KR20050031464A - 인테그린과 선별적으로 결합하는 피페리디닐 화합물 - Google Patents

인테그린과 선별적으로 결합하는 피페리디닐 화합물 Download PDF

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KR20050031464A
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코르테 바트 데
윌리암 에이. 키니
브루스 이. 마리아노프
시아마리 고스
리 리우
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 인테그린 수용체과 선별적으로 결합하는 화학식(I) 및 화학식(II)의 피페리디닐 화합물 및 인테그린 매개 질환 치료 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, W, R2, Z 및 q는 본 명세서에 기술되어 있다.

Description

인테그린과 선별적으로 결합하는 피페리디닐 화합물{PIPERIDINYL COMPOUNDS THAT SELECTIVELY BIND INTEGRINS}
본 특허 출원은 2003년 8월 16일 출원된 미국 특허 제 60/404,239 호를 우선권으로 주장하고 본 명세서에 이를 참고문헌으로 인용한다.
본 발명은 인테그린 매개 질환 치료에 사용하기 위한 신규한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 인테그린 수용체에 선택적으로 결합하는 피페리디닐 화합물 및 인테그린 매개 질환 치료 방법에 관한 것이다.
인테그린은 각각 α 및 β쇄로 지정된 한쌍의 비공유 결합된 당단백질의 헤테로다이머로 구성된 막 수용체 패밀리이다. α 서브유니트는 3-4개의 2가 양이온 결합 부위와 함께 그의 세포외 영역의 부분으로서 중쇄 및 경쇄를 포함하고; 경쇄는 또한 막 및 세포내 영역을 포함한다. β-서브유니트는 거대 세포외 영역, 및 막 및 세포내 영역을 포함한다. 인테그린은 세포 표면 수용체로서 세포외 기질 유착 단백질에 결합한다. 이들 막 당단백질은 β 서브유니트에 의해 분류된다. 최근 약물 개발 노력을 통해 인테그린 패밀리중 β3 부류가 가장 주목받게 되었지만(W. J. Hoekstra, CurrentMedicinal Chenaisty, 1998,5, 195), β5 부류 또한 주목 받게 되었다. 병인에 있어 강력한 β3 및 β5 인테그린 성분과 관련된 일부 질환은 혈전증(인테그린 α2bβ3 또는 GPIIb/IIIa로 명명됨); 불안정한 협심증(GPIIb/IIIa); 재협착(GPIIb/IIIa 및 인테그린 αvβ3); 관절염, 혈관 질환 또는 골다공증(αvβ3); 종양혈관형성, 다발경화증, 신경계질환, 천식, 혈관 손상 또는 당뇨망막병증(αvβ3 또는 αvβ5) 및 종양 전이(αvβ3)이다.[참조 S. A. Mousa, et al.,Em. erging Therapeutic Targets, 2000,4(2) 148-149; and W. H. Miller, et al., Drug Discovery Today, 2000,5(9), 397-40]. αvβ3의 항체 및/또는 저분자 화합물 길항제는 동물 모델에서 이들 각개 질환 상태에 대하여 효능을 나타내었고(J. Samanen, CurrentPharmaceutical Design, 1997,3545-584) 이로써 치료제로서의 가능성을 제시하였다. 수개의 특허에는 이들 인테그린과 상호작용할 수 있는 화합물이 기술되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 5,919, 792 B1, 6,211, 191 B1, 및 WO01/96334 및 WO01/23376에는 αvβ3 및 αvβ5 인테그린 수용체 길항제가 기술되어 있다.
본 발명은 광범위한 범위의 인테그린 매개 질환 상태를 치료하기 위한 β3, β5 또는 이중 인테그린 수용체(αvβ3 및 αvβ5)에 선택적으로 결합하는 신규한 부류의 피페리디닐 화합물을 제공한다.
발명의 요약
본 발명의 화학식(I) 및 화학식(II)의 피페리디닐 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 에난티오머에 관한 것이다:
상기 식에서,
W는 -C0-6알킬(R1), -C1-6알킬(R1a), -C0-6알킬-아릴(R 1,R8), -C0-6알킬-헤테로사이클릴(R1,R8), -C0-6알콕시(R1), -C0-6알콕시(R 1,R8), 및 -C0-6알콕시-헤테로사이클릴(R1,R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R1은 수소, -N(R4)2, -N(R4)(R5), -N(R4 )(R6), -헤테로사이클릴(R8) 및 -헤테로아릴(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R1a은 -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2 , -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4) 2, -C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -C(=N-R4 )-N(R4)-SO2-C1-8알킬(R7) 및 -C(=N-R4)-N(R 4)-S02-N(R4)2로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R4는 수소 및 -C1-8알킬(R7)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R5는 -C(=O)-R4, -C(=O)-N(R4)2, -C(=O)-사이클로알킬(R 8), -C(=O)-헤테로사이클릴(R8), -C(=O)-아릴(R8), -C(=O)-헤테로아릴(R8), -C(=O)-N(R 4)-사이클로알킬(R8), -C(=O)-N(R4)-아릴(R8), -CO2-R4, -CO 2-사이클로알킬(R8), -CO2-아릴(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R 4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4 , -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R 4)-C(O2)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-C 1-8알킬(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2 , -N(R4)-C(R4)=(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4 )-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(=N-R 4)-N(R4)-C(=O)-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R 4)-CO2-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO 2-C1-8알킬(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4 )2, -SO2-C1-8알킬(R7), -SO2-N(R4 )2, -S02-사이클로알킬(R8) 및 -S02-아릴(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R6은 -사이클로알킬(R8), -헤테로사이클릴(R8), -아릴(R8) 및 -헤테로아릴(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R7은 수소, -C1-8알콕시(R9), -NH2, -NH-C1-8알킬(R 9), -N(C1-8알킬(R9))2, -C(=O)H, -C(=O)-C1-8알킬(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8 알킬(R9), -C(=O)-N(C1-8알킬(R9))2, -C(=O)-NH-아릴(R10), -C(=O)-사이클로알킬(R10), -C(=O)-헤테로사이클릴(R10), -C(=O)-아릴(R10), -C(=O)-헤테로아릴(R10), -CO2H, -CO2-C1-8알킬(R9), -CO2-아릴(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-C1-8알킬(R9), -S-C1-8 알킬-S-C1-8알킬(R9), -S-C1-8알킬-C1-8알콕시(R9), -S-C1-8알킬-NH-C1-8알킬(R9), -SO2-C1-8알킬(R9), -SO2-NH2, -SO2 -NH-C1-8알킬(R9), -SO2-N(C1-8알킬(R9))2, -SO 2-아릴(R10), 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로, 옥소, -사이클로알킬(R10), -헤테로사이클릴(R10), -아릴(R10), 및 -헤테로아릴(R10)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체이고;
R8은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-8알킬(R9), -C(=O)H, -C(=O)-C1-8알킬(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8알킬(R 9), -C(=O)-N(C1-8알킬(R9))2, -C(=O)-NH-아릴(R10), -C(=O)-사이클로알킬(R10), -C(=O)-헤테로사이클릴(R10 ), -C(=O)-아릴(R10), -C(=O)-헤테로아릴(R10), -CO2H, -CO2-C 1-8알킬(R9), -CO2-아릴(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-C1-8알킬(R9), -SO 2-NH2, -SO2-NH-C1-8알킬(R9), -SO2 -N(C1-8알킬(R9))2, -SO2-아릴(R10), -사이클로알킬(R10) 및 -아릴(R10)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R8은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-8알킬(R9), -C1-8알콕시(R9), -O-사이클로알킬(R 10), -O-아릴(R10), -C(=O)H, -C(=O)-C1-8알킬(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8 알킬(R9), -C(=O)-N(C1-8알킬(R9))2, -C(=O)-NH-아릴(R10), -C(=O)-사이클로알킬(R10), -C(=O)-헤테로사이클릴(R10), -C(=O)-아릴(R10), -C(=O)-헤테로아릴(R10), -CO2H, -CO2-C1-8알킬(R9), -CO2-아릴(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-C1-8알킬(R9), -SO 2-NH2, -SO2-NH-C1-8알킬(R9), -SO2 -N(C1-8알킬(R9))2, -SO2-아릴(R10), -SH, -S-C1-8 알킬(R9), -S-C1-8알킬-S-C1-8알킬(R9), -S-C1-8알킬-C1-8알킬(R9), -S-C1-8알킬-NH-C1-8알킬(R 9), -NH2, -NHC1-8알킬(R9), -N(C1-8알킬(R9))2, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 옥소, -사이클로알킬(R10), -헤테로사이클릴(R10), -아릴(R10) 및 -헤테로아릴(R10)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고;
R9는 수소, -C1-8알콕시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8 알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8알킬, -C(=O)-N(C1-8알킬)2, -CO 2H, -CO2-C1-8알킬, -SO2-C1-8알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-8알킬, -SO2-N(C1-8알킬) 2, 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R10은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-8알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1-8알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8알킬, -C(=O)-N(C1-8 알킬)2, -CO2H, -CO2-C1-4알킬, -SO2-C1-8알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C 1-8알킬 및 -SO2-N(C1-8알킬)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R10은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-8알킬, -C1-8알콕시, -C(=O)H, -C(=O)-C1-8알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8알킬, -C(=O)-N(C1-8알킬)2, -CO2H, -CO 2-C1-4알킬, -SO2-C1-8알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-8알킬, -SO2-N(C1-8알킬) 2, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬)2, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고;
R2는 수소, -C1-8알킬(R7), -C2-8알케닐(R7), -C 2-8알키닐(R7), -사이클로알킬(R8), 헤테로사이클릴(R8), -아릴(R8) 및 -헤테로아릴(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
Z는 하이드록시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬)2, -O-C 1-8알킬, -O-C1-8알킬-OH, -O-C1-8알킬C1-8알콕시, -O-C1-8알킬카보닐C1-8알킬, -O-C 1-8알킬-CO2H, -O-C1-8알킬-C(O)OC1-8알킬, -O-C1-8알킬-O-C(O)C1-8알킬, -O-C1-8알킬-NH 2, -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2, -O-C1-8알킬아미드, -O-C 1-8알킬-C(O)-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)2 및 -NHC(O)C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 본 피페리디닐 화합물제조하는 방법 및 그의 약제학적 조성물 및 의약을 에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 인테그린 수용체 매개 질환을 치료 또는 호전시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 일면은 W는 바람직하게 -C0-4알킬(R1), -C1-4알킬(R 1a), -C0-4알킬-아릴(R1,R8), -C0-4알킬-헤테로사이클릴(R1,R 8), -C0-4알콕시(R1), -C0-4알콕시(R1,R8), 및 -C0-4알콕시-헤테로사이클릴(R1,R8 )로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 W는 바람직하게 -C0-4알킬(R1), 또는 -C0-4알킬-아릴(R 1,R8)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 W는 바람직하게 -C0-4알킬(R1), 또는 -C0-4알킬-페닐(R 1,R8)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 R1이 -N(R4)(R5), -헤테로사이클릴(R8) 또는 -헤테로아릴(R8)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 R1이 -N(R4)(R5), -디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8), -테트라하이드로-1,8-나프티리디닐(R 8), -테트라하이드로-1H-아제피노[2,3-b]피리디닐(R8) 또는 -피리디닐(R8)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R1이 -N(R4)(R5), -테트라하이드로피리미디닐(R 8), 또는 -테트라하이드로-1,8-나프티리디닐(R8)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R1a이 -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R 4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -C(=N-R 4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-SO2 -C1-4알킬(R7) 또는 -C(=N-R4)-N(R4)-S02 -N(R4)2인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R4가 수소 또는 -C1-4알킬(R7)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R4가 수소인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은
R5는 -C(=O)-R4, -C(=O)-N(R4)2, -C(=O)-사이클로알킬(R 8), -C(=O)-헤테로사이클릴(R8), -C(=O)-아릴(R8), -C(=O)-헤테로아릴(R8), -C(=O)-N(R 4)-사이클로알킬(R8), -C(=O)-N(R4)-아릴(R8), -CO2-R4, -CO 2-사이클로알킬(R8), -CO2-아릴(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R 4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4 , -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R 4)-C(=O)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4 알킬(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2 , -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R 4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(=N-R 4)-N(R4)-C(=O)-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-CO 2-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-C 1-4알킬(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2, -SO2-C1-4알킬(R7), -SO2-N(R4)2, -S0 2-사이클로알킬(R8) 또는 -S02-아릴(R8)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R5는 -C(=O)-R4, -C(=O)-N(R4)2, -CO 2-R4, -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R 4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4 )(R6), -SO2-C1-4알킬(R7), 또는 -SO2-N(R 4)2인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 R6이 -헤테로사이클릴(R8) 또는 -헤테로아릴(R8)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R6이 -디하이드로이미다졸릴(R8), -테트라하이드로피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8) 또는 -피리디닐(R8)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은
R7은 수소, -C1-4알콕시(R9), -NH2, -NH-C1-4알킬(R 9), -N(C1-4알킬(R9))2, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4알킬(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4 알킬(R9), -C(=O)-N(C1-4알킬(R9))2, -C(=O)-NH-아릴(R10), -C(=O)-사이클로알킬(R10), -C(=O)-헤테로사이클릴(R10), -C(=O)-아릴(R10), -C(=O)-헤테로아릴(R10), -CO2H, -CO2-C1-4알킬(R9), -CO2-아릴(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-C1-4알킬(R9), -S-C1-4 알킬-S-C1-4알킬(R9), -S-C1-4알킬-C1-4알콕시(R9), -S-C1-4알킬-NH-C1-4알킬(R9), -SO2-C1-4알킬(R9), -SO2-NH2, -SO2 -NH-C1-4알킬(R9), -SO2-N(C1-4알킬(R9))2, -SO 2-아릴(R10), 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로, 옥소, -사이클로알킬(R10), -헤테로사이클릴(R10), -아릴(R10), 또는 -헤테로아릴(R10)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R7은 수소, -C1-4알콕시(R9), -NH2 , -NH-C1-4알킬(R9), -N(C1-4알킬(R9))2, (할로)1-3, 하이드록시 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 일면은 R7이 수소인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R8은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4 알킬(R9), -C(=O)H, -C(=O)-C1-4알킬(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C 1-4알킬(R9), -C(=O)-N(C1-4알킬(R9))2, -C(=O)-NH-아릴(R10), -C(=O)-사이클로알킬(R 10), -C(=O)-헤테로사이클릴(R10), -C(=O)-아릴(R10), -C(=O)-헤테로아릴(R10), -CO 2H, -CO2-C1-4알킬(R9), -CO2-아릴(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-C 1-4알킬(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-4 알킬(R9), -SO2-N(C1-4알킬(R9))2, -SO2 -아릴(R10), -사이클로알킬(R10) 또는 -아릴(R10)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R8은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C1-4알콕시(R9), -O-사이클로알킬(R 10), -O-아릴(R10), -C(=O)H, -C(=O)-C1-4알킬(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4 알킬(R9), -C(=O)-N(C1-4알킬(R9))2, -C(=O)-NH-아릴(R10), -C(=O)-사이클로알킬(R10), -C(=O)-헤테로사이클릴(R10), -C(=O)-아릴(R10), -C(=O)-헤테로아릴(R10), -CO2H, -CO2-C1-4알킬(R9), -CO2-아릴(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-C1-4알킬(R9), -SO 2-NH2, -SO2-NH-C1-4알킬(R9), -SO2 -N(C1-4알킬(R9))2, -SO2-아릴(R10), -SH, -S-C1-4 알킬(R9), -S-C1-4알킬-S-C1-4알킬(R9), -S-C1-4알킬-C1-4알킬(R9), -S-C1-4알킬-NH-C1-4알킬(R9 ), -NH2, -NHC1-4알킬(R9), -N(C1-4알킬(R9))2, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 옥소, -사이클로알킬(R10 ), -헤테로사이클릴(R10), -아릴(R10) 또는 -헤테로아릴(R10)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R8은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4알킬(R9 ), -C(=O)-N(C1-4알킬(R9))2, -CO2H, -CO2-C1-4알킬(R9), 또는 -SO2-NH 2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R8은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬(R9 ), -C1-4알콕시(R9), -O-아릴(R10), -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4 알킬(R9), -C(=O)-N(C1-4알킬(R9))2, -CO2H, -CO2-C1-4알킬(R 9), -SO2-NH2, -NH2, -NHC1-4알킬(R9 ), -N(C1-4알킬(R9))2, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R8은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, 또는 -C1-4알킬(R9)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R8 은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C1-4알콕시(R9 ), -O-아릴(R10), -NH2, -NHC1-4알킬(R9), -N(C1-4알킬(R9))2, 할로, 하이드록시, 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 일면은
R8은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, 또는 -C1-4알킬(R9)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R8은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C1-4알콕시(R9), -O-아릴(R10 ), 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 R9는 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-N(C1-4알킬)2 , -CO2H, -CO2-C1-4알킬, -SO2-C1-4알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C 1-4알킬, -SO2-N(C1-4알킬)2, 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로 또는 옥소인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R9는 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4알킬)2, -C(=O)H, -CO2H, -C(=O)-C1-4알콕시, (할로)1-3 , 하이드록시 또는 옥소인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 일면은 R9는 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4알킬)2, (할로)1-3, 또는 하이드록시인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 R10은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-N(C 1-4알킬)2, -CO2H, -CO2-C1-4알킬, -SO2-C1-4알킬, -SO2-NH 2, -SO2-NH-C1-4알킬 또는 -SO2-N(C1-4알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R10은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬, -C1-4알콕시, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-N(C1-4알킬)2, -CO 2H, -CO2-C1-4알킬, -SO2-C1-4알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-4알킬, -SO2-N(C1-4알킬) 2, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R10은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬, -C1-4알콕시, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4알킬, -CO2H, -CO 2-C1-4알킬, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 할로, 하이드록시, 니트로 또는 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 일면은 R10이 수소인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 R2는 수소, -C1-4알킬(R7), -C2-4알케닐(R 7), -C2-4알키닐(R7), -사이클로알킬(R8), 헤테로사이클릴(R8), -아릴(R8) 또는 -헤테로아릴(R 8)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 R2는 수소, -사이클로알킬(R8), 헤테로사이클릴(R8), -아릴(R8) 또는 -헤테로아릴(R8)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 일면은 R2는 수소, -사이클로알킬(R8), 헤테로사이클릴(R8), -페닐(R8), 나프탈레닐(R8) 또는 -헤테로아릴(R8)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 일면은 R2는 수소, -테트라하이드로피리미디닐(R8), -1, 3-벤조디옥솔릴(R8), -디하이드로벤조푸라닐(R8), -테트라하이드로퀴놀리닐(R 8), -페닐(R8), -나프탈레닐(R8), -피리디닐(R8), -피리미디닐(R8 ) 또는 퀴놀리닐(R8)인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 q가 1,2 또는 3인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 일면은 Z는 하이드록시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬) 2, -O-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-OH, -O-C1-8알킬C1-4알콕시, -O-C1-8 알킬카보닐C1-4알킬, -O-C1-8알킬-CO2H, -O-C1-8알킬-C(O)OC1-6알킬, -O-C1-8알킬-O-C(O)C 1-8알킬, -O-C1-8알킬-NH2, -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2, -O-C 1-8알킬아미드, -O-C1-8알킬-C(O)-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)2 및 -NHC(O)C 1-8알킬인 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 일면은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다:
Cpd W R1 R2 q 입체 화학 Z
1 -CH2-Ph(3-R1) -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일 H 0 OH
2 -CH2-Ph(3-R1) -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일 H 0 OH
3 -CH2-Ph(3-R1) -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일 퀴놀린-3-일 0 OH
4 -(CH2)3-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 퀴놀린-3-일 0 OH
5 -(CH2)3-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 1,2,3, 4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 0 OH
5-1 -(CH2)3-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 1,2,3, 4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 0 이성체 1 OH
5-2 -(CH2)3-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 1,2,3, 4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 0 이성체 2 OH
5-3 -(CH2)3-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 1,2,3, 4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 0 이성체 3 OH
Cpd W R1 R2 q 입체화학 Z
5-4 -(CH2)3-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 1,2,3, 4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 0 이성체4 OH
6 Ph(3-R1) -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일 -피리미딘-3-일 2 OH
7 Ph(3-R1) -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일 -피리미딘-3-일 2 OH
8 -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 -피리미딘-3-일 2 OH
9 -(CH2)3-R1 -NH-피리미딘-2-일 -피리미딘-3-일 2 OH
10 Ph(3-R1) -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일 -(6-OCH3)-피리딘-3-일 2 OH
11 -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 1,3-벤조디옥솔-5-일 1 OH
12 Ph(3-R1) -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일 -퀴놀린-3-일 2 OH
13 -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 벤질 1 OH
14 -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 1,3-벤조디옥솔-5-일 0 OH
15 -(CH2)3-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 1,3-벤조디옥솔-5-일 0 OH
16 -CH2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 1,3-벤조디옥솔-5-일 0 OH
17 -(CH2)3-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일 -(6-OCH3)-피리딘-3-일 0 OH
Cpd W R1 R2 q 입체화학 Z
18 -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 1,4,5,6-테트라하이드로-2-Me-피리미딘-5-일 1 OH
19 -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 1, 2,3, 4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 1 OH
19-1 -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 1, 2,3, 4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 1 이성체1 OH
19-2 -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 1, 2,3, 4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 1 이성체2 OH
19-3 -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 1, 2,3, 4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 1 이성체3 OH
19-4 -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 1, 2,3, 4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 1 이성체4 OH
20 -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 1, 3-벤조디옥솔-5-일 2 OH
21 -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 (6-OCH3)-피리딘-3-일 2 OH
21a -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 (6-OCH3)-피리딘-3-일 2 이성체 a OH
21b -(CH2)2-R1 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 (6-OCH3)-피리딘-3-일 2 이성체 b OH
22 -(CH2)3-R1 NH-피리딘-2-일 퀴놀린-3-일 2 OH
23 -(CH2)3-R1 NH-피리딘-2-일 1, 3-벤조디옥솔-5-일 2 OH
Cpd W R1 R2 q 입체화학 Z
24 -(CH2)3-R1- NH-피리딘-2-일 1, 3-벤조디옥솔-5-일 0 OH
25 -(CH2)3-R1- NH-피리딘-2-일 (6-OCH3)-피리딘-3-일 2 OH
26 -(CH2)3-R1- 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 1, 3-벤조디옥솔-5-일 1 OH
27 Ph(3-R1) -NH-1,4,5,6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일 1, 3-벤조디옥솔-5-일 1 OH
28 -(CH2)2-R1- 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 (6-OCH3)-피리딘-3-일 1 OH
28a -(CH2)2-R1- 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 (6-OCH3)-피리딘-3-일 1 이성체 a OH
28b -(CH2)2-R1- 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 (6-OCH3)-피리딘-3-일 1 이성체 b OH
29 -(CH2)3-R1- 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 퀴놀린-3-일 1 OH
30 -(CH2)2-R1- 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 (3-F)페닐 1 OH
30a -(CH2)2-R1- 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 (3-F)페닐 1 OH
30b -(CH2)2-R1- 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 (3-F)페닐 1 OH
31 -(CH2)3-R1- 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 (3-F)페닐 1 OH
32 -(CH2)2-R1- 5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일 퀴놀린-3-일 1 OH
Cpd W R1 R2 q 입체화학 Z
33 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (4-F)페닐 1 OH
34 -(CH2)3-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (4-F)페닐 1 OH
35 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (2-CH3)피리미딘-5-일 1 OH
36 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일 1 OH
36a -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일 1 이성체a OH
36b -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일 1 이성체b OH
37 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (3,5-디플루오로)-페닐 1 OH
38 -(CH2)3-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (3,5-디플루오로)-페닐 1 OH
39 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 β-CF3)-페닐 1 OH
40 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (4-OCF3)-페닐 1 OH
41 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 β-F-4-Ph)-페닐 1 OH
Cpd W R2 R2 q 입체화학 Z
42 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (3-F-4-OCH3)-페닐 1 OH
43 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (4-Oph)-페닐 1 OH
44 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 이소퀴놀린-4-일 1 OH
45 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 피리딘-3-일 1 OH
46 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 디하이드로벤조푸란-5-일 1 OH
47 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (2,4-OCH3)-피리미딘-5-일 1 OH
48 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (2-OCH3)-피리미딘-5-일 1 OH
49 Ph(3-R1) -NH-1,4,5,6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일 퀴놀린-3-일 2 OH
50 Ph(3-R1) -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리딘-2-일 퀴놀린-3-일 2 OH
51 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 퀴놀린-3-일 2 OH
52 Ph(3-R1) NH-3,4,5, 6-테트라하이드로-피리딘-2-일 1,3-벤조디옥솔-5-일 2 OH
53 Ph(3-R1) NH-3,4,5, 6-테트라하이드로-피리딘-2-일 1,3-벤조디옥솔-5-일 2 OH
Cpd W R1 R2 q 입체화학 Z
54 Ph(3-R1) -NH-1,4,5,6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일 1,3-벤조디옥솔-5-일 2 OH
55 -CH2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 1,3-벤조디옥솔-5-일 2 OH
56 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 나프탈렌-2-일 1 OH
56a -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 나프탈렌-2-일 1 이성체a OH
56b -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 나프탈렌-2-일 1 이성체b OH
57 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 5,6,7,8-테트라하드로-퀴놀린-3-일 1 라세미 OH
58a -(CH2)3-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 5,6,7,8-테트라하드로-퀴놀린-3-일 0 이성체a OH
58b -(CH2)3-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 5,6,7,8-테트라하드로-퀴놀린-3-일 0 이성체b OH
59 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (3-OCH3)페닐 1 라세미 OH
60 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (4-OCH3)페닐 1 라세미 OH
61 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 H 1 OH
62 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 테트라하이드로-3-일 1 라세미 OH
Cpd W R1 R2 q 입체화학 Z
63 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 티오펜-2-일 1 라세미 OH
64 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (3-F)페닐 1 라세미 NH2
65 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 2,3-디하이드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일 1 라세미 OH
66 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (3-SCH3)페닐 1 라세미 OH
67 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 N-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-3-일 1 라세미 OH
68 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 H 1 -O-에틸
69 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 H 1 -O-2-프로필
70 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 H 1 -O-t-부틸
71 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 H 1 -O-n-옥틸
72 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 H 1 -O-s-부틸
73 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 H 1 -O-메틸
74 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 H 1 라세미 -(O)-(CH2)-OC(O)-t-부틸
Cpd W R1 R2 q 입체화학 Z
75 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (3-(NMe2)페닐 1 라세미 OH
76 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (3-OMe-4-OH)페닐 1 라세미 OH
76a -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (3-OMe-4-OH)페닐 1 이성체a OH
77 Ph(3-R1) -N,H-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일 (3-F)페닐 1 라세미 OH
78 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (3-NHEt)페닐 1 라세미 OH
79 -(CH2)2-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (3-NHMe)페닐 1 라세미 OH
80 -(CH2)3-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 디하이드로벤조푸란-6-일 0 OH
본 발명의 일면은 하기 화학식(II)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다:
상기 식에서,
W, R1, R2, q, 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 하기와 같다:
Cpd W R1 R2 q 입체화학 Z
81 -(CH2)3-R1 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일 (3-F)페닐 1 라세미 OH
본 발명의 일면은 화합물이 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다:
W는 -CH2-Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일; R2는 H, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일; R2는 H, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -CH2-Ph(3-R1); R1은 -NH-1, 4, 5,6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5, 6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2 -3-퀴놀리닐, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 2,3, 4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일; R2는 -3-피리디닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일; R2 -3-피리디닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-피리디닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -NH-피리딘-2-일; R2는 -3-피리디닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일; R2 는 -(6-MeO)피리딘-3-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6, 7, 8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6, 7, 8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -CH2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘2-일; R 2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -(6-MeO)피리딘-3-일, q는 0이고 Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -1,4,5, 6-테트라하이드로-2-Me-피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1,3-벤조디옥솔-5-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(6-MeO)피리딘-3-일, q는 2이고 Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -NH-피리딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -NH-피리딘-2-일; R2는 -1,3-벤조디옥솔-5-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -NH-피리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -NH-피리딘-2-일; R2는 -(6-MeO) 피리딘-3-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-5-OH-2-피리미디닐; R2 는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2 는 -(6-MeO) 피리딘-3-일, q는 1이고 Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-F)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-F)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -(4-F)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(4-F)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(2-Me) 피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2 는 -2, 3-디하이드로-벤조푸란-6-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2 는 -(3,5-F2)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,6,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3,5-F2)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-CF3)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(4-OCF3)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-F-4-Ph)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-F-4-OMe) Ph, q는 1, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(4-OPh)Ph, q는 1이고 Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1 8-나프티리딘-2-일; R2는 -4-이소퀴놀리닐, q는1, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-피리디닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -5-디하이드로벤조푸라닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -2, 4-(OMe)2-피리디-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -(2-OMe)피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5,6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일; R2 는 -3-퀴놀리닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-3,4,5,6-테트라하이드로-피리딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-3,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-3,4,5, 6테트라하이드로-피리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일; R2 는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -CH2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R 2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -2-나프탈레닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물.
