JP4523416B2 - 5−htおよびセロトニン再取込みの阻害作用を有する、抗うつ薬および抗不安薬としての、ピリジンアルキル−アミノアルキル−ih−インドール誘導体 - Google Patents

5−htおよびセロトニン再取込みの阻害作用を有する、抗うつ薬および抗不安薬としての、ピリジンアルキル−アミノアルキル−ih−インドール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式I:
Figure 0004523416
式中、Xは、
Figure 0004523416
を示し、
Yは、HまたはA’を示し、
、R1’は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OA,CN、Hal、CORまたはCHを示し、
は、H、A、Hal、OH、OA、SA、COOH、COOA’、CHO、COA’、SOA’、NH、NHA、NA、CHNA、NHCOA、NHCOAr、NHCOOA、NHSOA、NHSOAr、CHNHSOA、NHCONH、NHCONHA、NHCONA、NHCONHAr、CONH、CONHA、CONA、SONH、SONHA、SONA、CHSONH、CHSONHA、CHSONA、[C(R4’)]CN、[C(R4’)]CF、[C(R4’)]COR、[C(R4’)]Ar、−O−[C(R4’)]Arまたは[C(R4’)]Hetを示し、
は、H、A、[C(R4’)]Arまたは[C(R4’)]Hetを示し、
およびRはまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH−CH−または−CH−CH−CH=CH−を示し、式中、1個もしくは2個のCHおよび/またはCH単位は、Nによって置き換えられてもよく、および/または1個、2個、3個もしくは4個のH原子は、Hal、A、OH、OA、NH、NO、CN、COOH、COOA、CONH、NHCOA、NHCONH、NHSOA、CHO、COA、SONHまたはS(O)A、−O−CH−O−または−O−CH−CH−O−によって置換されていてもよく、
、R4’は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OA、NH、NHA、NAまたはNHCOOA’を示し、
Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、それらの各々は、無置換か、またはHal、A、OH、OA、NH、NO、CN、COOH、COOA、CONH、NHCOA、NHCONH、NHSOA、CHO、COA、SONHまたはS(O)Aによって一置換、二置換または三置換されており、
Hetは、1〜4個のN、O、および/またはS原子を有する一環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それらは無置換か、または、カルボニル酸素、=S、=NH、Hal、A、−(CH−Ar、−(CH−シクロアルキル、−(CH−OH、−(CH−NH、NO、CN、−(CH−COOH、−(CH−COOA、−(CH−CONH、−(CH−NHCOA、NHCONH、−(CH−NHSOA、CHO、COA’、SONHおよび/またはSO(O)Aによって一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、式中、1個または2個のCH基は−CH=CH−基によって置き換えられてもよく、および/または、1〜7個のH原子もまたFおよび/またはClによって置き換えられてもよく、
A’は、1〜6個のC原子を有するアルキルか、またはベンジルを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、2、3、4、5または6を示し、
nは、1、2、3または4を示し、
oは、0、1または2を示し、
pは、0、1、2、3、4、5または6を示す、
で表されるインドール誘導体、それらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物に関する。
本発明は、価値ある性質を有する新規な化合物、特に医薬の製造に用いられる化合物を見出すという目的を有した。
複素環アミノアルキルピリジン誘導体は、WO 01/98293に記載されている。本発明は、それについての選択的発明とみなされるものである。
他のインドール誘導体は、WO 94/24127、WO 90/05721またはJP 05043544から知られている。
本発明の式Iで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る酸添加塩は、良好に耐容されると共に、価値ある薬理学的性質を有することが見出されたが、それは、それらが中枢神経系に対する作用を有し、特に、5−HTの再取込み阻害作用を有し、それによってセロトニン作動性伝達に影響を及ぼすからである。特に、それらは5−HT1A受容体に対して、そして場合によっては5−HT1D受容体に対して、強い親和性を有する。
本化合物はまたセロトニン再取込みを阻害するため、抗うつ薬および抗不安薬として特に好適である。本化合物は、セロトニン作動特性およびセトロニン拮抗特性を示す。本化合物は、トリチウム化セロトニンリガンドの海馬受容体への結合を阻害し(Cosseryら、European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155)、シナプトソームのセロトニン再取込みを阻害する(Shermanら、Life Sci. 23 (1978), 1863-1870)。
セロトニン再取込みの阻害が、シナプトソームの取込み阻害を用いて(Wongら、Neuropsychopharmacol. 8 (1993), 23-33)、および、p−クロロアンフェタミン拮抗作用を用いて(Fullerら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 212 (1980), 115-119)、Ex-vivoで実証されている。5−HT1D親和性は、例えばPauwels and PalmierがNeuropharmacology, 33, 67 (1994)に記載した方法によって測定することができる。
式Iで表される化合物の結合特性は、既知の5−HT1A(セロトニン)結合試験(5-HT1A (serotonin) binding test: Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157 (2000))、特にEur. J. Pharmacol.: 140, 143-155 (1987)を参照した1156ページによって、測定することができる。
本発明による化合物は、セロトニン神経伝達物質系と関連した、高親和性セロトニン受容体(5−HT1A受容体)および/または5−HT1D受容体が関わる疾患の処置に用いることができる。
式Iで表される化合物は、従って、獣医学およびヒトの医学両方における中枢神経系障害および炎症の処置に好適である。化合物は、脳梗塞(脳卒中)の結果に対して、例えば発作および脳虚血の予防および抑制に用いることができ、神経弛緩剤の錐体外路運動系副作用およびパーキンソン病の処置のため、アルツハイマー病の急性および対症療法のため、および筋萎縮性側索硬化症の処置のために用いることができる。化合物は同様に、脳および脊髄外傷の処置のための治療剤として好適である。しかし特に、化合物は、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、神経弛緩剤、抗高血圧薬の医薬活性成分として、および/または、強迫神経症(OCD)、不安状態、パニック発作、精神病、拒食症、妄想、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害、遅発性運動障害、学習障害、年齢依存記憶障害、摂食障害、例えば過食症、薬物乱用、および/または性機能障害に良好な影響を及ぼすために好適である。
