KR20050099496A - 3-치환-4-피리미돈 유도체 - Google Patents

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미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
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Abstract

타우 프로테인키나이제 1 저해제로서 유용한 하기 화학식 (I)으로 나타내는 피리미돈 유도체 또는 이의 염, 또는 이의 용매 화합물 또는 이의 수화물:
[화학식 I]
(식중, X 는 CH 또는 질소 원자를 나타내고;
R1 은 치환될 수 있는 Cl-Cl2 알킬기를 나타내고;
R2 는 치환될 수 있는 Cl-C8 알킬기, 치환될 수 있는 벤젠 고리, 치환될 수 있는 나프탈렌 고리, 치환될 수 있는 인단 고리, 치환될 수 있는 테트라히드로나프탈렌 고리, 또는 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로 원자를 갖고 전체내에 5 내지 10 고리-구성 원자를 가진 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 나타낸다).

Description

3-치환-4-피리미돈 유도체{3-SUBSTITUTED-4-PYRIMIDONE DERIVATIVES}
본 발명은 주로 타우(tau) 프로테인키나아제 1의 비정상 활성에 의한 질병, 예컨대 신경변성 질환(neurodegenerative diseases) (예를 들어, 알츠하이머 병(Alzheimer disease))의 예방 및/또는 치료상 처리용 의약품의 활성 성분으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
알츠하이머 병은 신경세포의 퇴화 및 신경 세포 수의 감소에 기인하는 대뇌피질성 위축이 관찰되는 진행성 노인성 치매이다. 병리학적으로, 많은 노인성 플라크(plaque) 및 신경원섬유층이 뇌에서 발견되었다. 환자의 수는 고령 인구가 증가함에 따라 증가하고 있고, 상기 병은 심각한 사회적 문제가 되고 있다. 비록 다양한 이론이 제기되고 있지만, 상기 병의 원인은 아직까지 밝혀지고 있지 않다. 일찍부터 상기 문제의 해결이 요구되고 있다.
알츠하이머 병의 두가지 특징적인 병리학적 변화의 현상의 정도가 지능 기능 장애 정도에 매우 관련되어 있는 것은 공지되어 있다. 그러므로, 1980년대 초부터 연구는 수행되어 두 병리학적 변화의 성분에 대한 분자적 수준의 연구를 통해 병의 원인을 밝히고 있다. 노인성 플라그는 세포 밖에 축적되고, ß 아밀로이드 단백질은 이의 주요 성분으로서 밝혀졌다 (이하 "Aβ"로 약칭 : Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855 (1984); EMBO J., 4, 2757(1985); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82,4245(1985)). 기타 병리학적 변화, 즉, 신경원섬유층, 쌍나선형 필라멘트(paired helical filament)(이하 "PHF" 로 약칭)로 불리는 이중-나선형 필라멘트성 물질은 세포 내부에 축적되고 뇌에 특이적 미세튜브-연관 단백질의 종류인 타우 단백질은 이의 주요 성분으로 밝혀졌다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85,4506 (1988); Neuron, 1, 827 (1988)).
더욱이, 유전학 연구를 기초로, 프리세닐린(presenilins) 1 및 2 는 가족성 알츠하이머 병의 유전적 원인으로서 밝혀졌다(Nature, 375,754 (1995); Science, 269,973 (1995); Nature. 376,775 (1995)), 및 프리세닐린 1 및 2의 변이 존재는 Aß의 분비를 촉진시킨다고 밝혀졌다(Neuron, 17, 1005 (1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 (1997)). 상기 결과로부터, 알츠하이머 병내에, 임의 이유에 기인하여 Aß가 비정상적 축척 및 응집되어, PHF의 형성으로 신경 세포의 사멸을 일으킨다고 여겨진다. 그것은 또한 글루탐산의 세포 외부로의 유출 및 상기 유출에 반응하는 글루타메이트 수용체의 활성화는 아마 허혈성 뇌혈관계 이상에 의한 신경 세포 사멸의 초기 과정에 중요한 요소일 수 있다고 예상된다(사이-신 이가쿠(Sai-shin Igaku) [Latest Medicine], 49,1506 (1994)).
AMPA 수용체, 글루타메이트 수용체의 하나를 자극하는 카인산(Kainic acid) 처리는 Aβ의 전구체로서 아밀로이드 전구체 단백질(이하 "APP"로 약칭)의 mRNA를 증가하고(Society for Neuroscience Abstracts, 17, 1445 (1991)), 또한 APP의 대사를 촉진한다(The Journal of Neuroscience,10,2400(1990)). 그러므로, Aβ의 축적이 허혈성 뇌혈관계 이상에 기인하는 세포 사멸에 포함되는 것을 강하게 제안하였다. Aß 의 비정상 축적 및 응집이 보이는 기타 질병은 예를 들어, 다운 증후군, 고립뇌성 아밀로이드 혈관병증(angiopathy)에 기인하는 뇌출혈, 루이소체형 질병(Lewy body disease)(신-케이 신포(Shin-kei Shinpo)[Nerve Advance], 34,343 (1990); 탄파쿠-시추 카쿠-산 코소(Tanpaku-shitu Kaku-san Koso)[Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41,1476 (1996))등을 포함한다. 더욱이, PHF 축적에 기인하는 신경원섬유층을 보이는 질병으로서 예들은 진행성 핵상 마비(supranuclear palsy), 아급성 경화성 범뇌염 파킨슨증(subacute sclerosing panencephalitic parkinsonism), 파킨슨증 뇌염후(postencephalitic parkinsonism), 투사형 뇌염(Pugilistic encephalitis), 괌 파킨슨증-치매 복합증(Guam parkinsonism-dementia complex), 루이소체형 질병(Lewy body disease) 등 (탄파쿠-시추 카쿠-산 코소(Tanpakushitu Kakusan Koso)[Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 36, 2(1991); 이가쿠 노 아유미(Igaku no Ayumi)[Progress of Medicine], 158, 511 (1991) ; 탄파쿠-시추 카쿠-산 코소(Tanpakushitu Kakusan Koso) [Protein, Nucleic Acid, Enzyme], 41,1476 (1996))을 포함한다.
