KR20060002800A

KR20060002800A - 이관능성 헤테로시클릭 화합물, 및 그의 제조 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20060002800A
Application number: KR1020057016540A
Authority: KR
Inventors: 제이 제이. 파머; 조이스 에이. 수트클리페; 아쇼케 브하타카르제
Original assignee: 립-엑스 파마슈티칼즈, 인크.
Priority date: 2003-03-05
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2006-01-09
Also published as: MXPA05009430A; EP1599491A1; AU2004217919A1; NO20054535D0; US20070072811A1; CN1780846A; WO2004078770A1; BRPI0408117A; JP2006523229A; CA2517970A1; NO20054535L

Abstract

본 발명은 항감염제, 항증식제, 항염증제 및 위장운동촉진제로서 유용한 일 군의 이관능성 헤테로시클릭 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 이관능성 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물을 항감염제, 항증식제, 항염증제 및(또는) 위장운동촉진제로서 사용하는 방법을 제공한다.

항감염제, 항증식제, 항염증제, 위장운동촉진제, 이관능성 헤테로시클릭 화합물

Description

이관능성 헤테로시클릭 화합물, 및 그의 제조 및 사용 방법 {BIFUNCTIONAL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME}

본 출원은 2003년 3월 5일에 출원된 미국 특허 출원 제50/451,951호를 우선권으로 주장하며, 이의 개시 내용의 본원에 참고로 인용되어 있다.

본 발명은 일반적으로 항감염제 및 항증식제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 상기 제제에 유용한 일군의 이관능성 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.

1920년대의 페니실린의 발견 및 1940년대의 스트렙토마이신의 발견 이후로, 다수의 신규 화합물이 항생제로 발견되었으며 구체적으로 사용하기 위해 디자인되었다. 예전에는, 감염성 질환은 상기 치료제의 사용으로 완전히 제어되거나 근절시킬 수 있는 것으로 여겨졌다. 그러나, 이러한 신념은 현행의 효과적인 치료제에 대한 미생물 균주의 내성이 지속적으로 진화한다는 사실에 의해 도전받고 있다. 임상용으로 개발된 거의 모든 항생제는 내성 세균의 출현이라는 문제점에 부딪쳤다. 예를 들어, 그람-양성 세균의 내성 균주 (예컨대, 메티실린-내성 스타필로코쿠스(staphylococcus), 페니실린-내성 스트렙토코쿠스(streptococcus) 및 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(enterococcus))는 진화하였고, 상기 내성 세균으로 감염된 환자에게 중증이며 종종 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 마크롤리드(macrolide) 항생제에 내성인 세균도 진화되어 왔다. 또한, 세균의 그람-음성 균주 (예컨대, 에이치. 인플루엔자에(H. influenzae) 및 엠. 카타르할리스(M. catarrhalis))가 동정되었다. 예를 들어, 문헌 [F.D. Lowry, Antimicrobial resistance: the example of Staphylococcus aureus, J. Clin. Invest., Vol. 111, No. 9, pp. 1265-1273 (2003)]; 및 [Gold, H.S. and Moellering, R.C., Jr., Antimicrobial-drug resistance. N. Engl. J. Med., vol. 335, 1445-53 (1996)]을 참조한다.

암 화학요법에 사용된 항증식제에도 내성이 생겼기 때문에, 이러한 내성의 문제는 항감염제 분야에 제한되지 않는다. 따라서, 내성 세균 및 세포 균주에 대해 효과적인 두가지의 신규 항감염제 및 항증식제를 개발할 필요성이 존재하며, 이들에 대해 세균 및 세포 균주는 내성을 발현하지 못하도록 할 것이다.

항생제 내성의 증가의 이러한 문제점에도 불구하고, 2000년도에 옥사졸리디논 고리-함유 항생제인 N-[[(5S)-3-(3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 아세트아미드 (화학식 1 참조) (이는 리네졸리드(linezolid)로 알려져 있으며, 상품명 지복스(Zyvox(등록상표)) (화합물 A 참조)로 시판되고 있음)가 미국에서 승인 받은 이후에 어떠한 신규 대다수 부류의 항생제도 임상용으로 개발되지 못했다. 문헌 [R.C. Moellering, Jr., Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial, Annals of Internal Medicine, Vol. 138, No.2, pp. 135-142 (2003)]을 참조한다.

리네졸리드는 그람-양성 유기체에 대해 활성인 항균제로 사용하기 위해 승인되었다. 그러나, 유기체의 리네졸리드-내성 균주는 이미 보고되어 있다. 문헌 [Tsiodras et al., Lancet, 2001, 358, 207]; [Gonzales et al., Lancet, 2001, 357, 1179]; [Zurenko et al., Proceedings Of The 39^th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents and Chemotherapy (ICASC); San Francisco, CA, USA, September 26-29, 1999]을 참조한다. 그러나, 연구원들은 연구 결과 다른 효과적인 리네졸리드 유도체를 개발하였다. 연구는 옥사졸리디논 고리가 리네졸리드의 활성에 중요할 수 있음을 나타낸다. 참조문헌은 옥사졸리디논 고리의 C-5에서 치환된 작은 기를 갖는 분자를 기재하고 있으며, 초기 구조-활성 관계는 C-5 위치에 큰 기를 갖는 화합물이 항균제로 덜 활성적인 것으로 제안했다. 결론적으로, 연구원들은 신규 항미생물제를 개발하는데 있어 옥사졸리디논 고리의 C-5 위치에 큰 치환체를 위치시키는 것을 꺼리게 되었다.

또다른 부류의 항생제는 마크롤리드 (이 부류 화합물의 대부분의 구조적 특징인 14원 내지 16원의 고리 때문에 이렇게 명명됨)이다. 개발된 최초의 마크롤리드 항생제는 에리트로마이신이며, 이는 1952년 필리핀의 토양 샘플로부터 동정되었다. 에리트로마이신이 가장 널리 처방되는 항생생 중 하나이지만, 상대적으로 낮 은 생체이용률, 위장 부작용 및 제한된 활성 스펙트럼의 단점을 가지고 있다. 문헌 [Yong-Ji Wu, Highlights of Semi-synthetic Developments from Erythromycin A, Current Pharm. Design 6, pp. 181-223 (2000)] 및 [Yong-Ji Wu and Wei-uo Su, Recent Developments on Ketorides and Macrolides, Curr. Med. Chem., 8 (14), pp. 1727-1758 (2001)]을 참조한다.

신규 치료제에 대한 조사에서, 제약 연구원들은 항생제 분자의 다양한 부분을 조합하거나 연결시키려고 노력했다. 그러나, 이러한 접근은 제한된 성공만을 거두었다.

1997년 12월 2일에 허여된 트루에트(Truett)의 미국 출원 제5,693,791호에는 하기 화학식의 항생제가 기재되어 있다.

식 중, A 및 B는 술폰아미드, 페니실린, 세팔로스포린, 퀴놀론, 클로람페니콜, 에리트로마이신 (즉, 마크롤리드 항생제), 메트로니드졸, 테트라사이클린 및 아미노글리코시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 항생제이다. L은 이관능성 연결제로 형성된 링커이다.

1999년 12월 16일에 공개된 어드밴스드 메디신, 인크.(Advanced Medicine, Inc.)의 PCT 출원 제WO 99/63937호에는 하기 화학식인 항생제로 유용한 다중-결합 화합물이 기재되어 있다.

식 중, L은 마크롤리드 항생제, 아미노글리코시드, 린코스아미드, 옥사졸리디논, 스트렙토그라민, 테트라사이클린, 또는 세균성 리보솜 RNA 및(또는) 세균의 리보좀 단백질 합성에 관여하는 하나 이상의 단백질에 결합하는 또다른 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. P는 2 내지 10의 정수이다. Q는 1 내지 20의 정수이다. X는 링커이다.

2000년 3월 7일에 허여된 오르(Or) 등의 미국 특허 제6,034,069호에는 하기 화학식 2와 같은 일련의 3'-N-변형된 6-0-치환된 에리트로마이신 케톨리드 유도체가 서술되어 있다. R, R¹ 및 R²는 아릴-알콕시-헤테로아릴-알킬렌을 비롯한 다양한 기로 이루어진 군으로부터 선택된다. R^p는 H 또는 히드록시 보호기이다. W는 존재하지 않거나, O, NH 또는 NCH₃이다. R^w는 H 또는 임의로 치환되는 알킬기이다.

국제 특허 출원 제WO 99/63937호에서는 마크롤리드 항생제의 일부가 링커를 통해 또다른 공지된 항균제의 일부에 연결된 것을 포함하는 다수의 다가 마크롤리드 항생제의 합성법이 제안되어 있다. 하기 화학식 3 및 4의 화합물은 명백하게 제조되거나 시험된 것은 아니지만 2가지 제안 화합물이다.

상기한 것에도 불구하고, 신규 항감염제 및 항증식제의 필요성이 계속적으로 존재한다. 더욱이, 다수의 항감염제 및 항증식제가 항염증제 및 또한 위장운동촉진제 (위장 조절제)로 사용되어 왔기 때문에, 항염증제 및 위장운동촉진제로 유용한 신규 화합물에 대한 필요성이 또한 계속 존재한다.

발명의 요약

본 발명은, 하기 화학식 I을 가지며 항감염제 및(또는) 항증식제, 예를 들어 화학요법제, 항진균제, 항균제, 항기생충제, 항바이러스제로 유용한 일군의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다.

식 중, p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이다. 변수 A, D, E, G, J, R¹, R², R³, R⁴, X 및 Y는 하기의 발명의 상세한 설명에 정의되는 바와 같이 화학적 잔기의 대표적인 군으로부터 선택될 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 합성법에 따라, 상기 화합물은 포유동물, 어류 또는 가금류에게 투여하기 위해 제약상 허용가능한 담체와 함께 항암제, 항진균제, 항균제, 항기생충제 또는 항바이러스제로 사용하기 위해 제제화할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 화합물 또는 제제는 포유동물, 어류 또는 가금류의 미생물성 감염, 예를 들어 항균성 또는 항진균성 감염을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 따라서, 상기 화합물 또는 제제는 포유동물, 어류 또는 가금류에게 유효량의 화합물을 제공하기 위해, 예를 들어 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여할 수 있다.

본 발명의 상기 및 다른 측면 및 실시양태는 하기의 상세한 설명 및 청구의 범위에 언급함으로써 보다 완전히 이해될 수 있다.

본 발명은 항증식제 및(또는) 항감염제로 사용할 수 있는 일군의 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 제한없이 예를 들어 항암제, 항균제, 항진균제, 항기생충제 및(또는) 항바이러스제로 사용할 수 있다.

1. 정의

본 발명의 목적을 위해, 본원 전체에서 하기 정의를 사용했다.

본원에 사용된 "치환된"이라는 용어는, 지정된 원자의 일반 원자가가 초과되지 않고 치환이 안정된 화합물을 생성한다는 전제하에, 지정된 원자상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 군에서 선택된 것으로 교체된 것을 의미한다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 원자상의 2개의 수소가 치환된다. 케토 치환기는 방향족 잔기상에는 존재하지 않는다. 본원에 사용되는 고리 이중결합은 인접하는 2개의 고리 원자간에 형성된 이중결합(예컨대, C=C, C=N 또는 N=N)이다.

본 발명은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 의도이다. 동위원소는 원자번호가 동일하지만 원자량이 상이한 원자를 포함한다. 제한할 의도없이 일반적인 예를 들면, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 중수소가 포함된다. 탄소의 동위원소로는 C-13 및 C-14가 포함된다.

화합물의 임의의 성분 또는 화학식에서 어떤 변수(예컨대, R³)가 1회 초과로 발생할 경우, 각각의 경우에 그의 정의는 다른 모든 경우의 그의 정의에 대해 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 어떤 기가 하나 이상의 R³ 잔기로 치환되는 것으로 나타나는 경우, 그 기는 임의로는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 R³ 잔기로 치환될 수 있고, 각 경우의 R³은 R³의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및(또는) 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.

본원의 화학식들에서, 고리 내의 파선 또는 점선으로 된 원은 그 고리가 방향족 또는 비방향족이라는 것을 나타낸다. 고리내 결합을 가로지르는 것으로 도시되어 있으나 고리 원자에 직접 부착되지 않은, 화학 잔기로부터 연장된 결합은 그 화학 잔기가 고리의 임의의 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다. 어떤 치환기가, 그 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지 부분에 결합되는 경로가 되는 원자를 나타냄 없이 나열된 경우에는, 그러한 치환기가 그러한 치환기 중의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 상기 임의의 화학 잔기에 있어서, 상기 잔기는 입체적으로 비현실적이고(거나) 합성적으로 실행불가능한 어떠한 치환 또는 치환 패턴도 함유하지 않음을 알아야 한다. 또한, 본 발명의 화합물은 이들 잔기의 치환으로부터 발생되는 모든 입체화학적 이성질체를 포함한다.

본원에서 예컨대 "알킬", "알케닐", "알키닐", "카르보사이클" 및 이들의 임의의 변형을 비롯한, 다양한 탄소-함유 잔기를 기술하기 위해 사용된 용어는 1가, 2가 또는 다가 종을 포함할 의도이다. 예를 들어, "C_1-6 알킬-R³"은 R³ 기로 치환된 1가 C_1-6 알킬기를 나타내는 의도이고, "O-C_1-6 알킬-R³"은 산소 원자 및 R³기로 치환된 2가 C_1-6 알킬기, 즉, "알킬렌" 기를 나타내는 의도이다.

본 발명의 화합물에 질소가 있는 경우, 본 발명의 화합물은 산화제(예컨대, MCPBA 및(또는) 과산화수소) 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 즉, 나타내고 청구한 모든 질소는 나타낸 질소 및 그의 N-옥시드(N→O) 유도체를 둘 다 포함하는 것으로 간주한다.

본원에서 사용되는 "알킬"은 특정 탄소 원자 수를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 둘 다 포함할 의도이다. C_1-6 알킬은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알킬기를 포함할 의도이다. C_1-8 알킬은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇ 및 C₈ 알킬기를 포함할 의도이다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 "알케닐"은 에테닐 및 프로페닐과 같은, 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖고 직쇄 또는 분지쇄 형태 중 어느 하나를 갖는 탄화수소쇄를 포함할 의도이다. C_2-6 알케닐은 C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알케닐기를 포함할 의도이다. C_2-8 알케닐은 C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇ 및 C₈ 알케닐기를 포함할 의도이다.

본원에서 사용되는 "알키닐"은 에티닐 및 프로피닐과 같은, 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖고 직쇄 또는 분지쇄 형태 중 어느 하나를 갖는 탄화수소쇄를 포함할 의도이다. C_2-6 알키닐은 C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알키닐기를 포함할 의도이다. C_2-8 알키닐은 C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇ 및 C₈ 알키닐기를 포함할 의도이다.

본원에서 사용되는 "아실"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나의 케토기(=O)를 갖고 직쇄 또는 분지쇄 형태 중 어느 하나를 갖는 탄화수소쇄를 포함할 의도이다. "C_1-8 아실"은 C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇ 및 C₈ 아실기를 포함할 의도이다.

본원에 사용되는 "알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 알킬기를 가리킨다. C_1-6 알콕시는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알콕시기를 포함할 의도이다. C_1-8 알콕시는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇ 및 C₈ 알콕시기를 포함할 의도이다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시, n-헵톡시 및 n-옥톡시를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 "알킬티오"는 황 가교를 통해 부착된, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 알킬기를 가리킨다. C_1-6 알킬티오는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆ 알킬티오기를 포함할 의도이다. C_1-8 알킬티오는 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C₇ 및 C₈ 알킬티오기를 포함할 의도이다.

본원에서 사용되는 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 고리"는 다르게 특정되지 않은 한, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 임의의 안정한 3, 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11 또는 12원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미한다. 그러한 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸, [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 및 테트라히드로나프틸이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 상기 나타낸 바와 같이, 가교된 고리도 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다(예컨대, [2.2.2]비시클로옥탄). 가교된 고리는 하나 이상의 탄소 원자가 인접하지 않는 2개의 탄소 원자를 연결할 때 발생한다. 바람직한 가교는 하나 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 점이 주목된다. 고리가 가교될 경우, 고리에 대해 언급된 치환기가 가교 상에도 존재할 수 있다. 융합 고리(예컨대, 나프틸 및 테트라히드로나프틸) 및 스피로 고리가 또한 포함된다.

