KR20050039126A - Sustained-release formulation of dihydropyridine derivatives and the preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a sustained release formulation of a dihydropyridine compound and a method for producing the same.
본 발명의 서방출성 제제는 디히드로피리딘계 화합물을 글리세릴지방산에스테르류와 혼합하여 고체분산체를 제조하고, 이를 암모니오메타아크릴레이트 코폴리머, 수용성 고분자 또는 이들의 혼합물을 사용하여 서방출성 제제화한 것이다.In the sustained-release preparation of the present invention, a dihydropyridine-based compound is mixed with glyceryl fatty acid esters to prepare a solid dispersion, and the sustained-release formulation is prepared by using an amoniomethacrylate copolymer, a water-soluble polymer, or a mixture thereof. will be.
본 발명의 서방출성 제제는 안정적이고 지속적인 약물 방출을 통해 약물의 유효혈중농도를 일정하게 유지할 수 있다.Sustained release formulations of the present invention can maintain a constant effective blood concentration of the drug through stable and sustained drug release.
따라서 본 발명의 서방출성 제제는 고혈압의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.Therefore, the sustained release formulation of the present invention can be usefully used for the prevention and treatment of hypertension.
Description
본 발명은 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a sustained release formulation of a dihydropyridine compound and a method for producing the same.
디히드로피리딘계 화합물(dihydropyridine derivatives)은 고혈압 치료제로 사용되는 칼슘 길항제로, 펠로디핀(felodipine), 니페디핀(nifedipine), 니카르디핀(nicardipine), 이스라디핀(isradipine), 암로디핀(amlodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니모디핀(nimodipine) 등을 포함한다.Dihydropyridine derivatives are calcium antagonists for the treatment of hypertension. Nisoldipine, nimodipine and the like.
이들 디히드로피리딘계 화합물은 일정한 혈중농도를 얻음으로써 경구 투여 직후의 높은 혈중농도로 인한 부작용을 줄이고 그 약리효과를 지속화시키고자 종종 서방출성 제제로 설계되어 왔다.These dihydropyridine-based compounds have often been designed as sustained-release preparations in order to obtain a constant blood concentration to reduce side effects due to high blood concentration immediately after oral administration and to sustain the pharmacological effect.
그런데 디히드로피리딘계 화합물과 같이 물에 녹지 않는 약물의 서방출성 제제를 제조하기 위해서는, 약물의 흡수도를 높이기 위하여 약물의 물에 대한 용해도를 늘리는 방법과 약물을 서방출화시키는 방법을 동시에 강구하여야 한다.However, in order to prepare a sustained release formulation of a drug that is insoluble in water, such as a dihydropyridine compound, a method of increasing the solubility of the drug in water and a sustained release method of the drug should be devised simultaneously to increase the absorption of the drug. .
일례로 대한민국 등록특허 10-315872호에서는 펠로디핀 등의 디히드로피리딘 화합물에 대해 용해도 증가제로 포비돈(PVP)을 사용하고, 서방출성 기제로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 사용하여 서방출성 제제를 제조하였다.For example, in Korean Patent No. 10-315872, povidone (PVP) was used as a solubility-increasing agent for dihydropyridine compounds such as felodipine, and hydroxypropylmethylcellulose was used as a sustained-release base to prepare a sustained-release formulation.
대한민국 등록특허 10-0379299호에서도 펠로디핀과 장용성 고분자인 프탈산히드록시메칠셀룰로오스, 아세틸호박산히드록시메칠셀룰로오스, 아세틸프탈산셀룰로오스를 극성 및 비극성 용매의 혼합용매에 용해시킨 후 분무 건조하여 고체분산체를 제조하므로써 가용화시키고, 이를 수용성 물질인 말토덱스트린과 지용성 물질인 경화유, 스테아린산을 함께 사용하여 서방출성 제제를 제조하였다.Also in Korean Patent No. 10-0379299, a solid dispersion is prepared by dissolving felodipine and the enteric polymer phthalic acid hydroxymethyl cellulose, acetyl zucchini hydroxymethyl cellulose, and acetylphthalic acid cellulose in a mixed solvent of polar and nonpolar solvents, followed by spray drying. Solubilization was carried out, and a sustained-release preparation was prepared by using maltodextrin, which is a water-soluble substance, hardened oil and stearic acid, which are fat-soluble substances.