상기 타우 단백질은 일반적으로 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동에서 48-65 kDa의 분자량 부분에 몇개의 밴드를 형성하는 관련된 단백질 군으로 구성되어 있고 미세소관의 형성을 촉진한다. 알츠하이머 병을 앓는 뇌의 PHF에 혼입된 타우 단백질이 일반적 타우 단백질과 비교하여 비정상적으로 인산화가 된다(J. Biochem. , 99,1807(1986). 비정상적 인산화를 촉매하는 효소를 단리시켰다. 상기 단백질을 타우 프로테인키나아제 1로서 명칭하고(이하 "TPK1"라고 약칭), 이의 물리화학적 특성은 밝혀졌다(세이카가쿠(Seikagaku)[Biochemistry], 64,308 (1992) ; J. Biol. Chem., 267,10897 (1992)). 더욱이, 랫(rat) TPK1의 cDNA는 TPK1의 부분 아미노산 서열에 근거한 랫 대뇌피질 cDNA 라이브러리로부터 복제되었고, 이의 뉴클레오타이드 서열이 측정되었고 아미노산 서열은 추론되었다(일본 특허 공보 [Kokai] No. 6-239893/1994). 결과로서, 랫 GSK-3 ß로 공지된 상기 효소의 구조에 상응하는 랫 TPK1의 일차 구조를 밝혀냈다(글리코겐 신타아제 키나아제 3(glycogen synthase kinase 3)(3, FEBS Lett., 325,167 (1993)).
노인성 플라그의 주요 성분인 Aß는 신경 독성이라고 보고되었다(Science, 250,279 (1990)). 그러나 다양한 이론은 Aß가 상기 세포 사멸을 야기하는 이유에 대해 제안하고 있지만, 어떤 인증된 이론도 아직 확립되지 않았다. 타카시마(Takashima) 등은 상기 세포 사멸은 태아 랫 해마(hippocampus) 일차 배양 시스템의 Aß의 처리에 의해 야기된 것을 발견하였고, 상기 TPK1 활성은 Aß 처리에 의해 증가하였고 Aß에 의한 세포 사멸은 TPK1의 안티센스에 의해 저해되었다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90,7789 (1993); 일본 특허 공보 [Kokai] No. 6-329551/1994).
상기 관점에서, TPK1 활성을 저해하는 화합물은 아마 Aß의 신경독성 및 PHF 형성을 억제하고 알츠하이머 병의 세포 사멸이 저해하여, 상기 병의 진행을 중지되거나 지연될 수 있다. 상기 화합물은 또한 신경변성 질환, 예컨대 뇌혈관계 이상(예를 들어, 허혈성, 노화-관련 황반변성(macular degeneration)), 다운 증후군, 뇌성 아밀로이드 혈관병증에 기인한 뇌출혈, 파킨슨병, 아급성 경화성 범뇌염성 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 루이소체형 질병, 타우병증(tauopathies)(예를 들어, 피크 병(Pick's disease), 피질기저핵변성증(corticobasal degeneration), 전측두엽성 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상 마비), 및 혈관 치매를 포함하는 기타 치매; 급성 및 기타 외상 손상, 뇌 및 척수 외상, 및 말초신경병증(peripheral neuropathies), 망막병증(retinopathies) 및 녹내장(glaucoma), 뿐만 아니라 기타 질병 예컨대, 인슐린 비의존성 당뇨병(예컨대, 당뇨병 제 II 유형) 비만(obesity), 조울증(manic depressive illness), 정신분열증(schizophrenia), 탈모증(alopecia), 암 예컨대, 유방암, 비소세포암(non-small cell lung carcinoma), 티로이드 암(thyroid cancer), T 또는 B-세포 백혈병 및 일부 바이러스-유도성 종양의 치료상 처리용 의약품으로써 아마 사용될 수 있다.
하기 화학식 (I)로 나타낸 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사한 화합물로서 하기 화학식 (A)로 나타낸 화합물로 공지되었다:
(식중, R 은 2,6-디클로로벤질 기, 2-(2-클로로페닐) 에틸아미노 기, 3-페닐프로필아미노 기, 또는 1-메틸-3-페닐프로필아미노 기를 나타낸다(W098/24782)).
화학식 (A)로 나타내는 화합물은 피리미딘 고리의 5 위치에 4-플루오로페닐 기를 가지고, 4 위치에 히드록시기를 갖는 특성을 나타내고, 본 발명의 범위에 포함되지 않는다. 더욱이, 화학식 (I)로 나타낸 본 발명의 화합물은 TPK1 저해제 또는 신경변성 질환의 치료상 처리용 의약품으로서 유용한 반면, 화학식 (A)로 나타내는 화합물의 주된 약리적 활성은 항-염증 효과이고 그러므로, 이의 약리적 활성은 서로 완전히 다르다.
특허 문헌 1: WO 00/18758
특허 문헌 2: WO 01/70728
특허 문헌 3 WO 01/70729
[본 발명의 개시]
본 발명의 목적은 알츠하이머 병과 같은 질병의 예방 및/또는 치료상 처리용 의약품의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 더욱 특히, 상기 목적은 Aß의 신경독성 및 PHF 의 형성을 억제하기 위해 TPK1 활성 및 신경세포 사멸을 저해함으로써 알츠하이머 병과 같은 신경변성 질환의 완전한 예방 및/또는 치료할 수 있는 의약품의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해서, 본 발명의 발명자는 TPK1의 인산화에 대한 저해 활성을 가지는 다양한 화합물의 스크리닝을 수행하였다. 결과로서, 하기 화학식 (I)로 나타내는 화합물은 목적 활성을 가지고 상기 질병의 예방 및/또는 치료상 처리를 위한 의약품의 활성 성분으로서 유용한 것을 알아냈다. 본 발명은 이 발견을 기초로 달성되었다.