一般式Iで表される化合物の投与の重要な適応症は、全ての型の精神病、特に統合失調症群の精神疾患である。さらに、本化合物はまた、認知能力における障害を低減するために、すなわち、学習能力および記憶を改善するために用いることができる。一般式Iで表される化合物はまた、アルツハイマー病の症状の抑制に好適である。さらに、本発明の一般式Iで表される物質は、脳梗塞(脳卒中(apoplexia cerebri))、例えば脳卒中(cerebral stroke)および脳虚血の予防および制御に好適である。本物質はさらに、以下のような疾患の処置に好適である:病的な不安状態、過度の興奮状態、子供および若年者における活動亢進状態および注意障害、重篤な発達障害および精神遅滞を伴う社会行動障害、うつ病、狭い意味(OCD)および広い意味(OCSD)における強迫性障害、ある種の性機能障害、睡眠障害および栄養摂取における障害、および年齢による痴呆およびアルツハイマー痴呆の一部としての精神症状、すなわち、最も広い意味における中枢神経系の疾患。
式Iの化合物は同様に、錐体外路系運動障害の処置、錐体外路系運動障害の従来の抗パーキンソン病薬を用いた処置において起こる副作用の処置、または、神経弛緩剤によって引き起こされる錐体外路系症状(EPS)の処置に好適である。
錐体外路系運動障害は、例えば、特発性パーキンソン病、パーキンソン症候群、運動障害(dyskinetic)、舞踏病、またはジストニー症候群(dystonic syndrome)、振戦、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、バリスムス、筋痙攣、下肢静止不能症候群、ウィルソン病、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病およびトゥレット症候群である。
本発明による化合物はまた、神経変性疾患、例えばラチリスム、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病などの疾患の処置に特に好適である。
式Iで表される化合物は、従来のパーキンソン病の医薬を用いた特発性パーキンソン病の処置で起こる副作用の処置に特に好適である。化合物は従ってまた、パーキンソン病の処置における追加療法(add-on therapy)として用いることもできる。既知のパーキンソン病の医薬とは、Lドパ(レボドパ)および、ベンセラジドまたはカルビドパと組み合わせたLドパ、ドーパミン作動薬例えばブロモクリプチン、アポモルフィン、カベルゴリン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド、ジヒドロ−α−エルゴクリプチンまたはリスリド、およびドーパミン受容体を刺激する効果を有する全ての医薬、カテコールO−メチル転移酵素(COMT)の阻害剤例えばエンタカポンまたはトルカポン、モノアミン酸化酵素(MAO)の阻害剤例えばセレギリン、およびN−メチルD−アスパルテート(NMDA)受容体の拮抗剤例えばアマンタジンまたはブジピンである。
一般式Iで表される化合物およびそれらの耐容される塩および溶媒和物は、従って、医薬、例えば抗不安薬、抗うつ薬、神経弛緩剤および/または抗高血圧薬の活性成分として用いることができる。
生物における医薬活性成分取込みの測度は、その生物学的利用能である。
医薬活性成分が注射溶液の形態で経静脈的に生物に投与された場合、その絶対生物学的利用能、すなわち、全身の血液すなわち一般の循環に到達する薬剤のフラクションで不変形態のものは100%である。
治療用活性成分の経口投与の場合、活性成分は一般に製剤中に固体形態で存在し、従ってまず溶解して入口の関門、例えば胃腸管、口腔粘膜、鼻腔粘膜または皮膚、特に角質層などを乗り越えなければならないか、または身体によって吸収されなければならない。薬物動態学的データ、すなわち生物学的利用能については、J. Pharm. Sciences, 1999, 88, 313-318のJ. Shafferらの方法と同様にして求めることができる。
治療用活性成分の吸収性のさらなる測度はlogD値であり、それはこの値が、分子の脂溶性の測度だからである。
一般式Iで表される化合物が光学的に活性であれば、式Iは、それぞれ単離された光学鏡像体の両方および、対応する可能なラセミ混合物で任意の考え得る組成のものを対象として含む。
式Iで表される化合物の溶媒和物、との用語は、相互の引力により生成される、不活性溶媒分子の式Iで表される化合物への付加(adduction)を意味する。溶媒和物は例えば、一水和物または二水和物、または、例えばメタノールもしくはエタノールなどアルコールとの付加化合物である。
本発明は、請求項1に記載の式Iで表される化合物およびそれらの塩および溶媒和物、ならびに、式Iで表される化合物およびそれらの塩および溶媒和物の製造方法であって、
a)式II:
Figure 0004523416
式中、
X、Yおよびnは、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物を、式III:
Figure 0004523416
式中、
Lは、Cl、BrまたはIを示し、R、R1’およびmは、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または、
b)式IV:
X−(CH−L IV
式中、
Lは、Cl、BrまたはIを示し、Xおよびnは、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物を、式V:
Figure 0004523416
式中、
、R1’、Yおよびmは、請求項1に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
および/または、
式Iで表される塩基性または酸性化合物を、酸または塩基による処置によって、その塩または溶媒和物の1つに変換すること、
を特徴とする、前記製造方法に関する。
薬学的に使用し得る誘導体、との用語は、例えば、本発明による化合物の塩類およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味する。
プロドラッグ誘導体の用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾されており、生体内で迅速に開裂されて本発明による活性化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味する。
これらはまた、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体、例えばInt. J. Pharm., 115, 61-67 (1995)に記載されたものを含む。
本発明はまた、本発明による式Iで表される化合物の混合物、例えば2つのジアステレオマーの、例えば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000の比率での混合物に関する。これらは特に好ましくは立体異性体混合物である。
Aはアルキルを示し、非分枝(直鎖)または分枝で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する。Aは好ましくは、メチルを示し、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−もしくは3−メチルブチル、1,1−、1,2−もしくは2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−もしくは4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−もしくは3,3−ジメチルブチル、1−もしくは2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−もしくは1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを示す。
