KR20050033653A - Ｈｃｖ 감염의 치료 또는 예방에 유용한 피리딜 치환 헤테로사이클 - Google Patents

Ｈｃｖ 감염의 치료 또는 예방에 유용한 피리딜 치환 헤테로사이클 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HCV 바이러스의 복제 및/또는 증식을 억제하는 피리딜 치환 헤테로사이클 및 그의 히드로 이성질체 및 그들의 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HCV 감염을 치료하거나 예방하기 위하여 피리딜 헤테로사이클 및 그의 히드로 이성질체, 및/또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

ＨＣＶ 감염의 치료 또는 예방에 유용한 피리딜 치환 헤테로사이클{PYRIDYL SUBSTITUTED HETEROCYCLES USEFUL FOR TREATING OR PREVENTING HCV INFECTION}
본 발명은 35 U.S.C. §119 (e)에 의해 출원 제60/405,467호 (2002년 8월 23일), 제60/417,837호 (2002년 10월 11일) 및 제60/471,373호 (2003년 5월 15일)의 우선권 주장을 수반하며, 이들의 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염의 치료 및 예방에 유용한 피리딜 치환 헤테로사이클 및 그의 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인간 및 동물의 HCV 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 접근법으로서 HCV 복제 및/또는 증식을 억제하기 위한, 피리딜 치환 헤테로사이클 및 해당 히드로 이성질체, 이들의 조성물 및 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 미국에서만 매해 약 150,000 건이 새롭게 보고되는 전 세계적 인류 보건 문제이다. HCV는 단일 스트랜드 RNA 바이러스로서, 수혈 후 및 이식 후의 비-A, 비-B 간염의 대부분에서 확인되는 병인체이고 급성 산발성 간염의 일반적 원인이다 (문헌 [Choo et al., Science 244: 359, 1989], [Kuo et al., Science 244: 362, 1989], 및 [Alter et al., in Current Perspective in Hepatology, p. 83,1989]). HCV에 감염된 50% 이상의 환자들이 만성적으로 감염되고 그들 중 20%가 20년 이내에 간경화증을 발현하는 것으로 평가된다 (문헌 [Davis et al., New Engl. J. Med. 321: 1501, 1989], [Alter et al., in Current Perspective in Hepatology, p. 83,1989], [Alter et al., New Engl. J. Med. 327: 1899, 1992], 및 [Dienstag Gastroenterology 85:430, 1983]). 더욱이, HCV 감염의 치료에 이용할 수 있는 유일한 치료법은 인터페론-α(INTRON (등록상표) A, PEG-INTRON (등록상표) A, Schering-Plough; ROFERON-A (등록상표), Roche)이다. 대부분의 환자가 반응하지 않지만, 반응자 중에도 치료 중단 후 6 내지 12 개월 이내에 높은 재발률을 보인다 (문헌 [Liang et al.,J. Med. Virol. 40: 69, 1993]). 많은 RNA 및 DNA 바이러스에 대해 넓은 스펙트럼 활성을 갖는 구아노신 유사체인 리바비린은 인터페론-α와 병용되는 경우 만성 HCV 감염에 효과적인 것으로 임상 시험에서 드러났고 (문헌 [Poynard et al., Lancet 352: 1426-1432, 1998], [Reichard et al., Lancet 351: 83-87, 1998] 참고), 이 병용 요법은 최근 승인되었다 (REBETRON, Schering-Plough). 그러나 반응률은 여전히 50% 미만이다. 따라서, HCV 감염의 치료 및 예방을 위한 추가적인 화합물이 필요하다.
<발명의 요약>
한 측면으로, 본 발명은 C형 간염 바이러스 ("HCV") 복제 및/또는 증식의 유력한 억제제인 피리딜 치환 헤테로사이클을 제공한다. 일 실시태양에서, 본 화합물은 화학식 Ⅰ(하기 "코어" 및 번호 규칙을 지님)에 따르는 피리딜 치환 헤테로사이클 및 그의 B-고리 히드로 이성질체이다.
상기 식에서, B 고리는 한개 내지 네개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비방향족 고리이다. X, Y, Z는 각각 서로 독립적으로, C, CH, N, NR16, NR18, S 또는 O에서 선택되고, U 및 T는 각각 서로 독립적으로 C, CH 또는 N에서 선택된다 (단, X 및 Y가 둘 다 O가 아니다). "A" 또는 "C" 고리 중 하나는 피리딜 고리이고 나머지는 페닐 고리 또는 피리딜 고리이다. "A" 및/또는 "C" 고리가 피리딜인 경우, 상기 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자를 통해 도시된 "B" 고리에 부착될 수 있다. 따라서, "A" 및/또는 "C" 고리는 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일 고리일 수 있다.
"A" 고리는 부착 지점 (2'- 또는 6'-위치)에 오르토로 위치한 치환체를 포함하고 임의로는 1 내지 4 개의 추가적인 치환체를 포함할 수 있다. 치환체의 성질은 다양할 수 있다. "A" 고리를 치환시키는데 유용한 전형적인 치환기들은 할로, 플루오로, 클로로, 알킬, 알킬티오, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 시클로헤테로알킬, 카르바모일, 할로알킬, 디알킬아미노 또는 술파모일기 및 이들의 치환된 형태를 포함한다. 일 실시태양에서, "A" 고리는 2'- 및 6'- 위치가 이치환되고 다른 모든 위치는 치환되지 않는다.
"C" 고리는 메타 (3" 또는 5") 위치에서 화학식 -NR11C(O)R12의 치환체로 치환되고, 이때 R11은 수소, 알킬 또는 메틸이고 R12는 치환된 알킬, 할로알킬, 디할로메틸, 디클로로메틸, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬이다. 일 실시태양에서, R12는 할로알킬 또는 디클로로메틸기이다. "C" 고리는 또한 2"-, 4"-, 5"- 및/또는 6"-위치 중 하나 이상에서 동일하거나 또는 상이한 할로기로 임의로 치환될 수 있다.
당업자가 인식할 수 있듯이, "B" 고리의 실제 전자 분포 또는 이중 결합 패턴은 치환체 X, Y, Z, T 및/또는 U의 종류에 의존한다. 도시된 바와 같이, 화학식 Ⅰ은 구체적으로는 적어도 하기 6개의 구조를 포함하도록 의도된다.
상기 식에서 A, B, D, E, G, J, K, L, M, R11 및 R12는 아래에서 정의된다.
도시된 바와 같이, 화학식 Ⅰ은 구체적으로는, 예컨대 적어도 하기 B-고리 히드로 이성질체를 포함하도록 의도된다.
상기 식에서 A, B, D, E, G, J, K, L, M, R11, R12, R16 및 R18는 아래에서 정의된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이 조성물은 일반적으로 본 발명의 피리딜 치환 헤테로사이클 또는 히드로 이성질체 (명세서 전반에서 논의됨) 또는 이들의 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드 및 적당한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함한다. 상기 조성물은 수의용 또는 인간용으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 HCV 복제 및/또는 증식의 유력한 억제제이다. 따라서, 또 다른 한 측면에서, 본 발명은 C형 간염 비리온과 HCV 복제 및/또는 증식을 억제하는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 접촉시키는 것을 포함하는, HCV 복제 및/또는 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 시험관 내 또는 생체 내에서 실시될 수 있고, HCV 감염의 치료 및/또는 예방에 대한 치료적 접근법으로 이용될 수 있다.
마지막 측면으로, 본 발명은 HCV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법은 일반적으로 HCV 감염이 있거나 또는 HCV 감염이 발생할 위험이 있는 대상에게 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이 방법은 수의학에서 동물에, 또는 인간에 실시할 수 있다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 본 발명의 화합물의 예시이다.
도 2 내지 63은 본 발명의 화합물을 합성하는 합성법의 예시이다.
<발명의 상세한 설명>
정의
본원에서 사용되는 하기의 용어들은 다음 의미를 갖는다:
"알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 하나의 탄소 원자에서 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된, 포화 또는 불포화, 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 일가 탄화수소 라디칼을 말한다. 전형적인 알킬기는 메틸; 에틸, 예컨대 에타닐, 에테닐, 에티닐; 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일, 시클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 시클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알킬"이라는 용어는 구체적으로는 임의의 포화도 또는 포화수준을 갖는 기, 즉, 단일 탄소-탄소 결합만을 갖는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 기, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 기 및 탄소-탄소의 단일, 이중 및 삼중 결합의 혼합물을 갖는 기를 포함한다. 특정 포화 수준을 의도하는 경우, "알카닐", "알케닐" 및 "알키닐"의 표현이 사용된다. 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 15 개의 원자 (C1-C15 알킬), 더욱 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자 (C1-C10 알킬) 및 더더욱 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬 또는 저급 알킬)을 포함한다.
"알카닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 모 알칸의 탄소원자 하나에서 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된, 포화된 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 일컫는다. 전형적인 알카닐기는 메타닐; 에타닐; 프로파닐, 예컨대, 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 시클로프로판-1-일 등; 부타닐, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로, 모 알켄의 탄소 원자 하나에서 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 불포화 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 일컫는다. 이 기는 이중 결합(들) 주위에서 시스 또는 트랜스 배위로 있을 수 있다. 전형적인 알케닐기는 에테닐; 프로페닐, 예컨대 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일; 부테닐, 예컨대 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알키닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 모 알킨의 탄소 원자 하나에서 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼을 일컫는다. 전형적인 알키닐기는 에티닐; 프로피닐, 예컨대 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부티닐, 예컨대 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시"는 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로, 화학식 -OR30 (R30은 본원에서 정의된 알킬 또는 시클로알킬기)의 기를 일컫는다. 알콕시기의 대표적 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시카르보닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 화학식 -C(O)-알콕시 (알콕시는 본원에서 정의된 대로임)의 라디칼을 말한다.
"알킬티오"는 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 화학식 -SR31 (R31은 본원에서 정의된 알킬 또는 시클로알킬기)의 라디칼을 일컫는다. 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 t-부틸티오, 시클로프로필티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 본원에서 정의된 모 방향족 고리계의 탄소 원자 하나에서 하나의 수소 원자가 제거되어 유도된 일가 방향족 탄화수소기를 일컫는다. 전형적인 아릴기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등에서 유도된 기를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 아릴기는 6 내지 20 개의 탄소 원자 (C6-C20 아릴), 더욱 바람직하게는 6 내지 15 개의 탄소 원자 (C6-C15 아릴), 및 더더욱 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자 (C6-C10 아릴)을 포함한다.
"아릴알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 탄소 원자, 특히 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 본원에서 정의된 아릴기로 치환된 아시클릭 알킬기를 일컫는다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 특정 알킬 잔기가 의도되는 경우, 명칭 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐이 사용된다. 바람직하게는 아릴알킬기는 (C6-C30) 아릴알킬, 예컨대 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 (C1-C10)알킬이고 아릴 잔기는 (C6-C20)아릴이고, 더욱 바람직하게는 아릴알킬기는 (C6-C20) 아릴알킬, 예컨대, 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 (C1-C8) 알킬이고 아릴 잔기는 (C6-C12) 아릴이며, 더더욱 바람직하게는 아릴알킬기는 (C6-C15) 아릴알킬, 예컨대 아릴알킬기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 잔기는 (C1-C5) 알킬이고 아릴 잔기는 (C6-C10) 아릴이다.
"아릴옥시"는 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 화학식 -O-아릴 (아릴은 본원에서 정의된 대로임)의 라디칼을 일컫는다.
"아릴알킬옥시"는 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 화학식 -O-아릴알킬 (아릴알킬은 본원에서 정의된 대로임)의 라디칼을 일컫는다.
"아릴옥시카르보닐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 화학식 -C(O)-O-아릴 (아릴은 본원에서 정의된 대로임)의 라디칼을 일컫는다.
"카르바모일"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 화학식 -C(O)NR32R33의 라디칼을 말하고, R32 및 R33 는 각각 서로 독립적으로, 본원에서 정의된 수소, 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R32 및 R33은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 본원에서 정의된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
"본 발명의 화합물"은 본원에서 개시된 여러가지 기술 및 일반식에 의해 포괄되는 화합물을 말한다. 본 발명의 화합물은 그들의 화학 구조 및/또는 화학명 중 어느 하나에 의해 식별될 수 있다. 화학 구조 및 화학명이 상충하는 경우, 화학 구조에 의해 화합물의 종류를 결정한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있고, 따라서 입체 이성질체, 예컨대 이중결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 회전 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 키랄 중심에서의 입체 화학이 특정되지 않은 경우, 본원에 묘사된 화학 구조는 순수한 형태의 입체 이성질체 (예컨대 순수한 기하 이성질체, 순수한 거울상 이성질체 또는 순수한 부분입체 이성질체)를 비롯한 그 키랄 중심에서 가능한 모든 배위 및 거울상 이성질체 및 입체 이성질체의 혼합물을 포괄한다. 거울상 이성질체 및 입체 이성질체의 혼합물은 당업자에게 잘 알려진 분리 기법 또는 키랄 합성 기법을 이용하여 그들의 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체의 구성 성분으로 분할될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 비롯한 몇 가지의 토토머 형태로도 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 묘사된 화학 구조는 도시된 화합물의 가능한 모든 토토머 형태를 포괄한다. 본 발명의 화합물은 또한, 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자량과 상이한 원자량을 갖는, 동위원소로 표지된 화합물을 포함할 수도 있다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 수화된 형태 및 N-옥시드를 비롯하여, 용매화된 형태 외에 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 수화된 형태, 용매화된 형태 및 N-옥시드 형태는 본 발명의 범위 이내이다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범위 이내로 의도된다.