그리하여 본 발명은 화학식 (I)로 나타내는 3-치환-4-피리미돈 유도체 또는 이의 염, 또는 이의 용매 화합물 또는 이의 수화물을 제공한다:
(식중, X 는 CH 또는 질소 원자를 나타내고;
R1 은 치환될 수 있는 Cl-Cl2 알킬기를 나타내고;
R2 는 치환될 수 있는 Cl-C8 알킬기, 치환될 수 있는 벤젠 고리, 치환될 수 있는 나프탈렌 고리, 치환될 수 있는 인단 고리, 치환될 수 있는 테트라히드로나프탈렌 고리, 또는 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로 원자를 갖고 전체내에 5 내지 10 고리-구성 원자를 가진 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 활성 성분으로서, 화학식 (I)로 나타내는 3-치환-4-피리미돈 유도체 및 이의 생리학상 허용가능한 염, 및 이의 용매 화합물 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함하는 의약품을 제공한다. 상기 의약품의 바람직한 구현으로, 타우 프로테인 키나아제 1 활동항진에 의한 질병의 예방 및/또는 치료상 처리를 위해 사용된 상기 의약품, 및 신경변성 질환의 예방 및/또는 치료상 처리를 위해 사용된 상기 상술된 의약품을 제공한다. 본 발명의 바람직한 추가 구현으로, 질병이 알츠하이머 병, 뇌혈관계 이상(예를 들어, 허혈성, 노화-관련 황반변성), 다운 증후군, 뇌성 아밀로이드 혈관병증에 기인한 뇌출혈, 파킨슨병, 아급성경화성범뇌염성 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 루이소체형 질병, 타우병증(예를 들어, 피크 병, 피질기저핵변성증, 전측두엽성 치매, 진행성 핵상 마비), 및 혈관 치매를 포함하는 기타 치매 ; 급성 및 기타 외상 손상, 뇌 및 척수 외상, 및 말초신경병증, 망막병증 및 녹내장, 뿐만 아니라 기타 질병 예컨대, 인슐린 비의존성 당뇨병(예컨대, 당뇨병 유형 II) 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암 예컨대, 유방암, 비소세포암, 티로이드 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 일부 바이러스-유도성 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 의약품; 및 활성 성분으로써 1종 이상의 약학적 첨가제와 같이 상기 물질을 함유하는 약학적 조성물의 형태의 상기 상술된 의약품을 제공한다. 본 발명은 추가로 화학식 (I)의 3-치환-4-피리미돈 유도체 및 이의 염, 이의 용해 화합물 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 활성 성분으로서 함유하는 타우 프로테인 키나아제 1 의 저해제를 제공한다.
본 발명의 추가 관점에 따라, 타우 프로테인 키나아제 1 활동항진에 의한 질병의 예방 및/또는 치료상 처리용 방법을 제공하고, 이는 화학식 (I)의 3-치환-4-피리미돈 유도체 및 이의 생리학상의 허용가능한 염, 및 이의 용매 화합물, 이의 수화물로부터 선택된 물질의 예방상 및/또는 치료상의 유효량을 환자에 투여하는 단계; 및 상기 상술된 의약품 제조를 위한 화학식 (I)의 3-치환-4-피리미돈 유도체 및 생리학상 허용가능한 염, 및 이의 용매 화합물 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질의 용도를 포함한다.
[본 발명을 수행하는 최상 모드]
본 발명에서 사용된 알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있다. R1으로 나타내는 C1-C12 알킬기는 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기, 또는 선형 또는 분지형 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기 또는 도데실기일 수 있다. 본 발명에서, 작용기가 " 치환될 수 있는" 또는 "임의 치환된"으로 정의될 때, 이의 유형 및 치환 위치 뿐만 아니라 치환체의 수는 특별히 제한하지 않고, 2종 이상의 치환체가 존재할 때, 이는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1로 나타내는 C1-C12 알킬 기가 1종 이상 치환체를 가질 때, 상기 알킬기 는 할로겐 원자; 시아노기; 히드록시기; 니트로기; C1-C5 알콕시기 예컨대, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기; 아미노기, C1-C3 알킬아미노기 또는 C2-C6 디알킬아미노기; C6-C10 아릴기 예컨대, 페닐기, 1-나프틸기, 및 2-나프틸기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체를 가질 수 있다.
R2로 나타내는 C1-C8 알킬기는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기, 또는 선형 또는 분지형 헵틸기 또는 옥틸기일 수 있다.
R2로 나타내는 C1-C8 알킬기는 1 종 이상의 치환체를 가지고, 상기 알킬기는 할로겐 원자, C1-C6 알콕시기, C3-C8 시클로알킬기, 치환될수 있는 벤젠 고리, 치환될수 있는 나프탈렌 고리, 치환될수 있는 페녹시기 또는 치환될수 있는 페닐아미노 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체를 가질 수 있다.
벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 페녹시기, 페닐아미노기가 R2에 나타내는 C1-C8 알킬 기의 치환체일 때, 상기에서 상술되듯이, 이는 Cl-C5 알킬 기 예컨대, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기; C3-C6 시클로알킬기 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 ; 히드록시기; Cl-C5 알콕시 기 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 및 이소펜틸옥시기 ; Cl-C5 알킬티오기 예컨대 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기, 및 펜틸티오기; 할로겐 원자 예컨대 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자 ; Cl-C5 할로겐화 알킬 기 예컨대 트리플루오로메틸기 ; 히드록시기 ; 시아노기; 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체를 가질 수 있다.