Aは、非常に特に好ましくは1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルを示し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを示す。
Aはまた、シクロアルキルを示す。
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
A’は好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキルを示し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチルまたはベンジルを示す。
−COAまたは−COA’(アシル)は、好ましくはアセチル、プロピオニル、さらにまたブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルまたは、例えばベンゾイルを示す。
Halは、好ましくはF、ClまたはBrを、またIも示す。
OAは、好ましくは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはtert−ブトキシを示す。
は、好ましくは、例えばCNまたはF、非常に特に好ましくはCNを示す。
1’は、好ましくはHを示す。
mは、好ましくは4を示す。
nは、好ましくは1または2を示す。
は、好ましくは、H、Hal、A、SA、CN、CONH、COOA’ 、−O−[C(R4’)]Ar、[C(R4’)]Arまたは[C(R4’)]Hetを示し、ここでHetは、好ましくはクロメン−2−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、それらの各々は無置換か、または、HalもしくはCOOA’によって一置換されており、およびArは好ましくはフェニルを示す。
は、好ましくはH、A、HalまたはCNを示す。
およびRは、好ましくはまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示す。
およびR4’は、好ましくはHを示す。
Arは、例えば無置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、さらに好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、それらの各々が、例えば、A、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルによって、一置換、二置換もしくは三置換されているものを示す。
Arは、特に非常に好ましくはフェニルを示す。
Hetは、可能な置換基は別にして、例えば、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2−、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソオキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、さらにまた好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは−5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、4−もしくは5−イソインドリル、1−、2−、4−もしくは5−ベンズイミダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズオキサゾリル、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソオキサゾリル、
2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンズイソチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンズ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−シンノリニル、2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、5−もしくは6−キノキサリニル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−もしくは−5−イル、2,1,3−ベンズオキサジアゾール−5−イルまたはクロメニルを示す。複素環基もまた部分的または完全に水素化することができる。
Hetは従ってまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは−6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)−フェニルまたは3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは2,3−ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを示すこともできる。
Hetは、特に好ましくはクロメン−2−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、これらの各々は無置換か、またはHalもしくはCOOA’によって一置換されている。
従って、本発明は特に、少なくとも1つの基が上記の好ましい意味の一つを有する、式Iで表される化合物に関する。化合物の幾つかの好ましい群は以下のIa〜Ihの従属式で表すことができ、これらは式Iに整合し、ここで詳細に指定されていない基は式Iで指定されている意味を有し、ただし、
Iaにおいては、Rは、CNまたはFを示し、
1’は、Hを示し;
Ibにおいては、R、R4’は、Hを示し;
Icにおいては、Rは、H、Hal、A、SA、CN、CONH、COOA’、−O−[C(R4’)]Ar、[C(R4’)]Arまたは[C(R4’)]Hetを示し、
は、H、A、HalまたはCNを示し、
およびRはまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示し;
Idにおいては、Hetは、クロメン−2−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、これらの各々は無置換か、またはHalもしくはCOOA’によって一置換されており;
Ieにおいては、Arは、無置換かまたはHalによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し;
Ifにおいては、Xは、
Figure 0004523416
を示し、
は、CNまたはFを示し、
1’は、Hを示し、
は、H、Hal、A、SA、CN、CONH、COOA’、−O−[C(R4’)]Ar、[C(R4’)]Arまたは[C(R4’)]Hetを示し、
は、H、A、HalまたはCNを示し、
およびRはまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示し、
Hetは、クロメン−2−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、これらの各々は無置換か、またはHalもしくはCOOA’によって一置換されており、
Arは、無置換かまたはHalによって一置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示し、
pは、0または1を示し;
Igにおいては、
Xは、
Figure 0004523416
を示し、
は、CNまたはFを示し、
1’は、Hを示し、
は、H、Hal、A、SA、CN、CONH、COOA’、−O−[C(R4’)]Ar、[C(R4’)]Arまたは[C(R4’)]Hetを示し、
は、H、A、HalまたはCNを示し、
およびRはまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示し、
Arは、フェニルを示し、
pは、0または1を示し;
Ihにおいては、
Xは、
Figure 0004523416
を示し、