대한민국 공개특허 2003-0021853호에서는 펠로디핀을 포비돈, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 등의 수용성 고분자와 혼합용매에 용해시킨 후 분무 건조하여 고체분산체를 제조하여 용해도를 증가시키고, 상기 고체분산체를 유드라짓드(Eudragit) 등으로 지속화시키는 펠로디핀 서방출성 제제의 제조방법을 개시하고 있다.Korean Patent Laid-Open Publication No. 2003-0021853 discloses dissolving felodipine in a water-soluble polymer such as povidone and hydroxypropylmethylcellulose, followed by spray drying to prepare a solid dispersion to increase solubility, and to dissolve the solid dispersion in Eudra. Disclosed is a method for producing a felodipine sustained release formulation which is sustained by Eudragit et al.
대한민국 공개특허 1999-028693호에서는 펠로디핀 등의 불용성 약물을 용융법 또는 용해법에 의해 폴록사머(poloxamer)의 고체분산체로 제조하여 용해도를 증가시키고, 상기 고체분산체를 수팽윤성 고분자로 이루어진 히드로겔 매트릭스(hydrogel matrix)에 분산시키거나 다공성의 속도 조정막으로 둘러쌈으로써 불용성 약물의 방출 조정 배합물을 제조하는 방법을 개시하고 있다.In Korean Patent Laid-Open No. 1999-028693, an insoluble drug such as felodipine is prepared as a solid dispersion of poloxamer by melting or dissolution to increase solubility, and the solid dispersion is a hydrogel matrix made of a water-swellable polymer. A method for preparing a release modulating formulation of an insoluble drug is disclosed by dispersing in a hydrogel matrix or surrounded by a porous rate controlling membrane.
대한민국 공개특허 2001-0078703호에서는 폴리에칠렌글리콜의 비이온성 에스테르 또는 에테르 등 여러 종류의 가용화제에 용해 또는 분산시킨 펠로디핀을 히드록시프로필메칠셀룰로오스 등의 친수성 겔 시스템이나 속도조절막으로 코팅하여 서방출성 제제화하는 방법을 개시하고 있다.Korean Patent Laid-Open Publication No. 2001-0078703 discloses a sustained release formulation by coating felodipine dissolved or dispersed in various solubilizers such as nonionic esters or ethers of polyethylene glycol with a hydrophilic gel system such as hydroxypropylmethylcellulose or a rate controlling membrane. A method of doing this is disclosed.
미국특허 4,803,081호에서는 펠로디핀 등의 약물을 크레모포아(Cremophor) 등의 가용화제에 녹이고 이를 다시 친수성 겔 시스템이나 속도조절막을 이용하여 서방출성 제제화하는 방법을 개시하고 있다.U.S. Patent 4,803,081 discloses a method of dissolving a drug such as felodipine in a solubilizer such as Cremophor, and then preparing the sustained-release formulation using a hydrophilic gel system or a rate controlling membrane.
미국특허 5,071,642호에서는 펠로디핀 등의 약물을 폴리에칠렌글리콜과 같은 가용화제와 지방산 알콜과 같은 매트릭스 형성제(matrix former)와 함께 혼합하여 서방출성 제제화하는 방법을 개시하고 있다.U.S. Patent 5,071,642 discloses a method for slow release formulation by mixing drugs such as felodipine with solubilizers such as polyethylene glycol and matrix formers such as fatty alcohols.
세계특허 96/23499호에서는 펠로디핀 등의 약물을 분자량 1000 정도의 폴리에칠렌글리콜에 녹이고, 이를 다시 수용성 겔 형성제을 이용하여 서방출성 제제화하는 방법을 개시하고 있다.World Patent No. 96/23499 discloses a method of dissolving a drug such as felodipine in polyethylene glycol having a molecular weight of about 1000, and then preparing a sustained release formulation using a water-soluble gel former.
그러나 상기 방법들은 대부분 결합제의 성분으로 인체에 유해한 유기용매를 사용하거나 또는 위장관에 독성이 강한 가용화제를 사용하며, 용해도 및 약물의 서방출성을 높이기 위해 여러 단계의 공정을 사용하므로 제조방법이 까다로와지는 경우가 있다.However, most of these methods use organic solvents that are harmful to the human body or solubilizers that are highly toxic to the gastrointestinal tract, and use multiple steps to increase the solubility and sustained release of the drug. Waji may be.
특히 기존의 방법들은 약물의 용해도를 높이는데 치중함에 따라 상대적으로 약물의 방출 속도를 제어하는 것이 어려워져, 다양한 용출 방법에 따라 용출율이 현저히 달라진다는 문제가 있다.In particular, the conventional methods are difficult to control the release rate of the drug, as the concentration of the drug solubility is relatively high, there is a problem that the dissolution rate is significantly different according to various dissolution methods.