본 발명의 또다른 일면은 화합물이 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다:
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 2,3, 4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(6-MeO) 피리딘-3-일, q는 1이고 Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-F)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일;R 2는 -3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(2-Me) 피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -4-이소퀴놀리닐, q는 1, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-피리디닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -2, 4-(OMe)2-피리디-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물; 및
W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(2-OMe) 피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물.
본 발명의 또다른 일면은 W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(6-MeO)피리딘-3-일, q는 1이고 Z는 OH인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-F)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(2-Me) 피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -2, 3-디하이드로-벤조푸란-6-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -4-이소퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-피리디닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -2, 4-(OMe)2-피리디-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(2-OMe) 피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 에난티오머를 포함한다:
상기 식에서,
W, R1, R2, R6, R8, R9, q 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고; 바람직하게,
W는 -C0-4알킬(R1) 또는 -C0-4알킬-페닐(R1, R8 )이고;
R1은 -NH(R6)이고;
R2는 수소, -테트라하이드로피리미디닐(R8), -1, 3-벤조디옥솔릴(R8), -디하이드로벤조푸라닐(R8), -테트라하이드로퀴놀리닐(R8), -페닐(R8), -나프탈레닐(R 8), -피리디닐(R8), -피리미디닐(R8) 또는 -퀴놀리닐(R8)이고;
R6은 -디하이드로이미다졸릴(R8), -테트라하이드로피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8) 또는 -피리디닐(R8)이고;
R8은 질소 원자에 결합한 경우, 수소 또는 --C1-4알킬(R9)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고, R8이 탄소 원자에 결합한 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C1-4알콕시(R9), -O-아릴(R10) 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고;
R9는 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4 알킬)2, (할로)1-3 또는 하이드록시이고;
q는 1,2 또는 3이고;
Z는 하이드록시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬)2, -O-C 1-8알킬, -O-C1-8알킬-OH, -O-C1-8알킬C1-8알콕시, -O-C1-8알킬카보닐C1-8알킬, -O-C 1-8알킬-CO2H, -O-C1-8알킬-C(O)O-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-O-C(O)C1-8알킬, -O-C1-8알킬-NH 2, -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2, -O-C1-8알킬아미드, -O-C 1-8알킬-C(O)O-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)2 및 -NHC(O)C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일면은 화합물이 화학식(I.2)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 에난티오머를 포함한다:
상기 식에서,
W, R1, R2, R6, R8, R9, q 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고; 바람직하게,
W는 -C0-4알킬(R1) 또는 -C0-4알킬-페닐(R1, R8 )이고;
R1은 -NH(R6), -디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8), -테트라하이드로-1, 8-나프티리디닐(R8), -테트라하이드로-1H-아제피노[2,3-b]피리디닐(R8) 또는 -피리디닐(R8)이고;
R6은 -디하이드로이미다졸릴(R8), -테트라하이드로피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8) 또는 -피리디닐(R8)이고;
R8은 질소 원자에 결합한 경우, 수소 또는 --C1-4알킬(R9)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고, R8이 탄소 원자에 결합한 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C1-4알콕시(R9), -O-아릴(R10) 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고;
R9는 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4 알킬)2, (할로)1-3 또는 하이드록시이고;
q는 1,2 또는 3이고;
Z는 하이드록시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬)2, -O-C 1-8알킬, -O-C1-8알킬-OH, -O-C1-8알킬C1-8알콕시, -O-C1-8알킬카보닐C1-8알킬, -O-C 1-8알킬-CO2H, -O-C1-8알킬-C(O)O-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-O-C(O)C1-8알킬, -O-C1-8알킬-NH 2, -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2, -O-C1-8알킬아미드, -O-C 1-8알킬-C(O)O-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)2 및 -NHC(O)C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 일면은 R1은 -NH(R6), -테트라하이드로피리미디닐(R8 ) 또는 -테트라하이드로-1,8-나프티리디닐(R8)이고 모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I.2)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 화합물이 화학식(I.3)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 에난티오머를 포함한다:
상기 식에서,
W, R1, R2, R6, R8, R9, q 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고; 바람직하게,
W는 -C0-4알킬(R1) 또는 -C0-4알킬-페닐(R1, R8 )이고;
R1은 -NH(R6), -디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8), -테트라하이드로-1, 8-나프티리디닐(R8), -테트라하이드로-1H-아제피노[2,3-b]피리디닐(R8) 또는 -피리디닐(R8)이고;
R2는 수소, -테트라하이드로피리미디닐(R8), -1, 3-벤조디옥솔릴(R8), -디하이드로벤조푸라닐(R8), -테트라하이드로퀴놀리닐(R8), -페닐(R8), -나프탈레닐(R 8), -피리디닐(R8), -피리미디닐(R8) 또는 -퀴놀리닐(R8)이고;
R6은 -디하이드로이미다졸릴(R8), -테트라하이드로피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8) 또는 -피리디닐(R8)이고;
R8은 질소 원자에 결합한 경우, 수소 또는 --C1-4알킬(R9)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고, R8이 탄소 원자에 결합한 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C1-4알콕시(R9), -O-아릴(R10) 또는 하이드록시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고;
R9는 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4 알킬)2, (할로)1-3 또는 하이드록시이고;
Z는 하이드록시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬)2, -O-C 1-8알킬, -O-C1-8알킬-OH, -O-C1-8알킬C1-8알콕시, -O-C1-8알킬카보닐C1-8알킬, -O-C 1-8알킬-CO2H, -O-C1-8알킬-C(O)O-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-O-C(O)C1-8알킬, -O-C1-8알킬-NH 2, -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2, -O-C1-8알킬아미드, -O-C 1-8알킬-C(O)O-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)2 및 -NHC(O)C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 일면은 R1은 -NH(R6), -테트라하이드로피리미디닐(R8 ) 또는 -테트라하이드로-1,8-나프티리디닐(R8)이고 모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같은 화학식(I.3)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 화합물이 화학식(I.4)의 화합물인 화학식(I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 에난티오머를 포함한다:
상기 식에서,
R2 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고;
추가로, R2는 임의로 이용가능한 원자가에 의해 허용될 때 질소 원자에 결합한 경우, 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 탄소 원자에 결합한 경우, 메틸, 메톡시 또는 플루오로부터 독립적으로 선택되는 7개 이하의 치환체로 치환된, -2-벤조푸라닐, -3-벤조푸라닐, -4-벤조푸라닐, -5-벤조푸라닐, -6-벤조푸라닐, -7-벤조푸라닐, -벤조[b]티엔-2-일, -벤조[b]티엔-3-일, -벤조[b]티엔-4-일, -벤조[b]티엔-5-일, -벤조[b]티엔-6-일, -벤조[b]티엔-7-일, -1H-인돌-2-일, -1H-인돌-3-일, -1H-인돌-4-일, -1H-인돌-5-일, -1H-인돌-6-일, -1H-인돌-7-일, -2-벤조옥사졸릴, -4-벤조옥사졸릴, -5-벤조옥사졸릴, -6-벤조옥사졸릴, -7-벤조옥사졸릴, -2-벤조티아졸릴, -3-벤조티아졸릴, -4-벤조티아졸릴, -5-벤조티아졸릴, -6-벤조티아졸릴, -7-벤조티아졸릴, -1H-벤즈이미다졸릴-2-일, -1H-벤즈이미다졸릴-4-일, -1H-벤즈이미다졸릴-5-일, -1H-벤즈이미다졸릴-6-일, -1H-벤즈이미다졸릴-7-일, -2-퀴놀리닐, -3-퀴놀리닐, -4-퀴놀리닐, -5-퀴놀리닐, -6-퀴놀리닐, -7-퀴놀리닐, -8-퀴놀리닐, -2H-1-벤조피란-2-일, -2H-1-벤조피란-3-일, -2H-1-벤조피란-4-일, -2H-1-벤조피란-5-일, -2H-1-벤조피란-6-일, -2H-1-벤조피란-7-일, -2H-1-벤조피란-8-일, -4H-1-벤조피란-2-일, -4H-1-벤조피란-3-일, -4H-1-벤조피란-4-일, -4H-1-벤조피란-5-일, -4H-1-벤조피란-6-일, -4H-1-벤조피란-7-일, -4H-1-벤조피란-8-일, -1H-2-벤조피란-1-일, -1H-2-벤조피란-3-일, -1H-2-벤조피란-3-일, -1H-2-벤조피란-5-일, -1H-2-벤조피란-6-일, -1H-2-벤조피란-7-일, -1H-2-벤조피란-8-일, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-1-나프탈레닐, -1, 2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐, -1, 2,3,4-테트라하이드로-5-나프탈레닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-6-나프탈레닐, -2, 3-디하이드로-2-벤조푸라닐, -2, 3-디하이드로-3-벤조푸라닐, -2, 3-디하이드로-4-벤조푸라닐, -2, 3-디하이드로-5-벤조푸라닐, -2, 3-디하이드로-6-벤조푸라닐, -2, 3-디하이드로-7-벤조푸라닐, -2, 3-디하이드로벤조[b]티엔-2-일, -2,3-디하이드로벤조[b]티엔-3-일, -2, 3-디하이드로벤조[b]티엔-4-일, -2,3-디하이드로벤조[b]티엔-5-일, -2, 3-디하이드로벤조[b]티엔-6-일, -2,3-디하이드로벤조[b]티엔-7-일, -2, 3-디하이드로-1H-인돌-2-일, -2, 3-디하이드로-1H-인돌-3-일, -2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일, -2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일, -2, 3-디하이드로-1H-인돌-6-일, -2, 3-디하이드로-1H-인돌-7-일, -2, 3-디하이드로-2-벤조옥사졸릴, -2,3-디하이드로-4-벤조옥사졸릴, -2, 3-디하이드로-5-벤조옥사졸릴, -2,3-디하이드로-6-벤조옥사졸릴, -2, 3-디하이드로-7-벤조옥사졸릴, -2, 3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-2-일, -2, 3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일, -2, 3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, -2, 3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-6-일, -2, 3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-7-일, -3, 4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-4-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-5-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-6-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-7-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-8-퀴놀리닐, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-5-일, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-2-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-3-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-5-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-6-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-7-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-8-일, -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-2-일, -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-3-일, -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-4-일, -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-5-일, -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-6-일, -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-7-일 및 -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-8-일로 구성된 그룹으로 선택되고,
Z는 하이드록시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬)2, -O-C 1-8알킬, -O-C1-8알킬-OH, -O-C1-8알킬C1-8알콕시, -O-C1-8알킬카보닐C1-8알킬, -O-C 1-8알킬-CO2H, -O-C1-8알킬-C(O)O-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-O-C(O)C1-8알킬, -O-C1-8알킬-NH 2, -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2, -O-C1-8알킬아미드, -O-C 1-8알킬-C(O)-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)2 및 -NHC(O)C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 염 또는 염들 형태로 존재할 수 있다. 의약에서 사용하는 경우, 본 발명 화합물의 염 또는 염들은 비독성의 "약제학적으로 허용가능한 염 또는 염들"을 언급한다(Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm.Sci., 1977(January), 66, 1, 1). 그러나, 다른 염도 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에서 유용할 수 있다. 대표적인 유기 또는 무기 산은, 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 대표적인 염기성/양이온 염은, 제한하는 것은 아니지만, 벤자틴, 클로프로카인, 클로린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 또는 아연이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭을 그의 범주내 포함한다. 통상, 상기 프로드럭은 생체내에서 용이하게 원하는 화합물로 전환될 수 있는 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 구체적으로 기술된 화합물 또는 구체적으로 기술되지는 않았지만 대상에게 투여된 후 생체내에서 특정 화합무로 전환되는 화합물로 기술된 다양한 질환을 치료하는 것을 포함한다. 적절한 프로드럭 유도체의 선별 및 제조에 대한 통상의 방법은 예를 들면,["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 입체 중심을 갖는 경우, 따라서 이들은 에난티오머로서 존재할 수 있다. 화합물이 두 개 이상의 입체 중심을 갖는 경우, 이들은 또한 디아스테레오머로 존재할 수있다. 본 발명에 따른 화합물의 제조 공정이 입체이성체의 혼합물을 생성시키는 경우, 이들 이성체는 분취 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 입체특이 합성 또는 분할에 의해 각개의 에난티오머 또는 디아스테레오머로서 제조될 수 있다. 화합물은 표준 기술에 의해 그들의 성분 에난티오머 또는 디아스테레오머로 분할할 수 있다. 그의 모든 입체이성체, 라세미 혼합물, 디아스테레오머 및 에난티오머가 본 발명의 범주내 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물의 제조 공정 동안 관심있는 분자의 민감하거나 반응성인 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 Protective groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 것과 같은 통상적인 보호 그룹에 의해 달성될 수 있다. 보호 그룹은 본 분야에 알려진 방법을 사용하여 용이하게 추후 단계에서 제거될 수 있다.
또한, 화합물에 대한 일부 결정 형태는 동질 이상체(polymorphs)로 존재할 수 있고, 그대로 본 발명에 포함된다. 또한, 일부 화합물은 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바, 하기 기술하는 용어는 하기의 의미를 갖는다:
용어 "Ca-b"(여기에서, a 및 b는 탄소 원자의 지정된 갯수를 언급하는 정수이다)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 사이클로알킬 라디칼을 언급하거나 알킬은 a 내지 b개의 탄소를 포함하는 접두사 어근으로서 라디칼의 알킬 부위를 언급한다. 예를 들면, C1-3은 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자를 포함하는 라디칼을 언급한다.
용어 "알킬"은 알칸 분자의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 결합 지점을 형성하며 유도되는, 임의로 치환된 포화 또는 부분적으로 불포화, 분지쇄, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 언급한다. 용어 "알케닐"은 알켄 분자의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 결합 지점을 형성하며 유도되는, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 임의로 치환된 포화 또는 부분적으로 불포화, 분지쇄, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 언급한다. 라디칼은 이중 결합(들)에 대하여 시스 또는 트랜스 배위일 수 있다. 용어 "알키닐"은 알킨 분자의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 결합 지점을 형성하며 유도되는, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 임의로 치환된 포화 또는 부분적으로 불포화, 분지쇄, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 언급한다. 용어 "알콕시"는 알칸, 알켄 또는 알킨 분자의 단일 산소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 결합 지점을 형성하며 유도되는, 임의로 치환된 포화 또는 부분적으로 불포화, 분지쇄, 직쇄 또는 사이클릭 1가 탄화수소 라디칼을 언급한다. 알칸, 알켄 또는 알킨 라디칼은 이용가능한 포화 원자에 의해 허용가능한 치환체 갯수로 라디칼내 또는 말단 탄소 원자(쇄에 대한) 상에서 임의로 치환된다.
용어 "-C1-8알킬(Rx)"(여기에서, x는 지정된 치환체 그룹을 언급하는 정수이다)는 이용가능한 포화 원자에 의해 허용가능한 지정된 갯수의 치환체로 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 라디칼상에서 유사하게 치환될 수 있고 알킬 쇄내, 말단 탄소 원자상에서 치환될 수 있는 Rx 치환체 그룹을 언급한다. 용어 "-Co-8알킬(Rx)"는 알킬 연결 그룹 없이 결합 지점상에서 직접 치환될 수 있는 Rx 치환체 그룹을 언급한다(여기에서, C0는 결합 지점과의 직접 결합을 갖는 Rx 치환체에 대한 플레이스홀더(placeholder)이다)).
용어 "사이클로알킬"은 알킬, 알카닐, 알케닐 및 알키닐 정의와 일치하는 포화 또는 부분적으로 불포화 사이클릭 1가 탄화수소 라다킬을 언급한다. 구체적으로 사이클로알킬의 정의내 포함되는 것은 하나 이상의 환이 방향족이고 하나 이상의 환이 포화 또는 부분적으로 불포화인(여기서, 라디칼은 방향족 환상에 존재할 수 있음을 이해한다) 융합된 폴리사이클릭 환 시스템이다. 예를 들면, 사이클로알킬그룹은 3-8개의 원자의 포화 또는 부분적으로 불포화 또는 모노사이클릭 알킬 라디칼(사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄과 같이 분자로부터 유도); 9-12개의 탄소 원자의 포화 또는 부분적으로 불포화 융합된 또는 벤조융합된 사이클릭 알킬 라디칼; 또는 13-20개의 탄소 원자의 포화 또는 부분적으로 불포화 융합된 또는 벤조융합된 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬라디칼이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 동일하거나 상이한 헤테로원자로 독립적으로 대체된 포화 또는 부분적으로 불포화 사이클릭 알킬 라디칼을 언급한다. 구체적으로 헤테로사이클릴의 정의내 포함되는 것은 하나 이상의 환이 방향족이고 하나 이상의 환이 포화 또는 부분적으로 불포화인(여기서, 라디칼은 방향족 환상에 존재할 수 있음을 이해한다) 융합된 폴리사이클릭 환 시스템이다. 탄소 원자(들)을 대체하는 통상의 헤테로원자는 제한하는 것은 아니지만, N,O, S 등이다. 예를 들면, 헤테로사이클릴 그룹은 적어도 하나의 원이 N,O 또는 S 원자로 대체되고 임의로 알킬 환의 추가의 원을 대체하는 추가의 O 원자 1개 또는 알킬 환의 원을 대시하는 추가의 N 원자 하나를 포함하는 포화 또는 부분적으로 불포화 5원 모노사이클릭 알킬 환; 알킬 환중 1, 2, 또는 3개의 원이 N 원자에 의해 대체되고 임의로 알킬 환중 1개의 원이 O 또는 S 원자에 대체되거나 알킬 환중 2개의 원이 O 또는 S 원자에 대체된 포화 또는 부분적으로 불포화 6 원 모노사이클릭 알킬 환; 이하 정의하는 헤테로아릴에 앞서 정의된 바와 같이 융합된 포화 또는 부분적으로 불포화 5-6 원 헤테로사이클릭 환; 환중 적어도 하나의 원이 N,O, 또는 S에 의해 대체되고 바이사이클릭 알킬중 하나 또는 두개의 추가의 원이 N,O, 또는 S에 의해 대체된 포화, 부분적으로 불포화 또는 벤조융합된 9 또는 10 원 바이사이클릭 알킬; 또는 적어도 하나의 원이 N,O 또는 S 원자로 대체되고 임의로 폴리사이클릭 알킬중 1, 2, 또는 3개의 추가의 원이 N 원자에 의해 대체된 포화, 부분적으로 불포화 또는 벤조융합된 11 내지 20원 폴리사이클릭 알킬이다. 포화 또는 부분적으로 불포화 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 제한하는 것은 아니지만, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 디하이드로이미다졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 피페라지닐, 디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 테트라하이드로-1, 8-나프티리디닐,테트라하이드로-1H-아제피노[2,3-b]피리디닐, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,2, 3,4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐 또는 디하이드로벤조푸라닐을 포함한다.
용어 "아릴"은 방향족 환 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 라디칼에 대하 결합 지점을 형성하면서 유도된 1가 방향족 탄소수소 라디칼을 언급한다. 예를 들면, 아릴 그룹은 5 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 불포화 방향족 모노사이클릭 환 시스템(예: 페닐, 벤젠으로부터 유도); 9 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 불포화 방향족 바이 사이클릭 환 시스템(예: 나프틸, 나프탈렌으로부터 유도); 또는 13 내지 14개의 수소 탄소 원자를 포함하는 불포화 방향족 트리사이클릭 환 시스템(예: 안트라세닐, 안트라센으로부터 유도)으로부터 유도된다. 용어 "방향족 환 시스템"은 "방향족" 컨쥬게이트된 π 전자 시스템을 갖는 불포화 사이클릭 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 언급한다. 구체적으로 하나 이상의 환이 포화 또는 부분적으로 불포화인 융합된 환 시스템은 아릴의 정의에서 제외한다. 통상의 아릴 그룹은 제한하는 것은 아니지만, 안트라세닐, 나프탈레닐, 아줄레닐, 벤제닐 등이다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 환 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 라디칼에 대하 결합 지점을 형성하면서 유도된 1가 헤테로방향족 라디칼을 언급한다. 용어 "헤테로방향족 환 시스템"은 하나 이상의 탄소 원자가 각각 독립적으로 헤테로원자로 대체된 방향족 환 시스템을 언급한다. 탄소 원자(들)을 대체하는 통상의 헤테로원자는 제한하는 것은 아니지만, N,O, S 등이다. 구체적으로 하나 이상의 환이 포화 또는 부분적으로 불포화인 융합된 환 시스템은 헤테로방향족 환 시스템의 정의에서 제외한다. 예를 들면, 헤테로아릴 그룹은 적어도 하나의 원이 N,O 또는 S 원자로 대체되고 임의로 1, 2, 또는 3개의 추가의 N 원자를 포함하는 5 원의 헤테로방향족 모노사이클릭 환 시스템; 1, 2, 또는 3개의 원이 N 원자인 6원의 헤테로방향족 모노사이클릭 환 시스템; 적어도 하나의 원이 N,O 또는 S 원자로 대체되고 임의로 1, 2, 또는 3개의 추가의 N 원자를 포함하는 9 원의 헤테로방향족 융합된 바이사이클릭 환 시스템; 1, 2, 또는 3개의 원이 N 원자인 10원의 헤테로방향족 융합된 바이사이클릭 환 시스템; 적어도 하나의 원이 N,O 또는 S 원자로 대체되고 임의로 1, 2, 또는 3개의 추가의 N 원자를 포함하는 13 또는 14원의 헤테로방향족 융합된 트리사이클릭 환 시스템; 또는 적어도 하나의 원이 N,O 또는 S 원자로 대체되고 임의로 1, 2, 또는 3개의 추가의 N 원자를 포함하는 15 내지 20원의 헤테로방향족 융합된 폴리사이클릭 환 시스템으로부터 유도된다. 통상의 헤테로아릴은 제한하는 것은 아니지만, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 이소벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸릴, 페나트리디닐, 페난트롤리닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸 등을 포함한다.
용어 "독립적"은 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체로 그룹이 치환될 때 언급한다. 용어 "비독립적"은 구조 변수의 지정된 배합으로 치환체가 구체화될 때 언급한다.
본 명세서를 통해 사용되는 표준 명명법하 지정된 측쇄의 말단 부위를 먼저 기재한 후 인접 작용기를 결합 지점 방향으로 기재한다. 따라서, 예를 들면, "페닐C1-6알킬아미도C1-6알킬" 치환체는 하기 식 그룹을 언급한다:
치환체의 결합 지점은 또한 인접 작용기 이어서 말단 작용기로 종결되는 결합 지점(들)을 표시하기 위하여 선으로 나타낼 수 있고, 예를 들면, (C1-6)알킬-카보닐-NH-(C1-6)알킬-페닐이다.
분자내 특정 위치의 어느 치환체 또는 변수의 정의는 상기 분자중 어디에서도 그의 정의와는 독립적이어야 한다. 본 분야의 기술자는 화학적으로 안정적이고 본 분야에 공지되어 있는 기술 및 본 명세서에 기술된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위하여 본 발명의 화합물상의 치환체 및 치환체 패턴은 선택될 수 있음을 이해하여야 한다.
인테그린은 광범위하게 발현되는 피브리노겐, 피브로넥틴, 비트로넥틴 및 오스테오폰틴과 같은 세포외 기질 유착 단백질에 결합하는 칼슘 또는 마그네슘 의존성 α 또는 β 헤테로다이머 세포 표면 수용체 패밀리이다. 인테그린 수용체는 그의 거대 세포외 영역으로 공지되어 있는 막 당단백질(GPs)이고 적어도 8개의 공지된 β-서브유니트 및 14개의 α 서브유니트에 의해 분류된다(S. A. Mousa, et al.,Emergifzg Tlaeraupeutic Targets, 2000, 4, (2),143-153).
예를 들면, β1 서브패밀리는 다양한 α 서브유니트가 다양한 β 서브유니트: β3, β5, β6 및 β8과 결합되어 있는 가장 많은 인테그린을 갖고 있다(S. A. Mousa, et al. , Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 144-147). 병인에 있어 강력한 αvβ3, αvβ5 및 αIIbβ3(GPIIb/IIIa로 명명됨) 인테그린 성분과 관련된 일부 질환은 불안정한 협심증, 죽상경화증의 혈전색전성 질환(GPIIb/IIIa); 혈전증 또는 재협착(GPIIb/IIIa 또는 αvβ3); 재협착(이중 αvβ3/GPIIb/IIIa); 류마티스 관절염, 혈관 질환 또는 골다공증(αvβ3); 종양혈관형성, 종양 전이, 종양 성장, 다발경화증, 신경계질환, 천식, 혈관 손상 또는 당뇨망막병증(αvβ3 또는 αvβ5); 및, 혈관신생(이중 αvβ3/αvβ5)이다(S. A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 148-149; W. H. Miller, et al., Drug Discovery Today 2000,5(9),397-407; and, S. A. Mousa, et al. , Exp. Opin.These.Patents, 1999, 9(9), 1237-1248). β3 서브유니트가 최근 약물 개발 노력을 통해 주목받게 되었다(W. J. Hoekstra,CurrentMedicinal Chemistry 1998,5, 195). αvβ3의 항체 및/또는 저분자 화합물 길항제는 동물 모델에서 이들 각개 질환 상태에 대하여 효능을 나타내었고(J. Samanen, Current Pharmaceutical Design, 1997,3545-584) 이로써 치료제로서의 가능성을 제시하였다.
인테그린 길항제는 통상 1차 리간드 비트로넥틴으로부터 유도된 펩티드의 생활성 아르기닌-글리신-아스파테이트(RGD) 배열(conformation) 후 디자인되었다. 대략 20개의 공지된 인테그린중 1/2이 RGD-포함 부착 리간드에 결합하는 바, RGD 모티프는 다수의 세포외기질, 혈액 및 세포 표면 단백질의 일반적인 세포 결합 서열이다. 인테그린 특이성을 갖는 RGD 펩티드를 밝혀내기 위하여, 한정된 배열 및 인접 잔기의 변형 모두를 갖는 펩티드를 연구하였다. 특히, RGD 서열과 GPIIb/IIIa의 상호작용을 위한 구조 요건 및 혈소판 응집 및 세포외기질과의 상호작용에 대한 일련의 비펩티드 모사체(mimetic)의 저해능은 기술되어 있다(D. Varon, et al., Thromb. Haemostasis, 1993,70(6), 1030-1036). 사이클릭 및 알리사이클릭 펩티드의 반복 합성 및 컴퓨터 모델링은 비펩티드 αv(예: αvβ3) 인테그린 길항제 디자인에 대한 기준으로서 효능이 있고, 선택적인 약제를 제공하였다.