본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 가리킨다. "상대이온"은 작고 음으로 하전되는 종, 예컨대, 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내기 위해 사용된다.

본원에 사용되는 "헤테로사이클"이라는 용어는 다르게 언급되지 않은 한, 포화, 불포화 또는 방향족이고, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자, 예컨대, 1개, 또는 1 내지 2개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 내지 4개, 또는 1 내지 5개, 또는 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3, 4, 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11 또는 12원 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하며, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 어느 것이 제2의 고리(예컨대, 벤젠 고리)에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로는 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)_p, 여기서 p는 1 또는 2임). 질소 원자가 고리에 포함될 경우, 질소 원자는 그것이 고리내 이중결합에 부착되었는지의 여부에 따라 N 또는 NH이다(즉, 질소 원자의 3원자가를 유지하기 위해 필요할 경우에는 수소가 존재한다). 질소 원자는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정된 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 부착될 수 있다. 본원에 기술된 헤테로시클릭 고리들은 생성되는 화합물이 안정할 경우 탄소 또는 질소 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 중의 질소는 임의로는 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 중 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과할 경우에는 이들 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 중 S 및 O 원자의 총 수가 1 이하인 것이 바람직하다. 가교된 고리도 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 하나 이상의 원자(즉, C, O, N 또는 S)가 인접하지 않은 2개의 탄소 또는 질소 원자를 연결할 때 발생한다. 바람직한 가교로는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 군이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 점이 주목된다. 고리가 가교될 경우, 고리에 대해 언급된 치환기가 가교 상에도 존재할 수 있다. 스피로 및 융합 고리가 또한 포함된다.

본원에서 사용되는 "헤테로아릴" 또는 "방향족 헤테로사이클"이라는 용어는 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자, 예컨대, 1개, 또는 1 내지 2개, 또는 1 내지 3개, 또는 1 내지 4개, 또는 1 내지 5개, 또는 1 내지 6개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 5, 6 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11 또는 12원 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미한다. 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리의 경우, 2개의 고리 중 단지 하나만이 방향족이면 되나(예컨대, 2,3-디히드로인돌), 둘 다 방향족일 수도 있다(예컨대, 퀴놀린). 제2의 고리도 또한 상기 헤테로사이클에서 정의한 바와 같이 융합 또는 가교될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 정의된 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로는 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)_p, 여기서 p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클 중 S 및 O의 총 수는 1 이하라는 점에 주목해야 한다.

헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 디히드로옥사졸, 디티아졸로닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소피롤릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사티아졸릴-1-옥시드, 옥사티올릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 옥소-이미다졸릴, 옥소-티아졸리닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-디아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아트리아졸릴, 티아졸레디오닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미디졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.

"히드록시 보호기"라는 용어는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 히드록실기를 보호하는 것으로 당업계에 공지된 선택적으로 제거가능한 기를 가리킨다. 히드록시 보호기의 용도는 당업계에 널리 공지되어 있고, 그러한 보호기가 다수 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[T.H. Greene and P.G.M. Wuts (1999) PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd edition, John Wiley ＆ Sons, New York] 참조). 히드록시 보호기의 예로는 아세테이트, 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸, tert-부틸디메틸실릴 및 tert-부틸디페닐실릴이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

"마크롤리드"라는 용어는 14 또는 15원 마크로시클릭 고리 및 그의 유도체(예컨대, 케토, 옥심, 시클릭 카르보네이트 유도체)를 보유하는 임의의 화합물을 가리킨다. 여기에는 예를 들어 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 텔리트로마이신, 록시트로마이신, 피크로마이신, 플루리트로마이신 및 디리트로마이신을 포함하나 이에 한정되지 않는 공지된 항생제인(또는 그로부터 합성적으로 유도된) 화합물이 포함된다.

본원에서 사용된 "제약상 허용가능한"이란 어구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한(합당한 이익/위험 비를 갖는) 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여형을 가리킨다.

본원에서 사용되는 "제약상 허용가능한 염"은 모화합물이 그의 산 또는 염을 제조함으로써 변형된 개시 화합물의 유도체를 가리킨다. 제약상 허용가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 제약상 허용가능한 염으로는, 예컨대 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 그러한 통상적인 비독성 염으로는 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 히드라밤산, 히드로브롬산, 히드로클로르산, 히드로요오드산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리시클릭산, 스테아르산, 수바세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 타닌산, 타르타르산 및 톨루엔 술폰산 중에서 선택된 무기 또는 유기 산으로부터 유도된 것이 포함되나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물(일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 중에서 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, 1445]에 기재되어 있다.

"제약상 허용가능한 에스테르"라는 용어는 생체내 가수분해되는 에스테르를 가리키며, 인체내에서 쉽게 분해되어 모화합물 또는 그의 염만을 남기는 에스테르를 포함한다. 적합한 에스테르기로는 예를 들어 제약상 허용가능한 지방족 카르복실산, 특히, 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디산으로부터 유도된 것들이 포함되며, 여기에서, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 다른 적합한 에스테르 기로는 예를 들어 제약상 허용가능한 알콜, 예컨대 직쇄 또는 분지쇄 지방족 알콜, 벤질 알콜 및 아미노 알콜로부터 유도된 것들이 포함된다. 구체적인 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 에틸숙시네이트 및 메틸, 에틸, 프로필, 벤질 및 2-아미노에틸 알콜 에스테르가 포함된다.

프로드러그는 제약의 여러가지 바람직한 특성(예컨대, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 향상시키는 것으로 공지되었기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 투여될 수도 있다. 즉, 본 발명은 본원에 청구된 화합물의 프러드러그, 그의 투여 방법 및 그를 함유하는 조성물을 포함할 의도이다. "프로드러그"는 포유류 대상체에 투여되었을 때 생체내에서 본 발명의 활성 모약물을 방출하는 임의의 공유결합된 담체를 포함할 의도이다. 본 발명의 프로드러그는, 변형 부분이 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 절단되어 모화합물을 형성하도록, 화합물 중에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조한다. 프로드러그는, 히드록시기, 아미노기 또는 술프히드릴기가, 본 발명의 프로드러그를 포유류 대상체에 투여했을 때 각각 유리 히드록실기, 유리 아미노기 또는 유리 술프히드릴기가 형성되도록 절단되는 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는 본 발명의 화합물 중에 존재하는 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"란, 반응 혼합물 및 제제로부터 효능있는 치료제를, 유용한 정도의 순도로 단리하는 것을 견디기에 충분하게 강건한 화합물을 가리키기 위한 것이다. 본원에 언급된 화합물이 N-할로, S(O)₂H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.

본원에 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"란, 포유류, 어류 또는 가금류, 특히 인간의 질병 상태의 치료를 의미하며, (a) 특히 상기 포유류, 어류 또는 가금류가 질병 상태의 소인은 있으나 아직 그 질병 상태를 갖는다고 진단되지 않은 경우, 포유류, 어류 또는 가금류에서 상기 질병 상태의 발생 예방; (b) 질병 상태의 억제, 즉, 질병 상태의 발현 정지; 및(또는) (c) 질병 상태의 경감, 즉, 질병 상태의 역행 유발을 포함한다.

본원에서 사용되는 "포유류"는 인간 및 비인간 환자를 가리킨다.

본원에서 사용되는 "치료 유효량"은 항증식제 및(또는) 항감염제로서 단독 또는 조합 투여될 때에 효과적인 본 발명의 화합물, 또는 화합물의 조합물의 양을 가리킨다. 화합물의 조합물은 바람직하게는 상승효과적 조합물이다. 예를 들어 문헌[Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55]에 기재된 상승효과는 조합물로 투여되었을 때의 화합물의 효과가 단일 제제로서 단독 투여되었을 때의 화합물들의 효과의 합보다 더 큰 경우에 발생한다. 일반적으로, 상승효과는 화합물의 최적 농도 이하에서 가장 명확하게 나타난다. 상승효과는 보다 낮은 세포독성, 증가된 항증식 및(또는) 항감염 효과, 또는 기타 개별 성분들에 대한 조합물의 몇몇 이로운 효과와 관련될 수 있다.

본원에 사용된 모든 백분율 및 비율은 다르게 나타내지 않은 한, 중량 기준이다.

조성물이 특정 성분을 갖거나, 함유하거나, 또는 포함하는 것으로 기재되거나, 또는 프로세스가 특정 프로세스 단계를 가지거나, 함유하거나, 또는 포함하는 것으로 기재되어 있는 명세서 전체에 걸쳐, 본 발명의 조성물이 또한 인용된 성분을 주성분으로 하거나 구성성분으로 하고, 본 발명의 프로세스가 또한 인용된 프로세스 단계를 주요 단계로 하거나 구성 단계로 하는 것이 고려된다. 또한, 본 발명이 실시가능하게 남아 있는 한 단계의 순서 또는 특정 작용을 행하는 순서는 중요하지 않다는 것을 이해하여야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 작용은 동시에 수행될 수 있다.

2. 본 발명의 화합물

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다.

<화학식 I>

식 중,

-O-A는

a)

b)

및

c)

로 이루어진 군으로부터 선택되며: 여기서

r은 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고,

s는 각각의 경우에 독립적으로 0 또는 1이고;

X는 각각의 경우에 독립적으로 탄소, 카르보닐 또는 질소이며, 단 1개 이상의 X는 탄소이고;

Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황이고;

D는 O, S, NR⁵, C=O, C=S, C=NOR⁵, SO, 및 SO₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

E-G는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

G는

a)

b)

c)

d) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 1개 이상의 R⁴기로 임의로 포화된 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클;

e) 1개 이상의 R⁴기로 임의로 포화된 C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클;

f) C_1-8 알킬,

g) C_2-8 알케닐,

h) C_2-8 알키닐,

i) C_1-8 알콕시,

j) C_1-8 알킬티오,

k) C_1-8 아실,

l) S(O)_tR⁵, 및

m) 수소로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서

f) 내지 k) 중 어느 것은

i) 1개 이상의 R⁴기;

ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 1개 이상의 R⁴기로 임의로 포화된 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클; 또는

iii) 1개 이상의 R⁴기로 임의로 포화된 C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클로 임의로 치환되고;

J는 a) H, b) L_u-C_1-6 알킬, c) L_u-C_2-6 알케닐, d) L_u-C_2-6 알키닐, e) L_u-C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클), 및 g) 마크롤리드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서

L은 -C(O)-, -C(O)O-, 및 -C(O)NR⁵-로 이루어진 군으로부터 선택되고,

u는 0 또는 1이고,

b) 내지 f) 중 어느 것은 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

R¹, R² 및 R³은 a) H, b) L_u-C_1-6 알킬, c) L_u-C_2-6 알케닐, d) L_u-C_2-6 알키닐, e) L_u-C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클), g) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 10원의 비시클릭 고리계), 및 h) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 13원의 트리시클릭 고리계)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서

L은 -C(O)-, -C(O)O-, 및 -C(O)NR⁷-로 이루어진 군으로부터 선택되고,

u는 0 또는 1이고,

b) 내지 h) 중 어느 것은 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

달리, R² 및 R³은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하며, 이는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 추가 원자를 임의로 함유하고, 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

R⁴는 각각의 경우에

a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =O, f) =S, g) =NR⁵, h) =NOR⁵, i) =NS(O)_tR⁵, j) =N-NR⁵R⁵, k) -CF₃, l) -OR⁵, m) -CN, n) -NO₂, o) -NR⁵R⁵, p) -NR⁵OR⁵, q) -C(O)R⁵, r) -C(O)OR⁵, s) -OC(O)R⁵, t) -C(O)NR⁵R⁵, u) -NR⁵C(O)R⁵, v) -OC(O)NR⁵R⁵, w) -NR⁵C(O)OR⁵, x) -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, y) -C(S)R⁵, z) -C(S)OR⁵, aa) -OC(S)R⁵, bb) -C(S)NR⁵R⁵, cc) -NR⁵C(S)R⁵, dd) -OC(S)NR⁵R⁵, ee) -NR⁵C(S)OR⁵, ff) -NR⁵C(S)NR⁵R⁵, gg) -C(=NR⁵)R⁵, hh) -C(=NR⁵)OR⁵, ii) -OC(=NR⁵)R⁵, jj) -C(=NR⁵)NR⁵R⁵, kk) -NR⁵C(=NR⁵)R⁵, ll) -OC(=NR⁵)NR⁵R⁵, mm) -NR⁵C(=NR⁵)OR⁵, nn) -NR⁵C(=NR⁵)NR⁵R⁵, oo) -NR⁵C(=NR)NR⁵R⁵, pp) -S(O)_tR⁵, qq) -SO₂NR⁵R⁵, rr) -S(O)_tN=R⁵, 및 ss) R⁵로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵는 각각의 경우에

a) H, b) L_u-C_1-6 알킬, c) L_u-C_2-6 알케닐, d) L_u-C_2-6 알키닐, e) L_u-C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클), g) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 10원의 비시클릭 고리계), 및 h) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 13원의 트리시클릭 고리계)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서

L은 -C(O)-, -C(O)O- 및 -C(O)NR⁸-로 이루어진 군으로부터 선택되고,

u는 0 또는 1이고,

b) 내지 h) 중 어느 것은 1개 이상의 R⁶기로 임의로 치환되고;

달리, 2개의 R⁵기는 그들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 i) 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 또는 ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 i) 내지 ii)는 1개 이상의 R⁶기로 임의로 치환되고;

R⁶은 각각의 경우에

a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =O, f) =S, g) =NR⁷, h) =NOR⁷, i) =NS(O)_tR⁷ _, j) =N-NR⁷R⁷, k) -CF₃, l) -OR⁷, m) -CN, n) -NO₂, o) -NR⁷R⁷, p) -NR⁷OR⁷, q) -C(O)R⁷, r) -C(O)OR⁷, s) -OC(O)R⁷, t) -C(O)NR⁷R⁷, u) -NR⁷C(O)R⁷, v) -OC(O)NR⁷R⁷, w) -NR⁷C(O)OR⁷, x) -NR⁷C(O)NR⁷R⁷, y) -C(S)R⁷, z) -C(S)OR⁷, aa) -OC(S)R⁷, bb) -C(S)NR⁷R⁷, cc) -NR⁷C(S)R⁷, dd) -OC(S)NR⁷R⁷, ee) -NR⁷C(S)OR⁷, ff) -NR⁷C(S)NR⁷R⁷, gg) -C(=NR⁷)R⁷, hh) -C(=NR⁷)OR⁷, ii) -OC(=NR⁷)R⁷, jj) -C(=NR⁷)NR⁷R⁷, kk) -NR⁷C(=NR⁷)R⁷, ll) -OC(=NR⁷)NR⁷R⁷, mm) -NR⁷C(=NR⁷)OR⁷, nn) -NR⁷C(=NR⁷)NR⁷R⁷, oo) -NR⁷C(=NR⁷)NR⁷R⁷, pp) -S(O)_tR⁷, qq) -SO₂NR⁷R⁷, rr) -S(O)_tN=R⁷, 및 ss) R⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁷은 각각의 경우에

L은 C(O)-, -C(O)O- 및 -C(O)R⁷로 이루어진 군으로부터 선택되고,

u는 0 또는 1이고,

b) 내지 h) 중 어느 것은 R⁸, F, Cl, Br, I, -CF₃, -OR⁸, -SR⁸, -CN, -NO₂, -NR⁸R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁸, -NR⁸C(O)R⁸, -OC(O)NR⁸R⁸, -NR⁸C(O)OR⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, -C(S)R⁸, -C(S)OR⁸, -OC(S)R⁸, -C(S)NR⁸R⁸, -NR⁸C(S)R⁸, -OC(S)NR⁸R⁸, -NR⁸C(S)OR⁸, -NR⁸C(S)NR⁸R⁸, -NR⁸C(NR⁸)NR⁸R⁸, -SO₂NR⁸R⁸, 및 -S(O)_tN=R⁸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 잔기로 임의로 치환되고;

달리, 2개의 R⁷기는 그들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 i) 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 또는 ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하고;

R⁸은 각각의 경우에

L은 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, 및 -C(O)N(C_1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고,

u는 0 또는 1이고;

R⁹는 R⁴이고;

R¹⁰은 R⁴이고;

달리, R⁹ 및 R¹⁰은 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 i) 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 또는 ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유한 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하며, 여기서

i) 내지 ii)는 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

R¹¹은 R⁴이고;

달리, 2개의 R¹¹기는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 i) 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 또는 ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 i) 내지 ii)는 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

R¹²는 R⁵이고;

달리, R¹² 및 1개의 R¹¹기는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 i) 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 또는 ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 i) 내지 ii)는 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

R¹³은 R⁴이고;

R¹⁴는 R⁴이고;

달리, 임의의 R¹³ 및 임의의 R¹⁴는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 i) 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 또는 ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 i) 내지 ii)는 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이고;

t는 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다.