이에 본 발명자는 디히드로피리딘계 화합물의 물에 대한 용해도를 적절히 개선시키는 동시에 약물의 방출을 효율적으로 조절할 수 있는 서방출성 제제를 제공하고자, 디히드로피리딘계 화합물을 글리세릴지방산에스테르류와 혼합하여 약물의 용해도가 적절히 향상된 고체분산체를 제조하고, 상기 고체분산체를 암모니오메타아크릴레이트 코폴리머, 수용성 고분자 또는 이들의 혼합물을 사용하여 서방출성 제제화함으로써 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the present inventors provide a sustained release agent capable of appropriately improving the solubility of the dihydropyridine compound in water and at the same time efficiently controlling the release of the drug, by mixing the dihydropyridine compound with glyceryl fatty acid esters The present invention was completed by preparing a solid dispersion having an appropriately improved solubility, and formulating the solid dispersion using an amonomethacrylate acrylate copolymer, a water-soluble polymer, or a mixture thereof.
본 발명에서는 안정적이고 지속적인 방출이 일어나는 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법을 제공하고자 한다.The present invention is to provide a sustained release formulation of a dihydropyridine-based compound in which stable and sustained release occurs and a method for preparing the same.
본 발명은 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제 및 그 제조방법을 제공한다.The present invention provides a sustained release formulation of a dihydropyridine compound and a method for producing the same.
본 발명의 서방출성 제제는 디히드로피리딘계 화합물 및 글리세릴지방산에스테르류로 이루어진 고체분산체와 서방출성 기제를 함유한다.The sustained release formulation of the present invention contains a solid dispersion composed of a dihydropyridine compound and glyceryl fatty acid esters and a sustained release base.
본 발명의 서방출성 제제는 구체적으로 디히드로피리딘계 화합물을 글리세릴지방산에스테르류와 혼합하여 완전용융시킨 후 냉각시켜 고체분산체를 제조함으로써 약물의 용해도를 증가시킨 후, 상기 고체분산체를 서방출성 기제를 사용하여 서방출성 제제화한 것이다.The sustained-release preparation of the present invention specifically mixes a dihydropyridine-based compound with glyceryl fatty acid esters, completely melts it, and cools it to prepare a solid dispersion, thereby increasing the solubility of the drug, and then slowly dissolving the solid dispersion. It is a slow release formulation using a base.
본 발명의 서방출성 제제에서 디히드로피리딘계 화합물은 펠로디핀 또는 니페디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 암로디핀, 니솔디핀, 또는 니모디핀 등이 될 수 있다.In the sustained-release preparation of the present invention, the dihydropyridine-based compound may be felodipine or nifedipine, nicardipine, isradipine, amlodipine, nisoldipine, nimodipine, or the like.
본 발명의 서방출성 제제에서 글리세릴지방산에스테르류는 수난용성인 디히드로피리딘계 화합물을 가용화함으로써 용해도를 증진시키기 위하여 사용된다.Glyceryl fatty acid esters in the sustained-release preparation of the present invention are used to enhance solubility by solubilizing poorly water-soluble dihydropyridine-based compounds.
글리세릴지방산에스테르류는 통상적으로 서방출성 제제의 제조에 사용되는 성분이나, 약물의 형태를 무정형으로 변화시키며 입자의 크기를 감소시키는 동시에 계면활성작용제로도 작용함으로써 디히드로피리딘계 화합물의 용해도를 증진시키는 것으로 보인다.Glyceryl fatty acid esters are commonly used in the preparation of sustained-release preparations, but they change the form of the drug to amorphous form, reduce the particle size and act as a surfactant, thereby enhancing the solubility of the dihydropyridine compound. Seems to be.
본 발명의 서방출성 제제에서 글리세릴지방산에스테르류는 구체적으로 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate, 예, 프레시롤(Precirol), 프랑스 Gatteffose사 제품), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate, 예, 콤프리톨(Compritol), 프랑스 Gatteffose사 제품), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate), 글리세릴 올레이트(glyceryl oleate), 글리세릴 미리스테이트(glyceryl myristate) 등이 될 수 있다.In the sustained release formulation of the present invention, glyceryl fatty acid esters are specifically glyceryl distearate (eg, precirol, manufactured by Gatteffose, France), glyceryl behenate (eg, compritol). (Compritol), manufactured by Gatteffose of France), glyceryl stearate, glyceryl oleate, glyceryl myristate and the like.
본 발명의 서방출성 제제는 글리세릴지방산에스테르류를 디히드로피리딘계 화합물의 3배 ∼ 30배로 함유한다. 3배 이하로 함유하는 경우 완전한 무정형의 고체분산체가 형성되지 않으며, 30배 이상으로 함유하는 경우 오히려 약물의 용해도가 감소하는 경향이 있다.The sustained-release preparation of the present invention contains glyceryl fatty acid esters three to thirty times that of the dihydropyridine compound. When contained less than 3 times, a complete amorphous solid dispersion is not formed, and when contained more than 30 times, solubility of the drug tends to decrease.