"시클로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 본원에서 정의된 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 라디칼을 일컫는다. 특정 포화 수준이 의도되는 경우, 명칭 "시클로알카닐" 또는 "시클로알케닐"이 사용된다. 전형적인 시클로알킬기는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등에서 유도된 기들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 시킬로알킬기는 3 내지 10 개의 고리 원자 (C3-C10 시클로알킬), 더욱 바람직하게는 3 내지 7 개의 고리 원자 (C3-C7 시클로알킬)를 포함한다.
"시클로헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 하나 이상의 탄소 원자 (그리고 선택적으로는 임의의 연관된 수소 원자)가 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 치환된 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 라디칼을 일컫는다. 탄소 원자(들)를 치환하는 전형적인 헤테로원자는 N, P, O, S, Si 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 특정 포화 수준이 의도되는 경우, 명칭 "시클로헤테로알카닐" 또는 "시클로헤테로알케닐"이 사용된다. 전형적인 시클로헤테로알킬기는 에폭시드, 아지린, 티이란, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리돈, 퀴뉴클리딘 등에서 유도된 기들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 시클로헤테로알킬기는 3 내지 10 개의 고리 원자 (3-10원 시클로헤테로알킬), 더 바람직하게는 3 내지 7 개의 고리 원자 (3-7원 시클로헤테로알킬)을 포함한다.
"디알킬아미노"는 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 화학식 -NR34R35을 일컫는데, R34 및 R35 는 각각 서로 독립적으로 본원에서 정의된 알킬 및 시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 디알킬아미노기의 대표적인 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(1-메틸에틸)아미노, (시클로헥실)(메틸)아미노, (시클로헥실)(에틸)아미노, (시클로헥실)(프로필)아미노 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 그들 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 플루오로, 클로로, 브로모 및/또는 요오도 라디칼을 일컫는다.
"할로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 치환된, 본원에서 정의된 알킬기를 일컫는다. "할로알킬"이라는 용어는 구체적으로 퍼할로알킬 이하의 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬 등을 포함하는 의미이다. 할로알킬기를 치환하는 할로기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예를 들어, "(C1-C2)할로알킬"은 1-플루오로메틸, 1-플루오로-2-클로리에틸 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 본원에서 정의된 모 헤테로방향족 고리계의 원자 하나에서 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되는 일가 헤테로방향족 라디칼을 말한다. 전형적인 헤테로아릴기는 아크리딘, 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조퓨란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등에서 유도된 기들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 헤테로아릴기는 5 내지 20개의 고리 원자 (5-20원 헤테로아릴), 더욱 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자 (5-10원 헤테로아릴)을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진에서 유도된 것 들이다.
"헤테로사이클"은 본원에 묘사된 "B-고리"에 의해 정의되는, 본 발명에 포함되는 화합물들을 일컫는다. 그러한 화합물은 방향족 또는 비방향족 (히드로 이성질체)일 수 있다. B-고리는 한개 내지 네개의 헤테로원자를 포함하는 다음 일반식을 갖는다:
상기 식에서 X, Y, Z는 각각 서로 독립적으로 C, CH, N, NR16, NR18, S 또는 O이고; U 및 T는 각각 서로 독립적으로 C, CH 또는 N이다. R16 및 R18는 각각 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 치환된 저급 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 저급 할로알킬, 모노할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 트리플루오로메틸, 저급 알킬티오, 치환된 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 메톡시, 치환된 메톡시, 저급 헤테로알콕시, 치환된 저급 헤테로알콕시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 시클로헤테로알콕시, 치환된 시클로헤테로알콕시, 저급 할로알콕시, 모노할로메톡시, 디할로메톡시, 트리할로메톡시, 트리플루오로메톡시, 저급 디-또는 모노알킬아미노, 치환된 저급 디-또는 모노알킬아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 페녹시, 치환된 페녹시, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 치환된 아릴알콕시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시, 치환된 헤테로아릴알킬옥시, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 치환된 저급 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 치환된 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 치환된 아릴알킬옥시카르보닐, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 술파모일, 치환된 술파모일 및 화학식 -L-R17의 기 ("L"은 연결자이고 R17은 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬임)로 이루어지는 군에서 선택된다. 연결자는 R17 잔기를 질소 원자에 부착시키기에 적당한 원자들의 임의의 기일 수 있다. 적당한 연결자는 (CH2)1-6-, S, -C(O)-, -SO2-, -NH-, -C(O)-SO2NH- 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된 잔기를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
적당한 헤테로사이클은 예컨대 이속사졸, 피라졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 티아디아졸 및 이들의 히드로 이성질체를 포함한다. 앞서 언급한 헤테로시클릭 화합물의 적당한 히드로 이성질체는 예컨대 테트라히드로 이성질체 뿐만 아니라 디히드로 이성질체를 포함한다. 그러한 히드로 이성질체는 예를 들어, 2-이속사졸린, 3-이속사졸린, 4-이속사졸린, 이속사졸리딘, 1,2-피라졸린, 1,2-피라졸리딘, (3H)-디히드로-1,2,4-옥사디아졸, (5H)-디히드로-1,2,4-옥사디아졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, (3H)-디히드로티아졸, (5H)-디히드로티아졸, 티아졸리딘 (테트라히드로티아졸), (3H)-디히드로트리아졸, (5H)-디히드로트리아졸, 트리아졸리딘 (테트라히드로트리아졸), 디히드로-옥사디아졸, 테트라히드로-옥사디아졸, (3H)-디히드로-1,2,4-티아디아졸, (5H)-디히드로-1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸리딘 (테트라히드로티아디아졸), (3H)-디히드로이미다졸, (5H)-디히드로이미다졸 및 테트라히드로이미다졸을 포함한다.
"모 방향족 고리계"는 공액 π전자계를 갖는 불포화 시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 말한다. "모 방향족 고리계"의 정의에는 구체적으로 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 고리가 포화되거나 불포화된 접합 고리계, 예컨대 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌 등을 포함한다. 전형적인 모 방향족 고리계는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"모 헤테로방향족 고리계"는 하나 이상의 탄소 원자 (그리고 선택적으로 관련된 임의의 수소 원자)가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자로 치환되는 모 방향족 고리계를 의미한다. 탄소 원자를 치환하는 전형적인 헤테로원자는 N, P, O, S, Si 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 구체적으로 "모 헤테로방향족 고리계"의 정의에는 하나 이상의 고리가 방향족이고 하나 이상의 고리가 포화되거나 불포화된 접합 고리계, 예컨대 아르신돌, 벤조디옥산, 벤조퓨란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 잔텐 등이다. 전형적인 모 헤테로방향족 고리계는 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 퓨란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조퓨란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"제약학적으로 허용가능한 염"은 제약학적 용도에 일반적으로 허용가능한 것으로 당업계에서 이해되는 반대이온으로 제조되고 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 보유하는 본 발명 화합물의 염을 일컫는다. 그러한 염은 (1) 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되는 경우; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민, 디에틸아민 등과 같은 유기 염기로 배위되는 경우에 형성되는 염을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠름산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염도 포함한다 (문헌 [Berge et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19] 등 참조).
"제약학적으로 허용가능한 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 일컫는다.
"보호기"는 분자 내의 반응성 관능기에 부착되는 경우 관능기의 반응성을 차폐, 감소 또는 방지하는 원자들의 기를 말한다. 일반적으로는, 보호기는 합성의 과정동안 필요하면 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY], [Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY] 등에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ("CBZ"), t-부톡시카르보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 ("NVOC") 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 대표적인 히드록시 보호기는 히드록시기를 아실화하거나 (예컨대 메틸 및 에틸 에스테르, 아세테이트 또는 프로피오네이트기 또는 글리콜 에스테르) 또는 알킬화하는 것들, 예컨대 벤질 및 트리틸 에테르, 뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 (예컨대 TMS 또는 TIPPS기) 및 알릴 에테르 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"전구약물"은 체내와 같은 사용 조건하에서 변환을 거쳐 활성 약물을 방출하는 활성 화합물 (약물)의 유도체를 말한다. 전구약물은 종종, 그러나 필수적이지는 않게, 활성 약물로 전환되기 까지는 약리학적으로 불활성이다. 전구약물은 통상적으로, 활성에 일부 필요하다고 여겨지는 약물 내의 관능기를 전구기 (아래 정의됨)로 차폐하여 전구잔기 (특정 이용조건에서 절단되는 등, 변환되어 관능기를, 즉 활성 약물을 방출함)를 형성함으로써 얻어진다. 전구잔기의 절단은 자발적으로, 예컨대 가수분해 반응에 의해 진행될 수 있고, 또는 효소와 같은 다른 제제, 빛, 산, 또는 온도 변화와 같은 물리적 또는 환경적 변수에의 노출 변화에 의해 유발되거나 촉매화될 수 있다. 상기 제제는 전구약물이 투여되는 세포 내에 존재하는 효소 또는 위의 산성 조건과 같이 사용 조건에 대해 내인성일 수 있거나, 또는 외인성으로 공급될 수도 있다. 구체적인 실시태양에서, 전구약물이라는 용어는 본 발명의 화합물의 히드로 이성질체를 포함한다. 본 발명에 포함되는 그러한 히드로 이성질체는 생리적 조건하에서 대응하는 방향족 고리계로 산화될 수 있다.
활성 화합물에서 관능기를 차폐하여 전구약물을 산출하기에 적당한, 다양한 전구기 (progroup) 및 그 결과 생성된 전구잔기가 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어 히드록시 관능기는 술포네이트, 에스테르 또는 카르보네이트 전구잔기로서 차폐될 수 있는데, 이는 시험관 내에서 가수분해되어 히드록시기를 제공할 수 있다. 아미노 관능기는 아미드, 이민, 포스피닐, 포스포닐, 포스포릴 또는 술페닐 전구잔기로서 차폐될 수 있는데, 이는 생체내에서 가수분해되어 아미노기를 제공할 수 있다. 카르복시기는 에스테르 (실릴 에스테르 및 티오에스테르를 포함), 아미드 또는 히드라지드 전구잔기로서 차폐될 수 있는데, 이는 생체내에서 가수분해되어 카르복시기를 제공할 수 있다. 기타 적당한 전구기의 구체적 예 및 그들의 각각의 전구잔기는 당업자에서 명백할 것이다.
"전구기"는 전구잔기를 형성하기 위해 활성 약물 내의 관능기를 차폐하는데 사용되는 경우, 약물을 전구약물로 전환시키는 보호기의 종류를 말한다. 전구기는 통상적으로 특정 사용 조건에서 절단가능한 결합을 통하여 약물의 관능기에 부착된다. 따라서, 전구기는 특정 사용 조건에서 절단되어 관능기를 방출하는 전구잔기의 부분이다. 구체적인 예로, 화학식 -NH-C(O)CH3의 아미드 전구잔기는 전구기 -C(O)CH3를 포함한다.
"실릴 에테르"는 전구잔기를 형성하기 위해 활성 약물 내에서 히드록시기를 차폐하는 데 이용되는 경우, 약물을 전구약물로 전환시키는 보호기의 일종을 말한다. 실릴 에테르는 당업계에 공지되어 있고 히드록시기가 분자상에서 수행되는 반응에 참여하는 것을 방지하는 제거가능한 기로 언급된다. 그러한 기는 문헌 [T. W. Greene in chapters 2 and 7 of Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981], [J. W. Barton in chapter 2 of Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973]에서 논의되고, 이들 문헌은 그 전체로서 본원에 참고문헌으로 포함된다. 실릴 에테르는 예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 메틸-디이소프로필실릴기를 포함한다.
"치환된"은 특정 기 또는 라디칼을 변형시키는데 이용되는 경우, 특정 기 또는 라디칼의 하나 이상의 수소 원자가 각각 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 치환체(들)로 교체되는 것을 의미한다. 전형적인 치환체는 -M, -R40, -O-, =O, -OR40, -SR40, -S-, =S, -NR40R41, =NR40, -CM3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)20-, -S(O)20H, -S(O)2R40, -OS(O2)O-, -OS(O)2R40, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR40)(O-), -OP(O)(OR40)(OR41), -C(O)R40, -C(S)R40, -C(O)OR40, -C(O)NR40R41, -C(O)O-, -C(S)OR40, -NR42C(O)NR40R41, -NR42C(S)NR40R41, -NR42C(NR43)NR40R41 및 -C(NR42)NR40R41을 포함하지만, 이에 한정되지는 않으며, 각 M은 독립적으로 할로겐이고, R40, R41, R42, R43 및 R44는 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, -NR45R46, -C(O)R45 및 -S(0)2R45로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R40 및 R41 및/또는 R45 및 R46은 그들이 결합된 각각의 질소 원자와 함께 본원에서 정의된 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
"술파모일"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 화학식 -S(O)2NR36R37의 라디칼을 말하고, 여기서 R36 및 R37은 각각 서로 독립적으로 본원에서 정의된 수소, 알킬 또는 시클로알킬이거나, 또는 R36 및 R37은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 본원에서 정의된 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬 고리를 형성한다.
<화합물>
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅰ에 의한 피디릴 치환 헤테로사이클 및 B-고리 히드로 이성질체, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드이다.