인테그린 길항제는 뼈 흡수를 저해함에 유용한 것과 관련이 있다(S. B. Rodan and G. A. Rodan, Integrin Function In Osteoclasts, Jourfial of Endocrinology, 1997,154 : S47-S56). 척추동물에서 뼈 흡수는 주로 탄산칼슘 및 인산칼슘의 무기물을 포함하는 조직을 흡수하는 지름이 약 400mm 이하인 거대 다핵 세포인 파골세포로서 공지되어 있는 세포의 작용에 의해 매개된다. 파골세포는 뼈의 표면을 따라 이동하고 뼈에 결합할 수 있는 능동적인 운동성을 갖는 세포이며, 필요한 산 및 프로테아제를 분비하여 뼈로부터 무기질을 포함하는 조직의 실질적인 흡수를 유발한다. 더욱 특히, 파골세포는 적어도 2개의 생리학적 상태, 즉, 분비 상태 및 이동 또는 운동 상태로 존재한다고 여겨지고 있다. 분비 상태에서, 파골세포는 납작하고 폐쇄 부착 구역(tight attachment zone)(실링 존(sealing zone)을 통해 뼈 기질에 부착하고, 고도로 극성을 갖게 되고, 가장자리를 파상형으로 만들고, 리소좀 효소 및 양성자를 분비하여 뼈를 흡수한다. 파골세포와 뼈 표면의 부착은 뼈 흡수의 초기 단계에서 중요하다. 이동 또는 운동 상태에서, 파골세포는 뼈 기질을 가로질로 이동하고, 뼈에 다시 부착될 때까지 흡수에 관여하지 않는다.
인테그린는 파골세포 부착, 활성화 및 이동에 관여한다. 파골세포(예: 래트, 닭, 마우스 및 인간 파골세포)상의 가장 풍부한 인테그린 수용체는 αvβ3 인테그린 수용체로서, 뼈에서 RGD를 포함하는 기질 단백질과 상호작용하는 것으로 판단된다. αvβ3 에 대한 항체가 시험관내 뼈 흡수를 막고 이는 이 인테그린이 흡수 과정에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다. αvβ3 리간드를 사용하여 포유동물에서 시험관내 파골세포 매개 뼈 흡수를 효과적으로 저해할 수 있다는 것을 제안하는 증거가 증가하고 있다.
현재 공공의 관심을 받고 있는 주요 뼈 질환은 골다공증, 악성 고칼슘혈증, 뼈전이에 의한 골감소증, 치주질환, 부갑상샘항진증, 류마티스관절염에서 관절주위 무름, 파젯병, 고정-유도된 골감소증 및 글루코코르티코이드-유도된 골다공증이다. 이런 상태 모두는 뼈흡수, 즉 파괴와 뼈 형성사이의 불균형에 의한 뼈 손실을 특징으로 하고, 이는 평생동안 평균적으로 년간 약 14%의 속도로 계속된다. 그러나, 뼈의 턴오버 비율은 부위에 따라 다르다: 예를 들면, 긴뼈의 피질에서보다 턱의 이틀뼈 및 척추의 잔기둥뼈(trabecular bone)에서 더욱 높다. 뼈 손실 가능성은 직접으로 턴오버와 관련이 있고, 골절의 위험성을 증가시키는 상태인 폐경기 이후 즉시 년간 5% 이상까지 이르게 될 수 있다.
현재 미국에는 골다공증에 의한 검출가능한 척추 골절을 갖는 사람이 약 2000만여명 존재한다. 추가로, 년간 골다공증에 의한 엉덩이 골절도 약 250,000여건 존재한다. 이러한 병적 상황은 처음 2년내의 12%의 사망율과 관련되지만, 골절후 30%의 환자만이 요양원 치료를 요한다. 상기 열거한 모든 이상으로부터 고생하는 개체는 뼈 흡수를 저해하는 약제에 의한 치료로 이익을 얻을 것이다.
추가로, αvβ3 리간드가 재협착(즉, 심장 판막의 교정술 후 재발된 협착증), 죽상경화증, 당뇨망막병증, 황반변성 및 혈관신생(즉, 새로운 혈관읠 형성)을 치료 및/또는 저해함에 유용하고 바이러스 질환을 저해하는데 있어 유용하다는 것이 밝혀졌다.
또한, 종양 성장은 적절한 혈액 공급에 의존하며, 결과적으로는 신생 혈관의 종양으로의 성장에 의존하고; 따라서, 혈관신생을 저해하는 것이 동물 모델에서 종양을 퇴행시킬 수 있다(Harrison's Principles of Internal Medicine, 1991,12th ed. ). 그러므로, 혈관신생을 저해하는 αvβ3 길항제는 종양 성장을 저해하므로써 암을 치료하는데 있어 유용할 수 있다고 입증되었다(Brooks et al., Cell, 1994,79, 1157-1164). 관절질환의 개시 및 유지에 있어 혈관신생이 중요한 요소이고 혈관 인테그린 αvβ3이 염증성 관절염에서 선호되는 표적일 수 있다는 것을 제시하는 증거 또한 제시되었다. 그러므로, 혈관신생을 저해하는 αvβ3 길항제는 류마시트 관절염과 같은 관절염 질환을 치료하기 위한 신규한 치료법을 나타낼 수 있다(C. M. Storgard, et al. , Decreased Angiogenesis and Arthritic Disease in 래빗s Treated with αvβ3 antagonist, J. Clin. Invest., 1999,103, 47-54).
αvβ5 인테그린 수용체의 저해 또한 혈관신생을 예방할 수 있다. αvβ5에 대한 모노클로날 항체는 래빗의 각막 및 닭의 융모막요막 모델에서 VEGF-유도 혈관신생을 저해하는 것으로 나타났다(M. C. Friedlander, et al. , Science, 1995,270,1500-1502). 따라서, αvβ5 길항제는 황반변성, 당뇨망막병증, 암 및 전이 종양 성장의 치료 및 예방에 유용하다.
αv 인테그린 수용체의 저해는 αvβ6 및 αvβ8과 같은 다른 β 서브유니트의 길항제로서 작용하므로써 혈관신생 및 염증을 예방할 수 있다(Melpo Christofidou-Solomidou, et al. , Expression and Functionof Endothelium Cell on Integrin Receptors in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID 25 MiceChimeras, American Journal of Pathology, 1997,151, 975-83; and, Xiao-ZhuHuang, et al., Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrin in Regulating Inflammation in the lungs and Skin, Journal of 세포 Biology, 1996, 133, 921-28). 133,921-28).
αv 인테그린에 대한 길항제는 작용하여 상처 또는 외과적 유착으로부터 발생하는 유착을 저해하거나 최소화할 수 있다. 수술 후 유착은 상처 치유 과정의 이형으로서 발생된 결과이다. 세포 유착 및 섬유모세포의 이동이 이 과정에서 중요한 작용을 한다. 상처, 외과수술, 수술에서의 정상 조직의 조작에 의한 외상, 또는 외과 수술시 출혈은 작용하여 복막을 파괴하고 그 밑에 있는 기질을 노출시켜 염증성 매개체을 방출시키고 모세관투과성을 증가시킬 수 있다. 이어서 염증 세포는 유리되고 이어서 섬유서 응고가 형성된다. 유착이 형성되고 섬유모세포로서 증강되고 염증 세포는 섬유소가 풍부한 세포외 기질에 침윤하게 된다. 세포외기질은 αv 인테그린에 대한 리간드로서 작용하는 유착 단백질로 구성된다. 수술 후 유착의 발생을 저해하기 위해서는 αv 길항제를 비경구, 피하, 정맥내, 경구, 국소 또는 경피 투여할 수 있다. αv 인테그린 길항제는 수술전, 후 또는 그 중에 투여될 수 있다. 수술시 투여되는 경우, 길항제는 에어로졸, 패트, 겔, 필름, 스폰지, 액제, 현탁제 또는 유사의 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체로 수술되는 부위에 투여될 수 있다.
본 발명의 일면은 약제학적으로 적절한 담체 및 본 발명의 화합물중 어느 것을 포함하는 조성물 또는 약제이다. 본 발명의 일면은 약제학적으로 적절한 담체 및 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조된 조성물 또는 약제이다. 본 발명의 추가의 일면은 상기 기술된 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 적절한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 조성물 또는 약제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 일면은 약제학적으로 적절한 담체와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 또는 약제이다.
본 명세서에서 사용된 바, 용어 "조성물"은 αv 인테그린 매개 질환을 치료 또는 호전시키기 위하거나 약제로서 사용하기 위한 특정한 양의 특정 성분들을 포함하는 생성물 및 특정한 양의 특정 성분의 배합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 어떤 생성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 αv 인테그린 매개 질환을 치료 또는 호전시키는데 유용한 αv 인테그린 저해제이다. 본 발명의 일면은 αv 인테그린 수용체, 또는 그의 서브타입의 선택적 저해제인 화합물을 포함한다. 본 발명의 또다른 일면에서 저해제는 αvβ3 인테그린 수용체 또는 αvβ5 인테그린 수용체에 대하여 독립적으로 선택적이다. 또한 본 발명의 일면은 αv 인테그린 수용체, 또는 그의 서브타입의 배합물의 저해제인 화합물을 포함한다. 본 발명의 또다른 일면에서, 화합물 저해제는 αvβ3 인테그린 및 αvβ5 인테그린 수용체 서브타입 모두를 동시에 길항시킨다.
본 발명의 일면은 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 그를 필요로하는 대상에서 αv 인테그린 매개 질환을 치료 또는 호전시키기 위한 방법을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 치료하려는 질병 또는 질환의 증상을 완화하는 것을 포함하는 연구자, 수의학자, 의사 또는 다른 임상학자가 얻고자 하는 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학 반응을 유도해 내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 발명의 일면은 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 그를 필요로하는 대상에서 αv 인테그린 매개 질환을 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 그를 필요로하는 대상에서 αv 인테그린 매개 질환을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 본 발명의 각개 화합물 또는 그의 조성물을 분할 또는 단일 배합물 형태로 치료하는 동안 다른 시간에 별개로 또는 동시에 투여할 수 있다는 것으로서 해석된다. 질환 또는 질병을 예방하거나, 다르게는 그의 진행을 지연시키기 위하여 αv 인테그린 매개 질환 또는 질병의 특징적인 증상이 나타나기 전에 예방학적으로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료적 또는 예방학적 모든 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상이고 αv 인테그린, 또는 그의 서브타입의 발현과 관련되는 질환 또는 질병을 갖거나 질환 또는 질병이 발생될 수 있는 위험(걸리기 쉬운)이 있는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 언급한다.
용어 "αv 인테그린 매개질환"은 αv 인테그린, 또는 그의 서브타입의 발현으로 발생하는 생리학적으로 조절되지 않거나(unregulated) 잘못 조절된(disregulated) 세포 증식과 관련되는 질환 및 질병을 언급한다.
용어 "조절되지 않음"은 종양 세포에서와 같이 세포 증식의 조절 과정이 파괴된 것을 언급한다. 용어 "잘못 조절됨"은 발병의 결과로서 부적절한 세포 증식을 언급한다. 용어 "서브타입"은 αv 인테그린 부류를 구성하는 수용체, 예로서 αv β3 인테그린 수용체 또는 αv β5 인테그린 수용체로부터 선택되는 특정 αv 인테그린 수용체를 언급한다.
용어 "조절되지 않거나(unregulated) 잘못 조절된(disregulated) 세포 증식과 관련되는 질환 및 질병"은 다세포 생물의 하나 이상의 서브세트에 의한 세포 증식으로 생물이 상해를 입는(예로서, 불쾌 또는 수명의 단축) 질환을 언급한다. 그러한 질환은 상이한 형태의 동물 및 인간에서 발생되고 제한하는 것은 아니지만, 암, 암-관련 병변, 죽상경화증, 이식-유도 혈관병증, 신생혈관내막 형성, 유두종, 폐 섬유화, 폐 섬유화, 사구체신염, 사구체경화증, 선천성 다낭이형성신, 신장 섬유화, 당뇨망막병증, 황반변성, 건선, 골다공증, 뼈 흡수, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 재협착 또는 유착이다.
용어 "암"은 제한하는 것은 아니지만 신경아교종암, 폐암, 유방암, 직장결장암, 전립선암, 위암, 식도암, 백혈병, 흑색종, 바닥세포암종 및 림프종을 언급한다. 용어 "암-관련 병변"은 제한하는 것은 아니지만 조절되지 않거나 잘못 조절된 세포 증식, 종양 성장, 종양 혈관신생, 혈관병증 및 혈관신생을 언급한다. 용어 "혈관신생"은 새로운 혈관 조직의 조절되지 않거나 잘못 조절된 증식을 언급하고, 제한하는 것은 아니지만, 내피 세포, 혈관 평활근 세포, 혈관주위세포 및 섬유모세포를 포함한다. 용어 "골다공증"은 뼈를 흡수하는 파골세포의 형성 또는 활성을 언급한다. 용어 "재협착"은 제한하는 것은 아니지만, 인-스텐트(in-스텐트) 협착 및 혈관 이식 재협착을 포함한다.
용어 "αv 인테그린 발현"은
1. αv 인테크린, 또는 그의 서브타입을 비정상적으로 발현시키는 세포에 의해,
2. 종양 세포에 의해,
3. 성장 인자에 의한 자극, 저산소증, 신생물 또는 질환 과정에 대한 반응으로,
4. αv 인테크린, 또는 그의 서브타입의 구성적으로 발현시키는 돌연변이의 결과로서 조절되지 않거나 잘못 조절된 세포 증식을 일으키는 αv 인테크린, 또는 그의 서브타입의 발현을 언급한다.
αv 인테크린, 또는 그의 서브타입의 발현은 αv 인테크린, 또는 그의 서브타입의 선택적 발현, αvβ3 인테그린 또는 αvβ5 인테그린 서브타입의 선택적 발현, 다중 αvβ 인테그린 서브타입의 발현, 또는 αvβ3 인테그린 및 αvββ5 인테그린 서브타입의 동시 발현을 포함한다.
적절치 못하거나 비정상적인 수준의 αv 인테크린, 또는 그의 서브타입의 발현을 검출하는 것은 본 분야에 잘 공지되어 있는 방법에 의해 측정된다.
본 발명의 또다른 일면은 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 그를 필요로 하는 대상에서 선택적 αvβ3 인테그린 매개 질환을 치료 또는 호전시키기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 그를 필요로 하는 대상에서 선택적 αvβ5 인테그린 매개 질환을 치료 또는 호전시키기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 일면은 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 그를 필요로 하는 대상에서 선택적 αvβ3 및 αvβ5 인테그린에 의해 동시에 매개된 질환을 치료 또는 호전시키기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 일면은 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 신생물 또는 신생물 주변의 미세환경에 투여하는 것을 포함하는 αv 인테그린 매개 신생물 활성을 저해하는 방법을 포함한다.
용어 "신생물 활성"은 신생물 주위의 내피 미세환경에서 신생물을 지지하는 새로운 맥관 구조 형성 또는 혈관 신생의 과정 및 조절되지 않거나 잘못 조절된 세포 증식을 언급한다.
용어 "신생물"은 유전적 불안정성 또는 돌연변이의 결과로서 조절되지 않거나 잘못 조절된 증식을 갖는 세포인 종양 세포 및 발병 이상의 결과로서 내피 세포가 조절되지 않거나 잘못 조절된 증을 갖는 내피 세포를 언급한다. 본 발명의 범주내의 신생물은 스스로 αv 인테그린, 또는 그의 서브타입을 발현시킬 필요도 없고 기원이 되는 원발종양 및 원발종양의 전이 결과로서 발생된 2차 종양으로 제한되지 않는다. 용어 "신생물에 투여"는 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 신생물 표면, 신생물 세포의 표면, 또는 신생물 주변의 내피 미세환견에 투여하는 것을 언급한다.
용어 "αv 인테그린 매개 신생물 활성 저해"는 그의 혈액 공급을 제한하고, 추가로, 혈관신생의 과정을 방해하여 새로운 지지 맥관 구조의 형성을 방해하므로써 종양의 증식을 약화시키는 것을 포함한다.
본 발명의 일면은 αv 인테그린, 또는 그의 서브타입을 병적으로 발현시키는 세포에 의해 매개되는 질환을 치료 또는 호전시키는 방법을 포함한다.
용어 "αv 인테그린을 병적으로 발현시키는 세포에 의해 매개되는 질환"은 제한하는 것은 아니지만, 암, 암-관련 병변, 당뇨망막병증, 황반변성, 골다공증, 뼈 흡수, 염증성 관절염, 류마티스 관절염 또는 재협착으로부터 선택되는 질환을 언급한다.
본 발명의 일면은 화합물 또는 그의 조성물이 아포프토시스를 유도하거나 조절되지 않거나 잘못 조절된 세포 증식을 약화시키는 치료제와 컨쥬게이트하여 치료제를 신생물 또는 신생물 주변의 미세환경에 전달하는, 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 그를 필요로 하는 대상에서 지속적으로 신생물을 퇴행시키는 방법을 포함한다.
용어 "치료제와 컨쥬게이트" 및 "치료제를 전달"은 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 컨쥬게이션 수단에 의해 치료제에 결합된 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 언급하고, 여기에서, 화합물 또는 그의 조성물은 신생물 또는 그의 미세환경의 αv 인테그린 수용체를 길항시키는 표적 제제로서 작용하고, 컨쥬게이션은 신생물 또는 그의 미세환경에 치료제를 촉진시키고 선택적으로 전달하는 것을 의미한다.
Technetium99로 제한하는 것은 아니지만, 용어 "치료제"는 본 분야의 기술자에게 공지되어 조영제이다.
본 발명의 일면은 αv 인테그린 매개 질환을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 면역요법, 유전자 요법, 방사선 요법 또는 화합요법을 포함하는 하나 이상의 종양 또는 세포 항-증식 요법에서 이롭게 함께 투여되는 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물의 사용 방법을 포함한다.
병용 요법은 하기를 포함할 수 있다:
1. αv 인테그린 매개 질환을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 화학요법제 및 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물의 공-투여,
2. αv 인테그린 매개 질환을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 화학요법제 및 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물의 순차적인 투여,
3. αv 인테그린 매개 질환을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 화학요법제 및 화학식(I)의 화합물을 포함하는 조성물의 투여, 또는
4. αv 인테그린 매개 질환을 예방, 치료 또는 호전시키기 위한 화학식(I)의 화합물을 포함하는 별개의 조성물 및 화학요법제를 포함하는 별개의 조성물의 동시 투여.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 다수의 상이한 암의 치료를 위한 적어도 하나의 다른 화학요법제를 포함하는 병용 요법에서 유용하고 이롭게는 특정 암 또는 세포 증식 질환에 대하여 권고되는 화학요법제의 사용량을 감소시키는 것을 촉진시키는 것으로 보인다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특정 암의 치료에 권고되는 특정 화학요법제를 투여하기 전, 화학요법제를 투여하는 동안 또는 특정 화학요법제로 치료한 후의 치료 요법에서 사용될 수 있다고 기대된다.
용어 "화학요법제"는 제한하는 것은 아니지만, 항-혈관신생제, 항-종양제, 세포독성제, 세포 증식 저해제 등이다. 용어 "치료 또는 호전"은 제한하는 것은 아지만, 악성암의 근절을 촉진시키거나, 그의 진행의 저해하거나 그의 울혈을 증진시키는 것을 의미한다. 예를 들면, 항-혈관신생제로서 작용하는 본 발명의 저해제 화합물은 DNA 알킬화제와 같이 적어도 하나의 다른 세포독성 화합물과의 투여 요법으로 투여될 수 있다.
바람직한 항-종양제는 클라드리빈(2-클로-2'-데옥시-(베타)-D-아데노신), 클로르암부실(4-(비스(2-클로르에틸)아미노)벤젠부탄산), DTIC-Dome(5-(3, 3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카복스아미드); 백금 화학요법제 및 비백금 화학요법제로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 백금-포함 항-종양제는 제한하는 것을 아니지만, 시스플라틴(CDDP)(시스-디클로디아민플라티넘)을 포함한다. 비백금-포함 항-종양제는 제한하는 것은 아니지만 아드리아마이신(독소루비신),아미노프테린, 블레오마이신, 캄프토테신, 카르미노마이신, 콤브레타스타틴(들), 사이클로포스파미드, 사이토신 아라비노시드, 닥티노마이신, 다우노마이신, 에피루비신, 에토포시드(VP-16), 5-플루오로우라실(5FU), 헤르셉틴 악티노마이신-D, 메토트레세이트, 미토마이신 C, 타목시펜, 탁솔, 타소테레, 티오테파, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 및 그의 유도체 및 프로드럭을 포함한다. 각 항-종양제는 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 방법에 따라 사용되는 약제, 치료 또는 호전시키고자 하는 악성암 유형, 및 다른 조건에 기초하여 다른 치료학적 유효량으로 투여된다.
본 분야의 기술자에게 이해되는 바와 같이, 화학요법제의 적절한 투여량은 일반적으로 화학요법제를 단독으로 투여하거나 다른 화학요법제와 함께 배합하여 투여하는 임상 요법에서 이미 사용되는 것와 유사할 것이다. 단지 한 일례로, 시스플라틴 및 다른 DNA 알킬화제와 같은 약제는 암을 치료하기 위하여 광범위하게 사용된다. 임상적 적용에서 사용되는 시스플라틴의 유효량은 총 3회의 과정동안 매 3주마다 5일동안 약 20mg/m2이다. 시스플라틴는 경구로 흡수되지 않기 때문에 정맥내, 피하, 종양내, 또는 복강내 주사를 통해 전달되여야 한다. 추가로 유용한 약제는 DNA 복제, 유사분열 및 염색체 분리를 방해하는 화합물을 포함한다. 그러한 화학요법제는 아드리아마이신(독소루비신), 에토포시드, 베라파밀 또는 포도필로톡신 등을 포함하고 종양 치료용 임상적 세팅에서 광범위하게 사용된다. 이들 화합물은 21일 간격으로 약 25 내지 75mg/m2(아드리아마이신의 경우) 또는 약 35 내지 50mg/m2(에토포시드의 경우) 범위의 용량으로 정맥내 또는 정맥 투여량의 두배로 경구를 통해 볼루스 주사에 의해 투여된다. 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 폴리뉴클레오티드의 합성 및 성능(fidelity)을 파괴하는 약제는 우선적으로 종양을 표적하기 위하여 사용된다. 비록 꽤 독성이기는 하지만, 5-FU는 통상 약 3 내지 15mg/kg/일 범우의 용량으로 정맥 투여되어 사용된다.
본 발명의 또다른 일면은 방사선 요법과 병용하여 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바, "방사선 요법"은 그를 필요로하는 대상에 방사선을 노출시키는 것을 포함하는 요법을 언급한다. 상기 요법은 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 방사선 요법의 적절한 체계는 방사선 요법을 단독으로 사용하거나 이를 화학요법제와 병용하여 사용하는 임상 요법에서 이미 사용되는 것와 유사할 것이다.
본 발명의 일면은 유전자 요법과 병용하여 본 발명의 화합물을 투여하는 방법 또는 유전자 요법 수단으로서의 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 용어 "유전자 요법"은 종양 발생동안 혈관신생 내피 세포 또는 종양 조직을 표적하는 요법을 언급한다. 유전자 요법 전략은 결손 암-저해 유전자의 수복, (성장 인자 및 그의 수용체를 코딩하는 유전자에 상응하는) 안티센스 DNA에 의한 세포 형질도입 또는 형질감염 및 "자살유전자"의 사용을 포함한다. 용어 "유전자 요법 수단"은 혈관 생태에 영향을 주기 위해 αv-표적 리간드와 커플링된 양이온성 나노입자의 배합물을 포함하는 표적 벡터의 사용을 언급하고, 여기에서 유전자는 혈관신생 혈관에 선택적으로 전달된다(Hood, J. D. , et al, 종양 Regression by Targeted Gene Delivery to the Neovasculature, Science, 2002,28 June, 296,2404-2407).
본 발명의 또다른 일면은 신생물 또는 그의 미세환경의 αv 인테그린 수용체를 길항시켜 신생물 또는 그의 미세환경으로 전달되거나 직접 "시딩하는", 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물 및 유전자 치료제를 포함하는 유효량의 유전자 요법 배합물 제품을 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상에서 αv 인테그린 매개 신생물을 치료 또는 호전시키는 방법을 포함한다.
용어 "신생물로 전달 또는 직접 '시딩'"은 화합물 및 그의 조성물이 그의 의도하는 작용 부위(즉, 종양 혈관 내피 세포 또는 종양 세포)로 컨쥬게이트를 향하게 하는 표적제로서 작용하는 유전자 요법 수단으로서 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 사용하는 것을 포함한다. 표적제로서의 αv 인테그린 저해제 및 그에 상응하는 αv 인테그린 수용체 부위의 선별적인 상호작용에 기인하여, 본 발명의 화합물은 표적된 αv 인테그린 수용체, 또는 그의 서브타입에 또는 그 주변에 고농도로 국소 투여되어 αv 인테그린 매개 질환을 더욱 효과적으로 치료한다.
본 발명의 또다른 일면은 면역 요법과 병용하여 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바, "면역요법"은 종양 발생에 관여하는 특정 단백질에 선별적인 항체를 통해 상기 단백질을 표적으로 하는 요법을 언급한다. 예를 들면, 혈관 내피 성장 인자에 대한 모노클로날 항체가 암 치료에 사용되어 왔다.
본 발명의 또다른 일면은 화합물 또는 그의 조성물이 비침윤성 종양 조영제와 컨쥬게이트하여 그를 종양 또는 조양 주변의 미세환경으로 전달되는 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 대상에게 이롭게 공투여하는 것을 포함하는 그를 필요로 하는 대상에서 종양 조영 방법을 포함한다.
용어 " 컨쥬게이트" 및 "비침윤성 종양 조영제 전달"은 본 분야의 기술자에 의해 공지된 컨쥬게이션 수단에 의해 조영제에 결합된 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 언급하고, 여기에서, 화합물 또는 그의 조성물은 신생물 또는 그의 미세환경의 αv 인테그린 수용체를 길항시키는 표적제로서 작용하고, 컨쥬게이션 수단은 조영제를 촉진시키고 그를 신생물 또는 그의 미세환경으로 선택적으로 전달한다(PCT Application WO00/35887, WO00/35492, WO00/35488 또는 W099/58162). Technetium99로 제한하는 것은 아니지만, 용어 "조영제"는 본 분야에 공지되어 있는 조영제를 언급한다. 용어 "컨쥬게이션 수단"은 조영제 킬렐이트 그룹과의 컨쥬게이션에 의해 연결(linking) 그룹에 화합물을 첨가하는 것으로 제한하지 않고 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 수단을 언급한다.
관상동맥성형술은 관상동맥폐쇄증의 경중도를 감소시키기 위하여 사용되는 고도로 유효한 수술법이지만; 그의 장기간의 성과는 빠른 속도의 재협착에 의해 제한된다. 혈관 평활근 세포 활성화, 이동, 및 증식은 혈관성형술 후 재협착을 원인으로 한다(Ross, R., Nature, 1993, 362, 801-809).
본 발명의 일면은 화합물이 치료 장치의 표면상에 주입된 동맥 및 정맥 재협착을 치료 또는 호전시키기 위한 화학식(I)의 αv 인테그린 저해제 화합물 또는 그의 조성물의 사용 방법을 포함한다. 용어 "치료 장치"는 제한하는 것은 아니지만, 혈관성형술 풍선, 동맥 스텐트, 정맥 스텐트, 봉합, 인공관절, 인공삽입물(implanted prosthesis) 또는 다른 유사 의료 장치를 언급하고, 이는 신생물로 약물 전달을 표적한다.
본 발명의 일면을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 발명에서 주시되는 조성물은 통상의 약제학적 기술에 따라 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 또한 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다(그러나 반드시 그러하지는 않다).