본 발명의 서방출성 제제에서 서방출성 기제는 구체적으로 암모니오메타아크릴레이트 코폴리머(ammonio methacrylate copolymers), 수용성 고분자 또는 이들의 혼합물이 될 수 있다.In the sustained-release formulation of the present invention, the sustained-release base may specifically be ammonio methacrylate copolymers, water-soluble polymers, or mixtures thereof.
암모니오메타아크릴레이트 코폴리머는 일례로 유드라짓드(Eudragit) RL, RS (독일 Rohm GmbH사 제품)를 사용할 수 있다.As the ammonium methacrylate copolymer, Eudragit RL, RS (produced by Rohm GmbH, Germany) can be used as an example.
유드라짓드 RL과 유드라짓드 RS는 둘 다 물에 불용성이며, 유드라짓드 RL은 약물의 투과성이 높은 반면 유드라짓드 RS는 약물의 투과성이 상대적으로 낮다.Both Eudragited RL and Eudragited RS are insoluble in water, while Eudragited RL has high drug permeability while Eudragited RS has relatively low drug permeability.
수용성 고분자는 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), 폴리에칠렌옥사이드(PEO), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 메칠셀룰로오스(MC), 포비돈(PVP) 등을 사용할 수 있다. As the water-soluble polymer, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), polyethylene oxide (PEO), hydroxypropyl cellulose (HPC), methyl cellulose (MC), povidone (PVP) and the like can be used.
본 발명의 서방출성 제제는 서방출성 기제를 총 중량의 5∼50%로 함유한다. 서방출성 기제를 5% 이하로 함유할 경우에는 서방출성으로 제제화하기가 어려우며, 50% 이상으로 함유하는 경우에는 약물의 방출이 과도하게 지속되는 경향이 있다.Sustained release formulations of the invention contain a sustained release base at 5-50% of the total weight. If it contains less than 5% of the sustained release base, it is difficult to formulate to be sustained release, and if it contains more than 50%, the release of the drug tends to be excessively sustained.
또한 본 발명의 서방출성 제제는 필요에 따라 약제학적으로 사용되는 통상적인 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등의 첨가물을 추가로 함유할 수 있다.In addition, the sustained-release preparation of the present invention may further contain additives such as conventional excipients, binders, disintegrants, lubricants, and the like, which are used pharmaceutically as necessary.
부형제는 전분, 유당, 백당, 만니톨, 소르비톨, 포도당, 미세결정셀룰로오스, 일산일수소칼슘 등이 될 수 있다.Excipients can be starch, lactose, white sugar, mannitol, sorbitol, glucose, microcrystalline cellulose, calcium dihydrogen monoxide and the like.
결합제는 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 전분, 젤라틴, 포비돈, 아라비아 고무 등이 될 수 있다.Binders include cellulose derivatives such as methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium; Starch, gelatin, povidone, gum arabic, and the like.
붕해제는 전분; 소듐스타치글리콜레이트(sodium starch glycolate)와 같은 전분 유도체; 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 가교 카르복시메칠셀룰로오스와 같은 카르복시메칠셀룰로오스 유도체; 미세결정셀룰로오스, 가교 포비돈 등이 될 수 있다.Disintegrants include starch; Starch derivatives such as sodium starch glycolate; Carboxymethyl cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose calcium and crosslinked carboxymethyl cellulose; Microcrystalline cellulose, crosslinked povidone, and the like.
활택제는 스테아린산과 이의 약제학적으로 허용되는 알카리금속염이나 아민염, 콜로이드성 이산화규소, 규산염류, 탈크 등이 될 수 있다.Glidants can be stearic acid and its pharmaceutically acceptable alkali metal salts or amine salts, colloidal silicon dioxide, silicates, talc and the like.
본 발명의 서방출성 제제는 환자의 상태, 나이, 성별 등에 의하여 그 사용량이 달라질 수 있으나, 펠로디핀의 경우 2.5∼20㎎의 양을 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다. The amount of the sustained-release preparation of the present invention may vary depending on the condition, age, sex, etc. of the patient, but in the case of felodipine, an amount of 2.5-20 mg is preferably administered once daily.
본 발명의 서방출성 제제의 제형은 정제인 것이 바람직하다.It is preferable that the formulation of the sustained release formulation of the present invention is a tablet.
또한 본 발명은 상기 서방출성 제제의 제조방법을 함께 제공한다.The present invention also provides a method for preparing the sustained release formulation.
