KR20050098889A - 벤조퓨란 유도체 및 항우울제 및 불안완화제로서의 이의용도 - Google Patents

벤조퓨란 유도체 및 항우울제 및 불안완화제로서의 이의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 벤조퓨란 유도체:
[화학식 I]
(단, 상기 식에서,
R1, R2, X, Y, Z 및 m은 특허청구범위 제 1항에서의 의미를 갖는다)
에 관한 것이다. 상기 화합물은 5-HT1A 수용체에 대한 강한 친화도를 가지며, 세로토닌 재흡수를 저해하고, 세로토닌-작동 및 세로토닌-길항 특성을 가지며, 항우울제, 불안완화제, 항정신병제, 신경이완제 및/또는 항긴장항진제로 사용하기에 적합하다.

Description

벤조퓨란 유도체 및 항우울제 및 불안완화제로서의 이의 용도{BENZOFURANE DERIVATIVES AND THE USE OF THE SAME AS ANTIDEPRESSANTS AND ANXIOLYTICS}
본 발명은 화학식 I의 벤조퓨란 유도체:
(단, 상기 식에서,
R1은 OH, OA, CN, Hal, COR 또는 CH2R에 의한 일- 또는 이치환을 나타내고,
R은 OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2이고,
R2는 H, A, Ar, CH2-Ar 또는 CH2-OH이고,
A는 원자수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고,
Z는 CH2 또는 CO이고,
Y는 결합 또는 CH2이고,
X는 CH2OH, CH2OA 또는 COR이고,
m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다)
및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제 제조에 사용되는 신규한 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
다른 인돌 유도체가 EP 648767(Merck), WO 00/78716(Toray Industries, Inc.), 또는 WO 90/05721에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 산-부가염은, 내성이 우수하고, 이들이 세로토닌 전달에 영향을 준다는 점에서 중추신경계에 작용하므로(특히 5-HT 재흡수-저해 작용) 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 5-HT1A 수용체에 대해 큰 친화도를 갖는다.
이 화합물은 또한 세로토닌 재흡수를 저해하므로, 항우울제 및 불안완화제로 특히 적합하다. 이 화합물은 세로토닌-작동 및 -길항 특성을 갖는다. 이들은 삼중수소화된 세로토닌 리간드의 해마 수용체에 대한 결합을 저해하고(Cossery et al., European J. Pharmacol. 140(1987), 143-155), 시냅토솜 세로토닌 재흡수를 저해한다(Sherman et al., Life Sci. 23(1978), 1863-1870).
세로토닌 재흡수 저해를 시냅토솜 흡수 저해(Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8(1993), 23-33) 및 p-클로로암페타민 길항작용(Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Ther, 212(1980), 115-119)을 이용하여 생체-외에서 증명하였다.
화학식 I의 화합물의 결합 특성은 공지된 5-HT1A(세로토닌) 결합 시험으로 결정할 수 있다[5-HT1A(세로토닌) 결합 시험: Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000) 특히 1156면, Eur. J. Pharmacol.: 140, 143-155(1987) 참조].
본 발명에 따른 화합물은, 세로토닌 신경전달물질계와 관련있으며 고-친화도 세로토닌 수용체(5-HT1A 수용체) 가 관련되어 있는 질환의 치료에 사용할 수 있다.
따라서 화학식 I의 화합물은 중추 신경계의 기능 장애 및 염증을 치료하기 위하여 수의학 및 인간 의학에 모두 적합하다. 이들은 졸중 및 뇌 허혈과 같은 뇌경색(뇌일혈(apoplexy cerebri)) 결과의 예방 및 치료, 및 신경이완제 및 파킨슨씨 질환의 추체외로 운동성 부작용의 치료, 알츠하이머 질환의 급성 및 증상 치료, 및 근위축성 측삭 경화증의 치료에 사용할 수 있다. 이들은 유사하게 뇌손상 및 척수 손상의 치료를 위한 치료제로서 적합하다. 그러나, 이들은 특히 불안완화제, 항우울제, 항정신병제, 신경이완제, 항긴장항진제의 약제 활성 성분으로서, 및/또는 강박장애(OCD), 불안상태, 공황발작, 정신병, 식욕부진, 망상성 편집증, 편두통, 알츠하이머 질환, 수면 장애, 지발성 디스키네시아, 학습장애, 노인성 기억장애, 섭식장애, 예를 들어 대식증, 약물오용 및/또는 성기능장애에 유리하게 작용하기에 적합하다.