상기 식에서,
B 고리는 한개 내지 네개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비방향족 고리이고,
X, Y, Z는 각각 서로 독립적으로, C, CH, N, NR16, NR18, S 또는 O에서 선택되며 (단, X 및 Y는 둘 다 O가 아님),
U 및 T는 각각 서로 독립적으로 C, CH 또는 N에서 선택되고,
Z는 N 또는 -CH-,
A는 N 또는 -CR2-,
B는 N 또는 -CR3-,
D는 N 또는 -CR4-,
E는 N 또는 -CR5-,
G는 N 또는 -CR6-,
J는 N 또는 -CR14-,
K는 N 또는 -CR8-,
L은 N 또는 -CR9-,
M은 N 또는 -CR10-이며,
R2 및 R6은 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로, 플루오로, 클로로, 알킬, 메틸, 치환된 알킬, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 알콕시, 메톡시, i-프로폭시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 치환된 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 치환된 아릴옥시카르보닐, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 술파모일, 치환된 술파모일 및 실릴 에테르로 이루어지는 군에서 선택되고 (단, R2 및 R6 중 하나는 수소가 아님),
R3 및 R5는 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로, 클로로, 알킬, 치환된 알킬, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 치환된 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 치환된 아릴옥시카르보닐, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 할로알킬, 술파모일 및 치환된 술파모일로 이루어지는 군에서 선택되며,
R4는 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 치환된 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 치환된 아릴옥시카르보닐, 디알킬아미노, 치환된 디알킬아미노, 할로알킬, 술파모일 및 치환된 술파모일로 이루어지는 군에서 선택되고,
R7은 -NR11C(0)R12이며,
R8, R9, R10 및 R14는 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로 및 플루오로로 이루어진 군에서 선택되고,
R11은 수소, 알킬 또는 메틸이며,
R12는 치환된 알킬, 할로알킬, 할로메틸, 디할로메틸, 디클로로메틸, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬이고,
R16 및 R18은 각각 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 치환된 저급 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 저급 할로알킬, 모노할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 트리플루오로메틸, 저급 알킬티오, 치환된 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 메톡시, 치환된 메톡시, 저급 헤테로알콕시, 치환된 저급 헤테로알콕시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 시클로헤테로알콕시, 치환된 시클로헤테로알콕시, 저급 할로알콕시, 모노할로메톡시, 디할로메톡시, 트리할로메톡시, 트리플루오로메톡시, 저급 디- 또는 모노알킬아미노, 치환된 저급 디- 또는 모노알킬아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 페녹시, 치환된 페녹시, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 치환된 아릴알킬옥시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시, 치환된 헤테로아릴알킬옥시, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 치환된 저급 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 치환된 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 치환된 아릴알킬옥시카르보닐, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 술파모일, 치환된 술파모일 및 화학식 -L-R17기 ("L"은 연결자이고 R17은 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬)로 이루어진 군에서 선택되며,
단,
(i) A, B, D, E, G, J, K, L 또는 M 중 하나 이상은 N이고,
(ii) A, B, D, E 또는 G 중 하나 이하는 N이며,
(iii) J, K, L 또는 M 중 하나 이하는 N이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ⅱ에 의한 피리딜-치환 티아졸 및 B-고리 히드로 이성질체, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드이다.
상기 식에서 A, B, D, E, G, J, K, L, M 및 R7은 앞서 화학식 Ⅰ에서 정의된 대로이고 동일한 단서가 적용되며, ---는 방향족 또는 비방향족 (히드로 이성질체) 헤테로시클릭 고리 중 하나를 나타낸다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 일 실시태양에서, Z가 -CH-이면 화합물이 이속사졸 또는 피라졸이다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 또 다른 실시태양에서 Z가 N이면 화합물이 옥사디아졸 또는 아졸이다. 또 다른 실시태양에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 이속사졸이다. 이속사졸의 구체적인 실시태양에서, X는 N이고 Y는 O이다. 또 다른 실시태양에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 옥사디아졸이다.
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 일 실시태양에서, A, B, D, E 또는 G는 N이고 J, K, L 또는 M 중 하나는 N이다. 또 다른 실시태양에서, A, B, D, E 또는 G 중 하나는 N이고 J, K, L 또는 M 중 어느 것도 N이 아니다. 또 다른 실시태양에서, A, B, D, E 또는 G 중 어느 것도 N이 아니고 J, K, L 또는 M 중 하나는 N이다. 바람직하게는, 앞서 언급된 화학식 Ⅰ 및/또는 Ⅱ의 실시태양 중 어느 것에서, R7은 -NR11C(O)R12이고, R11은 수소 또는 메틸이고 R12는-CHCl2이다.
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 또 다른 실시태양에서, A는 -CR2-, G는 -CR6-, R7은 -NR11C(O)R12이고, 여기서 R11은 수소 또는 메틸이고 R12는 -CHCl2이다. 더욱 구체적인 실시태양에서, B는 -CR3-, D는 N, E는 -CR5-, J는 -CR14-, K는 -CR8-, L은 -CR9-, M은 -CR10-이고, R3, R5, R9, R10 및 R14는 각각 수소이다. 또 다른 더욱 구체적인 실시태양에서, B는 -CR3-, D는 -CR4-, E는 -CR5-, J는 -CR14-, K는 -CR8-, L은 -CR9-, M은 N이고, R3, R4, R5, R8, R9 및 R14는 각각 수소이다. 또 다른 더욱 구체적인 실시태양에서, B는 -CR3-, D는 -CR4-, E는 -CR5-, J는 -CR14-, K는 -CR8-, L은 N, M은 -CR10-이고, R3, R4, R5, R8, R10 및 R14는 각각 수소이다. 바람직하게는 상기 실시태양에서, R2 및 R6는 각각 서로 독립적으로, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 티오메틸, 메톡시, i-프로폭시, N-모르폴리노 및 N-모르폴리노술파모일로 이루어지는 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R2 및 R6는 각각 서로 독립적으로, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 i-프로폭시로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, R2 및 R6는 각각 동일하거나 상이한 할로이다. 바람직하게는 상기 실시태양에서, X는 N, Y는 O, Z는 -CH-이다.
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 또 다른 실시태양에서, A는 -CR2-, G는 -CR6-, R7은 -NR11C(O)R12이고, 여기서 R11은 수소 또는 메틸이고 R12는 -CH2I이다. 바람직하게는 R2 및 R6는 각각 서로 독립적으로, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 티오메틸, 메톡시, i-프로폭시, N-모르폴리노 및 N-모르폴리노술파모일로 이루어지는 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는 R2 및 R6는 각각 서로 독립적으로, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 i-프로폭시로 이루어지는 군에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, R2 및 R6은 각각 동일하거나 상이한 할로이다. 바람직하게는 상기 실시태양에서, X는 N, Y는 O, Z는 -CH-이다.
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 또 다른 실시태양에서, A는 -CR2-, B는 -CR3-, R7은 -NR11C(O)R12이고, 여기서 R11은 수소 또는 메틸이고 R12는 -CHCl2이다. 더욱 구체적인 실시태양에서, D는 -CR4-, G는 -CR6-, E는 -CR5-, J는 -CR14-, K는 -CR8-, L은 -CR9-, M은 N이고 R4, R5, R6, R8, R9 및 R14는 각각 수소이다. 또 다른 더욱 구체적인 실시태양에서, D는 -CR4-, G는 -CR6-, E는 -CR5-, J는 -CR14-, K는 -CR8-, L은 N, M은 -CR10-이고 R4, R5, R6, R8, R10 및 R14는 각각 수소이다. 바람직하게는, R2 및 R6은 각각 서로 독립적으로, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 티오메틸, 메톡시, i-프로폭시, N-모르폴리노 및 N-모르폴리노술파모일로 이루어지는 군에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, R2 및 R6는 각각 서로 독립적으로, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 i-프로폭시로 이루어지는 군에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, R2 및 R6은 각각 동일하거나 상이한 할로이다. 바람직하게는 상기 실시태양에서 X는 N, Y는 O, Z는 -CH-이다.
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물의 또 다른 실시태양에서, A는 -CR2-, G는 -CR6-이고 R2 및 R6은 각각 동일하며, 단 이들은 수소가 아니다. 또 다른 실시태양에서, A는 -CR2-, B는 -CR3-이고 R2 및 R3는 각각 동일하며, 단 이들은 수소가 아니다. 또 다른 실시태양에서, B는 -CR3-, E는 -CR5-이고 R3 및 R5는 각각 동일하며, 단 이들은 수소가 아니다. 또 다른 실시태양에서, B는 -CR3-, D는 -CR4-, E는 -CR5-, J는 -CR14-, K는 -CR8-이고, R3, R4, R5, R8 및 R14는 각각 수소이다. 또 다른 실시태양에서, -D는 -CR4-, E는 -CR5-, G는 CR6, J는 -CR14-, K는 -CR8-이고, R4, R5, R6, R8 및 R14은 각각 수소이다.
추가 실시태양에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 B-고리 히드로 이성질체는 피리드-3-일인 C 고리를 포함한다.
추가 실시태양에서, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 B-고리 히드로 이성질체는 피리드-4-일인 C 고리를 포함한다.
다른 추가의 실시태양에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie에 의한 이속사졸 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
상기 식에서,
X, Y, R2, R6, R11 및 R12는 앞서 화학식 Ⅰ에서 정의된 대로이고, ---는 B 고리의 불포화 결합 (방향족 헤테로사이클) 또는 포화 결합 (비방향족 헤테로사이클, 예컨대 히드로 이성질체) 중 어느 것을 나타낸다.
일 실시태양에서, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 및 Ie의 화합물은 서로 독립적으로
X는 O이고 Y는 N이고,
X는 N이고 Y는 O이고,
R11은 수소이고,
R12는 디클로로메틸이고,
R2 및 R6은 각각 서로 독립적으로, 메틸, 할로, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군에서 선택되며,
R2 및 R6은 각각 서로 독립적으로, 할로, 플루오로 및 클로로로 이루어진 군에서 선택되는,
것으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 특징을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, X는 N, Y는 O, Z는 CH, T 및 U는 C (이속사졸 고리), A는 -CR2, G는 -CR6-이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, X는 N, Y는 O, Z는 CH, T 및 U는 C (이속사졸 고리), A는 -CR2-, G는 -CR6-이고, 여기서 R6은 피페라진 또는 치환된 피페라진이다. 적절한 치환된 피페라진은 예컨대, , 및 을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, X는 N, Y는 O, Z 는 CH2, T 및 U는 C (이속사졸 고리), A는 -CR2, G는 -C-O-R6-이어서, R6이 에스테르, 에테르 또는 실릴 에테르를 형성한다. 에스테르, 에테르 또는 실릴 에테르를 형성하는 적당한 R6기는 예컨대, 알킬, 메틸, 치환된 알킬, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 알콕시, 메톡시, i-프로폭시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 치환된 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 치환된 아릴옥시카르보닐, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 할로알킬, 트리플루오로메틸 및 실릴 에테르를 포함한다.
본 발명의 예시적인 화합물이 도 1 및 표 1에 제시된다.
당업자는 본원에 기술된 본 발명의 화합물이 전구약물을 만드는 전구기로 차폐될 수 있는 관능기를 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 그러한 전구약물은 대개 그들의 활성 약물 형태로 전환되기 까지는 약리학적으로 불활성이나, 반드시 그러할 필요는 없다. 본 발명의 전구약물에서, 임의의 이용가능한 관능 잔기는 전구기로 차폐되어 전구약물을 생성할 수 있다. 그러한 관능기를 차폐하여 바람직한 사용 조건하에서 절단가능한 전구잔기를 생성하기에 적당한 미리아드 전구기가 당업계에 알려져 있다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 도 2 내지 7에 도시된 합성법을 통해 획득할 수 있다. 도 2 내지 7의 A, B, D, E, G, J, K, L, M 및 R7은 앞서 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같으며, 동일한 단서가 적용됨을 이해해야 한다.
본 명의 화합물을 제조하는 데 유용한 출발 물질들 및 그들의 중간체는 상업적을 입수할 수 있거나 잘 알려진 합성법에 의해 제조할 수 있다 (예컨대, Harrison et al., "Compendium of Synthetic OrganicMethods", Vols. 1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996; "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-17, Wiley Interscience; Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis," Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry," Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1989; Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley & Sons, 1995 등을 참조). 본원에 기술된 화합물 및/또는 출발 물질을 합성하는 다른 방법은 당업계에 알려져 있거나 당업자에서 명백할 것이다. 도 2 내지 7에 도시된 시약 및/또는 보호기의 대체물을 상기 제시된 참고문헌 및 당업자에게 잘 알려진 기타 요약서에서 찾을 수 있을 것이다. 적당한 보호기를 선택하는 가이드는 예컨대, 문헌 [Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," Wiley Interscience, 1999.]에서 찾을 수 있다. 따라서, 본원에서 제시된 합성법 및 전략은 총괄적인 것이라기 보다는 예시적인 것이다.
화학식 Ⅰ에 의한 치환된 이속사졸 (Z가 -CH-일 때)의 한가지 합성법이 도 2A에 제시되어 있다. 도 2A를 참조하면, 염기성 조건하에서 메틸 케톤 (201)과 벤즈알데히드 (203)의 알돌 축합 후, 반응계 내에서 탈수하면 α-β불포화 에논 (205)가 만들어지고, 이는 히드록실아민으로 처리하여 이속사졸 (207)로 즉시 전환될 수 있다. (207)의 환원은 아미노 이속사졸 (209)를 산출하고, 이는 당업자에게 잘 알려진 광범위한 방법에 의해 최종 생성물 (211)로 변환될 수 있다. 도 2A의 합성법의 구체적 예가 도 2B에서 이속사졸 (9)의 제조에 대해 도시되어 있다.
화학식 Ⅰ의 치환된 이속사졸 (Z가 -CH-일 때)의 또 다른 합성법이 도 3A에 제시된다. 염기성 조건에서 메틸 케톤 (201)과 에스테르 (223)을 클라이센 축합하면 1,3 디케톤 (229)가 만들어지고, 이는 히드록실아민으로 처리하여 이속사졸 (207) 및 (231)의 혼합물로 전환될 수 있다. 앞서와 같이, (207)을 환원하면 아미노 이속사졸 (209)가 산출되고, 이는 공지의 합성법에 의해 이속사졸 (211)로 변환될 수 있다. 이속사졸 (231)이 동일한 합성 경로에 의해 대응하는 이속사졸의 위치이성질체 (211)로 전환될 수 있음에 유념해야 한다. 도 3A의 합성법의 구체적 예가 도 3B에서 이속사졸 (9)의 제조에 대해 도시되 있다.
