KR20050044491A - 가용화된 토포이소머라제 독 - Google Patents

가용화된 토포이소머라제 독 Download PDF

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에드문드 제이. 라보이
알렉산더 엘. 러셀만
레로이 에프. 리우
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루트거스, 더 스테이트 유니버시티
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 I의 화합물 제조에 유용한 중간체, 및 화학식 I의 화합물을 사용하는 암 치료 방법을 제공한다.
<화학식 I>
식 중, A, B, W, Y, Z 및 R1은 명세서에 정의한 임의의 의미를 갖는다.

Description

가용화된 토포이소머라제 독 {Solubilized Topoisomerase Poisons}
DNA-토포이소머라제는 이들이 DNA 가닥의 분해 및 재결합을 촉매화하는 세포의 핵 내에 존재하여 DNA의 위상 상태 (topological state)를 조절하는 효소이다. 최근 연구에서는 또한, 토포이소머라제가 RNA 전사동안에도 주형의 슈퍼코일링을 조절하는 데도 관련된다고 제안된 바 있다. 포유류의 토포이소머라제에는 2개 주요 부류가 있다. DNA-토포이소머라제-I은 일시적인 단일-가닥의 단절-결합 순환을 수행함으로써 DNA 이중나선의 위상 상태에서의 변화를 촉매화한다. 반대로, 포유류의 토포이소머라제 II는 일시적으로 효소 가교된 이중-가닥을 분해한 다음, 가닥을 통과시켜 재봉인함으로써 DNA의 위상을 변화시킨다. 포유류의 토포이소머라제 II는 유형 IIα 및 유형 IIβ로 추가 분류된다. 토포이소머라제 독인 작용제와 관련되는 항종양 활성은 효소-DNA의 분절가능한 복합체를 안정화시키는 상기 작용제의 능력과 관련된다. 효소-DNA의 분절가능한 복합체의 상기 약물-유도성 안정화로 인해 상기 효소가 세포내 독으로 효과적으로 변환된다.
임상에서 사용되는 몇몇 항종양제는 포유류의 토포이소머라제 II 독으로서 효능있는 활성을 갖는다. 이들에는 아드리아마이신, 악티노마이신 D, 다우노마이신, VP-16 및 VM-26 (테니포사이드 또는 에피포도필로톡신)이 포함된다. 토포이소머라제 II 독으로 작용하는 다수의 임상 및 실험 약물과는 반대로, 토포이소머라제 I 독으로 확인된 작용제는 현재 단지 제한된 수로만 존재한다. 캠프토테신 및 그의 구조-관련 동족체는 가장 광범위하게 연구된 토포이소머라제 I 독이다. 최근에는, 비- 및 테르-벤즈이미다졸 (문헌 [Chen et al., Cancer Res. 1993, 53, 1332-1335; Sun et al., J. Med.Chem. 1995, 38, 3638-3644; Kim et al., J.Med. Chem. 1996, 39, 992-998]), 특정 벤조[c]페난트리딘 및 프로토베르베린 알칼로이드 및 이들의 합성 동족체 (문헌 [Makhey et al., Med. Chem. Res. 1995, 5, 1-12; Janin et al.,J. Med. Chem. 1975, 18, 708-713; Makhey et al., Bioorg & Med. Chem. 1996, 4, 781-791]), 및 진균류 대사물인 불가레인 (문헌 [Fujii et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 13160-13165]) 및 사인토핀 (문헌 [Yamashita et al., Biochemistry 1991, 30, 5838-5945]) 및 인돌로카르바졸 (문헌 [Yamashita et al., Biochemistry 1992, 31, 12069-12075])가 토포이소머라제 I 독으로 확인된 바 있다. 기타 토포이소머라제 독에는 특정 벤조[i]페난트리딘 및 신놀린 화합물 (문헌 [LaVoie et al., 미국 특허 제6,140,328호 (735.037WO1) 및 WO01/32631호 (735.044W01)] 참조)이 포함되는 것으로 확인되었다. 상기 화합물들이 유용하지만, 이들은 낮은 용해도 때문에 다소 제한된다.
<발명의 요약>
본 발명자들은 토포이소머라제 I 및(또는) 토포이소머라제 II에 대한 억제 활성을 갖고 또한 용해도가 개선된 화합물을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물인 본 발명의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
식 중,
A 및 B는 독립적으로 N 또는 CH이고;
W는 N 또는 CH이며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 치환된 (C 1-C6)알킬이거나, R3과 R4는 함께 =O, =S, =NH 또는 =N-R2이고;
Y 및 Z는 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, 치환된 (C1-C6)알카노일옥시, -0-P(=O)(OH)2 또는 -O-C(=O)NR cRd이거나; 또는 Y와 Z는 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 알킬렌디옥시 고리를 형성하며;
R1은 하나 이상의 가용화기 Rz로 치환된 -(C1-C6)알킬이고;
R2는 (C1-C6)알킬 또는 치환된 (C1-C6)알킬이며;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 치환된 (C1 -C6)알킬이거나; 또는 Rc와 Rd는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있는, N'-{(C1-C6)알킬}피페라지노, 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물을 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 토포이소머라제 조절 효과를 제공하는 데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서의 토포이소머라제 활성을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 세포 성장을 억제하는 데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 암에 걸린 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 암 세포 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 세포 성장을 억제하는 데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 시험관내 또는 생체내에서 암 세포에 접촉시킴으로써 암 세포 성장을 억제하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 의료 치료에 사용하기 위한, 바람직하게는 암, 예를 들어 충실성 암 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물의 암, 예를 들어 충실성 암 치료에 유용한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 데 유용한 본원에 개시된 방법 및 신규 중간체를 제공한다. 일부 화학식 I의 화합물은 다른 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 유용하다.
달리 기재되지 않는 한, 하기 정의를 사용한다.
"(C1-C6)알킬"은 탄소 원자가 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개인 직쇄 또는 분지쇄 탄소를 나타내지만, "프로필"과 같은 개별 라디칼은 단지 직쇄 라디칼만을 포함하고, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 나타냄을 참고한다.
"치환된 (C1-C6)알킬"은 알킬쇄 내의 하나 이상의 (예를 들어, 1 또는 2개의) 탄소 원자를 -O-, -S- 및 NR- (여기서, R은 수소 또는 C1-C6알킬임)로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체시키고(시키거나) 알킬기를 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐 (예를 들어, -CO2Me), 시아노, 할로, 히드록시, 옥소 (=O), 카르복시 (COOH), 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 니트로 및 -NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 화학식 (C1-C6)알킬의 알킬기이다. 치환된 (C1 -C6)알킬기는 예를 들어, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-카르복시에틸, 히드록실화된 알킬 아민, 예를 들어 2-히드록시아미노에틸 등과 같은 기로 예시된다. 바람직한 치환된 (C1-C6)알킬기는 하나 이상의 화학식 -NRaRb의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬기인데, 여기서 Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 상기 헤테로시클릭 고리의 구체적인 예에는 피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노가 포함된다. 다른 바람직한 치환된 (C1-C6)알킬기에는 하나 이상의 탄소-연결 산소를 함유한 헤테로시클릭 고리로 치환된 (C1-C6)알킬기가 있다. 상기 산소화 헤테로시클릭 고리의 구체적인 예에는, 예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등이 있다.
"(C1-C6)알콕시"는 화학식 (C1-C6)알킬-O-의 기를 나타내는데, 여기서 (C1-C6)알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시기에는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등의 기가 포함된다.
"치환된 (C1-C6)알콕시"는 치환된 (C1-C6)알킬-0-기를 나타내는데, 여기서 치환된 (C1-C6)알킬은 상기 정의된 바와 같다. 치환된 (C1-C6)알콕시는 O-CH2CH2-NRaRb, O-CH2CH2-CHRaRb 또는 O-CH2-CHOH-CH2-OH 등과 같은 기로 예시된다. 바람직한 치환된 (C1-C6)알콕시기는 하나 이상의 화학식 -NRaRb의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬인데, 여기서 Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 상기 헤테로시클릭 고리의 구체적인 예에는 피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노가 포함된다. 다른 바람직한 치환된 (C1-C6)알콕시기는 하나 이상의 탄소-연결 산소를 함유한 헤테로시클릭 고리로 치환된 (C1-C6)알콕시기이다. 바람직한 산소화 헤테로시클릭 고리 치환기의 구체적인 예에는, 예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등의 기가 있다. 상기 산소화 헤테로시클릭 고리의 구체적인 예에는, 예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등의 기가 있다.
"(C1-C6)알카노일옥시"에는, 예를 들어, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로파노일옥시, 이소-프로파노일옥시, n-부타노일옥시, tert-부타노일옥시, sec-부타노일옥시, n-펜타노일옥시, n-헥사노일옥시, 1,2-디메틸부타노일옥시 등의 기가 포함된다.
"치환된 (C1-C6)알카노일옥시"는 알킬쇄 내의 하나 이상의 (예를 들어 1 또는 2개의) 탄소 원자가 -O-, -S- 및 NR- (여기서, R은 수소 또는 C1-C6알킬임)로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자로 대체되고(되거나) 알킬기가 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐 (예를 들어, -C02Me), 시아노, 할로, 히드록시, 옥소 (=O), 카르복시 (COOH), 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클로옥시, 니트로 및 -NRaRb (여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 (C1-C6)알카노일옥시기를 나타낸다. 치환된 (C1-C6)알카노일옥시는 -O-C(=O)CH2-NRaRb 및 O-C(=O)-CHOH-CH2-OH와 같은 기로 예시된다. 바람직한 치환된 (C1-C6)알카노일옥시기는 알킬기가 하나 이상의 질소 및 산소를 함유한 헤테로시클릭 고리로 치환된 기, 예를 들어 피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등의 기가 있다.
아릴은 페닐 라디칼, 또는 약 9 내지 10개의 고리 원자를 갖고 하나 이상의 고리가 방향족인 오르토-접합 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. 아릴의 예에는 페닐, 인데닐 및 나프틸이 포함된다.
헤테로아릴은 탄소, 및 각각 비-과산화물 산소, 황 및 N(X) (여기서 X는 부재하거나 또는 H, O, (C1-C4)알킬, 페닐 또는 벤질임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 결합된 라디칼 뿐만 아니라 이로부터 유도된 약 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 오르토-접합 비시클릭 헤테로사이클의 라디칼, 특히 벤즈-유도체 또는 프로필렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 이중라디칼을 이에 접합시켜 유도된 기를 포함한다. 헤테로아릴의 예는 푸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 옥사조일, 이속사조일, 티아졸릴, 이소티아조일, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜, (또는 그의 N-옥시드), 티에닐, 피리미디닐 (또는 그의 N-옥시드), 인돌릴, 이소퀴놀릴 (또는 그의 N-옥시드) 및 퀴놀릴 (또는 그의 N-옥시드)을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 하나 이상의 시클릭 고리 내에 질소 (NRx, 여기서 Rx는 수소, 알킬 또는 헤테로사이클기의 결합점에서의 직접 결합임), 황, 인 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 모노시클릭 또는 멀티-시클릭일 수 있는 1가의 포화 또는 부분 불포화 시클릭 비-방향족기를 의미한다. 상기 헤테로사이클기는 바람직하게는 3 내지 10개의 원자를 함유한다. 헤테로사이클기의 결합점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 상기 용어는 또한 아릴 또는 헤테로아릴기에 접합된 헤테로사이클기를 포함하나, 단 결합점은 비-방향족의 헤테로원자-함유 고리상이다. 대표적인 헤테로사이클기는, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 인돌린-3-일, 2-이미다졸리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일, 퀴누클리디닐 등을 포함한다.