식 중,

A, D, G, J, R¹, R², R³, R⁴, X, Y, p, 및 q는 상기 정의한 바와 같다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다.

식 중,

O-A는 O-(CH₂)_r, O-C(O), 또는 O-C(O)-(CH₂)_r이고,

r은 1, 2, 3, 또는 4이고,

J는 마크롤리드이고,

G, R¹, R², R³, R⁴, X, Y, 및 q는 상기 정의한 바와 같다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물을 제공한다.

상기 화합물의 특정 실시양태에서, G는 하기 화학식을 갖는다.

식 중,

R¹¹ 및 R¹²는 상기 정의한 바와 같다. 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R¹²는 -C(O)CH₃이다. 다른 실시양태에서, R¹²는 하기 화학식을 갖는다.

식 중,

R⁴ 및 R⁵는 상기 정의한 바와 같다. 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R⁵는 -C(O)-CH₂-OH이다. 다른 실시양태에서, R⁴는 H이다.

다른 실시양태에서, G는 하기 화학식을 갖는다.

식 중,

R¹²는 상기 정의한 바와 같다. 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, R¹²는 H이다. 다른 실시양태에서, R¹²는 하기 화학식을 갖는다.

식 중,

Z는 O, NR⁵, 및 S(O)_t로 이루어진 군으로부터 선택되고,

v는 0, 1, 2, 또는 3이다. 특정 실시양태에서, Z는 O이고 v는 1이다.

식 중,

O-A는 O-(CH₂)_r, O-C(O), 또는 O-C(O)-(CH₂)_r이고,

r은 1, 2, 3, 또는 4이고,

J는 마크롤리드이고,

R¹, R², R³, R¹², 및 q는 상기 정의한 바와 같다. 이러한 화합물의 실시양태에서, R¹²는 H 또는

이다.

상기 화합물의 또다른 실시양태에서, J는 마크롤리드이다. 이러한 화합물의 특정 실시양태에서, 마크롤리드는 하기 화합물 및 이들의 제약상 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택된다.

식 중,

Q는

로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R¹⁵ 및 R¹⁶은 R⁵ 및 히드록시 보호기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,

달리, R¹⁵ 및 R¹⁶은 이들이 결합한 원자와 함께

을 형성하고,

R¹⁷은 a) C_1-6 알킬, b) C_2-6 알케닐, 및 c) C_2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 (여기서, a) 내지 c) 중 어느 것은 i) -OR⁵, ii) C_3-14 포화, 불포화, 또는 방향족 카르보사이클, 및 iii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유하는 3 내지 14원의 포화, 불포화, 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 잔기로 임의로 치환되고, ii) 내지 iii) 중 어느 것은 1개 이상의 R⁴ 기로 임의로 치환됨),

R¹⁸은 a) -OR¹⁵, b) C_1-6 알킬, c) C_2-6 알케닐, d) C_2-6 알키닐, e) -C(O)R⁵, 및 f) -NR⁵R⁵로 이루어진 군으로부터 선택되고 (여기서, b) 내지 d) 중 어느 것은 1개 이상의 R⁴ 기로 임의로 치환됨),

달리, R¹⁵ 및 R¹⁸은 이들이 결합한 원자와 함께

(여기서, V는 CH 또는 N이고, R²²는 -OR⁵ 또는 R⁵임)을 형성하고,

R¹⁹는 -OR¹⁵이고,

달리, R¹⁸ 및 R¹⁹는 이들이 결합한 원자와 함께

로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커를 통해 서로 부착함으로써 5원의 고리를 형성하고,

달리, Q, R¹⁸, 및 R¹⁹는 이들이 결합한 원자와 함께

(여기서, W는 O, NR⁵, 또는 NOR⁵임)을 형성하고,

R²⁰은 H, F, Cl, Br, 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R²¹은 각각의 경우에 R⁵, -OR¹⁵, 및 -NR⁵R⁵로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,

달리, 두 개의 R²¹ 기는 함께 =O, =N-OR⁵, 또는 =N-NR⁵R⁵이다.

특정 실시양태에서, J는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

상기 화합물의 다른 실시양태에서, R¹은 H이고, R²는 메틸이고, R³은 메틸이다.

본 발명의 특정 실시양태에는

또는 이들의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드러그가 포함된다.

또다른 일면에서, 본 발명은 제약상 유효량의 1종 이상의 상기 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또다른 일면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 제약 조성물 유효량을, 예를 들어 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여함으로써 포유동물, 어류, 또는 가금류의 미생물 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 기생충성 질환, 증식성 질환, 염증성 질환, 또는 위장관 운동 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또다른 일면에서, 본 발명은 임의의 상기 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 또다른 일면에서, 본 발명은 의료 장치, 예를 들면 1종 이상의 상기 화합물을 함유하거나 그들로 코팅된 의료용 스텐트를 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 마크롤리드의 적어도 일부에 헤테로시클릭 링커를 통해 연결된 헤테로시클릭 측쇄를 포함하는 일군의 화합물을 추가로 제공한다. 상기 화합물의 합성에서 유용한 예시용 마크롤리드, 헤테로시클릭 링커, 및 헤테로시클릭 측쇄로는 하기에 나타나 있는 화학 잔기가 포함되나, 이들로 한정하지는 않는다.

마크롤리드

상기 마크롤리드에 있어서, R'는 수소 또는 메틸일 수 있다.

링커

상기 헤테로시클릭 링커에 있어서, "M" 및 "S"는 본 발명의 화합물을 한정하는 다른 구조체에 대한 헤테로시클릭 링커의 배향을 나타내기 위해 포함된다. 보다 구체적으로, "M"은 마크롤리드 잔기를 포함하는 화합물의 일부를 나타내고, "S"는 헤테로시클릭 측쇄 잔기를 포함하는 화합물의 일부를 나타낸다.

측쇄

헤테로시클릭 링커를 통해 헤테로시클릭 측쇄가 마크롤리드 단편에 연결되는 것을 보여주는 예시의 구조가 하기에 나타나 있고, 여기서 R'는 수소 또는 메틸이고, n은 1, 2, 3, 또는 4이다.

다양한 헤테로시클릭 측쇄가 하기에 기술되어 있는 바와 같이, 당분야에 알려져 있는 통상의 화학적 작용을 사용하여 헤테로시클릭 링커를 통해 마크롤리드에 연결될 수 있다. 제공된 화학 잔기의 다양한 조합을 사용함으로써, 당업자는 하기 표 2에 일람되어 있는 1종 이상의 예시용 화합물을 합성할 수 있다. 각 세트의 예시에 있어서, 소문자 표시는 R'가 수소 또는 메틸이고 n이 1, 2, 3, 또는 4인 화합물을 나타낸다. 각 소문자 표시에서 R' 및 n 값은 하기 표 1에 상술되어 있다.

예를 들면, 표 2에 대한 안내로서, 화합물 E1a는 상기 표 1의 제1 행에 나타나 있는 구조의 R'= H, n = 1인 변형이고, 화합물 E1b는 R'= H, n = 2인 유도체이고, E1e는 R'= 메틸, n = 1인 유도체이다.

3. 본 발명의 화합물의 합성

또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 하기 반응식들은 본 발명의 화합물의 합성에 사용가능한 대표적인 화학물질의 일부를 도시한다. 그러나, 당업계에 공지된 다른 별도의 화학을 이용하여 바람직한 화합물을 합성할 수 있다는 것이 이해될 것이다.

반응식 1은 C-5에서 1,2,3-트리아졸릴메틸 유도체로 치환된 옥사졸리디논의 합성을 도시한다. 이소시아네이트 14는 승온에서 붕소화리튬 및 글리시딜 부티레이트와 반응하여 유형 15의 옥사졸리디논 중간체를 제조할 수 있다(문헌 [Gregory et al. (1989) J. MED. CHEM. 32:1673]). 얻어지는 부티레이트 에스테르인 화합물 15의 가수분해는 알콜 17을 제조한다. 알콜 17은 또한 벤질 카르바메이트 16 등의 카르바메이트로부터 합성할 수도 있다. 이어서, 화합물 16의 카르바메이트 질소를 탈양성자화하고, 글리시딜 부티레이트로 알킬화하여 (부틸 에스테르의 동일 반응계 내 가수분해 후) 히드록시메틸 유도체 17을 제조한다. 반응식 1 전체에 걸쳐 도시된 R 거울상이성질체는 통상 항균제를 위해 생물학적으로 가장 유용한 유도체이긴 하지만, R 또는 S 거울상이성질체 중 하나로부터 유도되는 화합물, 또는 R 및 S 거울상이성질체의 임의의 혼합물이 본 발명의 실시에 유용할 수 있다는 것이 고려된다.

알콜 17은 메실레이트 18a (적절한 용매 중에 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리됨) 및 아지드 19 (DMF 중 나트륨 아지드에 의한 메실레이트의 후속 치환에 의함)와 같은 유용한 중간체로 전환될 수 있다. 아지드 19는 또한 토실레이트 18b (또는 브로실레이트 또는 노실레이트), 또는 유형 18c의 알킬 할라이드 (당업자에게 공지된 방식을 통해 알콜 17로부터 제조됨)로부터 제조할 수도 있다. 아지드 19는 치환된 아세틸렌 20의 존재 하에 가열하여 유형 21 및 22의 C-5 치환 1,2,3-트리아졸릴메틸 옥사졸리디논 유도체를 제조할 수 있다. 이는 당업자가 별도의 화학 조건을 채용하여 이러한 형질전환을 달성할 수 있는 것으로 여겨진다.

비대칭 아세틸렌 유도체가 반응하여 21 및 22로 표시되는, 위치이성질체 고리첨가 반응 생성물의 혼합물을 제조할 수 있고, 반응 조건을 당업자에게 공지된 방식으로 조절하여 더욱 선택적으로 하나의 위치이성질체 또는 다른 위치이성질체를 제조할 수 있다. 예를 들면, 반응식 2는 모노-치환 아세틸렌 23과 아지드 19가 반응하여 2개의 트리아졸 위치이성질체 24 및 25를 제조하는 것을 도시하고 있다. 주 이성질체는 이 생성물을 유도하는 반응이 보다 빠른 속도로 진행되기 때문에 대 부분 안티 이성질체 24이다. 특정 상황에서, 입체적으로 보다 지양되는 신 이성질체 (syn isomer)도 형성되지만, 상당히 느린 속도이다. 요오드화구리(I)의 첨가는 이 반응에 유용한 첨가제이며, 종종 주 "안티" 첨가 생성물 24의 비율을 증가시킨다(문헌 [Tornoe, C. W. et al. (2002) J. ORG. CHEM. 67:3057]). 부 이성질체 25의 비율이 증가하는 것은 이 반응식의 부 변성에 의한 것일 수 있다. 아지드 19는 트리메틸실릴 치환 아세틸렌 26과 반응하여 안티 이성질체 27 및 신 이성질체 28를 제조할 수 있다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 탈실릴화하는 것은 보다 풍부한 전구체 트리아졸 27로부터 얻을 수 있는 25의 비율을 증가시키면서, 트리아졸 24 및 25를 제조할 수 있다.

본 발명의 일부 화합물의 합성 방법에 대한 별도의 접근 방법을 반응식 3a에 나타낸다. 활성시 방향족 할라이드 29는 카르바메이트 33을 적절한 염기로 처리하여 유도된 음이온과 반응하여 친핵성 방향족 치환을 통해 3-아릴 치환 옥사졸리디논 유도체 31를 제조할 수 있다. 적합한 염기로는, 예를 들면 n-BuLi, LiN(Si(CH₃)₃)₂ 및 NaH를 들 수 있다. 카르바메이트 33은 32를 DMF 중 카르보닐디이미다졸에 노출시킨 다음, 초기 생성물의 히드록시메틸기를 적절한 실릴 클로라이드로 동일 반응계 내 실릴화하여 합성할 수 있다. 유형 31 유도체의 탈실릴화는 본 반응식 내에 기재된 방법에 의해 본 발명의 목표물로 전환가능한 알콜 17을 제조한다.

하기 화학식으로 표시되는 바와 같이, 에리트로마이신은 3개의 시클릭 분절을 포함한다. 이들 분절은 각각 클라디노스, 데소스아민 및 에리트로놀리드로 지칭된다. 자연적으로 발생하는 화합물인 에리트로마이신 및 그의 가장 유용한 합성 유도체의 대부분은 마크롤리드 고리의 C-5 산소에 부착된 당 데소스아민을 갖는다. 본 발명의 화합물은 데소스아민의 4' 위치에서 추가의 산소 치환체를 가지며, 다시 말해서 본 발명의 화합물은 데소스아민 대신에 C-5 위치에 당 마이아미노스를 갖는다. 본 발명에서, 모든 치환은 데소스아민 잔기의 4' 위치에서 일어난다. 이 별도의 당을 갖는 에리트로마이신은 최초로 미국 특허 제3,629,232호 (1969)에 기재되었다.

본 발명의 화합물을 제조하는 제1 단계는 4'-히드록시에르트로마이신을 제조하는 것이다. 4'-히드록시에르트로마이신을 얻기 위한 제조 반응식은 1969년 3월 14일에 출원된 미국 특허 출원 제807,444호에 기재되어 있으며, 현재는 포기된 상태이다.

6-O-마이카미노실-에리트로마이신은 에리트로마이신 자체의 화학 반응성과 매우 유사한 화학 반응성을 가지므로, 에리트로마이신에 실시된 공지의 방법론에 따라 처리하여, 예를 들면 6-O-마이카미노실 아지트로마이신 (34a), 6-O-마이카미노실 클라리트로마이신 (34b) 및 6-O-마이카미노실 클라리트로마이신 3-케톨리드 (34c)를 비롯한 수많은 유용한 유사체를 제조할 수 있다.

화합물 34a, 34b 및 34c는 각각 미국 특허 제6,013,778호, 동 제5,852,180호 및 동 제5,444,051호에 기재된 방식을 사용하여, 6-마이카미노실 에리트로마이신으로부터 제조할 수 있다.

2차 알콜 (또는 시클로알킬 알콜)은 탄소 보유 유리기, 예를 들면 할라이드 또는 술포네이트기 35에 가변성 결합 또는 링커로 연결된 알킨을 갖는 전자친화기로 알킬화하여 유형 36의 에테르를 제조할 수 있다.

3-마이카미노실 에리트로마이신 또는 그의 유도체로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 데에는 마이카미노스 당의 4' 히드록실기를 알킬화할 필요가 있다. 이는 반응식 3b에 표시되는 바와 같이 수행된다. 간략하게는, 3-마이카미노실 에리트로마이신의 2' 및 4' 히드록실기가 분자의 다른 히드록실기 (예를 들면, 4"-OH, 11-OH 및 12-OH)를 반응시키지 않고, 염기를 첨가하지 않은 산 무수물로 선택적으로 아실화할 수 있다. 이러한 선택성은 3' 위치에서 인접한 3급 아민의 영향력으로 인해 가능해진다. 이어서, 잔류 히드록시기는, 예를 들어 그들의 트리메틸실릴 에테르로서 보호된다. 그 후, 2' 및 4' 히드록실기 상의 아실기가 온화한 조건 하에 선택적으로 제거되고, 4' 히드록실기가 알킬화된다. 다른 것에는 영향을 미치지 않고 4' 또는 2' 산소 중 어느 하나를 반응시키기란 통상 어렵다. 하기 반응식은 치환된 4' 히드록실기만을 가지려고 하는 경우, 이러한 반응 후에 얻어지는 위치이성질체의 물리적 분리에 좌우된다. 항상 명시적으로 나타나는 것은 아니지만, 채용된 반응 조건은 2' 및 4' 히드록실기 모두에서 반응시킬 수 있고, 목적하는 4'-치환 생성물을 조 반응 혼합물에서 다른 생성물로부터 분리하는 것으로 여겨진다.