용어 "약제학적으로 허용가능"은 동물, 적절하게 인간에게 투여될 때 부작용, 알레르기 또는 다른 부적절한 반응을 일으키지 않는 조성물 및 분자 엔티티를 언급한다. 동일하게 수의용도 본 발명에 포함되고 "약제학적으로 허용가능한" 제제는 임상 및/또는 수의용 제제를 포함한다.
조성물은 제한하는 것은 아니지만, 정맥내(볼루스 및 주사 모두), 경구, 비강, 경피, 가리거나(occlusion) 가리지않고 국소, 및 복강내, 피하, 근육내, 종양내 또는 비경구적으로 주사를 포함하는 투여에 바람직한 제형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있고, 약학 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는모든 형태를 이용한다. 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장내 또는 흡입 또는 살포하여 투여하기 위한 정제, 환제, 캡슐제, 분제, 과립제, 멸균 비경구용 액제 또는 현탁제, 계량 에어로졸 또는 액상 스프레이, 드롭제, 앰플, 자동 주사장치 또는 좌제와 같은 복용 단위를 포함할 수 있다.
경구 투여 형태로 적절한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캡슐제(각각 즉시 방출, 시한(timed) 방출 및 지효성 방출 제형), 과립제 및 산제와 같은 고형 제제; 액제, 시럽제, 에릭실제, 유제, 및 현탁제와 같은 액상 제제을 포함한다. 다르게, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여하기에 적절한 제형으로 제조될 수 있고, 예를 들면, 활성 화합물의 불용성 염, 데카노에이트 염이 근육내 주사를 위한 데포 약제를 제공하기에 적합할 수 있다. 경구 투여 형태로 조성물을 제조할 때 하나 이상의 담체는 필요하고 불활성인 약제학적 부형제를 포함하여 예를 들면, 향미제, 방부제, 착색제, 시럽 등을 사용할 수 있고; 경구용 액상 제제의 경우, 담체, 예로서, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물을 포함하는 제형 단위(예: 정제, 캡슐제, 산제, 주사제, 좌제, 계량된 액상 복용 형태 등)은 상기 기술된 바와 같이 치료학적 유효량을 전달하는데에 필요한 활성 성분의 양을 함유한다. 조성물은 약 0.001mg 내지 약 5000mg의 활성 화합물 또는 그의 프로드럭을 포함할 수 있고, 필요로 하는 대상에게 선택되는 투여 방식에 따라 적절한 형태로 구성될 수 있다.
본 발명의 일면은 약 0.001 mg 내지 1000 mg/kg(체중)/일 범위의 치료학적 유효량에 주시하고 있다. 본 발명의 또다른 일면은 약 0.001 mg 내지 500 mg/kg(체중)/일 범위를 포함한다. 본 발명의 추가의 일면은 약 0.001 mg 내지 300 mg/kg(체중)/일 범위를 포함한다. 화합물은 약 1 내지 약 5회/일의 복용 요법에 따라 투여될 수 있고 더욱 바람직하게 1, 2, 또는 3회/일이다.
경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게 치료하고자 하는 환자에게 투여량을 증상 조절하기 위하여 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0,15. 0,25. 0,50. 0,100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 포함하는 정제 형태로 제공된다. 투여하는 최적의 투여량은 본 분야의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 치료받는 특정 환자와 관련되는 인자(나이, 체중, 섭식 및 투여 시간), 치료하고자 하는 이상의 경중도, 투여 방식, 사용하는 화합물, 및 제제의 강도에 따라 달라질 것이다. 1일 투여 또는 후-주기적(post-periodic) 투여를 사용할 수 있다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위하여, 본 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들면, 전분, 수크로즈, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 또는 검 및 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 균질한 혼합물을 포함하는 고형의 예비 제제된 조성물을 형성하는 다른 약제학적 희석제, 예로서 물과 함께 혼합한다. 이들 예비 제제 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분은 조성물 전체에 고르게 분산되어, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같이 균일하게 유효량으로 쉽게 분할 될 수 있다는 것을 의미한다. 이 고형 예비 제제 조성물은 이어서 본 발명의 활성 성분의 약 0.001mg 내지 약 5000mg을 함유하는 상기 기술된 형태의 단위 투여 형태로 분할된다. 신규의 조성물을 함유하는 정제 또는 환제는 또한 코팅되거나 혼합되어 지효 작용의 잇점을 갖는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함 할 수 있고, 후자는 전자상의 인벨럽(envelope) 형태이다. 두 개의 성분은 위에서 붕해되는 것을 저지하고, 내부 성분이 본래대로 십이지장으로 통과하게 하거나 방출이 지연되게 하는 장(enteric) 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장 층 또는 장용제피용으로 사용될 수 있고, 이러한 물질은 예를 들어 셀락, 아세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트를 포함할 수 있다.
정제 또는 캡슐제 형태의 경구 투여를 위해 활성 약물 성분은 임의로 경구, 비독성 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체 예로서, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 혼합될 수 있다. 또한, 바람직하거나 필요한 경우, 적절한 결합제; 활택제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물에 혼입할 수 있다. 적절한 결합제는 제한하지 않고
전분, 겔라틴, 천연 당 예로서, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예로서, 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 제한없이 붕해제로서, 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산틴 등을 포함한다.
화학식(I)의 화합물이 경구적으로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액상 형태는, 수용액, 적절하게는 향미처리된 시럽, 수성 또는 오일성 현탁액, 및 목화씨유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유를 갖는 향미처리된 유제, 및 엘릭서르, 유사한 약제학적 담체를 포함한다. 수성 액제용의 적절한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검 예를 들면, 트라가칸트, 아카시아, 아가, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 또는 겔라틴 등을 포함한다. 적절하게 향미처리된 현탁제 또는 분산제의 액상 형태는 또한 합성 및 천연 검 예를 들면 트라가칸트, 아카시아, 메틸셀룰로오스등을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 멸균 현탁제 및 액제가 바람직하다. 통상 적절한 방부제를 포함하는 등장액은 정맥 투여가 바람직한 경우 사용된다.
본 분야에 공지된 바와 같이, 화합물은 다르게는 불활성 액상 담체에 용해된 활성 성분으로 구성된 제제의 주사를 통해 비경구적으로 투여될 수 있다. 주사용 제제는 적절한 불활성 액상 담체와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 적절한 액상 담체는 땅콩유, 목화씨유, 또는 참깨유 등과 같은 식물유, 및 유기 용매 예로서, 솔케탈, 글리세롤 등을 포함한다. 또한, 수성 비경구용 제제를 사용할 수 있다. 예를 들면, 적절한 수성 용매는 물, 링거액 및 등장성 염수 수용액을 포함한다. 추가로, 멸균 비휘발성 오일을 수성 제제에서 용매 또는 현탁제로서 일반적으로 사용할 수 있다.액상 담체중 활성 성분을 용해시키거나 현탁시켜 최종 제제가 0.005 내지 10%(중량)의 활성 성분을 포함하도록 제제를 제조한다. 방부제, 등장화제, 용해제, 안정화제 및 통증 완화제를 포함하는 다른 첨가제를 적절하게 사용할 수 있다.
다르게는, 화학식(I)의 화합물은 1일 단일 투여량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 투여량은 1일 2, 3, 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적절한 비내 담체의 국소 사용 또는 경피용 피부 패취를 통해 비내 투여 제형으로 투여될 수 있고, 이런한 조성물은 본 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 경피 투여 시스템의 형태로 투여하는 경우 치료학적 용량의 투여는 투여 요법시 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
투여가 용이하기 때문에 정제 및 캡슐제가 바람직한 경구용 복용 단위 형태이고, 이 경우 고형의 약제학적 담체가 사용된다. 원하는 경우, 정제는 표준 방법에 따라 당의정, 피복된 젤라틴, 피복된 필름 또는 장용피복제일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 표준 방법에 따라 당의정, 피복된 젤라틴, 피복된 필름 또는 장용피복제일 수 있다. 예를 들면 보존 또는 용해를 돕기 위한 목적으로 다른 성분이 포함될 수 있지만 비경구용으로 담체는 통상 멸균수를 포함할 것이다. 주사용 현탁제 또한 제조될 수 있고, 이러한 경우 적절한 액상 담체는 현탁제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 본 발명의 화합물의 저속 방출을 위한 조성물을 포함한다. 조성물은 저속 방출 담체(통상, 폴리머 담체) 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 저속 방출용 제조에서 저속 방출 담체, 통상, 폴리머 담체 및 본 발명의 화합물을 먼저 유기 용매에 용해시키거나 분산시킨다. 수득한 유기 용액을 수성 요액에 가하여 수중유 형태의 유제를 수득한다. 바람직하게, 수용액은 계면활성제를 포함한다.
연속하여, 수중유 형태의 유제로부터 유기 용매를 증발시켜 저속 방출 담체 및 본 발명의 화합물을 포함하는 입자의 콜로이드성 현탁액을 수득한다. 저속 방출형 생분해성 담체 또한 본 분야에 공지되어 있다. 이는 그 안에서 활성 화합물을 포획하는 입자를 형성할 수 있고 적절한 환경(예: 수성, 산성, 염기성 등)하에서 저속으로 분해/용해되어 체액에서 분해되고 용해되므로써 그 안에 활성 성분을 방출하는 물질이다. 입자는 바람직하게 나노입자(예: 지름 범위 약 1 내지 500 nm, 바람직하게 약 50-200 nm 및 가장 바람직하게 약 100 nm).
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물을 통상의 약제학적 혼합 기술에 따라 약제학적 담체와 밀접하게 혼합하고, 여기에서 담체는 투여에 바람직한 제형에 따라 다른 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구용 제형의 조성물의 제조에서, 통상의 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 고형 경구 제제를 위해, 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 활택제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 액상 경구 제제를 위해, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향마제, 방부제, 착색제 등이다. 추가로, 활성 약물 성분의 액상 형태는 적절하게 향미처리된 현탁제 또는 분산제, 예로서, 합성 및 천연 검 예를 들면 트라가칸트, 아카시아, 메틸셀룰로오스등을 포함한다. 사용할 수 있는 다른 분산제는 글리세린 등이다.
항체 표적제는 종양 세포, 종양 맥관 구조 또는 종양 기질의 표적가능하거나 접근가능한 요소에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 종양 세포, 종양 맥관 구조 또는 종양 기질의 "표적가능하거나 접근가능한 요소"는 바람직하게 표면-발현, 표면-접근가능한거나 표면-위치하는 요소이다. 항체표적제는 또한 괴사 종양 세포로부터 방출되는 세포내 요소에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 바람직하게, 그러한 항체는 유도되어 투과성일 수 있는 세포 또는 실질적으로 모든 종양 또는 정상 세포의 유령 세포에는 존재하지만, 포유동물의 정상의 살아있는 세포의 외부에는 존재하지 않거나 그로 접근할 수 없는 불용성 세포내 항원(들)에 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "항체"는 광범위하게 모든 면역학적 결합 물질, 예로서, IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2, 1가 단편 예로서, Fab', Fab, Dab, 및유전공학화된 항체, 예로서 재조합 항체, 인간화 항체, 양특이성(bispecific) 항체 등을 언급하고자 한다. 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날일 수 있고, 모노클로날 항체가 바람직하다. 실질적으로 고형인 종양 형태에 면역학적 특이성을 갖는 본 분야에 공지되어 있는 항체 어레이는 매우 다양하게 존재한다(참조 a Summary Table on Monoclonal antibody for solid tumors in U. S. patent 5,855, 866, Thorpe, et al). 종양에 대한 표적제로서 사용하고자 하는 항체를 제조하고 분리하는 방법은 본 분야의 기술자에게 공지되어 있다(U. S. patent 5,855, 866, Thorpe); and, U. S. patent 6,342, 219(Thorpe)).
비-항체 표적제는 종양 맥관 구조 및 다른 표적 요소에 선별적으로 결합하는 성장 인자, 예로서, 아넥신 및 관련 리간드를 포함한다. 또한, 다양한 다른 유기 분자 또한 종양에 대한 표적제로서 사용할 수 있고, 예를 들면, 종양 세포 및 내피 세포의 이동시 및 모세관-유사 관 형성시 발현되는 세포 표면 단백질, 하이알유로난-결합 단백질을 선별적으로 인식하는 하이알유로난 올리고사카라이드(U. S. Patent 5,902, 795(Toole, et al.)) 및 폴리음이온 화합물, 특히 폴리설페이트 또는 폴리설폰화 화합물, 예로서, N- 및 0-설페이트 폴리음이온 폴리사카라이드, 폴리스티렌 설포네이트 및 혈관 내피 세포에 특잊거으로 결합하는 다른 폴리음이온 화합물(U. S. Patent 5,762, 918(Thorpe)이다.
치료 부위와 항체의 컨쥬게이트 기술은 잘 공지되어 있다(Amon, et al. , Monoclonal For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy, Monoclonal And Cancer Therapy, Reisfeld, et al.(eds,), pp. 243-56(Alan R. Liss, Inc.1985); Hellstrom, et al. , antibody For Drug Delivery, Controlled Drug Delivery 62nd EdJ, Robinson, et al.(eds. ), pp.623-53(Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy :A Review, Monoclonal'84 : Biological, And Clinical Applicatioris, Pinchera, et al.(eds. ), pp. 475-506(1985)). 본 발명의 화합물을 비-항체 표적제와 결합시키기 위하여 유사한 기술 또한 사용할 수 있다. 본 분야의 기술자는 올리고펩티드, 폴리사카라이드 또는 다른 폴리음이온 화합물과 같은 비-항체 표적제와 컨쥬게이트를 형성하기 위한 본 분야의 방법에 대하여 알고 있거나 선택할 수 있을 것이다.
혈액내에서 적절한 안정성을 갖는 연결 부위를 사용하여 본 발명의 화합물을 표적제와 결합시킬 수 있지만, 생물학적으로 적합한 결합 및/또는 선별적으로 절단가능한 스페이서 또는 링커를 갖는 것이 바람직하다.
"생물학적으로 적합한 결합" 및 "선별적으로 절단가능한 스페이서 또는 링커"은 순환에서 적절한 안정성을 갖고 유일하게 또는 바람직하게 특정 조건(예; 특정 환경 또는 특정 물질과 접촉시)하에서 적절하거나 절단가능하거나 가수분해할 수 있는 연결 부위를 언급한다. 그러한 결합은 예를 들면, 디설파이드 및 트리설파이트 결합 및 산성-화학 변화를 일으키기 쉬운 결합(labile bonds)(U. S. Patent 5,474, 765 and 5,762, 918) 및 효소-감수성 결합, 예로서, 펩티드 결합, 에스테르, 아미드, 포스포디에스테르 및 글리코시드를 포함한다(as described in U. S. Patent 5,474, 765 and 5,762, 918). 그러한 선별적-방출 디자인 성질은 컨쥬게이트로부터 화합물이 의도하는 표적 부위에서 지속적으로 방출되도록 촉진한다.
표적제와 컨쥬게이트되는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 개인, 질환 형태, 투여 방법 및 다른 임상적 변수에 따라 다르다. 유효량은 동물 모델로부터의 데이타를 사용하여 용이하게 결정할 수 있다. 임상 환경으로 이동시키기 앞서 적절한 치료학적 유효량을 최적화하기 위하여 고형 종양을 갖는 실험 동물이 주로 사용된다. 그러한 모델은 유효한 항-암 요법을 예측할 때 매우 신뢰할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 고형 종양을 갖는 마우스를 최소한의 독성으로 유리한 항-종양 효능을 제공하는 치료학적 제제의 작업 범위를 결정하는 사전-임상 테스트에서 광범위하게 사용한다.
본 발명은 추가로 표적제에 컨쥬게이트된 유효량의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 단백질, 예로서, 항체 또는 성장 인자, 또는 폴리사카라이드를 표적제로서 사용할 때, 주사용 조성물 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 주사용 항체 용액은 약 2 분 내지 약 45 분, 바람직하게 약 10 내지 약 20 분에 걸쳐 정맥, 동맥내로 또는 척수액내로 투여될 것이다. 특별한 경우, 피부의 특정 부위 및/또는 특정 체강에 근접한 부위에 제한되어 있는 종양에는 진피내 및 강내 투여가 유리하다. 또한, 뇌속에 위치하는 종양의 경우 경막내 투여가 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 일면은 관내 의료 장치(특히, 풍선-카테터 또는 스텐트)상에 코팅되어 있는 치료학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 조성물을 조절하여 전달하므로써 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상에서 αv 인테그린 발현(특히, 재협착, 내막 증식 또는 혈관벽 염증)과 관련되는 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 그러한 장치는 αv 인테그린의 활성을 저해하여 내피의 과다 증식을 차단하므로써 재협착의 발생을 예방하는데 유용하다.
용어 "관내 의료 장치"는 전달 장치, 예로서, 혈관 약물 전달 카테터, 와이어, 약물학적 스텐트 및 내피 포상(paving)을 언급한다. 본 발명의 범주내에는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 용출시키거나 방출시키는 시트 또는 코팅을 갖는 동맥 또는 정맥 스텐트를 포함하는 전달 장치가 포함된다. 용어 "조절되어 전달"은 부위-특이(site-directed) 및 시간 의존 방식으로 활성 성분을 방출하는 것을 언급한다. 또한, 상기 장치를 위한 전달 시스템은 다양한 조절 속도로 화합물을 전달하는 국소 융합 카테터를 포함할 수 있다.
용어 "스텐트"는 카테터에 의해 전달될 수 있는 어느 장치를 언급한다. 스텐트는 통상 외과적 외상에 의한 혈관 조직의 원치않는 내향(inward) 증식와 같은 물리적 예외에 기인한 혈관의 폐쇄를 예방하는데 사용된다. 스텐트는 주로 폐쇄를 감하기 위하여 맥관의 루멘 내부에 방치되는 것이 적절한 튜브, 확장형의 격장형태의 구조를 갖는다. 스텐트는 루멘벽-접촉면 및 루멘-노출면을 갖는다. 루멘벽-접촉면는 튜브의 외부 표면이고, 루멘-노출면은 튜브의 내부 표면이다. 스텐트 재료는 폴리머 물질, 금속성 물질 또는 폴리머-금속성 물질의 배합물일 수 있고, 임의로 생분해성일 수 있다.
통상, 스텐트는 비확장 형태로 루멘 내부로 삽입되고, 이후 자동적으로 또는 동소의 2차 장치의 도움으로 확장된다. 통상의 확장 방법은 혈관의 벽 요소와 관련되는 폐쇄를 절단하고 파쇄시켜 루멘을 확장시키기 위하여 협착된 혈관 또는 신체 통로내에서 팽창되는 카테터-탑재 혈관신생 풍선을 사용하여 수행된다.
계류중인 U. S. Patent application 2002/0016625 Al(Falotico, et al. )에 기술된 자가-확장형 스텐트를 이용할 수 있다. 염증 및 증식을 예방하는 화합물, 약제, 또는 약물과 스텐트의 배합물이 혈관신생후 재협착에 대한 가장 효능이 있는 치료법을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다수 방식으로 스텐트에 혼입되거나 부착될 수 있다. 본 발명의 화합물의 용액 및 생체적합성 물질 또는 폴리머는 다수 방식으로 스텐트에 또는 그 위에 혼입시킬 수 있다. 예를 들면, 본 화합물의 용액을 스텐트상에 분무하거나 상기 용액에 스텐트를 침전시킬 수 있고, 경우 건조시킬 수 있다. 또다른 코팅 방법은 본 화합물의 용액을 전기적으로 하나의 극으로 대전시키고 스텐트를 반대 극으로 대전시킨다. 이 방법에서 용액 및 스텐트 서로 잡아당길 것이다. 또다른 방법은 초임계 온도 및 압력 조건을 사용하여 본 화합물의 용액으로 스텐트를 코팅한다. 초임계 조건을 사용하여 스텐트를 코팅하는 것은 폐물을 감소시키고, 코팅의 두계를 더욱 잘 조절할 수 있도록 한다. 일반적으로 본 화합물은 스텐트의 외부 표면(조직과 접촉하도록 표면)에만 부착되지만, 일부 화합물의 경우에는 전체 스텐트를 코팅할 수 있다.
약물이 효능이 영향을 받을 때 스텐트 및 폴리머 코팅이 약물의 방출 속도를 조절하는 폴리머 코팅 층 또는 층들에 또는 그 위체 코팅된 치료학적 유효량의 본 화합물을 포함하는 배합 제품을 사용할 수 있다. 따라서, 본 화합물은 적어도 6개월의 기간동안 스텐트로부터 방출될 수 있고, 또다른 일면에서, 약 3일 내지 약6 개월; 및 또다른 일면에서 약 7 내지 약 30일간의 기간동안 스텐트로부터 방출될 수 있다. 다수의 비부식성, 생체 적합성 폴리머 물질을 본 발명의 화합물과 결합된 폴리머 코팅 층 또는 층용으로 사용할 수 있다.
일례로, 화합물을 폴리머 매트릭스, 예로서 폴리머 폴리피롤내로 혼입한 후 스텐트의 외부 표면상에 코팅한다. 실질적으로 화합물은 폴리머 분자를 통한 확산에 의해 매트릭스로부터 용출된다. 스텐트상의 코팅 약물 약물에 대한 방법 및 스텐트는 PCT WO 96/32907에 상세히 기술되어 있다. 또다른 일면으로, 스텐트를 먼저 화합물 용액, 에틸렌-코-비닐비닐아세테이트 및 폴리부틸메타크릴레이트를 포함하는 베이스 층으로 코팅한다. 이어서 스텐트를 폴리부틸메타크릴레이트를 포함하는 외부 층으로 코팅한다. 외부층은 화합물이 빠르게 용출되어 주변 조직내로 들어가지 못하도록 하는 확산 장벽으로서 작용한다. 화합물이 매트릭스로부터 용출되는 속도를 외부 층 또는 탑코트(topcoat)의 두께가 결정한다. 스텐트 및 코팅 방법은 계류중인 U. S. 특허 출원 2002/0016625Al에 상세히 기술되어 있다.
상이한 폴리머를 상이한 스텐트를 위해 사용할 수 있다는 것을 인지하는 것이 중요하다. 예를 들면, 상기 기술한 에틸렌-코-비닐아세테이트 및 폴리부틸메타크릴레이트 매트릭스는 스테인리스 스틸 스텐트와 잘 작용한다. 다른 폴리머는 니켈 및 티타늄 합금과 같은 초탄성의 성질을 나타내는 물질 또는 체온에서 활성화될 때 그의 원 상태의 형태를 "기억"하고 그로 회복되는 형태-보유형(retentive) 폴리머 물질인 다른 물질로부터 형성되는 스텐트와 함께 더욱 효과적으로 사용될 수 있다.
스텐트를 신체의 루멘으로 도입하는 방법은 공지되어 있다. 본 발명의 일면으로, 화합물-코팅된 스텐트는 카테터를 사용하여 도입된다. 본 분야의 기술자는 이해하는 바, 스텐트 삽입 위치에 기초하여 방법은 미세하게 달라질 것이다. 관상 스텐트 이식을 위해, 스텐트를 포함하는 풍성 카테터를 관상 동맥내로 삽입하고 스텐트를 원하는 위치에 위치시킨다. 풍선은 팽창하고, 스텐트를 확장시킨다. 스텐트가 확장됨에 따라 스텐트는 루멘 벽과 접촉하게 된다. 일단 스텐트가 위치를 잡게 되면 풍선은 수축되고 제거된다. 스텐트는 화합물을 포함하는 루멘-접촉면을 대신하여 루멘벽 면에 직접 접촉하게 된다. 스텐트 삽입은 요구되는 항응고 요법을 동반할 수 있다.
본 발명의 스텐트에서 사용하기 위한 화합물을 전달하기 위한 최적의 조건은 사용하는 상이한 위치의 전달 시스템, 및 사용하는 화합물의 농도 및 성질에 따라 달라질 것이다. 최적화할 수 있는 조건은 예를 들면, 화합물의 농도, 전달 용량, 전달 속도, 혈관 침투의 깊이, 인접부의 팽윤압, 구멍 수 및 크기 및 약물 전달 카테터 풍선의 피트를 포함한다. 상처 부위의 평활근 세포의 증식을 저해하기 위해 조건을 최적화하여 예를 들면, 혈관 내성 또는 루멘 지름의 변화 또는 평활근 세포의 증식능에 의해 측정되는 바, 재협착에 기인한 현저한 동맥의 폐쇄는 발생하지 못하도록 한다. 최적 조건은 일반 추정 방법을 사용하여 동물 모델 연구로부터의 데이타에 기초하여 결절될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예로서, 작은 단층 비히클, 큰 단층 비히클 및 다층 비히클로 투여될 수 있다. 본 분야에 공지되고 전달 시스템을 포함하는 리포솜은 다양한 포스포리피드, 예로서 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성된다.
본 명세서, 특히 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
Boc t-부톡시카보닐
BSA 송아지 혈청 알부민
Cod 사이클로옥타디엔
d/hr/min/rt 일/시간/분/실온
DBC 2,6-디클로벤조일클로랑리드
DCM 디클로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭시드
EDC N-에틸-N-디메틸아미노프로필카보디이미드 하이드로클로라이드
Et20 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU 0-(7-아자벤조트릴아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트
HCl 하이드로클로라이드
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액상 크로마토그래피
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 헥사메틸디이소프로필아미드
Me 메틸
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
NaHMDS 소듐 헥사메틸디실릴아미드
NaOH 소듐 하이드록시드
ND 검출되지 않음
NMM N-메틸모르폴린
PBS 포스페이트 완충액
Ph 페닐
RP-HPLC 역상 고성은 액상 크로마토그래피
rt 실온
SDS 소듐 도데카설페이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
Thi 티에닐
TMS 테트라메틸실란
TFA 트리플루오로아세트산
Tol 톨루엔
일반 합성법
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 설명하는 일반 합성법에 따라 합성될 수 있고 하기의 도식에 의해 더욱 구체적으로 설명된다. 도식은 본 발명의 중간체 및 표적 화합물을 제조할 수 있는 예시이므로 본 발명을 나타낸 화학 반응 및 조건으로 제한하는 것은 아니다. 이들 도식에 따라 제조되는 중간체 및 다른 물질, 화합물 및 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 시약을 사용하여 추가의 대표 화합물 및 그의 입체이성체, 라세미 혼합물, 디아스테레오머 및 에난티오머를 합성할 수 있다. 상기의 모든 화합물, 그의 입체이성체, 라세미 혼합물, 디아스테레오머 및 에난티오머 는 본 발명의 범주내 포함되어야 한다. 도식에서 사용되는 다양한 출발 물질의 제조는 본 분야의 기술자에 잘 공지되어 있다.
도식 A
도식 A는 화학식(I)의 표적 화합물(여기에서, R1 및 W는 앞서 본 발명의 범위내에서 정의된 바와 같다)을 제조하는 방법을 기술한다. Ra 치환된(여기에서, Ra 는 C1-4알킬이다) 화합물 A1로부터 Boc-보호 그룹의 제거는 산성 조건하에 수행되고(TFA 및 DCM의 산성 혼합물과 같은 산성 또는 디옥산과 같은 적절한 용매중 무기산을 사용) 이로써 피페리딘 화합물 42를 형성하게 된다. 피페리딘 화합물 A2를 카복실산 화합물 A3와 표준 커플링 조건하에(HOBt/EDC,HOBT/HBTU와 같은 커플링제 혼합물 또는 NMM 또는 DIEA와 같은 적절한 염기의 존재하의 이소부틸 클로포르메이트 사용) 커플링하여 에스테르 화합물 A4를 수득한다. 산성 또는 염기 조건하에서 에스테르 화합물 A4를 가수분해하여 화학식(I)의 표적 화합물을 수득하였다. 화학식(I)의 각개 이성체는 중간체 A1-A4의 키랄 분리를 분해하고, 키랄 중간체를 화학식(I)의 화합물로 합성하여 수득할 수 있다.