"아릴옥시"는 화학식 아릴-O-의 기를 의미하며, 여기서 아릴은 상기 정의한 바와 같다. 아릴옥시기의 예는 페녹시 및 1-나프틸록시를 포함한다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 헤테로아릴-O-의 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다. 헤테로아릴옥시의 예는 3-피페리딜옥시, 3-푸릴옥시 및 4-이미다조일옥시를 포함한다.
"헤테로시클로옥시"는 화학식 헤테로사이클-O-의 기를 의미하며, 여기서 헤테로사이클은 상기 정의한 바와 같다. 헤테로시클로옥시의 예는 4-모르폴리노옥시 및 3-테트라히드로푸라닐옥시를 포함한다.
"아릴알킬"은 화학식 아릴-(C1-C6)알킬-의 기를 의미하며, 여기서 아릴 및 (C1-C6)알킬은 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 헤테로아릴-(C1-C6)알킬-의 기를 의미하며, 여기서 헤테로아릴 및 (C1-C6)알킬은 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로시클로알킬"은 화학식 헤테로사이클-(C1-C6)알킬-의 기를 의미하며, 여기서 헤테로사이클 및 (C1-C6)알킬은 상기 정의한 바와 같다.
"가용화기(들) Rz"는 R 치환기가 없는 상응하는 화합물에 비해 화학식 I의 화합물의 수용해도를 증가시키는 치환기이다. 가용화기의 예는 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시카르보닐 (예를 들어, -C02Me), 시아노, 할로, 히드록시, 옥소 (=O), 카르복시 (COOH), 아릴록시, 헤테로아릴록시, 헤테로시클로옥시, 니트로 및 -NRaRb (여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭으로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된 치환기를 포함한다.
바람직한 R1기는 예를 들어, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필, 2-카르복시에틸, 히드록실화된 알킬 아민, 예컨대 2-히드록시아미노에틸 등과 같은 기이다. 다른 바람직한 R1기는 화학식 -NRaRb (여기서, Ra와 Rb 는 이들이 결합된 질소와 함께 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성함)의 하나 이상의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬기 또는 하나 이상의 산소를 함유하는 헤테로시클릭 고리로 치환된 (C1-C6)알킬기이다. 상기 헤테로시클릭 고리의 구체적인 예는 피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노를 포함한다. 또다른 바람직한 R1기는 하나 이상의 탄소-연결된 산소 함유 헤테로시클릭 고리로 치환된 (C1-C6)알킬기이다. 상기 산소화된 헤테로시클릭 고리의 구체적인 예는, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등이다.
하기에 나열된 기, 치환기 및 범위에 대한 구체적이고 바람직한 값은 단지 예시를 위한 것으로, 기 및 치환기에 대한 다른 정의된 값 또는 정의된 범위내의 다른 값을 제외하는 것은 아니다.
구체적으로, (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸 또는 헥실일 수 있다.
구체적으로, (C1-C6)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시 또는 헥속시일 수 있다.
A에 대한 구체적인 값은 CH이다.
A에 대한 다른 구체적인 값은 N이다.
B에 대한 구체적인 값은 N이다.
B에 대한 다른 구체적인 값은 CH이다.
W에 대한 구체적인 값은 N이다.
W에 대한 다른 구체적인 값은 CH이다.
Y에 대한 구체적인 값은 OH이다.
Y에 대한 다른 구체적인 값은 (C1-C6)알콕시이다.
Y에 대한 다른 구체적인 값은 -OCH3이다.
Y에 대한 다른 구체적인 값은 치환된 (C1-C6)알콕시이다.
Y에 대한 다른 구체적인 값은 -OCH2CH20H이다.
Y에 대한 다른 구체적인 값은 -OCH2CH20CH2CH3이다.
Y에 대한 다른 구체적인 값은 -O-CH2-CHOH-CH2-OH이다.
Y에 대한 다른 구체적인 값은 -O-CH2CH2-NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
Y에 대한 다른 구체적인 값은 -O-CH2CH2-NRaRb이고, 여기서 Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성한다.
Y에 대한 다른 구체적인 값은 -0-C(=O)CH2-NRaRb이다.
Y에 대한 다른 구체적인 값은 -O-C(=O)-CHOH-CH2-OH이다.
Y에 대한 다른 구체적인 값은 하나 이상의 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 1,4-디옥사닐 고리로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
Y에 대한 다른 구체적인 값은 -O-C(=O)CH2-NRaRb이다.
Z에 대한 구체적인 값은 OH이다.
Z에 대한 다른 구체적인 값은 (C1-C6)알콕시이다.
Z에 대한 다른 구체적인 값은 OCH3이다.
Z에 대한 다른 구체적인 값은 치환된 (C1-C6)알콕시이다.
Z에 대한 다른 구체적인 값은 -OCH2CH20H이다.
Z에 대한 다른 구체적인 값은 -OCH2CH20CH2CH3이다.
Z에 대한 다른 구체적인 값은 -O-CH2-CHOH-CH2-OH이다.
Z에 대한 다른 구체적인 값은 -0-CH2CH2-NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
Z에 대한 다른 구체적인 값은 -O-CH2CH2-NRaRb이고, 여기서 Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성한다.
Z에 대한 다른 구체적인 값은 -O-C(=O)-CHOH-CH2-OH이다.
Z에 대한 다른 구체적인 값은 하나 이상의 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 1,4-디옥사닐 고리로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
Z에 대한 다른 구체적인 값은 -O-C(=O)CH2-NRaRb이다.
R3 및 R4에 대한 구체적인 값은 H이다.
R3 및 R4에 대한 다른 구체적인 값은 함께 =O이다.
R3 및 R4에 대한 다른 구체적인 값은 함께 =S이다.
R3 및 R4에 대한 다른 구체적인 값은 함께 =NH이다.
R3 및 R4에 대한 다른 구체적인 값은 함께 =N-R2이다.
R3 및 R4에 대한 다른 구체적인 값은 함께 =N-R2이고, 여기서 R2는 (C1-C6)알킬이다.
R3 및 R4에 대한 다른 구체적인 값은 함께 =N-R2이고, 여기서 R2는 치환된 (C1-C6)알킬이다.
R3에 대한 다른 구체적인 값은 H이고, R4에 대한 값은 (C1-C6)알킬이다.
R3에 대한 다른 구체적인 값은 H이고, R4에 대한 값은 치환된 (C1-C6 )알킬이다.
R3에 대한 다른 구체적인 값은 (C1-C6)알킬이고, R4에 대한 값은 치환된 (C1-C6)알킬이다.
R3 및 R4에 대한 다른 구체적인 값은 치환된 (C1-C6)알킬이다.
R1에 대한 구체적인 값은 2-히드록시에틸이다.
R1에 대한 다른 구체적인 값은 2-아미노에틸이다.
R1에 대한 다른 구체적인 값은 2-(N,N'-디메틸아미노)에틸이다.
R1에 대한 다른 구체적인 값은 2-(N,N'-디에틸아미노)에틸이다.
R1에 대한 다른 구체적인 값은 화학식 -CH2-CH2-N(-CH2-CH2 -OH)2의 2-(N,N'-디에탄올아미노)에틸이다.
R1 또는 R2에 대한 다른 구체적인 값은 하나 이상의 히드록시, 머캅토, 카르복시, 아미노, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 1,4-디옥사닐기로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
R1 또는 R2에 대한 다른 구체적인 값은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 히드록시, 머캅토, 카르복시, 아미노, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 1,4-디옥사닐로부터 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
R1 또는 R2에 대한 다른 구체적인 값은 -CH2CH2-NRaR b이고, 여기서 여기서 Ra 및 Rb는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
R1 또는 R2에 대한 다른 구체적인 값은 -CH2CH2-NRaR b이고, 여기서 Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 11,12-디히드로-2,3-디메톡시-8,9-메틸렌디옥시-11-[2-(디메틸아미노)에틸]-5,6,11-트리아자크리센-12-온 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 구체적인 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다.
화학식 I의 다른 구체적인 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다.
화학식 I의 다른 구체적인 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다.
또다른 구체적인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물이다.
구체적인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물이다.
또다른 구체적인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물이다.
또다른 구체적인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물이다.
또다른 구체적인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물이다.
또다른 구체적인 화학식 I의 화합물은 그의 제약학적으로 허용되는 염으로서 임의의 상기 화학식 II 내지 IX의 화합물이다.
특정 화학식 I의 화합물은 다른 화학식 I의 화합물에 대한 프로드러그로서 작용할 수 있다. 예를 들어, Y 및(또는) Z가 -O-P(=O)(OH)2, 또는 -O-C(=O)NRcRd 인 화학식 I의 화합물은 Y 및(또는) Z가 히드록시인 상응하는 화학식 I의 화합물에 대한 프로드러그로서 작용할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 구체적인 서브 세트 (sub set)는 Y 및(또는) Z가 -O-P(=O)(OH)2, 또는 -O-C(=O)NRcRd인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 Y 및(또는) Z가 -O-P(=O)(OH)2인 화학식 I의 화합물이다. 또다른 바람직한 화합물은 Y 및(또는) Z가 -O-C(=O)NRcRd (여기서, Rc 및(또는) Rd는 하나 이상의 -NReRf로 치환된 (C1-C6)알킬이고, 상기 Re 및 Rf는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬임)인 화학식 I의 화합물이다. 또다른 바람직한 화합물은 Y 및(또는) Z가 -O-C(=O)NRcRd (여기서, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N'-{(C1-C6)알킬}피페라지노, 피롤리디노, 또는 피페리디노 고리를 형성함)인 화학식 I의 화합물이다. 보다더 바람직한 화합물은 Y 및(또는) Z가 -O-C(=O)NRcRd (여기서, Rc 및 Rd는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디노 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의로 N-결합된 헤테로고리 (예를 들어, 피페리디노)로 치환됨)인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 R1이 -CH2-OH 및 유사 1-히드록시 치환된 (C1-C6)알킬기인 화학식 I의 화합물 및 중간체 화합물, 및 R1이 H인 화학식 I의 화합물을 적합한 히드록시 생성 화합물, 예를 들어 알데히드와 같은 카르보닐 화합물과 반응시켜 R1이 -CH2-OH 또는 유사 1-히드록시 치환된 (C1-C6)알킬기인 화합물을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 중간체 화합물 또는 상응하는 알카노일옥시 에스테르, 인산 에스테르, 또는 포스페이트 에스테르의 제조 방법을 제공한다. 상응하는 알카노일옥시 에스테르, 인산 에스테르 또는 포스페이트 에스테르 화합물은 R1이 -CH2-OH 또는 유사 1-히드록시 치환된 (C1-C6)알킬기인 생성된 화합물을 할로겐화아실, 인산 에스테르, 또는 할로겐화포스포릴 화합물과 같은 적합한 에스테르 형성 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 또한 상기 중간체 화합물은 다른 화학식 I의 화합물에 대한 프로드러그로서 작용할 수 있다. 당업자라면, R1이 -CH2-OH 또는 유사 1-히드록시 치환된 (C1-C6)알킬기인 기가 카르복실레이트 에스테르, 포스페이트 등과 같은 공지된 보호기로 안정화되거나 보존될 수 있다는 것은 이해하고 있다. 예를 들어, 문헌 [Krogsgaard-Larsen P and Bundgaard A (eds), "A Textbook Of Drug Design and Development," 2nd ed., Harwood, 1996]을 참고한다.