본 경우에, 6-마이카미노실 에리트로마이신 중 다른 히드록실 잔기를 반응으로부터 보호해야 한다. 상기 목적을 달성하는 한 방법을 상기 반응식 3b에 나타낸다. 2' 및 4' 히드록실기가 아실화에 대한 반응성이 가장 뛰어나므로, 비활성 용매 내에서 과량의 적합한 산 무수물과 반응시켜 에스테르 (즉, 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 트리플루오로아세테이트 등)로서 이들을 먼저 선택적으로 보호한다. 이어서 잔여 반응성 히드록시기를 그의 실릴 에테르, 예를 들어, 트리메틸 실릴, 트리에틸 실릴, 또는 tert-부틸디메틸 실릴 에테르로서 보호한다. 6 히드록실 잔기는 입체적으로 차폐되어 상기 반응식들에서 사용된 조건 하에서 보통 반응하지 않는다. 이어서 상기 실릴 에테르에 영향을 미치지 않는 조건 하에서 2' 및 4' 산소 상의 아실 보호기를 제거할 수 있는데, 예를 들어 염기 가수분해, 및 메탄분해하는 방법이 있다. 4", 11, 및 12 히드록시 기가 보호되어 있으므로, 표준 알킬화 조건하에서 4' 산소를 선택적으로 알킬화시킬 수 있다. 다수의 다른 보 호기를 사용하여 성공적으로 유사한 결과를 달성할 수 있다(예를 들어, 문헌 [T.H. Greene 및 P.G.M. Wuts (1999) PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York] 참조).

또한, 당업자에게 공지된 적절한 반응 조건이 주어지면, 임의 유사하게 치환된 마크롤리드 항균제 (천연의, 반-합성의 또는 합성된)를 반응식 3b에 도시된 방법을 위한 출발 물질로서 사용할 수 있는 것으로 이해한다. 이로써 수득한 치환된 알킨 40을 아지드와 고리첨가화 반응시켜 트리아졸-결합된 목적 화합물을 수득한다.

반응식 4는 5-원 헤테로시클릭 고리와 마크롤리드 잔기 간의 알킬 링커에 추가 케토기를 함유하는 본 발명의 화합물의 합성을 도시한다. 아지드 19를 프로피올레이트 에스테르와 반응시켜 에스테르-치환된 생성물을 제조할 수 있다. 이 반응에서 위치이성질체성 시클로부가물의 혼합물이 형성될 수 있으나, 반응식 4b에는 안티 부가물만 도시하였음을 이해할 것이다. 에스테르의 가수분해로 산을 수득하는데, 이는 공지된 화학반응(문헌[Ramtohul 등. (2000) J. ORG. CHEM. 67: 3169])을 사용하여 브로모아세틸 트리아졸로 전환될 수 있다. 상기 브로모아세틸 유도체를 화합물 39 (또는 적합하게 보호된 형태의 화합물 39)와 함께 가열하여 케톤과 마크롤리드 기 간에 하나의 메틸렌기와 케토 링커를 함유하는 생성물을 수득할 수 있다. 상기 브로모아세틸 중간체를 리티오-디티안 화학반응에 이어, 가수분해, 및 환원을 통해 알콜로 전환시킬 수 있다. 상기 알콜의 토실레이트(또는 할라이드)를 제조할 수 있으며, 이 친전자체를 사용하여 화합물 39를 알킬화하여 케톤 및 마크 롤리드 기 간에 2개의 메틸렌기를 갖는 생성물을 수득할 수 있다.

반응식 5는 본 발명의 위치이성질체성 트리아졸-결합된 유도체를 합성하기 위한 또다른 방법을 도시한다. 처음에 친전자체 18a-c로부터 이탈기, 예를 들어, 술포네이트 또는 할라이드를 리튬 아세틸리드 41a 또는 리튬 트리메틸실릴아세틸리드 41b로 치환하여 각각 알킨 42a 또는 42b를 제조함으로써, 유형 44 및 45의 탄소-결합된 트리아졸 유도체를 제조할 수 있다. 알킨 42와 적절한 아지드 43의 고리첨가화 반응으로 위치이성질체 트리아졸 44 및 45를 수득할 수 있다. (화합물 44 및 45를 제조하기 위해 대체 화학 조건, 예컨대 가열하는 대신 요오드화구리(I)를 사용할 수 있음을 이해할 것이다.)

반응식 5에 나타난 화학반응을 사용하는 특별한 예가 반응식 6에 나타난다. 6-마이카미노실-에리트로마이신 유도체 39 (또는 그의 적합하게 보호된 유도체)를 보호된 브로모알콜을 사용하여 알킬화시키고, 그 생성물의 알콜 관능기를 토실레이트와 같은 이탈기로 전환시킬 수 있다. 토실레이트를 아지드화나트륨으로 치환하여 아지드 46을 수득할 수 있다. 화합물 46 및 알킨 42a의 고리첨가화로 유형 47의 최종 목적물을 제조할 수 있다. 별법으로 알킬술포네이트 또는 할라이드를 아지드 46의 합성을 위한 출발 물질(즉, 상이한 이탈기)로서 사용할 수 있다. 다른 마이카미노스-함유 마크롤리드물을 6-마이카미노실-에리트로마이신 유도체 39 대신 사용하여 다양한 변형 생성물을 제조할 수 있다.

유형 47의 탄소-결합된 트리아졸 유도체를 합성하는데 사용할 수 있는 또다 른 방법을 반응식 7에서 도시한다. 알킨 42a를 트리메틸실릴아지드 (또는 아지드화나트륨, 염화암모늄 및 요오드화구리(I), 또는 당업계에 알려진 다른 조건)와 반응시켜 2가지 가능한 위치이성질체 생성물, 트리아졸 48 및 49를 제조할 수 있다. 이들 중 어느 하나 (또는 혼합물)를 n-Bu₄NF를 사용하여 탈실릴화하여 트리아졸 50을 제조한다. 데스-메틸 에리트로마이신 유도체 39 (또는 대체 4'-히드록시 마크롤리드 유도체)를 토실레이트 51 (또는 다른 술포네이트 또는 할라이드 친전자체)로 전환시킨 후, 상기 친전자체를 사용하여 트리아졸 50을 알킬화시켜 N-1 치환된 트리아졸 47, 또는 N-2 치환된 트리아졸 53, 또는 그 둘의 혼합물을 제조할 수 있다. 혼합물을 제조한 경우, 2가지 화합물을 서로 분리할 수 있다. 반응식 7의 화학반응에 의해 다른 마크롤리드를 전환하여 다른 중요한 화합물을 제조할 수 있을 것으로 예상된다.

반응식 8a는 C-5가 테트라졸릴메틸 유도체로 치환된 옥사졸리디논의 합성을 도시한다. 유형 19의 아지드를 니트릴 54와 반응시켜 유형 55 및 56의 테트라졸을 제조할 수 있다. 상기 반응은 반응식 1에 기재된 화학반응과 유사한 방식으로, 안티 이성질체가 주로 우세한 위치이성질체 시클로부가물을 생성할 수 있다. 예를 들면, 4'-히드록시 에리트로마이신 39를 ω-할로 또는 ω-술포네이트 니트릴 57을 사용하여 알킬화하여 니트릴 58을 수득할 수 있다. 상기 유도체들을 유형 19의 아지드와 반응시켜 유형 59 및 60의 목적하는 테트라졸을 제조할 수 있다. 니트릴 54의 R' 기가 마크롤리드를 사용하는 최종 알킬화 단계 이전에 이탈기로 전환될 수 있는 알콜 또는 보호된 알콜을 함유하는 적합하게 치환된 알킬기, 또는 마크롤리드 잔기를 함유할 수 있는 것으로 이해한다. 따라서, 화합물 39와 유사한 알콜을 사 용하여 유형 59 및 60의 생성물을 수득하는 알킬화 이전에 술포네이트 또는 할라이드 이탈기로 전환될 수 있는 히드록시 기를 함유하는 알킬 쇄를 R' 기로서 갖는 테트라졸 55 및 56을 제조할 수 있다.

반응식 8b는 유형 59 및 60의 테트라졸을 합성하는 또다른 방법을 도시한다. 아지드 19를 유형 57a의 관능화 니트릴로 고리첨가화하여 테트라졸 중간체 55a 및 56a를 수득한다. 55a 및 56a가 할라이드 또는 술포네이트와 같은 적절한 친전자 기를 함유하면, 이는 유형 39의 마크롤리드 (또는 그의 적합하게 보호된 유도체)와 직접 반응하여 목적하는 유형 59 및 60을 생성할 수 있다. 별법으로, 실릴옥시-치환된 니트릴 57a를 고리첨가화 반응 중에 사용하여 X가 실릴옥시기인 유형 55a 및 56a의 중간체를 수득할 수 있다. 이어서 실릴에테르 보호기를 중간체 55a 및 56a로부터 제거하고, 생성된 알콜을 적절한 친전자체 (예컨대 할라이드 또는 술포네이트)로 전환하며, 이는 유형 39의 마크롤리드의 알킬화에 적합하므로 이어서 목적하는 화합물을 수득한다.

반응식 9는 본 발명의 피라졸 유도체를 합성하기 위한 한 방법을 도시한다. 공지된 트리틸-보호된 유기리튬 유도체 61 (문헌 [Elguero et al. (1997) SYNTHESIS 563])을 유형 18a-c의 친전자체를 이용하여 알킬화시켜, 유형 62의 피라졸을 제조한다. 다양한 산성 시약, 예를 들어 트리플루오로아세트산 (TFA)을 이용하여 트리틸기를 분할하여, 피라졸 63을 제조할 수 있다. 적절한 길이의 브로모알콜을 이용하여 화합물 63을 알킬화시킨 후, 토실화 (또는 대안적인 술폰화 또는 할로겐화물 형성)하여 친전자체 64를 제조할 수 있다. 화합물 64를 이용하여 화합물 39를 알킬화하여 유형 65의 표적물을 제조한다. 화합물 61과 같은 헤테로사이클로부터 유래된 리튬 음이온을 임의로 구리 (또는 다른 금속) 유도체로 전환시켜, 술포네이트 및 할로겐화물과의 치환 반응을 용이하게 한다. 이들 음이온은 또한 적합하게 보호된 마크롤리드, 예컨대 과-실릴화 유도체 51과의 반응을 가능하게 할 수 있다.

반응식 10은 본 발명의 피라졸을 합성하는 또다른 방법을 도시한다. 음이온 61을 다양한 길이의 이관능성 링커, 예컨대 실릴옥시 유도체를 함유하는 알킬 할로겐화물을 이용하여 알킬화시킬 수 있다. 달리, α,ω 디할로알킬 유도체를 알킬화제로서 사용할 수 있거나, 혼합된 할로-술포네이트를 이러한 목적을 위해 사용할 수 있다. 생성된 치환된 피라졸 66을 트리페닐메틸 보호기의 TFA 분할에 의해 유리 피라졸로 전환시킬 수 있다. 유리 피라졸을 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 중에서 친전자체 18a-c를 이용하여 직접 알킬화시킬 수 있거나, 더욱 반응성인 친핵체가 필요한 경우에는 먼저 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨 또는 n-부틸리튬을 이용하여 상응하는 음이온으로 전환시킬 수 있다. 생성된 피라졸 유도체 67을 탈실릴화시키고, 화합물 39와 같은 마크롤리드 사카라이드와의 후속 반응을 위한 친전자체로서 작용할 수 있는 토실레이트 68 (술포네이트 전략을 이용하는 경우)로 전환시켜, 생성된 표적물 69를 제조할 수 있다.

유형 67의 중간체를 제조하기 위한 또다른 접근법은 공지된 이중음이온 70 (문헌 [Hahn et al. (1991) J. HETEROCYCLIC CHEM. 28: 1189])을 적절한 이관능성 링커를 이용하여 알킬화시키는 것으로 출발하여 피라졸 71과 관련된 화합물을 제조하고, 후속적으로 친전자체 18a-c를 이용하여 알킬화 (사전 탈보호를 행하거나 행하지 않고)하여 중간체 67을 제조할 수 있다. 이 중, n = 1인 유도체는 화합물 61을 DMF로 트랩핑하여 상응하는 알데히드 제조한 다음, 알콜로 환원시킴으로써 합성할 수 있다. 달리, 메톡시메틸 (MOM) 클로라이드 또는 브로마이드는 화합물 61을 위한 알킬화 시약으로서 작용할 수 있고, 생성물의 트리틸 및 MOM 기를 가수분해하여 4-히드록시메틸-1,2-피라졸을 수득한다. 이 피라졸의 이중음이온을 질소 상에서 알킬화하여 알콜을 제조할 수 있고, 이 알콜은 n = 1인 토실레이트 (또는 다른 이탈기)를 위한 전구체로서 작용한다.

반응식 11은 유형 69의 피라졸 유도체를 합성하기 위한 대안적인 접근법을 도시한다. 토실레이트 51과 유사한 적절한 친전자체을 이용하여 β-디카르보닐계의 음이온을 알킬화시켜 (β-디카르보닐 유도체 72a의 특정한 예로) 유형 73의 생성물을 수득할 수 있다. 이 중간체를 히드라진으로 처리하여 유형 74의 피라졸을 제조할 수 있다. 친전자체 18a-c를 이용하여 화합물 74를 직접 알킬화시켜 표적물 69를 제조할 수 있다. 달리, 화합물 74의 히드록실 잔기 (및 중간체 39 및 51와 같은 다른 마크롤리드 유도체의 다른 민감성 관능기)를 적합한 보호기 (예컨대, 문헌 [Greene, T. W. and Wuts, P. G. M. supra]에서 강조한 것)으로 보호할 수 있고, 피라졸 유도체의 질소 원자 상의 수소 원자를 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨 또는 n-부틸리튬으로 탈양성자화할 수 있다. 이어서, 친전자체 18a-c를 이용하여 생성된 음이온을 알킬화시키고, 생성된 생성물을 탈보호하여 표적물 69를 제조할 수 있다. 이들 중간체의 마크롤리드 부분을 위한 당업자에게 널리 공지된 보호기는 헤테로아릴 음이온 알킬화와 관련된 하기 반응식들에 도시된 여러 후속 반응을 위해 필요할 수 있다.

반응식 12는 본 발명의 이미다졸의 합성법을 예시한다. 공지된 이중음이온 75 (문헌 [Katritzky et al. (1989) J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 1: 1139])를 친전자체 18a-c와 반응시키고 양성자성 후처리를 행한 후, 유형 76의 이미다졸을 제조할 수 있다. 적절한 유기 용매 중에서 화합물 51과 관련된 친전자체와 함께 가열함으로써 화합물 76을 직접 알킬화시켜, 1,4-이치환된 이미다졸 77을 수득할 수 있다. 달리, 적합한 염기를 이용하여 화합물 76의 이미다졸 수소 원자를 탈보호하여 형성된 이미다졸 음이온을 화합물 51을 이용하여 알킬화시켜 화합물 77을 제조할 수 있다.

반응식 13은 본 발명의 이미다졸의 또다른 합성법을 도시한다. 4-브로모이미다졸을 예를 들어 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드, 또는 또다른 적합한 유기 염기를 이용하여 탈양성자화하여, 음이온 78 (또는 상응하는 리튬 유도체)를 수득할 수 있다. 화합물 18a-c를 이용하여 화합물 78을 알킬화시켜 브로모이미다졸 79를 수득한 다음, 금속-할로겐 교환을 행하고, 화합물 51 (또는 화합물 51의 적합하게 보호된 유도체)를 알킬화하여, 이성질체 1,4-이치환된 이미다졸 80을 제조할 수 있다.