R2로 나타낸 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 인단 고리, 테트라히드로나프탈렌 고리 또는 헤테로시클릭 고리가 1 종이상의 치환체를 가질 때, 상기 고리는 Cl-C5 알킬기 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기; C3-C6 시클로알킬기 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 ; C3-C6 시클로알킬옥시기 예컨대 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기; 히드록시기; Cl-C5 알콕시기 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 및 이소펜틸옥시기; C4-C7 시클로알킬알콕시기 예컨대 시클로프로필메톡시기, 시클로펜틸메톡시기; Cl-C5 알킬티오기 예컨대 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기, 및 펜틸티오기; Cl-C5 알킬설포닐기 예컨대 메탄설포닐기, 에탄설포닐기, 프로판설포닐기, 부탄설포닐기, 및 펜탄설포닐기; 할로겐 원자 예컨대 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자; Cl-C5 할로겐화 알킬 기 예컨대 트리플루오로메틸기; Cl-C5 할로겐화 알콕시기 예컨대 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기; 시아노기; 니트로기; 포르밀기; C2-C6 알킬카르보닐기 예컨대 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 및 발레릴기; 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 페녹시기 또는 페닐아미노기; 아미노기; Cl-C5 모노알킬아미노기 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 및 이소펜틸아미노기 ; C2-C10 디알킬아미노기 예컨대 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 및 디이소프로필아미노기; C2-C10 모노알킬아미노메틸기 예컨대 메틸아미노메틸기, 에틸아미노메틸기, 프로필아미노메틸기, 이소프로필아미노메틸 기, 부틸아미노메틸기, 이소부틸아미노메틸기, tert-부틸아미노메틸기, 펜틸아미노메틸기, 이소펜틸아미노메틸; C3-C11 디알킬아미노메틸기 예컨대 디메틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 에틸메틸아미노메틸기, 메틸프로필아미노메틸기; 피롤리디닐메틸기; 피페리디닐메틸기; 모르폴리노메틸기; 피페라지닐메틸기; 피롤릴메틸 기; 이미다졸릴메틸기; 피라졸릴메틸기; 트리아졸릴메틸기; 및 피롤리디닐카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환체를 가질 수 있다. 상기 설명된 치환체는 추가로 상기에 예시된 군으로부터 바람직하게 선택될 수 있는 1종 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
R2로 나타낸 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 가진 및, 5 내지 10 고리 구성 원자를 가진 헤테로시클릭 고리는 예를 들어, 푸란 고리, 디히드로푸란 고리, 테트라히드로푸란 고리, 피란 고리, 디히드로피란 고리, 테트라히드로피란 고리, 벤조푸란 고리, 디히드로벤조푸란 고리, 이소벤조푸란 고리, 크로멘 고리, 크로만 고리, 이소크로만 고리, 티오펜 고리, 벤조티오펜 고리, 피롤 고리, 피롤린 고리, 피롤리딘 고리, 이미다졸 고리, 이미다졸린 고리, 이미다졸리딘 고리, 피라졸 고리, 피라졸린 고리, 피라졸리딘 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 피리딘 고리, 피리딘 옥시드 고리, 피페리딘 고리, 피라진 고리, 피페라진 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 인돌고리, 인돌린 고리, 이소인돌고리, 이소인돌린 고리, 인다졸 고리, 벤즈이미다졸 고리, 벤조트리아졸 고리, 벤즈이속사졸 고리, lH-인다졸 고리, 테트라히드로이소퀴놀린 고리, 벤조티아졸리논 고리, 벤즈옥사졸리논 고리, 푸린 고리, 퀴놀리진 고리, 퀴놀린 고리, 프탈라진 고리, 나프티리딘 고리, 퀴녹살린 고리, 퀴나졸린 고리, 신놀린 고리, 프테리딘 고리, 옥사졸 고리, 옥사졸리딘 고리, 이속사졸 고리, 이속사졸리딘 고리, 옥사디아졸 고리, 티아졸 고리, 벤조티아졸 고리, 티아질리딘 고리, 이소티아졸 고리, 이소티아졸리딘 고리, 벤조디옥솔 고리, 디옥산 고리, 벤조디옥산 고리, 디티안 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 프탈리미드 고리일 수 있다.
R1 는 바람직하게 Cl-C3 알킬 기, 더 바람직하게 메틸 기일 수 있다.
R2 는 바람직하게 치환될 수 있는 벤젠 고리, 치환될 수 있는 티오펜 고리, 치환될 수 있는 벤즈이속사졸 고리, 치환될 수 있는 벤질 기, 또는 치환될 수 있는페녹시메틸 기일 수 있다.
상기 상술된 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예들은, 산성기가 존재할 때, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 칼슘의 염; 암모니아 및 아민 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민, 트리(히드록시메틸) 아미노메탄, N,N-비스(히드록시에틸) 피페라진, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 및 L-글루카민의 염; 또는 염기성 아미노산 예컨대 리신, δ-히드록시리신, 및 아르기닌을 가진 염을 포함한다. 염기성 기가 존재할 때, 예들은 미네랄 산 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산을 가진 염; 유기산 예컨대 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레인산, 말산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 신남산, 락트산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 니코틴산 및 살리실산을 가진 염; 또는 산성 아미노산 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산을 가진 염을 포함한다.
상기 상술된 화학식 (I)로 나타낸 3-치환-4-피리미돈 유도체 및 이의 염이외에, 이의 용매 화합물 및 수화물 또한 본 발명의 범위에 있다. 상기 상술된 화학식 (I)로 나타낸 3-치환-4-피리미돈 유도체는 1종 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 상기 비대칭 탄소 원자의 입체화학에 대해, 이는 독립적으로 (R) 및 (S) 배위일 수 있고, 상기 피리미돈 유도체는 입체이성질체 예컨대 광학적 이성질체, 또는 부분입체이성질체로서 존재될 수 있다. 임의 순수 형의 입체이성질체, 임의 입체이성질체 혼합물, 라세미체 등은 본 발명의 범위에 있다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는 하기에 수행된 표 1에 보여진다. 그러나 본 발명의 범위는 하기 화합물에 의해 제한되지 않는다.
특히 본 발명의 화학식 (I)로 나타낸 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
A001: 2-(5-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
A020: 2-[5-(2-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일- 3H-피리미딘-4-온 ;
A022: 2-[5-(4-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일- 3H-피리미딘-4-온;
A008: 2-[5-(2-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3 H-피리미딘-4-온;
A002: 2-[5-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
A004: 2-[5-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
A012: 2-[5-(2,4-디플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일l-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 ;
A005: 2-[5-(2-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
A007: 2-[5-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
A017: 2-[5-(2,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
A026: 2-[5-(2,6-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘- 4-일-3H-피리미딘-4-온 ;
A027: 2-[5-(2-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 ;
A049: 2-[5-(벤즈이속사졸-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 ;
A050: 2-(5-벤질-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
A033: 2-(5-비페닐-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H- 피리미딘-4-온;
A043: 2-(5-티오펜-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H- 피리미딘-4-온;
A044: 2-(5-티오펜-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H- 피리미딘-4-온;
A056: 2-[5-(4-플루오로페녹시메틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온; 및
A057: 2-[5-(4-피롤리디닐카르보닐페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6- 피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
B001 : 2-(5-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
B020: 2-[5-(2-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
B022: 2-[5-(4-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
B008 : 2-[5-(2-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 ;
B002 : 2-[5-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 ;
B004: 2-[5-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
B012: 2-[5-(2,4-디플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 ;
B005 : 2-[5-(2-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 ;
B007: 2-[5-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 ;
B017: 2-[5-(2,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘- 4-일-3H-피리미딘-4-온 ;
B026: 2-[5-(2,6-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘- 4-일-3H-피리미딘-4-온 ;
B027: 2-[5-(2-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 ;
B049: 2-[5-(벤즈이속사졸-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘- 4-일-3H-피리미딘-4-온;
B050: 2-(5-벤질-3,6-디히드로-2H-피리딘-l-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
B033: 2-(5-비페닐-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
B043: 2-(5-티오펜-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-l-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
B044 : 2-(5-티오펜-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
B056: 2-[5-(4-플루오로페녹시메틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온; 및
B057: 2-[5-(4-피롤리디닐카르보닐페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6- 피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온. 상기 상술된 바람직한 화합물의 염, 및 상기 상술된 화합물의 용매 화합물 또는 수화물 및 이의 염 또한 바람직하다.