화학식 I의 화합물은, 상응하는 화학식 A의 중간체를 적합한 고리화 조건을 겪게 함으로써, 예를 들어 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이 팔라듐 아세테이트 및 트리페닐 포스핀으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 또한 상응하는 화학식 B의 중간체를 테트라시클릭 고리계의 형성에 적합한 조건을 겪게 함으로써, 예를 들어 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 적합한 주석 시약으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 화학식 A 및 B의 중간체를 포함한다.
화학식 A 및 화학식 B의 중간체로부터의 고리계의 형성에 적합한 그밖의 조건은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Feiser and Feiser, "Reagents for Organic Synthesis", Vol. 1, 1967]; [March, J. "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 4th ed., 1992]; [House, H. 0.,"Modern Synthetic Reactions", 2d ed., W. A. Benjamin, New York, 1972]; 및 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., 1999, Wiley-VCH Publishers, New York]을 참고한다.
화학식 A의 중간체는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조하거나, 하기에 도시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화합물 1의 염소화로 클로로-화합물 2를 수득하며, 이는 상응하는 페녹시 중간체의 형성 및 이어지는 적합한 아민과의 반응에 의해 상응하는 아민으로 전환될 수 있다. 수득된 아민을 적합하게 치환된 아실클로라이드로 아실화하여 화학식 A의 중간체를 수득할 수 있다.
유사하게, 화학식 B의 중간체는 용이하게 구입가능한 출발 물질로부터 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있거나, 하기 예시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화합물 1의 브롬화로 화합물 3을 수득하며, 이는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 할로-화합물 4로 전환될 수 있다. 적합한 아민 또는 암모늄염과의 반응으로 아미노 화합물 5를 수득하며, 이는 적합한 산 염화물 6으로 처리하여 화학식 B의 중간체로 전환될 수 있다.
화학식 I의 5,6-디히드로 유도체를 형성하는 별법의 경로는 하기에 예시된 바와 같이 락탐의 환원 또는 티오아미드의 탈황반응을 포함한다. 추가로, 하기 예시된 바와 같이 화학식 I의 화합물을 변형하여 화학식 I의 다른 관련 화합물을 수득할 수 있다.
본 명세서에 기재된 합성 방법에 사용된 출발 물질은 시판되거나, 과학 문헌에 보고되어 있거나, 용이하게 구입가능한 출발 물질로부터 당 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 기재된 합성 방법의 전체 또는 일부 동안에 임의로 보호기를 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 보호기 및 그의 도입 및 제거 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 문헌 [Green, T.W.; Wutx, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" second edition, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc.]을 참조한다.
당업자는 키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 존재하며 광학 활성 형태 및 라세미 형태로 단리될 수 있음을 인지할 것이다. 일부의 화합물은 다형체로 존재한다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 유용한 특성을 갖는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미, 광학 활성, 다형 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물을 포괄한다는 것을 이해할 것이며, 광학 활성 형태를 제조하는 방법 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할에 의해, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의해) 및 본 명세서에 기재된 표준 시험을 이용한, 또는 당업계에 널리 공지된 다른 유사한 시험을 이용한 토포이소머라제 억제 활성 또는 세포독성 활성의 측정 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 R3 및 R4가 상이할 경우 화학식 I의 위치 6에 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 R3 및 R4가 함께 =N-R2일 경우 임의의 치환기 Y, Z, R1, R2에, 그리고 R3 또는 R4에 키랄 중심을 가질 수 있다.
화합물이 안정한 비독성의 산성 또는 염기성 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성일 경우, 화합물을 염으로서 투여하는 것이 적합할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염의 예는 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성하는 산으로 형성된 유기산 부가염, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트이다. 염산염, 황산염, 질산염, 중탄산염 및 탄산염을 비롯한 적합한 무기염이 또한 형성될 수 있다.
제약학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지된 표준 방법을 이용하여, 예를 들어 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물을 적합한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 음이온을 얻음으로써 수득할 수 있다. 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 리튬, 또는 알칼리 토금속, 예를 들어 칼슘, 카르복실산의 염이 또한 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 제약 조성물로 제제화될 수 있고, 인간 환자와 같은 포유류 숙주에, 선택된 투여 경로, 즉 경구적 또는 비경구적, 정맥내, 근육내, 국소적 또는 피하 경로에 적응된 다양한 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 본 화합물은 불활성 희석제 또는 흡수성 식용 담체와 같은 제약학적으로 허용되는 비히클과 조합하여 전신 투여, 예를 들어 경구 투여될 수 있다. 이는 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 포장될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 환자가 먹는 음식으로 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합되고 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물의 0.1 ％ 이상을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 퍼센트는 물론 다양할 수 있으며, 주어진 단위 투여 제형의 중량의 약 2 내지 약 60 ％ 사이에서 편리하게 선택될 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효한 투여 수준이 얻어지도록 하는 양이다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐제 등은 또한 다음을 함유할 수 있다. 검 트라가간트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 및 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파르탐과 같은 감미제, 또는 박하, 노루발풀 오일 또는 체리 향미제와 같은 향미제가 첨가될 수 있다. 단위 투여 제형이 캡슐제일 경우, 이는 상기 종류의 물질 이외에 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서, 또는 다른 식으로는 고형 단위 투여 제형의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 슈가 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 착색제, 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 제형을 제조하는데 사용되는 물질은 제약학적으로 허용되며 사용된 양에서 실질적으로 비독성이어야 한다. 그리고, 활성 화합물은 서방형 제제 및 디바이스 내에 혼입될 수 있다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복막내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액은 임의로 무독성 계면활성제와 혼합되어 물 중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물 중에서, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 일반적인 저장 및 사용 조건하에서는, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 제약학적 투여 형태로는 멸균 수용액 또는 분산액, 또는 주사가능한 또는 주입가능한 멸균 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합하며 임의로 리포좀으로 캡슐화된 활성 성분을 포함하는 멸균 분말을 들 수 있다. 모든 경우, 최종 투여 형태는 제조 및 저장 조건하에 멸균성이고, 유동성이며, 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는, 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 리포좀 형성에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입도의 유지에 의해, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 방지될 수 있다. 여러 경우, 당, 완충제 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지연된 흡수는 조성물 중에 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 사용함으로써 달성할 수 있다.
주사가능한 멸균 용액은 필요한 양의 활성 화합물을 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 혼입시킨 후 멸균 여과함으로써 제조된다. 주사가능한 멸균 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이며, 이를 통해 활성 성분과 미리 멸균 여과한 용액에 존재하는 임의의 목적하는 추가 성분의 분말을 수득한다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 순수한 형태로, 즉 액체일 때 도포될 수 있다. 그러나, 일반적으로 이들을 고체 또는 액체일 수 있는 피부과적으로 허용되는 담체와 조합하여 조성물 또는 제제로서 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고형 담체로는 활석, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미세 분쇄된 고체를 들 수 있다. 유용한 액체 담체로는 물, 알콜 또는 글리콜, 또는 물-알콜/글리콜 블렌드를 들 수 있으며, 본 발명의 화합물은 임의로 무독성 계면활성제의 보조하에 효과적인 수준으로 상기 담체 중에 용해 또는 분산될 수 있다. 향미제 및 추가의 항미생물제와 같은 보조제는 주어진 용도에 대한 특성을 최적화시키기 위해 첨가될 수 있다. 생성된 액체 조성물은 흡수 패드로부터 도포되거나, 함침된 붕대 및 다른 드레싱에 이용하거나, 또는 펌프식 분무기 또는 에어로졸 분무기를 이용하여 발병 부위에 분무될 수 있다.
또한, 상기 액체 담체와 함께 합성 중합체, 지방산, 지방산의 염 및 에스테르, 지방 알콜, 개질된 셀룰로즈, 또는 개질된 광물과 같은 증점제를 사용하여, 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한 펴바를 수 있는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 피부에 전달하는 데 사용될 수 있는 유용한 피부과적 조성물의 예는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 쟈켓 (Jacquet) 등의 미국 특허 제4,608,392호, 게리아 (Geria)의 미국 특허 제4,992,478호, 스미스 (Smith) 등의 미국 특허 제4,559,157호 및 와츠만 (Wortzman)의 미국 특허 제4,820,508호를 참조한다.
화학식 I의 화합물의 유용한 투여량은 그의 시험관내 활성과 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 효과적인 투여량을 인간에게 외삽하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호를 참조한다.
일반적으로, 로션과 같은 액체 조성물 중에서 화학식 I의 화합물(들)의 농도는 약 0.1 내지 25 중량 ％, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 중량 ％일 것이다. 겔 또는 분말과 같은 반고체 또는 고체 조성물의 농도는 약 0.1 내지 5 중량 ％, 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5 중량 ％일 것이다.
치료에 사용할 때 필요한 화합물 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료할 증상의 특징, 환자의 연령 및 조건에 따라 달라질 것이며, 최종적으로 담당의 또는 임상의의 결정에 따를 것이다.
그러나, 일반적으로, 적합한 투여량은 약 0.5 내지 약 100 mg/kg(체중), 예를 들어 1일 당 약 10 내지 약 75 mg/kg(체중), 예컨대 1일 당 3 내지 약 50 mg/kg(수용자의 체중), 바람직하게는 6 내지 90 mg/kg/일, 가장 바람직하게는 15 내지 60 mg/kg/일의 범위일 것이다.
편리하게는, 화합물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 단위 투여 형태 당 활성 성분을 5 내지 1000 mg, 편리하게는 10 내지 750 mg, 가장 편리하게는 50 내지 500 mg 함유한다.
이상적으로는, 혈장에서 활성 화합물의 피크 농도가 약 0.5 내지 약 75 μM, 바람직하게는 약 1 내지 50 μM, 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 30 μM가 되도록 활성 성분이 투여되어야 한다. 이는, 예를 들어 (임의로 염수 중) 활성 성분의 0.05 내지 5 ％ 용액을 정맥내 주사하거나, 약 1 내지 100 mg의 활성 성분을 함유하는 볼루스로서 경구 투여함으로써 달성된다. 바람직한 혈중 수준은 약 0.01 내지 5.0 mg/kg/hr를 연속 주입하거나, 약 0.4 내지 15 mg/kg의 활성 성분(들)을 불연속 주입함으로써 유지할 수 있다. .
편리하게는, 목적하는 투여형은 단일 투여형이거나, 또는 예를 들어 1일 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위 투여형으로서 적절한 간격으로 투여되는 분할 투여형일 수 있다. 상기 하위 투여형 자체는, 예를 들어 흡입기로부터 다회 흡입하거나 여러 방울을 눈에 투여하는 것과 같이, 불규칙하게 산개된 수많은 투여형으로 더욱 분할될 수 있다.
토포이소머라제 I 또는 II에 의해 매개되어 DNA를 절단하는 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 널리 공지된 약리학적 모델을 이용하여, 예를 들어 하기 기재된 시험 A와 같은 모델을 이용하여 측정할 수 있다.