본 발명의 서방출성 제제의 제조방법은 1) 디히드로피리딘계 화합물을 글리세릴지방산에스테르류와 혼합하여 고체분산체를 제조하는 단계, 2) 상기 고체분산체에 서방출성 기제를 혼합하여 서방출성 제제화하는 단계로 이루어진다.The method for preparing a sustained release formulation of the present invention comprises the steps of 1) mixing a dihydropyridine-based compound with glyceryl fatty acid esters to prepare a solid dispersion, and 2) mixing the sustained release base with the solid dispersion to form a sustained release formulation. It consists of steps.
제 1)단계에서는 디히드로피리딘계 화합물과 글리세릴지방산에스테르류를 적절히 혼합한 후 약물의 융점 전후에서 저어주면서 가온하여 완전히 용융시킨다. 용융 후 실온에서 냉각시키고 적당히 분쇄하여 분말 또는 과립을 제조하므로써 디히드로피리딘계 화합물의 고체분산체를 제조한다.In the first step, the dihydropyridine-based compound and glyceryl fatty acid esters are properly mixed, and then heated and melted by stirring, before and after the melting point of the drug. After melting, the mixture is cooled at room temperature and pulverized appropriately to prepare a powder or granule, thereby preparing a solid dispersion of the dihydropyridine compound.
제 2)단계에서는 상기 1)단계에서 제조한 디히드로피리딘계 화합물의 고체분산체에 암모니오메타아크릴레이트 코폴리머, 수용성 고분자 또는 그 혼합물 중 선택된 한 종류의 서방출성 기제와, 기타 통상 정제 제조에 필요한 첨가제를 첨가한 후, 습식과립압축법, 건식과립압축법, 또는 직타법 등의 통상적인 방법에 따라 정제를 제조한다.In step 2), the solid dispersion of the dihydropyridine-based compound prepared in step 1) is used to prepare a sustained-release base material of one kind selected from ammonomethacrylate copolymer, a water-soluble polymer, or a mixture thereof, and other conventional tablets. After the necessary additives are added, tablets are prepared according to conventional methods such as wet granulation, dry granulation, or direct stroke.
직타법(direct compression method)을 사용할 때는 약제학 분야에서 공지된 바와 같이 무수유당, 분무건조유당, 미세결정셀룰로오스, 인산일수소칼슘 등의 직타용 부형제를 사용하여 직접 혼합분말을 압축성형한다.When the direct compression method is used, the mixed powder is directly compressed by using an excipient for straightening such as anhydrous lactose, spray dried lactose, microcrystalline cellulose and calcium hydrogen phosphate, as known in the pharmaceutical art.
과립압축법 중 건식법(dry granulation method)을 사용할 때는 혼합분말을 저속타정기나 강타기를 사용하여 슬러그(slug)를 제조한 후 이를 분쇄하여 얻은 과립을 다시 압축성형한다.When using the dry granulation method of granulation compression method, the powder is prepared by using a low-speed tableting machine or a crusher to produce a slug, and the granules obtained by pulverizing the powder are compressed again.
과립압축법 중 습식법(wet granulation method)은 결합제를 사용하여 혼합분말을 연합한 후 이를 과립화하고 건조하여 얻은 과립을 다시 압축성형한다.In the wet granulation method, the wet granulation method uses a binder to coalesce the mixed powder, granulates it and compresses the granules obtained by drying.
본 발명의 서방출성 제제는 체내에서 유사 0차 방출 양상을 나타내므로, 혈중 약물 농도가 일정한 수준 즉 약효가 발현되는 농도 범위 내로 유지될 수 있어, 약물의 부작용을 최소화하고 약효를 최대한으로 나타낼 수 있다.Since the sustained-release preparation of the present invention exhibits a similar zero-order release pattern in the body, the blood drug concentration can be maintained at a constant level, that is, within the concentration range in which the drug is expressed, thereby minimizing side effects of the drug and exhibiting the maximum drug efficacy. .
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, preferred examples are provided to aid in understanding the present invention. However, the following examples are merely provided to more easily understand the present invention, and the contents of the present invention are not limited by the examples.
[실시예] 본 발명의 제조방법에 의한 디히드로피리딘 화합물 서방출성 정제의 제조EXAMPLES Preparation of Dihydropyridine Compound Sustained-Release Tablets by the Production Method of the Present Invention
1) 디히드로피리딘 화합물 고체분산체의 제조1) Preparation of Dihydropyridine Compound Solid Dispersion
1-1) 펠로디핀 고체분산체의 제조 - 11-1) Preparation of Pelodipine Solid Dispersion-1
펠로디핀 100 g과 프레시롤 500 g을 혼합한 후, 140 ℃에서 저어주면서 가온하여 완전히 용융시키고 실온으로 냉각하여, 펠로디핀 고체분산체를 제조하였다.After mixing 100 g of felodipine and 500 g of fresh roll, the mixture was warmed with stirring at 140 ° C., completely melted and cooled to room temperature, thereby preparing a pelodipine solid dispersion.