화학식 I의 화합물을 투여하기 위한 중요한 징후는 모든 종류의 정신병, 특히 정신분열증 계의 정신병이다. 또한, 이 화합물은 인식능력의 결함을 감소시키기 위해, 즉 학습능력 및 기억을 개선시키기 위해 사용할 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 알츠하이머 질환의 증상을 치료하기에 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 물질은 뇌졸중 및 뇌허혈과 같은 뇌경색(뇌일혈)의 예방 및 치료에도 적합하다. 이 물질은 또한, 병적 불안 상태, 과도한 흥분, 활동항진 및 어린이 및 청소년의 주의력 장애, 정신박약을 포함하는 심각한 발달 장애 및 사회적 행동 장애, 우울증, 협의(OCD) 및 광의(OCSD)의 강박장애, 특정한 성기능 장애, 수면 장애 및 영양 흡수 장애, 및 일부 노인성 치매 및 알츠하이머 형태의 치매와 같은 정신의학적 증상, 즉 광의의 중추 신경계 질병과 같은 질환의 치료에 적합하다.
유사하게 화학식 I의 화합물은 추체외로 운동성 질환의 치료, 통상적인 항-파킨슨씨 약제를 사용한 추체외로 운동성 질환의 치료에서 발생하는 부작용의 치료, 또는 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상(EPS)의 치료에 적합하다.
추체외로 운동성 질환은 예를 들어 특발성 파킨슨씨 질환, 파킨슨 증후군, 운동이상 무도병 또는 실조 증후군, 진전, 질르 드라 튜렛 증후군, 발리스무스, 근육 경련, 하지 불안정 증후군, 윌슨씨 질환, 루이체 치매, 헌팅톤 및 튜렛 증후군이다.
본 발명에 따른 화합물은 또한, 예를 들어 라티리즘, 알츠하이머, 파킨슨씨 및 헌팅톤 질환과 같은 신경변성(neurodegenerative) 질환의 치료에 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물은 특히 통상적인 파킨슨씨 약제를 사용한 특발성 파킨슨씨 질환의 치료시 발생하는 부작용을 치료하기에 적합하다. 따라서, 이들은 또한 파킨슨씨 질환의 치료시 추가 치료법으로 사용할 수 있다. 공지된 파킨슨씨 약제는 L-도파(레보도파) 및 벤세라자이드 또는 카르비도파, 도파민 작동물질, 예를 들어 브로모크립틴, 아포모르핀, 카베르골린, 프라미펙솔, 로피니롤, 페르골라이드, 디하이드로-α-에르고크립틴 또는 리수라이드(lisuride)와 조합된 L-도파와 같은 약물, 및 도파민 수용체를 자극하는 모든 약제, 엔타카폰 또는 톨카폰과 같은 카테콜 O-메틸 트랜스퍼라제(COMT)의 저해제, 셀레길린과 같은 모노아민 옥시다제(MAO)의 저해제, 및 아만타딘 또는 부디핀과 같은 N-메틸 D-아스파르테이트(NMDA) 수용체의 길항제이다.
따라서 화학식 I의 화합물, 및 이의 허용가능한 염 및 용매화합물을 불안완화제, 항우울제, 신경이완제 및/또는 항긴장항진제와 같은 약제의 활성 성분으로 사용할 수 있다.
유기체의 약제 활성 성분의 흡수 척도는 이의 생체내 이용율이다.
약제 활성 성분이 주입액 형태로 유기체에 정맥내 투여되는 경우, 이의 절대 생체내 이용율, 즉 전신성 혈액(즉, 대순환(general circulation))에 도달하는 약물의 분율은 변화되지 않은 형태로 100%이다.
치료 활성 성분을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 일반적으로 조성물 내에서 고체 형태이며, 따라서 도입 장벽, 예를 들어 위장관, 구강 점막, 비강 점막, 또는 피부(특히 각질층)를 지나거나, 신체에 의해 흡수될 수 있도록 우선 용해시켜야 한다. 약물 동력학적 데이터(즉, 생체내 이용율 상에서의)는 문헌의 방법(J. Shaffer et al, J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318)과 유사하게 얻을 수 있다.
