显示相同模式。应注意，在所有CPG尺寸叠加中，的背景信号不同于CPG，这是预期到的。已报道结晶非诺贝特I型在12°(2θ)、14.5°(2θ)、16.2°(2θ)、16.8°(2θ)和22.4°(2θ)处有理论衍射图主峰。所有纳米晶体非诺贝特样品作为I型的特性能通过匹配峰和其没有他峰位置来确认。所有非诺贝特加载多孔氧化硅粒子的13C交叉极化MAS NMR谱图用于鉴定无定形或结晶非诺贝特且能鉴定存在的结晶相是I型还是II型。所有13C MAS NMR谱描述高结晶非诺贝特(I型)，线宽为60-85Hz。20-300nm孔径范围内二氧化硅粒子的各向同性化学位移数据显示没有结构无序迹象的相同谱。分辨率略微下降(13C谱线从300到20nm增宽)是由于表面无序随着纳米晶体变得越来越小而增加(即表面相比纳米晶核)。
测量大尺寸非诺贝特晶体的熔点，得到81.6±0.2°。图11显示各CPG孔径中结晶的非诺贝特代表性试验的DSC扫描叠加。熔点温度降低时能发现个体尖峰随着CPG孔径减少而左移。试验中未发现双峰，表明该方法成功抑制任何表面晶体的形成。
测试溶出曲线，并示于图15A-15B。如图13所示，溶出曲线增强最多的纳米晶体非诺贝特在基质中出现。相较破碎的大尺寸非诺贝特，显示的溶出率增加大致10倍。22.5分钟达到>80％溶出，而破碎的大尺寸非诺贝特在295.5分钟达到>80％溶出。限于20-30nm CPG的非诺贝特纳米晶体的曲线与破碎的大尺寸曲线紧密一致，表明在小孔径下扩散阻力可能对提高溶出率很重要。相较大尺寸的破碎和未破碎非诺贝特晶体，大于30nm CPG中的纳米晶体显示在所有研究时间点的溶出都得到改善。溶出曲线能根据厂商归入两组。70nm和300nm(密理博CPG)限制的非诺贝特纳米晶体是之后增强次高的，并显示所预期的孔/晶体尺寸越小溶出越快。限于其它孔径(Prime Synthesis CPG)的非诺贝特纳米晶体都具有极类似但仍改善的溶出曲线，没有孔径带来的可辨别趋势。与两种CPG在孔隙几何形状和扭转上的差异可能促成研究中所见的溶出率改进方面的差异。
实施例13
此实施例描述用非诺贝特加载可控孔度玻璃(CPG)的连续两步法：在可控孔度玻璃孔内形成结晶固体非诺贝特而使可控孔度玻璃外表面基本没有晶体；和形成后晶体生长以增加API加载。使用孔径为191.4nm、151.5nm、105.5nm、53.7nm和38.3nm的可控孔度玻璃。
图9所示工艺用于使非诺贝特晶体形成和生长。第一阶段由非诺贝特加载到孔中和在可控孔度玻璃孔内结晶组成。简而言之，将可控孔度玻璃和60％重量/体积的非诺贝特的乙酸乙酯溶液加入混合悬浮混合产品排除(MSMPR)装置，所得悬液在MSMPR装置中混合以加载。经过足以在CPG孔内浸透非诺贝特的一段时间后，已浸透的CPG经过滤从MSMPR装置中移出，洗涤以去除CPG表面上的非诺贝特，并结晶CPG孔内的非诺贝特。第二阶段由第一阶段在CPG孔内所形成晶体的生长组成。简而言之，将孔内有结晶非诺贝特的可控孔度玻璃和非诺贝特过饱和溶液加入第二混合悬浮混合产品排除装置。第二MSMPR装置维持在适合晶体生长而非自发成核的条件下。所用非诺贝特过饱和溶液的浓度不在非诺贝特自发成核所需亚稳区内。因此，发生孔内晶体生长，而CPG外表面不形成晶体。晶体生长后，从第二MSMPR装置取出孔内有结晶非诺贝特的可控孔度玻璃，过滤，洗涤并干燥。进行仅由上述第一阶段组成的一步法作为对照。
相较一步法，两步法产生更高API重量百分比和相对加载百分比。表3显示理论最大重量百分比及一步法和两步法的实际重量百分比。两步法的相对加载百分比高于约80％，而一步法的加载效率是约50％-约70％。
表3.可控孔度玻璃(CPG)粒子中加载的结晶非诺贝特

Claims (77)

1.一种形成含药物活性物质的材料的方法，所述方法包括：
将含多个孔的多孔材料接触药物活性物质，从而药物活性物质进入孔；
将多孔材料置于能促成药物活性物质晶体形成的条件组下；和
使药物活性物质在多个孔内形成晶体，
其中在多个孔内形成晶体后，多孔材料外表面基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在形成晶体前过滤和/或洗涤多孔材料。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在形成晶体后过滤和/或洗涤多孔材料。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述接触步骤包括将含药物活性物质和流体载体的溶液与多孔材料组合。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶液还包括表面活性剂。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述溶液是液滴形式。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触步骤包括暴露于常压下。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触步骤包括将多孔材料和药学上可接受载体置于减压下。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触步骤包括加热多孔材料和药学上可接受载体。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触步骤包括冷却多孔材料和药学上可接受载体。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述接触步骤包括超声处理多孔材料和药学上可接受载体。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述条件组包括移出至少一部分流体载体。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述条件组包括移出几乎所有流体载体。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述条件组包括加入促进药物活性物质晶体形成的流体载体。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述多孔材料是生物相容性多孔材料。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述多孔材料包括纤维素、醋酸纤维素、碳、二氧化硅、二氧化钛、氧化铝或其它玻璃材料。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述多个孔具有约10nm或更大的平均孔径。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述多个孔的平均孔径范围是约10nm-约1000nm、约10nm-约500nm、约10nm-约250nm、约10nm-约100nm或约30nm-约100nm。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述多个孔的平均孔径范围是约30nm-约100nm。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在未与多孔材料关联的情况下，所述药物活性物质基本不溶于水溶液。