도식 A
도식 B
도식 B는 화학식(I)의 표적 화합물(여기에서, R1은 -NH(R6)이고 W는 -(CH2 )o-4알킬-이다)을 제조하는 방법을 기술한다. 표준 커플링 조건하에(HOBt/EDC,HOBT/HBTU와 같은 커플링제 혼합물 또는 NMM 또는 DIEA와 같은 적절한 염기의 존재하의 이소부틸 클로포르메이트 사용) 토실레이트 또는 메실레이트 또는 할로겐과 같은 적절한 이탈 그룹을 갖는 화합물 B1(여기에서, R1은 H이다)으로 화합물 A2를 축합하여 화합물 B2를 형성하였다. LiHMDS, NaHMDS 또는 LDA와 같은 적절한 염기 존재하에 치환된 아민 화합물 B3과 화합물 B2를 반응시켜 화합물 B4를 형성하였다. 화합물 B4를 수성 염산으로 처리하여 에스테르를 가수분해하므로써 화학식(I)의 표적 화합물을 수득하였다.
도식 B
도식 C
도식 C는 화합물 A1을 제조할 수 있는 다른 방법을 기술한다. HOBt, HBTU, HATU, 이소부틸클로포름에이트 등과 같은 적절한 활성화제의 존재하에 N-메틸-O-메틸하이드록실아민을 사용하여 카복실산 화합물 C1을 아미드 화합물 C2로 형질변환시켰다. 아미드 화합물C2을 동소 제조된 아릴 리튬 종, Grignard 시약 등과 반응시켜 케톤 화합물 C3을 형성하였다. LiHMDS, NaHMDS, LDA 등과 같은 염기의 존재하에 적절하게 치환된 포스포란 또는 포스포네이트 화합물 C4와 반응시킬 때 케톤 화합물 C3은 α,β-비치환된 에스테르의 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로 전환되었다. 탄소상의 5 또는 10% 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재하 수소화분해 조건(약 10 내지 약 50psi의 수소 과압을 사용하였다)에서 화합물 C5를 화합물 A1으로 전환시켰다.
도식 C
도식 D
도식 D는 화합물 A1(여기에서, (CH2)q는(CH2)2-3이다)의 다른 합성 방법이다. 리튬수소화 알루미늄 등과 같은 적절한 환원제와 아미드 화합물 C2를 반응시켜 알데히드 화합물 D1을 형성하였다. 동소 생성된 아세틸리드 화합물 D2를 알데히드 화합물 D1을 저온에서 축합시켜 프로파길 알코올 화합물 D3을 형성하였다. 피리딘중 Lindlar 촉매를 사용하여 수소화분해 조건하에 알킨 화합물 D3을 선택적으로 시스-올레핀 화합물 D4로 환원시켰다. TEA, DIEA 등과 같은 염기의 존재하에 Ra 치환된 3-클로-3-옥소프로피오네이트 화합물 D5로 알릴 알코올 화합물 D4를 축합하여 혼합 에스테르 화합물 D6을 형성하였다. 수소화나트륨, 수소화카륨, LDA 등과 같은 적절한 염기의 존재하에 화합물 D6을 클로트리메틸실란으로 처리하여 THF 또는 Et20과 같은 적절한 용매중에서 가열할 때 혼합 에스테르 화합물 D7로 재배열되는 중간체 실릴 케톤 아세탈을 수득하였다. 진공하에 화합물 D7을 가열할 때 에스테르 화합물 D7을 탈카르복실화하여 화합물 D8을 형성하였다. 탄소상의 5 또는 10% 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재하에 수소 과압(약 10 내지 약 50psi)을 사용하여 화합물 D8중 이중 결합의 환원은 표준 수소화 조건하에서 수행하여 (CH2)q가 (CH2 )2-3인 화합물 A1의 표적 화합물을 형성하였다.
도식 D
도식 E
도식 E는 화학식(I.2)의 표적 화합물(여기에서, 화학식(I)의 화합물의 R2는수소이고, R1 및 W는 앞서 정의된 바와 같다)을 합성하는 다른 방법을 기술한다. 적절할 카브알콕시메틸렌 트리페닐포스포란(Wittig 반응) 또는 트리알킬포스포노아세테이트(Horner-Emmons 반응)을 사용하여 알데히드 화합물 E1을 축합하여 α,β-불포화 에스테르 화합물 E2를 형성하였다. 산성 조건하에(DCM중 TRA, 디옥산 중 4N HCl의 1:1 혼합물과 같은 산 등을 사용) 화합물 E2를 처리하여 Boc-보호 그룹을 제거하여 치환된 피페리딘 화합물을 형성하였다 E3. 피페리딘 화합물 E3을 카복실산 화합물 A3과 표준 커플링 조건(커플링제, 예로서, NMM 또는 DIEA과 같은 적절한 염기의 존재하에 HOBt/EDC, HOBT/HBTU 또는 이소부틸 클로포름에이트 사용)하에서커플링하여 에스테르 화합물 E4를 수득하였다. 산 또는 염기 조건하에서 에스테르 화합물 E4를 가수분해하여 α,β-불포화 산 화합물 E5를 수득하였다. 탄소상의 5 또는 10% 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재하에 수소 과압(약 10 내지 약 50psi)을 사용하여 화합물 E5중 이중 결합의 환원을 표준 수소화 조건하에서 수행하여 화학식(I.2)의 표적 화합물을 형성하였다.
도식 E
도식 F
도식 F는 표적 화합물 A1을 제조할 수 있는 다른 방법을 기술한다. α,β-불포화 에스테르 화합물 E2의 라세미 E/Z-혼합물을 로듐 또는 인듐과 같은 적절한 전기 금속 촉매의 존재하에 R2 치환된 보론산 화합물 F1과 반응시켜 표적 화합물 A1을 수득하였다.
도식 F
도식 G
도식 G는 화학식(I.3)의 표적 화합물(여기에서, 화학식(I)의 화합물의 (CH2)q는 -(CH2)2-3이고, R1은 앞서 정의된 바와 같고 W는 -(CH2)o-4알킬-이다)을 합성하는 다른 방버을 기술한다. 화합물D8상의 Boc-보호 그룹 on 화합물D8을 산성 조건하에(DCM중 TRA, 디옥산 중 4N HCl의 1:1 혼합물과 같은 산 등을 사용) 제거하여 치환된 피페리딘 화합물 G1을 수득하였다. 피페리딘 화합물 G1을 카복실산 화합물 A3과 표준 커플링 조건(커플링제, 예로서, NMM 또는 DIEA과 같은 적절한 염기의 존재하에 HOBt/EDC, HOBT/HBTU 또는 이소부틸 클로포름에이트 사용)하에서 커플링하여 에스테르 화합물 G2를 수득하였다. 강산 또는 강염기 조건(진한 HCl 또는 NaOH와 같은 강산 또는 강염기의 존재하에)에 노출시켰을 때 에스테르 화합물 G2는 화합물 G3으로 전환하였다. 탄소상의 5 또는 10% 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재하에 수소 과압(약 10 내지 약 50psi)을 사용하여 화합물 G3중 이중 결합의 환원을 표준 수소화 조건하에서 수행하여 화학식(I.3)의 표적 화합물을 형성하였다.
도식 G
도식 H
도식 H는 화학식(I.3a)의 표적 화합물(여기에서, 화학식(I)의 화합물의 R1은 -NH(R5)이고, W는 -(CH2)o-4알킬-이고 R5 헤테로아릴 치환체는 부분적으로 불포화 헤테로사이클릴 치환체로 환원된다)을 합성하는 다른 방법을 기술한다. 표준 수소화 조건하에서 탄소상의 5 또는 10% 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재하에 수소 과압(약 10 내지 약 50psi)을 사용하여 R5의 표준 환원과 함께 화합물 G3a(여기에서, 화합물 G3의 R1은 -NH(R5)이다)중 이중 결합의 환원을 수행하여 화학식(I.3a)의 표적 화합물을 형성하였다.
도식 H
도식 I
도식 I는 표적 화합물 B4a(화합물 B4의 (CH2)q는 -(CH2)2- 3-으로 제한하지 않고, R6는 앞서 정의된 바와 같고, R1은 H이고 W는 -(CH2)o-4 알킬-이다)을 합성하는 다른 방법을 기술한다. 화합물 A2를 표준 커플링 조건(커플링제, 예로서, NMM 또는 DIEA과 같은 적절한 염기의 존재하에 HOBt/EDC, HOBT/HBTU 또는 이소부틸 클로포름에이트 사용)하에서 보호된 아미노산 화합물 I1로 축합하여 표적 화합물 B4a를 형성하였다.
도식 I
도식 J
도식 J는 표적 화합물 A1a(여기에서, 화합물 A1의 R2는 부분적 또는 전체적으로 불포화된 헤테로사이클릴 치환체로 환원된 헤테로아릴 치환체이다)를 합성하는 방법을 기술한다. 표준 수소화 조건하에서 탄소상의 5 또는 10% 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재하에 수소 과압(약 10 내지 약 50psi)을 사용하여 R2의 표준 환원과 함께 화합물 C5a(여기에서, 화합물 C5의 R2는 불포화된 헤테로사이클릴 치환체이다)중 이중 결합의 환원을 수행하여 표적 화합물 A1a을 형성하였다. 화합물 A1a는 이 단계에서 키랄 크로마토그래피에 의해 그의 각개 광학 이성체로 분리될 수 있다. 또한, 화합물 A1a는 2,6-디-t-부틸피리딘과 같은 적절한 염기 및 요오도메탄과 같은 적절한 알킬화제를 사용하여 R2 헤테로 원자상에서 알킬화되어 A1b를 수득할 수 있다.
도식 J
도식 K
도식 K는 화학식 I4의 표적 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 커플링제 예로서, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 및 활성화제, 예로서 디메틸아미노피리딘 등의 존재하에 화학식(I)의 화합물을 적절한 알코올로 처리하여 화학식 I4의 표적 화합물을 형성하였다. 다르게는, NMM 또는 DIEA과 같은 적절한 염기의 존재하에 화학식(I)의 화합물을 알킬 할라이드로 처리하여 화학식 I4의 표적 화합물을 수득할 수 있다.
도식 K
도식 L
도식 L은 화학식 A1b의 표적 화합물(여기에서, 화합물 A1b의 R2는 탈보호화된 하이드록시아릴,아미노아릴, 또는 티오페닐 치환체이다)을 합성하는 방법을 기술한다. 표준 수소화 조건하에서 탄소상의 5 또는 10% 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재하에 수소 과압(약 10 내지 약 50psi)을 사용하여 보호 그룹의 제거와 함께 화합물 C5b(여기에서, 화합물 C5의 R2는 0-보호된 하이드록시아릴, N-보호된 아닐리노, 또는 S-보호된 티오아릴 치환체이다)중 이중 결합의 환원을 수행하여 하이드록실 또는 아닐리노 화합물 A1b를 수득하였다. 다르게는, 보호 그룹를 이후 단계에서 염기 또는 산성 가수분해에 의해 제거할 수 있다.
도식 L
도식 M
도식 M은 화학식(I5)의 표적 화합물을 제조하는 방법을 기술한다(여기에서, R1 및 W는 앞서 정의된 바와 같다). LiHMDS,NaHMDS, LDA 등과 같은 염기의 존재하에 적절하게 치환된 포스포란 또는 포스포네이트 화합물 M1과 반응시킬 때 케톤 화합물 C3은 α, β-불포화 니트릴 화합물 M2의 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로 전환되었다. 탄소상의 5 또는 10% 팔라듐과 같은 적절한 촉매의 존재하에 수소화분해 조건(여기에서,수소 과압(약 10 내지 약 50psi)을 사용)하에 화합물 M2를 화합물 M3으로 전환시켰다. 화합물 M3으로부터 Boc-보호 그룹의 제거는 산성 조건하에(TFA 및 DCM의 산 혼합물과 같은 산 또는 디옥산과 같은 적절한 용매중 무기산 사용) 수행하여 피페리딘 화합물 M4를 형성하였다. 피페리딘 화합물 M4를 카복실산 화합물 A3과 표준 커플링 조건(커플링제, 예로서, NMM 또는 DIEA과 같은 적절한 염기의 존재하에 HOBt/EDC, HOBT/HBTU 또는 이소부틸 클로포름에이트 사용)하에서 커플링하여 니트릴 화합물 M5를 수득하였다. 니트릴 화합물 M5를 산성 조건하에 가수분해하여 화학식(I5)의 표적 화합물을 수득하였다.
도식 N
도식 N은 화학식(II)의 표적 화합물(여기에서, W는 C1-4알킬(R)로 정의된다)을 합성하는 방법을 기술한다. 카복실산 화합물 A3을 리튬수소화 알루미늄 등과 같은 적절한 환원제를 사용하여 알코올 화합물 N1으로 형질변환시켰다. 알코올 화합물 N1은 피리디늄 클로클로메이트과 같은 적절한 산화제를 사용하여 알데히드 화합물 N2로 형질변환시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 표준 환원 아민화 조건하에 알데히드 화합물 N2를 피페리딘 화합물 A2와 커플링하여 에스테르 화합물 N3을 수득하였다. 산성 또는 염기 조건하에 에스테르 화합물 N3을 가수분해하여 화학식(II)의 표적 화합물을 수득하였다.
도식 N
구체적인 합성 방법
본 발명의 대표적인 특정 화합물을 하기 실시예 및 반응 순서에 따라 제조하였다; 반응 순서를 도식화하는 도표 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 설명으로 제공되며 이하의 청구범위에서 기술하는 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 화합물은 또한 본 발명의 추가의 화합물을 제조하기 위한 연속된 실시예에서 중간체로서 사용될 수 있다. 반응에서 수득한 수득율을 최적화하기 위한 시도는 없었다. 본 분야의 기술자는 반응 시간, 온도, 용매 및/또는 시약에 대한 통상의 변화를 통해 상기의 수득율을 증가시키는 방법을 알 것이다.
시판원으로부터 시약을 구입하였다. 미량분석은 Robertson Microlit Laboratories, Inc.(Madison, N.J. 소재)에서 수행하고 총 분자량에 대한 각 원소의 중량 퍼센트로 나타낸다. 수소 원자에 대한 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 Bruker AM-360 (360 MHz) 분광계상에서 내부 표준으로서 (TMS)으로 지정된 용매에서 측정하였다. 값은 TMS로부터 아래 영역(down field)의 밀리온당 부부으로 나타낸다. 질량 스펙트럼(MS)을 (ESI) m/z (M+H) 또는 (ESI) m/z (M-H)으로서 전기분누 기술을 사용하여 Micromass Platform LC 분광계상에서 측정하였다. 입체이성체 화합물은 라세미 혼합물 또는 그의 분리된 디아스테레오머 및 에난티오머 X-선 결정학 및 본 분야의 기술자에게 공지된 다른 방법을 사용하여 특징화될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 실시예에서 사용되는 물질은 용이하게 이용할 수 있는 시판원으로부터 구입할 수 있거나 본 분야의 기술자에 공지된 표준 방법으로 합성할 수 있다. 실시예마다 다른 치환체 그룹은 달리 언급하지 않는 한 수소이다.
실시예 1
1-[[3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)아미노]페닐]아세틸]-4-피페리딘프로판산(Cpd1),
무수 에탄올(45 mL)중 3,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미딘티올 화합물 1a(6.00 g, 51.6 mmol) 용액에 메틸 요오다이드(3.21 mL, 51.6 mmol)를 가하였다. 혼합물을 3h시간동안 환류시키고, 농축시키고 진공에서 건조시켜 무색 오일로서 화합물 1b를 수득하였다. MS(ES+) m/z 172(M+41). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1. 89(m, 2H), 2.61(s, 3H), 3.61(m, 4H), 9.56(s, 1H).
0℃에서 Boc2O(11.33 g, 51.91 mmol)를 DCM(70 mL)중 화합물 1b(13.4g, 51.9 mmol) 및 TEA(7.23 mL, 51.9 mmol) 용액에 가하고 혼합물을 rt에서 2d동안 교반하였다. 유기층을 물(2x75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2S04) 농축시켜 화합물 1c를 수득하였다. MS(ES+)m/z 231(M+H+).
DMA(5 mL)중 화합물 1c(0.91 g, 3.95 mmol) 및 3-아미노페닐아세트산 화합물 1d(0.59 g, 3.95 mmol) 용액을 4d동안 80-85℃로 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 MeCN로 희석하였다. 고체를 여과하고 MeCN로 Et2O로 세척한 후 진공에서 건조시켰다. 물을 가하고 진한 HCl을 적가하여 pH 1-2로 조절하였다. 생성된 용액을 동결시켜 옅은 황색 고체로서 화합물 1e를 가하였다. MS(ES+)m/z 234(M+H+).
5℃에서 Boc20(19 g, 87 mmol) 및 TEA(13 mL, 96 mmol)를 4-피페리딘메탄올 화합물 If(10 g, 87 mmol), DMAP(촉매량), 디옥산(90 mL) 및 물(45 mL) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 rt에서 교반하고 DCM(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 NH4Cl로 세척하고, 건조시키고(Na2S04) 농축시켜 화합물 1g를 수득하여. MS(ES+) m/z 216(M+H+).
-78℃에서 DMSO(4.28 mL, 60.38 mmol)를 15분 간격으로 DCM(110 mL)중 옥살실 클로라이드(2.63 mL, 30.19 mmol) 용액에 가하였다.-78℃에서 30분간 교반한 후 DCM(10mL)중 화합물Ig(5. 0 g, 23.2 mmol) 용액을 적가하였다.-78℃에서 생성된 혼합물을 2 h동안 교반하였다. TEA(19.42 mL,139. 3 mmol)를 적가하고 혼합물을 rt로 가온시키고 물로 퀸칭하였다. 유기층을 분리하고, 연속하여 포화 NH4Cl(75 mL), 물(75 mL), 포화 NaHC03(75 mL) 및 포화 염수(75 mL)로 세척하고 이어서 건조시키고(Na2S04) 농축시켜 화합물 1H를 수득하였다. MS(ES+) m/z 214(M+H+). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.4(s, 9H), 1.89(m, 4H), 2.58(m, 1H), 3. 85(m, 4H), 9.65(s, 1H).
0℃에서 DCM(15 mL)중 화합물 1h(2.29 g, 10.7 mmol) 용액을 DCM(20 mL)중 카베톡시메틸렌 트리페닐포스포란(4.11 g, 10.7 mmol) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 rt로 가온시키고 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 15-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 1i를 수득하였다. MS(ES+)m/z 284(M+H+).1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.2(t, J= 7 Hz, 3H), 1.39(s, 9H), 1.69(m, 2H), 2.36(m, 1H), 2.74(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.11(q,J= 7 Hz, 2H), 5.86(d, J=15 Hz, 2H), 6.82(dd,J= 15,7 Hz, 2H).
DCM(10 mL)중 화합물 1i(1.6 g, 5.6 mmol), TFA(10 mL) 및 아니솔(1 drop) 혼합물을 rt에서 1.5h동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 진공에서 건조시키고 TFA 염으로서 화합물 1j를 수득하였다. MS(ES+) m/z 184(M+H+).
NMM(0.22 mL, 2.07 mmol), 화합물 1e(0.29 g, 1.04 mmol), NMM(0.114 mL, 1.04 mmol), HOBT(0.07g, 0.51 mmol) 및 HBTU(0.46 g, 1.24 mmol)을 MeCN(20 mL) 및 DMF(2 mL)중 화합물Ij(0.308 g, 1.04 mmol) 용액을 연속하여 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h, 이어서 rt에서 밤새도록 교반한 후, 포화 NH4Cl로 퀸칭하고, 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2S04), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 산물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 10% EtOH/1.5%NH40H/DCM 내지 16% EtOH/1.5% NH40H/DCM)에 의해 정제하여 무색 고체로서 화합물 1k를 수득하였다. MS(ES+) m/z 399(M+H+).
화합물1k(0.27 g)를 0℃에서 빙냉 6N HCl(20 mL)에 용해시키고 2d동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 MeCN(3x20 mL)을 공비혼합물로서 사용하였다. 생성된 고체를 Et2O 및 DCM으로 연마하고 RP-HPLC(10-90% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 TFA 염으로서 화합물 1l를 수득하였다.
탄소상의 10% 팔라듐(85 mg)을 아르곤하에 가온 EtOH(10 mL) 중 화합물 11(0.05 g) 용액에 가하고 혼합물을 Parr 기기에서 수소화하였다(40 psi). 혼합물을 셀랄이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 끈적한 고체로서 화합물 1을 수득하였다. MS(ES+) m/z 373(M+H+).
실시예 2
1-[1-옥소-3-[3-[(1,4,5, 6-테트라하이드로-2-피리미디닐)아미노]페닐] 프로필]-4-피페리딘프로판산(Cpd 2)
화합물 1c(0. 84 g, 3.65 mmol)를 DMA(5 mL)중 3-β-아미노페닐)프로피온산 화합물2a(0.60 g, 3.65 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 80-85℃에서 3d동안 교반하고, rt로 냉각시키고 MeCN(30 mL)로 희석하고 여과하였다. 물을 여액에 가하고 진한 HCl을 적가하여 pH 1-2로 조절하였다. 생성된 용액을 동결시켜 화합물 2b를 수득하였다. MS(ES+) m/z248(M+H+).
0℃에서 디옥산(8 mL)중 4N HCl 용액을 MeOH(20 mL)중 화합물 2c(1.0 g, 3.9 mmol) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하고 공비혼합물로서 MeCN(3x20 mL)를 사용하여 농축시켰다. Et20 및 헥산으로 고체를 연마하고 물에 용해시키고 동결시켜 무색 고체로서 화합물 2d를 수득하였다. MS(ES+) m/z 172(M+H+).
NMM(0.23 mL, 2.11 mmol)을 MeCN(25 mL) 및 DMF(2 mL)중 화합물 2d(0.20 g, 0.70 mmol) 용액에 가하였다. 화합물 2b(0.15 g, 0.70 mmol), NMM(0.15 mL, 1.40 mmol), HOBT(0.05 g, 0.35 mmol) 및 HBTU(0.32 g, 0.84 mmol)을 가하고 혼합물을 0℃에서 1h, 이어서 밤새도록 rt에서 교반하였다. 포화 NH4Cl을 가하고 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(25 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 RP-HPLC(10-90% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 화합물 2e를 수득하였다. MS(ES+) m/z 401(M+H+).
화합물 2e(0.21 g)를 0℃에서 4N HCl(20mL)에 용해시키고 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 공비혼합물로서 MeCN(3 x 25 mL)를 사용하여 혼합물을 농축시키고 Et2O로 연마하여 HCl 염으로서 화합물 2를 수득하였다.
실시예 3
β-[1-[[3-[(1,4,5,6-r테트라하이드로-5-하이드록시-2-피리미디닐)아미노] 페닐]아세틸]-4-피페리디닐]-3-퀴노린프로판산(Cpd3)
N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(98%, 2.55 g, 26.17 mmol), NMM(14.39 mL, 130. 8 mmol), HOBT(1.47 g,10. 90 mmol) 및 HBTU(9.83 g, 26.16 mmol)을 MeCN(75 mL)중 화합물 3a(5. 00 g, 21. 80 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 1h동안 0℃에서, rt에서 밤새도록 교반하고, 포화 NH4Cl로 퀸칭하고, 농축시키고 EtOAc(3x75 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2S04) 진공에서 농축시켰다. 조 산물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, TEA 몇방울을 포함하는 30-60% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 액체로서 화합물 3b을 수득하였다. MS(ES+) m/z 273(M+H+).
30분 간격으로-78℃에서 무수 Et2O(65ml)중 3-브로모퀴놀린(3.81 g, 18.35 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi(헥산중 2.5M, 7.34 mL, 18.35 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분동안-78℃에서 교반하고 Et2O(20ml)중 화합물 3b(1.0 g, 3.67 mmol) 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분동안-78℃에서 교반하고 rt로 가온시켰다. rt에서 2h동안 교반한 후, 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 퀸칭하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2S04) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 15-25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 액체로서 화합물 3c를 수득하였다. MS(ES+) m/z 341(M+H+).
아르곤하에 0℃에서 THF(15ml)중 트리메틸 포스포노아세테이트(0.51 mL, 3.17 mmol)의 교반된 용액에 THF중 NaHMDS(1M, 3.17 mL, 3.17 mmol) 용액을 15분에 걸쳐 가하였다. 생성된 혼합물을 20분간 교반한 후, THF(3 mL)중 화합물 3c(0.27 g, 0.79 mmol) 용액을 15분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 30분동안 0℃에서 교반한 후 2.5 h동안 환류시키고, rt로 냉각시키고 Et2O(30 mL)로 희석하고 NaHC03 포화용액(2x25 mL) 및 염수(2x25 mL)로 세척하였다. 수층을 Et2O로 세척하고 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2S04) 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 10-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 E-및 Z-이성체의 혼합물로서 화합물 3d를 수득하였다. MS(ES+) m/z 397(M+H+).
MeOH(15 mL)중 화합물 3d의 E-및 Z-이성체의 혼합물(0.25 g, 0.63 mmol) 및 10% Pd/C(0.12 g) 혼합물을 밤새도록 Parr 기기내에서 수소압(5 psi)하에 진탕시켰다. 혼합물을 셀랄이트를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조 산물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 오일로서 화합물 3e를 수득하였다. MS(ES+) m/z 399(M+H+).1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.38(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.80(m, 1H), 2.53(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.51(s, 3H), 3.71(m,1H), 4.13(m, 2H), 7.54(t,J= 8 Hz,1H), 7.69(t,J= 8 Hz, 1H), 7.80(d, J= 8 Hz,1H), 7.89(s, 1H), 8.09(d, J= 8 Hz, 1H), 8. 75(s, 1H).
화합물 3e(0.11 g)를 디옥산(3 mL)에 용해시키고, 1 방울의 아니솔을 가하고 디옥산(3 mL)중 4N HCl를 적가하였다. 혼합물을 2 h동안 rt에서 교반하고 공비혼합물로서 MeCN을 사용하여 농축시켰다. 생성된 고체를 Et2O 및 헥산으로 연마하고 건조시켜 끈적한 고체로서 화합물 3f를 수득하였다.
1,3-디아미노-2-하이드록시프로판 화합물 3i(10.0 g, 111 mmol)를 에탄올(30 mL) 및 탈이온수(30 mL)에 용해시켰다. 온도를 25-33℃으로 유지시키면서 35분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 이황화탄소(6.67 mL, 110.95 mmol)를 적가하여 유백색의 혼합물을 수득하였다. 생성된 혼합물을 2h동안 환류시켜 황색 용액을 수득하였다. 빙수중 혼합물을 냉각시킨 후, 농축시키고 온도를 25-26℃으로 유지하면서 HCl(7mL)를 적가하였다. 혼합물의 온도를 79℃으로 올렸다. 21h동안 교반한 후, 혼합물을 2℃으로 냉각시키고 진공 여과를 통해 여과하였다. 백색 고체를 수거하고 냉 에탄올 및 물의 1:1 혼합물로 3회 세척하고 40℃에 진공에서 건조시켜 화합물 3j를 수득하였다. MS(ES+) m/z 174(M+MeCN). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 2.96(d, J= 15 Hz, 2H), 3.15(d, J= 13 Hz, 2H), 3.33(m, 1H), 3.89(m, 1H).
메틸 요오다이드(2.9 mL, 46 mmol)을 무수 에탄올(35 mL)중 화합물 3j(6.1 g, 46 mmol)의 교반된 용액에 가하고 혼합물을 1h동안 환류시키고 rt로 냉각시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 Et2O로 연마하고 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 화합물 3k를 수득하였다. MS(ES+) m/z 188(M+MeCN). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 2.59(s, 3H), 3.23(d, J= 13 Hz, 2H), 3.43(d, J= 13 Hz, 2H), 4.16(m, 1H).
TEA(6.91 mL, 49.61 mmol)를 DCM(50 mL) 및 DMA(5 mL)중 화합물 3k(13.06 g, 49.61 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고 Boc20(10.82 g, 49.61 mmol)를 4℃에서 가하였다. 혼합물을 18h동안 41-43℃에서 가열하여 옅은 황색 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 물(3x75 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4 ) 진공에서 농축시켜 고체로서 화합물 31을 수득하였다. MS(ES+)m/z 247(M+H+). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1. 46(s, 9H), 1.95(s, 3H), 2.14(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.51(m, 1H).