치료 활성 성분의 흡수성에 대한 추가적인 척도는 logD 값이며, 이 값이 분자의 지방친화성의 척도이기 때문이다.
화학식 I의 화합물이 광학 활성인 경우, 화학식 I은 각각의 분리된 광학 거울상이성질체(antipode) 및 임의의 생각할 수 있는 조성의 대응하는 가능한 라세미 혼합물을 모두 포함한다.
화학식 I의 화합물의 용매화합물이라는 용어는 이의 상호 인력으로 인해 형성되는 화학식 I의 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미한다. 용매화합물은 예를 들어, 일- 또는 이수화물 또는 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 부가 화합물이다.
본 발명은, 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화합물과,
a) 화학식 II의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1, R2, Y 및 m은 특허청구범위 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)을 화학식 III의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R2 및 X는 특허청구범위 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
b) 화학식 IV의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1, Hal 및 m은 특허청구범위 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)을 화학식 V의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R2, X, Y 및 Z는 특허청구범위 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
및/또는
화학식 I의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로 처리함으로써 이의 염 또는 용매화합물 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 용매화합물 및 입체이성질체의 제조 방법에 관한 것이다.
약제학적으로 사용가능한 유도체라는 용어는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미한다.
프로드러그 유도체라는 용어는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고 펩티드로 변형되고 유기체 내에서 빠르게 분해되어 본 발명에 따른 활성 성분을 형성하는 화학식 I의 화합물을 의미한다.
이는 또한, 예를 들어, 문헌(Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995))에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체도 포함한다.
A는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실, 트리-플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸이다. 메틸 또는 에틸이 특히 바람직하다.
A는 또한 사이클로알킬이다.
사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
Ar은 바람직하게는 비치환되거나 일- 또는 다치환된 벤젠 고리, 예를 들어 비치환되거나 치환된 페닐 라디칼 또는 비치환되거나 일- 또는 다치환된 벤젠 고리계이며, 예를 들어 안트라센, 페난트렌 또는 나프탈렌 고리계 등을 포함한다. 적합한 치환체의 예로는 알킬, 알콕시, 옥소, 하이드록실, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노 및 할로겐 라디칼이 포함된다.
Hal은 바람직하게는 F, Cl, Br, 또한 I이다.
OA는 바람직하게는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 3차-부톡시이다.
R은 바람직하게는 NH2, O-메틸 및 O-에틸이다.
R1은 바람직하게는 CN 또는 F이다.
R2는 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
Z는 바람직하게는 CH2 또는 CO이다.
X는 바람직하게는 COOC2H5, CONH2 또는 CH2OH이다.
Y는 바람직하게는 결합 또는 CH2이다.
m은 바람직하게는 2 또는 4이다.
따라서, 본 발명은 특히, 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 지시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해, 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 또한 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급되지 않은 변형법도 사용될 수 있다.
필요시, 상기 출발물질은 이를 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 대신 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물로 즉시 더 전환시킴으로써 그 자리에서 형성될 수도 있다.
화학식 II 및 화학식 III의 출발화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나 이들이 신규한 경우에는 그자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 표준 조건 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서, 산-결합제, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속(바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘)의 약산의 다른 염의 존재 하에서 수행한다. 에틸디이소프로필아민, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기염기를 첨가하는 것이 유리할 수도 있다. 반응 시간은 사용 조건에 따라 수분 내지 14일이며, 반응 온도는 약 0°내지 150°, 일반적으로 20°내지 130°이다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
화학식 IV 및 V의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나 이들이 신규한 경우, 그자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
반응 조건은 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물 간의 반응 조건과 유사하다.
에스테르는 예를 들어 아세트산을 사용하거나 물, 물/TNF 또는 물/디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여 0 내지 100°의 온도에서 비누화할 수 있다.
유리 아미노기는 또한 통상적인 방법으로 산 염화물 또는 무수물을 사용하여 아실화하거나, 비치환 또는 치환된 알킬 할로겐화물을 사용하여 알킬화하거나, 유리하게는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 -60 내지 +30°의 온도에서 CH3-C(=NH)-OEt와 반응시킬 수 있다.