상기 상술된 화학식 (I)로 나타낸 3-치환-4-피리미돈 화합물은 예를 들어, 하기 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.
(상기 도식에서, R1 및 R2의 정의는 이미 기재된 것과 동일하다)
상기 화학식(XI)로 나타낸 2-티오피리미돈은 EP 354,179에 기재된 방법을 변형하여 쉽게 제조된다. 상기 반응은 염기, 예컨대, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 메톡사이드 나트륨, 에톡사이드 나트륨, t-부톡사이드 칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔의 존재하에, 1 내지 100 시간동안 질소 또는 아르곤 대기하 또는 통상적 공기하에서 0℃ 내지 200℃의 적합한 온도 범위에서 수행되어 목적 화합물 (XI)을 수득한다. 반응에 사용된 용매의 예는 예를 들어, 알코올성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜; 에테르성 용매 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 이소프로필 에테르; 탄화수소성 용매 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌; 할로겐화 탄화수소성 용매 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄; 비양자성 극성 용매 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭시드, 설폴란, 헥사메틸포스포 트리아미드, 물 등을 포함한다. 일반적으로, 단일 용매 또는 2종 이상의 용매의 혼합물은 사용된 염기에 적합할 수 있도록 사용될 수 있다.
2-티오피리미돈 유도체 (XI)는 염화제에 의해 2-클로로피리미돈 (XII)로 변형시켰다. 상기 반응 시간 및 온도는 사용된 염화제에 따라 달라진다. 반응의 염화제의 예들은 예를 들어, 염화 티오닐, 염화 티오닐 및 디메틸포름아미드, 산염화인, 산염화인 및 디메틸포름아미드, 염화 옥살릴, 산염화인 및 디메틸포름아미드, 및 오염화인을 포함한다.
그런 다음, 염화물 유도체 (XII)는 염기, 예컨대, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 메톡사이드 나트륨, 에톡사이드 나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔의 존재하에, 1 내지 100 시간동안 질소 또는 아르곤 대기하 또는 통상적 공기하에서 0℃ 내지 200℃ 의 적합한 온도 범위에서 아민 (III) 또는 이의 염과 반응시켜 목적 화합물 (I)을 수득한다.
반응용 용매의 예는 예를 들어, 알코올성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜; 에테르성 용매 예컨대 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 이소프로필 에테르; 탄화수소성 용매 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌; 할로겐화 탄화수소성 용매 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄; 비양자성 극성 용매 예컨대 포름아미드, N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭시드, 설폴란, 헥사메틸포스포 트리아미드, 물 등을 포함한다. 일반적으로, 단일 용매 또는 2종 이상의 용매의 혼합물은 사용된 염기에 적합하도록 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 TPK1에 대한 저해 활성을 가지고 이는 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머 병에 TRK1 활성을 저해하여, Aβ 의 신경 독성 및 PHF의 형성을 억제하고 상기 신경 세포 사멸을 저해한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 알츠하이머 병의 완전한 예방 및/또는 치료상 처리할 수 있는 의약품의 활성 성분으로 유용하다. 덧붙여, 본 발명의 화합물은 또한 뇌혈관계 이상(예를 들어, 허혈성, 노화-관련 황반변성, 다운 증후군, 뇌성 아밀로이드 혈관병증에 기인한 뇌출혈, 파킨슨병, 아급성경화성범뇌염성 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 루이소체형 질병, 타우병증 (예를 들어, 피크 병, 피질기저핵변성증, 전측두엽성 치매, 진행성 핵상 마비), 및 혈관 치매를 포함하는 기타 치매 ; 급성 및 기타 외상 손상, 뇌 및 척수 외상, 및 말초신경병증, 망막병증 및 녹내장, 뿐만 아니라 기타 질병 예컨대, 인슐린 비의존성 당뇨병(예컨대, 당뇨병 제 II 유형), 비만, 조울증, 정신분열증, 탈모증, 암 예컨대, 유방암, 비소세포암, 티로이드 암, T 또는 B-세포 백혈병 및 일부 바이러스-유도성 종양의 예방 및/또는 치료상 처리용 의약품의 활성 성분으로서 또한 유용하다.
본 발명의 의약품의 활성 성분으로서, 상기 상술된 화학식(I)로 나타낸 화합물 및 이의 생리학적 허용가능한 염, 이의 용매화합물, 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질이 사용될 수 있다. 상기 물질은, 그 자체로, 본 발명의 의약품으로서 투여될 수 있으나, 활성 성분 및 1종 이상의 약학적 첨가제로서 상기 상술된 물질을 포함하는 약학적 조성물의 형태의 의약품을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약품의 성분으로서, 상기 상술된 물질의 2 종이상이 조합되여 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 알츠하이머 병 등의 치료용 기타 의약품의 활성 성분으로 공급될 수 있다.
약학적 조성물의 유형은 특히 제한적이지 않고, 상기 조성물은 경구 또는 비경구 투여로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물이, 예를 들어, 과립, 미세 과립, 분말, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 시럽, 유제, 현탁액, 용제등의 경구 투여용 약학적 조성물의 형으로, 또는 복강내, 근육내 또는 피하 주사, 점적주입, 경피성 제제, 경점막 제제, 비액, 흡입기, 좌제등의 비 경구용 약학적 조성물의 형으로 제형될 수 있다. 주사 또는 점적 주입은 분말 조제, 예컨대, 동결건조된 조제형으로 제조될 수 있고, 사용하기 바로 전에 생리학적 살린과 같은 적합한 수성 매질에 용해함으로써 사용될 수 있다. 서방형(Sustained-release) 제제 예컨대 중합체로 코팅된 것은 직접 복강내로 투여될 수 있다.