<시험 A>
토포이소머라제 I에 의해 매개되는 DNA 절단 분석
인간 토포이소머라제 I을 대장균 (E. Coli)에서 발현시키고, 종래의 문헌 [Makhey, D. et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, 8, 1-11]에 기재된 바와 같이, T7 발현 시스템을 사용하여 재조합 접합 단백질로서 단리하였다. DNA 토포이소머라제 I은 종래의 문헌 [Maniatis, T., et al., Molecular Cloning, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 149-185]에 보고된 바와 같이, 송아지 흉선으로부터 정제되었다. YepG 플라스미드도 또한 문헌 [Maniatis, T.; Fritsch, E. F.; Sambrook, J. Molecular Cloning, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 149-185]에 기재된 바와 같이, 알칼리 용균법에 이어서 페놀 탈단백질화 및 CsCl/에티디움 등밀도 원심분리법으로 정제하였다. 종래의 문헌 [Liu, L. F.; Rowe, T. C.; Yang, L.; Tewey, K. M.; Chen, G. L., J Biol. Chem. 1983, 258, 15365]에 기재된 바와 같이, 플라스미드를 제한 효소로 절단한 후에, 클레나우 (Klenow) 폴리머라제로 엔드-필링하여 말단에 표지하였다. 종래의 문헌 [B. Gatto et al. Cancer Res. 1996, 56, 2795-2800]에 보고된 바와 같이, 절단 분석을 실시하였다. 토포이소머라제 I의 존재 하에 약물 및 DNA를 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 겔에 전개시킨 후에, DNA 단편화 정도의 윤곽을 나타내는 자가방사선상 (autoradiogram)을 얻기 위해 전형적인 24 시간 노출을 이용하였다. 토포이소머라제 I로 매개된 DNA 절단값을 상대 유효 농도 (REC, Relative Effective Concentration), 즉, 2,3-디메톡시-8,9-메틸렌디옥시벤조[i]페난트리딘에 대한 농도로서 보고하되, 인간 토포이소머라제 I의 존재하에서 동일한 양의 플라스미드 DNA를 절단할 수 있는 REC 값을 임의로 1.0으로 가정하였다. 상대 역가는 대략 10 ％의 DNA 단편화를 유도하는데 필요한 약물의 상대량에 기초하였다. 분석은 엘. 에프. 류 박사 (Dr. L. F. Liu) (미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재 로버트 우드 메디칼 스쿨 (Robert Wood Johnson Medical School) 뉴저지 의치과대학 약리학과 소속)의 지시에 따라 실시하였다.
본 발명의 화합물이 토포이소머라제 II로 매개된 DNA 절단을 조절하는 능력을 평가하기 위해, 시험 A에서 사용된 인간 토포이소머라제 I을 적합한 토포이소머라제 II로 대체하여 유사한 분석을 사용할 수 있다.
캠프토테신은 가장 유력한 토포이소머라제 I 억제제로 인식된다. 화합물 5는 본원에 상세하게 기재된 절단가능한 복합체 분석에서의 캠프토테신 뿐만 아니라, 임상적으로 사용되는 이리노테칸 및 토포테칸 둘다에 대한 토포이소머라제 I 억제제로서 유사한 역가를 갖는다.
화합물 RPMI 8402 [μM] IC 50 값 CPT-K5
5 0.003 1.2
캠프토테신 0.002 4.5
이리노테칸 0.57 > 100
토포테칸 0.005 > 10
표 1의 데이타는 본 발명의 대표적인 화합물이 종양 세포주에 대항하는 세포독성제로서 기능할 수 있음을 입증한다.
본 발명의 화합물의 세포독성 효과는 당업계에 널리 공지된 약리학적 모델, 예를 들어, 하기 시험 B와 같은 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
<시험 B>
세포 성장의 억제: MTT-마이크로티터 플레이트 테트라졸리늄 세포독성 분석 (RPMI 8402, CPT-K5, U937, U937/CR 세포)
MTT-마이크로티터 플레이트 테트라졸리늄 세포독성 분석 (MTA)을 사용하여 세포독성을 측정하였다 (문헌 [Chen A. Y. et al. Cancer Res. 1993, 53, 1332; Mosmann, T. J., J. Immunol. Methods 1983, 65, 55; 및 Carmichael, J. et al. Cancer Res. 1987, 47, 936]). 인간 림프아세포 RPMI 8402 및 그의 캠프토테신 저항성 변종 세포주 CPT-K5는 토시오 안도 박사 (Dr. Toshio Andoh) (일본 나고야 소재 안치 캔서 리서치 인스티튜트 (Anchi Cancer Research Institute) 소속)로부터 제공되었다 (문헌 [Andoh, T.; Okada, K, Adv. in Pharmacology 1994, 29B, 93] 참조). 인간 U-937 미엘로이드 백혈병 세포 및 U-937/CR 세포는 문헌 [Rubin et al., J Biol. Chem., 1994, 269, 2433-2439]에 기재되어 있다. 세포독성 분석은 성장 배지 200 mL 중에서, 2000 세포/웰을 사용하는 96-웰 마이크로티터 플레이트를 사용하여 실시하였다. 세포들을 37 ℃에서 5 ％ C02의 현탁액 중에서 키우고, 열로 불활성화된 10 ％ 소 태아 혈청, L-글루타민 (2 mM), 페니실린 (100 U/mL) 및 스트렙토마이신 (0.1 mg/mL)으로 보충된 RPMI 배지 중의 규칙적인 통과로 유지하였다. IC50을 측정하기 위해, 세포를 3 내지 4 일 동안 지속적으로 다양한 농도의 약물에 노출시키고, 제4 일의 마지막에 MTT 분석을 실시하였다. 각각의 분석은 약물을 함유하지 않는 대조군과 함께 실시하였다. 모든 분석은 6 개의 복제 웰 중에서 2회 이상 실시되었다. 모든 분석은 엘. 에프. 류 박사 (미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재 로버트 우드 메디칼 스쿨 뉴저지 의치과대학 약리학과 소속)의 지시에 따라 실시하였다.
토포이소머라제 억제제는 또한 항세균, 항진균, 항건선 (건선증), 항원충, 항구충 및 항바이러스 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 토포이소머라제 억제제는 또한 항세균제, 항진균제, 항건선 (건선증)제, 항원충제, 항구충제 및 항바이러스제로서 유용할 수 있다. 특히, 포유류 토포이소머라제 I 독물로서의 활성이 거의 없거나 전혀 없는 것으로 입증된 본 발명의 화합물은, 유사한 분자 작용기전의 가능성 때문에, 매우 고활성의 선택적인 항세균제, 항진균제, 항건선 (건선증)제, 항원충제, 항구충제 및 항바이러스제일 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 화합물은 포유류에서 특히 전신용 항세균제, 항진균제, 항건선 (건선증)제, 항원충제, 항구충제 및 항바이러스제로서 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 포유류에서 항세균, 항진균, 항건선 (건선증), 항원충, 항구충 및 항바이러스 효과를 나타내는 유용한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
본원에서 말하는 "포유류 충실성 종양"이라는 용어는 머리, 목, 폐, 중피, 식도, 위장, 췌장, 간-쓸개 시스템, 소장, 대장, 직장, 항문, 신장, 요관, 방광, 전립선, 요도, 음경, 고환, 여성성기관, 난소, 유방, 내분비계, 피부, 중추신경계의 암; 연조직 및 뼈의 육종; 및 피하 및 안내 (intraocular) 기원의 흑색종을 포함한다. "혈액암"이라는 용어는 소아 백혈병 및 림프종, 호지킨병, 림프구 및 피부 기원의 림프종, 급성 및 만성 백혈병, 형질 세포 신생물 및 AIDS와 관련된 암을 포함한다. 치료에 바람직한 포유류 종은 인간 및 가축이다.
이하에 본 발명을 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시할 것이며, 여기서 별도 언급이 없는 한: 융점은 토마스-후버 유니멜트 (Thomas-Hoover Unimelt) 모세관 융점 측정 장치로 측정했고; 컬럼 크로마토그래피는 지시된 용매 시스템을 사용한 실리텍 (SiliTech) 32-63 m (독일 에스베게 소재 ICN 바이오메디칼스 (Biomedicals)사 제품) 상에서 실시된 플래시 크로마토그래피를 지칭하고; 라디칼 크로마토그래피는 모델 8924 크로마토트론 (미국 캘리포니아주 소재 해리슨 리서치 (Harrison Research)사 제품)를 사용한 것을 지칭하고; 적외선 스펙트럼 데이타 (IR)는 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 1600 푸리에 1600 변환 분광광도측정계로 수득하여 cm-1 단위로 보고했고; 양성자 (1H NMR) 및 탄소 (13C NMR) 핵자기공명은 바리안 제미니-200 (Varian Gemini-200) 푸리에 변환 분광광도측정계로 기록하였고; NMR 스펙트럼 (200 MHz 1H 및 50 MHz 13C)은 지시된 중수소화 용매 중에서 단위 하장으로 보고된 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 화학적 이동으로 기록하였고; 커플링 상수는 헤르츠 (Hz) 단위로 보고하였고; 질량 스펙트럼은 미국 미주리주 세인트 루이스 소재 워싱톤 대학교 화학과 내의 워싱톤 유니버시티 리소스 포 바이오메디칼 앤드 바이오-오가닉 매스 스펙트로메트리 (Washington University Resource for Biomedical and Bio-organic Mass Spectrometry)로부터 얻었고; 연소 분석은 아틀란틱 마이크로랩스 인크. (Atlantic Microlabs, Inc., 미국 조지아주 노크로스 소재)에서 실시하였고, 이론값의 0.4 ％ 이내였다.
본 발명의 특정 화합물은 예를 들어, 예시된 반응 및 시약을 사용하여 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
<실시예 1>
11,12-디히드로-2,3-디메톡시-8,9-메틸렌디옥시-11-[2-(디메틸아미노)에틸]-5,6,11-트리아자크리센-12-온 (5)
4-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-(2-브로모-4,5-디메톡시벤조일)아민-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (4,220 mg, 0.40 mmol), Pd(OAC)2 (18.0 mg, 0.08 mmol), P(o-톨릴)3 (48.8 mg, 0.16 mmol) 및 탄산은 (225 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 DMF (12 mL) 중에서 환류가열하고, 질소 하에서 75 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름으로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 95:5 클로로포름:메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (60 mg)을 수율 36 ％로 수득하였다.