도 3A에 도시된 경로의 다른 실시태양에서, 에스테르 (225)가 메틸 케톤 (227)과 축합되어 1,3 디케톤 (229)를 만드는데, 이는 이어서 앞서 기술된 나머지 합성 경로를 거친다.
화학식 Ⅰ의 치환된 이속사졸 (Z가 -CH-일 때)의 또 다른 합성법이 도 4A에 제시되어 있다. 벤즈알데히드 (245)에 히드록실아민을 친핵성 첨가하면 중간체 옥심이 만들어지는데, 이는 N-클로로숙신이미드 (NCS)로 처리하여 α-클로로옥심 (247)로 전환될 수 있다. α-클로로옥심 (247)의 할로겐화 수소 이탈 반응은 일시적인 일리드를 만들고, 이는 아세틸렌 (249)와 1,3 쌍극성 고리화첨가 반응을 하여 목적하는 이속사졸 (211)을 제공한다. 아세틸렌 (249)는 시판되는 전구체에서 공지의 합성법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
도 4A의 합성법의 구체적인 예가 도 4B에서 이속사졸 (9)의 제조에 대해 도시되어 있다. 도 4C는 도 4B의 아세틸렌 (255)의 제조를 도시한다. 유사한 방법이 기타 피리딜 아세틸렌 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 치환된 이속사졸 (Z가 -CH-일 때)의 또 다른 합성법이 도 5A에 제시된다. 히드록실아민을 벤즈알데히드 (245)에 친핵성 첨가하면 중간체 옥심이 만들어지고, 이는 NaOCl로 일리드 (257)로 직접 전환될 수 있다. 일리드 (257)을 메틸 케톤 (259)에 1,3 쌍극성 고리화 첨가하면 목적하는 이속사졸 (211)이 만들어진다. 메틸 케톤 (259)는 시판되는 전구체에서 공지의 합성법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 도 5A의 합성법의 구체적 예가 도 5B에서 이속사졸 (9)의 제조에 대해 도시되어 있다.
상기 도 2 내지 5에서 기술된 방법은 반응 순서에서 히드라진을 히드록실아민으로 대체함으로써 피라졸의 합성에 맞게 변경될 수 있다. 더욱이, 당업자는 상기 도 2 내지 5에 묘사된 이속사졸 위치이성질체가 두개의 상이한 방향족 고리의 반응성 관능기를 단순히 교환반응하여 합성될 수 있음을 이해할 것이다. 이 접근법의 예가 "리버스 (reverse)" 이속사졸 (262)에 대한 도 4D에 묘사되어 있다. 도 4D에 나타난 바와 같이, 두개의 상이한 방향족 고리 (즉, 고리 A 및 C)의 클로로옥심 및 알킨 관능기를 교환반응시키는 것은 위치이성질체 이속사졸 (262) ((253) 및 (255)와 (254) 및 (256)을 비교하라)를 제공한다. 또한, 특정 합성법은 두가지 이속사졸 위치이성질체 (예컨대 도 3A 및 3B) 모두를 직접 제공할 수 있고, 이들은 표준 기법을 이용하여 서로 분리될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 치환된 옥사디아졸 (Z가 -N-일 때)의 한가지 합성법이 도 6A에 제시된다. 도 6A를 참조하면, 히드록실아민을 페닐 시아나이드 (265)에 친핵성 첨가하여 α-아미노 옥심 (267)을 얻고, 이는 아실 클로라이드 (269)와 축합되어 탈수 고리화 및 환원 후에 옥사디아졸 (271)을 생성한다. 아미노 옥사디아졸 (271)은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 최종 생성물 (273)으로 변환될 수 있다. 도 6A의 합성법의 구체적인 예가 도 6B에서 옥사디아졸 (283)의 제조에 대해 도시되어 있다.
상기 제조된 것의 위치 이성질체인 화학식 Ⅰ의 치환된 옥사디아졸 (Z가 -N-일 때)의 또 다른 합성법이 도 7A에 제시된다. 도 7A를 참조하면, α-아미노 옥심 (287) (히드록실 아민과 페닐 시아나이드를 축합하여 제조)이 아실 클로라이드 (285)와 축합하여 탈수 고리화 및 환원 후에 옥사디아졸 (289)을 생성할 수 있다. 아미노 옥사디아졸 (289)는 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 최종 생성물 (291)로 변환될 수 있다. 도 7A의 합성법의 구체적 예가 도 7B에서 옥사디아졸 (301)의 제조에 대해 도시되어 있다.
상기 도 6 및 7에서 기술된 방법은 묘사된 반응 순서에서 히드라진을 히드록실아민으로 대체하여 트리아졸의 합성에 맞게 용이하게 변경될 수 있음을 유념해야 한다. 화학식 Ⅱ의 티아졸은 도 2 내지 7의 통상적 변경에 의해, 또는 기타 공지된 기법에 의해 제조될 수 있다.
HCV 의 조절에 대한 분석
본 발명의 화합물은 HCV 복제 및/또는 증식의 유력한 억제제이다. 본 발명의 화합물의 활성은 바이러스 또는 레트로바이러스 복제 또는 증식의 억제를 측정하기에 적합한 시험관 내 분석에서 확인할 수 있다. 그러한 분석은 당업계에 잘 알려져 있다. 특정 화합물의 활성을 확인하기에 적당한 레플리콘 분석의 구체적 예가 실시예 부분에 제공된다. 별법으로, 화합물의 활성은 HCV 단백질에 특이적인 표지된 항체를 이용하는 정량적 웨스턴 블롯 분석으로 확인할 수 있다. 본 발명의 다양한 화합물의 항-HCV 특성을 확인하는데 이용할 수 있는 또 다른 분석이 문헌 [Fournier et al., 1998; J. Gen. Virol. 79 (10): 2367-2374]에 기술되어 있고, 그 개시가 참고문헌으로 포함된다. 이 방법에 따르면, 간세포가 특정 시험 화합물의 유무하에서 시험될 수 있고 화합물의 IC50이 측정될 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물은 구체적 분석에서 약 1 mM 이하 범위의 IC50 (예컨대, 복제에서 50%의 감소를 가져오거나 측정된 HCV 단백질의 양에서 50% 감소를 가져오는 화합물의 농도)을 나타내는 화합물이다. 예컨대 약 100 μM, 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1 nM 또는 그 미만의 범위의 IC50을 나타내는 화합물이 특별히 HCV 감염을 치료하거나 예방하는 치료법 또는 예방법으로 유용하다. 또는, 활성 화합물은 약 1 mM 이하 범위의 LD50 (즉, 50%의 바이러스를 죽이는 화합물의 농도)을 나타내는 화합물이다. 예컨대, 약 100 μM, 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1 nM 또는 그 미만의 범위의 낮은 LD50을 나타내는 화합물이 특별히 HCV 감염을 치료하거나 예방하는 치료법 또는 예방법으로 유용하다.
사용 및 투여
HCV 복제 및/또는 증식을 억제하는 능력 때문에, 본 발명의 화합물 및/또는 그들의 조성물은 다양한 상황에서 이용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 추가적인 다소간의 유력한 항 HCV 화합물을 동정하기 위해 시험관 내 분석에서 대조군으로 이용될 수 있다. 또 다른 예로서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물은 의료 기기 및 장비가 HCV 바이러스로 감염되는 것을 방지하기 위해, 병상에서의 설치에서 보존제 또는 소독제로 이용될 수 있다. 이러한 상황에서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물은 화합물에 대해 측정된 IC50의 배수, 예컨대 1X, 2X, 3X, 4X, 5X 또는 그 이상의 농도로 소독할 기기에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물은 동물 및 인간의 HCV 감염의 치료 및/또는 예방에 구체적 용도가 있다. 이러한 상황에 이용되는 경우, 본 화합물은 그 자체로 투여될 수 있지만, 일반적으로 제약학적 조성물의 형태로 제제화되어 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 조성은, 여러가지 중 투여 방식에 따라 다를 것이고 당업자에게 명백할 것이다. 다양한 종류의 적당한 제약학적 조성물이 예컨대, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., 1989]에 기술되어 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액체 용액, 예컨대 물, 염수 또는 PEG 400과 같은 희석제 중에 현탁된 유효량의 활성 화합물, (b) 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴으로서의 활성 성분을 소정량 각각 함유하는 캡슐, 카쉐 (cachet) 또는 정제, (c) 적절한 액체 내의 현탁액 및 (d) 적절한 에멀젼으로 이루어질 수 있다. 정제 형태는 1 종 이상의 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 인산칼슘, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정 셀룰로스, 젤라틴, 콜로이드 이산화규소, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 기타 부형제, 착색제, 충진물, 결합제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 향미료, 색소, 붕해제 및 제약학적으로 적합한 담체를 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향미제, 예컨대 수크로스 내의 활성 성분 뿐만 아니라, 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 에멀젼, 겔 등 내의 활성 성분을 포함하고, 활성 성분 외에도 공지된 담체를 포함하는 향정을 포함할 수 있다.
정선된 화합물은 단독으로 또는 기타 적절한 구성성분과 함께 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제제 (즉, "분무"될 수 있음)로 제조될 수 있다. 에어로졸 제제는 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 허용가능한 가압 추진제 내에 보관될 수 있다.
직장 투여용으로 적당한 제제는 예컨대, 좌약 베이스와 포장된 핵산으로 이루어지는 좌약을 포함한다. 적절한 좌약 베이스는 천연 또는 합성 트리글리세리드 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다. 또한, 정선된 화합물과 베이스, 예컨대 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 및 파라핀 탄화수소의 혼합물로 이루어지는 젤라틴 직장 캡슐을 이용하는 것도 가능하다.
예컨대 관절내, 정맥내, 근육내, 진피내, 복강내 및 피하 경로에 의한 비경구 투여에 적당한 제제는 항산화제, 완충액, 정균제 및 대상 수용자의 혈액과 제제가 등장이도록 하는 용질을 함유하는 수성 및 비수성의 등장성 멸균 주사액, 및 현탁제, 용해화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 멸균 현탁액을 포함한다. 본 발명의 실시에 있어서, 조성물은 예컨대, 정맥내 주입으로, 경구로, 국소적으로, 복강내로, 방광내로 또는 수막강내로 투여될 수 있다. 비경구 투여, 경구 투여 및 정맥내 투여가 바람직한 투여법이다. 화합물 제제는 단위 용량 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예컨대 앰풀 및 바이알로 존재할 수 있다. 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
제약학적 제조물은 바람직하게는 단위 용량 형태이다. 그러한 형태에서 제조물은 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 용량 형태는 포장된 제조물일 수 있고, 포장은 패킷된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰풀 내의 분말과 같이 구별된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 용량 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 포장된 형태인 적절한 수의 이들 중 어느 것일 수 있다. 본 조성물은 필요한 경우, 기타 혼화성의 치료제도 함유할 수 있다.
HCV 감염의 치료를 위한 치료적 용도에서, 본 발명의 제약학적 방법에서 이용되는 화합물은 HCV 감염으로 진단받은 환자에게 치료적 이점을 획득하기에 적절한 용량 수준으로 투여된다. 치료적 이점이란 화합물의 투여가 시간이 지남에 따라 환자에게 유리한 효과를 유도해내는 것을 의미한다. 예를 들어, 치료적 이점은 환자에서의 HCV 역가 또는 부하가 감소하거나 또는 증가를 멈추는 것 중 어느 것일 때 획득된다. 치료적 이점은 화합물의 투여가 기관의 손상 또는 HCV 감염이 일반적으로 수반하는 기타 악증후의 발생을, 환자의 HCV 역가 또는 부하에 상관 없이 모두 느리게 하거나 또는 멈추는 경우 역시 획득된다.
본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물은 또한 HCV 감염이 발생할 위험이 있는 환자, 또는 HCV에 노출된 환자에게 HCV 감염의 발생을 방지하기 위해 예방적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물은 HCV 환자와 작업 도중 우연히 바늘에 찔린 병원 종사자에게 HCV 감염의 발생 위험을 낮추거나 완전히 피하기 위해 투여될 수 있다.
인간에게 투여하기에 적당한 초기 용량은 시험관 내 분석 또는 동물 모델에서 측정할 수 있다. 예를 들어, 초기 용량은 시험관 내 분석에서 측정된 바처럼, 투여되는 특정 화합물의 IC50을 포함하는 혈청 농도가 획득되도록 제제화될 수 있다. 별법으로, 인간을 위한 초기 용량은 당업계에 공지된 바처럼, HCV 감염의 동물 모델에서 유효한 것으로 발견되는 용량에 근거할 수 있다. 적절한 예시적 모델 시스템이 문헌 [Muchmore, 2001, Immumol. Rev. 183: 86-93] 및 [Lanford & Bigger, 2002, Virology 293 (i): 1-9] 및 거기에 언급된 참고문헌에 기술되어 있고, 그들의 개시는 본원에 참고문헌으로 포함된다. 일례로, 초기 용량은 일일 약 0.001 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 범위일 수 있다. 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 50mg/kg 범위의 일일 용량 역시 이용될 수 있다. 그러나 용량은 환자의 요구, 치료되는 조건의 경중, 및 이용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 또한, 특정 환자에서 특정 화합물의 투여에 수반하는 임의의 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 특정 상태를 위한 적당한 용량의 결정은 당업자의 기능 이내이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량 미만의 더 적은 용량으로 개시한다. 그 후, 조건하에서 최적의 효과에 도달할 때까지 용량을 소량씩 증가시킨다. 편의상 일일 총 용량은 필요한 경우 하루 동안 여러 부분으로 나누어 투여할 수 있다.
