JP4523416B2 - 5−htおよびセロトニン再取込みの阻害作用を有する、抗うつ薬および抗不安薬としての、ピリジンアルキル−アミノアルキル−ih−インドール誘導体 - Google Patents
5−htおよびセロトニン再取込みの阻害作用を有する、抗うつ薬および抗不安薬としての、ピリジンアルキル−アミノアルキル−ih−インドール誘導体 Download PDFInfo
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Description
R1、R1’は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OA,CN、Hal、COR4またはCH2R4を示し、
R2は、H、A、Hal、OH、OA、SA、COOH、COOA’、CHO、COA’、SO2A’、NH2、NHA、NA2、CH2NA2、NHCOA、NHCOAr、NHCOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、CH2NHSO2A、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHCONHAr、CONH2、CONHA、CONA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、CH2SO2NH2、CH2SO2NHA、CH2SO2NA2、[C(R4R4’)]pCN、[C(R4R4’)]pCF3、[C(R4R4’)]pCOR4、[C(R4R4’)]pAr、−O−[C(R4R4’)]pArまたは[C(R4R4’)]pHetを示し、
R3は、H、A、[C(R4R4’)]pArまたは[C(R4R4’)]pHetを示し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、それらの各々は、無置換か、またはHal、A、OH、OA、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2またはS(O)oAによって一置換、二置換または三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、O、および/またはS原子を有する一環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それらは無置換か、または、カルボニル酸素、=S、=NH、Hal、A、−(CH2)o−Ar、−(CH2)o−シクロアルキル、−(CH2)o−OH、−(CH2)o−NH2、NO2、CN、−(CH2)o−COOH、−(CH2)o−COOA、−(CH2)o−CONH2、−(CH2)o−NHCOA、NHCONH2、−(CH2)o−NHSO2A、CHO、COA’、SO2NH2および/またはSO(O)oAによって一置換、二置換または三置換されていてもよく、
A’は、1〜6個のC原子を有するアルキルか、またはベンジルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、2、3、4、5または6を示し、
nは、1、2、3または4を示し、
oは、0、1または2を示し、
pは、0、1、2、3、4、5または6を示す、
で表されるインドール誘導体、それらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物に関する。
複素環アミノアルキルピリジン誘導体は、WO 01/98293に記載されている。本発明は、それについての選択的発明とみなされるものである。
本発明の式Iで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る酸添加塩は、良好に耐容されると共に、価値ある薬理学的性質を有することが見出されたが、それは、それらが中枢神経系に対する作用を有し、特に、5−HTの再取込み阻害作用を有し、それによってセロトニン作動性伝達に影響を及ぼすからである。特に、それらは5−HT1A受容体に対して、そして場合によっては5−HT1D受容体に対して、強い親和性を有する。
セロトニン再取込みの阻害が、シナプトソームの取込み阻害を用いて(Wongら、Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33)、および、p−クロロアンフェタミン拮抗作用を用いて(Fullerら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119)、Ex-vivoで実証されている。5−HT1D親和性は、例えばPauwels and PalmierがNeuropharmacology, 33, 67 (1994)に記載した方法によって測定することができる。
本発明による化合物は、セロトニン神経伝達物質系と関連した、高親和性セロトニン受容体(5−HT1A受容体)および/または5−HT1D受容体が関わる疾患の処置に用いることができる。
医薬活性成分が注射溶液の形態で経静脈的に生物に投与された場合、その絶対生物学的利用能、すなわち、全身の血液すなわち一般の循環に到達する薬剤のフラクションで不変形態のものは100%である。
治療用活性成分の経口投与の場合、活性成分は一般に製剤中に固体形態で存在し、従ってまず溶解して入口の関門、例えば胃腸管、口腔粘膜、鼻腔粘膜または皮膚、特に角質層などを乗り越えなければならないか、または身体によって吸収されなければならない。薬物動態学的データ、すなわち生物学的利用能については、J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318のJ. Shafferらの方法と同様にして求めることができる。
治療用活性成分の吸収性のさらなる測度はlogD値であり、それはこの値が、分子の脂溶性の測度だからである。
式Iで表される化合物の溶媒和物、との用語は、相互の引力により生成される、不活性溶媒分子の式Iで表される化合物への付加(adduction)を意味する。溶媒和物は例えば、一水和物または二水和物、または、例えばメタノールもしくはエタノールなどアルコールとの付加化合物である。
X、Yおよびnは、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物を、式III:
Lは、Cl、BrまたはIを示し、R1、R1’およびmは、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
R1、R1’、Yおよびmは、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および/または、
式Iで表される塩基性または酸性化合物を、酸または塩基による処置によって、その塩または溶媒和物の1つに変換すること、
を特徴とする、前記製造方法に関する。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾されており、生体内で迅速に開裂されて本発明による活性化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味する。
これらはまた、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体、例えばInt. J. Pharm., 115, 61-67 (1995)に記載されたものを含む。
Aはまた、シクロアルキルを示す。
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
−COAまたは−COA’(アシル)は、好ましくはアセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えばベンゾイルを示す。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrを、またIも示す。
R1は、好ましくは、例えばCNまたはF、非常に特に好ましくはCNを示す。
R1’は、好ましくはHを示す。
mは、好ましくは4を示す。
nは、好ましくは1または2を示す。