は、CNまたはFを示し、
1’は、Hを示し、
は、H、Hal、A、SA、CN、CONH、COOA’、−O−[C(R4’)]Ar、[C(R4’)]Arを示し、
は、H、A、HalまたはCNを示し、
およびRはまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示し、
、R4’は、Hを示し、
Arは、フェニルを示し、
pは、0または1を示し;
および、それらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに全ての比率でのそれらの混合物である。
請求項1に記載の式Iで表される化合物およびそれらの製造のための出発材料は、さらに、それ自体既知の方法により、文献の記載に従って(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準の研究における)、より正確には該反応に対する既知で好適な反応条件の下で、製造することができる。ここで、それ自体既知の変法を用いることもできるが、ここに詳細は述べない。
所望により、出発材料はまた、in situで、反応混合物から単離しないで、その代わりに、請求項1に記載の式Iで表される化合物に直ちにさらに変換するように形成することもできる。
式IIおよび式IIIで表される出発化合物は一般に知られている。それらが新規である場合は、しかし、それ自体既知の方法によって製造することができる。
式Iで表される化合物は、式IIIで表される化合物の離脱基Lを、式IIで表される化合物のアミン窒素により標準条件下で求核置換して製造することができ、ここでLは、Cl、BrまたはIを示す。
上記のような求核置換のための反応条件は当業者に適切に知られており、Organikum [Practical Organic Chemistry], 17th Edition, Deutscher Verlag fuer Wissenshaften, Berlin 1988も参照のこと。
反応は一般に、不活性溶媒中で、酸結合剤の存在下で、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸化物もしくは二炭酸化物、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの存在下で行う。有機塩基、例えばエチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンの添加、または、式IIの成分もしくは式IIIのアルキル化誘導体の過剰分の添加もまた好ましい。反応時間は、用いられる条件に応じて数分間〜14日間であり、反応温度は約0℃〜150℃、通常は20℃〜130℃である。
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン;塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノール;エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサン;グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ダイグライム);ケトン、例えばアセトンまたはブタノン;アミド、例えばアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF);ニトリル、例えばアセトニトリル;スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド(DMSO);二硫化炭素;カルボン酸、例えばギ酸または酢酸;ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン;エステル、例えば酢酸エチル、または該溶媒の混合物である。
式Iで表される化合物はさらに、式IVの化合物を式Vの化合物と反応させることによって得ることができる。式IVおよび式Vの出発化合物は一般に知られている。しかしそれらが新規の場合は、それ自体既知の方法により製造することができる。反応条件は、式IIの化合物と式IIIの化合物との間の反応条件と類似である。
エステルは、例えば酢酸を用いて、または水中のNaOHもしくはKOH、水/THF、または水/ジオキサンを用いて、0〜100℃の範囲の温度において鹸化することができる。
遊離アミノ基はさらに、従来の方式により酸塩化物もしくはアンヒドリドを用いてアシル化する、無置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化する、またはCH−C(=NH)−OEtと反応させることができ、これらは有利には、例えばジクロロメタンもしくはTHFなどの不活性溶媒中で、および/または、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在化で、−60〜+30℃の範囲の温度において行う。
式Iの塩基は、関連する酸添加塩に酸を用いて変換することができ、例えば、例えばエタノールなどの不活性溶媒中で当量の塩基および酸を反応させ、続いて蒸発させることなどによる。この反応に好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を提供するものである。従って、以下を用いることができる:例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸などの無機酸、例えば塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えばオルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸であり、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、アラリファティック、芳香族、または複素環式、一塩基もしくは多塩基のカルボン酸、スルホン酸、または硫酸であり、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、
マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、p−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラ−クロロフェノキシイソブチル酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース1−リン酸塩、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸またはラウリルスルホン酸を用いることができる。生理学的に許容し得ない塩、例えばピクリン酸塩は、式Iの化合物を単離および/または精製するために用いることができる。一方、式Iで表される化合物は、対応する金属塩、特に、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩に、または、対応するアンモニウム塩に、塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム)を用いて変換することができる。
本発明はまた、医薬活性成分としての、請求項1に記載の式Iで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明はさらに、5HT1Aおよび/または5HT1D作動薬として、および5−HT再取込みの阻害剤としての、式Iで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明はまた、疾患の抑制における使用のための、請求項1に記載の式Iで表される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。
本発明による式Iで表される化合物は、それらの分子構造によりキラルであってもよく、また従って、種々の鏡像異性体が生じ得る。従ってそれらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