약학적 조성물의 제조에 사용되는 약학적 첨가제의 유형, 활성 성분에 대한 약학적 첨가제의 함유비 및 약학적 조성물 제조 방법은 당업자에 의해 적합하게 선택될 수 있다. 무기 또는 유기 물질, 또는 고체 또는 액체 물질은 약학적 첨가제로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 상기 약학적 첨가제는 활성 성분의 중량에 대해 1 중량% 내지 90 중량%의 범위의 비율로 혼입될 수 있다.
고체 약학적 조성물의 제조용으로 사용된 부형제의 예들로는 예를 들어, 락토오스, 수크로스, 전분, 활석, 셀룰로오스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘 등을 포함한다. 경구 투여용 액체 조성물의 제조를 위해서, 통상적인 비활성 희석액, 예컨대 물 또는 식물성 오일이 사용될 수 있다. 상기 액체 조성물은 비활성 희석액 이외에, 보조제 예컨대, 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은 젤라틴과 같은 흡수성 재료로 만들어진 캡슐에 채워질 수 있다. 비경구 투여, 예를 들어, 주사, 좌제용 조성물 제조에 사용된 용매 또는 현탁 매질은 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 에틸 올레산, 레시틴 등을 포함한다. 좌제로 사용된 기본 재료의 예들은 예를 들어, 카카오 버터, 유화된 카카오 버터, 라우르산 계 유지, 위텝솔 (witepsol)을 포함한다.
본 발명의 의약품의 투여 량 및 횟수는 특히 제한되지 않고, 이는 예컨대 예방 및/또는 치료상 처리의 목적, 질병의 유형, 환자의 나이와 몸무게, 질병의 심각성등 같은 조건에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 일반적으로 성인의 경구 투여를 위한 매일의 투여량은 0.01 내지 1,000 mg(활성 성분의 중량)일 수 있고, 하루에 한번 또는 여러번 나누어서 투여할 수 있다. 상기 의약품이 주사제로 사용될 때, 투여는 바람직하게 성인에게 0.001 내지 1,00 mg(활성 성분의 중량)의 투여량을 매일 연속적 또는 간헐적으로으로 수행될 수 있다.
본 발명은 실시예를 참고로 더욱 특정하게 설명할 것이다. 그러나 본 밤명의 범위를 하기의 실시예로 제한하지 않는다. 실시예내의 화합물 번호는 상기 표의 것과 상응한다.
참고예 1
2-메르캅토-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온의 합성
에틸 3-옥소-3-(4-피리딜)프로피오네이트 (29.0 g, 150 mmol), N-메틸 티오우레아(40.6 g, 450 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센(22.4 ml, 150 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시키고 메탄설폰산 (14.4 g, 150 mmol)의 수용액(50 ml)을 얼음물에 의해 냉각 시킨 후에 첨가하였다. 상기 침전물은 물로 세척하고, 여과 및 건조하여 표제 화합물을 제조하였다 (23.7 g, 72%).
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.58 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 7.72 (dd, J=1.8, 4.5Hz, 2H), 8.73 (dd, J=1.5, 4.8Hz, 2H), 12.92 (brd, 1H).
참고예 2 :
2-클로로-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온의 합성
산염화인(26.11 g, 170 mmol)를 디메틸포름아미드(180 ml)에 첨가하고 20분동안 교반하였다. 2-메르캅토-3-메틸-6-(4-피리딜)-피리미딘-4-온(24.15 g, 110 mmol)을 상기 용액에 첨가하고 5분동안 교반한 다음, 70℃에서 2시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(630 ml)를 얼음 냉각된 용액에 첨가시키고 참전물은 20분의 교반 후에 여과를 함으로써 수합하였다. 건조한 후에, 상기 침전물은 물(400 ml)에 용해시키고 pH는 수성 수산화나트륨으로 10으로 맞추었다. 상기 침전물을 물로 세척하고, 여과 및 건조하여 표제 화합물(18.82 g, 77%)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.72 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.78 (dd, J=1.7, 4.5Hz, 2H), 8.75 (dd, J=1.6, 4.5Hz, 2H).
참고예 3 :
2-메르캅토-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온의 합성
에틸 3-옥소-3-(4-피리미딜)프로피오네이트(34.1 g, 176 mmol), N-메틸티오우레아 (47.5 g, 527 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센(26.3 ml, 176 mmol)의 에탄올(340ml) 용액을 2시간동안 환류시키고 메탄설폰산(16.9 g, 176 mmol) 수용액(70 ml)을 얼음물로 냉각시킨 후에 첨가하였다. 상기 침점물을 물로 세척하고, 여과 및 건조하여 표제 화합물 (30.2 g, 78%)을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.56 (s, 3H), 6.88 (s, 1H), 8.24 (dd, J=1.2, 5. 4Hz, 1H), 9.05 (d, J=5.4Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 11.94 (s, 1H).
MS [M-H]- : 219.
참고예 4 :
2-클로로-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온
산염화인(4.60g, 30 mmol)을 디메틸포름아미드(32 ml)에 첨가하고 20분동안 0℃에서 교반하였다. 2-메르캅토-3-메틸-6-피리미딘-4-일-피리미딘-4-온 (4.40 g, 20 mmol)을 상기 용액에 첨가하고 5분동안 교반한다음, 1시간동안 70℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 고체 K2CO3으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 진공상에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의한 정제과정으로 표제 화합물(1.20 g, 27%)을 제조하였다.
lH-NMR (CDCl3) δ : 3.74 (s, 3H), 7.56 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.1, 1H), 8.92 (d, J=5.1Hz, 1H), 9.30 (s, 1H).
MS [M+H]+ : 223.
실시예 1
2-[5-(2-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온의 합성: {3-메틸-2-[5-(2-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]-6-피리딘-4-일피리미딘-4(3H)-온}(표 1의 화합물 No. A005)
2-클로로페닐보론산(5.0 g), 3-브로모피리딘 (4.8 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (1.0 g) 의 톨루엔 (47 ml), 수성 2M 탄산 나트륨 용액(35 ml) 및 에탄올 (2.4 ml) 혼합물을 5.5시간동안 환류하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 톨루엔 층을 분리하였다. 상기 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 혼합된 유기 추출물을 건조하고(MgS04), 여과하였고, 상기 여과물을 감압하에 증발하여 미정제 3-(2-클로로페닐)피리딘 (7.9 g)을 제조하였다. 3-(2-클로로페닐)-피리딘 (7.9 g)의 디클로로메탄 (50 ml) 용액에 요오도메탄 (3.8 ml)을 첨가시키고 상기 혼합물을 15시간동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 담황색 결정체를 제조하였다. 수득된 결정체의 메탄올(60 ml)용액에 수소화붕소나트륨 (1.7 g)을 얼음 냉각하에 첨가시키고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 나트륨 수용액에 식혔다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화된 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 상기 용매는 감압하에 증발시켜 미정제 5-(2-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸피리딘 (5.9 g)을 제조하였다.