R2およびR3は、好ましくはまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示す。
R4およびR4’は、好ましくはHを示す。
Hetは、可能な置換基は別にして、例えば、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2−、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソオキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、さらにまた好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは−5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、4−もしくは5−イソインドリル、1−、2−、4−もしくは5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズオキサゾリル、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソオキサゾリル、
Iaにおいては、R1は、CNまたはFを示し、
R1’は、Hを示し;
Ibにおいては、R4、R4’は、Hを示し;
R3は、H、A、HalまたはCNを示し、
R2およびR3はまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示し;
Idにおいては、Hetは、クロメン−2−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、これらの各々は無置換か、またはHalもしくはCOOA’によって一置換されており;
Ieにおいては、Arは、無置換かまたはHalによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し;
R3は、H、A、HalまたはCNを示し、
R2およびR3はまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示し、
Hetは、クロメン−2−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、これらの各々は無置換か、またはHalもしくはCOOA’によって一置換されており、
Arは、無置換かまたはHalによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
pは、0または1を示し;
Xは、
R1は、CNまたはFを示し、
R1’は、Hを示し、
R2は、H、Hal、A、SA、CN、CONH2、COOA’、−O−[C(R4R4’)]pAr、[C(R4R4’)]pArまたは[C(R4R4’)]pHetを示し、
R3は、H、A、HalまたはCNを示し、
R2およびR3はまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示し、
Arは、フェニルを示し、
pは、0または1を示し;
Xは、
R1は、CNまたはFを示し、
R1’は、Hを示し、
R2は、H、Hal、A、SA、CN、CONH2、COOA’、−O−[C(R4R4’)]pAr、[C(R4R4’)]pArを示し、
R3は、H、A、HalまたはCNを示し、
R2およびR3はまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示し、
R4、R4’は、Hを示し、
Arは、フェニルを示し、
pは、0または1を示し;
および、それらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物である。
式IIおよび式IIIで表される出発化合物は一般に知られている。それらが新規である場合は、しかし、それ自体既知の方法によって製造することができる。
上記のような求核置換のための反応条件は当業者に適切に知られており、Organikum [Practical Organic Chemistry], 17th Edition, Deutscher Verlag fuer Wissenshaften, Berlin 1988も参照のこと。
遊離アミノ基はさらに、従来の方式により酸塩化物もしくはアンヒドリドを用いてアシル化する、無置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化する、またはCH3−C(=NH)−OEtと反応させることができ、これらは有利には、例えばジクロロメタンもしくはTHFなどの不活性溶媒中で、および/または、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在化で、−60〜+30℃の範囲の温度において行う。
本発明はさらに、5HT1Aおよび/または5HT1D作動薬として、および5−HT再取込みの阻害剤としての、式Iで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明による式Iで表される化合物は、それらの分子構造によりキラルであってもよく、また従って、種々の鏡像異性体が生じ得る。従ってそれらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
(a)有効量の、式Iで表される化合物、および/またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、および全ての比率でのそれらの混合物、
および
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別パックからなるセット(キット)に関する。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(電子スプレーイオン化)(M+H)+(他に指定がない場合)
HPLCカラム:RP18(15mm)Lichrosorb
溶出液:A H2O:98、CH3CN:2、TFA:0.1%
B H2O:10、CH3CN:90、TFA:0.1%
UV検出:225NM;1レンジ
流量:10ml
フラクション19−23は、所望の化合物3−{4−[(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、bis−TFA塩を含む。
収量:143mg
HPLC−ESI−MS (M+H)+383。
3−{4−[(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルの製造:
2.1 2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸エチル1.94gを、tert−ブタノール36mlに最初に入れ、水素化ホウ素ナトリウム0.93gを加え、混合物を窒素雰囲気下で還流まで熱する(バス温度約120℃)。1時間後、メタノール9mlをゆっくり加え、還流下で1晩沸騰させる。慣用の仕上げ処理により、(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)−メタノール1.15gを得る。
2.2 (2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)−メタノール1.14gを、トルエン50mlに最初に入れ、塩化チオニル1.05mlをゆっくり1滴ずつ、氷で冷却しつつ加える。混合物は還流下で1晩沸騰させる。冷却後溶媒を除去し、2−クロロ−4−クロロメチル−6−メチルピリジンを茶色の油として得る(1.1g)。
慣用の仕上げ処理により、茶色の残留物を得る(0.4g)。
フラッシュ・クロマトグラフィにより精製し(溶出液:CH2Cl2/MeOH 97:3)、150mgの3−{4−[(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−ESI−MS(M+H)+353を得る。
3−{4−[(キノリン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルの製造:
キノリン−3−カルボキシアルデヒド126mgおよび3−(4−アミノブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル200mgを、1,2−ジクロロエタン5mlとTHF2.5mlの混合物中に混合する。氷酢酸55mgを加え、混合物を室温で3時間攪拌する。次にNaB(OAc)3380mgを加え、室温で2日間、攪拌を続ける。
飽和NaHCO3溶液をバッチに加え、バッチを酢酸エチルにより2回抽出し、Na2SO2上で乾燥し、ろ過して、回転エバポレータ内で蒸発させる。EE/MeOHを溶出液として用いたフラッシュマスターのクロマトグラフィにより、73mgの所望の生成物、HPLC−MS(M+H)+355を得る。
3−{4−[(キノリン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)+355;
3−{4−[(キノリン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)+355。
以下の化合物は、例1と同様にして得られる。
3−{4−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、ジヒドロクロリド、HPLC−MS(M+H)+305;
3−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、ジヒドロクロリド、HPLC−MS(M+H)+305;
3−{4−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、ジヒドロクロリド、HPLC−MS(M+H)+305;
3−(4−{[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}ブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)+399;
3−[4−(2−ピリジン−4−イルエチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)+319;
3−{4−[(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)+373;
3−{4−[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)+318;
3−{4−[(6−クロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、bis−TFA塩、HPLC−MS(M+H)+339;
3−(4−{[2−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}ブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル、TFA塩、HPLC−MS(M+H)+431;
3−{4−[(2−メチルスルファニルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、TFA塩、HPLC−MS(M+H)+351;
3−{4−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、bis−TFA塩、HPLC−MS(M+H)+374;
3−{4−[(2,6−ジクロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、bis−TFA塩、HPLC−MS(M+H)+374;
3−{4−[(5−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、bis−TFA塩、HPLC−MS(M+H)+318;
3−{4−[(4−フェニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)+381;
3−{4−[(4−フェニルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)+381;
3−{4−[(5−シアノ−6−メチルスルファニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)+376;
3−{4−[(5−フェニルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)+381;
3−{4−[(5−フェニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)+381;
3−[4−(メチルピリジン−3−イルメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)+319。
例A:注射バイアル
二回蒸留水3l中の式Iで表わされる活性成分100gおよびリン酸水素2ナトリウム5gの溶液のpHを、2N塩酸を用いて6.5に調整し、殺菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、活性成分5mgを含有する。
式Iで表わされる活性成分20gと大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gとの混合物を、溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各坐薬は、活性成分20mgを含有する。
二回蒸留水940ml中の式Iで表わされる活性成分1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、Na2HPO4・12H2O28.48gおよびベンザルコニウムクロライド0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
式Iで表わされる活性成分500mgを、無菌条件下で、ワセリン99.5gと混合する。
式Iで表わされる活性成分1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を慣用の方法で圧縮成形し、各錠剤が活性成分10mgを含有するようにする。
例Eと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
式Iで表わされる活性成分2kgを、各カプセルが活性成分20mgを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
二回蒸留水60l中の式Iで表わされる活性成分1kgの溶液を殺菌ろ過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、次いで無菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。
式Iで表わされる活性成分14gを生理食塩液10lに溶解し、溶液を市場で入手可能なポンプ機構付きスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻にスプレーすることができる。1回のスプレー(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に相当する。
Claims (11)
- 式I’:
Yは、HまたはA’を示し、
R 1 は、CNまたはFを示し、
R2は、H、A、Hal、OH、OA、SA、COOH、COOA’、CHO、COA’、SO2A’、NH2、NHA、NA2、CH2NA2、NHCOA、NHCOAr、NHCOOA、NHSO2A、NHSO2Ar、CH2NHSO2A、NHCONH2、NHCONHA、NHCONA2、NHCONHAr、CONH2、CONHA、CONA2、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、CH2SO2NH2、CH2SO2NHA、CH2SO2NA2、[C(R4R4’)]pCN、[C(R4R4’)]pCF3、[C(R4R4’)]pCOR4、[C(R4R4’)]pAr、−O−[C(R4R4’)]pArまたは[C(R4R4’)]pHetを示し、