1-2) 펠로디핀 고체분산체의 제조 - 21-2) Preparation of Pelodipine Solid Dispersion-2
펠로디핀 100 g과 프레시롤 2,000 g을 혼합한 후, 150 ℃에서 저어주면서 가온하여 완전히 용융시키고 실온으로 냉각하여, 펠로디핀 고체분산체를 제조하였다.After mixing 100 g of felodipine and 2,000 g of fresh roll, the mixture was warmed with stirring at 150 ° C., completely melted, and cooled to room temperature to prepare a pelodipine solid dispersion.
1-3) 펠로디핀 고체분산체의 제조 -31-3) Preparation of Pelodipine Solid Dispersion -3
펠로디핀 100 g과 콤프리톨 500 g을 혼합한 후 150℃에서 저어주면서 가온하여 완전히 용융시킨 후 실온으로 냉각하였다.100 g of felodipine and 500 g of compritol were mixed and then stirred at 150 ° C., warmed to complete melting, and then cooled to room temperature.
1-4) 니페디핀 고체분산체의 제조 1-4) Preparation of Nifedipine Solid Dispersion
니페디핀 100 g과 프레시롤 600 g을 혼합한 후 175℃에서 저어주면서 가온하여 완전히 용융시킨 후 실온으로 냉각하였다.Nifedipine 100 g and fresh roll 600 g were mixed and then stirred at 175 ° C., warmed to complete melting, and cooled to room temperature.
2) 디히드로피리딘 화합물의 고체분산체를 이용한 디히드로피리딘 화합물 서방출성 정제의 제조2) Preparation of Dihydropyridine Compound Sustained-Release Tablet Using Solid Dispersion of Dihydropyridine Compound
2-1) 펠로디핀 서방출성 정제의 제조 - 12-1) Preparation of Pelodipine Sustained-Release Tablet-1
본 발명의 제조방법에 의해 펠로디핀 서방출성 제제를 제조하였다.The felodipine sustained release formulation was manufactured by the manufacturing method of this invention.
각 성분의 혼합비는 다음과 같다.The mixing ratio of each component is as follows.
펠로디핀 고체분산체 30Pelodipine Solid Dispersion 30
히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208 60Hydroxypropyl Methyl Cellulose 2208 60
유드라짓드 RSPO 10Eudragit's RSPO 10
무수유당 98Lactose free 98
콜로이드성 이산화규소 1Colloidal Silicon Dioxide 1
스테아린산 마그네슘 1Magnesium Stearate 1
상기 실시예 1-1)에서 제조한 펠로디핀 고체분산체 300 g, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208 (4,000 cps) 600 g, 유드라짓드 RSPO 100 g, 무수유당 980 g, 콜로이드성 이산화규소 10 g을 30분간 혼합하였다. 스테아린산 마그네슘 10 g을 추가하여 5분간 혼합한 후, 8 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 200 ㎎, 경도 약 7 ㎏의 펠로디핀 정제를 제조하였다.300 g of felodipine solid dispersion prepared in Example 1-1), 600 g of hydroxypropylmethylcellulose 2208 (4,000 cps), 100 g of Eudragited RSPO, 980 g of anhydrous lactose, and 10 g of colloidal silicon dioxide Mix for 30 minutes. After adding 10 g of magnesium stearate and mixing for 5 minutes, a pelodipine tablet having a weight of 200 mg per tablet and a hardness of about 7 kg was prepared using an 8 mm punch.
2-2) 펠로디핀 서방출성 정제의 제조 - 22-2) Preparation of Pelodipine Sustained-Release Tablet-2
본 발명의 제조방법에 의해 펠로디핀 서방출성 제제를 제조하였다.The felodipine sustained release formulation was manufactured by the manufacturing method of this invention.
각 성분의 혼합비는 다음과 같다.The mixing ratio of each component is as follows.