화학식 I의 염기는, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 등량의 염기 및 산을 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련된 산-부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 적합한 산은, 특히, 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 산이다. 그러므로, 예를 들어 황산, 아황산, 디티온산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 오르소인산과 같은 인산, 술팜산과 같은 무기산, 또한 유기산, 특히, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 일염기 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 트리메톡시벤조산, 아다만탄카르복실산, p-톨루엔술폰산, 글리콜산, 엠본산, 클로로페녹시아세트산, 아스파르트산, 글루탐산, 프롤린, 글리옥실산, 팔미트산, 파라-클로로페녹시이소부티르산, 사이클로헥산카르복실산, 글루코스 1-포스페이트, 나프탈렌모노- 및 -디술폰산, 또는 라우릴황산을 사용할 수 있다. 예를 들면, 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염이 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
한편, 화학식 I의 화합물은, 염기(예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)를 사용하여 대응하는 금속염, 특히 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염으로 또는 대응하는 암모늄염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 약제 활성 성분으로서의 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5HT1A 작동물질로서 및 5-HT 재흡수 저해제로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환 치료에 사용하기 위한 특허청구범위 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 이들의 분자 구조로 인해 키랄이 될 수 있으며, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태가 될 수 있다. 따라서, 이들은 라세미 또는 광학 활성 형태가 될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약제학적 활성이 상이할 수 있으므로, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 최종 생성물이나 중간체까지도, 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 방법을 통해 거울상이성질체 화합물로 분리할 수 있으며, 합성에 그대로 사용할 수도 있다.
본 발명은 또한, 특히 비-화학적인 방법으로 약제(약제학적 조성물)를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 여기서 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 부형제 또는 보조제와 함께, 및 필요시 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여, 적합한 투여 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하여 이루어지는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 예를 들어 병리학적 스트레스 상태, 우울증 및/또는 정신병과 같은 인간 또는 동물 질환, 특히 중추신경계 질환의 치료, (예를 들어 a-메틸-도파를 사용한) 고혈압 치료시 부작용의 감소, 내분비학적 및/또는 부인과학적 질환의 치료, 예를 들어 아그로메갈리(agromegaly), 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경-후 증후군 및 원하지 않는 사춘기 젖분비의 치료, 및 특정 맥각 알칼로이드와 유사한 방법으로 특히 노인병학에서의 뇌 질환(예를 들어 편두통)의 치료, 및 뇌졸중 및 뇌허혈과 같은 뇌경색(뇌일혈)의 예방 및 치료, 추체외로 운동성 질환의 치료, 통상적인 항-파킨슨씨 약제를 사용한 추체외로 운동성 질환의 치료시 발생하는 부작용의 치료, 또는 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상(EPS)의 치료에 적합한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제는 인식 능력의 개선, 알츠하이머 질환의 증상 치료에 적합하다.
특히, 이러한 형태의 약제는 정신분열증계 정신 질병의 치료 및 정신병적 불안 상태의 치료에 적합하다. 본 발명의 목적을 위해, 치료라는 용어는 인간 또는 동물 질환의 예방 및 치료를 포함한다.
본 발명은 또한, 세로토닌 신경전달물질계와 관련있으며 고-친화도 세로토닌 수용체(5-HT1A 수용체)가 관련되어 있는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 불안완화제, 항우울제, 신경이완제 및/또는 항고혈압제로서의 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 물질은 일반적으로 공지된 시판 약제학적 조성물(예를 들어 브로모크립틴 및 디하이드로에르고코르닌)과 유사하게, 바람직하게는 투여단위당 0.2 내지 500mg, 특히 0.2 내지 15mg의 투여량으로 투여한다. 일일 투여 단위는 체중 kg 당 0.001 내지 10mg이다. 편두통을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 대해서는 저용량(투여 단위당 0.2 내지 1mg, 체중 kg당 0.001 내지 0.005mg)이 특히 적합하다. 다른 징후에는 투여단위당 10 내지 50mg의 투여량이 바람직하다. 그러나, 투여하려는 투여량은 다양한 인자, 예를 들어 대응하는 성분의 효능, 연령, 체중 및 환자의 일반적인 건강 상태에 따라 결정된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및
(b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분의 개별 팩으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
이 세트는 박스, 개별 병, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 세트는 예를 들어 각각 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 추가적인 약제 활성 성분을 용해 또는 동결건조된 형태로 포함하는 개별 앰플을 포함하여 이루어질 수 있다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 나타낸다. 다음 실시예에서 "통상의 반응 마무리"란 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종 산물의 구성에 따라 pH를 2 내지 10으로 조절하고, 혼합물을 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리해내고, 유기상을 황산나트륨으로 건조, 증발시키고, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피, 예비 HPLC 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
질량 분광분석법(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB(고속 원자 충격)(M+H)+
ESI(전자분사 이온화)(M+H)+(달리 언급이 없는 경우)
실시예 1:
3-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]-N-(2-하이드록시-메틸벤조퓨란-5-일)프로피온아미드의 제조:
320mg의 3-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]프로피온산 및 147mg의 (5-아미노벤조퓨란-2-일)메탄올을 30ml의 DMF 중에 용해시킨다. 290mg의 TBTU(o-벤조트리아졸-1-일-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 및 41mg의 HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸)을 첨가한다. 용액을 0.3ml의 트리에틸아민을 사용하여 중화한다. 배치를 실온에서 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 반-농축된 NaHCO3 용액을 사용하여 3회 세척한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 회전 증발기 내에서 증발시킨다. 정제하는 동안에 예비 HPLC를 수행한다.