병용 요법
본 발명의 특정 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물은 기타 하나 이상의 치료제와 함께 병용 치료에서 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물 및 치료제는 부가적으로, 또는 더욱 바람직하게는 상승효과적으로 작용할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물은 또 다른 치료제의 투여와 동시에 투여된다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물은 또 다른 치료제의 투여 이전 또는 이후에 투여된다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물이 다른 항바이러스제와 병용 치료에서 이용될 수 있다. 일 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물이 인터페론-α와 병용 치료에서 이용될 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물은 리바바린과 병용 치료에서 이용될 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 조성물은 리바바린 및 인터페론-α와 병용 치료에서 이용될 수 있다.
다음 실시예는 제한이 아닌 예시로서만 제시된다. 당업자는 실질적으로 유사한 결과를 가져오기 위해 교체되거나 변경될 수 있는 중요하지 않은 여러가지 변수들을 용이하게 인식할 것이다.
HCV 번역 또는 복제를 억제하는 본 발명의 예시적 화합물들
본 발명의 특정 예시적 화합물의 억제 활성을 HCV 레플리콘 분석을 이용하여 확인하였다. HCV 레플리콘은 HCV IRES, HCV 3' 미해독 구역, HCV 폴리펩티드를 인코딩하는 선택된 HCV 유전자, 선택가능한 표지 및 푸시페라제와 같은 리포터 유전자, GEP 등과 같은 특징부를 포함할 수 있다. 분석에서, 활발하게 분할하는 5-2Luc 레플리콘-함유 세포를 96 웰 플레이트 (웰 당 약 90 ㎕의 셀) 상에 약 5,000 내지 약 7,500 세포/웰의 농도로 접종하고 37 ℃ 및 5% CO2에서 24 시간 동안 배양하였다. 그 후, 시험 화합물 (약 10 ㎕의 부피)을 여러 농도에서 각 웰에 첨가하고 셀들을 루시페라제 분석 전에 추가로 24 시간 동안 배양하였다. 셀들을 수집하고 HCV 복제 또는 해독을 리포터 분석, 예컨대 루시페라제 리포터 분석을 통해 모니터하였다. 배지를 각 셀에서 흡인하고 브라이트-글로 (Bright-Glo; 뉴저지주 피팩 파마샤 (Pharmacia)) 루시페라제 분석 시약을 제조자의 지시에 따라 각 웰에 첨가하였다. 이 분석에서, 루시페라제 방출에서 50% 감소 (IC50)를 가져오는 시험 화합물의 양을 측정하였다.
또한, 특정 HCV 단백질에 특이적인 항체를 갖는 정량적인 웨스턴 블롯 분석을 이용하여, HCV 복제를 억제하는 본 발명의 특정의 예시적 화합물의 능력을 시험하였다. 이 분석에서, 대조용 샘플과 비교하여 특정 HCV 단백질의 양의 50% 감소 (IC50)를 가져오는 시험 화합물의 양을 측정하였다.
레플리콘 및 웨스턴 블롯 분석의 결과를 아래 표 1에 제시하였다. 지시된 화합물의 구조를 도 1에 제시하였다. 표 1에서 "+" 값은 구체적 분석에서 10 μM 이하의 IC50을 나타내고, "-" 값은 구체적 분석에서 10 μM보다 큰 IC50을 나타낸다. 많은 화합물들이 레플리콘 분석에서 나노몰 범위의 IC50을 나타내었다.
카운터 스크린을 리포터 유전자의 비특이적 억제를 확인하기 위해 이용하였다. 카운터 스크린에서, 리포터 유전자를 억제하나 HCV는 억제하지 않는 화합물을 확인하기 위해 CMV-구동 루시페라제 유전자와 같은 구성물을 지니는 세포주를 이용하였다. 많은 화합물에 있어 IC50 값이 카운터 스크린 루시페라제 억제 분석에서 10 μM보다 컸다. 본 발명의 화합물의 세포독성을 측정하기 위해 표준 세포 증식 분석을 이용하였다. 많은 화합물에 대한 측정 LD50이 10 μM보다 컸는데, 이는 결과가 세포사가 아니라 바이러스 생산이 감소된 것을 확인시켰다.
HCV RNA 카피 수를 분석하기 위해 TaqMan RT-PCR 분석 (캘리포니아주 프리산톤 로쉐 몰레큐라 시스템스 (Roche Molecular Systems))을 이용하였는데, 이는 HCV의 바이러스 게놈이 복제되지 않음을 확인시켰다. 활발하게 분할하는 9-13 레플리콘 세포를 24-웰 플레이트에 부피 1 ml/웰에서 3 X 104 세포/웰의 농도로 접종하였다. 이어서 세포를 37 ℃ 및 5% CO2에서 24 시간 동안 배양하였다. 여러가지 농도의 화합물 (약 10 ㎕의 부피)을 세포를 접종하고 24 시간 후에 각 웰에 첨가하였다. 세포를 또 다시 24 시간 동안 화합물과 배양하고, 배지를 흡인하여 제거하고 RNA 샘플을 각 웰로부터 준비하였다. TaqMan 일단계 RT-PCR을 신선하게 준비된 RNA 샘플을 이용하여 제조자 메뉴얼에 따라 수행하였다. HCV RNA 대 세포 GAPDH RNA의 비를 HCV 억제의 특이성 지표로, 그리고 바이러스 게놈이 복제되지 않았음을 확인하기 위해 사용하였다.
본 화합물은 세포 및 동물 모델에 비독성이다 .
세포 독성
화합물 1, 3, 7, 9, 11, 13, 17, 19, 21, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 47, 49, 51, 57 및 69를 HCV 레플리콘 (5-2 Luc 세포, 9-13 세포 또는 Huh-7 세포)를 포함하는 간 세포로 세포독성 분석에서 시험하였다. 이 분석에서, 세포를 96-웰 플레이트 (90 ㎕ 부피 중 대략 7500 세포/웰)에 접종하고 24 시간 동안 37 ℃에서 생장시켰다. 2일 째, 다양한 농도의 시험 화합물 (10 ㎕ 부피 중)을 웰에 첨가하고 세포를 37 ℃에서 추가로 48 시간 동안 생장시켰다. 4일 째, ATP-의존성 R-루시페라제 분석 (셀 티터 글로 (Cell Titer Glo)분석)을 수행하여 생존한 세포를 측정하였다. 화합물 13, 19 및 57을 제외하고는 모든 시험 화합물이 본 화합물이 비독성임을 확인하는 10 μM 이상의 IC50을 나타내었다. 나머지 화합물 중에 화합물 13 (3 μM의 IC50)을 제외한 모든 화합물이, 역시 이들 화합물이 잘 허용됨을 입증하는 5 μM 초과의 IC50을 가졌다.
화합물의 합성
화합물 3 ( R909794 ) 및 9 ( R909921 )
단계 A
도 4C를 참조하면, 화합물 (230) (25 g, 98.1 mmol)을 0 ℃에서 96% H2SO4 (50 mL)에, 이어서 96% HNO3 (17.5 mL)에 첨가하고 생성된 혼합물을 130 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음에 붓고, 탄산 나트륨을 첨가하여 침전 형성을 일으켰다 (pH > 7). 생성물을 여과하여 수집하고 물로 세척하고 건조시켜 노란색 고체 (232)를 얻었다 (17.0g, 79%).
단계 B
CHCl3 (200 mL) 중의 화합물 (232) (17g, 78 mmol)에 PBr3 (7.4 ml)를 첨가하고 생성된 혼합물을 1 시간 동안 또는 박막 크로마토그래피에 의해 확인되는 반응 종결 완료까지 환류하였다. 이 반응물을 냉각하고, 용매 대부분을 감압하에서 제거하고 잔류물을 얼음에 부어 노란색 고체를 생성하였다. 이 생성물을 여과로 수집하여 (234) (14.5g, 92%)를 얻었다.
단계 C
(234) (6g, 0.029 mol), PdCl2(Ph3)2 (620 mg, 3 mol%), Cul (338 mg, 6 mol%)의 혼합물에 질소 대기하에서 디이소프로필에틸아민 (100 mL)을 첨가하였다. TMS 아세틸렌 (6.3 ml, 1.5 당량)의 도입 전에, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 수분 동안 교반하였다. 그 후 내용물을 60 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 조물질을 실리카겔 컬럼 (헥산:EtOAc 10:1)을 통해 여과하여 4.9 gm (76%)의 노란색 고체 (236)을 얻었다.
단계 D
화합물 (236) (1.4 g), Fe 분말 (3.55g, 10 당량), 진한 HCl (1 mL) 및 메탄올 (100 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용액을 농축하고, 잔류물을 NaHC03로 희석하고 EtOAc로 수회 추출하였다. 합해진 EtOAc 추출물을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (238)과 탈실릴화된 생성물 (240)의 혼합물인 조생성물 (1.0 g)을 얻었다. 상기 유성 혼합물을 메탄올 (100 mL)에 녹이고 K2CO3 (대략 2 당량)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 짙은 자주색인 생성물 (240) (513 mg)을 얻었다.
단계 E
화합물 (240) (513 mg)을 건조 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고 Et3N (0.786 ml, 1.3 당량)을 질소하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 건조 디클로로메탄 (5 mL) 중의 디클로로아세틸 클로라이드 (0.483 mL,1.1 당량)의 용액을 적가하였다. 이 반응물을 6 시간에 걸쳐 실온으로 데워지도록 두고, 이어서 EtOAc로 희석하고 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조물질을 실리카겔의 플러그를 통과시키고, 1:1 헥산/EtOAc로 용출시켰다. 상기 분획을 농축시켜 자주색 오일을 얻고, 고 진공하에서 고형화하여 화합물 (255) (658mg)을 산출하였다.
단계 F
2-플루오로-6 트리플루오로메틸 벤즈알데히드 (645mg, 1.1 당량)의 클로로옥심 및 화합물 (255) (658mg)을 건조 THF (30 ml)에 용해시키고 Et3N (0.521 ml, 1. 3 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 반응이 완료될 때 까지 5 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고 물로 세척하고 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 조생성물을 크로마토그래피 (3:2 헥산:EtOAc)로 정제하여 화합물 (3) (800mg)을 얻었다. 화합물 (9)를 2,6-디클로로벤즈알데히드의 클로로옥심 및 (255)로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 49 ( R905952 )의 합성
3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸페닐)-5-(4-아미노피리딜)이속사졸의 제조
THF 중의 N-히드록시-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸벤젠)카르복시미도일 클로라이드 (1 g, 3.94 mmol) 및 4-아미노-2-에티닐피리딘 (310 mg, 2.63 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (550 mL, 3.94 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 3 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종 생성물 3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸페닐)-5-(4-아미노피리딜)이속사졸 (609mg)을 얻었다.
MW=335.28 (LC-MS로 확인), tr=8.38 min. (방법 Y) M+=335.28
NMR (300 MHz, CDCl3): 8.24 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.6 (m,1H), 4.8 (bs, 2H), 3.8 (s, 3H)
2,2-디클로로-N-[2-[3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜) 아세트아미드의 제조
디클로로메탄 중의 3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸페닐)-5-(4-아미노피리딜) 이속사졸 (609 mg, 1.82 mmol) 및 트리에틸아민 (1.8 mL, 12.9 mmol)의 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 디클로로메탄 중의 디클로로아세틸 클로라이드 (1.3 mL, 12.9 mmol)를 적가하였다. 1 시간 더 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 플래시 크로마토그래피하여 최종 생성물 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜) 아세트아미드 (300 mg)을 얻었다.
MW=446.21 (LC-MS로 확인), tr=9.84 min. (방법 Y) MH+=447.21.
NMR (300 MHz, CDCl3): 9.84 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.41 (m,1H), 7.22 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.8 (s, 3H)
(레플리콘 활성 ++)
화합물 57 ( R905948 )의 합성
3-(2,2-디클로로아세트아미도)-5-에티닐피리딘의 제조
디클로로메탄 중의 3-아미노-5-에티닐피리딘 (2.73g, 23.1mmol) 및 트리에틸아민 (3.54mL, 25.42mmol)의 혼합물을 얼음조에서 냉각하였다. 디클로로메탄 중의 디클로로아세틸 클로라이드 (2.57 mL, 25.42mmol) 용액을 적가하였다. 한 시간 더 교반한 후에, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축시켜 3-(2,2-디클로로아세트아미도)-5-에티닐피리딘 (3.5g)을 얻었다.
MW=229.31 (LC-MS에 의해 확인), tr=9.76 min. (방법 Y) MH+=230.3.
NMR (300 MHz, CDCl3): 8.7 (s, 1H), 8.52 (s,1H), 8.2 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.21 (s, 1H).
2,2-디클로로-N-[3-[3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸페닐)-5-이속사졸릴]-(5-피리딜) 아세트아미드의 제조
THF 중의 N-히드록시-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸벤젠) 카르복시미도일 클로라이드 (111 mg, 0. 44mmol) 및 3-(2,2-디클로로아세트아미도)-5-에티닐피리딘 (lOOmg, 0.44mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.91 mL, 0.65mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반하고 3 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 헥산: 에틸 아세테이트 (4:1)로 플래시 크로마토그래피하여 최종 생성물 2,2-디클로로-N-[3-[3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸페닐)-5-이속사졸릴]-(5-피리딜) 아세트아미드 (103mg)을 얻었다.
MW=446.31 (LC-MS으로 확인), tr=13.45 min. (방법 Y) MH+=447.31.
NMR (300 MHz, CDCl3): 9.4 (bs, 1H), 9.0 (s, 1 H), 8.9 (s, 1H), 7.58 (m, 1 H), 7.4 (m, 1H), 7.24 (m, 1 H), 6.8 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 3.8 (s, 3H).