本発明による化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、鏡像異性体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合、最終産物または中間体までもが、当業者に既知の化学的もしくは物理的方法により分離して鏡像化合物にすることができ、または合成においてそのように用いることができる。
ラセミアミンの場合、光学的に活性な分解剤との反応によって混合物からジアステレオマーが形成される。好適な分解剤の例は、光学的に活性な酸、例えばRおよびS形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なN−保護アミノ酸(例えば、N−ベンゾイルプロリンまたはN−ベンゼンスルホニルプロリン)、または種々の光学的に活性なカンファースルホン酸である。さらに有利であるのは、光学的に活性な分解剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、トリ酢酸セルロース、または、炭水化物の他の誘導体または、シリカゲル上で不動化されキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー)の支援による、クロマトグラフィによる鏡像異性体の分解である。この目的に好適な溶出剤は、水性またはアルコール性の溶媒混合物、例えば、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルの、例えば82:15:3の比率による混合物である。
本発明はさらに、式Iで表される化合物および/またはそれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬(医薬組成物)の製造のための使用に関し、特に、非化学的方法による製造のための使用に関する。それらはここで、少なくとも1つの固体、液体および/または半液体の賦形剤または補助剤を使用して、また所望により1種または2種以上のさらなる活性成分と組み合せて、好適な投与形態に変換することができる。
本発明はさらに、少なくとも1種の、式Iで表される化合物および/またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率における混合物、ならびに、随意的に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬に関する。
本発明はさらに、一般式Iで表される化合物および/またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率における混合物の、ヒトまたは動物の疾患の処置に好適な医薬の製造のための使用、特に中枢神経系の疾患例えば病的なストレス状態、うつ病および/または精神病の処置、高血圧の処置(例えばa−メチルドパによる)における副作用の低減、内分泌学的および/または婦人科学的疾患の処置、例えばアクロメガリー(agromegaly)(巨人症)、性機能低下症、二次性無月経、月経後症候群、および思春期における不所望な乳汁分泌の処置、脳疾患(例えば、偏頭痛)の予防および治療、特に老年医学において、ある種のバッカクアルカロイドと同じ様式におけるもの、例えば脳卒中および脳虚血などの脳梗塞(脳卒中)の制御および予防、錐体外路系運動障害の処置、従来の抗パーキンソン病薬を用いた錐体外路系運動障害の処置において起こる副作用の処置、または、神経弛緩剤によって引き起こされた錐体外路系症状(EPS)の処置に好適な医薬の製造のための使用に関する。さらに、一般式Iで表される化合物を含む医薬組成物および医薬は、認知能力の改善およびアルツハイマー病の症状の処置に好適である。特に、この型の医薬は、統合失調症群からの精神疾患の治療および、精神病性の不安状態の抑制に好適である。本発明の目的のために、処置の用語は、ヒトおよび動物の疾患の予防および治療を含む。
本発明はさらに、式Iで表される化合物および/またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率における混合物の、セロトニン神経伝達物質系に関連し、また高親和性セロトニン受容体(5−HT1A受容体)および/または5−HT1D受容体が関わる疾患の抑制のための、医薬の製造のための使用に関する。
本発明はさらに、式Iで表される化合物および/またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率における混合物の、抗不安薬、抗うつ薬、神経弛緩剤および/または抗高血圧薬としての医薬の製造のための使用に関する。
一般式Iで表される物質は、通常、既知の市場で入手可能な医薬組成物(例えば、ブロモクリプチンおよびジヒドロエルゴコルニン)と同様にして、1用量単位当たり好ましくは0.2〜500mgの用量、特に0.2〜15mgの用量において投与される。1日の用量単位は、体重1kg当たり0.001〜10mgである。低用量(1用量単位当たり0.2〜1mg、体重1kg当たり0.001〜0.005mg)は、偏頭痛の処置のための医薬組成物に特に好適である。1用量単位当たり10〜50mgの用量は、他の適応症に対して好ましい。しかし、投与すべき用量は多数の要因に依存し、例えば、対応する要素の有効性、患者の年齢、体重および一般の健康状態などである。
本発明はさらに、少なくとも1種の、式Iで表される化合物および/またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、それらの全ての比率における混合物、ならびに、少なくとも1種のさらなる医薬活性成分を含む、医薬に関する。
本発明はまた、
(a)有効量の、式Iで表される化合物、および/またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、および全ての比率でのそれらの混合物、
および
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の個別パックからなるセット(キット)に関する。
セットは、好適な容器、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどを含む。セットは、例えば、個別のアンプルであって、各々が、有効量の、式Iで表される化合物、および/またはそれらの薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、全ての比率でのそれらの混合物、ならびに有効量のさらなる医薬活性成分を、溶解または凍結乾燥した形態で含む。
本明細書全体を通して、温度はすべて℃で示す。以下の例において、「慣用の仕上げ処理」の用語は、次の意味を有するものとする:必要に応じて水を添加し、必要に応じて、最終生成物の組成に対応して、この混合物のpHを2〜10に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンにより抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させ、生成物をシリカゲル上におけるクロマトグラフィにより、分取HPLCにより、および/または結晶化により精製する。精製した化合物は、随意的に凍結乾燥する。
質量分析法(MS):EI(電子衝撃イオン化)M
FAB(高速原子衝撃)(M+H)
ESI(電子スプレーイオン化)(M+H)(他に指定がない場合)
例1
インドール単位の合成を、以下のスキームと同様にして行う:
Figure 0004523416
3−{4−[(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルの合成を、以下のスキームと同様にして行う:
Figure 0004523416