21.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，在未与多孔材料关联的情况下，粒径大于约1000nm的药物活性物质室温下在水溶液中的溶解度小于0.1mg/mL。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物活性物质是布洛芬、地拉罗司、非洛地平、灰黄霉素、比卡鲁胺、格列本脲、吲哚美辛、非诺贝特、依曲康唑或依泽替米贝。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括：
在环境条件下将含药物活性物质和流体载体的溶液与多孔材料组合，从而药物活性物质进入孔；
过滤和/或洗涤孔内含有药物活性物质的多孔材料；
将多孔材料置于促成药物活性物质晶体形成的条件组下；和
使药物活性物质能在多个孔内形成晶体。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括：
在大于1atm的压力下将含药物活性物质和流体载体的溶液与多孔材料组合，从而药物活性物质进入孔；
过滤和/或洗涤孔内含有药物活性物质的多孔材料；
将多孔材料置于促成药物活性物质晶体形成的条件组下；和
使药物活性物质在多个孔内形成晶体。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括：
在减压下将含药物活性物质和流体载体的溶液与多孔材料组合，从而药物活性物质进入孔；
过滤和/或洗涤孔内含有药物活性物质的多孔材料；
将多孔材料置于促成药物活性物质晶体形成的条件组下；和
使药物活性物质在多个孔内形成晶体。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括：
超声处理含药物活性物质和流体载体的溶液与多孔材料，从而药物活性物质进入孔；
过滤和/或洗涤孔内含有药物活性物质的多孔材料；
将多孔材料置于促成药物活性物质晶体形成的条件组下；和
使药物活性物质在多个孔内形成晶体。
27.如权利要求23-26中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶液还包括表面活性剂。
28.如权利要求23-27中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶液是液滴形式。
29.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括：
在处于或高于药物活性物质熔化温度且低于多孔材料熔化温度的温度下，组合固体形式的药物活性物质与多孔材料，从而药物活性物质进入孔；
冷却多孔材料和药物活性物质以促成药物活性物质晶体形成；和
过滤和/或洗涤孔内含有药物活性物质的多孔材料。
30.一种包括前述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括向多孔材料和药物活性物质施加离心力以去除孔内的氧气(若存在)。
31.一种包括前述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括将含晶体形式药物活性物质的多孔材料压实的步骤。
32.一种包括前述权利要求中任一项的方法，所述方法还包括将含晶体形式的药物活性物质的多孔材料置于胶囊内的步骤。
33.一种包括前述权利要求中任一项的方法，孔内所述晶体形式的药物活性物质发生80％溶出比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式的药物活性物质快至少约10％。
34.一种包括前述权利要求中任一项的方法，孔内所述晶体形式的药物活性物质发生80％溶出比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式的药物活性物质快至少约20％。
35.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法以分批、半分批或连续工艺完成。
36.一种含药物活性物质的材料，通过前述权利要求中任一项所述方法制得。
37.一种含药物活性物质的材料，所述材料包括
含平均孔径约10nm或更大的多个孔的多孔材料；和
置于多个孔内的晶体形式的药物活性物质，
其中所述多孔材料外表面基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。
38.如权利要求37所述的材料，其特征在于，所述多孔材料是生物相容性多孔材料。
39.如权利要求38所述的材料，其特征在于，所述多孔材料包括纤维素、醋酸纤维素、碳、二氧化硅、二氧化钛、氧化铝或其它玻璃材料。
40.如权利要求37-39中任一项所述的材料，其特征在于，所述多个孔具有约10nm或更大的平均孔径。
41.如权利要求37-40中任一项所述的材料，其特征在于，所述多个孔的平均孔径范围是约10nm-约1000nm、约10nm-约500nm、约10nm-约250nm、约10nm-约100nm或约30nm-约100nm。
42.如权利要求41所述的材料，其特征在于，所述多个孔的平均孔径范围是约30nm-约100nm。
43.如权利要求37-42中任一项所述的材料，其特征在于，在未与多孔材料关联的情况下，所述药物活性物质基本不溶于水溶液。
44.如权利要求37-43中任一项所述的材料，其特征在于，在未与多孔材料关联的情况下，粒径大于约1000nm的药物活性物质室温下在水溶液中的溶解度小于0.1mg/mL。
45.如权利要求37-44中任一项所述的材料，其特征在于，所述药物活性物质是布洛芬、地拉罗司、非洛地平、灰黄霉素、比卡鲁胺、格列本脲、吲哚美辛、非诺贝特、依曲康唑或依泽替米贝。
46.如权利要求37-45中任一项所述的材料，其特征在于，孔内所述晶体形式的药物活性物质发生80％溶出比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式的药物活性物质快至少约10％。
47.如权利要求37-46中任一项所述的材料，其特征在于，孔内所述晶体形式的药物活性物质发生80％溶出比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式的药物活性物质快至少约20％。
48.一种药物组合物，所述组合物包括：