(레플리콘 활성 ++)
본 발명의 화합물의 일반적인 합성
추가적으로 본 발명의 화합물을 도 8 내지 63에 제시된 방법에 의해 제조할 수 있다. 당업자는 도 1 내지 63, 도면에서 인용된 참고문헌, 및 2003년 5월 2일 제출된 미국 가출원 제60/467,650호 (대리인 일련번호 P-71847-2)에서 제시되는 실험 절차의 관점에서 뿐만 아니라 본원에서 제시되는 지침에 근거하여 본 발명의 범위 이내의 화합물을 용이하게 제조할 수 있고, 상기 것들의 교시는 본원에 참고문헌으로 포함된다. 예를 들어, 비 질소 함유 "C" 고리 이성질체의 일반적 합성에 대해서는 5.3 및 6.1 이하의 부분을 참조하라. 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피드-4-일이 "C" 고리에서 본원에 묘사된 비헤테로방향족 고리의 대체물로 이용될 수 있다. 더욱이, 도 1 내지 도 63에 있어서, "C" 고리 위치 이성질체가 편의상 이용되었음을 이해해야 한다. 피리딜 고리가 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일 중 어느 하나일 수 있음을 이해해야한다. 추가로, 많은 제조에서 "A"고리가 2,6-디클로로페닐로 언급함에 유념해야한다. 이는 설명을 위한 것이고 제한하려는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 출발물질 및 그의 중간체는 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 공지된 합성법에 의해 제조할 수 있다 (예컨대 문헌 Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-21, Wiley Interscience; Trost e tal.," Comprehensive Organic Synthesis," Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry, "Wiley Interscience, 1991; Larock" Comprehensive Organic Transformations, "VCH Publishers, 1989; Paquette," Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, "3d Edition, John Wiley & Sons, 1995 등 참조). 본원에 기술된 화합물 및/또는 출발물질의 다른 합성법이 당해 분야에 기술되어 있거나 당업자에게 명백할 것이다. 도1 내지 63에 도시된 시약 및/또는 보호기의 대체물을 상기에서 제시된 참고문헌 및 당업자에게 잘 알려진 기타 요약서에서 발견할 수 있다. 적절한 보호기를 선택하는 지침을 예컨대 문헌 [Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, "Wiley Interscience, 1999]에서 찾을 수 있다. 따라서, 본원에서 제시되는 합성 방법 및 전략은 총괄적이라기보다는 예시적인 것이다.
특히, 화학식 Ⅰ의 치환된 디페닐 이속사졸 (Z가 -CH-일 때)의 합성법이 도 2A 내지 7b 및 12C 내지 12E에서 제시된다.
아세틸렌 화합물의 제조에 관한 도 4C, 4D 및 15 내지 18이 실시예 부분에서 논의된다.
도 1 내지 63 및 명세서 전반에 있어서, "C" 고리 메타 이성질체는 단지 예로서 보여짐을 이해해야 한다. "C" 고리 오르토, 메타 또는 파라 위치 이성질체를 제조하는 방법론은 당업자가 선택할 수 있다. 그러므로, "C" 고리 메타 이성질체가 기재된 경우, 오르토 또는 파라 "C" 고리 이성질체를 제조하는데 유사한 합성 방법론이 적용될 수 있다. 메타 이성질체는 도 1 내지 63에서 관심 화합물을 제조하는 능력을 예시하기 위해 편의 및 일관성을 위해 선택되었다.
도 1 내지 도 63에서, 치환체 R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9,R10 및 R14이 합성 동안 보호를 필요로하는 반응성 관능기를 포함할 수 있다. 적당한 보호기의 선택은 관능기의 종류 및 이용하는 합성 방법에 의존할 것이고, 당업자에게 명백할 것이다. 적당한 보호기를 선택하는 지침은 상기 문헌 [Greene & Wuts] 및 본원에서 인용된 기타 여러가지 참고문헌에서 찾을 수 있다.
1,3-쌍극성 첨가, [3+2] 고리화 또는 [3+2] 고리와 첨가로도 불리는 1,3-쌍극성 고리화 첨가를 수행하는 추가적 지침을 문헌 "Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis", (Kobayashi, S. and Jorgensen, K. A., Editors), 2002, Wiley-VCH Publishers, pp.1-332 pages (특히, [3+2] 고리화 첨가 및 1,3-쌍극성 첨가에 관한 6장 및 7장, pp. 211-248 및 249-300); "1,3- Dipolar Cycloaddition", Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 59, (Padwa, A. and Pearson, W., Editors), 2002, John Wiley, New York, pp. 1-940 ; "Nitrile Oxides, Nitrones, Nitronates in Organic Synthesis: Novel Strategies in Synthesis", Torssel, K.B.G., 1988, VCH Publishers, New York, pp. 1-332; Barnes & Spriggs, 1945, J. Am. Chem Soc. 67:134; Anjaneyulu et al., 1995, Indian J. Chem., Sect. 5 34 (11): 933-938); T.L. Gilchrist, Pitman Publishing Ltd, 1985 ISBNO-273-02237-7; Strategies for Organic Drug Synthesis and Design, Lednicer, D., John Wiley and Sons, 1998 등에서 찾을 수 있다.
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피라졸을 합성하는 추가적인 지침을 문헌 J. Elguero in Comprehensive HeterocyclicChemistry II, A. R. Katritzky, C. W. Reees, E. F. V. Scriven., Eds.; Pergamon Press, Oxford, 1996; Vol. 3, p.l.에서 찾을 수 있다.
도 8A 및 도 8B에서 기술된 화합물을 합성하는 지침을 다음 문헌들에서 찾을 수 있다:
LHOTAK, P.; Kurfuerst, A.; Collect Czech Chem Commun [CCCCAK] 1993, 58 (11), 2720-2728. BRAIN, C.T.; Paul, J.M.; Synlett[SYNLES] 1999, (10), 1642-1644. VARMA, R.S.; Kumar, D.; J Heterocycl Chem [JHTCAD] 1998, 35 (6), 1533-1534. FEDYUNYAEVA, I.A.; Yushko, E.G.; Bondarenko, V.E.; Khim Geterotsiki Soedin [KGSSAQ] 1996 (3), 333-337. DOROSHENKO, A.O.; Patsenker, L.D.; Baumer, V.N.; Chepeleva, L.V.; Vankevich, A.V.; Shilo, O.P.; Yarmolenko, S.N.; Shershukov, V.M.; Mitina, V.G.; Ponomarev, O.A.; Zh Obshch Khim [ZOKHA4] 1994,64 (4), 646-652. FEDYUNYAEVA, I.A. ; Shershukov, V.M.; Khim Geterotsikl Soedin [KGSSAQ] 1993 (2), 234-237. KLEIN, R.F.X.; Horak, V.; Baker, G.A.S.; Collect Czech Chem Commun [CCCCAK] 1993, 58 (7), 1631-1635. KERR, V.N.; Hayes, F.N.; Ott, D. G.; Lier, R.; Hansbury, E., J Org Chem (JOCEAH] 1959, 24, 1864. NISHIO, T.; Ori, M.; Helv Chim Acta[HCACAV] 2001, 84 (8), 2347-2354. LHOTAK, P.; Kurfuerst, A.; Collect Czech Chem Commun [CCCCAK] 1993, 58 (11), 2720-2728. SIEGREST, A.E.; Helv Chim Acta [HCACAV] 1967, 50, 906; GABRIEL, S.; Chem Ber [CHBEAM] 1910, 43, 134.
도 9A 및 9B에서 기술된 화합물을 합성하는 지침을 다음 문헌에서 찾을 수 있다:
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도 10A 및 10B에 기술된 화합물을 합성하는 지침을 다음 문헌들에서 찾을 수 있다:
VARLAMOV, A.V.; Turchin, K.F.; Chernyshev, A.I.; Zubkov, F. I.; Borisova, T.N.; Chem Heterocycl Compd (NY) [CHCCAL] 2000, 36 (5), 621-622. CASUSCELLI, F.; Chiacchio, U.; Rescifina, A.; Romeo, R.; Romeo, G.; Tommasini, S.; Uccella, N.; Tetrahedron (TETRAB) 1995,51 (10), 2979-2990. CHIACCHIO, U.; Casuscelli, F.; Corsaro, A.; Rescifina, A.; Romeo, G.; Uccella, N.; Tetrahedron (TETRAB) 1994,50 (22), 6671-6680. MUKAI, C.; Kim, I. J.; Cho, W. J.; Kido, M.; Hanaoka, M.; J Chem Soc, Perkin Trans 1 (JCPRB4) 1993(20), 2495-2503. MINAMI, T.; Isonaka, T.; Okada, Y.; Ichikawa, J.; J Org Chem (JOCEAH) 1993,58 (25), 7009- 7015. TANAKA, K.; Mori, T; Mitsuhashi, K.; Bull Chem Soc Jpn (BCSJA8) 1993,66 (1), 263-268. HUISGEN, R.; et al.; Tetrahedron Lett (TELEAY) 1960,12, 5. CHEM BER (CHBEAM) 1968, 101,2043. CHEM BER (CHBEAM) 1968,101, 2568. CHEM BER (CHBEAM) 1969,102, 117. SASAKI, T.; Bull Soc Chim Fr (BSCFAS) 1968, 41, 2960; SASAKI, T.; Bull Chem Soc Jpn (BCSJA8) 1968,41, 2964.
도 11A 및 11B에서 기술된 화합물들을 합성하는 지침을 다음 문헌들에서 찾을 수 있다:
KATRIZKY, A.R.; Qi, M.; Feng, D.; Zhang, G.; Griffith, M.C.; Watson, K.; Org Lett (ORLEF7) 1999, 1 (8), 1189-1191. FRANCIS, J.E.; Cash, W.D.; Barbaz, B.S.; Bernard, P.S.; Lovell, R.A.; Mazzenga, G.C.; Friedmann, R.C.; Hyun, J.L.; Braunwalder, A.F.; Loo, P.S.; Bennett, D.A.; J Med Chem (JMCMAR) 1991,34 (1), 281-290. POTTS, K.T.; J Chem Soc (JCSOA9) 1954, 3461. EINHORN, A.; Justus Liebigs Ann Chem(JLACBF) 1905, 343, 207. SHIBA, S.A.; El-Khamry, A.A.; Shaban, M.E.; Atia, K.S.; Pharmazie (PHARAT) 1997,52 (3), 189-194; MOLINA, P.; Tarranga, A.; Espinosa, A.; Lidon, M.J.; Synthesis (SYNTBF) 1987 (2), 128.
도 12A 및 12B에 기술된 화합물들을 합성하는 지침을 하기 문헌들에서 찾을 수 있다:
ASCHWANDEN, P.; Frantz, D.E.; Carreira, E.M.; Org Lett (ORLEF7) 2000, 2(15), 2331-2333. BALASUNDARAM, B.; Veluchamy, T.P.; Velmurugan, D.; Perumal, P.T.; Indian J Chem, Sect B (IJSBDB) 1995, 34 (5),367-371. CHAN, K.S.; Yeung, M.L.; Chan, W.; Wang, R.-J. ; Mak, T.C.W.; J Org Chem (JOCEAH) 1995, 60 (6), 1741-1747. ALBEROLA, A.; Gonzalez, A.M.; Laguna, M.A.; Pulido, F.J.; Synthesis (SYNTBF) 1982, 1067; JACOB, K.C.; Jadhar, G.V.; Vakharia, M.N.; Pesticides (PSTDAN) 1972, 6, 94.
하기 화합물들은 본 발명의 대표적인 예이다. 아래 화합물들은 명세서 전반에 걸쳐 약술된 방법에 의해 제조된다.
융점 방법.
융점을 일렉트로써멀 (Electrothermal) IA9100 시리즈 디지탈 융점기 상에서 획득하였다. 모든 융점들을 수정하지 않았다.
원소 분석
원소 분석을 아리조나주 투손 데저트 아날리틱스 (Desert Analytics)에 의해 수행하였다.
NMR 방법
NMR 스펙트럼을 300 MHz 바리안 머큐리 시스템 (Varian Mercury system) 상에서 획득하였다.
LC-MS 방법
일반
LC-MS을 워터스 마이크로매스 (Waters Micromass) ZQ 장치상에서 전자분무 이온화로 수행하였다. HPLC 부품은 워터스 모델 996 광다이오드 어레이 검출기에 연결된 워터스 모델 2690 세퍼레이션 모듈이었다.
방법 W
본 방법은 0.25 mL/min의 흐름속도를 갖는 2.1 x 250 mm 5 uM C-18 알티마 (Altima) 역상 컬럼 (알테크 (Alltech)) 및 36분에 걸쳐 0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 아세토니트릴 5-85% 구배를 이용하였다. 그 후 구배는 0.5 분에 걸쳐 100% 아세토니트릴까지 상승하고 3.5 분 동안 100% 아세토니트릴에서 지속되었다.
방법 X
본 방법은 0.25 mL/min의 흐름속도를 갖는 2.1 x 250 mm 5 uM C-18 알티마 역상 컬럼 (알테크) 및 15분에 걸쳐 0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 아세토니트릴 5-85% 구배를 이용하였다. 그 후 구배는 0.5 분에 걸쳐 100% 아세토니트릴로 상승하고 25 분 동안 100% 아세토니트릴에서 지속되었다.
방법 Y
본 방법은 0.3 mL/min의 흐름속도를 갖는 2.1 x 150 mm 아질렌트 조르박스 (Agilent Zorbax) 5 uM C-18 역상 컬럼 및 16분에 걸쳐 0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 아세토니트릴 10-100% 구배를 이용하였다. 그 후 구배는 2 분 동안 100% 아세토니트릴로 지속되었다.
방법 Z
본 방법은 0.5 mL/min의 흐름속도를 갖는 2.1 x 5 mm 아질렌트 조르박스 5 uM C-18 역상 컬럼 및 16분에 걸쳐 물 함유 0.1 % 트리플루오로아세트산을 함유하는 물과 아세토니트릴 5-100% 구배를 이용하였다. 그 후 구배는 2 분 동안 100% 아세토니트릴로 지속되었다.