반응식 14는 다른 표적 이미다졸 유도체를 합성하기 위한 적합한 화학을 도시한다. 실릴에톡시메틸 (SEM) 보호된 이미다졸 81을 C-2에서 리튬화하고 (문헌 [Shapiro et al. (1995) HETEROCYCLES 41: 215]), 친전자체 18a-c와 반응시켜, 이미다졸 중간체 82를 제조할 수 있다. 상기 이미다졸의 C-4에서 이미다졸 중간체 82를 리튬화한 후, 유형 51의 친전자체 (또는 과-실릴화 유도체와 같이 적합하게 보호된 형태)를 이용하여 알킬화시킨 다음, SEM을 탈보호하여 이미다졸 83을 제조할 수 있다.

반응식 15는 토실메틸 이소시아니드를 이용하여 본 발명의 이미다졸을 제조할 수 있는 방법을 도시한다 (문헌 [Vanelle et al. (2000) EUR. J. MED. CHEM. 35: 157]; [Horne et al. (1994) HETEROCYCLES 39: 139]). 적절한 제제, 예컨대 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난, 또는 옥살릴 클로라이드/디메틸술폭시드/트리에틸아민을 이용하여 알콜 17을 산화시켜 (스원 (Swern) 산화) 알데히드 85를 제조할 수 있다. 이와 같은 산화를 위해 다양한 크롬 착물, 예를 들어 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 크롬 트리옥시드, 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 또한 사용할 수 있다. 화합물 85를 위티그 (Wittig) 할로겐화시켜 알데히드 86을 제조할 수 있고, 이어서 이를 토실메틸 이소시아니드에 의해 전환시켜, 중간체 87을 제조할 수 있다. 화합물 87과 화합물 89 (브로모 알킬 프탈이미드 88을 이용하여 알콜 39를 알킬화 (이후 히드라진 분할)시킴으로써 또는 아지드 46을 환원시킴으로써 형성됨)를 반응시켜 이미다졸 77을 제조할 수 있다.

반응식 16은 본 발명의 1,3 티아졸 및 1,3 옥사졸 유도체의 합성 방법을 나타낸다. 공지 디브로모 티아졸 및 옥사졸 90a 및 90b를 선택적으로 C-2에서 금속화시키고 친전자체 18a-c를 이용하여 알킬화시켜, 중간체 91a 및 91b를 제조한다 (문헌 [Pinkerton et al. (1972) J. HETEROCYCLIC CHEMISTRY 9: 67]). 음이온이 특정 친전자체와의 반응 이전에 개환하는 경향을 나타낸다면 옥사졸 음이온의 경우에 염화아연과의 금속 교환 반응이 적용된다. 브로모 아졸 91을 금속화시켜 상응하는 음이온을 형성하고, 이를 술포네이트 51 (또는 관련 할라이드)을 이용하여 알킬화시켜, 최종 목적물 92를 제조한다. 이 공정에서 친전자체의 순서를 재배열하여 이성질체 티아졸 및 옥사졸 93을 생성한다.

반응식 17은 본 발명의 2,5 이치환된 푸란 및 티오펜 유도체의 합성을 나타낸다. 시판 디브로모푸란 94a 및 디브로모티오펜 94b를 모노리튬화 (문헌 [Cherioux et al. (2001) ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS 11: 305])하고 친전자체 18a-c를 이용하여 알킬화시킨다. 이 반응에서 수득된 모노브로모 중간체를 다시 리튬화하고 이어서 유형 51 (또는 51의 보호된 형태)의 친전자체를 이용하여 알킬화시켜, 최종 목적물 95를 제조한다.

반응식 18은 본 발명의 2,4 이치환된 푸란 및 티오펜 유도체의 합성을 나타낸다. 시판 푸란 알데히드 96a, 및 공지 티오펜 알데히드 96b를 상응하는 알콜로 환원시키고 생성된 알콜을 토실레이트 97과 같은 이탈기로 전환시킨다. 다른 술포네이트 및 할라이드를 이 방식으로 합성하고 사용한다. 토실레이트 97을 알콜 39 (또는 이의 보호된 형태)를 이용하여 알킬화시키고, 헤테로아릴 브로마이드를 (n-BuLi, 또는 i-Pr₂Mg/CuCN와 같은 시약에 의해) 적합한 유기금속 제제로 전환시킨다. 이 중간체 유기금속 제제는 친전자체 18a-c를 이용하여 알킬화시켜 n이 1인 유형 98 의 목적물을 제조한다. 반응식에 나타난 바와 같이, 환원, 실릴화, 리튬화 및 이어서 18a-c에 의한 초기 알킬화를 포함한 단계의 재배열화가 사용된다. 알킬화 생성물의 탈실릴화, 이어서 알콜의 토실화로 중간체를 수득하고 이어서 이를 알콜 39를 이용하여 알킬화시켜 목적물 98을 제조한다. 반응식 18에 나타낸 시약 또는 당업계 숙련자에게 공지된 다른 시약을 사용하는 단순한 상동 프로토콜은 알데히드 96을 99 및 100과 같은 더 장쇄 토실레이트로 전환시킨다. 39에 의한 알킬화 및 이후 금속-할로겐 교환 반응 및 18a-c에 의한 알킬화에서 이들 토실레이트를 사용하여 n이 2 및 3인 유형 98의 화합물을 제조한다. 반응식 18에 나타낸 것과 유사한 화학을 사용하여 더 장쇄 토실레이트를 제조하고, 다른 이관능성 링커를 사용하여 유형 98의 화합물을 제조한다는 것을 인지해야 한다.

반응식 18에서 적용된 것과 유사한 화학에 의해 공지 티오펜 알데히드 101 (문헌 [Eras et al. (1984) J. HETEROCYCLIC CHEM. 21: 215])을 전환시켜 유형 104의 생성물을 제조한다 (반응식 19). 공지 산 102 (문헌 [Wang et al. (1996) TETRAHEDRON LETT. 52: 12137])를 예를 들어, 보란 또는 리튬 알루미늄 수소화물에 의한 환원, 이어서 예를 들어, PDC, PCC, 또는 다른 적합한 제제에 의한 생성된 히드록시메틸 중간체의 산화에 의해 알데히드 103으로 전환시킨다. 이어서 알데히드 103을 전환시켜 유형 104의 화합물을 제조한다.

반응식 20은 본 발명의 2,5 이치환된 피롤의 합성을 도시한다. BOC-보호된 디브로모피롤 105를 리튬화하고 순차적으로 알킬화시키고 (문헌 [Chen et al. (1987) TETRAHEDRON LETT. 28: 6025; Chen et al. (1992) ORG. SYNTH. 70: 151; and Martina et al. (1991) SYNTHESIS 613]), 친전자체 18a-c 및 51 (또는 51의 적합하게 보호된 유사체)와 반응시키고, 최종적으로 TFA를 이용하여 BOC를 탈보호시켜 유형 106의 이치환된 피롤을 제조한다.

반응식 21은 본 발명의 2,4 이치환된 피롤의 합성을 나타낸다. 시판 피롤 에스테르 107를 적합한 보호기 예를 들어, BOC기로 보호하고, 에스테르 관능기를 상응하는 산으로 가수분해한다. 이어서 생성된 산을 예를 들어, 보란을 사용하여 알콜로 환원하여 토실레이트 108로 전환될 수 있는 알콜이 수득될 수 있다. 알콜 39 (또는 예를 들어, 비스-트리메틸실릴아세트아미드 또는 다른 실릴화제에 의한 히드록실기의 실릴화에 의해 형성된, 39의 적합하게 보호된 형태)를 토실레이트 108을 이용하여 알킬화시켜, 중간체 브로모피롤을 제조한다. 이어서 브로모피롤이 유기금속 제제로 전환되고 이어서 친전자체 18a-c와 반응한다. 이어서 생성된 생성물을 TFA를 이용하여 탈보호시켜, 피롤 109를 제조한다. 이어서 107로부터 유도된 산의 보란 환원 이후에 형성된 알콜은 하기 반응식 23에 나타낸 것과 유사한 화학에 의해 토실레이트 110 및 111이 될 수 있다. 알킬화 방법에서 이들 토실레이트를 사용하여 n이 2 및 3인 유형 109의 목적하는 피롤을 제조한다.

별법은 토실화 이전에 알콜 관능기를 보호하고, 먼저 18a-c에 의해 할로피롤로부터 유도된 유기금속의 알킬화를 수행하는 것이다. 예를 들어, 실릴옥시 유도체 112가 107로부터 생성되고, 이로부터 유도된 유기금속 유도체를 18a-c를 이용하여 알킬화시켜, 실릴 에테르 113을 수득한다. 후속의 탈실릴화 및 토실레이트 114로의 전환은 39에 의한 알킬화 반응에 사용될 수 있는 친전자체를 제공한다. 이어서 최종적인 BOC 절단으로 피롤 109를 생성한다. 112의 알콜 전구체는 하기 반응식 23 및 다른 반응식에 나타낸 것과 유사한 화학을 사용하여 알콜 39 (또는 관련된 매크로리드)와의 추가 반응을 위해 토실화될 수 있는 다른 알칸올이 된다는 것을 이해해야 한다. 또한, 113의 실릴 절단으로부터 유도된 알콜을 이러한 유형의 상동화를 위한 출발 물질로서 사용하여 n이 가변적인 목적물 109 제조에 필요한 알킬 토실레이트 (또는 할라이드)를 제조한다.

반응식 22는 본 발명의 2,4 이치환된 피롤 이성질체의 합성을 나타낸다. 시판 피롤 산 115를 BOC 유도체로서 보호하고, 산 관능기를 알콜로 환원하고, 이어서 이것을 보호하여 실릴 에테르 116을 제조한다. n-부틸리튬에 의한 116의 탈양성자화는 피롤 고리의 위치 5에서 일어날 수 있고, 이 음이온 (또는 적절한 금속과 금속 교환 반응으로부터 유도된 것)을 친전자체 18a-c를 이용하여 알킬화시켜, 피롤 117을 제조한다. 117의 탈실릴화, 토실화, 39에 의한 알킬화, 및 BOC기의 TFA에 의한 탈보호로 피롤 119를 수득한다.

반응식 23은 유형 39의 알콜을 알킬화하여 피롤 119를 생성하는데 사용되는 유형 123 및 126의 더 장쇄 토실레이트의 합성을 도시한다. 115의 보호 이어서 보란 환원에 의해 유도된 알콜 120을 알데히드 124로 산화한다. 메톡시메틸 트리페닐포스포란과 알데히드 124의 비티그(Wittig) 반응에 이어서 산 가수분해 단계를 수행하여 상동화된 알데히드 121을 제조한다. 환원 및 실릴 보호로 122를 수득하고, 이어서 탈양성자화하고, 알킬화 및 이어서 토실레이트 123으로의 전환을 수행한다. 알데히드 124는 카르보메톡시메틸 트리페닐포스포란과 비티그 반응한다. 이어서 비티그 반응 생성물을 알칸올로 환원하고 이어서 실릴화시켜, 125를 제조한다. 이어서 122로부터 119를 생성하는데 적용된 동일한 화학을 사용하여 피롤 119로의 125의 전환이 일어난다.

반응식 24는 본 발명의 1,3 이치환된 피롤의 합성을 나타낸다. 116의 BOC기를 절단시켜 유리 피롤 127을 제조한다. 18a-c를 이용한 (DMF와 같은 적합한 유리 용매 중) 127의 알킬화로 중간체 128를 제조한다. 또한 3-히드록시메틸피롤의 이중음이온은 실릴 에테르 128의 유리 히드록시 유도체를 제조하기 위해 18a-c를 이용하여 알킬화시키는데 적합하다. 상응하는 토실레이트로 실옥시기의 전환 이어서 유형 39의 알콜에 의한 알킬화로 목적하는 n이 1인 N-치환된 피롤 129에 생성된다. 유사한 방식으로, BOC 피롤 122 및 125를 토실레이트 130 및 131로 전환시킨다. 이들 토실레이트를 사용하여 n이 2 및 3인 유형 129의 피롤을 제조한다. n이 3 초과인 피롤 129를 제조하기 위해 더 장쇄 알킬 토실레이트 (및 할라이드)를 사용할 수 있다는 것을 이해해야 한다.

반응식 25는 본 발명의 G기 및 R₁ 잔기 사이의 5-원의 헤테로시클릭 링커로서의 히단토인류 기의 사용을 도시한다. 유형 18a-c의 친전자체는 히단토인으로부터 유도된 음이온을 알킬화하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어 유형 132의 3-치환된 히단토인은 구입가능하고, 적절한 염기로 처리되어 상응하는 이미드 음이온을 생성할 수 있다. 생성되는 음이온은 중간체 18a-c와 유사한 친전자체(그러나 이에 제한되지는 않음)를 사용하여 알킬화되어 히단토인 유도체 134를 생성할 수 있다. 달리, 유형 133의 1-치환된 히단토인은 구입가능하거나, 또는 제조될 수 있으며, 염기 및 친전자체로 처리되어 이성질체 히단토인 유도체 135를 생성할 수 있다. 이러한 히단토인은, 예를 들어 임의의 위치에서 도시된 카르보닐기 대신에 티오카르보닐 관능기를 가질 수 있는 것으로 인지된다. 이러한 화합물은 옥시-히단토인을 로슨 시약(Lawesson's reagent), 황 원소, 오황화인, 및 상기 변환을 수행하기 위해 당업계에서 통상적으로 사용되는 다른 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다.

달리, 이러한 티오히단토인은 당업계에 공지된 순차적 합성 단계에 의해 선택적으로 합성될 수 있다. 132 및 133의 R'기는 알킬화 단계에 상용성인 보호 관능기, 예를 들어 벤질, 알콕시벤질, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐을 나타낼 수 있다. 이어서 이러한 보호기는 생성물 134 및 135로부터 제거되어 R'기가 수소 원자인 생성물을 제공할 수 있다. 이러한 중간체는, 염기로 처리한 후, 이어서 적절한 친전자체에 노출시킴으로써 여러 가지 목적하는 분자를 제조하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 히단토인 유도체의 합성의 더욱 구체적인 예를 반응식 26에 나타낸다. 히단토인 136은 온화한 유기 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 세슘, 나트륨, 또는 칼륨 카르보네이트로 처리되어 N-1 치환된 중간체 137을 생성할 수 있다. 염기, 예를 들어 수소화나트륨, n-부틸리튬, 리튬 비스-트리메틸실릴아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드를 사용한 137의 탈양성자화 후 51(또는 적절하게 보호된 51의 유도체)을 사용한 알킬화는 유형 138의 히단토인 목적 물을 생성할 수 있다. 유형 141의 이성질체 히단토인 유도체는, 먼저 N-1 위치를 p-메톡시벤질(PMB) 보호하고 N-3 위치를 18a-c로 알킬화시킴으로써 136으로부터 합성될 수 있으며, 이어서 2,3-디클로로-3,4-디시아노-벤조퀴논(DDQ)으로 PMB기를 탈보호화하거나 또는 수소첨가하여 히단토인 중간체 140을 생성할 수 있다. 이어서, 140을 51로 알킬화하여 화합물 141을 얻을 수 있다. 중간체 140을 제조하는 또 다른 경로는 히다토인 136의 이중음이온의 형성에 의한 것이다. 약염기 1당량은 136의 N-1 위치를 탈양성자화시킬 수 있다. 강염기, 예를 들어 n-부틸리튬의 초기 음이온을 추가로 1당량 첨가하면, 이번에는 N-3 위치를 재차 탈양성자화시킬 수 있다. 더욱 반응성인 위치(N-3)에서 알킬화가 발생하여 다시 히단토인 140을 생성할 수 있다.

5-원의 헤테로시클릭 고리를 마크롤리드와 연결시키는 에스테르 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물이 제조될 수 있다. 반응식 27은 알키닐 에스테르 142a 또 는 시아노 에스테르 142b가 아지드 19로 처리되어 각각 상응하는 트리아졸 143a 또는 테트라졸 143b를 생성하는 방법을 도시한다.