1.1 5−ブロモニコチン酸エチル1.3gを最初にtert−ブタノール40mlに導入し、水素化ホウ素ナトリウム427mgを加える。混合物全体を還流下(100℃)およびN雰囲気下で1時間加熱する。次にメタノール6mlを加える。混合物を1晩攪拌する。反応溶液に水10mlを加える。混合物を次にジクロロメタンにより抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、回転エバポレータ内で蒸発させ、(5−ブロモピリジン−3−イル)メタノール300mgを得る。
1.2 得られた粗製生成物(5−ブロモピリジン−3−イル)メタノール300mgを、トルエン20ml中に溶解する。塩化チオニル0.2mlを加え、混合物を100℃で1時間攪拌する。混合物は次に回転エバポレータ内で蒸発させる。油性の残留物は3−ブロモ−5−クロロメチルピリジン(315mg)を含む。
1.3 3−ブロモ−5−クロロメチルピリジン300mgおよび3−(4−アミノブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル331mgをアセトニトリル中で混ぜる。炭酸カリウム415mgおよびスパチュラ先端(spatula tip)のヨウ化カリウムを次に加える。混合物を還流下で1晩沸騰させる。混合物を回転エバポレータ内で蒸発させ、水を加える。混合物は酢酸エチルにより2回抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過して、回転エバポレータ内で蒸発させる。
粗製生成物390mgを、分取HPLCの支援により精製する:
HPLCカラム:RP18(15mm)Lichrosorb
溶出液:A HO:98、CHCN:2、TFA:0.1%
B HO:10、CHCN:90、TFA:0.1%
UV検出:225NM;1レンジ
流量:10ml
フラクション19−23は、所望の化合物3−{4−[(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、bis−TFA塩を含む。
収量:143mg
HPLC−ESI−MS (M+H)383。
例2
3−{4−[(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルの製造:
2.1 2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸エチル1.94gを、tert−ブタノール36mlに最初に入れ、水素化ホウ素ナトリウム0.93gを加え、混合物を窒素雰囲気下で還流まで熱する(バス温度約120℃)。1時間後、メタノール9mlをゆっくり加え、還流下で1晩沸騰させる。慣用の仕上げ処理により、(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)−メタノール1.15gを得る。
2.2 (2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)−メタノール1.14gを、トルエン50mlに最初に入れ、塩化チオニル1.05mlをゆっくり1滴ずつ、氷で冷却しつつ加える。混合物は還流下で1晩沸騰させる。冷却後溶媒を除去し、2−クロロ−4−クロロメチル−6−メチルピリジンを茶色の油として得る(1.1g)。
2.3 2−クロロ−4−クロロメチル−6−メチルピリジン213gおよび3−(4−アミノブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル250mgを、アセトニトリル中で混ぜる。炭酸カリウム276mgおよびヨウ化カリウム約3mgをそれに加える。混合物を還流下で1晩沸騰させる。混合物を冷却し、次に溶媒を除去する。水20mlおよび酢酸エチル20mlを次に加える。
慣用の仕上げ処理により、茶色の残留物を得る(0.4g)。
フラッシュ・クロマトグラフィにより精製し(溶出液:CHCl/MeOH 97:3)、150mgの3−{4−[(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−ESI−MS(M+H)353を得る。
例3
3−{4−[(キノリン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルの製造:
キノリン−3−カルボキシアルデヒド126mgおよび3−(4−アミノブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル200mgを、1,2−ジクロロエタン5mlとTHF2.5mlの混合物中に混合する。氷酢酸55mgを加え、混合物を室温で3時間攪拌する。次にNaB(OAc)380mgを加え、室温で2日間、攪拌を続ける。
飽和NaHCO溶液をバッチに加え、バッチを酢酸エチルにより2回抽出し、NaSO上で乾燥し、ろ過して、回転エバポレータ内で蒸発させる。EE/MeOHを溶出液として用いたフラッシュマスターのクロマトグラフィにより、73mgの所望の生成物、HPLC−MS(M+H)355を得る。
以下の化合物は、同様にして得られる。
3−{4−[(キノリン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)355;
3−{4−[(キノリン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)355。
例4
以下の化合物は、例1と同様にして得られる。
3−{4−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、ジヒドロクロリド、HPLC−MS(M+H)305;
3−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、ジヒドロクロリド、HPLC−MS(M+H)305;
3−{4−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、ジヒドロクロリド、HPLC−MS(M+H)305;
3−(4−{[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}ブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)399;
3−[4−(2−ピリジン−4−イルエチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)319;
3−{4−[(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)373;
3−{4−[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)339;
3−{4−[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)318;
3−{4−[(6−クロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、bis−TFA塩、HPLC−MS(M+H)339;
3−(4−{[2−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}ブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル、TFA塩、HPLC−MS(M+H)431;
3−{4−[(2−メチルスルファニルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、TFA塩、HPLC−MS(M+H)351;
3−{4−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、bis−TFA塩、HPLC−MS(M+H)374;
3−{4−[(2,6−ジクロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、bis−TFA塩、HPLC−MS(M+H)374;
3−{4−[(5−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、bis−TFA塩、HPLC−MS(M+H)318;