중간체 4-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-(2-브로모-4,5-디메톡시벤조일)아민-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (4)을 하기와 같이 제조하였다.
a. [4-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-(2-브로모-4,5-디메톡시벤조일)아민-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (4)
염화메틸렌 (5 mL, 10.0 mmol) 중의 2.0 M 옥살릴 클로라이드 용액을 무수 염화메틸렌 (45 mL) 중의 2-요오도-4,5-디메톡시벤조산 (1.50 g, 4.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 교반된 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 감압하에서 농축건조시켰다. 이 잔류물에 염화메틸렌 (60 mL) 중의 N-(2-디메틸아미노에틸)-4-아미노-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (3, 1.0 g, 3.84 mmol) 및 트리에틸아민 (760 mg, 7.52 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에서 4 시간 동안 환류교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 밤새도록 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (3 ×40 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 조물질을 90:10 클로로포름:메탄올을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 화합물 4 (1.59 g)를 수율 75 ％로 수득하였다.
b. [N-(2-디메틸아미노에틸)-4-아미노-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (3)
N,N-디메틸에틸렌디아민 (3.75 g, 42.6 mmol) 중의 4-클로로-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (350 mg, 1.7 mmol) 및 구리 분말 (100 mg, 1.6 mmol)을 105 ℃, 질소 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 과량의 N,N-디메틸에틸렌디아민을 회전증발시켜 제거하고, 잔류물을 클로로포름 (50 mL) 중에 용해시키고, 물 (3 ×30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (무수 MgSO4), 진공에서 농축시켜 화합물 3 (324 mg)을 수율 74 ％로 수득하였다.
c. 4-클로로-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (2)
실온에서 4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (1, 1.0 g, 5.3 mmol)을 오염화인 (1.4 g, 6.7 mmol) 및 옥시염화인 (4 mL, 6.6 mmol)의 교반된 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 플라스크를 1 시간 동안 80 ℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음 50 g 상에 부었다. 용액을 고체 아세트산나트륨으로 중화시킨 후에, 침전물을 여과하여 제거하고, 에탄올로부터 재측정화시켜 화합물 2인 4-클로로-6,7-메틸렌디옥시시놀린 800 mg을 수율 73 ％로 수득하였다.
d. 4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (1)
진한 염산 (92 mL) 및 물 (13 mL) 중의 6'-아미노-3',4'-[(메틸렌디옥시)]아세토페논 (2.4 g, 13.4 mmol)을 -5 ℃로 냉각시키고, 물 (4 mL) 중의 아질산나트륨 (0.925 g, 13.4 mmol)의 용액을 적가하여 디아조화시켰다. -5 ℃에서 1 시간 더 교반한 후에, 혼합물을 75 ℃로 예열된 조에 옮기고, 같은 온도에서 밤새도록 교반하였다. 생성물이 그의 염산염의 형태로 완전히 측정화되도록 반응 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다. 이 물질을 여과한 후에, 10 ％ NaOH 수용액 (100 mL)에 첨가하여 유리 염기를 생성시키고, 이것을 다시 여과하고, 진공에서 건조시켜 화합물 1인 히드록시시놀린 2.37 g을 수율 93 ％로 수득하였다.
<실시예 2 내지 6>
실시예 2 내지 6의 본 발명의 대표적인 화합물은, 이하의 상응하는 번호가 매겨진 부분에서 제조된 중간체로부터, 하기 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다.
요구되는 4-아미노-6,7-메틸렌디옥시시놀린 o-요오도벤즈아미드 유도체 (1.0 mmol 당량), Pd(OAc)2 (0.2 mmol 당량), P(o-톨릴)3 (0.4 mmol 당량) 및 Ag2CO 3 (2.0 mmol 당량)의 혼합물을 DMF (30 mL/mmol 당량) 중에서 교반하면서 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CHCl3로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 식시에이트 (sicciate)를 CHCl3 중의 10 ％ CH3OH로 철저히 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 클로로포름:메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
<실시예 2>
2,3-디메톡시-8,9-메틸렌디옥시-11-[(2-디에틸아미노)에틸-11H-5,6,11-트리아자-크리센-12-온
N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)-N-(N,N-디에틸아미노에틸)-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드 (578 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다 (수율 18 ％). 반응 시간 25 분.
<실시예 3>
2,3-디메톡시-8,9-메틸렌디옥시-11-[(2-디메틸아미노)-1-메틸에틸]-11H-5,6,11-트리아자-크리센-12-온
[N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)-N-[2-(N,N-디메틸아미노)-1-]메틸에틸)-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드 (100 mg, 0.18 mmol)로부터 제조하였다 (수율 28 ％). 반응 시간 2 시간.
<실시예 4>
2,3-디메톡시-8,9-메틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로푸라닐)메틸-11H-5,6,11-트리아자크리센-12-온
N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)-N-[2-(테트라히드로푸란-2-일)메틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드 (140 mg, 0.25 mmol)로부터 제조하였다 (수율 22 ％). 반응 시간 45 분.
<실시예 5>
2,3-디메톡시-8,9-메틸렌디옥시-11-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-11H-5,6,11-트리아자-크리센-12-온
N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)-N-[(2-피롤리딘-1-일)에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드 (150 mg, 0.2 mmol)로부터 수율 24 ％ 및 반응 시간 30 분으로 제조하였다.
<실시예 6>
2,3-디메톡시-8,9-메틸렌디옥시-11-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-11H-5,6,11-트리아자-크리센-12-온
N-(6,7-메틸렌디옥시-4-시놀린-4-일)-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드 (295 mg, 0.5 mmol)로부터 제조하였다 (수율 32.4 ％). 반응 시간 30 분.
<실시예 2.a 내지 6.a>
실시예 2 내지 6에서 사용된 중간체 4-아미노-6,7-메틸렌디옥시시놀린 o-요오도벤즈아미드 유도체를 하기 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다.
CH2Cl2 (1.3 당량) 중의 2.0 M 옥살릴 클로라이드 용액을 무수 CH2Cl2 (≒60 mL/10 mmol 벤조산) 중의 2-요오도-4,5-디메톡시벤조산 (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 환류교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 진공에서 농축건조시켰다. 잔류물에, 요구되는 CH2Cl2 (≒60 mL/4 mmol 아미노퀴놀린) 중의 4-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린 (1.0 당량), 트리에틸아민 (2 당량)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2하의 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 3 ％ HCl로 추출하였다. 수성층을 20 ％ NaOH로 중화시키고, CHCl3로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다.
<실시예 2.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)-N-(N,N- 디에틸아미노에틸)-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드
N'-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)-N,N-디에틸에탄-1,2-디아민 (640 mg, 2.2 mmol)로부터 제조하였다 (수율 87 ％). 반응 시간 16 시간.
<실시예 3.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)-N-[2-(N,N-디메틸아미노)-1-메틸에틸)-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드
N-(6,7-디플루오로시놀린-4-일)-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민 (240 mg, 0.87 mmol)로부터 제조하였다 (83 ％ 수율). 반응 시간 16 시간.
<실시예 4.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)-N-[2-(테트라히드로푸란-2-일)메틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드
2-[[[N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)]아미노]메틸]테트라히드로푸란 (400 mg, 1.5 mmol)으로부터 제조하였다 (수율 34 ％). 반응 시간 16 시간.
<실시예 5.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)-N-[(2-피롤리딘-1-일)에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드
옥살릴 클로라이드 4.1 mmol 및 2-요오도-4,5-디메톡시벤조산 1.6 mmol을 사용하여 제조한 산 클로라이드로부터 얻은 1-[2-[N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)]아미노]에틸피롤리딘 (400 mg, 0.4 mmol)으로부터 50 ℃에서 수율 42 ％, 반응 시간 4 시간으로 제조. 화합물 8f는 하기와 같았다.
<실시예 6.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시-4-시놀린-4-일)-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드
1-[2-[N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)]아미노]에틸피페리딘 (500 mg, 1.66 mmol)으로부터 제조하였다 (수율 85.4 ％). 반응 시간은 50 ℃에서 밤새도록이었다.
<실시예 2.b 내지 6.b>
실시예 2.a 내지 6.a에서 사용된 중간체 4-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린 유도체는 하기 일반적인 절차를 사용하여 제조하였다.
적절한 1차 아민 (1.0 mol 당량)을 교반하면서 4-클로로-6,7-메틸렌디옥시시놀린에 첨가하였다 (상기 실시예 1 참조). 이어서, 반응물을 100 ℃에서 수 시간 동안 교반시키고, 페놀을 감압하에서 쿠겔로르 (Kugelrohr) 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 CHCl3와 10 ％ NaOH 사이에 분배하였다. 수성층을 CHCl3로 반복하여 분리하였다. 모든 CHCl3 용액 (초기 분배 및 추출물)을 모아서 건조시켰다 (MgSO4).
<실시예 2.b.>
N'-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)-N,N-디에틸에탄-1,2-디아민
4-클로로-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (1.0 g, 4.8 mmol)으로부터 제조하였다 (수율 70 ％). 반응 시간 3 시간.
<실시예 3.b.>
N-(6,7-디플루오로시놀린-4-일)-N1,N1-디메틸프로판-1,2-디아민
4-클로로-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (0.52 g, 2.5 mmol)으로부터 제조하였다 (수율 42 ％), 반응 시간 4 시간.
<실시예 4.b.>
2-[[[N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)]아미노]메틸]테트라히드로푸란
4-클로로-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (500 mg, 2.4 mmol)로부터 제조하였다 (수율 78 ％). 반응 시간 2 시간.
<실시예 5.b.>
1-[2-[N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)]아미노]에틸피롤리딘
4-클로로-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (750 mg, 3.5 mmol), 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (3 mL) 및 구리 분말 (300 mg)로부터 수율 75 ％로 제조하였다 반응 시간은 90 ℃에서 18 시간이었다.
<실시예 6.b.>
1-[2-[N-(6,7-메틸렌디옥시시놀린-4-일)]아미노]에틸피페리딘
4-클로로-6,7-메틸렌디옥시시놀린 (1.04 g, 5.0 mmol)으로부터 제조하였다 (수율 37 ％). 반응 시간 2 시간.
<실시예 7 내지 12>
하기 일반 방법을 사용하여 상응하게 번호가 부여된 하기 하위-단락에서 제조한 중간체로부터 본 발명의 대표적인 실시예 7 내지 12의 화합물을 제조하였다.
필수의 4-아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 o-요오도벤즈아미드 유도체 (1.0 mmol 당량), Pd(OAc)2 (0.2 mmol 당량), P(o-톨릴)3 (0.4 mmol 당량), 및 Ag2 C03 (2.0 mmol 당량)의 혼합물을 환류로 DMF (1 mmol 당량 당 30 mL) 중에서 교반과 함께 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CHCl3으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 식시에이트를 CHCl3 중의 10 ％ CH30H로 광범위하게 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 잔사를 클로로포름:메탄올을 사용하며 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
<실시예 7>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-(N,N-디메틸아미노에틸)-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드으로부터 제조하였다 (수율 41 ％). 반응 시간 25 분.
<실시예 8>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(N,N-디메틸아미노)-1-메틸에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[2-(N,N-디메틸아미노)-1-메틸에틸)-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드로부터 제조하였다 (수율 30.4 ％). 반응 시간 30 분.
<실시예 9>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[(2-피롤리딘-1-일)에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드로부터 제조하였다 (수율 36 ％). 반응 시간 30 분.
<실시예 10>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드로부터 제조하였다 (수율 18 ％). 반응 시간 25 분.
<실시예 11>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온)
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드로부터 제조하였다 (수율 45 ％). 반응 시간 30 분.
<실시예 12>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-(2-테트라히드로푸라닐)메틸-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[2-(테트라히드로푸란-2-일)메틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드로부터 제조하였다 (수율 22 ％). 반응 시간 30 분.
<실시예 7.a 내지 12.a>
실시예 7 내지 12에 사용하는 중간체 4-아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 o-요오도벤즈아미드 유도체를 하기 일반 방법을 사용하여 제조하였다.