반응식 28에 도시한 바와 같이, 반응식 27에 도시한 화학은 알키닐 또는 시아노 에스테르를 함유하는 마크롤리드 계에 적용될 수 있다. 여기서, 6-O-마이카미노실 아지트로마이신 34a는 온화한 에스테르화 반응 조건 하(예를 들어 DCC, EDC, HOBt 등과 같은 커플링제를 사용함)에서 알키닐 카르복실산 144a 또는 시아노 카르복실산 144b로 처리되어 알키닐 에스테르 145a 또는 시아노 에스테르 145b를 생성한다. 이어서, 이러한 에스테르를 아지드 19로 처리함으로써 고리첨가화 반응을 통해 트리아졸 146a 또는 테트라졸 146b를 생성한다.

달리, 5-원의 헤테로시클릭 고리를 마크롤리드와 연결시키는 에스테르 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 먼저 알키닐 또는 시아노 카르복실산으로부터의 고리첨가화 반응 생성물을 형성한 후, 마크롤리드를 사용하여 에스테르화시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 29는 알키닐 카르복실산 144a 또는 시아노 카르복실산 144b가 아지드 19로 처리되어 각각 상응하는 트리아졸산 147a 또는 테트라졸산 147b를 생성할 수 있음을 나타낸다.

반응식 29는 6-O-마이카미노실 아지트로마이신 34a를 온화한 에스테르화 반응 조건 하(예를 들어 DCC, EDC, HOBt 등과 같은 커플링제를 사용함)에서 카르복실산 147a 또는 147b와 반응시킴으로써 최종 생성물 146a 또는 146b를 생성하는 것을 도시한다.

상기에 추가로, 하기 공보, 특허 및 특허 출원에 개시된 화합물이 본 발명의 화합물을 제조하기에 적절한 중간체이다:

문헌[Tucker, J.A. et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 3727; Gregory, W.A. et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2569; Genin, M.J. et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 5144; Brickner, S.J. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 673. Barbachyn, M.R. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 680; Barbachyn, M.R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1003; Barbachyn, M.R. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1009; Grega, K.C. et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 5255; Park, C.-H. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1156; Yu, D. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 857; Weidner-Wells, M.A. et al., Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 2345; 및 Cacchi, S. et al., Org. Lett., 2001, 3, 2539. 미국 특허 제4,801,600호; 동 제4,948,801호; 동 제5,736,545호; 동 제6,362,189호; 동 제5,523,403호; 동 제4,461,773호; 동 제5,365,751호; 동 제6,124,334호; 동 제6,239,152호; 동 제5,981,528호; 동 제6,194,441호; 동 제6,147,197호; 동 제6,034,069호; 동 제4,990,602호; 동 제5,124,269호; 및 동 제6,271,383호. 미국 특허 출원서 제2001/0046992호, PCT 출원서 및 공보 W0 96/15130; W0 95/14684; WO 99/28317; WO 98/01447; WO 98/01446; WO 97/31917; WO 97/27188; WO 97/10223; WO 97/09328; WO 01/46164; WO 01/09107; WO 00/73301; WO 00/21960; WO 01/81350; WO 97/30995; WO 99/10342; WO 99/10343; WO 99/64416; WO 00/232917; 및 WO 99/64417, 유럽 특허 EP 제0312000호 B1; EP 제0359418호 A1; EP 제00345627호; EP 제1132392호; 및 EP 제0738726호 A1].

4. 본 발명의 화합물의 특성화

본원에 기재된 방법으로 디자인, 선택 및(또는) 최적화된 화합물은 일단 생성되면, 상기 화합물이 생물학적 활성을 갖는지의 여부를 결정하기 위해서 당업자에게 알려진 다양한 분석법을 사용하여 특성화될 수 있다. 예를 들어, 분자가 예 측된 활성, 결합 활성 및(또는) 결합 특이성을 갖는지의 여부를 결정하기 위해서 하기 비제한적인 분석법을 비롯한 통상의 분석으로 특성화될 수 있다.

또한, 상기 분석법을 사용한 분석의 속도를 높이기 위해 고-처리 스크리닝이 사용될 수 있다. 그 결과로, 예를 들어, 항암제, 항균제, 항진균제, 항기생충제 또는 항바이러스제로서의 활성에 대해 본원에 기재된 분자를 급속하게 스크리닝하는 것이 가능할 수 있다. 또한, 화합물이 리보솜 또는 리보솜 서브유닛과 상호작용하는 방식 및(또는) 당업계에 공지된 기술을 사용한 단백질 합성의 조절제 (예를 들어, 저해제)로서 얼마나 효과적인지 분석하는 것이 가능할 수 있다. 고-처리 스크리닝을 수행하는 일반적인 방법론이 예를 들어 문헌 [Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; 및 U.S. 특허 제 5,763,263호]에 기재되어 있다. 고-처리 분석법은 하기에 기재된 비제한적 분석법을 비롯한 하나 이상의 다른 분석 기술을 사용할 수 있다.

(1) 표면 결합 연구. 다양한 결합 분석법이 분자의 결합 활성을 위해 신규 분자를 스크리닝 하는데 유용할 수 있다. 하나의 접근법은 리보솜, 리보솜 서브유닛 또는 이의 단편에 대하여 관심 분자의 결합 특성을 평가하는데 사용될 수 있는 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 포함한다.

SPR 방법론은 양자역학적 표면 플라즈몬의 발생을 통해 실시간으로 둘 이상의 거대분자 사이의 상호작용을 측정한다. 하나의 장치 (BIAcore Biosensor RTM, Pharmacia Biosensor, Piscatawy, N. J.)는 사용자에 의해 조절될 수 있는 금막 (일회용 바이오센서 "칩"으로서 제공됨)과 완충액 구획 사이의 계면에 다색광의 초 점을 맞춘 광선을 제공한다. 관심 분석물의 공유결합 고정화를 위한 매트릭스를 제공하는 카르복실화 덱스트란으로 구성된 100 nm 두께의 "히드로겔"을 금막에 부착하였다. 초점을 맞춘 빛이 금막의 자유 전자 구름과 상호작용할 때 플라즈몬 공명이 증진된다. 생성된 반사광은 최적으로 공명을 발생하는 파장에서 스펙트럼이 고갈된다. 반사된 다색광을 그의 성분 파장으로 분리시키고 (프리즘으로), 고갈된 진동수를 측정함으로써, BIAcore는 발생된 표면 플라즈몬 공명의 거동을 정확하게 나타내는 광학 계면을 확립한다. 상기와 같이 디자인할 경우, 플라즈몬 공명 (및 따라서 고갈 스펙트럼)은 소실장 (대략 히드로겔의 두께에 상응함)에서 질량에 민감하다. 상호작용하는 쌍의 한 성분이 히드로겔에 대해 부동화되고, 상호작용하는 상대 성분이 완충액 구획을 통해 제공될 경우, 두 성분 사이의 상호작용은 소실장에서의 질량 축적 및 고갈 스펙트럼에 의해 측정되는 플라즈몬 공명의 상응하는 효과를 기초로 실시간으로 측정될 수 있다. 이러한 시스템은 성분을 표지할 필요 없이 분자적 상호작용의 신속하고 민감한 실시간 측정을 가능하게 한다.

(2) 형광 편광. 형광 편광 (FP)은 두 분자 간 회합 반응의 IC₅₀ 및 Kd를 유도하기 위해서 단백질-단백질, 단백질-리간드, 또는 RNA-리간드 상호작용에 쉽게 적용될 수 있는 측정 기술이다. 이러한 기술에서 관심 분자 중 하나는 형광단에 결합된다. 이는 일반적으로 계에서 더 작은 분자 (이 경우, 관심 화합물)이다. 리간드-프로브 접합체 및 리보솜, 리보솜 서브유닛 또는 이의 단편을 함유하는 시료 혼합물은 수직 편광에 의해 활성화된다. 빛은 프로프 형광단에 의해 흡수되고, 단시간 이후에 재-방출된다. 방출광의 편광 정도를 측정한다. 방출광의 편광은 여러 인자에 의해 좌우되나, 가장 중요하게는 용액의 점도 및 형광단의 겉보기 분자량에 의해 좌우된다. 적절한 조절을 하면, 방출광의 편광 정도의 변화는 단지 형광단의 겉보기 분자량의 변화에 의해서만 좌우되는데, 이는 프로브-리간드 접합체가 용액 중에서 자유로운지 여부, 또는 수용체에 결합되는지 여부에 의해 좌우된다. FP에 기초한 결합 분석법은 진짜 균일한 평형 조건 하에서 IC₅₀ 및 Kd의 측정, 분석 속도 및 자동화 용이성, 및 뿌연 현탁액 및 유색 용액 중 스크리닝 능력을 비롯한 많은 중요한 이점을 갖는다.

(3) 단백질 합성. 전술한 생화학적 분석법에 의한 특성화 이외에, 관심 화합물은 또한 리보솜 또는 리보솜 서브유닛의 관능적 활성의 조절제 (예를 들어, 단백질 합성의 저해제)로서 특성화될 수 있다.

전체 유기체, 조직, 기관, 소기관, 세포, 세포 또는 아세포 추출물에 화합물 투여, 또는 정제된 리보솜 제조 및 예를 들어, 단백질 합성 저해 상수 (IC₅₀)를 측정하여 이의 약리학적 특성 및 저해 특성을 관찰함으로써 또한, 더 특이적 단백질 합성 저해 분석이 수행될 수 있다. 단백질 합성 활성을 연구하기 위해 ³H 루신 또는 ³⁵S 메티오닌의 혼입, 또는 유사한 실험을 수행할 수 있다. 관심 분자의 존재 하에 세포내 단백질 합성의 양 또는 속도의 변화는 상기 분자가 단백질 합성의 조절제임을 나타낸다. 단백질 합성의 속도 또는 양의 감소는 상기 분자가 단백질 합 성의 저해제임을 나타낸다.

또한, 상기 화합물은 세포 수준에서 항-증식성 또는 항-감염성에 대해 분석될 수 있다. 예를 들어, 표적 유기체가 미생물인 경우, 관심 화합물의 활성은 상기 화합물을 함유하거나 화합물이 결여된 배지에서 관심 미생물을 성장시켜 분석할 수 있다. 성장 저해는 상기 분자가 단백질 합성 저해제로서 작용하고 있음을 나타낼 수 있다. 더 구체적으로는, 세균 병원균에 대한 관심 화합물의 활성은 인간 병원균으로 정의된 균주의 성장을 저해하는 화합물의 능력으로 나타낼 수 있다. 이러한 목적을 위해, 세균 균주의 패널은 다양한 표적 병원균 종을 포함하도록 조립될 수 있고, 일부는 특성화된 내성 메카니즘을 함유한다. 이러한 유기체 패널의 사용으로 효능 및 범위 뿐만 아니라 내성 메카니즘을 제거하는 관점에서 구조-활성 관계를 결정할 수 있다. 상기 분석은 문헌 [The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines (NCCLS. M7-A5-Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Fifth Edition. NCCLS Document M100-S12/M7 (ISBN 1-56238-394-9))]에 공개된 통상의 방법론에 따라 미세역가 트레이에서 수행될 수 있다.

5. 제형화 및 투여

본 발명의 화합물은 예를 들어, 세균 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 기생충성 질환 및 암을 비롯한 다양한 인간 또는 다른 동물의 질병의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 활성 분자는 일단 식별되면, 사용에 앞서 임의의 적합한 담체 중에 혼입될 수 있는 것으로 고려된다. 활성 분자의 투여량, 투여 방식 및 적합한 담체의 사용은 의도된 수여자 및 표적 유기체에 따라 좌우될 것이다. 본 발명에 따른 화합물의 수의학 및 인간 의학에서의 사용을 위한 제형은 전형적으로 제약상 허용가능한 담체와 함께 상기 화합물을 포함한다.

담체는 제형의 다른 성분과 상용성이고 수여자에게 해가 되지 말아야 한다는 점에서 "허용가능"하여야 한다. 이러한 면에서, 제약상 허용가능한 담체는 제약학적 투여에 상용가능한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균 제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약적 활성 물질을 위한 상기 매질 및 제제의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 활성 화합물과 상용하지 못한 경우를 제외하고, 조성물 중에 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물 (본 발명에 따라 확인 또는 디자인되고(거나) 당업계에 공지됨)이 또한 조성물 중에 혼입될 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투여형태로 제공될 수 있고 약리학/미생물학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 일부 제형은 상기 화합물을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 둘 모두와 함께 조합하고, 이어서, 필요한 경우, 생성물을 바람직한 제형으로 형상화함으로써 제조된다.

본 발명의 제약 조성물은 의도된 투여 경로와 상용할 수 있도록 제형화되어야 한다. 투여 경로의 예는 경구 또는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 흡입, 경피 (국소), 경점막, 및 직장 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용을 위해 사용되는 용액제 또는 현탁액제는 다음의 성분: 주사용 물과 같은 멸균 희석액, 살린 용액, 응고된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 중아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 등장성 조정을 위한 제제를 포함할 수 있다. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조정될 수 있다.

경구 또는 비경구 투여에 유용한 용액제는 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, (Gennaro, A., ed.), Mack Pub., (1990)]에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 경구 투여용 제형은 또한 구강 투여용 글리코콜레이트, 직장 투여용 메톡시살리실레이트, 질 투여용 시트르산을 포함한다. 경구용 제형은 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 투여 바이알에 밀봉될 수 있다. 직장 투여용 좌약은 또한 상기 약물을 코코아 버터, 다른 글리세라이드, 또는 실온에서 고체이고 체온에서 액체인 다른 조성물과 같은 비자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 제형은 또한 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물성 오일, 및 수소화된 나프탈렌을 포함할 수 있다. 직접 투여용 제형은 글리세롤 및 고점도의 다른 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 약물에 대해 잠재적으로 유용한 비경구 담체는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 이식가능한 주입 시스템, 및 리포솜을 포함한다. 흡입 투여용 제형은 부형제로서 예를 들어, 락토스를 함유하거나, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액이거나 코 드롭 형태로 투여하는 유성 용액, 또는 코 안 에 바르는 겔일 수 있다. 또한 정체 관장제가 직장 전달을 위해 사용될 수 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정의 양의 약물을 함유한 캡슐제, 젤라틴 캡슐제, 사세제, 정제, 트로키제, 또는 로젠지제와 같은 개별 단위; 분말 또는 과립 조성물; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액제 또는 현탁액제; 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 약물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트의 형태로 투여될 수 있다. 정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께 약물을 압착하거나 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 압착된 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 약물을 적합한 기계 내에서 압착함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 약물 및 적합한 담체의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형함으로써 제조될 수 있다.

경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 경구 치료 투여를 목적으로, 활성 화합물에 부형제가 혼입될 수 있다. 구강세정제로서의 용도를 위한 유체 담체를 사용하여 제조된 경구 조성물은 유체 담체 중의 화합물을 포함하고 경구적으로 적용되고 헹구고 뱉거나 또는 삼켜진다. 제약상 적합한 결합제, 및(또는) 보조 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키제 등은 임의의 하기 성분, 또는 유사한 성질의 화합물: 미세결정성 셀룰로오스, 검 트래거캔스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스과 같은 부형제; 알긴산, 프리모젤 (Primogel), 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스 (Sterotes)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화 규소와 같은 활택제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료와 같은 방향제를 함유할 수 있다.

주사용으로 적합한 제약 조성물은 무균 수성 용액제 (수용성의 경우) 또는 분산액제 및 무균 주사용 용액제 또는 분산액제의 즉석 제조를 위한 무균 분말을 포함한다. 정맥 내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리 식염수, 정균수, 크레모포르 (Cremophor) ELTM (BASF, Parsippany, NJ) 또는 포스페이트 완충된 식염수 (PBS)를 포함한다. 이는 제조 및 저장의 조건하에 안정해야 하고 세균 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용을 방지해야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 그의 적합한 혼합물을 함유한 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액제의 경우 필요한 입도의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중 등장제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예를 들면 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물의 지연 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 포함함으로써 달성될 수 있다.