3-아미노페닐 아세트산화합물 1d(2.60 g, 17.25 mmol)를 DMA(5 mL)중 화합물 31(5.1 g, 21 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 2d동안 100℃에서 가열하고, rt로 냉각시키고 MeCN(75 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고 MeCN 및 Et20로 세척하고, 물에 용해시키고 진한 HCl로 산성화시켰다. 동결시킨 후, 화합물 3m을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) m/z250(M+H+).1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 3.16(d, J= 13 Hz, 2H), 3.33(d, J = 13 Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 7.12(m, 3H), 7.35(m, 1H), 8.14(s, 1H).
실시예 2의 화합물 2d를 화합물 2e로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 3m을 전환시켜 고체로서 화합물 3n을 수득하였다. MS(ES+) m/z 530(M+H+). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 0.92(m, 4H), 1.33(m, 2H),1. 90(m, 1H), 2.88(m, 4H), 3.17(m, 3H), 3.33(m, 2H), 3.43(s, 3H), 4.06(m, 2H), 4.32(m, 1H), 6.98(m, 3H), 7.27(m, 1H), 7.48(m.'1H), 7.66(m, 1H),'7. 79(m, 1H), 8.01(m, 3H), 8.25(br s, 1H), 8.83(br s, 1H).
실시예 2의 화합물 2e를 화합물 2로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 3n을 전환시켜 고체로서 화합물 3m을 수득하였다. MS(ES+) m/z 516(M+H+).1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 0.92(m, 4H), 1.33(m, 1H),1. 90(m, 2H), 2.88(m, 4H), 3.17(m, 1H), 3.33(m, 4H), 4.06(m, 2H), 4.32(m, 1H), 6. 98(m, 3H), 7.24(m,1H), 7.77(m,1H), 7.72(m,1H),, 8. 03(m, 1H), 8.10(m, 1H), 8.18(m,1H), 8.65(m, 1H), 9.21(br s,1H).
실시예 4
β-[1-[1-옥소-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)부틸]-4-피페리디닐]-3-퀴놀린프로판산(Cpd 4)
화합물 4a를 WO 99/31061에 기술된 방법에 따라 제조하였다.실시예 2의 화합물 2d를 화합물 2e로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 4a를 전환시키고 RP-HPLC(10-70% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA)로 정제하여 화합물 4b를 수득하였다. MS(ES+) m/z 501(M+H+). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1. 02(m, 4H), 1.33(m, 1H), 2.86(m, 4H), 2.29(m, 2H), 2.61(m, 2H) 2.72(m, 2H), 2.86(m, 2H), 2.98(m, 2H), 3.17(m, 1H), 3.44(s, 3H), 3.78(m, 2H), 4.35(m, 2H), 6.52(d, J= 7 Hz,1H), 7.56(d, J= 7 Hz, 1H), 7.78(m, 2H), 7.99(m, 2H), 8.41(s, 1H), 8.91(s,1H).
실시예 2의 화합물 2e를 화합물 2d로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 4b를 전환시켜 끈적한 고체로서 화합물 4를 수득하였다.
실시예 4의 방법 및 본 분야에 공지된 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여, 제한하는 것은 아니지만, 하기를 포함하는 본 발명의 다른 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
Cpd 명칭 MS9m/z)
14 β-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)프로필]-4-피페리딘프로판산 466
15 β-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-[1-옥소-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸]-4-피페리딘프로판산 480
16 β-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)아세틸]-4-피페리딘프로판산 452
17 6-메톡시-β-[1-[1-옥소-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸]-4-피페리디닐]-3-피리딘프로판산 467
82 β-(2, 3-디하이드로-벤조푸란-6-일)-3-[1-4-(5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)부틸]-4-피페리디닐]-프로판산
실시예 5
1, 2,3,4-테트라하이드로-β-[1-[1-옥소-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸]-4-피페리디닐]-3-퀴놀린프로판산(Cpd 5)
화합물 3d(0.49 g)을 메탄올(40 mL) 및 물(1.5 mL)중 10% Pd/C(0.6 g)와 혼합하고 3d동안 50 psi의 H2에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 증발된 물질을 플래쉬 크로마토그래피(몇방울의 트리에틸아민을 포함하는 헵탄중의 구배 20-30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 5a(0.23 g, 47%) 및 5b(0.16 g, 32%)를 수득하였다. Cpd 5a: MS(ES+) m/z 403(M+H+).1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.2-1. 7(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.9-2. 4(m, 4H), 2.5-3. 1(m,5H), 3.27(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.84(m, 1H), 4.13(m, 2H), 6.48(d, J=8Hz, 1H), 6.61-6.69(m, 1H), 6.92-6.99(m, 2H). Cpd 5b: MS(ES+)m/z 403.5(M+H+). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 0.8-1. 3(m, 4H), 1.35(s, 9H), 1.6-1. 8(m, 4H), 2.6-2. 8(m,10H), 3.45(s, 3H), 3.8-4. 0(m, 2H),7. 27(m, 1H), 8.08(m, 1H).
실시예 3의 화합물 3e를 화합물 3f로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 5a를 전환시켜 고체로서 화합물 5c를 수득하였다. MS(ES+)m/z 303(M+H+). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.61(m, 4H), 1.82(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.44(m, 2H), 2.78(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.78(m, 3H), 7.16(m, 2H), 8. 76(m, 2H).
실시예 2의 화합물 2d를 화합물 2e로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 4a를 화합물 5c와 반응시키고 RP-HPLC(10-70% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA)로 정제하여 화합물 5d를 수득하였다. MS(ES+)m/z 505(M+H+). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.11(m, 4H), 1.56(m, 1H), 1.79(m, 6H), 2.32(m, 4H), 2.66(m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.91(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.5(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3. 82(m, 2H), 4.43(m, 2H), 6.58(m, 3H), 7.63(d, J= 7 Hz, 1H), 7.93(m, 2H).
실시예 2의 화합물 2e를 화합물 2로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 5d를 전환시켜 HCl 염으로서 화합물 5를 수득하였다. MS(ES+) m/z 491(M+H+). 1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ. 13(m, 4H), 1.54(m, 2H), 1.77(m, 4H), 2.21(m, 4H), 2.37(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.96(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.45(s, 2H), 3.84(m, 2H), 4.45(m, 2H), 6.54(m, 3H), 6.98(m, 2H), 7.61(d,J= 8 Hz,1H), 8.01(br s,1H).
실시예 5의 방법 및 본 분야에 공지된 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여, 제한하는 것은 아니지만, 하기를 포함하는 본 발명의 다른 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
Cpd 명칭 MS(m/z)
18 1,4,5,6-테트라하이드로-2-메틸-β-[[1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐] 메틸]-5-피리미딘프로판산 456
19 1, 2,3,4-테트라하이드로-β-[[1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐] 메틸]-3-퀴놀린프로판산 491
57 5,6, 7,8-테트라하이드로-β-[[1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐] 메틸]-3-퀴놀린프로판산 491
실시예 6
β-[2-[1-[3-[(1,4,5, 6-테트라하이드로-2-피리미디닐)아미노]벤조일]-4-피페리디닐] 에틸]-3-피리딘프로판산(Cpd 6)
실시예 3의 화합물 3a를 화합물 3b로 전환시키는 방법을 사용하여, N-Boc-피페리딘-4-프로피온산 화합물 2c를 화합물 6a(무색 액체; 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제, 몇방울의 TEA를 포함하는 30-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)로 전환시켰다. MS(ES+)m/z 301(M+H+).1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ1. 14(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.62(m, 1H), 1.68(m, 2H), 2.44(t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.63(m,2H), 3.18(s, 3H), 3. 68(s, 3H), 4.08(m, 2H).
실시예 3의 화합물 3b를 화합물 3c로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 6a를 화합물 6b(실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제, 몇방울의 TEA를 포함하는 30-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 319(M+H+).
실시예 3의 화합물 3c를 화합물 3d로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 6b를 화합물 6c(실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제, 몇방울의 TEA를 포함하는 30-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 375(M+H+).
실시예 3의 화합물 3d를 화합물 3e로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 6c를 화합물 6d(실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제, 몇방울의 TEA를 포함하는 15-35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 377(M+H+).1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 0.91(m, 4H), 1.12(m, 2H), 1.29(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.53(m, 3H), 2.63(m,2H), 3.98(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.48(m, 1H), 3.88(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.68(m, 1H), 8. 43(m, 2H).
실시예 3의 화합물 3e를 화합물 3f로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 6d를 화합물 6e(백색 고체)로 전환시켰다. MS(ES+)m/z 277(M+H+). 1H NMR(DMSO-d 6, 300 MHz) 0. 91(m, 2H), 1.19(m, 4H), 1.44(m,1H), 1.71(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.82(m, 2H), 3.08(m, 2H), 3.21(m,1H), 3.49[s, 3H), 7.51(m, 1H), 7.94(m, 1H), 8. 53(m,2H).
실시예 1의 화합물 1c를 화합물 1e로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 1c를 3-아미노벤조산 화합물 6f과 반응시켜 백색 무형 고체로서 화합물 6g를 수득하였다. MS(ES+) m/z 220(M+H+). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 4.13(m, 2H), 5.42(t,J=5 Hz, 4H), 6.81(m, 4H).
실시예 1의 화합물 1j를 화합물 1k로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 6g를 화합물 6e와 반응시켜 화합물 6h를 수득하였다(RP-HPLC로 정제: 5-50% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA). MS(ES+) m/z 478(M+H+).
실시예 2의 화합물 2e를 화합물 2로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 6h를 화합물 6(RP-HPLC로 정제: 5-50% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA)으로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 464(M+H+).1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ1. 11(m, 2H), 1.19(m, 2H), 1.49(m, 4H), 1. 68(m,1H), 1.72(m, 4H), 2.72(m, 4H), 3.15(m,1H), 3.65(m, 2H), 4. 38(m, 2H), 7.12-7. 51(m, 4H), 7.73(m,1H), 8. 21(m, 1H), 8.65(m, 2H).
실시예 7
β-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-5-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조일]-4-피페리디닐]에틸]-3-피리딘프로판산(Cpd 7)
실시예 3의 화합물 3l을 화합물 3m으로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 3l을 3-아미노벤조산 화합물 6f와 반응시켜 백색 무형 고체로서 화합물 7a를 수득하였다. MS(ES+) m/z 235(M+H+).1H NMR(DMSO-d6,300 MHz)δ 3.18(d,J= 12 Hz, 2H), 3.35(d, J= 12 Hz, 2H), 4.09(m,1H), 7.55(m, 2H), 7.84(m, 2H).
실시예 3의 화합물 3m을 화합물 3n으로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 7a를 화합물 6e와 반응시켜 화합물 7b(백색 고체; RP-HPLC로 정제: 2-30% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA)를 수득하였다. MS(ES+) m/z 494(M+H+).
실시예 3의 화합물 3n을 화합물 3으로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 7b를 전환시켜 백색 고체로서 화합물 7을 수득하였다.MS(ES+) m/z 480(M+H+). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.03(m, 2H), 2.22(mf,4H), 1.49(m, 1H), 1.66(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.76(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.18(m,4H), 3.34(m, 1H), 4.13(s, 1H), 7.12-8. 78(m, 8H), 9.91(s, 1H).
실시예 8
β-[2-[1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐] 에틸]-3-피리딘프로판산(Cpd 8)
산 화합물 8a를 W099/31061에 기술된 바와 같이 상응하는 에틸 에스테르로부터 유도하고, WO 00/72801에 기술된 바와 같이 합성하였다.
실시예 5의 화합물 4a을 화합물 5c로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 8a를 화합물 6e와 반응시켜 화합물 8b(RP-HPLC에 의해 정제:10-90% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA)을 수득하였다. MS(ES+)m/z 465(M+H+).
실시예 5의 화합물 5c를 화합물 5로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 8b를 전환시켜 HCl 염으로서 화합물 8b를 수득하였다.MS(ES+) m/z451(M+H+). 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1. 03(m,2H), 1.19(m, 2H), 1.49(m, 4H), 1.68(m, 1H), 1.72(m, 4H), 2.72(m, 2H), 2.98(m, 2H), 3.18(m,1H), 3.65(m, 2H), 4.33(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.73(m, 1H), 8.21(m, 1H), 8. 31(s, 1H), 8.65(m, 2H).
실시예 8의 방법 및 본 분야에 공지된 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여, 제한하는 것은 아니지만, 하기를 포함하는 본 발명의 다른 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
Cpd 명칭 MS(m/z)
20 β-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리딘펜탄산
21 6-메톡시-β-[2-[1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐] 에틸]-3-피리딘프로판산
실시예 9
β-[2-[1-[1-옥소-4-(2-피리디닐아미노)부틸]-4-피페리디닐] 에틸]-3-피리딘프로판산(Cpd 9).
DCM(10 mL) 및 NMM(0.09 mL, 0.89 mmol)중 화합물 6e(0.14 g, 0.44 mmol) 혼합물을 rt에서 0.5 h동안 교반한 후 얼음 배쓰에서 냉각시켰다.
4-브로모부틸릴클로라이드 화합물 9a(0.06 mL, 0.58 mmol) 및 NMM(0.09 mL, 0.89 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 6h동안 0℃에서, 및 rt에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액(5mL), 물(5 mL) 및 1N HCl(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켜 점성 오일로서 화합물 9b를 수득하였다. MS(ES+) m/z 345(M-Br).
DIEA(0.73 mL, 4.23 mmol)를 톨루엔(10 mL)중 2-아미노피리딘 화합물 9c(0.39 g, 4.23 mmol) 및 화합물 9b(0.60 g, 1.41 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 밤새도록 환류시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제(2-30% 아세토니트릴/물, 0.1 % TFA)하여 오일로서 화합물 9d를 수득하였다. MS(ES+) m/z 439(M+H+). MS(ES+) m/z 439(M+H+).
실시예 6의 화합물 6h를 화합물 6으로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 9d를 전환시켜 화합물 9를 수득하였다(RP-HPLC에 의해 정제: 2-30% 아세토니트릴/물, 0.1% TFA). MS(ES+) m/z 425(M+H+).1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1. 01(m, 2H), 1.11(m, 4H), 1.36(m, 1H), 1.69(m, 4H), 2.16(m, 2H), 2.39(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.26(m, 2H), 4.61(m, 1H), 7.31-8.72(m, 8H).
실시예 9의 방법 및 본 분야에 공지된 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여, 제한하는 것은 아니지만, 하기를 포함하는 본 발명의 다른 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
Cpd 명칭 MS(m/z)
22 β-[2-[1-[1-옥소-4-(2-피리디닐아미노)부틸]-4-피페리디닐] 에틸]-3-퀴놀린프로판산 475
23 β-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-[I-옥소-4-(2-피리디닐아미노)부틸]-4-피페리딘펜탄산 468
24 β-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-[1-옥소-4-(2-피리디닐아미노)부틸]-4-피페리딘프로판산 440
25 6-메톡시-β-[2-[1-[1-옥소-4-(2-피리디닐아미노)부틸]-4-피페리디닐]에틸]-3-피리딘프로판산 455
실시예 10
6-메톡시-β-[2-[1-[3-[(1,4,5, 6-테트라하이드로-5-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조일]-4-피페리디닐] 에틸]-3-피리딘프로판산(Cpd 10)
실시예 3의 화합물 6c를 화합물 6d로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 10a를 라세미 혼합물로서 화합물 10b(무색 액체; 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제, 몇방울의 TEA를 포함하는 10-15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)로 전환시키고; MS(ES+) m/z 407(M+H+) 헥산/에탄올(75: 25)로 용출시키는 키라셀 OJ 칼럼을 사용하여 에난티오머적으로 분리하였다. 1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) 1.04(m, 4H), 1.19(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.61(m, 1H), 1.73(m, 2H), 2.66(m, 4H), 3.02(m, 2H),3. 61(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.01(m, 1H), 6.81(d, J= 7 Hz,1H), 7. 38(d, J= 7Hz,,1H), 8.05(s, 1H).
실시예 6의 화합물 6d를 화합물 6e로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 10b를 전환시켜 HCl 염으로서 화합물 10c를 수득하였다.
MS (ES+) m/z 307(M+H+).1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 0.98(m, 2H), 1.18(m, 1H), 1.53(m, 4H), 1.81(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2. 81 (m, 4H), 3.22(m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.76 (d, J= 9 Hz, 1H), 7.63(m, 1H), 8.04(m, 1H). Anal. Calcd forC17H26N203-1. 63 CF3COOH-0.2H 2O : C, 49.08 ; H, 5.70 ; N, 5.65 ; H2O, 0.73. Found: C, 49.10 ; H, 5.66 ; N, 5.65 ;H2O, 0.93
실시예 7의 화합물 7a를 화합물 7b로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 7a를 화합물 10c와 반응시켜 화합물 10d를 수득하였다. 실시예 3의 화합물 3n을 화합물 3으로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 10d를 전환시켜 HCl 염으로서 화합물 10을 수득하였다(RP-HPLC에 의해 정제:5-50% 아세토니트릴/물, 0.1 % TFA). MS(ES+)m/z 510(M+H+).1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 0.99(m, 2H), 1.14(m, 1H), 1.53(m, 6H), 1.67(m, 2H), 2. 58(m, 2H), 2.94(m, 1 H), 3.15(d,J= 11 Hz, 2H), 3. 33(d, J= 12 Hz,2H), 3. 81(s, 3H), 3.86(m, 2H), 4.09(m, 1H), 6.75(d, J= 9 Hz, 1H), 7.12-7. 29(m, 4H), 7.63(m, 1H), 8.03(m, 1H).
실시예 11
실시예 6 및 8에 기술된 화합물 8을 제조하는 방법을 사용하여 화합물 21의 에난티오머를 10b의 에난티오머로부터 제조하였다.
두개의 순수한 키랄 중간체 10b-1(이성체 1: 먼저 용출) 및 1Ob-2(이성체 2: 이후 용출)을 키랄 HPLC 크로마토그래피(정지상: 키랄셀 OJ 50g; 용리제: 헥산/에탄올 75/25; 파장: 220nm). 실시예 6 및 8에서 6d에서 8로 전환시키는 것과 동일한 방법에 의해 화합물 1Ob-1 및 10-2를 각각 개별적으로 21a 및 21b로 전환시켰다.
실시예 11의 방법 및 본 분야에 공지된 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여, 제한하는 것은 아니지만, 하기를 포함하는 본 발명의 다른 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
Cpd 명칭 MS(m/z)
28a 6-메톡시-β-[[1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐]메틸]-3-피리딘프로판산 467
28b 6-메톡시-β-[[1-[1-옥소-3-(5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐] 메틸]-3-피리딘프로판산 467
실시예 12
β-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-[1-옥소-3-(5, 6,7, 8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리딘부탄산(Cpd11) .
-20℃에서 질소하에 무수 THF(50 mL)중 화합물 12a(5 g, 20.55 mmol) 및 NMM(4.96 mL, 45.11 mmol)의 용액에 이소부틸클로포름에이트(2.67 mL, 20.58 mmol)을 주사기를 통해 가하였다. 혼합물을 30분동안 교반하고 N, O-디메틸하이드록실아민(2 g, 20.5 mmol)을 1부 가하였다. 혼합물을 rt로 서서히 가온시키고 3d동안 교반하였다. 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc 및 1N HCl에 분배하였다. 유기상을 분리하고, H20 및 포화 NaHC03로 세척하고, 건조시키고(Na2SO 4) 진공에서 농축시켜 오일로서 화합물 12b를 수득하였다. 추가로 정제하지 않고 화합물 12b를 다음 단계에 사용하였다. -78℃에서 THF(40 mL)중 4-브로모-1, 2-(메틸렌디옥시) 벤젠 화합물 12c(1.26 mL, 10.48 mmol) 용액에 부틸리튬(헥산중 2.5M, 4.19 mL, 10.48 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 30분동안 -78℃에서 교반하고 THF(10 mL)중 화합물 12b(2 g, 6.98 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분동안 -78℃에서 교반한 후 냉각 배쓰를 제거하였다. 혼합물을 추가로 2h동안 rt에서 교반하고포화NH4Cl 포화 용액으로 퀸칭하였다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 오이로서 화합물 12d를 수득하였다.
0℃에서 소듐 헥사메틸디실아지드(THF중 1. OM, 2.07 mL, 2.07 mmol)를 THF(10 mL)중 트리메틸 포스포노아세테이트(0.33 mL, 2.07 mmol) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고 THF(5 mL)중 화합물 12d(0.18 g, 0.52 mmol)를 적가하였다. 16h동안 혼합물을 환류로 가열한 후 추가로 24h동안 rt에서 교반하고, 냉각시키고, Et2O(30 mL)로 희석하고 포화 NaHC03 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2S04) 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 화합물 12e를 수득하였다. MeOH(20 mL)중 화합물 12e(0.5 g, 1.24 mmol) 용액을 16h동안 10% 팔라듐(0.2 g)의 존재하에 40 psi의 H2에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트상에서 여과하여 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 오일로서 화합물 12f를 수득하였다. 화합물 12f를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. TFA(5 mL)를 DCM(20 mL)중 화합물 12f(0.37 g, 0.91 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 rt에서 30분동안 교반하고 진공에서 농축시키고 잔류물을 RP-HPLC로 정제하여 오일로서 화합물 12g를 수득하였다.
DMF(40 mL)중 화합물 8a(0.28 g, 1.15 mmol) 용액에 rt에 아르곤하에 1-HOBt(0.135 g, 1.0 mmol), EDC(0.192 g, 1.0 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 rt에서 45분동안 교반하였다. DMF(10 mL)중 화합물12g(0.28 g, 0.067 mmol) 및 DIEA(0.35 mL, 2 mmol) 용액을 화합물 8a를 포함하는 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 물(2 mL)를 가하고 DCM(20 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(Na2S04) 농축시켰다. 생성된 조 화합물 12h를 다음 반응 사용하였다. 조 화합물 12h를 MeOH(20 mL)에 용해시키고 3N 수성 NaOH(6 mL)를 가하였다. 혼합물을 rt에서 5 h동안 교반하고 2N HCl로 중화시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 RP-HPLC를 통해 정제하여 화합물 11을 수득하였다. MS(ES+) m/z 480(M+H+). 화합물 11의 1H-NMR: 1HNMR(CDCl3 , 300 MHz)δ 1.09(m, 2H, ), 1.30(m, 1H), 1.4-1. 7(m, 3H), 1.86(m,1H), l : 94(m, 2H), 2.47(m, 1H), 2. 58(d, J= 7.5 Hz, 2H), 2.7-3. 1(m, 7H), 3.15(m, 1H), 3.51(br s, 2H), 3.99(dd, J= 5.3 Hz, 14.3 Hz, 2H), 4.49(dd, J= 5.3 Hz, 14.3 Hz, 2H), 5.97(s, 2H), 6.45(d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.66(d, J= 7.8 Hz,1H), 6.69, (s,1H), 6.75(d,J= 7.8 Hz,1H), 7. 33(d,J= 7.5 Hz,1H), 9.82(s, 2H), 15.0(s,1H).
실시예 12의 방법 및 본 분야에 공지된 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여, 제한하는 것은 아니지만, 하기를 포함하는 본 발명의 다른 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
Cpd 명칭 MS(m/z)
26 β-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-[1-옥소-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸]-4-피페리딘부탄산 494
27 β-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-[3-[(1,4,5,6-테트라하이드로-5-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조일]-4-피페리딘부탄산 509
28 6-메톡시-β-[[1-[1-옥소-3-(5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐] 메틸]-3-피리딘프로판산 467
29 β-[[1-[1-옥소-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)부틸]-4-피페리디닐] 메틸]-3-퀴놀린프로판산 501
Cpe 명칭 MS(m/z)
30 β-(3-플루오로페닐)-1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리딘부탄산 454
31 β-(3-플루오로페닐)-1-[1-옥소-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)부틸]-4-피페리딘부탄산 468
32 β-[[1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)프로필]-4-피페리디닐]메틸]-3-퀴놀린프로판산 487
33 β-(4-플루오로페닐)-1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리딘부탄산 454
34 β-(4-플루오로페닐)-1-[1-옥소-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)부틸]-4-피페리딘부타노산 468
35 2-메틸-β-[[1-[1-옥소-3-(5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)프로필]-4-피페리디닐] 메틸]-5-피리미딘프로판산 452
36 β-(2,3-디하이드로-6-벤조푸라닐)-1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리딘부탄산 478
37 β-(3,5-디플루오로페닐)-1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리딘부탄산 472
38 β-(3, 5-디플루오로페닐)-1-[1-옥소-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프틸리딘-2-일)부틸]-4-피페리딘부탄산 486
39 1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)프로필]-β-[3-(트리플루오로메틸) 페닐]-4-피페리딘부탄산 504
40 1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)프로필]-β-[4-(트리플루오로메톡시) 페닐]-4-피페리딘부탄산 520
41 β-(2-플루오로[1,1'-bi페닐]-4-일)-1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리딘부탄산 530
42 β-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리딘부탄산 484
43 1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)프로필]-β-(4-페녹시페닐)-4-피페리딘부탄산 528
44 β-[[1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐] 메틸]-4-이소퀴놀린프로판산 487
45 β-[[1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐] 메틸]-3-피리딘프로판산 437
46 β-(2,3-디하이드로-5-벤조푸라닐)-1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리딘부탄산 478
47 2,4-디메톡시-β-[[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐] 메틸]-5-피리미딘프로판산 498
48 2-메톡시-β-[[1-[1-옥소-3-(5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐]메틸]-5-피리미딘프로판산 468
실시예 13
β-[2-[I-[3-[(1,4,5, 6-테트라하이드로-2-피리미디닐)아미노]벤조일]-4-피페리디닐] 에틸]-3-)퀴놀린프로판산(Cpd 12)
Et20(250 mL)중 리튬수소화 알루미늄(3.11 g, 0.082 mol) 현탁액을 아르곤하에 -55℃에서 냉각시켰다. Et20(75mL)중 화합물 3b(18.5 g, 0.068 mol) 용액을15분에 걸쳐 적가하여 온도가 -50℃을 넘지 않도록 하였다. 냉각 배쓰를 제거하고 혼합물을 5℃까지 가온시키고, 다시 -35℃으로 냉각시키고 셀라이트(50 g)를 가하였다. 온도를 -30℃으로 유지시키면서 바이설페이트 용액(43 mL의 H20중 15.30 g)으로 혼합물을 서서히 퀸칭하였다. 생성된 혼합물을 0℃으로 가온시키고, 셀라이트상에서 여과하고 필터상의 고체를 EtOAc(750 mL) 및 H2O(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 0.5 NHCl(100 mL), 포화 NaHC03(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(500 mL)로 추출하고 혼합된 유기층을 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 생성된 잔류물을 Kugelrohr 증류(120-140℃, 1.5-2 mm Hg)에 의해 정제하여 무색 오일로서 화합물 13a를 수득하였다.
1h동안 실링된 튜브에서 3-브로모퀴놀린(10.40 g, 0.05 mol), 트리메틸실릴아세틸렌(8.48 mL, 0.06 mol), 요오드화제1구리(0.5 g) 및 트랜스-디클로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(1 g) 및 TEA(15 mL)의 혼합물을 70℃에서 가열하였다. H20(150 mL)를 가한 후 Et2O(300 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고 수층을 Et20(200 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: 100% DCM)로 정제하여 갈색 오일로서 3-(트리메틸실릴에티닐)퀴놀린을 수득하였다.
3-(트리메틸실릴에티닐)퀴놀린을 무수 MeOH(100 mL)에 용해시키고 K2CO3(0.69 g, 5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 rt에서 1h동안 교반하고 DCM(250 mL)을 가하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 화합물 13b을 수득하였다.