화합물 1. (R909850) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=401 (LC-MS로 확인), tr= 32.63 min (방법 W) MH+=399-403
화합물 3. (R909794) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)]아세트아미드
MW=434 (LC-MS로 확인), tr= 34.01 min (방법 W) MH+=432-436
화합물 5. (R911427) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=396 (LC-MS로 확인),tr=31.28 min (방법 W) MH+=394-398
화합물 7. (R911418) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=417 (LC-MS로 확인),tr= 33.10 min (방법 W) MH+=415-419
화합물 9. (R909921) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=417 (LC-MS로 확인), tr= 34.25 min (방법 W) MH+=415-419
M.P.= 187-188 ℃
화합물 11. (R909833) 2,2-디클로로-N-[3-[3-[(2,6-디클로로)-4-피리딜]-5-이속사졸릴]페닐] 아세트아미드
MW=417 (LC-MS로 확인), tr= 34.13 min (방법 W) MH+=415-419
화합물 13. (R909845) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=401 (LC-MS로 확인),tr= 32.55 min (방법 W) MH+=399-403
화합물 17. (R911424) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=396 (LC-MS로 확인), tr=30.47 min (방법 W) MH+=394-398
화합물 19. (R909851) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2,6-디메틸페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=376 (LC-MS로 확인),tr= 34.63 min (방법 W) MH+=374-378
화합물 21. (R909846) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2,6-디메틸페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=376 (LC-MS로 확인), tr= 29.69 min (방법 W) MH+=374-378
화합물 27. (R911422) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2,6-디플루오로페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=384 (LC-MS로 확인),tr=31.64 min (방법 W) MH+=382-386
화합물 29. (R911423) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2,3-디클로로페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=417 (LC-MS로 확인), tr= 34.99 min (방법 W) MH+=415-419
화합물 31. (R909864) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2-모르폴리노-6-트리플루오로메틸페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=501 (LC-MS로 확인), tr= 6.97 min (방법 Z) MH+=499-503
화합물 33. (R904855) 2,2-디클로로-N-[3-[3-(3-메틸-2-피리딜)-5-이속사졸릴]페닐] 아세트아미드
MW=362 (LC-MS로 확인),tr= 30.89 min (방법 W) MH+=360-364
화합물 35. (R904800) 2,2-디클로로-N-[6-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-이속사졸릴]-(2-피리딜)] 아세트아미드
MW=417 (LC-MS로 확인), tr= 20.74 min (방법 X) MH+=415-419
화합물 37. (R909793) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=434 (LC-MS로 확인), tr= 32.79 min (방법 W) MH+=432-436
화합물 43. (R909873) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-이속사졸릴]-[4-(1-옥시피리딜)] 아세트아미드
MW=433 (LC-MS로 확인),tr= 6.44 min (방법 Z) MH+=431-435
화합물 45. (R909878) 2,2-디클로로-N-[3-[3-[(3-에톡시카르보닐)-2-피리딜]- 5-이속사졸릴]페닐] 아세트아미드
MW=420 (LC-MS로 확인), tr= 6.65 min (방법 Z) MH+=418-422
화합물 47. (R909884) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2-플루오로-6-모르폴리노술파모일페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=515 (LC-MS로 확인), tr= 6.32 min (방법 Z) MH+=513-517
화합물 49. (R905952) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=446 (LC-MS로 확인),tr= 14.41 min (방법 Y) MH+=444-448
화합물 51. (R909909) 2,2-디클로로-N- [2-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)]-N-메틸 아세트아미드
MW=431 (LC-MS로 확인),tr= 14. 99 min (방법 Y) MH+=429-433
화합물 53. (R905954) 2,2-디클로로-N-[2-[3-[2-클로로-6-[4-(N-2-피리딜) 피페라지노페닐])-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=544 (LC-MS로 확인), tr= 11.81 min (방법 Y) MH+=542-546
화합물 57. (R905948) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=446 (LC-MS로 확인), tr= 13.45 min (방법 Y) MH+=444-448
화합물 61. (R905961) 2,2-디클로로-N-[5-[3-[2-클로로-6-[4-(N-아세틸) 피페라지노]페닐])-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=509 (LC-MS로 확인),tr= 12.11 min (방법 Y) MH+=507-511
화합물 63. (R905962) 2,2-디클로로-N-[5-[3-[2-클로로-6-[4-(N-에틸)피페라지노] 페닐])-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=495 (LC-MS로 확인), tr= 9.48 min (방법 Y) MH+=493-497
화합물 65. (R904857) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-이속사졸릴]-(2-피리딜)] 아세트아미드
MW=417 (LC-MS로 확인), tr= 35.19 min (방법 W) MH+=415-419
화합물 67. (R905451) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=416 (LC-MS로 확인),tr= 13.81 min (방법 Y) MH+=414-418
화합물 69. (R905949) 2,2-디클로로-N-[5-[3-[2-클로로-6-[4-(N-2- 피리딜)피페라지노]페닐])-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=544 (LC-MS로 확인), tr= 11. 29 min (방법 Y) MH+=542-546
화합물 71. (R905965) 2,2-디클로로-N-[5-[3-[2-클로로-6-[4-(N-t-부톡시카르보닐)피페라지노]페닐])-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=567 (LC-MS로 확인), tr= 15.91 min (방법 Y) MH+=565-569
화합물 73. (R905966) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2-클로로-6-피페라지노페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=467 (LC-MS로 확인),tr= 9.51 min (방법 Y) MH+=465-469
화합물 75. (R905967) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2-클로로-6-t-부틸디메틸실릴옥시페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=513 (LC-MS로 확인),tr= 17.49 min (방법 Y) MH+=511-515
화합물 77. (R905968) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2-클로로-6-히드록시페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=399 (LC-MS로 확인),tr=12. 51 min (방법 Y) MH+=397-401
화합물 79. (R905969) 2,2-디클로로-N-[5-[3-(2-클로로-6-N-에틸카르바모일옥시페닐)-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=470 (LC-MS로 확인),tr= 12.85 min (방법 Y) MH+=468-472
화합물 81. (R905970) 2,2-디클로로-N-[5-[3-[2-클로로-6-[4-(N-에틸카르복스아미도)피페라지노]페닐])-5-이속사졸릴]-(3-피리딜)] 아세트아미드
MW=538 (LC-MS로 확인), tr= 12.77 min (방법 Y) MH+=536-540
화합물 83. (R905971) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2-클로로-6-t-부틸디메틸실릴옥시페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=513 (LC-MS로 확인), tr= 17.96 min (방법 Y) MH+=511-515
화합물 85. (R905973) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2-클로로-6-N-프로필카르바모일옥시페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=484 (LC-MS로 확인), tr= 13.36 min (방법 Y) MH+=482-486
화합물 87. (R905982) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2-클로로-6-메톡시메톡시페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=443 (LC-MS로 확인), tr=14. 65 min (방법 Y) MH+=441-445
화합물 89. (R905983) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2-클로로-6-히드록시페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=399 (LC-MS로 확인),tr= 13.53 min (방법 Y) MH+=397-401
화합물 91. (R905984) 2,2-디클로로-N-[3-[3-[(4-클로로-2-디메틸아미노)-3-피리딜]-5-이속사졸릴] 페닐] 아세트아미드
MW=426 (LC-MS로 확인),tr=13.33 min (방법 Y) MH+=424-428
화합물 93. (R905985) 2,2-디클로로-N-[3-[3-[(2,4-디클로로)-3-피리딜]-5-이속사졸릴]페닐] 아세트아미드
MW=417 (LC-MS로 확인),tr= 15.37 min (방법 Y) MH+=415-419
화합물 95. (R905987) 2,2-디클로로-N-[3-[3-[(2-클로로-4-모르폴리노)-3-피리딜]-5-이속사졸릴]페닐] 아세트아미드
MW=468 (LC-MS로 확인), tr= 13.73 min (방법 Y) MH+=466-470
화합물 97. (R909874) 2,2-디클로로-N-[3-[3-[(6-브로모)-2-피리딜]-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드
MW=427 (LC-MS으로 확인), tr=36.03 min (방법 W) MH+=425-429
(R904871) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드 히드로클로라이드 염
MW=453
M.P.=240-241 ℃
원소 분석: C16H10Cl5N2O2은 C, 42.37; H, 2.22; Cl, 39.09; N, 9.27 필요; C, 42.51; H, 2.18; Cl, 39.06; N, 9.05 발견
(R909919) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)] 아세트아미드 톨루엔술포네이트 염
MW=589
M.P.=246-247 ℃
원소 분석: C23H17Cl4N3O5S는 C, 46.88; H, 2.91; N, 7.13; S, 5.44 필요: C, 47.05; H, 3.06; N, 7.00; S, 5.30 발견
(R909920) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)]아세트아미드에탄술포네이트 염
MW=527
M.P.=210-211 ℃
원소 분석: Cl8H15Cl4N3O5S은 C, 41.01; H, 2.87; N, 7.97; S, 6.08 필요: C, 41.00; H, 2.77; N, 7.72; S, 5.80 발견
(R909923) 2,2-디클로로-N-[2-[3-(2,6-디클로로페닐)-5-이속사졸릴]-(4-피리딜)]아세트아미드 모노-니트레이트 염
MW=480
M.P.=175-176 ℃
원소 분석: C16H10Cl4N4O5은 C, 40.03; H, 2.10; N, 11.67 필요: C, 40.33; H, 1.94; N, 11.25 발견
아래 본 특정 발명의 화합물 합성하는 데 유용한 실험이 추가적으로 제시된다.
방법 F (도 15 참조)
단계 1. 아세틸레닉 크로스-커플링 반응
적당하게 치환된 o-브로모니트로벤젠 또는 치환된 o-요오도니트로벤젠을 p-디옥산 또는 THF와 같은 적절한 용매에 용해킨 후 적어도 5 몰 당량의 적절한 아민 염기 (트리에틸아민, 디에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있음)로 처리하였다. 별법으로, 아민 염기만을 용매로 사용할 수 있다. 이어서, 아르곤 가스의 흐름을 몇 분 동안 용매를 통해 기포가 일게 한 후, 디클로로 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (3-4 몰퍼센트), CuI (6-8 몰퍼센트), 마지막으로 트리메틸실릴아세틸렌 (1.2-1.5 몰당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 50-80 ℃로 가열하고, TLC 또는 LC-MS로 모니터하였다. 더 반응성인 치환된 o-요오도니트로벤젠이 사용되는 경우, 아세틸레닉 크로스-커플링 반응이 실온에서 수행될 수 있다. 반응이 느려지면, 추가적인 트리메틸실릴아세틸렌을 첨가하였다. 이 일반적인 절차는 문헌에서 소노가시라 커플링 (K. Sonogashira et. al., Tetrahedron Lett., 1975, 4467)으로 알려져 있다. 이 반응 혼합물을 그 후 에틸 아세테이트로 희석하고 이 용액을 염수로 수회 세척하였다. 별법으로, 조 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite) 패드 상에서 여과한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 그렇게 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 건조, 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 용출시키는, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 목적하는 치환된 o-(트리메틸실릴에티닐) 니트로벤젠을 얻었다.
단계 2. 니트로기의 아민으로의 환원
단계 1에서 제조된 치환된 o-(트리메틸실릴에티닐) 니트로벤젠을 메탄올 중의 10-15 부피 퍼센트의 진한 염산 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 철 분말 (알드리치 케미칼 코. (Aldrich Chemical Co.)) (5-10 몰 당량)을 첨가하고 이 혼합물을 70-80 ℃에서 3-4 시간 동안 가열하였다. 이 반응은 큰 범위로 수행하는 경우 매우 발열성일 수 있다. 실온으로 냉각한 후, 이 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 조심스럽게 수산화나트륨 수용액 또는 중탄산나트륨 수용액 중 어느 하나로 세척하였다. 수성층을 폐기하고 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 건조, 농축시켰다. 필요한 경우, 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시키는, 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 목적하는 치환된 o-(트리메틸실릴에티닐) 아닐린을 얻을 수 있었다.
단계 3. 아세틸렌에서 트리메틸실릴기의 제거
단계 2에서 제조된 치환된 o-(트리메틸실릴에티닐) 아닐린을 2-5% 물을 함유하는 메탄올에 용해시켰다. 메탄올 중의 아닐린의 용해도가 작은 경우, 적당량의 테트라히드로퓨란 (THF)을 공동 용매로 사용할 수 있다. 무수 탄산칼륨 (1 몰 당량)을 첨가하고, TLC 분석에 의해 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 1-24 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 필요한 경우, 헥산 및 에틸 아세테이트로 용출시키는, 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 치환된 o-아미노페닐아세틸렌을 정제할 수 있었다.
단계 4. 할로아세트아미드 또는 디할로아세트아미드 측쇄의 도입
단계 3에서 제조된 치환된 o-아미노페닐아세틸렌을 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민 (1.3 몰 당량)을 첨가하고 용액을 질소하에서 얼음조에서 냉각시켰다. 이어서 디클로로메탄 중의 할로아세틸 클로라이드 또는 디할로아세틸 클로라이드 (1.0 몰 당량)를 적가하였다. 첨가가 끝나고, 반응물을 0 ℃에서 0.5-1 시간 동안 교반되게 하고, 이어서 실온으로 데워지게 하였다. 총 1-4 시간의 반응 시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 더 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하여 치환된 2-할로 또는 2,2-디할로-N-(2-에티닐페닐) 아세트아미드를 얻었다. 별법으로, 치환된 o-아미노페닐아세틸렌 출발물질을 디클로로메탄에 녹이고 연속해서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1 몰 당량), 할로- 또는 디할로아세트산 (1 몰 당량), 그리고 마지막으로 트리에틸아민(1 몰 당량)으로 처리하였다. 그 후 이 반응 혼합물을 TLC 분석으로 측정하는 바와 같이, 치환된 o-아미노페닐아세틸렌 출발물질이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 건조, 농축하여 치환된 2-할로 또는 2,2-디할로-N-(2-에티닐페닐) 아세트아미드 중 하나를 얻었다.