무균 주사용 용액제는 적절한 용매 중 필요량의 활성 화합물에 상기 열거된 성분들 중 1종 또는 이의 조합을 혼입하고, 필요한 경우, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액제는 활성 화합물을 기본 분산 매체 및 상기 열거된 필요한 다른 성분을 함유한 무균 비히클 중에 혼입함으로써 제조될 수 있다. 무균 주사용 용액제의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 제조 방법은 미리 무균-여과 된 용액제로부터 활성 성분의 분말 및 필요한 임의의 추가 성분을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조를 포함한다.

관절 내 투여에 적합한 제형은 미세결정성 형태, 예를 들어, 수성 미세결정성 현탁액제의 형태일 수 있는, 약물의 무균 수성 제제의 형태로 존재할 수 있다. 리포좀 제형 또는 생분해성 중합체계가 또한 관절 내 및 안구 투여 모두를 위한 약물을 제공하는데 사용될 수 있다.

눈 치료를 비롯한 국소 투여용으로 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들면 찰제, 로션, 젤, 도포제, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들면 크림, 연고 또는 페이스트; 또는 드롭제와 같은 용액제 또는 현탁액제를 포함한다. 피부 표면에 국소 투여용 제형은 로션, 크림, 연고 또는 비누와 같은 피부학적으로 허용가능한 담체로 약물을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 적용을 국부화하고 제거를 방지하기 위해 피부 상에 막 또는 층을 형성시킬 수 있는 담체가 특히 유용하다. 내부 조직 표면에 대한 국소 투여를 위해, 제제는 액체 조직 접착제 또는 조직 표면에 대한 흡착을 촉진하는 것으로 알려진 다른 물질 중에 분산될 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 피브리노겐/트롬빈 용액이 유용하게 사용될 수 있다. 별법으로, 펙틴-함유 제형과 같은 조직-코팅 용액이 사용될 수 있다.

흡입 치료를 위해, 스프레이 캔, 흡입 치료기, 또는 분무기로 분배되는 분말의 흡입 (자가-분사 또는 스프레이 제형)이 사용될 수 있다. 상기 제형은 분말 흡입 장치로부터의 폐 투여용 미세 분말 형태 또는 자가-분사 분말-분배 제형으로 존재할 수 있다. 자가-분사 용액제 및 분무 제형의 경우, 목적하는 분무 특징 (즉, 목적하는 입도를 가진 분무 생성 능력)을 갖는 밸브를 선택하거나 또는 조절된 입도로 현탁된 분말로서 활성 성분을 혼입함으로써 효과가 달성될 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 또한 가압 용기 또는 적합한 분사제, (예, 이산화탄소와 같은 기체)를 함유한 분배기, 또는 흡입 치료기로부터의 에어로졸 분무의 형태로 전달될 수 있다.

전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 이루어질 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 장벽을 투과하기에 적절한 침투제가 제형 중에 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 경점막 투여의 경우, 세제 및 담즙산염을 포함한다. 경점막 투여는 코 스프레이 또는 좌약을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 전형적으로 당업계에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 고약, 젤, 또는 크림으로 제형화된다.

활성 화합물은 임플란트 및 미소캡슐화 전달계를 비롯한, 조절된 방출 제형과 같은, 신체로부터 화합물의 급속한 제거를 방지하는 담체를 써서 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르, 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생물적합성 중합체가 사용될 수 있다. 상기 제형의 제조 방법은 당업자에 명백하다. 리포좀 현탁액이 또한 제약상 허용가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어, 미국특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

경구 또는 비경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 단위 투여 형태는 치료가 필요한 환자에게 단위 투여하기에 적합한 물리적인 개별 단위를 의미하고, 각 단위는 필요한 제약학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 투여 형태에 대한 기준은 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성될 특별한 치료 효과, 및 개별 환자의 치료를 위해 상기 활성 화합물을 배합하는 기술에서 고유한 한계에 의해 나타나고 직접적으로 좌우된다. 또한, 투여는 볼루스의 주기적인 주사에 의해 실시되거나, 외부 저장원 (예, 정맥 내 백)으로부터 정맥 내, 근육 내 또는 복강 내 투여에 의해 보다 연속적으로 실시될 수 있다.

조직 표면에 대한 접착이 바람직한 경우 조성물은 피브리노겐-트롬빈 조성물 또는 다른 생물접착제에 분산된 약물을 포함할 수 있다. 이어서 화합물은 목적하는 조직 표면에 도포 또는, 분무되거나 달리 적용될 수 있다. 별법으로, 약물은, 치료적 유효량, 예를 들어, 목적하는 효과를 유도하기에 충분한 시간 동안 목표 조직에 적절한 농도의 약물을 제공하는 양으로 인간 또는 다른 포유동물에 대한 비경구 또는 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.

활성 화합물이 이식 절차의 일부로서 사용되는 경우, 이는 공여자의 조직 또는 장기의 제거 전 이식될 생조직 또는 장기에 제공될 수 있다. 화합물은 공여자 호스트에 제공될 수 있다. 별법으로 또는 추가로 일단 공여자로부터 제거되면, 장기 또는 생조직은 활성 화합물을 함유한 보전 용액에 배치될 수 있다. 모든 경우에, 활성 화합물은 조직에 주사함으로써 목적하는 조직에 직접 투여되거나, 또는 본원에 기재되고(되거나) 당업계에 공지된 임의의 방법 및 제형을 사용하여, 경구 또는 비경구 투여에 의해 전신에 제공될 수 있다. 약물이 조직 또는 장기 보전 용 액의 일부를 포함하는 경우, 임의의 시판용 보전 용액이 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 당업계에 공지된 유용한 용액은 콜린스 (Collins) 용액, 위스콘신 (Wisconsin) 용액, 벨저 (Belzer) 용액, 유로콜린스 (Eurocollins) 용액 및 락테이트화 링거 용액을 포함한다.

본원에 기재된 방법에 의해 확인되거나 또는 디자인된 활성 화합물은 질병을 (예방적으로 또는 치료적으로) 치료하기 위해 개별 환자들에게 투여될 수 있다. 상기 치료와 관련하여, 약물유전학 (즉, 개별 환자의 유전자형과 외부 화합물 또는 약물에 대한 환자의 반응의 연관성 연구)이 고려될 수 있다. 치료학적 대사에 있어서의 상이점은 투여량과 약리학적으로 활성인 약물의 혈중 농도의 관계를 변화시킴으로써 심각한 독성 또는 치료 실패를 초래할 수 있다. 따라서, 의사 또는 임상의는 약물의 투여량 및(또는) 약물 치료 범위의 설계 및 약물의 투여 여부를 결정하는데 관련 약물유전학 연구에서 수득된 지식을 적용하는 것을 고려할 수 있다.

포유동물에서 세균 감염에 대한 치료, 또는 전투를 위한 치료학적 용도에서, 화합물 또는 그의 제약 조성물은 항균적으로 유효한 치료를 받는 동물에서 활성 성분의 농도 (즉, 양) 혈중-수준 또는 조직 내 수준을 수득하고 유지하는 투여량으로 경구, 비경구 및(또는) 국소 투여될 수 있다. 용어 "유효량"은 본 발명의 화합물이 생물학적 활성, 예를 들어, 항미생물 활성, 항진균 활성, 항바이러스 활성, 항기생충 활성, 및(또는) 항증식성 활성을 유도하기에 충분한 양으로 수용자에게 존재하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 일반적으로, 활성 성분의 투여 유효량은 하루에 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50 mg의 범위일 수 있다. 투여된 양은 또한 치료되어야 하는 질환의 유형 및 정도 또는 증상, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 전달되는 화합물의 상대적 생물학적 효능, 약물의 제형, 제형 중 부형제의 존재 및 유형, 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 좌우된다. 또한, 목적하는 혈중-수준 또는 조직 내 수준을 신속하게 달성시키기 위해 투여되는 초기 투여량은 보다 높은 수준으로 증가되거나, 또는 초기 투여량은 최적량보다 적고 일일 투여량은 특별한 상황에 따라 치료 과정 동안 점진적으로 증가될 수 있다. 필요한 경우, 일일 투여량은 또한 투여를 위해 다중 투여, 예를 들어, 일일 2 내지 4회로 나뉠 수 있다.

6. 실시예

핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커 아밴스 (Bruker Avance) 300 또는 아밴스 500 분광계, 또는 일부 경우에 GE-니콜레트 (Nicolet) 300 분광계 상에서 수득된다. 통상적인 반응 용매는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 등급 또는 미국화학협회 (American Chemical Society (ACS)) 등급이거나, 달리 표시되지 않으면 제조업자로부터 수득된 무수물이다. "크로마토그래피" 또는 "실리카 겔에 의한 정제"는 달리 기재되지 않으면 실리카 겔 (EM Merck, 실리카 겔 60, 230-400 메쉬)을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 의미한다.

실시예 1: 화합물 208의 합성

아지트로마이신-3'-N-옥시드 201 의 합성

아지트로마이신 200 (50 g, 66.8 mmol)을 충분히 따뜻한 아세톤 중에 용해시켜 150 mL 용액을 만들었다. 상기 용액을 주변 온도로 냉각시킨 후 30% w/w 수성 H₂O₂ 40 ml를 첨가하였다. 온화한 발열반응 후, 용액을 주변 온도로 냉각시키고 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂에 의해 2 ℓ로 희석하고, 생성된 젤라틴 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반하여 탁한 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액을 포화 수성 NaHCO₃와 10% w/v 수성 Na₂S₂O₃의 5:1 혼합물 (2 x 600 mL)로 세척하고 염수 (1 x 800 mL)로 세척하였다. 수성 세척액을 합하고, 2N KOH에 의해 pH를 12로 조절한 다음 CH₂Cl₂ (3 x 300 mL)로 더 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 추출물의 부피가 감소됨에 따라 결정이 형성되기 시작하였고; 추출물의 총 부피가 700 mL로 감소하였을 때 용액을 마개달린 플라스크 중에 위치시키고, 실온에서 밤새 보관하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 냉각 에테르로 헹구고, 진공 하에서 건조시켜 백색 침상형 결정 34 g을 얻었다. 여액을 상기와 같이 처리하여 2개의 추가 집단의 결정성 생성물 201을 총 수율 51 g (66.7 mmol 99%)으로 수득하였다.

3'데스디메틸아미노-4'-데히드로-아지트로마이신 202 의 합성

배(pear) 모양의 300 mL 회수 플라스크를 아지트로마이신-3'-N-옥시드 201 (35 g, 45.8 mmol)로 충전하고, 회전 증발기상에 위치시켰다. 압력을 0.5 torr로 낮추고, 온도를 서서히 175 ℃로 상승시키면서 플라스크를 오일조에서 천천히 회전시켰다. 혼합물을 상기 온도에서 1.5 시간 동안 진공하에 방치한 다음, 실온으로 냉각하고 아르곤으로 플러싱하였다. 생성된 황갈색 고체를 끓는 아세토니트릴 800 mL 중에 용해시켰다. 용액을 천천히 실온으로 냉각시킨 다음 -20 ℃ 냉동고에 밤새 위치시켰다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 냉각 아세토니트릴로 세척하 여 화합물 202 19.1 g을 회백색 결정으로 얻었다. 여액을 농축하고 잔류물을 상기와 같이 처리하여 2개의 추가 집단의 생성물 202를 총 수율 27.7 g (39.4 mmol, 86%)으로 얻었다.

3' 데스디메틸아미노-4'-데히드로-3',4'-에폭시-9'N-옥소-아지트로마이신 203 의 합성

화합물 202의 메탄올 용액 (25.0 g, 100 mL 중 35.5 mmol)에 mCPBA (20.4g, 39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 이 때 mCPBA 10 g 몫을 더 첨가하였다. 용액을 4 시간 더 교반한 다음 CH₂Cl₂ 1200 mL로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃ (2 x 500 mL) 및 염수 (1 x 500 mL)로 세척하였다. 수성 세척액을 CH₂Cl₂ (2 x 500 mL)로 역추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 포말 (30.7 g)을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂ 중 7.5% 2N NH₃로 용출되는 125 mm x 6" 컬럼)로 정제하여 화합물 203을 백색 고체 (25.7 g, 35.0 mmol, 98%)로 얻었다.

3'β-아지도-4'α-히드록시-9'N-옥소-3'-데스디메틸아미노-아지트로마이신 204 의 합성

에폭시드 203 (20.0 g, 27.2 mmol)을 NaN₃ (17.7 g, 270 mmol) 및 Mg(ClO₄)ㆍ8H₂O (13.5 g, 40.8 mmol)가 첨가된 10:1 DMSO-H₂0 88 mL 중에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤 하에 85 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO₃ (1ℓ)에 붓고, CH₂Cl₂ (5 x 500 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 백색 포말 (29 g)을 얻었다. 이물질을 뜨거운 CH₃CN (1.2 ℓ) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 방치하였다. 용액으로부터 고체를 여과하고, 추가의 CH₃CN으로 헹구었다. 얻어진 결정성 고체 8.7 g을 NMR 및 x-선 분석에 의해, 에폭시드의 4' 탄소에서 아지드의 첨가로 형성된 순수한 3'α-히드록시-4'β-아지도-9'N-옥소-3'-데스디메틸아미노-아지트로마이신임을 확인하였다. 모액을 농축하고, 다시 잔류물을 끓는 CH₃CN 중에 용해시키고, 이로부터 제2의 3.0 g 집단의 바람직하지 않은 이성질체가 순수한 형태로 얻어졌다. 목적 생성물 204가 풍부해진 모액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂ 중 0 내지 8% 2N NH₃로 용출되는 50 mm x 8" 컬럼)로 정제하여 표제 화합물 204 (6.5 g, 8.3 mmol, 31%)와 함께 초기에 용출된 4'β-아지드 2.9 g을 추가로 얻었다.

4'α-히드록시-아지트로마이신 205 의 합성

두꺼운 벽의 압력 튜브를 화합물 204의 에탄올 용액 (1.73 g, 20 mL 중 2.22 mmol) 및 탄소상 20% 팔라듐 (0.14 g, 50% H₂0를 함유함)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 H₂ 분위기 (15 psig)하에 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 이 때 37% 수성 CH₂O, HCO₂H 1 mL 및 추가의 탄소상 팔라듐 50 mg을 첨가하였다. 수소압을 30 psig로 상승시키고, 교반을 24 시간 동안 계속하였다. 이 때 Pd 100 mg 충전물을 더 첨가하고, H₂ 압력을 90 psig로 상승시켰다. 상기 압력에서 24 시간이 더 지난 후 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 여과하고, 톨루엔 100 mL로 희석하고, 진공에 서 농축하여 무색 유리 1.9 g을 얻었다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂ 중 7% 2N NH₃로 용출된 25 mm x 6" 컬럼)로 정제하여 화합물 205를 백색 고체 (0.78 g, 1.0 mmol, 45%)로 얻었다.

4'α-프로파르길옥시-아지트로마이신 206 의 합성

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 화합물 205 500 mg (0.65 mmol) 및 프로파르길 브로마이드 (2.0 mmol) 200 ㎕의 용액에 50% w/w KOH (당량) 1 mL 및 Bu₄N⁺Br^- 20 mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 격렬하게 교반한 다음 프로파르길 브로마이드 (100 ㎕) 및 Bu₄N⁺Br^- (20 mg)의 추가 충전물을 첨가하였다. 2 시간 더 교반한 후 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성층을 분리하고, CH₂Cl₂ (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 K₂CO₃ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 회백색 포말 520 mg을 얻었다. 조 생성물은 출발 물질, 모노-알킬화 생성물 (목적 생성물과 함께 4"-프로파르길옥시-4'α-히드록시-아지트로마이신 및 2'-프로파르길옥시-4'α-히드록시-아지트로마이신) 및 더 적은 양의 비스-알킬화 생성물의 혼합물을 함유하였다. 목적 생성물을 정제용 박막 크로마토그래피 (MeOH/CH₂Cl₂ 중 7.5% 2N NH₃로 전개된 플레이트)로 회수하여 화합물 206을 회백색 고체 (48 mg, 60 μmol, 9.1%)로 얻었다.