부틸리튬(헥산중 2. 5M, 9.44 mL, 23.6 mmol)을 아르곤하에 THF(150 mL)중 화합물 13b(3. 62 g, 23.6 mmol) 용액에 적가하여 온도가 -60℃을 초과하지 않도록 하고, 혼합물을 -70℃으로 냉각시켰다. 혼합물을 -70℃에서 15분동안 교반하고 온도를 -60 내지 -70℃으로 유지하면서 THF(40 mL)중 화합물 13a 용액을 적거하였다. -70℃에서 30분동안 교반한 후, 혼합물을 0℃으로 20분에 걸쳐 가온시키고 H2O(1 mL)를 가하였다. 생성된 혼합물을 K2C03상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제 구배: DCM/MeOH : 100: 0 to 95 : 5)를 정제하여 오일로서 화합물 13c를 수득하였다. 피리딘(100 mL)중 화합물 13c(6.05 g) 혼합물을 Lindlar 촉매(1 g)의 존재하에 1 psi의 수소에서 7h동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트상에서 여과하여 제거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제 구배:헥산/EtOAc : 9: 1 to 1: 1)에 의해 정제하여 고체로서 화합물 13d를 수득하였다.
0℃에서 아르곤하에 DCM(20 mL)중 메틸 3-클로-3-옥소프로피오네이트(1.24 mL, 11.53 mmol) 용액을 DCM(80 mL)중 화합물 13d(4.25 g, 11.53 mmol) 및 TEA(1.81 mL, 13 mmol) 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. NH4Cl 수용액(50 mL) 및 DCM(150 mL)을 가하였다. 유기층을 분리하고 포화 NaHC03(100 mL) 및 염수(100 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2S04 ), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제 구배:헥산/EtOAc : 4: 1 내지 1: 1)로 정제하여 오일로서 화합물 13e를 수득하였다.
THF(20 mL)중 화합물 13e(4.45 g, 9.5 mmol) 용액을 60℃에서 아르곤하에서 수소화나트륨을 포함하는 플라스크(광유중 60%, 0.57 g, 14.25 mmol, 헥산으로 3회 세척(3 x 25 mL))에 적가하였다. 혼합물을 60℃으로 15분동안 가열하였다. 클로트리메틸실란(2.41 g, 19 mmol)을 주사기를 통해 가하고 혼합물을 4h동안 60℃에서 가열하였다. H20(0.5 mL)를 가하고 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다, DCM(250 mL)을 가하고 혼합물을 건조시켰다(Na2S04). 여과 및 증발시킨 후, 잔류물을 130℃에서 2h동안 진공하에 가열하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: DCM중 1% MeOH)에 의해 정제하여 황색 오일로서 화합물 13f를 수득하였다.
MeOH(50 mL)중 화합물 13f(0.375 g, 0.88 mmol) 용액을 2h동안 1 psi의 수소에서 10% 팔라듐(120 mg)의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 셀라이트상에서 여과하여 제거하고 용매를 증발시켜 조 화합물 13g를 수득하고 다음 단계에서 사용하였다. TFA(10 mL)를 DCM(10 mL)중 화합물 13g(0.35 g, 0.82 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 rt에서 1 h동안 교반하고 진공에서 농축시켜 조 화합물 13h를 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다.
0℃에서 아르곤하에 이소부틸 클로포름에이트(0. 118 mL, 0.90 mmol)를 DMF(8 mL)중 화합물 6g(230 mg, 0.90 mmol) 및 NMM(0.385 mL, 3.5 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분동안 교반하고 DMF(7mL)중 화합물 13h(0.455 g, 0. 82 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후 냉각 배쓰를 제거하였다. 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. H20(0.5 mL)를 가하고 고도의 진공하에 80℃에서 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 백색 분말로서 화합물 13i를 수득하였다.
1N 수성 NaOH(10 mL)을 1,4-디옥산(10 mL)중 화합물 13i(0.15 g, 0.2 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 20h동안 rt에서 교반하고 1N HCl(10 mL)로 중화시켰다. RP-HPLC에 의해 정제하고 동결시킨 후 백색 분말로서 화합물 12를 수득하였다. MS(ES+)m/z 514(M+H+). 화합물 12의 1H-NMR of 화합물 12: 1HNMR(DMSO-d 6, 300 MHz)δ 0.97-1. 86(m, 18H), 2.66(m, 2H), 2.90(m,1H), 3.55(m, 1H), 7.14(s,1H), 7.18(d, J= 8.5 Hz,1H), 7.24(d,J= 8. 5 Hz, 1H), 7.44(t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.65(t,J= 7. 6 Hz, 1H) 7. 78(t,J= 7.6 Hz, 1H), 8.01(t, J = 8.5 Hz, 2H), 8. 19(s,1H), 8.35(s, 1H), 8. 91(s,1H).
실시예 13의 방법 및 본 분야에 공지된 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여, 제한하는 것은 아니지만, 하기를 포함하는 본 발명의 다른 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
Cpd 명칭 MS(m/z)
49 β-[2-[I-[3-[(1,4,5, 6-테트라하이드로-5-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조일]-4-피페리디닐] 에틸]-3-퀴놀린프로판산 530
50 β-[2-[I-[3-[(3,4,5, 6-테트라하이드로-2-피리디닐)아미노]벤조일]-4-피페리디닐] 에틸]-3-퀴놀린프로판산 513
51 β-[2-[1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)프로필]-4-피페리디닐] 에틸]-3-퀴놀린프로판산 501
52 β-[2-[1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐] 에틸]-3-퀴놀린프로판산 507
53 β-(l, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-[3-[(3,4,5, 6-테트라하이드로-2-피리디닐)아미노]벤조일]-4-피페리딘펜탄산 506
54 β-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-[3-[(1,4,5, 6-테트라하이드로-5-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조일]-4-피페리딘펜탄산 523
55 β-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)-1-[(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일) 아세틸]-4-피페리딘펜탄산 480
실시예 14
1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일)프로필]-β-페닐-4-피페리딘부탄산(Cpd 13)
0℃에서 디-t-부틸 디카보네이트(41.25g, 189 mmol)을 DMF(200 mL)중 4-(2-하이드록시에틸) 피페리딘 화합물 14a(24.42g, 189 mmol) 용액에 1부 가하였다. 1시간 후, 냉각 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 20h동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O(200mL) 및 H20(500 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, NH 4Cl(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고 건조시켰다(MgS04). 여과 및 증발시킨 후, 투명 오일로서 화합물 14b를 수득하고 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
-78℃에서 DCM(80 mL)중 DMSO(14g, 179 mmol) 용액을 건성 DCM(200 mL)중 2M의 옥살실 클로라이드(62.8mL, 125.6 mmol) 용액을 1.5 h에 걸쳐 적가하여 온도가 -60℃을 초과하지 않도록 하였다. DCM(30 mL)중 화합물 14a 용액을 -78℃에서 50분에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 30분동안 교반한 후 냉각 배쓰를 제거하고 반응 혼합물의 온도를 30분에 걸쳐 -30℃까지 상승시켰다. TEA(25.41 g, 251 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 rt에서 1h동안 교반하였다. 형성된 고체 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 0.3N HCl(2 x100 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제 구배 : 헥산/EtOAc 100/0 내지 70/30)에 의해 정제하여 화합물 14c를 수득하였다
1M LiHMDS(73 mL, 73 mmol) 용액을 아르곤하에 -78℃에서 THF(200 mL)중 트리메틸 포스포노아세테이트(13.29g, 73 mmol) 용액에 주사기를 통해 가하였다. 반응 혼합물을 20분동안 -78℃에서 교반하고 THF(50 mL)중 화합물 14c(8.3g, 36.5 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 가하였다. 15분동안 -78℃에서 교반한 후, 냉각 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 2시간동안 환류가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NH4Cl 포화 용액(40 mL)을 가하였다. Et20(200 mL)을 가하고, 유기층을 분리하고 염수로 세척하고(140 mL) 및 건조시켰다(Na2S04). 여과 및 증발시킨 후, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제 구배 : 헥산/EtOAc: 100/0 내지 85/15)로 정제하여, 화합물 14d의 E- 및 Z-이성체 혼합물을 수득하였다.
화합물 14d, 페닐 보론산(1.55g, 12.32 mmol),[RhCl(Cod)]2(0.1g; 0. 227 mmol) 및 Cod(0.557g, 5.15 mmol)를 H20(15mL)에서 혼합하고 100℃으로 3 h동안 질소 대기하에ㅓ 가열하였다. 페닐보론산(1.Og, 8. 2 mmol)을 다시 가하고 반응 혼합물을 100℃으로 추가의 6h동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각시키고, Et20(100 mL)를 가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 Et20(2 x 100 mL)으로 세척하고 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 14e를 수득하였다.
TFA(6 mL)를 DCM(14 mL)중 화합물 14e(1.48 g, 4.09 mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 rt에서 20분동안 교반하고, 진공하에 농축시키고 RP-HPLC를 통해 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 화합물 14f를 수득하였다.
아르곤하에 HOBt(0.333 g, 2.46 mmol), EDC(0.47 g, 2.46 mmol) 및 NMM(0.68 g, 5.28 mmol)를 DMF(30 mL)중 화합물 8a(0. 64 g, 2.64 mmol)를 가하였다. 혼합물을 rt에서 1h동안 교반한 후 DMF(10 mL)중 화합물 14f(0.66 g, 1.76 mmol) 및 NMM(0.68 g, 5.28 mmol) 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 물(2 mL)을 가한 후 DCM(20 mL)를 가하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 생성된 조 화합물 14g을 다음 단계에서 사용하였다. 디옥산(2 mL) 및 H20(1 mL)중 화합물 14g 용액에 NaOH(0.78g, 19. 5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 rt에서 5h동안 교반하고 2N HCl로 중화시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제하고 동결시킨 후 화합물 13을 수득하였다.
실시예 14의 방법 및 본 분야에 공지된 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여, 제한하는 것은 아니지만, 하기를 포함하는 본 발명의 다른 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
Cpd 명칭 MS(m/z)
56 β-(2-나프탈레닐)-1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필]-4-피페리딘부탄산 486
실시예 15
1, 2,3,4-테트라하이드로-β-[[1-[1-옥소-3-(5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리디닐] 메틸]-3-퀴놀린프로판산의 이성체 1,2, 3, 및 4(Cpd 19-1, 19-2,19-3, 19-4)
THF(120 mL)중 Weinreb 아미드 12b(3.00 g, 10.48 mmol) 및 3-브로모퀴놀린 화합물 15a(10.9 g, 52.38 mmol)의 교반된 용액에 N-BuLi(헥산중 2.5 M 용액; 21.0 mL, 52.38 mmol)을 -78℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안 반응 혼합물을 -74℃ 이하로 유지시켰다. 첨가한 후, 혼합물을 30분동안 -78℃에서 교반하고 냉각 배쓰를 제거하였다. 반응 혼합물을 1h에 걸쳐 rt로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물(50 mL)중 포화 NH4Cl을 가하여 퀸칭하고 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고(10 mL), MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 호박색의 기포로서 케톤 화합물 15b를 수득하였다. MS(ES+)m/z 355.4(M+H+).1H-NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.26(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.78(m, 2H), 2.22(m, 1H), 2.77(m, 2H), 3.02(d, J= 7 Hz, 2H), 4.08-4.18(m, 2H), 7.64(t, J= 7 Hz, 1H), 7.85(t,J = 8Hz, 1H), 7.96(d, J= 8 Hz, 1H), 8.17(d, J= 8 Hz,1H), 8.70(br s,1H), 9.42(br s,1H).
트리메틸 포스포노아세테이트(11.65 m1,80.58 mmol)의 THF(166 mL) 용액에 NaHMDS(THF중 1. OM; 67.2 mL, 67.15 mmol)을 -78℃에서 10분동안 적가하였다. 생성된 부분적으로 고형화된 혼합물을 -50℃에서 20분동안 교반하였다. 생성된 농도 짙은 고형화된 혼합물에 케톤 화합물 15b(4.76 g, 13.43 mmol)의 THF(119 mL) 용액을 5분에 걸쳐 가하였다. 첨가한 후, 냉각 배쓰를 물 배쓰로 교체하고 15분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2.5 h동안 환류시켰다. 반응물을 HPLC에 의해 조사하였다. rt로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(400 mL)로 희석하고 포화 NaHC03(50mLx2), 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(100 g, 6.5x5 cm, 20% 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 붉은 호박색 시럽으로서 E,Z-이성체의 혼합물인 올레핀 화합물 15c를 수득하였다. MS(ES+)m/z 411.3(M+H+).
올레핀 화합물 15c(2.76 g, 6. 72 mmol)의 MeOH(150 mL) 용액을 10% Pd/C(5.52 g, 50% 물 습윤)에 가하였다. 용액을 진공/N2를 제거하고 60 psi의 H2 압력으로 가압하였다. 반응물을 22h동안 rt에서 와동시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(70 g,3x25 cm 칼럼, 30% EtOAc/헥산으로 용출)에 의해 정제하여 옅은 황색 검으로서 하이드로퀴놀린 화합물 15d 및 최소 산물로서 화합물 15e를 수득하였다.
다르게는, 톨루엔을 용매로서 사용할 수 있다. 화합물 15c(17.14 g, mmol) 용액을 TEA(2.1 mL)을 포함하는 톨루엔(210 mL)중 10% Pd/C(8.6 g)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 Parr 기기상에서 약 28h동안 50℃ 및 50 psi에서 진탕시켰다. 수소 흡수가 늘려졌을 때 중지하였다. 크로마토그래피 후, 화합물 15d가 분리되었다. MS(ES+) m/z 417.1(M+H+).1HNMR(CDCl3,300MHz)δ 1.0-1. 6(m, 6H), 1.45(s, 9H), 2.0-2. 7(m, 8H), 3.00(m, 1H), 3.26(m,1H), 3.67(s, 3H), 3.83(m,1H), 4.11(m, 2H), 6.49(d,J= 8Hz, 1H), 6.62(t,J= 7Hz,1H), 6.97(m, 2H).
화합물 19의 각개 에난티오머는 15d의 이성체를 분리하고, 실시예 5에서 화합물 15a를 화합물 5로 전환시키는 것과 동일한 방법에 의해 단, 4a를 대신하여 테트라하이드로나프틸리딘 화합물 8a를 사용하여 그를 최종 산물 화합물 19-1, 19-2, 19-3, 및 19-4로 하였다. 화합물 15d의 4개의 이성체를 순차 키랄 크로마토그래피로 분리하였다. UV 유발된 분취용 HPLC 작업은 500g의 정지상으로 충진된 Dynamic Axial Compression type Prochrom LC50 칼럼으로 수행하였다. Prep LC 4000(물) 4(quaternary) 구배 저압 혼합 펌프, K-2500LJV 검출기(KNAUER), 233 XL 자동주입기(Gilson), 402 Sy 환e 펌프(Gilson), 202 분획 수집기(Gilson), rh. 7030L 분획 수집기 밸브(Gilson), 및 Unipoint 컨트롤 소프트웨어(Gilson)를 사용하였다. 이성체(용출 순서에 따라 순번화함: 이성체 1 첫번째로 용출)15d-1 및 15d-2는 용리제로서 메탄올 100vol%, 80mL/분 및 파장 220 nM을 사용하여 ChiralpakR OD 칼럼: 20μm 실리카겔로 코팅된 셀룰로오스 트리스-(3, 5-디메틸페닐카바메이트), 5 cm ID; 길이 41 cm를 사용하여 이성체 15d-3 및 15d-4로부터 분리하였다. 혼합물로서 15d-1 및 15d-2, 및 혼합물로서 15d-3 및 15d-4를 수득하였다. 이성체 15d-1 및 15d-2를 용리제로서 에탄올 100vol%, 80mL/분 및 파장 220 nM을 사용하여 ChiralpakR OD 칼럼: 20μm 실리카겔로 코팅된 아밀로오스 트리스-(3, 5-디메틸페닐카바메이트), 5 cm ID; 길이 41 cm상에서 분리되었다. 두개의 순수한 이성체 15d-1 및 15d-2를 수득하고, 실시예 5에 기술된 방법에 의해 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여 각각 개별적으로 19-1 및 19-2로 전환시켰다.
이성체 15d-3 및 15d-4를 용리제로서 에탄올 100vol%, 80mL/분 및 파장 220 nM을 사용하여 ChiralpakR OD 칼럼: 20μm 실리카겔로 코팅된 아밀로오스 트리스-(3, 5-디메틸페닐카바메이트), 5 cm ID; 길이 41 cm상에서 분리하였다. 두개의 순수한 이성체 15d-3 및 15d-4를 수득하고, 실시예 5에 기술된 방법에 의해 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여 각각 개별적으로 19-3 및 19-4로 전환시켰다.
Cpds 19-1,19-2, 19-3,19-4 : 1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 0.86-2. 95(m, 24H), 3. 22(br d, 1H), 3.41(br s, 2H), 3.82(br d,1H), 4.37(br d,1H), 6.65(m, 3H), 6.95(m, 2H), 7.61(d, J= 7 Hz, 1H), 7.95(br s, 1H).
화합물 번호 15d의 광학 회전(MeOH중) 화합물 번호 19의 광학 회전(MeOH중)
15d-1 +30° 19-1 +15.85°
15d-2 +62.03° 19-2 +24.15°
15d-3 -64.57° 19-3 -24.78°
15d-4 -30.99° 19-4 -14.57°
실시예 19의 방법 및 본 분야에 공지된 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여, 제한하는 것은 아니지만, 하기를 포함하는 본 발명의 다른 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
Cpd 명칭 MS(m/z)
5-1 1, 2,3, 4-테트라하이드로-β-[1-[1-옥소-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-5-2, 나프티리딘-2-일)부틸]-4-피페리디닐]-3-퀴놀린프로판산 491
5-2
5-3
5-4
58a 5,6, 7,8-테트라하이드로-β-[1-[1-옥소-4-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)부틸]-4-피페리디닐]-3-퀴놀린프로판산 491
58b 5,6, 7,8-테트라하이드로-β-[1-[1-옥소-4-(5, 6,7, 8-테트라하이드로-1-,8-나프티리딘-2-일)부틸]-4-피페리디닐]-3-퀴놀린프로판산 491
화합물 번호 5a의 광학 회전(MeOH중) 화합물 번호 5의 광학 회전(MeOH중)
5a-3 -62° 5-3 -26.41°
5a-4 -46° 5-4 -19.57°
실시예 16
N-메틸-1, 2,3,4-테트라하이드로-β-[[1-[1-옥소-3-(5,6, 7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-21-일) 프로필]-4-피페리디닐]메틸]-3-퀴놀린프로판산(Cpd 67)
Boc 탈보호 단계에 앞서 중간체 화합물 15d를 알킬화하는 것을 제외하고 실시예 15에서 화합물 15d를 화합물 19로 전환시키는 것과 동일한 방법으로 화합물 67을 제조하였다. 화합물 15d를 화합물 19로 전환시키는 것과 동일한 방식으로 알킬화 산물 화합물 16a를 화합물 67로 전환시켰다. 화합물 15d(280 mg, 0.67 mmol)를 무수 DMF(10 mL)에 용해시키고 2,6-디-t-부틸피리딘(0. 181 mL, 0.81 mmol) 및 요오도메탄(0.050 mL, 0.81 mmol)으로 처리하고 rt에서 20분간 방치하였다. 조 반응 혼합물을 증발시킨 후 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 20% EtOAc, 트리에틸 아민 몇방울)에 의해 정제하여 유리질 고체로서 16a(90 mg, 31 %)를 수득하였다. MS(ES+)m/z 431(M+H+).1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 1.0-1. 7(m, 7H), 1.45(s, 9H), 2.0-2. 7(m, 8H), 2.88(s,3H), 3.01(m, 1H), 3.09(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.01(m, 2H), 6.4-6. 6(m, 2H), 6.96(d, J= 7 Hz, 1H), 7.08(t, J= 8 Hz, 1H).
Cpd 명칭 MS(m/z)
67 N-메틸-1, 2,3,4-테트라하이드로-β-[[1-[1-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일)프로필]-4-피페리디닐]메틸]-3-퀴놀린프로판산 505
실시예 17
4-[1-(3.-5,6,7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르산 t-부틸 에스테르(Cpd 70)
실시예 3의 화합물 3d를 화합물 3e로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 14d를 화합물 17a로 전환시켰다.MS(ES+) m/z 286(M+H+).
실시예 3의 화합물 3e를 화합물 3f로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 17a를 화합물 17b로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 186(M+H+).
실시예 14의 화합물 14f를 화합물 14g로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 17b를 화합물 8a와 반응시켜 화합물 17c를 수득하였다. MS(ES+) m/z 374.2(M+H+).
3N NaOH(3.21 mL, 9.63 mmol)를 MeOH(9 mL)중 화합물 17c(1. 8g, 4. 82 mmol) 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 4.5h동안 rt에서 교반하였다. 2N HCl(4.82 mL, 9.64 mmol)을 가하고 혼합물을 감압하에 농축시켰다. DCM를 잔류물에 가하고 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시켜 화합물 17d를 수득하였다. MS(ES+) m/z360. 3(M+H+).
t-Butanol(0.476 mL, 4.98 mmol), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCM중 1M;1 mL,1 mmol), 및 DMAP(DCM중 1M; 0.11 mL, 0.11 mmol)을 DCM(2 mL)중 화합물 17d(0.3g, 0.83 mmol) 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시키고 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제(10-90%MeCN/물, 0.1% TFA)하여 화합물 70을 수득하였다. MS(ES+) m/z 388.4(M+H+).1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 0.98-1. 86(m, 9H), 1.42(s, 9H), 1.93(m, 2H), 2.20(t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.58(t, J= 7.5 Hz, 1H), 2.68-3. 10(m, 7H), 3.50(t,J= 5.4 Hz, 2H), 4.05(d,J= 12. 3 Hz,1H), 4.54(d, J=12. 3 Hz,1H), 6.49(d,J= 6.9 Hz,1H), 7. 33(d,J= 6.9 Hz,1H).
실시예 17의 방법 및 본 분야에 공지된 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여, 제한하는 것은 아니지만, 하기를 포함하는 본 발명의 다른 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
Cpd 명칭 MS(m/z)
68 4-[1-(3.-5,6,6,7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르산 에틸 에스테르 388.4
69 4-[1-(3.-5,6,7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르산 이소프로필 에스테르 402.3
71 4-[1-(3.-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8] 나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르산 옥틸 에스테르 472.5
72 4-[1-(3-5, 6,7, 8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르산 이소부틸 에스테르 416.4
73 4-[1-(3, -5,6, 7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르산 메틸 에스테르 374.2
실시예 18
4-[1-(3.-5,6,7,8-테트라하이드로-[1, 8]나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르산 2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸 에스테르(Cpd 74)
3N NaOH(3.21 mL, 9.63 mmol)를 MeOH(10 mL)중 화합물 17c(1.8g, 4.82 mmol) 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 4h동안 rt에서 교반하고 감압하에 농축시켜 18a를 수득하였다. MS(ES+)m/z 360.3(M+H+).
클로메틸 피발레이트(0.21 mL, 1.46 mmol) 및 25% 수성 NaI(0. 13 mL)를 아세톤(10 mL)중 화합물 18a(0. 5g, 1.3 mmol) 현탁액에 가하고 생성된 혼합물을 5h동안 환류 가열시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 RP-HPLC에 의해 정제(10-90% MeCN/물, 0.1% TFA)하여 화합물 74를 수득하였다. MS(ES+) m/z 474.3(M+H+). 1H NMR(CDCl3, 300 MHz)δ 1.05(m,2H), 1. 20(s, 9H), 1.27(m, 2H), 1.50(m, 1H), 1.67(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1. 95(m, 2H), 2.37(t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.57(t,J= 13. 2 Hz,1H), 2.75(t,J= 7.5 Hz, 2H), 2. 82(m, 2H), 2.95-3. 10(m, 3H), 3.51(t,J= 6 Hz, 2H), 4.05(d,J= 13.2 Hz,1H), 4.56(d,J= 13.2 Hz,1H), 5.76(s, 2H), 6.50(d,J= 7.5 Hz,1H), 7.33(d,J= 7.5 Hz,1H).
실시예 19
3-(2, 3-디하이드로-벤조푸란-6-일)-4-[1-(3.-5,6,7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르산(Cpd36a)
실시예 12의 화합물 12b를 화합물 12d로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 12b를 n-BuLi 및 6-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란 19a(화합물 19a는[Organic Letters(2001), 3(21),3357-3360]에 기술된 바와 같이 1, 4-디브로모-2-플루오로벤젠으로부터 3단계에 걸쳐 수득하였다)와 반응시킬 때 화합물 19b로 전환시켰다. . MS(ES+) m/z 368.4(M+Na+).
실시예 12의 화합물 12d를 화합물 12e로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 19b를 화합물 19c로 전환하였다. MS(ES+) m/z 424.4(M+Na+).
실시예 12의 화합물 12e를 화합물 12f로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 19c를 화합물 19d로 전환하였다. MS(ES+)m/z 426.5(M+Na+). 5(M+Na+).
라세미 화합물 19d를 용리제로서 메탄올을 사용하여 키랄 칼럼(정지상:Chiralpak AD 20μm(Daicel); 용리제: 메탄올; 칼럼 지름: 50 mm; 검출기: 0.5 mm Knauer 광분취용 세포; 파장: 225nm)상에서 에난티오머적으로 순수한 화합물 19e 및 19f로 분리하였다. 화합물 19f(두번째 용출된 이성체):[α]20 D-24.3(c 0.717,MeOH). 화합물 19e(첫번째 용출된 이성체):[α]20 D+24. 8(c 0.775,MeOH).
실시예 12의 화합물 12f를 화합물 12g로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 19f를 화합물 19g로 전환하였다. MS(ES+) m/z 304.4(M+H+).
실시예 12의 화합물 12g를 화합물 12h로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 19g를 화합물 19h로 전환하였다. MS(ES+)m/z 492(M+H+).
조 화합물 19h를 MeOH(20 mL)에 용해시키고 3N 수성 NaOH(6 mL)를 가하였다. 혼합물을 rt에서 5h동안 교반하고 2N HCl로 중화시켯다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 RP-HPLC를 통해 정제하여 화합물 36a를 수득하였다.
에난티오머 36b를 기술된 화합물 19f를 화합물 36a로 전환하는 방법을 사용하여 빠른 이동성 에난티오머 화합물 19e로부터 수득하였다.
실시예 20
3-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-4-[1-(3-5,6,7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르산(Cpd 76)
건성 DCM(100 mL)중 브로모-메톡시페놀 화합물 20a(1Og, 49.2 mmol) 및 N, N-디에틸-N-디이소프로필아민(0.7g, 54.2 mmol) 용액에 2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸 클로라이드(9.03g, 54.2 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 2h동안 rt에서 교반하고, 물 및 염수를 가하였다. 유기층을 분리하고 Na2S04상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 용리제: 헥산: EtOAc; 9: 1)에 의해 정제하여 화합물 20b를 수득하였다. MS(ES+)m/z 396/398(M+H+).
실시예 12의 화합물 12b를 화합물 12d로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 12b를 화합물 20c로 전환하였다. MS(ES+) m/z 502.2(M+Na+).
실시예 12의 화합물 12d를 화합물 12e로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 20c를 화합물 20d로 전환하였다. MS(ES+)m/z 558.2(M+Na+).
실시예 12의 화합물 12e를 화합물 12f로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 20d를 화합물 20e로 전환하였다. MS(ES+) m/z 408.3(M+H+).
실시예 12의 화합물 12f를 화합물 12g로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 20e를 화합물 20f로 전환하였다. MS(ES+) m/z 308.1(M+H+).
실시예 12의 화합물 12g를 화합물 12h로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 20g를 화합물 20h로 전환하였다.MS(ES+) m/z 496.8(M+H+).