含多个孔的多孔材料；和
置于多个孔内的晶体形式的药物活性物质；和
药学上可接受载体，
其中所述多孔材料外表面基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。
49.如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于，所述多孔材料是生物相容性多孔材料。
50.如权利要求49所述的药物组合物，其特征在于，所述多孔材料包括纤维素、醋酸纤维素、碳、二氧化硅、二氧化钛、氧化铝或其它玻璃材料。
51.如权利要求48-50中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述多个孔具有约10nm或更大的平均孔径。
52.如权利要求48-51中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述多个孔的平均孔径范围是约10nm-约1000nm、约10nm-约500nm、约10nm-约250nm、约10nm-约100nm或约30nm-约100nm。
53.如权利要求52所述的药物组合物，其特征在于，所述多个孔的平均孔径范围是约30nm-约100nm。
54.如权利要求48-53中任一项所述的药物组合物，其特征在于，在未与多孔材料关联的情况下，所述药物活性物质基本不溶于水溶液。
55.如权利要求48-54中任一项所述的药物组合物，其特征在于，在未与多孔材料关联的情况下，粒径大于约1000nm的药物活性物质室温下在水溶液中的溶解度小于0.1mg/mL。
56.如权利要求48-55中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物活性物质是布洛芬、地拉罗司、非洛地平、灰黄霉素、比卡鲁胺、格列本脲、吲哚美辛、非诺贝特、依曲康唑或依泽替米贝。
57.如权利要求48-56中任一项所述的药物组合物，其特征在于，孔内所述晶体形式的药物活性物质发生80％溶出比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式的药物活性物质快至少约10％。
58.如权利要求48-57中任一项所述的药物组合物，其特征在于，孔内所述晶体形式的药物活性物质发生80％溶出比不在孔内且粒径大于约1000nm的晶体形式的药物活性物质快至少约20％。
59.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在晶体形成之后，将多孔材料置于促进药物活性物质晶体生长的第二条件组下并使药物活性物质在多个孔内生长。
60.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述第二条件组不促成药物活性物质的自发成核。
61.如权利要求59或60所述的方法，其特征在于，所述生长步骤后多孔材料外表面基本没有尺寸为1微米或更大的药物活性物质晶体。
62.如权利要求59-61中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二条件组不同于前述条件组。
63.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其特征在于，所述生长步骤后多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比大于或等于约20％。
64.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其特征在于，所述生长步骤后多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比大于或等于约50％。
65.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其特征在于，所述生长步骤后多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比大于或等于约70％。
66.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其特征在于，所述生长步骤后多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比是约30％-约95％。
67.如权利要求59-62中任一项所述的方法，其特征在于，所述生长步骤后多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比是约70％-约90％。
68.如权利要求59-67中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二条件组包括将含药物活性物质和流体载体的溶液与多孔材料组合。
69.如权利要求59-68中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在生长步骤后过滤和/或洗涤多孔材料。
70.如权利要求37-47中任一项所述的材料，其特征在于，所述多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比大于或等于约20％。
71.如权利要求37-47中任一项所述的材料，其特征在于，所述多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比大于或等于约70％。
72.如权利要求37-47中任一项所述的材料，其特征在于，所述多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比是约20％-约90％。
73.如权利要求37-47中任一项所述的材料，其特征在于，所述多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比是70％-约90％。
74.如权利要求48-57中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比大于或等于约20％。
75.如权利要求48-57中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比大于或等于约70％。
76.如权利要求48-57中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比是约20％-约90％。
77.如权利要求48-57中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述多孔材料中药物活性物质的相对加载百分比是约70％-约90％。
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