화합물 208 의 합성

1 드램 바이알을 알킨 206 (24 mg, 30 μmol), 아지드 207 (14 mg, 60 μmol) 및 THF (300 ㎕)로 충전하였다. 용액을 교대로 고압에 노출시키고 아르곤으로 플러슁하여 탈기체화하였다. CuI를 첨가하고, 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 전체 반응 혼합물을 정제용 박층 크로마토그래피 플레이트 상에 위치시키고, MeOH/CH₂Cl₂ 중 5% 2N NH₃로 2회 용출시켜 화합물 208을 백색 고체 (18 mg, 17 μmol, 58 %)로 얻었다.

실시예 2: 화합물 210의 합성

화합물 209 의 합성

CH₂Cl₂ (1.5 ml) 중 4'α-히드록시-아지트로마이신 205 (50 mg, 0.066 mmol), 4-펜틴산 (6.4 mg, 0.066 mmol) 및 디시클로헥실 카르보디이미드 (14.8 mg, 0.072 mmol)의 용액을 주변 온도에서 7 시간 동안 교반하였다. 용액을 면 마개를 통해 여과하고, 농축하고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄0H = 20:1:0.05)로 정제하여 화합물 209 35 mg을 수득하였다.

화합물 210 의 합성

화합물 209 (29 mg, 0.034 mmol), 아지드 207 (9.7 mg, 0.041) 및 CuI (3.27 mg, 0.017 mmol)의 혼합물에 THF (3 mL) 및 후니그(Hunig's) 염기 (0.050 mL)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 탈기체화하고, 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 아지드 207 (9.7 mg, 0.041 mmol)의 다른 몫을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₄0H (3 mL)를 함유한 NH₄Cl (25 mL) 포화 용액에 붓고 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고 (무수 Na₂SO₄), 농축하고, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:MeOH:NH₄0H=20:1:0.05)로 정제하여 화합물 210 15 mg을 수득하였다.

참고로 포함

본원에서 참고로 하는 각 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 기재내용은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

등가물

본 발명은 본 발명의 취지 및 본질적 특징을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구체화될 수 있다. 따라서, 상기 실시양태는 모든 측면에서 본원에 기재된 본 발명을 제한하기보다는 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 따라서 본 발명의 범주는 상기 기재보다는 첨부하는 특허청구범위에 의해 나타내지며, 청구범위의 등가물의 의미 및 범위내에 속하는 모든 변화는 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그.

<화학식 I>

식 중,

-O-A는

a)

b)
및

c)
로 이루어진 군으로부터 선택되며: 여기서

r은 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고,

s는 각각의 경우에 독립적으로 0 또는 1이고;

X는 각각의 경우에 독립적으로 탄소, 카르보닐 또는 질소이며, 단 1개 이상의 X는 탄소이고;

Y는 탄소, 질소, 산소 또는 황이고;

D는 O, S, NR⁵, C=O, C=S, C=NOR⁵, SO, 및 SO₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

E-G는

로 이루어진 군으로부터 선택되고;

G는

a)

b)

c)

d) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 1개 이상의 R⁴기로 임의로 포화된 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클;

e) 1개 이상의 R⁴기로 임의로 포화된 C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클;

f) C_1-8 알킬,

g) C_2-8 알케닐,

h) C_2-8 알키닐,

i) C_1-8 알콕시,

j) C_1-8 알킬티오,

k) C_1-8 아실,

l) S(O)_tR⁵, 및

m) 수소로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서

f) 내지 k) 중 어느 것은

i) 1개 이상의 R⁴기;

ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 1개 이상의 R⁴기로 임의로 포화된 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클; 또는

iii) 1개 이상의 R⁴기로 임의로 포화된 C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클로 임의로 치환되고;

J는 a) H, b) L_u-C_1-6 알킬, c) L_u-C_2-6 알케닐, d) L_u-C_2-6 알키닐, e) L_u-C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함한 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클), 및 g) 마크롤리드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서

L은 -C(O)-, -C(O)O-, 및 -C(O)NR⁵-로 이루어진 군으로부터 선택되고,

u는 0 또는 1이고,

b) 내지 f) 중 어느 것은 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

R¹, R² 및 R³은 a) H, b) L_u-C_1-6 알킬, c) L_u-C_2-6 알케닐, d) L_u-C_2-6 알키닐, e) L_u-C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클), g) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 10원의 비시클릭 고리계), 및 h) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 13원의 트리시클릭 고리계)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서

L은 -C(O)-, -C(O)O-, 및 -C(O)NR⁷-로 이루어진 군으로부터 선택되고,

u는 0 또는 1이고,

b) 내지 h) 중 어느 것은 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

달리, R² 및 R³은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하며, 이는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 추가 원자를 임의로 함유하고, 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

R⁴는 각각의 경우에

a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =O, f) =S, g) =NR⁵, h) =NOR⁵, i) =NS(O)_tR⁵, j) =N-NR⁵R⁵, k) -CF₃, l) -OR⁵, m) -CN, n) -NO₂, o) -NR⁵R⁵, p) -NR⁵OR⁵, q) -C(O)R⁵, r) -C(O)OR⁵, s) -OC(O)R⁵, t) -C(O)NR⁵R⁵, u) -NR⁵C(O)R⁵, v) -OC(O)NR⁵R⁵, w) -NR⁵C(O)OR⁵, x) -NR⁵C(O)NR⁵R⁵, y) -C(S)R⁵, z) -C(S)OR⁵, aa) -OC(S)R⁵, bb) -C(S)NR⁵R⁵, cc) -NR⁵C(S)R⁵, dd) -OC(S)NR⁵R⁵, ee) -NR⁵C(S)OR⁵, ff) -NR⁵C(S)NR⁵R⁵, gg) -C(=NR⁵)R⁵, hh) -C(=NR⁵)OR⁵, ii) -OC(=NR⁵)R⁵, jj) -C(=NR⁵)NR⁵R⁵, kk) -NR⁵C(=NR⁵)R⁵, ll) -OC(=NR⁵)NR⁵R⁵, mm) -NR⁵C(=NR⁵)OR⁵, nn) -NR⁵C(=NR⁵)NR⁵R⁵, oo) -NR⁵C(=NR)NR⁵R⁵, pp) -S(O)_tR⁵, qq) -SO₂NR⁵R⁵, rr) -S(O)_tN=R⁵, 및 ss) R⁵로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁵는 각각의 경우에

a) H, b) L_u-C_1-6 알킬, c) L_u-C_2-6 알케닐, d) L_u-C_2-6 알키닐, e) L_u-C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클), g) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 10원의 비시클릭 고리계), 및 h) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되 는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 13원의 트리시클릭 고리계)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서

L은 -C(O)-, -C(O)O- 및 -C(O)NR⁸-로 이루어진 군으로부터 선택되고,

u는 0 또는 1이고,

b) 내지 h) 중 어느 것은 1개 이상의 R⁶기로 임의로 치환되고;

달리, 2개의 R⁵기는 그들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 i) 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 또는 ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 i) 내지 ii)는 1개 이상의 R⁶기로 임의로 치환되고;

R⁶은 각각의 경우에

a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =O, f) =S, g) =NR⁷, h) =NOR⁷, i) =NS(O)_tR⁷ _, j) =N-NR⁷R⁷, k) -CF₃, l) -OR⁷, m) -CN, n) -NO₂, o) -NR⁷R⁷, p) -NR⁷OR⁷, q) -C(O)R⁷, r) -C(O)OR⁷, s) -OC(O)R⁷, t) -C(O)NR⁷R⁷, u) -NR⁷C(O)R⁷, v) -OC(O)NR⁷R⁷, w) -NR⁷C(O)OR⁷, x) -NR⁷C(O)NR⁷R⁷, y) -C(S)R⁷, z) -C(S)OR⁷, aa) -OC(S)R⁷, bb) -C(S)NR⁷R⁷, cc) -NR⁷C(S)R⁷, dd) -OC(S)NR⁷R⁷, ee) -NR⁷C(S)OR⁷, ff) -NR⁷C(S)NR⁷R⁷, gg) -C(=NR⁷)R⁷, hh) -C(=NR⁷)OR⁷, ii) -OC(=NR⁷)R⁷, jj) -C(=NR⁷)NR⁷R⁷, kk) -NR⁷C(=NR⁷)R⁷, ll) -OC(=NR⁷)NR⁷R⁷, mm) -NR⁷C(=NR⁷)OR⁷, nn) -NR⁷C(=NR⁷)NR⁷R⁷, oo) -NR⁷C(=NR⁷)NR⁷R⁷, pp) -S(O)_tR⁷, qq) -SO₂NR⁷R⁷, rr) -S(O)_tN=R⁷, 및 ss) R⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁷은 각각의 경우에

a) H, b) L_u-C_1-6 알킬, c) L_u-C_2-6 알케닐, d) L_u-C_2-6 알키닐, e) L_u-C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클), g) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 10원의 비시클릭 고리계), 및 h) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 13원의 트리시클릭 고리계)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서

L은 C(O)-, -C(O)O- 및 -C(O)R⁷로 이루어진 군으로부터 선택되고,

u는 0 또는 1이고,

b) 내지 h) 중 어느 것은 R⁸, F, Cl, Br, I, -CF₃, -OR⁸, -SR⁸, -CN, -NO₂, -NR⁸R⁸, -C(O)R⁸, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -C(O)NR⁸R⁸, -NR⁸C(O)R⁸, -OC(O)NR⁸R⁸, -NR⁸C(O)OR⁸, -NR⁸C(O)NR⁸R⁸, -C(S)R⁸, -C(S)OR⁸, -OC(S)R⁸, -C(S)NR⁸R⁸, -NR⁸C(S)R⁸, -OC(S)NR⁸R⁸, -NR⁸C(S)OR⁸, -NR⁸C(S)NR⁸R⁸, -NR⁸C(NR⁸)NR⁸R⁸, -SO₂NR⁸R⁸, 및 -S(O)_tN=R⁸로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 잔기로 임의로 치환되고;

달리, 2개의 R⁷기는 그들이 결합되어 있는 원자(들)와 함께 i) 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 또는 ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하고;

R⁸은 각각의 경우에

a) H, b) L_u-C_1-6 알킬, c) L_u-C_2-6 알케닐, d) L_u-C_2-6 알키닐, e) L_u-C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클), g) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 10원의 비시클릭 고리계), 및 h) L_u-(질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되 는 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 13원의 트리시클릭 고리계)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서

L은 -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, 및 -C(O)N(C_1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고,

u는 0 또는 1이고;

R⁹는 R⁴이고;

R¹⁰은 R⁴이고;

달리, R⁹ 및 R¹⁰은 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 i) 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 또는 ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유한 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하며, 여기서

i) 내지 ii)는 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

R¹¹은 R⁴이고;

달리, 2개의 R¹¹기는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 i) 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 또는 ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 i) 내지 ii)는 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

R¹²는 R⁵이고;

달리, R¹² 및 1개의 R¹¹기는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 i) 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 또는 ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 i) 내지 ii)는 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

R¹³은 R⁴이고;

R¹⁴는 R⁴이고;

달리, 임의의 R¹³ 및 임의의 R¹⁴는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 i) 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 또는 ii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 i) 내지 ii)는 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이고;

t는 각각의 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.

식 중,

A, D, G, J, R¹, R², R³, R⁴, X, Y, p, 및 q는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.

식 중,

O-A는 O-(CH₂)_r, O-C(O), 및 O-C(O)-(CH₂)_r로 이루어진 군으로부터 선택되고;

r은 1, 2, 3 또는 4이고;

J는 마크롤리드이고;

G, R¹, R², R³, R⁴, X, Y, 및 q는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제3항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제4항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제5항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
제1항에 있어서, G가 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.

식 중, R¹¹ 및 R¹²는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제7항에 있어서, G가 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.
제8항에 있어서, R¹²가 H인 화합물.
제8항에 있어서, R¹²가 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.

식 중,

Z는 O, NR⁵, 및 S(O)_t로 이루어진 군으로부터 선택되고;

v는 0, 1, 2, 또는 3이다.
제10항에 있어서, Z가 O이고, v가 1인 화합물.
제7항에 있어서, R¹²가 -C(O)CH₃인 화합물.
제7항에 있어서, R¹²가 하기 화학식을 갖는 것인 화합물.

식 중, R⁴ 및 R⁵는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제13항에 있어서, R⁵가 -C(O)-CH₂-OH인 화합물.
제13항에 있어서, R⁴가 H인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.

식 중,

O-A가 O-(CH₂)_r, O-C(O), 및 O-C(O)-(CH₂)_r로 이루어진 군으로부터 선택되고 ;

r은 1, 2, 3, 또는 4이고;

J는 마크롤리드이고;

R¹, R², R³, R¹², 및 q는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제16항에 있어서, R¹²가 H인 화합물.
제16항에 있어서, R¹²가
인 화합물.
제1항에 있어서, J가 마크롤리드인 화합물.
제19항에 있어서, 마크롤리드가

, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르 및 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서

Q는 -NR⁵CH₂-, -CH₂-NR⁵-, -C(O)-, -C(=NR⁵)-, -C(=NOR⁵)-, -C(=N-NR⁵R⁵)-, -CH(OR⁵)-, 및 -CH(NR⁵R⁵)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁵ 및 R¹⁶은 R⁵ 및 히드록시 보호기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

달리, R¹⁵ 및 R¹⁶은 그들이 결합되어 있는 원자와 함께
를 형성하고;

R¹⁷은 a) C_1-6 알킬, b) C_2-6 알케닐, 및 c) C_2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서

a) 내지 c) 중 어느 것은 i) -OR⁵, ii) C_3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 및 iii) 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 함유하는 3 내지 14원의 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 잔기로 임의로 치환되며, 여기서

ii) 내지 iii) 중 어느 것은 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

R¹⁸은

a) -OR¹⁵, b) C_1-6 알킬,c) C_2-6 알케닐, d)C_2-6 알키닐, e) -C(O)R⁵, 및 f) -NR⁵R⁵로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서

b) 내지 d) 중 어느 것은 1개 이상의 R⁴기로 임의로 치환되고;

달리, R¹⁵ 및 R¹⁸은 그들이 결합되어 있는 원자와 함께
를 형성하며, 여기서

V는 CH 또는 N이고,

R²²는 -OR⁵, 또는 R⁵이고;

R¹⁹는 -OR¹⁵이고;

달리, R¹⁸ 및 R¹⁹는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께 -OC(R⁴)(R⁴)O-, -OC(O)O-, -OC(O)NR⁵-, -NR⁵C(O)O-, -OC(O)NOR⁵-, -N(OR⁵)C(O)O-, -OC(O)N-NR⁵R⁵-, -N(NR⁵R⁵)C(O)O-, -OC(O)CHR⁵-, -CHR⁴C(O)O- ,-OC(S)O-, -OC(S)NR⁵-, -NR⁵C(S)O-, -OC(S)NOR⁵-, -N(OR⁵)C(S)O-, -OC(S)N-NR⁵R⁵-, -N(NR⁵R⁵)C(S)O-, -OC(S)CHR⁴-, 및 -CHR⁴C(S)O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 링커를 통해 서로 부착함으로써 5원의 고리를 형성하고;

달리, Q, R¹⁸, 및 R¹⁹는 그들이 결합되어 있는 원자와 함께
를 형성하며, 여기서

W는 O, NR⁵, 또는 NOR⁵이고;

R²⁰은 H, F, Cl, Br, 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R²¹은 각각의 경우에 R⁵, -OR¹⁵, 및 -NR⁵R⁵로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

달리, 2개의 R²¹기는 함께 =O, =N-OR⁵, 또는 =N-NR⁵R⁵인 화합물.
제1항에 있어서, J가

로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항에 있어서, J가
인 화합물
제1항에 있어서,

R¹이 H이고;

R²가 메틸이고;

R³이 메틸인 화합물.
제1항에 있어서,

R¹이 H이고;

R²가 H이고;

R³이 메틸인 화합물.
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드러그.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 미생물 감염의 치료 방법.
포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 진균 감염의 치료 방법.
포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 기생충성 질환의 치료 방법.
포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 증식성 질환의 치료 방법.
포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 바이러스 감염의 치료 방법.
포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 염증성 질환의 치료 방법.
포유동물에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 위장관 운동 장애의 치료 방법.
제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을 경구, 비경구 또는 국소적으로 투여하는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 합성 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 의료 장치.
제36항에 있어서, 장치가 스텐트인 의료 장치.