CH2Cl2 (1.3 당량) 중의 옥살릴 클로라이드의 2.0 M 용액을 무수 CH2Cl 2 (10 mmol 벤조산 당 약 60 mL) 중의 2-요오도-5,6-디메톡시벤조산 (1.0 당량)의 용액에 첨가하고, 용액을 환류에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 이어서 진공하에 건조 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2 (4 mmol 아미노퀴놀린 당 약 60 mL) 중의 적절한 4-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린 (1.0 당량), 트리에틸아민 (2 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 환류에서 N2하에 교반하였다. 이들 유도체가 그의 구조에 도입된 알킬아민을 갖는 경우에, 잔사를 CHCl3과 10 ％ NaOH 사이에서 분배하였다. 수성층을 CHCl3으로 반복하여 분리하였다. CHCl3 용액 (초기 분배물 및 추출물) 모두를 합하고, 건조시켰다 (MgS04). 수성층을 20 ％ NaOH로 중성화시키고, CHCl3으로 추출하고, 건조시키고 (MgS04), 증발시켰다.
<실시예 7.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-(N,N-디메틸아미노에틸)-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드
10 mmol의 옥살릴 클로라이드 및 4.8 mmol의 2-요오도-5,6-디메톡시벤조산을 사용하여 제조한 산 염화물로부터, 수율 71 ％로 반응 시간 3 시간으로 N'-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (1.0 g, 3.84 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 7a는 하기와 같았다.
<실시예 8.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[2-(N,N-디메틸아미노)-1-메틸에틸)-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드
4.8 mmol의 옥살릴 클로라이드 및 1.2 mmol의 2-요오도-5,6-디메톡시벤조산을 사용하여 제조한 산 염화물로부터, 수율 60.4 ％로 반응 시간 12 시간으로 N'-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N,N-디메틸프로판-1,2-디아민 (273 mg, 1.0 mol)으로부터 제조하였다. 화합물 7b는 하기와 같았다. mp 82-84 ℃; IR (KBr) 1648, 3415; HRMS 이론치 C24H26IN305H 564.0917; 실측치 564.0997
<실시예 9.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[(2-피롤리딘-1-일)에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드
4 mmol의 옥살릴 클로라이드 및 1.36 mmol의 2-요오도-5,6-디메톡시벤조산을 사용하여 제조한 산 염화물로부터, 수율 87 ％로 반응 시간 12 시간으로 1-[2-[N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)]아미노]에틸피롤리딘 (285 mg, 1.0 mmol)으로부터 제조하였다. 화합물 7c는 하기와 같았다.
<실시예 10.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드. 4.0 mmol의 옥살릴 클로라이드 및 1.8 mmol의 2-요오도-5,6-디메톡시벤조산을 사용하여 제조한 산 염화물로부터, 수율 50 ％로 반응 시간 12 시간으로 1-[2-[N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)]아미노]에틸-4-메틸피페라진 (290 mg, 0.9 mmol)으로부터 제조하였다. 화합물 7d는 하기와 같았다.
<실시예 11.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드. 4.0 mmol의 옥살릴 클로라이드 및 1.36 mmol의 2-요오도-5,6-디메톡시벤조산을 사용하여 제조한 산 염화물로부터, 수율 79 ％로 반응 시간 12 시간으로 N'-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (273 mg, 1.0 mmol)로부터 제조하였다. 화합물 7e는 하기와 같았다.
<실시예 12.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[2-(테트라히드로푸란-2-일)메틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드. 4.0 mmol의 옥살릴 클로라이드 및 1.36 mmol의 2-요오도-5,6-디메톡시벤조산을 사용하여 제조한 산 염화물로부터, 수율 36 ％로 반응 시간 16 시간으로 2-[[[N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)]아미노]메틸]테트라히드로푸란 (272 mg, 1.0 mol)으로부터 제조하였다. 화합물 7g는 하기와 같았다. IR (CHCl3) 1652; HRMS 이론치 C24H23N206IH: 563.0679; 실측치 563.0703.
<실시예 7.b 내지 12.b>
실시예 7.a 내지 12.a에 사용하는 중간체 4-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린 유도체를 하기 일반 방법으로 제조하였다.
2.5 시간 동안 페놀 (5.5 mol 당량)을 환류하며 4-클로로-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린을 교반하였다. 온도가 100 ℃ 미만이고, 1급 아민 (1.0 mol 당량)을 교반하여 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100 ℃에서 수 시간 동안 교반하고, 페놀을 감압 하에 쿠겔로르 증류로 제거하였다. 이들 유도체가 그의 구조에 도입된 알킬아민을 갖는 경우 잔사를 CHCl3과 10 ％ NaOH 사이에서 분배하였다. 수성층을 CHCl3으로 반복하여 분리하였다. CHCl3 용액 (초기 분배물 및 추출물) 모두를 합하고, 건조시켰다 (MgS04). 다른 4-아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 유도체를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
<실시예 7.b>
N'-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 수율 54 ％로 반응 시간 24 시간으로 N,N-디메틸에틸렌디아민 (2.55 g, 29 mmol)으로부터 제조하였다. 화합물 6a는 하기와 같았다.
<실시예 8.b.>
N'-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N,N-디메틸프로판-1,2-디아민을 수율 30.7 ％로 반응 시간 24 시간으로 2-메틸-2-(N,N-디메틸아미노)에틸아민 (2.55 g, 29 mmol)으로부터 제조하였다. 화합물 6b는 하기와 같았다.
<실시예 9.b.>
1-[2-[N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)]아미노]에틸피롤리딘을 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (1.14 g, 10.0 mmol)으로부터 20 시간의 반응 시간으로 제조하였다 (31 ％ 수율). 화합물 6c가 얻어졌다.
<실시예 10.b.>
1-[2-[N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)]아미노]에틸-4-메틸피페라진을 2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸아민 (1.43 g, 10.0 mmol)으로부터 24 시간의 반응 시간으로 제조하였다 (20 ％ 수율). 화합물 6d가 얻어졌다.
<실시예 11.b.>
N'-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N,N-디메틸프로판-1,3-디아민을 N,N-디메틸-1,3-디아미노프로판 (1.0 g, 10.0 mmol)으로부터 20 시간 화합물의 반응 시간으로 제조하였다 (25 ％ 수율). 화합물 6e가 얻어졌다.
<실시예 12.b.>
2-[[[N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)]아미노]메틸]테트라히드로푸란을 테드라히드로푸르푸릴아민 (1.01 g, 10.0 mmol)으로부터 20 시간의 반응 시간으로 제조하였다 (84 ％ 수율). 화합물 6g가 얻어졌다.
중간체 4-클로로-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린을 하기와 같이 제조하였다.
디에틸 3,4-메틸렌디옥시아닐리노메틸렌 말로네이트
3,4-메틸렌디옥시아닐린 (41.0 g, 0.3 mmol) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (64.8 g, 0.3 mmol)을 벤젠 중에서 3.5 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 석유 에테르로 세척하여 광택나는 회갈색 고형물 88.3 g을 수득하였다 (96 ％ 수율).
4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르
디에틸 3,4-메틸렌디옥시아닐리노메틸렌 말로네이트 (80.0 g, 0.261 mol)을 120 ℃에서 2 시간 동안 폴리포스페이트 에스테르 (PPE) (250 g, 0.528 mol) 중에서 교반기로 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (700 mL)에 붓고 균질해질 때까지 교반하였다. 이어서 혼합물을 수산화암모늄으로 중화하고 (pH 8), 침전물을 여과하고, 물로 잘 세척하고, 건조하여 갈색 고형물 54.7 g을 수득하였다 (80 ％ 수율).
4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시-3-퀴놀린카르복실산
4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시-3-퀴놀린카르복실산 에틸 에스테르 (45.0 g, 0.172 mol)을 에탄올 (500 mL) 중의 KOH (16.8 g, 0.258 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반하면서 환류가열하였다. 이어서 반응 플라스크를 냉각시키고 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 이어서 물 800 mL을 교반하면서 첨가하여 칼륨 염을 완전히 녹이고, 용액을 여과하여 불순물을 모두 제거하였다. 진한 HCl을 첨가하여 혼합물을 pH 1로 맞추고, 유리산을 여과 제거하고 진공하에서 건조하여 베이지색 고형물 33.9 g을 수득하였다 (84 ％ 수율).
6,7-메틸렌디옥시-4-퀴놀론
디페닐 에테르 (320 mL) 중의 4-히드록시-6,7-메틸렌디옥시-3-퀴놀린카르복실산 (30 g, 0.129 mol)의 현탁액을 격렬하게 교반하면서 환류가열하였다. 반응물이 맑아질때까지 약 1.5 시간 동안 반응을 주의깊게 모니터하고, 이어서 즉시 열기를 제거하였다. 이때까지, 모든 출발물질은 용해되었으나 흑색의 타르질 잔류물이 남았다. 용액을 기울여 따라내고 냉각시켜 생성물이 침전되도록 하였다. 이 물질을 여과하고 에틸 에테르로 세척하여 페닐 에테르의 흔적을 완전히 제거하였다. 에탄올 (16 × 250 mL)로 타르질의 잔류물을 격렬하게 세척하고, 여과하고, 에탄올을 증발시키고, 에틸 에테르로 이 물질을 세척하여 두번째 수득물을 얻었다. 총 수득량은 담황색 고형물 14.9 g이었다 (61 ％ 수율).
4-클로로-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린
6,7-메틸렌디옥시-4-퀴놀론 (5.0 g, 26.5 mmol)을 POCl3 (75 mL) 중에서 45분간 비등시키고, 이어서 냉각시켰다. 과잉의 포스포릴 클로라이드를 감압하에 제거하고, 빙수 (100 mL)를 첨가하여 모든 잔류 포스포릴 클로라이드를 가수분해하였다. 혼합물을 수산화암모늄으로 염기화하고 (pH 9), 고형 침전물을 여과하였다. 이 물질을 에틸 에테르 (8 × 100 mL)로 추출하고, 에테르 용액을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜서 백색 고형물 4.55 g을 수득하였다 (83 ％ 수율)
<실시예 13 내지 16>
실시예 13 내지 16에서는 본 발명의 대표적인 화합물들을 하기에서 기술한대로 상응하는 tert-부틸디메틸실릴 에테르 (13 내지 15) 또는 상응하는 아세탈의 탈보호에 의해 제조하였다.
<실시예 13>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(히드록시)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온
실온에서 AcOH, THF, H2O (3:1:1)로 처리하여 상응하는 tert-부틸디메틸실릴 에테르 (실시예 13.a.)로부터 제조하였다 (84 ％ 수율). 반응 시간 48시간.
<실시예 14>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온
실온에서 AcOH, THF, H2O (3:1:1)로 처리하여 상응하는 tert-부틸디메틸실릴 에테르 (실시예 14.a.)로부터 제조하였다 (76 ％ 수율). 반응 시간 18 시간 .
<실시예 15>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-N,N-디메틸아미노-1-(히드록시메틸)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온
실온에서 30 분 동안 이소프로판올 중의 5N HCl로 처리하여 상응하는 tert-부틸디메틸실릴 에테르 (실시예 15.a.)로부터 제조하였다 (57 ％ 수율). 반응 시간 30 분.
<실시예 16>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[(2,3-디히드록시)프로필]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온
2 시간 동안 환류하에 80 ％ AcOH로 처리하여 상응하는 아세탈 (실시예 16.a.)로부터 제조하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서 진공하에 농축하였다. 조 잔류물을 클로로포름 (1.5 mL)으로 처리하고, 여과하고, 추가의 클로로포름 (10mL)으로 세척하여 순 물질 16.5 g을 수득하였다 (60 ％ 수율).