5-(2-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸피리딘 (5.9 g)의 디클로로메탄 (60 ml)용액에 1-클로로에틸 클로로포메이트(5.1 ml)을 첨가시키고 상기 혼합물을 2.5 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 세척한 다음, 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였고, 상기 용매는 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 제조하였다. 수득된 오일의 메탄올 용액을 2시간동안 환류시켰다. 상기 용매는 감압하에 증발시켜 수득된 잔류물이 에틸 아세테이트로부터 결정화 되어 5-(2-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(2.4 g)을 제조하였다. 5-(2-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(156 mg), 2-클로로-1,6-디히드로-l-메틸-6-옥소-4-(피리딘-4-일)피리미딘(150 mg) 및 트리에틸아민 (236 ㎕) 의 디메틸포름아미드(3 ml)의 용액을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (3 ml)을 첨가하고, 침전된 결정체를 여과함으로써 수합하여 백색 결정체로서 표제 화합물(240 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.56 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 5.88 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.83 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 8.67 (d, J= 5.2 Hz, 2H)
MS: 378 (M+)
실시예 2
2-[5-(2,6-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온의 합성: {3-메틸-2-[5-(2,6-디메톡시페닐)-3,6-디히드로피리딘-1 (2H)-일]-6-피리딘-4-일피리미딘-4(3H)-온} (표 1내의 화합물 No. A026)
5-(2,6-디메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드는 실시예 1과 동일한 방법으로 2,6-디메톡시페닐보론산으로부터 제조되었다. 5-(2,6-디메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(173 mg), 2-클로로-1,6-디히드로-l-메틸-6-옥소-4-(피리딘-4-일)피리미딘 (150 mg) 및 트리에틸아민(236 ㎕)의 디메틸포름아미드(5 ml)용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물(5 ml)을 첨가하고, 상기 침전 결정체를 여과로 수합하여 백색 결정체로서 표제 화합물 (250 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.57 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.93 (m, 2H), 5. 74 (m, 1H), 6.55-6.61 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.81 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 8.67 (d, J= 6.0 Hz, 2H)
MS: 404 (M+)
실시예 3
2-[5-(2-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온: {3-메틸-2-[5-(2-클로로페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]-6-피리미딘-4-일피리미딘-4(3H)-온} (표 1 내의 화합물 No. B005)
2-클로로페닐보론산(5.0 g), 3-브로모피리딘 (4.8 g) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (1.0 g) 의 톨루엔 (47 ml), 수성 2M 탄산 나트륨 용액(35 ml) 및 에탄올 (2.4 ml) 혼합물을 5.5시간동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 상기 톨루엔층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고 상기 조합된 유기 추출물을 건조하고(MgS04), 여과하였고, 상기 여과물을 감압하에 증발하여 미정제 3-(2-클로로페닐) 피리딘 (7.9 g)을 제조하였다. 3-(2-클로로페닐) 피리딘 (7.9 g) 의 디클로로메탄 (50 ml) 용액에 요오도메탄(3.8 ml)을 첨가하고 상기 혼합물을 15시간동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 증발하였고 상기 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 담황색 결정체를 제조하였다. 수득된 결정체의 메탄올(60 ml) 용액에 수소화붕소나트륨(1.7 g)을 빙냉각하에서 첨가하였고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 나트륨 수용액으로 급냉시켰다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하였고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 상기 용매는 감압하에 증발시켜 미정제 5-(2-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸피리딘 (5.9 g)을 제조하였다.
5-(2-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-1-메틸피리딘 (5.9 g)의 디클로로메탄 (60 ml) 용액에 1-클로로에틸 클로로포메이트(5.1 ml)을 첨가하였고 상기 혼합물을 2.5 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였고 상기 용매는 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 제조하였다. 수득된 오일의 메탄올 용액을 2시간동안 환류하였다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고 수득된 잔류물은 에틸 아세테이트로 결정화 하여 5-(2-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(2.4 g)을 제조하였다. 5-(2-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(155 mg), 2-클로로-1,6-디히드로-l-메틸-6-옥소-4-(피리딘-4-일)피리미딘 (150 mg) 및 트리에틸아민 (235 ㎕)의 디메틸포름아미드(3 ml) 용액을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (3 ml)을 첨가하였고, 상기 침전 결정체를 여과함으로써 수합하여 백색 결정체로서 표제 화합물(240 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.56 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 5.88 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 8.13 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H)
MS: 379 (M+)
실시예 4
2-[5-(2,6-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온:{3-메틸-2-[5-(2,6-디메톡시페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일]-6-피리미딘-4-일피리미딘-4(3H)-온} (표 1의 화합물 No. B026)
5-(2,6-디메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드는 실시예 1 과 동일한 방법으로 2,6-디메톡시페닐보론산으로부터 제조되었다. 5-(2,6-디메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드(172 mg), 2-클로로-1,6-디히드로-l-메틸-6-옥소-4-(피리딘-4-일)피리미딘 (150 mg) 및 트리에틸아민 (235 ㎕)의 디메틸포름아미드 (6 ml)용액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (10 ml)을 첨가하였고, 상기 침전 결정체를 여과함으로써 수합하여 백색 결정체로서 표제 화합물 (260 mg)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.60 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 5H), 3.78 (s, 6H), 3.94 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 6.59 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 8.20 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H)
MS: 405 (M+)
하기 표 2의 화합물은 상기에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조되었다. 하기 표내 화합물 번호는 바람직한 화합물의 상기 기재된 표 1에 보여진 것과 상응한다.