펠로디핀 고체분산체 30Pelodipine Solid Dispersion 30
폴리에칠렌옥사이드 40Polyethylene Oxide 40
유드라짓드 RLPO 30Eudragit RLPO 30
무수유당 98Lactose free 98
콜로이드성 이산화규소 1Colloidal Silicon Dioxide 1
스테아린산 마그네슘 1Magnesium Stearate 1
상기 실시예 1-1)에서 제조한 펠로디핀 고체분산체 300 g에 폴리에칠렌옥사이드 (분자량 900,000) 400 g, 유드라짓드 RLPO 300 g, 무수유당 980 g을 30분간 혼합하였다. 콜로이드성 이산화규소 10 g, 스테아린산 마그네슘 1 g을 추가하여 5분간 혼합한 후, 8 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 200 ㎎, 경도 약 7 ㎏의 펠로디핀 정제를 제조하였다.300 g of polyethylene oxide (molecular weight 900,000), 300 g of Eudragit RLPO, and 980 g of anhydrous lactose were mixed with 300 g of the felodipine solid dispersion prepared in Example 1-1 for 30 minutes. After 10 minutes of colloidal silicon dioxide and 1 g of magnesium stearate were added and mixed for 5 minutes, a pelodipine tablet of 200 mg per tablet and a hardness of about 7 kg was prepared using an 8 mm punch.
2-3) 펠로디핀 서방출성 정제의 제조 - 32-3) Preparation of Pelodipine Sustained-Release Tablets-3
본 발명의 제조방법에 의해 펠로디핀 서방출성 제제를 제조하였다.The felodipine sustained release formulation was manufactured by the manufacturing method of this invention.
각 성분의 혼합비는 다음과 같다.The mixing ratio of each component is as follows.
펠로디핀 고체분산체 30Pelodipine Solid Dispersion 30
히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208 65Hydroxypropyl Methyl Cellulose 2208 65
유드라짓드 RSPO 10Eudragit's RSPO 10
무수유당 87.5Lactose free 87.5
포비돈 K30 4Povidone K30 4
탈크 1.5Talc 1.5
스테아린산 마그네슘 2Magnesium Stearate 2
에탄올 0.1Ethanol 0.1
상기 실시예 1-1)에서 제조한 펠로디핀 고체분산체 300 g에 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208 (4,000 cps) 650 g, 유드라짓드 RSPO 100 g, 무수유당 875 g을 혼합하였다. 에탄올 1000㎖에 포비돈 K30 40g을 용해시켜 제조한 연합액을 가하여 연합한 후, 36호체를 이용하여 과립을 제조하고 50℃에서 건조한 후 다시 35호체로 사과하였다. 다음 탈크 15g과 스테아린산 마그네슘 20 g을 추가하여 5분간 혼합한 후, 9 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 200 ㎎, 경도 약 7 ㎏의 펠로디핀 정제를 제조하였다.650 g of hydroxypropylmethylcellulose 2208 (4,000 cps), 100 g of Eudragited RSPO, and 875 g of anhydrous lactose were mixed with 300 g of the felodipine solid dispersion prepared in Example 1-1). The combined solution prepared by dissolving 40 g of povidone K30 was added to 1000 ml of ethanol, and then combined. Then, granules were prepared using No. 36 sieve, dried at 50 ° C., and then appled into No. 35 sieve. Next, 15 g of talc and 20 g of magnesium stearate were added and mixed for 5 minutes, and then a pelodipine tablet of 200 mg per tablet and a hardness of about 7 kg was prepared using a 9 mm punch.
2-4) 니페디핀 서방출성 정제의 제조2-4) Preparation of Nifedipine Sustained-Release Tablet
본 발명의 제조방법에 의해 니페디핀 서방출성 제제를 제조하였다.Nifedipine sustained-release preparation was prepared by the production method of the present invention.
각 성분의 혼합비는 다음과 같다.The mixing ratio of each component is as follows.
니페디핀 고체분산체 140Nifedipine Solid Dispersion 140
유드라짓드 RSPO 45Eudragit's RSPO 45
무수유당 112Lactose free 112
스테아린산 마그네슘 3Magnesium Stearate 3
상기 실시예 1-4)에서 제조한 니페디핀 고체분산체 140 g에 유드라짓드 RSPO 45g, 무수유당 112g을 가하여 30분간 혼합하였다. 스테아린산 마그네슘 3 g을 추가하여 5분간 혼합한 후, 10 ㎜ 펀치를 사용하여 1정당 무게 300 ㎎, 경도 약 7 ㎏의 니페디핀 정제를 제조하였다.45 g of Eudragited RSPO and 112 g of anhydrous lactose were added to 140 g of the nifedipine solid dispersion prepared in Example 1-4), followed by mixing for 30 minutes. After adding 3 g of magnesium stearate and mixing for 5 minutes, a nifedipine tablet having a weight of 300 mg per tablet and a hardness of about 7 kg was prepared using a 10 mm punch.
[실험예] 본 발명의 펠로디핀 고체분산체의 물에 대한 용해도 측정Experimental Example Measurement of Solubility in Water of the Pelodipine Solid Dispersion of the Present Invention
본 발명의 펠로디핀 고체분산체의 물에 대한 용해도를 다음과 같이 측정하였다. The solubility of the felodipine solid dispersion of the present invention in water was measured as follows.