<실시예 13.a. 내지 16.a.>
실시예 13.b. 내지 16.b.의 중간체 요오도 화합물을 하기의 일반 방법을 이용하여 고리화하였다.
필수 성분인 4-아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 o-요오도벤즈아미드 유도체 (1.0 mmol 당량), Pd(OAc)2 (0.2 mmol 당량), P(o-톨릴)3 (0.4 mmol 당량) 및 Ag2 CO3 (2.0 mmol 당량)의 혼합물을 DMF (30 mL/mmol 당량) 중에서 교반하면서 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CHCl3로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 식시에이트를 CHCl3 중의 10 ％ CH3OH로 광범위하게 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 클로로포름:메탄올을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다.
<실시예 13.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[(2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드로부터 제조하였다 (36.4 ％ 수율). 반응 시간 30 분.
<실시예 14.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[2-(2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시)에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드로부터 제조하였다 (75 ％ 수율). 반응 시간 18 시간.
<실시예 15.a.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[1-[(t-부틸디메틸실라닐옥시)-메틸]-N-2-디메틸아미노에틸]]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드로부터 제조하였다 (95 ％ 수율). 반응 시간 45 분.
<실시예 16.a.>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4-일]메틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[(2,3-디히드록시)프로필]-2-요오도-5,6-디메톡시벤즈아미드로부터 제조하였다 (22 ％ 수율). 반응 시간 45 분.
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2,2-디메틸[1,3]디옥솔란-4-일]메틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온 화합물 또한 본 발명의 화합물이다.
<실시예 13.b. 내지 16.b.>
실시예 13.a. 내지 16.a.에서 사용되는 중간체 4-아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 o-요오도벤즈아미드 유도체들을 하기의 일반 방법을 이용하여 제조하였다.
CH2Cl2 중의 옥살릴 클로라이드 2.0M 용액 (1.3 당량)을 무수 CH2Cl2 (10 mmol 벤조산 당 약 60 mL) 중의 2-요오도-5,6-디메톡시벤조산 (1.0 당량) 용액에 첨가하고, 이 용액을 3 시간 동안 환류 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시킨 후, 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물에 CH2Cl2 (4 mmol 아미노퀴놀린 당 약 60 mL) 중의 적합한 4-아미노-6,7-디메톡시퀴놀론 (1.0 당량), 트리에틸아민 (2 당량) 용액을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 N2 하에 환류 교반하였다. 그 구조내에 알킬아민이 포함된 유도체의 경우에는, 잔류물을 CHCl3와 10 ％ NaOH에서 분배시켰다. 수성층은 CHCl3로 여러번 분리하였다. CHCl3 용액 전부 (초기 분획물 및 추출물)을 모아서 건조하였다 (MgSO4). 수성층을 20 ％ NaOH로 중성화, CHCl3로 추출, 건조 (MgSO4 ) 및 증발시켰다.
<실시예 13.b.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[(2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드
옥살릴 클로라이드 5.0 mmol과 2-요오도-5,6-디메톡시벤조산 1.38 mmol을 사용하여 제조된 산 염화물로부터 12 시간의 반응 시간으로 4-[N-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 (400 mg, 1.15 mmol)으로부터 제조하였다 (51.7 ％ 수율). 화합물 8h가 얻어졌다. 융점 79-80 ℃; IR (CHCl3) 1653;
<실시예 14.b.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[2-(2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시)에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드
옥살릴 클로라이드 4.5 mmol과 2-요오도-5,6-디메톡시벤조산 1.8 mmol을 사용하여 제조된 산 염화물로부터 24 시간의 반응 시간으로 4-[N-[2-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]에틸]에틸]아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 (354 mg, 9.0 mmol)로부터 제조하였다 (60 ％ 수율). 화합물 8i가 얻어졌다.
<실시예 15.b.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[1-[(t-부틸디메틸실라닐옥시)-메틸]-N-2-디메틸아미노에틸]]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드
옥살릴 클로라이드 5.9 mmol과 2-요오도-5,6-디메톡시벤조산 2.4 mmol을 사용하여 제조된 산 염화물로부터 18 시간의 반응 시간 으로 4-[N-4-[2-(N,N-디메틸아미노)-1-[(t-부틸디메틸실라닐옥시)메틸]-에틸]아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 (0.48 mg, 1.2 mol)로부터 제조하였다 (55 ％ 수율). 화합물 8j가 얻어졌다.
<실시예 16.b.>
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[(2,3-디히드록시)프로필]-2-요오도-5,6-디메톡시벤즈아미드. 옥살릴 클로라이드 30 mmol과 2-요오도-5,6-디메톡시벤조산 13 mmol을 사용하여 제조된 산 염화물로부터 12 시간의 반응 시간 으로 4-[N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 (290 mg, 0.9 mmol)로부터 제조하였다 (47 ％ 수율). 산 염화물을 염화메틸렌 용액으로서 트리에틸아민 (3.04 g, 30.1 mmol)을 함유하는 DME 125 mL 중의 7k의 용액에 첨가하였다. 화합물 8k가 얻어졌다. IR (CHCl3) 1653;
<실시예 13.c. 내지 15.c.>
실시예 13.d. 내지 15.d.로부터의 중간체 알콜을 하기의 일반 방법을 이용하여 상응하는 실릴 에테르로 전환시켰다.
DMF (15 mL/mmol 당량) 중의 4-아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 유도체 (1.0 mmol 당량), 이미다졸 (1.1 mmol 당량) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.2 mmol 당량)의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반시켰다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 고형물을 여과 및 건조하였다.
<실시예 13.c.>
4-[N-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)에탄올아민으로부터 제조하였다 (48.7 ％ 수율).
<실시예 14.c.>
4-[N-[2-[2-(t-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]에틸]에틸]아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린
2-[2-[N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)]아미노]에톡시에탄올로부터 제조하였다 (39 ％ 수율; 5에서부터의 총 수율).
<실시예 15.c.>
4-[N-4-[2-(N,N-디메닐아미노)-1-[(t-부틸디메틸실라닐옥시)메틸]-에틸]아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린
2-[[N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)]아미노]-3-(N,N-디메닐아미노)프로판올로부터 25 ％ 수율 (5로부터의 총 수율)로 제조하였다.
<실시예 16.c.>
4-[N-(2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)메틸]아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린
DMF (20 mL) 및 2,2-디메톡시프로판 (5 mL) 중 3-[[N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)]아미노]-1,2-프로판디올 (500 mg, 1.9 mmol), p-톨루엔술폰산 (5 mg, 0.02 mg)의 혼합물을 80 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액에 피리딘 1 mL를 첨가하고, 용매를 진공 증발시켰다. 조 물질을 96:4 클로로포름-메탄올로 크로마토그래피하여 아세토나이드 466 mg을 81 ％ 수율로 얻었다.
<실시예 13.d. 내지 16.d.>
실시예 13.c. 내지 16.c.에서 사용한 중간체 4-아미노-6,7-디메톡시퀴놀린 유도체를 하기의 일반적 과정을 통해 제조하였다.
4-클로로-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린을 환류 페놀 (5.5 mol 당량) 중에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 온도를 100 ℃까지 낮추고, 교반하면서 1급 아민 (1.0 mol 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100 ℃에서 수 시간 동안 교반하고, 페놀을 감압하에 쿠겔로르 증류에 의해 제거하였다. 구조내에 알킬아민이 포함된 유도체의 경우, 잔류물을 CHCl3 및 10 ％ NaOH 사이에서 분배하였다. 수성층을 CHCl3를 사용하여 반복하여 분리하였다. 모든 CHCl3 용액 (초기 분배물 및 추출물)을 합치고 건조하였다 (MgS04). 다른 4-아미노-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 유도체를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
<실시예 13.d.>
에탄올아민 (0.6 g, 10 mmol)으로부터 24 시간 동안 반응시켜 53.9 ％ 수율로 N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)에탄올아민을 제조하였다.
<실시예 14.d.>
2-[2-(히드록시에틸)에톡시]에틸아민 (0.76 g, 7.2 mmol)으로부터 18 시간 동안 반응시켜 2-[2-[N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)]아미노]에톡시에탄올을 제조하였다. 생성 화합물을 상기 실시예 14.c.의 그의 t-부틸디메틸실라닐옥시 유도체로 직접 전환하였다.
<실시예 15.d.>
1-(히드록시메틸)-2-(N,N-디메틸에틸렌디아민 (1.13 g, 9.6 mmol)으로부터 48 시간 동안 반응시켜 2-[[N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)]아미노]-3-(N,N-디메닐아미노)프로판올을 제조하였다. 생성 화합물을 상기 실시예 15.c.의 그의 t-부틸디메틸실라닐옥시 유도체로 직접 전환하였다.
<실시예 16.d.>
3-아미노-1,2-프로판디올 (1.32 g, 14.5 mmol)로부터 24 시간 동안 반응시켜 34 ％ 수율로 3-[[N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)]아미노]-1,2-프로판디올을 제조하였다.
<실시예 17>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(N,N-디메닐아미노)에틸]-5,6-디히드로-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘 (4a)
THF (650 mL) 중 8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(N,N-디메닐아미노)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온 (160 mg, 0.38 mmol)의 용액에 LiAlH4 (75 mg, 2.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하면서 질소하에 교반하였다. 2 시간 후, 추가로 2.0 mmol의 LiAlH4를 추가하였다. 반응물을 추가로 3 시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각하였다. 반응물에 물 (5 방울), 10 ％ NaOH (5 방울) 및 물 (5 방울)을 순차적으로 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, 조 혼합물을 실리카상에서 98:2 클로로포름-메탄올로 크로마토그래피하여 환원 생성물 132 mg을 85 ％ 수율로 얻었다.
<실시예 18>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(N,N-디메닐아미노)-1-메틸에틸]-5,6-디히드로-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다. THF (150 mL) 중의 8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(N,N-디메닐아미노)-1-메틸에틸]-5H-디벤조][c,h]1,6-나프티리딘-6-온 (80 mg, 0.18 mmol; 실시예 7)을 LiAlH4 (50 mg, 1.3 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류하면서 질소하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응물에 물 (5 방울), 10 ％ NaOH (5 방울) 및 물 (5 방울)을 순차적으로 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, 조 혼합물을 실리카겔상에서 클로로포름 중의 1.0 ％ 메탄올로 크로마토그래피하여 환원 생성물 35 mg을 45.4 ％의 수율로 얻었다.