수율: 17mg의 백색 고체 물질, TFA 염
[M+H]+ 431(HPLC-MS)
Rf=0.7(CH2Cl2: MeOH(8:2)
3-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]프로피온산:
470mg의 3차-부틸 3-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]프로피오네이트를 10ml의 HCl/디옥산(4N) 중에 용해시키고 5시간동안 교반한다. 용액을 회전 증발기 내에서 증발시켜, 원하는 화합물의 HCl염을 얻는다.
Rf=0.1(CH2Cl2:MeOH(8:2)
3차-부틸 3-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]프로피오네이트:
1.5g의 3-(4-클로로부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 1.1g의 β-알라닌 3차-부틸 에스테르를 30ml의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 2.1ml의 트리에틸-아민을 첨가한다. 혼합물을 3일동안 환류 하에 끓인다. 냉각 후, 반응 용액을 회전 증발기 내에서 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨다. 알칼리성 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 회전 증발기 내에서 증발시켜 오일을 얻고, 이를 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 470mg의 원하는 생성물
[M+H]+ 342(HPLC-MS)
Rf=0.6(CH2Cl2: MeOH(8:2)
(5-아미노벤조퓨란-2-일)메탄올:
2g의 에틸 5-아미노벤조퓨란-2-카르복실레이트를 129ml의 THF 에 현탁시킨다. 660mg의 수소화알루미늄리튬을 우선 120ml의 THF 중에 도입하고, 에스테르의 현탁액을 천천히 적가한다. 혼합물을 환류 하에 3시간동안 끓인다.
반응 용액을 냉각시키고, 160ml의 물을 얼음-냉각시키면서 질소 하에 적가하고, 혼합물을 15분간 더 교반한다. 이어서 200ml의 에틸 아세테이트를 전체 혼합물에 첨가하고, 이를 총 600ml(3x200ml)의 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기상을 건조, 여과 및 증발시킨다.
수율: 1.5g의 원하는 물질
Rf=0.5(CH2Cl2: MeOH(9:1)
실시예 2:
3-(4-{[2-(2-하이드록시메틸벤조퓨란-5-일아미노)에틸]-메틸아미노}부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴의 제조:
54mg의 3-(4-클로로부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 59mg의 [5-(2-메틸아미노에틸아미노)벤조퓨란-2-일]메탄올을 30ml의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 0.07ml의 트리에틸아민을 첨가한다. 혼합물을 환류하에 약 3일동안 끓인다.
냉각 후, 반응 용액을 회전 증발기 내에서 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨다. 알칼리성 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 건조 및 회전 증발기 내에서 증발시킨다.
정제하기 위해 예비 HPLC를 수행한다.
수율: 5.9mg의 백색 물질, TFA 염
[M+H]+ 417(EI-MS)
[5-(2-메틸아미노에틸아미노)벤조퓨란-2-일]메탄올:
74mg의 3차-부틸[2-(2-하이드록시메틸벤조퓨란-5-일아미노)에틸]메틸-카르보메이트를 10ml의 HCl/디옥산(4N) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간동안 교반한다. 회전 증발기 내에서 증발시켜 59mg의 원하는 생성물(HCl염)을 얻는다.