R3は、H、A、[C(R4R4’)]pAr、[C(R4R4’)]pHet、HalまたはCNを示し、
R2およびR3はまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH2−CH2−または−CH2−CH2−CH=CH−を示し、式中、1個もしくは2個のCHおよび/またはCH2単位は、Nによって置き換えられてもよく、および/または1個、2個、3個もしくは4個のH原子は、Hal、A、OH、OA、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2またはS(O)oA、−O−CH2−O−または−O−CH2−CH2−O−によって置換されていてもよく、
R4、R4’は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2またはNHCOOA’を示し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、それらの各々は、無置換か、またはHal、A、OH、OA、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、NHCOA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2またはS(O)oAによって一置換、二置換または三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、O、および/またはS原子を有する一環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それらは無置換か、またはカルボニル酸素、=S、=NH、Hal、A、−(CH2)o−Ar、−(CH2)o−シクロアルキル、−(CH2)o−OH、−(CH2)o−NH2、NO2、CN、−(CH2)o−COOH、−(CH2)o−COOA、−(CH2)o−CONH2、−(CH2)o−NHCOA、NHCONH2、−(CH2)o−NHSO2A、CHO、COA’、SO2NH2および/またはSO(O)oAによって一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、式中、1個または2個のCH2基は−CH=CH−基によって置き換えられてもよく、および/または、1〜7個のH原子もまたFおよび/またはClによって置き換えられてもよく、
A’は、1〜6個のC原子を有するアルキルか、またはベンジルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、2、3、4、5または6を示し、
nは、1、2、3または4を示し、
oは、0、1または2を示し、
pは、0、1、2、3、4、5または6を示す、
で表される化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。 - R4、R4’がHを示す、
請求項1に記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。 - R2が、H、Hal、A、SA、CN、CONH2、COOA’、−O−[C(R4R4’)]pAr、[C(R4R4’)]pArまたは[C(R4R4’)]pHetを示し、
R3が、H、A、HalまたはCNを示し、
R2およびR3はまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示す、
請求項1または2に記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、クロメン−2−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、それらの各々は無置換か、またはHalもしくはCOOA’によって一置換されている、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。 - Arがフェニルを示し、これは無置換か、またはHalによって一置換、二置換または三置換されている、
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。 - Xが、
R1が、CNまたはFを示し、
R 2が、H、Hal、A、SA、CN、CONH2、COOA’、−O−[C(R4R4’)]pAr、[C(R4R4’)]pArまたは[C(R4R4’)]pHetを示し、
R3が、H、A、HalまたはCNを示し、
R2およびR3はまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示し、
Hetが、クロメン−2−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、それらの各々は無置換か、またはHalもしくはCOOA’によって一置換されており、
Arがフェニルを示し、これは無置換か、またはHalによって一置換、二置換または三置換されており、
pが、0または1を示す、
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。 - 3−{4−[(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−(4−{[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}ブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(キノリン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−[4−(2−ピリジン−4−イルエチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(6−クロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−(4−{[2−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}ブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(2−メチルスルファニルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(2,6−ジクロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(5−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(キノリン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(4−フェニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(キノリン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(4−フェニルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(5−シアノ−6−メチルスルファニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(5−フェニルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−{4−[(5−フェニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
3−[4−(メチルピリジン−3−イルメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル、
である、請求項1に記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
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