방법 G (도 15 참조)
방법 F의 단계 1에서 기술한 바처럼, 적당하게 치환된 o-요요도아닐린 또는 o-브로모아닐린 출발물질을 트리메틸실릴아세틸렌과 커플링하였다. 생성된 치환된 o-(트리메틸실릴에티닐)아닐린을 이어서 방법 F의 단계 3에서 기술한 절차를 이용하여 보호기를 제거하여 치환된 o-아미노페닐아세틸렌을 생성시킨 후, 이를 방법 F의 단계 4에서 기술한 것 처럼 목적하는 2-할로- 또는 2,2-디할로-N-(2-에티닐페닐) 아세트아미드로 전환하였다.
2-할로- 또는 2,2- 디할로 -N-(4- 에티닐페닐 ) 아세트아미드 제조를 위한 일반적 절차.
방법 H (도 17 참조)
할로아세트아미드 또는 디할로아세트아미드 측쇄의 도입
알드리치 케미칼 코.에서 구입한 p-아미노페닐아세틸렌을 디클로로메탄에 녹였다. 트리에틸아민 (1.3 몰 당량)을 첨가하고 이 용액을 질소하에서 얼음조에서 냉각하였다. 이어서 디클로로메탄 중의 할로아세틸 클로라이드 또는 디할로아세틸 클로라이드 (1.0 몰 당량)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 0 ℃에서 0.5-1 시간 교반되도록 하고 이어서 실온으로 데워지게 하였다. 총 1-4 시간의 반응 시간 후에 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하여 치환된 2-할로- 또는 2,2-디할로-N-(4-에티닐페닐) 아세트아미드를 얻었다. 별법으로, 치환된 p-아미노페닐아세틸렌 출발 물질을 디클로로메탄에 녹이고 연속해서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1 몰 당량), 할로- 또는 디할로아세트산 (1 몰 당량), 그리고 마지막으로 트리에틸아민(1 몰 당량)으로 처리하였다. 그 후 반응 혼합물을 치환된 p-아미노페닐아세틸렌 출발물질이 소모될 때까지 (TLC 분석으로 측정) 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에서 건조, 농축하여 치환된 2-할로- 또는 2,2-디할로-N-(4-에티닐페닐) 아세트아미드 중 하나를 얻었다.
본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌, 특허 및 특허 출원은, 각 개별 공개문헌, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고문헌으로 포함되는 것으로 지적되는 것 처럼 본원에 참고문헌으로 포함된다.
비록 상기 발명이 이해를 명확히 하려는 목적으로 설명 및 예시에 의해 어느 정도 상세히 기술되었지만, 첨부된 청구범위의 취지 또는 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 교시의 관점에서 특정 교체 및 변경이 있을 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (58)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 N-옥시드.
    <화학식 Ⅰ>
    <화학식 Ⅱ>
    상기 식에서,
    B 고리는 한개 내지 네개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비방향족 고리이고,
    X, Y, Z는 각각 서로 독립적으로, C, CH, N, NR16, NR18, S 또는 O에서 선택되며 (단, X 및 Y는 둘 다 O가 아님),
    U 및 T는 각각 서로 독립적으로 C, CH 또는 N에서 선택되고,
    Z는 N 또는 -CH-,
    A는 N 또는 -CR2-,
    B는 N 또는 -CR3-,
    D는 N 또는 -CR4-,
    E는 N 또는 -CR5-,
    G는 N 또는 -CR6-,
    J는 N 또는 -CR14-,
    K는 N 또는 -CR8-,
    L은 N 또는 -CR9-,
    M은 N 또는 -CR10-이며,
    R2 및 R6은 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로, 플루오로, 클로로, 알킬, 메틸, 치환된 알킬, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 알콕시, 메톡시, i-프로폭시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 치환된 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 치환된 아릴옥시카르보닐, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 술파모일, 치환된 술파모일 및 실릴 에테르로 이루어지는 군에서 선택되고 (단, R2 및 R6 중 하나는 수소가 아님),
    R3 및 R5는 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로, 클로로, 알킬, 치환된 알킬, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 치환된 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 치환된 아릴옥시카르보닐, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 할로알킬, 술파모일 및 치환된 술파모일로 이루어지는 군에서 선택되며,
    R4는 수소, 할로, 알킬, 치환된 알킬, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카르보닐, 치환된 알콕시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 치환된 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 치환된 아릴옥시카르보닐, 디알킬아미노, 치환된 디알킬아미노, 할로알킬, 술파모일 및 치환된 술파모일로 이루어지는 군에서 선택되고,
    R7은 -NR11C(0)R12이며,
    R8, R9, R10 및 R14는 각각 서로 독립적으로, 수소, 할로 또는 플루오로이고,
    R11은 수소, 알킬 또는 메틸이며,
    R12는 치환된 알킬, 할로알킬, 할로메틸, 디할로메틸, 디클로로메틸, 시클로헤테로알킬 및 치환된 시클로헤테로알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,
    R16 및 R18은 각각 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 헤테로알킬, 치환된 저급 헤테로알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 저급 할로알킬, 모노할로메틸, 디할로메틸, 트리할로메틸, 트리플루오로메틸, 저급 알킬티오, 치환된 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시, 메톡시, 치환된 메톡시, 저급 헤테로알콕시, 치환된 저급 헤테로알콕시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 시클로헤테로알콕시, 치환된 시클로헤테로알콕시, 저급 할로알콕시, 모노할로메톡시, 디할로메톡시, 트리할로메톡시, 트리플루오로메톡시, 저급 디- 또는 모노알킬아미노, 치환된 저급 디- 또는 모노알킬아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 페녹시, 치환된 페녹시, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 치환된 아릴알킬옥시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알킬옥시, 치환된 헤테로아릴알킬옥시, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 치환된 저급 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 치환된 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 치환된 아릴알킬옥시카르보닐, 카르바메이트, 치환된 카르바메이트, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 술파모일, 치환된 술파모일 및 화학식 -L-R17기("L"은 연결자이고 R17은 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬 또는 치환된 시클로헤테로알킬)로 이루어진 군에서 선택되며,
    단,
    (i) A, B, D, E, G, J, K, L 또는 M 중 하나 이상은 N이고,
    (ii) A, B, D, E 또는 G 중 하나 이하는 N이며,
    (iii) J, K, L 또는 M 중 하나 이하는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, A, B, D, E 또는 G 중 하나는 N이고 J, K, L 또는 M 중 하나는 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A, B, D, E 또는 G 중 하나는 N이고 J, K, L 또는 M 중 어느 것도 N이 아닌 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A, B, D, E 또는 G 중 어느 것도 N이 아니고 J, K, L 또는 M 중 하나는 N인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, B 고리가 옥사졸, 또는 그의 히드로 이성질체인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, B 고리가 티아졸, 또는 그의 히드로 이성질체인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, B 고리가 이미다졸, 또는 그의 히드로 이성질체인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, B 고리가 트리아졸, 또는 그의 히드로 이성질체인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, B 고리가 옥사디아졸, 또는 그의 히드로 이성질체인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, B 고리가 이속사졸, 또는 그의 히드로 이성질체인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, B 고리가 피라졸, 또는 그의 히드로 이성질체인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, B 고리가 티아디아졸, 또는 그의 히드로 이성질체인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -NR11C(O)R12이고, R11은 수소 또는 메틸이고 R12는 -CHCl2인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, X가 N, Y가 O, Z가 -CH-인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -CR2-, G가 -CR6-, R7이 -NR11C(O)R12이고, R11은 수소 또는 메틸이고 R12는 -CHCl2인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, B가 -CR3-, D가 N, E가 -CR5-, J가 -CR14-, K가 -CR8-, L이 -CR9-, M이 -CR10-이고, R3, R5, R9, R10 및 R14가 각각 수소인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R8이 불소인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, B가 -CR3-, D가 -CR4-, E가 -CR5-, J가 -CR14-, K가 -CR8-, L이 -CR9-, M이 N이고, R3, R4, R5, R8, R9 및 R14가 각각 수소인 화합물.
  19. 제15항에 있어서, B가 -CR3-, D가 -CR4-, E가 -CR5-, J가 -CR14-, K가 -CR8-, L이 N, M이 -CR10-이고, R3, R4, R5, R8, R10 및 R14가 각각 수소인 화합물.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R6이 각각 서로 독립적으로, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 티오메틸, 메톡시, i-프로폭시, N-모르폴리노 및 N-모르폴리노술파모일로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  21. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R6이 각각 서로 독립적으로, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 i-프로폭시로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  22. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R6이 각각 동일하거나 또는 상이한 할로인 화합물.
  23. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N, Y가 O, Z가 -CH-인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, A가 -CR2-, G가 -CR6-, R7이 -NR11C(O)R12이고, R11이 수소 또는 메틸이고 R12가 -CH2I인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R2 및 R6이 각각 서로 독립적으로, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 티오메틸, 메톡시, i-프로폭시, N-모르폴리노 및 N-모르폴리노술파모일로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  26. 제24항에 있어서, R2 및 R6이 각각 서로 독립적으로, 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 i-프로폭시로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  27. 제24항에 있어서, R2 및 R6이 각각 동일하거나 또는 상이한 할로인 화합물.
  28. 제24항에 있어서, X가 N, Y가 O, Z가 -CH-인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, A가 -CR2-, B가 -CR3-, R7이 -NR11C(O)R12이고, R11이 수소 또는 메틸이고 R12가 -CHCl2인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, D가 -CR4-, G가 -CR6-, E가 -CR5-, J가 -CR14-, K가 -CR8-, L이 -CR9-, M이 N이고 R4, R5, R6, R8, R9 및 R14가 각각 수소인 화합물.
  31. 제29항에 있어서, D가 -CR4-, G가 -CR6-, E가 -CR5-, J가 -CR14-, K가 -CR8-, L이 N, M이 -CR10-이고, R4, R5, R6, R8, R10 및 R14가 각각 수소인 화합물.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 티오메틸, 메톡시, i-프로폭시, N-모르폴리노 또는 N-모르폴리노술파모일이고 R3이 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시인 화합물.
  33. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 클로로, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고 R3이 클로로, 플루오로 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  34. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 동일하거나 또는 상이한 할로인 화합물.
  35. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N, Y가 O, Z가 -CH-인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, A가 -CR2-, G가 -CR6-이고 R2 및 R6이 각각 동일하며, 단, R2 및 R6은 수소가 아닌 화합물.
  37. 제1항에 있어서, A가 -CR2-, B가 -CR3-이고 R2 및 R3가 각각 동일하며, 단 R2 및 R3는 수소가 아닌 화합물.
  38. 제1항에 있어서, B가 -CR3-, E가 -CR5-이고 R3 및 R5가 각각 동일하며, 단 R3 및 R5가 수소가 아닌 화합물.
  39. 제1항에 있어서, B가 -CR3-, D가 -CR4-, E가 -CR5-, J가 -CR14-, K가 -CR8-이고, R3, R4, R5, R8 및 R14가 각각 수소인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, -D가 -CR4-, E가 -CR5-, G가 CR6, J가 -CR14-, K가 -CR8-이고, R4, R5, R6, R8 및 R14가 각각 수소인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 화학식 Ia, Ib, Ic, Id 또는 Ie를 갖는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 Ia>
    <화학식 Ib>
    <화학식 Ic>
    <화학식 Id>
    <화학식 Ie>
    상기 식에서, X, Y, R2, R6, R11 및 R12는 제1항에서 앞서 정의된 대로이고 ---는 단일 또는 이중 결합을 표시한다.
  42. 제41항에 있어서, R11이 수소, R12가 디클로로메틸이고 R2 및 R6이 각각 서로 독립적으로, 할로, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 하기 화학식 If를 갖는 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 If>
    상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R11, R12 및 R14는 제1항에서 앞서 정의된 대로이고 동일한 단서가 적용되며, ---는 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
  44. 시험관 내 분석에서 측정하였을 때 100 μM 이하의 IC50으로 HCV 복제 및/또는 증식을 억제하는, 도1에 묘사된 화합물의 군에서 선택되는 화합물.
  45. 제44항에 있어서, 10 μM 이하의 IC50을 갖는 화합물.
  46. HC 비리온의 복제를 억제하는 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물과 HC 비리온을 접촉시키는 단계를 포함하는, C형 간염 ("HC") 비리온의 복제 또는 증식의 억제 방법.
  47. 제46항에 있어서, 시험관 내에서 실시되는 방법.
  48. 제46항에 있어서, 생체 내에서 실시되는 방법.
  49. HCV 감염을 치료 또는 예방하는데 유효한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계들을 포함하는, HCV 감염의 치료 또는 예방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 대상이 인간인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 상기 화합물을 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg의 양으로 투여하는 방법.
  52. 제49항에 있어서, 상기 화합물을 10 mg/kg 내지 100 mg/kg의 양으로 투여하는 방법.
  53. 제49항에 있어서, 상기 화합물을 경구로 투여하는 방법.
  54. 제49항에 있어서, 상기 화합물을 주사로 투여하는 방법.
  55. 제49항에 있어서, 상기 화합물이 도 1에 묘사되고 시험관 내 분석에서 측정하였을 때 약 10 μM 이하의 IC50으로 HCV 복제 및/또는 증식을 억제하는 화합물의 군에서 선택되는 방법.
  56. 제49항에 있어서, HCV 감염이 있는 대상에서 치료적으로 실시하는 방법.
  57. 제49항에 있어서, HCV 감염이 발생할 위험이 있는 대상에서 예방적으로 실시하는 방법.
  58. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물.
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