3차-부틸[2-(2-하이드록시메틸벤조퓨란-5-일아미노)에틸]메틸-카르바메이트:
380mg의 수소화알루미늄리튬을 40ml의 THF 중에 현탁시키고, 30ml의 THF 중의 750mg의 에틸 5-[2-(3차-부톡시카르보닐메틸아미노)아세틸아미노]벤조퓨란-2-카르복실레이트를 질소 하에 천천히 적가한다. 혼합물을 환류 하에 30시간동안 끓인다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 50ml의 H2O 를 얼음-냉각하면서 N2하에 주의깊게 첨가한다. 이어서 디클로로메탄을 첨가하고, 미용해된 성분을 흡인 여과해내고 CH2Cl2로 2회 추출한다. 유기상을 건조시키고 회전 증발기 내에서 증발시킨다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 77mg의 원하는 생성물
[M+H]+ 321(HPLC-MS)
에틸 5-[2-(3차-부톡시카르보닐메틸아미노)아세틸아미노)벤조퓨란-2-카르복실레이트:
50ml의 DMF를 0.95g의 Boc-사르코신(sarcosine) 및 1.21g의 에틸 5-아미노벤조퓨란-2-카르복실레이트에 첨가한다. 이어서 1.77g의 TBTU 및 0.23g의 HOBt를 첨가하고, 혼합물을 4ml의 트리에틸아민을 사용하여 중화한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
DMF를 증류해내고, 잔사를 약 50ml의 에틸 아세테이트와 혼합하고, 30ml의 5% 시트르산으로 3회, 50ml의 포화 NaCl 용액으로 1회, 30ml의 반-포화된 탄산수소나트륨 용액으로 3회, 50ml의 포화 NaCl 용액으로 1회 세척한다. 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 내에서 증발시킨다. 남은 오일을 결정화한다.
수율: 1.49g의 적갈색 물질
유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조한다.
실시예 3:
에틸 5-{2-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]에타노일아미노}벤조퓨란-2-카르복실레이트
[M+H]+ 459(MALDI-MS)
실시예 4:
에틸 5-{2-[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필아미노]에타노일아미노}벤조퓨란-2-카르복실레이트
[M+H]+ 445(MALDI-MS)
실시예 5:
에틸 5-{2-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]에틸아미노}벤조퓨란-2-카르복실레이트
[M+H]+ 445(EI-MS)
실시예 6:
에틸 5-{2-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]프로파노일아미노}벤조퓨란-2-카르복실레이트
[M+H]+ 473(EI-MS)
실시예 7:
에틸 (R)-5-{2-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]프로파노일아미노}벤조퓨란-2-카르복실레이트
[M+H]+ 473(MALDI-MS)
실시예 8:
에틸 5-{3-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]프로파노일아미노}벤조퓨란-2-카르복실레이트
[M+H]+ 473(MALDI-MS)
실시예 9:
에틸 5-(2-{[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노}에타노일아미노)벤조퓨란-2-카르복실레이트
[M+H]+ 473(ESI-MS)
실시예 10:
에틸 (S)-5-{2-[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필아미노]프로파노일아미노}벤조퓨란-2-카르복실레이트
[M+H]+ 459(MALDI-MS)
실시예 11:
2-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]-N-(2-하이드록시메틸벤조퓨란-5-일)아세트아미드
[M+H]+ 417(ESI-MS)
실시예 12:
C-{[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노}-N-(2-하이드록시메틸벤조퓨란-5-일)아세트아미드
[M+H]+ 431(EI-MS)
실시예 13:
5-(2-{[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노}에타노일아미노)벤조퓨란-2-카르복사미드
[M+H]+ 444(EI-MS)
EI-MS: 전자 충격 질량 분광기 사용
ESI-MS: 전기분무 질량 분광기 사용
MALDI-MS: 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화 질량 분광기 사용
이하 실시예는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 성분 100g과 제2 인산나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 활성 성분을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시키고 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 성분 1g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38g, Na2HPO4ㆍ12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조한다. 이를 pH 6.8로 조절하고, 용액을 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리한다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조한다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피한다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 성분 2kg을 각 캅셀이 활성 성분 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조한다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.