시험예
소뇌의 TPK1에 의한 P-GS1 인산화에 대한 본 발명의 의약품의 저해 활성
100 mM MES-염화 나트륨(pH 6.5), 1 mM 아세트산 마그네슘, 0.5 mM EGTA, 5 mM β-메르캅토에탄올, 0.02% 트윈(Tween) 20, 10% 글리세롤, 12 μg/ml P-GS1, 41.7 μM [γ-32P] ATP (68 kBq/ml), 소뇌의 TPK1 및 표에 보여진 화합물(10% DMSO의 존재하에 제조된 시험 화합물의 용액으로부터 유래된 1.7% DMSO가 함유된 최종 혼합물)함유하는 혼합물이 반응 시스템으로서 사용되었다. 상기 인산화는 ATP의 첨가로 시작되었고, 상기 반응은 25℃에서 2시간동안 수행되었고, 그런 다음, 얼음 냉각상에서 21%의 과염소산을 첨가하여 정지시켰다. 상기 반응 혼합물을 5분동안 12,000 rpm에서 원심 분리하였고 P81 종이(Whatmann)상에 흡착시킨다음 상기 종이를 75 mM 인산으로 4번, 물로 3번, 아세톤으로 한번 세척하였다. 상기 종이를 건조하고, 상기 잔류물 방사능을 액체 섬광계수기 (liquid scintillation counter)를 이용하여 측정하였다. 결과는 하기 표에 나타내었다. 상기 시험 화합물은 현저하게 TPK1에 의한 P-GS1 인산화를 저해하였다. 상기 결과는 확고하게 본 발명의 의약품이 TPK1 활성을 저해하여 Aβ 신경독성 및 PHF의 형성을 억제하고, 본 발명의 의약품은 알츠하이머 및 상기 상술된 질병의 예방 및/또는 치료상 처리에 효과적이다.
제형예
(1)정제
하기 성분을 일반적인 방법 및 통상적인 장치를 이용하여 압축하였다.
실시예 1의 화합물 30 mg
결정화 셀룰로오스 60 mg
옥수수 전분 100 mg
락토오스 200 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
(2) 연질 캡슐
하기 성분을 일반적인 방법으로 혼합하여 연질 캡슐에 채워넣는다.
실시예 1의 화합물 30 mg
올리브 오일 300 mg
레시틴 20 mg
산업상 이용 가능성
본 발명은 TRK1 저해 활성을 가지고 있고 신경성 질환(예를 들어, 알츠하이머 병) 및 상기 상술된 병의 비정상적 진행에 의한 예방 및/또는 치료상 처리를 위한 의약품의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)으로 나타내는 피리미돈 유도체 또는 이의 염, 또는 이의 용매 화합물 또는 이의 수화물:
    [화학식 I]
    (식중,X 는 CH 또는 질소 원자를 나타내고;
    R1 은 치환될 수 있는 Cl-Cl2 알킬기를 나타내고;
    R2 는 치환될 수 있는 Cl-C8 알킬기, 치환될 수 있는 벤젠 고리, 치환될 수 있는 나프탈렌 고리, 치환될 수 있는 인단 고리, 치환될 수 있는 테트라히드로나프탈렌 고리, 또는 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로 원자를 갖고 전체내에 5 내지 10 고리-구성 원자를 가진 임의 치환된 헤테로시클릭 고리를 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 메틸기인 피리미돈 유도체 또는 이의 염, 또는 이의 용매 화합물 또는 이의 수화물.
  3. 제 1 항에 있어서, R2 의 헤테로시클릭 고리가 푸란 고리, 벤조푸란 고리, 티오펜 고리, 벤조티오펜 고리, 벤즈이속사졸 고리 및 1H-인다졸 고리인 피리미돈 유도체 또는 이의 염, 또는 이의 용매 화합물 또는 이의 수화물.
  4. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 피리미돈 유도체 및 이의 염, 또는 이의 용매 화합물 또는 이의 수화물:
    2-(5-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(4-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2,4-디플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2,6-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
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    2-(5-벤질-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-(5-비페닐-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-(5-티오펜-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-(5-티오펜-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(4-플루오로페녹시메틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(4-피롤리디닐카르보닐페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-l-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-(5-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(4-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H- 피리미딘-4-온;
    2-[5-(2,4-디플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-l-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(2,6-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
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    2-[5-(벤즈이속사졸-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-(5-벤질-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-(5-비페닐-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
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    2-(5-티오펜-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(4-플루오로페녹시메틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6-피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온;
    2-[5-(4-피롤리디닐카르보닐페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-3-메틸-6- 피리미딘-4-일-3H-피리미딘-4-온.
  5. 제 1 항에 따른 화학식 (I)로 나타내는 피리미돈 유도체 및 이의 염, 및 이의 용매 화합물 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 활성 성분으로서 포함한 의약품.
  6. 제 1 항에 따른 화학식 (I)로 나타내는 피리미돈 유도체 및 이의 염, 및 이의 용매 화합물 및 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 타우(tau) 프로테인키나아제 1 저해제.
  7. 타우 프로테인키나아제 1 활동항진에 의한 질병의 예방 및/또는 치료상 처리를 위해 사용된 제 4 항에 따른 의약품.
  8. 신경변성 질환의 예방 및/또는 치료상 처리를 위해 사용된 제 4 항에 따른 의약품.
  9. 제 7 항에 있어서, 질병이 알츠하이머 병, 뇌혈관계 이상(예를 들어, 허혈성, 노화-관련 황반변성(macular degeneration)), 다운 증후군, 뇌성 아밀로이드 혈관병증에 기인한 뇌출혈, 파킨슨병, 아급성경화성범뇌염성 파킨슨증, 뇌염후 파킨슨증, 투사형 뇌염, 괌 파킨슨증-치매 복합증, 루이소체형 질병, 타우병증(예를 들어, 피크 병(Pick's disease), 피질기저핵변성증(corticobasal degeneration), 전측두엽성 치매(frontotemporal dementia), 진행성 핵상 마비), 및 혈관 치매를 포함하는 기타 치매; 급성 및 기타 외상 손상, 뇌 및 척수 외상, 및 말초신경병증(peripheral neuropathies), 망막병증(retinopathies) 및 녹내장(glaucoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 의약품.
  10. 인슐린 비의존성 당뇨병(예컨대, 당뇨병 제 II 유형) 비만(obesity), 조울증(manic depressive illness), 정신분열증(schizophrenia), 탈모증(alopecia), 암 예컨대, 유방암, 비소세포암(non-small cell lung carcinoma), 티로이드 암(thyroid cancer), T 또는 B-세포 백혈병 및 일부 바이러스-유도성 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제 4 항에 따른 의약품.
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