3−{4−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)373;
3−{4−[(4−フェニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)381;
3−{4−[(4−フェニルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)381;
3−{4−[(5−シアノ−6−メチルスルファニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)376;
3−{4−[(5−フェニルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)381;
3−{4−[(5−フェニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)381;
3−[4−(メチルピリジン−3−イルメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル、HPLC−MS(M+H)319。
下記例は、医薬組成物に関するものである。
例A:注射バイアル
二回蒸留水3l中の式Iで表わされる活性成分100gおよびリン酸水素2ナトリウム5gの溶液のpHを、2N塩酸を用いて6.5に調整し、殺菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは、活性成分5mgを含有する。
例B:坐薬
式Iで表わされる活性成分20gと大豆レシチン100gおよびカカオ脂1400gとの混合物を、溶融し、型に注入し、次いで冷却させる。各坐薬は、活性成分20mgを含有する。
例C:溶液
二回蒸留水940ml中の式Iで表わされる活性成分1g、NaHPO・2HO9.38g、NaHPO・12HO28.48gおよびベンザルコニウムクロライド0.1gから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤として使用することができる。
例D:軟膏
式Iで表わされる活性成分500mgを、無菌条件下で、ワセリン99.5gと混合する。
例E:錠剤
式Iで表わされる活性成分1kg、乳糖4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgの混合物を慣用の方法で圧縮成形し、各錠剤が活性成分10mgを含有するようにする。
例F:被覆錠剤
例Eと同様にして錠剤を圧縮成形し、次いでショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
例G:カプセル剤
式Iで表わされる活性成分2kgを、各カプセルが活性成分20mgを含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
例H:アンプル
二回蒸留水60l中の式Iで表わされる活性成分1kgの溶液を殺菌ろ過し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、次いで無菌条件下で密封する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。
例I:吸入スプレー
式Iで表わされる活性成分14gを生理食塩液10lに溶解し、溶液を市場で入手可能なポンプ機構付きスプレー容器に移す。溶液は、口または鼻にスプレーすることができる。1回のスプレー(約0.1ml)は、約0.14mgの用量に相当する。

Claims (11)

  1. 式I
    Figure 0004523416
    式中、Xは、
    Figure 0004523416
    を示し、
    Yは、HまたはA’を示し、
    、CNまたはFを示し、
    は、H、A、Hal、OH、OA、SA、COOH、COOA’、CHO、COA’、SOA’、NH、NHA、NA、CHNA、NHCOA、NHCOAr、NHCOOA、NHSOA、NHSOAr、CHNHSOA、NHCONH、NHCONHA、NHCONA、NHCONHAr、CONH、CONHA、CONA、SONH、SONHA、SONA、CHSONH、CHSONHA、CHSONA、[C(R4’)]CN、[C(R4’)]CF、[C(R4’)]COR、[C(R4’)]Ar、−O−[C(R4’)]Arまたは[C(R4’)]Hetを示し、
    は、H、A、[C(R4’)]Ar[C(R4’)]Het、HalまたはCNを示し、
    およびRはまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−、−CH=CH−CH−CH−または−CH−CH−CH=CH−を示し、式中、1個もしくは2個のCHおよび/またはCH単位は、Nによって置き換えられてもよく、および/または1個、2個、3個もしくは4個のH原子は、Hal、A、OH、OA、NH、NO、CN、COOH、COOA、CONH、NHCOA、NHCONH、NHSOA、CHO、COA、SONHまたはS(O)A、−O−CH−O−または−O−CH−CH−O−によって置換されていてもよく、
    、R4’は、それぞれ互いに独立して、H、A、OH、OA、NH、NHA、NAまたはNHCOOA’を示し、
    Arは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、それらの各々は、無置換か、またはHal、A、OH、OA、NH、NO、CN、COOH、COOA、CONH、NHCOA、NHCONH、NHSOA、CHO、COA、SONHまたはS(O)Aによって一置換、二置換または三置換されており、
    Hetは、1〜4個のN、O、および/またはS原子を有する一環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、それらは無置換か、またはカルボニル酸素、=S、=NH、Hal、A、−(CH−Ar、−(CH−シクロアルキル、−(CH−OH、−(CH−NH、NO、CN、−(CH−COOH、−(CH−COOA、−(CH−CONH、−(CH−NHCOA、NHCONH、−(CH−NHSOA、CHO、COA’、SONHおよび/またはSO(O)Aによって一置換、二置換または三置換されていてもよく、
    Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝または分枝アルキルを示し、式中、1個または2個のCH基は−CH=CH−基によって置き換えられてもよく、および/または、1〜7個のH原子もまたFおよび/またはClによって置き換えられてもよく、
    A’は、1〜6個のC原子を有するアルキルか、またはベンジルを示し、
    Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
    mは、2、3、4、5または6を示し、
    nは、1、2、3または4を示し、
    oは、0、1または2を示し、
    pは、0、1、2、3、4、5または6を示す、
    で表される化合物、それらの薬学的に使用し得る、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
  2. 、R4’がHを示す、
    請求項1に記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
  3. が、H、Hal、A、SA、CN、CONH、COOA’、−O−[C(R4’)]Ar、[C(R4’)]Arまたは[C(R4’)]Hetを示し、
    が、H、A、HalまたはCNを示し、
    およびRはまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示す、
    請求項1または2に記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