실시예 I: 흡입 스프레이
화학식 I의 활성 성분 14g을 NaCl 등장 용액 10ℓ중에 용해시키고, 이 용액을 펌프 메커니즘을 갖는 시판 스프레이 용기에 옮긴다. 용액은 입 또는 코에 스프레이할 수 있다. 1회 스프레이(약 0.1㎖)는 약 0.14mg의 투여량에 해당한다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (단, 상기 식에서,
    R1은 OH, OA, CN, Hal, COR 또는 CH2R에 의한 일- 또는 이치환을 나타내고,
    R은 OH, OA, NH2, NHA 또는 NA2이고,
    R2는 H, A, Ar, CH2-Ar 또는 CH2-OH이고,
    A는 원자수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 알킬이고,
    Z는 CH2 또는 CO이고,
    Y는 결합 또는 CH2이고,
    X는 CH2OH, CH2OA 또는 COR이고,
    m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다)
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 CN 또는 F이고,
    R은 NH2, O-메틸 또는 O-에틸인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R2은 H 또는 메틸이고,
    A는 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z는 CH2 또는 CO인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 COOC2H5, CONH2 또는 CH2OH인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    m은 2 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물,
    및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    에틸 5-{2-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]에타노일아미노}-벤조퓨란-2-카르복실레이트,
    에틸 5-{2-[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필아미노]에타노일아미노}-벤조퓨란-2-카르복실레이트,
    에틸 5-{2-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]에틸아미노}-벤조퓨란-2-카르복실레이트,
    에틸 5-{2-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]프로파노일아미노}-벤조퓨란-2-카르복실레이트,
    에틸 (R)-5-{2-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]에타노일아미노}-벤조퓨란-2-카르복실레이트,
    에틸 5-{3-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]프로파노일아미노}-벤조퓨란-2-카르복실레이트,
    에틸 5-{2-{[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노}에타노일아미노)벤조퓨란-2-카르복실레이트,
    에틸 (S)-5-{2-[3-(5-시아노-1H-인돌-3-일)프로필아미노]프로파노일아미노}-벤조퓨란-2-카르복실레이트,
    2-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]-N-(2-하이드록시메틸벤조퓨란-5-일)아세트아미드,
    3-(4-{[2-(2-하이드록시메틸벤조퓨란-5-일아미노)에틸]메틸아미노}-부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴,
    C-{[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노}-N-(2-하이드록시메틸벤조퓨란-5-일)아세트아미드,
    5-(2-{[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노}에타노일아미노)-벤조퓨란-2-카르복사미드,
    3-[4-(5-시아노-1H-인돌-3-일)부틸아미노]-N-(2-하이드록시메틸벤조퓨란-5-일)프로피온아미드.
  8. a) 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서,
    R1, R2, Y 및 m은 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)을 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    (단, 상기 식에서,
    R2 및 X는 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
    b) 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    (단, 상기 식에서,
    R1, Hal 및 m은 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)을 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    (단, 상기 식에서,
    R2, X, Y 및 Z는 제 1항에서 지시된 의미를 갖는다)과 반응시키거나,
    및/또는
    화학식 I의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로 처리함으로써 이의 염 또는 용매화합물 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 염, 용매화합물 및 입체이성질체의 제조 방법.
  9. 5HT1A 작동물질로서, 및 5-HT 재흡수 저해제로서의 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
  10. 하나 이상의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 선택적으로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제.
  11. 하나 이상의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  12. 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  13. 세로토닌 신경전달물질계와 관련있고 고-친화도 세로토닌 수용체(5-HT1A 수용체) 가 관련되어 있는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 하나 이상의 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  14. 불안완화제, 항우울제, 신경이완제 및/또는 항긴장항진제로서의 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  15. 정신병, 알츠하이머 질환 증상, 병리학적 불안 상태, 지나친 흥분, 활동항진, 어린이 및 청소년의 주의력 장애, 정신박약을 포함하는 심각한 발달 장애 및 사회적 행동 장애, 우울증, 협의(OCD) 및 광의(OCSD)의 강박장애, 성기능 장애, 수면 장애, 영양 흡수 장애, 및 일부 노인성 치매 및 알츠하이머 형태의 치매로서의 정신의학적 증상의 치료, 인식 능력의 결함 감소, 또는 뇌경색(뇌일혈)의 예방 및 치료, 추체외로 운동성 질환의 치료, 통상적인 항-파킨슨씨 약제를 사용한 추체외로 운동성 질환의 치료시 발생하는 부작용의 치료, 또는 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상(EPS)의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와 이의 모든 비율의 혼합물의 용도.
  16. (a) 유효량의 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화합물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및
    (b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분의 개별 팩으로 구성되는 세트(키트).
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