상기 실시예 1-1)에서 제조한 펠로디핀 고체분산체를 물에 넣고 25℃에서 72시간 동안 흔들어 주었다. 다음 이를 원심분리하고 상징액을 취하여 적당히 희석한 후, 펠로디핀의 농도를 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다. 이때 대조군으로 펠로디핀 분말의 물에 대한 용해도를 함께 측정하여 비교하였다.Pelodipine solid dispersion prepared in Example 1-1) was added to water and shaken at 25 ° C. for 72 hours. After centrifugation, the supernatant was diluted, and the concentration of felodipine was quantified by high performance liquid chromatography. In this case, the solubility of the pelodipine powder in water was measured and compared.
그 결과, 펠로디핀 분말의 물에 대한 용해도는 0.51 ㎍/㎖이었으나, 본 발명의 펠로디핀 고체분산체의 물에 대한 용해도는 1.05 ㎍/㎖에 이르는 것으로 나타났다.As a result, the solubility of the felodipine powder in water was 0.51 μg / ml, but the solubility of the felodipine solid dispersion of the present invention in water reached 1.05 μg / ml.
본 발명의 펠로디핀 고체분산체는 펠로디핀 분말에 비해 물에 대한 용해도가 2배 정도 증가되었는데, 이러한 증가율은 약물의 생체흡수에 적절한 수준이다.Pelodipine solid dispersion of the present invention has a two-fold increase in solubility in water compared to pelodipine powder, this increase is a level suitable for bioabsorption of the drug.
따라서, 본 발명의 제조 방법은 펠로디핀의 물에 대한 용해도를 적절한 수준으로 증가시킴을 알 수 있다.Therefore, it can be seen that the preparation method of the present invention increases the solubility of felodipine in water to an appropriate level.
[실험예 2] 본 발명의 펠로디핀 서방출성 제제의 용출율 확인Experimental Example 2 Dissolution Rate Confirmation of Pelodipine Sustained Release Formulation of the Present Invention
본 발명의 펠로디핀 서방출성 제제의 용출율을 다음과 같이 확인하였다.The dissolution rate of the felodipine sustained release formulation of the present invention was confirmed as follows.
상기 실시예 2-1)에서 제조한 펠로디핀 서방출성 정제에 대해, 미국약전(26개정판)에 기재된 펠로디핀 서방출성 제제의 용출시험법에 따라 약물의 용출율을 측정하였다. 즉, 시험액으로 1% 라우릴황산나트륨을 함유하는 pH 6.5, 0.1 M 인산염 완충액 500 ㎖를 사용하여, 시험 개시 후 2, 6, 10시간째에 시험액을 각각 채취하였다. 검체 중 약물의 함량은 고속액체크로마토그래피법으로 정량하고, 비교군으로 스프렌딜 지속정(한국아스트라제네카 사)을 선택하여 같은 실험을 수행하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다. The dissolution rate of the drug was measured according to the dissolution test method of the pelodipine sustained release formulation described in the US Pharmacopoeia (26 revised edition) for the felodipine sustained release tablet prepared in Example 2-1). That is, the test solution was taken at 2, 6 and 10 hours after the start of the test using 500 mL of pH 6.5 and 0.1 M phosphate buffer containing 1% sodium lauryl sulfate as the test solution. The drug content in the sample was quantified by high performance liquid chromatography, and the same experiment was performed by selecting Sprendil sustained tablet (Astrageneca Korea) as a comparative group, and the results are shown in Table 1.
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 펠로디핀 서방출성 제제는 미국 약전의 기준에 적합한 용출율을 나타내었다.As shown in Table 1, the felodipine sustained release formulations of the present invention exhibited dissolution rates that met the criteria of the US Pharmacopoeia.
따라서 본 발명의 제조방법은 안정적으로 0차 방출 양상을 나타내는 펠로디핀 서방출성 정제를 제공함을 알 수 있다.Therefore, it can be seen that the preparation method of the present invention provides a felodipine sustained release tablet stably exhibiting a zero order release pattern.
본 발명의 디히드로피리딘계 화합물의 서방출성 제제는 안정적이고 지속적인 약물 방출을 통해 약물의 유효혈중농도를 일정하게 유지하는 효과가 있다.The sustained release formulation of the dihydropyridine-based compound of the present invention has the effect of maintaining a constant effective blood concentration of the drug through stable and continuous drug release.
따라서 본 발명의 서방출성 제제 및 그 제조방법은 고혈압의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.Therefore, the sustained release formulation of the present invention and its preparation method can be usefully used for the prevention and treatment of hypertension.
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