  4. Hetが、クロメン−2−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、それらの各々は無置換か、またはHalもしくはCOOA’によって一置換されている、
    請求項1〜のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
  5. Arがフェニルを示し、これは無置換か、またはHalによって一置換、二置換または三置換されている、
    請求項1〜のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
  6. Xが、
    Figure 0004523416
    を示し、
    が、CNまたはFを示し
    が、H、Hal、A、SA、CN、CONH、COOA’、−O−[C(R4’)]Ar、[C(R4’)]Arまたは[C(R4’)]Hetを示し、
    が、H、A、HalまたはCNを示し、
    およびRはまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示し、
    Hetが、クロメン−2−オニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、フリル、ピロリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリルまたはイソキノリルを示し、それらの各々は無置換か、またはHalもしくはCOOA’によって一置換されており、
    Arがフェニルを示し、これは無置換か、またはHalによって一置換、二置換または三置換されており、
    pが、0または1を示す、
    請求項1〜のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
  7. Xが、
    Figure 0004523416
    を示し、
    が、CNまたはFを示し
    が、H、Hal、A、SA、CN、CONH、COOA’、−O−[C(R4’)]Ar、[C(R4’)]Arまたは[C(R4’)]Hetを示し、
    が、H、A、HalまたはCNを示し、
    およびRはまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示し、
    Arがフェニルを示し、
    pが、0または1を示す、
    請求項1〜のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
  8. Xが、
    Figure 0004523416
    を示し、
    が、CNまたはFを示し
    が、H、Hal、A、SA、CN、CONH、COOA’、−O−[C(R4’)]Ar、[C(R4’)]Arを示し、
    が、H、A、HalまたはCNを示し、
    およびRはまた一緒になって、−CH=CH−CH=CH−を示し、
    、R4’が、Hを示し、
    Arがフェニルを示し、
    pが、0または1を示す、
    請求項1〜のいずれかに記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
  9. 3−{4−[(5−ブロモピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−(4−{[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}ブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(キノリン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−[4−(2−ピリジン−4−イルエチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(2,6−ジクロロピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(2−クロロピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(6−クロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−(4−{[2−(4−クロロフェノキシ)ピリジン−3−イルメチル]アミノ}ブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(2−メチルスルファニルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(2,5−ジクロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(2,6−ジクロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(5−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(キノリン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(4−フェニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(キノリン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(4−フェニルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(5−シアノ−6−メチルスルファニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(5−フェニルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−{4−[(5−フェニルピリジン−2−イルメチル)アミノ]ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    3−[4−(メチルピリジン−3−イルメチルアミノ)ブチル]−1H−インドール−5−カルボニトリル、
    である、請求項1に記載の化合物、それらの薬学的に使用し得る、溶媒和物もしくは立体異性体、または全ての比率でのそれらの混合物。
  10. 請求項1〜のいずれかに記載の式Iで表される化合物、またはそれらの薬学的に使用し得る、溶媒和物もしくは立体異性体の製造方法であって、
    a)式II:
    Figure 0004523416
    式中、
    X、Yおよびnは、請求項1に示した意味を有する、
    で表される化合物を、式III
    Figure 0004523416
    式中、
    Lは、Cl、BrまたはIを示し、R よびmは、請求項1に示した意味を有する、
    で表される化合物と反応させること
    よび/または、
    式Iで表される塩基性または酸性化合物を、酸または塩基による処置によって、その塩および/または溶媒和物の1つに変換すること、
    を特徴とする、前記製造方法。
  11. 請求項1〜9のいずれかに記載の式I’で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体の製造方法であって、
    b)式IV:
    X−(CH −L IV
    式中、
    Lは、Cl、BrまたはIを示し、Xおよびnは、請求項1に示した意味を有する、
    で表される化合物を、式V’:
    Figure 0004523416
    式中、
    、Yおよびmは、請求項1に示した意味を有する、
    で表される化合物と反応させること、
    および/または、
    式I’で表される塩基性または酸性化合物を、酸または塩基による処置によって、その塩および/または溶媒和物の1つに変換すること、
    を特徴とする、前記製造方法。
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