<실시예 19>
8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온
N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드 (577 mg, 1.0 mmol), Pd(OAc)2 (45, 0.2 mmol), P(o-톨릴)3 (122 mg, 0.4 mmol) 및 은 탄산염 (550 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 DMF (30 mL) 중에서 가열하여 환류시키고, 질소하에 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 클로로포름으로 희석시키고, 셀라이트층을 통해 여과하였다. 필터를 90:10 클로로포름-메탄올로 잘 세척하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 생성 잔류물을 실라카겔상에서 99:1 클로로포름-메탄올로 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 고리화 화합물 (250 mg)을 56 ％ 수율로 얻었다.
a. 4-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린
4-클로로-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 (1.0 g, 4.83 mmol)을 비등하는 페놀 중에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 140 ℃로 냉각시키고, N,N-디에틸에틸렌디아민 (1.16 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 페놀을 쿠겔로법으로 제거하였다. 조 잔류물을 묽은 HCl (100 mL) 및 클로로포름 (100 mL) 사이에서 분배하고, 유기상을 묽은 HCl (100 mL)로 추출하였다. 합친 수성상을 클로로포름 (100 mL)으로 세척한 후, 30 ％ NaOH로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하고 (3 x 100 mL), 건조하고 (MgS04), 증발시켜 백색 고형물로서 793 mg을 58 ％ 수율로 얻었다.
b. N-(6,7-메틸렌디옥시퀴놀린-4-일)-N-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]-2-요오도-4,5-디메톡시벤즈아미드
염화 옥살릴 (1.12 g, 8.8 mmol)을 염화 메틸렌 수용액 (40 mL) 중 2-요오도-4,5-디메톡시벤조산 (820 mg, 2.6 mmol; 상기 참조)의 용액에 첨가하고, 교반 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 농축하여 감압하에 건조하였다. 산 염화물을 염화 메틸렌 40 mL에 용해시키고, 염화 메틸렌 (50 mL) 중 4-[[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린 (640 mg, 2.2 mmol) 및 트리에틸아민 (2.2 g, 22 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 환류하면서 질소하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 중탄산나륨의 포화 용액으로 세척하고 (3 x 75 mL), 묽은 HCl로 추출하였다 (4 x 100 mL). 이어서, 수성 추출물을 30 ％ NaOH로 중화하고, CHCl3로 추출하고 (4 x 100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 증발시켜 점성 반고형 아교물 1.1 g을 86 ％ 수율로 얻었다.
중간체 4-클로로-6,7-메틸렌디옥시퀴놀린을 상기한 바와 같이 제조하였다.
중간체 2-요오도-4,5-디메톡시벤조산을 다음과 같이 제조하였다.
c. 2-요오도-4,5-디메톡시벤조산
물 (100 mL) 및 진한 H2SO4 (14 mL) 중 2-아미노-4,5-디메톡시벤조산 (10.0 g, 50 mmol)의 혼합물을 5 ℃로 냉각하고, 물 (12.5 mL) 중 NaNO2 (3.5 g)의 용액을 0 내지 5 ℃의 온도를 유지하면서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 더 교반하였다. 이어서, 물 (20.5 mL) 및 진한 H2SO4 (4.4 mL) 중 KI (13.0 g, 78.3 mmol)의 용액을 신속히 첨가하고, 플라스크를 105 ℃로 예열한 오일조로 옮겼다. 혼합물을 환류 개시 후 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 플라스크를 냉각시키고, 클로로포름으로 추출하고 (3 x 300 mL), 물 (3 x 200 mL), 묽은 HCl (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척한 후, 용매를 건조하고 (Na2SO4), 증발시키고, 잔류물을 클로로포름으로 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 13.1 g을 84 ％ 수율로 얻었다.
<실시예 20>
상기 과정과 유사한 과정으로, 화합물 2,3-디메톡시-8,9-메틸렌디옥시-11-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-11H-5,6,11-트리아자크리센-12-온을 또한 제조하였다.
<실시예 21>
상기 과정과 유사한 과정으로, 본 발명의 하기 화합물도 제조하였다. 8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-(2-피페리디노에틸)-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온; 8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온; 8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-포르밀메틸-SH-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온; 및 8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온.
<실시예 22>
다음은 인간에게 치료 또는 예방용으로 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 ('화합물 X')을 함유하는 대표적인 제약 투여형을 설명한다.
(i) 정제 1 mg/정제
'화합물 X' 100.0
락토스 77.5
포비돈 15.0
크로스카르멜로오스 소듐 12.0
미정질 셀룰로오스 92.5
마그네슘 스테아레이트 3.0
합계 300.0
(ii) 정제 2 mg/정제
'화합물 X' 20.0
미정질 셀룰로오스 410.0
전분 50.0
소듐 전분 글리콜레이트 15.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
합계 500.0
(iii) 캡슐제 mg/정제
'화합물 X' 10.0
콜로이드 이산화규소 1.5
락토스 465.5
예비젤라틴화 전분 120.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
합계 600.0
(iv) 주사제 1 (1 mg/mL) mg/mL
'화합물 X' (유리산 형태) 1.0
이염기성 인산나트륨 12.0
일염기성 인산나트륨 0.7
염화나트륨 4.5
1.0 N 수산화나트륨 용액
(7.0 내지 7.5로 pH 조정) 적량
주사용 물 1 mL가 되는 적량
(v) 주사제 2 (10 mg/mL) mg/mL
'화합물 X' (유리산 형태) 10.0
일염기성 인산나트륨 0.3
이염기성 인산나트륨 1.1
폴리에틸렌 글리콜 400 200.0
0.1 N 수산화 나트륨 용액
(7.0 내지 7.5로 pH 조정) 적량
주사용 물 1 mL가 되는 적량
(vi) 주사제 3 (1 mg/mL) mg/mL
'화합물 X' (유리 염기 형태) 1.0
시트르산 0.1 ％
D5W 1 mL가 되는 적량
(vii) 에어로졸제 mg/캔
'화합물 X' 20.0
올레산 10.0
트리클로로모노플루오로메탄 5,000.0
디클로로디플루오로메탄 10,000.0
디클로로테트라플루오로에탄 5,000.0
상기 제제는 제약 분야에 잘 알려져있는 통상의 과정에 의해 얻을 수 있다.
모든 출판물, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참고로 포함되는 것처럼 본원 명세서에 참고로 포함된다. 본 발명은 여러 구체적이거나 바람직한 실시양태 및 기술을 예로 들어 기술하였지만, 본 발명의 정신 및 범위내에 드는 경우 수많은 변화 및 변경이 행해질 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims (82)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    A 및 B는 독립적으로 N 또는 CH이고;
    W는 N 또는 CH이며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 치환된 (C 1-C6)알킬이거나, R3과 R4는 함께 =O, =S, =NH 또는 =N-R2이고;
    Y 및 Z는 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알카노일옥시, 치환된 (C1-C6)알카노일옥시, -0-P(=O)(OH)2 또는 -O-C(=O)NR cRd이거나; 또는 Y와 Z는 이들이 결합된 고리 탄소 원자와 함께 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 알킬렌디옥시 고리를 형성하며;
    R1은 하나 이상의 가용화기 Rz로 치환된 -(C1-C6)알킬이고;
    R2는 (C1-C6)알킬 또는 치환된 (C1-C6)알킬이며;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬 또는 치환된 (C1 -C6)알킬이거나; 또는 Rc와 Rd는 이들이 결합된 질소와 함께 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 임의로 치환될 수 있는, N'-{(C1-C6)알킬}피페라지노, 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, A가 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 CH인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 N인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 CH인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 OH인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 (C1-C6)알콕시인 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -OCH3인 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 치환된 (C1-C6)알콕시인 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -OCH2CH2OH인 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -OCH2CH2OCH2CH3인 화합물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -O-CH2-CHOH-CH2-OH인 화합물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -O-CH2CH2-NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb는 수소 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -O-CH2CH2-NRaRb이고, 여기서 Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -O-C(=O)CH2-NRaRb인 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -O-C(=O)-CHOH-CH2-OH인 화합물.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 하나 이상의 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 1,4-디옥사닐 고리로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -O-C(=O)CH2-NRaRb인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 OH인 화합물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 (C1-C6)알콕시인 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 OCH3인 화합물.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 치환된 (C1-C6)알콕시인 화합물.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -OCH2CH2OH인 화합물.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -OCH2CH2OCH2CH3 인 화합물.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -O-CH2-CHOH-CH2-OH인 화합물.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -O-CH2CH2-NRaRb 이고, 여기서 Ra 및 Rb는 수소 또는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  27. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -O-CH2CH2-NRaRb 이고, 여기서 Ra와 Rb는 이들이 결합된 질소와 함께 피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노 고리를 형성하는 화합물.
  28. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -O-C(=O)-CHOH-CH2-OH인 화합물.
  29. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 하나 이상의 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 1,4-디옥사닐 고리로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  30. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -O-C(=O)CH2-NRaRb인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 히드록시기로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1 내지 2개의 히드록시기로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나의 히드록시기로 치환된 화합물.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 머캅토기로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  35. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1 내지 2개의 머캅토기로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  36. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나의 머캅토기로 치환된 화합물.
  37. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 카르복시기로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  38. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1 내지 2개의 카르복시기로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  39. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나의 카르복시기로 치환된 화합물.
  40. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 NRaRb기로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  41. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나의 NRaRb기로 치환된 화합물.
  42. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 NH2기로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  43. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1 내지 2개의 NH2기로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  44. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나의 NH2기로 치환된 화합물.
  45. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하나 이상의 히드록시, 머캅토, 카르복시, 아미노, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 1,4-디옥사닐기로 치환된 화합물.
  46. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 히드록시, 머캅토, 카르복시, 아미노, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 1,4-디옥사닐로부터 선택된 1 내지 2개의 Rz기로 치환된 화합물.
  47. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 히드록시메틸, 또는 히드록시메틸의 인산 에스테르 또는 알킬 에스테르인 화합물.
  48. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2-히드록시에틸인 화합물.
  49. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 3-히드록시프로필인 화합물.
  50. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2-히드록시프로필인 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 H인 화합물.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 H인 화합물.
  53. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H이고 R4가 치환된 (C1-C 6)알킬인 화합물.
  54. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 (C1-C6)알킬이고 R4 가 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  55. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 치환된 (C1-C 6)알킬인 화합물.
  56. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R4가 함께 =O인 화합물.
  57. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R4가 함께 =S인 화합물.
  58. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R4가 함께 =NH인 화합물.
  59. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R4가 함께 =N-R2이고, 여기서 R2는 (C1-C6)알킬인 화합물.
  60. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R4가 함께 =N-R2이고, 여기서 R2는 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, W가 NH인 화합물.
  62. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, W가 CH인 화합물.
  63. 화합물 11,12-디히드로-2,3-디메톡시-8,9-메틸렌디옥시-11-{2-(디메틸아미노)에틸}-5,6,11-트리아자크리센-12-온 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  64. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 II>
  65. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 III>
  66. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 IV>
  67. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 V>
  68. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 VI>
  69. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 VII>
  70. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 VIII>
  71. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 IX>
  72. 화합물 8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온; 8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온; 8,9-디메톡시-2,3-메틸렌디옥시-5-[2-(N-메틸아미노)에틸]-5H-디벤조[c,h]1,6-나프티리딘-6-온; 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 제약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
  74. 암 세포 성장을 억제하는 데 효과적인 양의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 암에 걸린 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 암 세포 성장 억제 방법.
  75. 암 세포 성장을 억제하는 데 효과적인 양의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 시험관내 또는 생체내에서 암 세포에 접촉시킴으로써 암 세포 성장을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  76. 의료 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 기재된 화합물.
  77. 제76항에 있어서, 상기 치료가 암 치료인 화합물.
  78. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 암 치료에 유용한 의약 제조에서의 용도.
  79. 항균 효과를 제공하는 데 효과적인 양의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 항균 효과 발생을 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에 항균 효과를 발생시키는 방법.
  80. 항진균 효과를 제공하는 데 효과적인 양의 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 항진균 효과 발생을 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에 항진균 효과를 발생시키는 방법.
  81. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의, 포유류에서 항균, 항진균, 항건선 (건선증), 항원충, 항구충 또는 항바이러스 효과 발생에 유용한 의약 제조에서의 용도.
  82. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의, 포유류에서 항진균 효과 발생에 유용한 의약 제조에서의 용도.
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