실시예 12의 화합물 12h를 화합물 11로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 20g를 화합물 76로 전환하였다. MS(ES+)m/z 482.4(M+H+). 1HNMR(DMSO-d6 , 300 MHz)δ 0.93(m, 2H), 1.25(m,1H), 1.5(m, 3H),1. 8(m, 3H), 2.47(m, 6H), 2.72(m, 3H), 2.83(d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.99(m, 1H), 3.40(br s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.77(dd, J=14. 7 Hz, J= =14. 3 Hz,1H), 4.28(dd, J=-14. 7 Hz,J= 14.3 Hz,1H), 6.60(d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.63(d,J= 7.2 Hz,1H), 6.66 d,J= 8.1 Hz, 1H), 6.77(br s,1H), 7.59(d,J= 7.2 Hz, 1H), 8. 04(br s,1H).
화합물 76의 하이드록실 치환체가 알킬화되거나 아실화된 유도체는 본 분야에 공지된 통상의 방법, 출발 물질, 및 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예 21
3-β-메틸아미노-페닐)-4-[1-(3.-5,6,7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르산(Cpd 79)
THF(20 mL)중 3-브로모아닐린 화합물 21a(2 mL, 18.4 mmol), 디-t-부틸 디카보네이트(4.05g, 18.6 mmol) 용액을 N2하에 30h동안 환류가열시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 NaHC03 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 화합물 21b를 수득하였다.
수소화나트륨(오일중 60%; 0.78g, 19.5 mmol)을 0℃에서 DMF(50 mL)중 화합물 21b(4.18g, 15.4 mmol) 및 메틸 요오다이드(1.21 mL, 19.5 mmol) 용액에 소량가하였다. 생성된 혼합물을 rt로 가온시키고 1h동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고 MgS04상에서 건조시키고 여과하고, 감압하에 증발시켜 화합물21c를 수득하였다. MS, (ES+) m/z 270.9/272. 9(M-CH3).
실시예 12의 화합물 12b을 화합물 12c로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 21c를 화합물 21d로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 455.0(M+Na+).
실시예 12의 화합물 12d을 화합물 12e로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 21d를 화합물 21e로 전환시켰다.MS(ES+) m/z 510.9(M+Na+).
실시예 12의 화합물 12e을 화합물 12f로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 21e를 화합물 21f로 전환시켰다.MS(ES+) m/z 512.8(M+Na+).
실시예 12의 화합물 12f을 화합물 12g로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 21f를 화합물 21g로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 291.0(M+H+).
실시예 12의 화합물 12g을 화합물 12h로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 21g를 화합물 21h로 전환시켰다.MS(ES+) m/z 479.0(M+H+).
실시예 12의 화합물 12h을 화합물 11로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 21h를 화합물 79로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 465.0(M+H HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 0.99(m, 2H), 1.21(m, 1H), 1.4-1. 65(m, 3H), 1.72(m, 1H), 1.86(m', 2H), 2.3-3. 0(m, 13H), 3.17(m, 1H), 3.42(m, 2H), 3.87(dd, J= =17. 7 Hz,J = 15.2 Hz, 1H), 4.40(dd, J= 15.2 Hz, J= =11. 6 Hz,1H), 6.41(d, J=7. 5 Hz, 1H), 7.1-7. 4(m,5H).
실시예 21의 방법 및 본 분야에 공지된 적절한 시약 및 출발 물질을 사용하여, 제한하는 것은 아니지만, 하기를 포함하는 본 발명의 다른 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
Cpd 명칭 MS(m/z)
78 3-β-에틸아미노-페닐)-4-[1-(3.-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르산 479
실시예 22
3-나프탈렌-2-일-4-[1-(3.-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르산(Cpd 56a)
실시예 19의 화합물 12b를 화합물 19b로 전환시키는 방법을 사용하여, 2-브로모나프탈렌과 반응시킬 때 화합물 12b를 화합물 22a로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 376(M+Na).
실시예 19의 화합물 19b를 화합물 19c로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 22a를 화합물 22b로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 432.1(M+Na+).
실시예 19의 화합물 19c를 화합물 19d로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 22b를 화합물 22c로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 434.1(M+Na+).
라세미 화합물 22c를 용리제로서 에탄올을 사용하여 에난티오머적으로 순수한 2개의 순수한 화합물 22d 및 22e로 분리하였다(정지상: Chiralpak AD20, um(Daicel); 칼럼 지름: 50 mm; 검출기: 0.5 mm Knauer 초분취용 세포 세포; 파장: 225nm). 22d(첫번째 용출 이성체):[α]20 D +0.177(c 0.75,MeOH). 22e(두번째 용출 이성체):[α]20 D-0. 167(c 0.683,MeOH).
실시예 19의 화합물 19f를 화합물 19g로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 22e를 화합물 22f로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 312.0(M+H+).
실시예 19의 화합물 19g를 화합물 19h로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 22f를 화합물 8a와 반응시켜 화합물 22g를 수득하였다. MS(ES+) m/z 500.0(M+H+).
실시예 19의 화합물 19h를 화합물 36a로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 22g를 화합물 568a로 전환시켰다.
에난티오머 56b는 22e를 화합물 56a로 전환시키기 위한 방법을 사용하여 빠르게 이동하는 에난티오머 22d로부터 수득하였다.
실시예 23
3-(3-플루오로-페닐)-4-[1-(3.-5,6,7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-부티르아미드(Cpd 64)
실시예 12의 화합물 12b를 화합물 12d로 전환시키는 방법을 사용하여, 1-브로모-3-플루오로벤젠과 반응시킬 때 화합물 12b를 화합물 23a로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 344(M+Na+).
실시예 12의 화합물 12d를 화합물 12e로 전환시키는 방법을 사용하여, 디에틸 시아노메틸포스포네이트와 반응시킬 때 화합물 23a를 화합물 23b로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 367.4(M+Na+).
EtOH(50 mL)중 화합물 23b(2.06g, 5.98 mmol) 용액을 40h동안 5 psi에서 10% 팔라듐(200 mg)의 존재하에 수소화하였다. 촉매를 셀라이트상에서 여과하여 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 화합물 23c를 수득하였다ㅑ. MS(ES+) m/z 369.5(M+Na+).
실시예 12의 화합물 12f를 화합물 12g로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 23c를 화합물 23d로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 247(M+H+).
실시예 12의 화합물 12g를 화합물 12h로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 23d를 화합물 8a와 반응시켜 화합물 23e를 수득하였다. MS(ES+) m/z 435(M+H+).
화합물 23e(150 mg, 0.345 mmol) 및 12N HCl(10 mL) 혼합물을 40℃으로 3 h동안 가열하였다. 혼합물을 증발건조시키고 추가로 동결건조시켜 화합물 64를 수득하였다. MS(ES+) m/z 453.5(M+Na+).1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)δ 0.8-1. 1(m, 2H), 1.25(m, 1H), 1.4-1. 65(m, 3H), 1.7-1. 9(m,4H), 2.25-2. 5(m, 4H), 2.7-2. 9(m, 8H), 3.21(m, 1H), 3.82(t, J= 13.6 Hz,1H), 4.31(t,J= 13. 6Hz, 1H), 6.66(d, J= 7.3Hz, 1H), 6.71(br s, 1H), 6.95-7. 15(m, 3H), 7.25(br s,1H), 7. 36(dd, J= 15.1 Hz, J= 7.3 Hz, 1H), 7.63(d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.98(br s, 1H), 13.77(br s, 1H).
실시예 24
3-(3-플루오로-페닐)-4-[1-(3.-5,6,7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일-프로필]-피페리딘-4-일]-부티르산(Cpd 81)
리튬수소화 알루미늄(THF중 1.OM; 16.5mL, 16.5 mmol)을 0℃에서 건성 THF(60 mL)중 화합물 8a(2. 0g, 8.2 mmol) 현탁액에 서서히 가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고 rt에서 24시간동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 물로 퀸칭하고 셀라이트를 가하였다. 혼합물을 Et2O 및 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2S04 상에서 건조시키고 여과하고 감암하에 농축시켜 화합물 24a를 수득하였다. MS(ES+) m/z 193.2(M+H+).
화합물 24a(0. 5g, 2.6 mmol)를 DCM(5 mL)중 피리디늄 클로클로메이트(0.67g, 3.12 mmol) 현탁액에 가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새도록 교반하였다. 디에틸 에테르를 가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 Na2S04상에서 건조시켰다. 여과에 의해 건조제를 제거한 후, 용매를 감압하에 제거하여 24a 및 24b 혼합물을 수득하여 다음 반응에 사용하였다. 화합물 24b: MS(ES+) m/z 191.1(M+H+).
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(25.6 mg, 0.074 mmol)을 DCM(0.2 mL)중 24a 및 24b(0. O1g, 0.05 mmol) 및 피페리딘 화합물 24c(0.015g, 0.05 mmol; 실시예 12에서 기술된 방법을 사용하여 수득된 것이고, 브로모-3-플루오로벤젠이 4-브로모-1,2-(메틸렌디옥시) 벤젠(화합물 12c)로 치환되고 반응하여 화합물 12f에 유사한 3-플루오로페닐 화합물을 형성하였다) 혼합물에 가하고 혼합물을 4시간동안 rt에서 교반하였다. 디에틸 에테르를 가하고 유기층을 분리하고 Na2S04상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을칼럼 크로마토그래피(용리제 구배: DCM: MeOH:NH40H; 1.00 : 0: 0 내지 90: 9: 1)에 의해 정제하여 화합물 24d를 수득하였다. MS(ES+) m/z 454.4(M+H+).
실시예 12의 화합물 12h를 화합물 11로 전환시키는 방법을 사용하여, 화합물 24d를 화합물 81로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 440.5(M+H+).
실시예 25
β-(3-플루오로페닐)-1-[1-옥소-3-(5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일) 프로필]-4-피페리딘부탄산(Cpd 30a 및 30b)
화합물 30을 실시예 12에 기술되 방법으로 합성하고, 여기에서 브로모-3-플루오로벤젠은 4-브로모-1, 2-(메틸렌디옥시) 벤젠(화합물 12c)로 치환되고 반응하여 화합물 12f에 유사한 3-플루오로페닐 화합물을 형성하였다.
추가의 화합물 30을 실시예 19에 기술된 방법에 따라 두개의 이성체로 분할하였다(여기에서, 정지상은 키랄셀 OD; 용리제 :헥산/EtOH :95/5; 파장: 220 nm이다). 가장 관심의 대상이 되는 이성체는 두번째 용출된 이성체이다. 분리된 이성체를 실시예 12에 기술된 바와 같이 화합물 12f로부터 합성을 완성하므로써 화합물 30a 및 30b로 전화시켜 화합물 30a 및 30b를 수득하였다.
예기되는 실시예 26
3-(2, 3-디하이드로-벤조푸란-6-일)-4-[ 1-(3-5,6,7,8-테트라하이드로-[1, 8] 나프티리딘-2-일-부틸)-피페리딘-4-일]-프로판산(Cpd 80)
실시예 12의 화합물 3b를 화합물 3c로 전환시키는 방법을 사용하여, 6-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란과 반응시킬 때 화합물 3b는 전환되어 화합물 26a를 제공할 수 있다.
실시예 3의 화합물 3c를 화합물 3d로 전환시키는 방법을 사용하여,화합물 26a를 화합물 26b로 전환시킬 수 있다.
실시예 3의 화합물 3d를 화합물 3e로 전환시키는 방법을 사용하여,화합물 26b를 화합물 26c로 전환시킬 수 있다.
실시예 3의 화합물 3e를 화합물 3f로 전환시키는 방법을 사용하여,화합물 26c를 화합물 26d로 전환시킬 수 있다.
실시예 3의 화합물 3f를 화합물 3g로 전환시키는 방법을 사용하여,화합물 26d를 화합물 26e로 전환시킬 수 있다.
실시예 4의 화합물 4a를 화합물 4b로 전환시키는 방법을 사용하여,화합물 26e를 전환하여 화합물 26f를 제공할 수 있다.
실시예 4의 화합물 화합물 4b를 화합물 4로 전환시키는 방법을 사용하여,화합물 26f를 전환하여 화합물 80을 제공할 수 있다
생물학적 실험예
이하 기술하는 생물학적 연구를 통해 입증된 바, 표 I에 나타낸 바와 같이 본 발명의 화합물은 인테그린 매개 질환의 치료에 유용한 αvβ3 및 αvp5 인테그린 수용체 길항제이다.
실험예 1
시험관내에서 고체상 정제된 αvβ3 결합 에세이
비트로넥틴/αvβ3 결합 에세이는 Methta et al.(Biochem J,. 1998,330,861)로부터 유도되었다. 트리 완충액(20 mM 트리스, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10μM MnCl2, 150 mM NaCl)에 용해되어 있는 농도 1μg/ml의 인간 αvβ3(Chemicon International Inc., Temecula, CA)를 4℃에서 밤새도록 Immulon 96 웰 플레이트(Dynex Technologies, Chantilly,VA)에 고정시켰다. 플레이트를 차단 완충액(트리스 완충액중 3 % BSA)으로 2h동안 37℃에서 세척하고 처리하였다. 플레이트를 트리스 완충액으로 구성된 에세이 완충액으로 2회 세정하였다. 2 nM 비트로넥틴(Sigma, St. Louis, MO)을 가하기 직전 합성된 화합물을 이중으로 웰에 가하였다. 3시간동안 37℃에서 인큐베이션시킨 후, 에세이 완충액중에서 플레이트를 5회 세척하였다. 항-인간 비트로넥틴 IgG 래빗 폴리클노날 항체(Calbiochem, San Diego, CA)를 가하고(1: 2000) 플레이트를 실온에서 1시간동안 인큐베이션시켰다. 바이오틴 표지 항-래빗 IgG을 사용하는 Vecta Stain ABC 퍼옥시다제 키트 시약(Vector Laboratories, Burlingame, CA)를 결합한 항체 검출에 사용하였다. 플레이트를 Molecular Devices(Sunnyvale, CA) 마이크로플레이트상에서 490nm으로 판독하였다. 표 1은 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 시험관내 고체상 정제된 αvβ3 결합 에세이 결과를 나타낸다.
실시예 2
시험관내 고체상 정제된 GP IIb/IIIa 결합 에세이
96 웰 Immulon-2 마이크로티터 플레이트(Dynatech-Immulon)를 pH 7.4에서 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2중 50㎕/웰의 RGD-친화 정제된 GP IIb/IIIa(유효 범위 0.5-10μg/mL)로 코팅하였다. 플레이트를 커버하고 4℃에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. GP IIb/IIIa 용액을 버리고 150㎕의 5% BSA를 가하고 RT에서 1-3 h동안 인큐베이션시켰다. 플레이트를 변형된 Tyrodes 완충액으로 완전하게 세척하였다. 2 x 최종 농도의 바이오틴화된 피브리노겐(25㎕/웰) 웰을 시험 화합물(25㎕/웰)을 포함하는 웰에 가하였다. 플레이트를 커버하고 RT에서 2-4 h동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션을 마치기 20분전 1방울의 시약 A(VectaStain ABC Horseradish Peroxidase kit, Vector Laboratories, Inc. ) 및 1 방울의 시약 B를 5 mL 변형된 Tyrodes 완충액 믹스와 혼합하면서 가하고 방치시켰다. 리간드 용액을 버리고 플레이트를 변형된 Tyrodes 완충액으로 세척하였다(5 x 200㎕/웰). Vecta Stain HRP-Biotin-Avidin 시약(50㎕/웰, 상기 제조된 바와 같음)을 가하고 RT에서 15분동안 인큐베이션시켰다. Vecta Stain 용액을 버리고 웰을 변형된 Tyrodes 완충액으로 세척하였다(5 x 200㎕/웰). 전개 완충액(10 mL의 50 mM 시트레이트/포스페이트 완충액@; pH 5.3, 6 mg o-페닐렌디아민, 6㎕ 30% H202; 50㎕/웰)를 가하고 RT에서 3-5분동안 인큐베이션시킨 후 2 N H2SO4(50㎕/웰)을 가하였다. 흡광도를 490nM에서 판독하였다. 표 1은 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 시험관내 고체상 정제된 GP IIb/IIIa 결합 에세이 결과를 나타낸다.
실험예 3
시험관내에서 고체상 정제된 αvβ5 결합 에세이
비트로넥틴/αvβ5 결합 에세이는 실시예 2의 비트로넥틴/αvβ3 결합 에세이와 동일한 방식으로 수행하고, 단 1μg/mL의 인간 정제된 αvβ5(Chemicon International, Inc. )을 αvβ3 대신하여 Immulon 96 웰 플레이트(Dynex Technologies)상에 고정시켰다. 완충액, 시약 및 인큐베이션 시간을 포함하는 에세이의 모든 일면은 바꾸지 않았다.
설명의 목적으로 제공되는 실시예로 본 발명의 원리를 상기의 명세서를 통해 교시하는 동안 본 발명의 실행은 하기 청구범위 및 그의 동등물의 범주내 모든 통상의 변이, 개조 및/또는 변형을 포함하는 것을 이해되어야 한다.

Claims (69)

  1. 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 에난티오머:
    상기 식에서,
    W는 -C0-6알킬(R1), -C1-6알킬(R1a), -C0-6알킬-아릴(R 1,R8), -C0-6알킬-헤테로사이클릴(R1,R8), -C0-6알콕시(R1), -C0-6알콕시(R 1,R8), 및 -C0-6알콕시-헤테로사이클릴(R1,R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 수소, -N(R4)2, -N(R4)(R5), -N(R4 )(R6), -헤테로사이클릴(R8) 및 -헤테로아릴(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R1a은 -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2 , -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4) 2, -C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -C(=N-R4 )-N(R4)-SO2-C1-8알킬(R7) 및 -C(=N-R4)-N(R 4)-S02-N(R4)2로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 -C1-8알킬(R7)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R5는 -C(=O)-R4, -C(=O)-N(R4)2, -C(=O)-사이클로알킬(R 8), -C(=O)-헤테로사이클릴(R8), -C(=O)-아릴(R8), -C(=O)-헤테로아릴(R8), -C(=O)-N(R 4)-사이클로알킬(R8), -C(=O)-N(R4)-아릴(R8), -CO2-R4, -CO 2-사이클로알킬(R8), -CO2-아릴(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R 4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4 , -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R 4)-C(O2)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-C 1-8알킬(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2 , -N(R4)-C(R4)=(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4 )-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(=N-R 4)-N(R4)-C(=O)-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R 4)-CO2-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO 2-C1-8알킬(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4 )2, -SO2-C1-8알킬(R7), -SO2-N(R4 )2, -S02-사이클로알킬(R8) 및 -S02-아릴(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 -사이클로알킬(R8), -헤테로사이클릴(R8), -아릴(R8) 및 -헤테로아릴(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R7은 수소, -C1-8알콕시(R9), -NH2, -NH-C1-8알킬(R 9), -N(C1-8알킬(R9))2, -C(=O)H, -C(=O)-C1-8알킬(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8 알킬(R9), -C(=O)-N(C1-8알킬(R9))2, -C(=O)-NH-아릴(R10), -C(=O)-사이클로알킬(R10), -C(=O)-헤테로사이클릴(R10), -C(=O)-아릴(R10), -C(=O)-헤테로아릴(R10), -CO2H, -CO2-C1-8알킬(R9), -CO2-아릴(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-C1-8알킬(R9), -S-C1-8 알킬-S-C1-8알킬(R9), -S-C1-8알킬-C1-8알콕시(R9), -S-C1-8알킬-NH-C1-8알킬(R9), -SO2-C1-8알킬(R9), -SO2-NH2, -SO2 -NH-C1-8알킬(R9), -SO2-N(C1-8알킬(R9))2, -SO 2-아릴(R10), 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로, 옥소, -사이클로알킬(R10), -헤테로사이클릴(R10), -아릴(R10), 및 -헤테로아릴(R10)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체이고;
    R8은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-8알킬(R9), -C(=O)H, -C(=O)-C1-8알킬(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8알킬(R 9), -C(=O)-N(C1-8알킬(R9))2, -C(=O)-NH-아릴(R10), -C(=O)-사이클로알킬(R10), -C(=O)-헤테로사이클릴(R10 ), -C(=O)-아릴(R10), -C(=O)-헤테로아릴(R10), -CO2H, -CO2-C 1-8알킬(R9), -CO2-아릴(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-C1-8알킬(R9), -SO 2-NH2, -SO2-NH-C1-8알킬(R9), -SO2 -N(C1-8알킬(R9))2, -SO2-아릴(R10), -사이클로알킬(R10) 및 -아릴(R10)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R8은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-8알킬(R9), -C1-8알콕시(R9), -O-사이클로알킬(R 10), -O-아릴(R10), -C(=O)H, -C(=O)-C1-8알킬(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8 알킬(R9), -C(=O)-N(C1-8알킬(R9))2, -C(=O)-NH-아릴(R10), -C(=O)-사이클로알킬(R10), -C(=O)-헤테로사이클릴(R10), -C(=O)-아릴(R10), -C(=O)-헤테로아릴(R10), -CO2H, -CO2-C1-8알킬(R9), -CO2-아릴(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-C1-8알킬(R9), -SO 2-NH2, -SO2-NH-C1-8알킬(R9), -SO2 -N(C1-8알킬(R9))2, -SO2-아릴(R10), -SH, -S-C1-8 알킬(R9), -S-C1-8알킬-S-C1-8알킬(R9), -S-C1-8알킬-C1-8알킬(R9), -S-C1-8알킬-NH-C1-8알킬(R 9), -NH2, -NHC1-8알킬(R9), -N(C1-8알킬(R9))2, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 옥소, -사이클로알킬(R10), -헤테로사이클릴(R10), -아릴(R10) 및 -헤테로아릴(R10)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고;
    R9는 수소, -C1-8알콕시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8 알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8알킬, -C(=O)-N(C1-8알킬)2, -CO 2H, -CO2-C1-8알킬, -SO2-C1-8알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-8알킬, -SO2-N(C1-8알킬) 2, 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R10은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-8알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1-8알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8알킬, -C(=O)-N(C1-8 알킬)2, -CO2H, -CO2-C1-4알킬, -SO2-C1-8알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C 1-8알킬 및 -SO2-N(C1-8알킬)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R10은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-8알킬, -C1-8알콕시, -C(=O)H, -C(=O)-C1-8알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-8알킬, -C(=O)-N(C1-8알킬)2, -CO2H, -CO 2-C1-4알킬, -SO2-C1-8알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-8알킬, -SO2-N(C1-8알킬) 2, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬)2, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고;
    R2는 수소, -C1-8알킬(R7), -C2-8알케닐(R7), -C 2-8알키닐(R7), -사이클로알킬(R8), 헤테로사이클릴(R8), -아릴(R8) 및 -헤테로아릴(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    Z는 하이드록시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬)2, -O-C 1-8알킬, -O-C1-8알킬-OH, -O-C1-8알킬C1-8알콕시, -O-C1-8알킬카보닐C1-8알킬, -O-C 1-8알킬-CO2H, -O-C1-8알킬-C(O)OC1-8알킬, -O-C1-8알킬-O-C(O)C1-8알킬, -O-C1-8알킬-NH 2, -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2, -O-C1-8알킬아미드, -O-C 1-8알킬-C(O)-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)2 및 -NHC(O)C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, W가 -C0-4알킬(R1), 및 -C0-4알킬-아릴(R1 ,R8)로 구성된 그룹으로 선택되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, W가 -C0-4알킬(R1), 또는 -C0-4알킬-아릴(R1 ,R8)인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1이 -N(R4)(R5), -헤테로사이클릴(R8) 및 -헤테로아릴(R8)로 구성된 그룹으로 선택되는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1이 -N(R4)(R5), -디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8), -테트라하이드로-1,8-나프티리디닐(R 8), -테트라하이드로-1H-아제피노[2,3-b]피리디닐(R8) 및 -피리디닐(R8)로 구성된 그룹으로 선택되는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1이 -N(R4)(R5), -테트라하이드로피리미디닐(R 8), 및 -테트라하이드로-1,8-나프티리디닐(R8)로 구성된 그룹으로 선택되는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R1a가 -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R 4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -C(=N-R 4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-SO2 -C1-4알킬(R7) 및 -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R 4)2로 구성된 그룹으로 선택되는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R4가 수소 및 -C1-4알킬(R7)로 구성된 그룹으로 선택되는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  10. R5는 -C(=O)-R4, -C(=O)-N(R4)2, -C(=O)-사이클로알킬(R 8), -C(=O)-헤테로사이클릴(R8), -C(=O)-아릴(R8), -C(=O)-헤테로아릴(R8), -C(=O)-N(R 4)-사이클로알킬(R8), -C(=O)-N(R4)-아릴(R8), -CO2-R4, -CO 2-사이클로알킬(R8), -CO2-아릴(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R 4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4 , -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R 4)-C(=O)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-C1-4 알킬(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2 , -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R 4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(=N-R 4)-N(R4)-C(=O)-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-CO 2-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-C 1-4알킬(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2, -SO2-C1-4알킬(R7), -SO2-N(R4)2, -S0 2-사이클로알킬(R8) 및 -S02-아릴(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R5는 -C(=O)-R4, -C(=O)-N(R4)2, -CO 2-R4, -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6 ), -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4 )-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -SO2-C1-4알킬(R7), 및 -SO2-N(R4)2 로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, R6이 -헤테로사이클릴(R8) 및 -헤테로아릴(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R6이 -디하이드로이미다졸릴(R8), -테트라하이드로피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8) 및 -피리디닐(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, R7은 수소, -C1-4알콕시(R9), -NH2, -NH-C 1-4알킬(R9), -N(C1-4알킬(R9))2, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4알킬(R9), -C(=O)-NH 2, -C(=O)-NH-C1-4알킬(R9), -C(=O)-N(C1-4알킬(R9))2, -C(=O)-NH-아릴(R10), -C(=O)-사이클로알킬(R 10), -C(=O)-헤테로사이클릴(R10), -C(=O)-아릴(R10), -C(=O)-헤테로아릴(R10), -CO 2H, -CO2-C1-4알킬(R9), -CO2-아릴(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-C1-4 알킬(R9), -S-C1-4알킬-S-C1-4알킬(R9), -S-C1-4알킬-C1-4알콕시(R9), -S-C1-4알킬-NH-C 1-4알킬(R9), -SO2-C1-4알킬(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-4알킬(R9), -SO2 -N(C1-4알킬(R9))2, -SO2-아릴(R10), 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로, 옥소, -사이클로알킬(R10), -헤테로사이클릴(R 10), -아릴(R10), 및 -헤테로아릴(R10)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체인 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, R7은 수소, -C1-4알콕시(R9), -NH2, -NH-C 1-4알킬(R9), -N(C1-4알킬(R9))2, (할로)1-3, 하이드록시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체인 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, R8은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C(=O)H, -C(=O)-C1-4알킬(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C 1-4알킬(R9), -C(=O)-N(C1-4알킬(R9))2, -C(=O)-NH-아릴(R10), -C(=O)-사이클로알킬(R 10), -C(=O)-헤테로사이클릴(R10), -C(=O)-아릴(R10), -C(=O)-헤테로아릴(R10), -CO2 H, -CO2-C1-4알킬(R9), -CO2-아릴(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-C1-4알킬(R 9), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-4알킬(R9 ), -SO2-N(C1-4알킬(R9))2, -SO2-아릴(R10 ), -사이클로알킬(R10) 및 -아릴(R10)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R8은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C1-4알콕시(R9), -O-사이클로알킬(R10), -O-아릴(R10), -C(=O)H, -C(=O)-C1-4알킬(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C 1-4알킬(R9), -C(=O)-N(C1-4알킬(R9))2, -C(=O)-NH-아릴(R10), -C(=O)-사이클로알킬(R 10), -C(=O)-헤테로사이클릴(R10), -C(=O)-아릴(R10), -C(=O)-헤테로아릴(R10), -CO 2H, -CO2-C1-4알킬(R9), -CO2-아릴(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-C 1-4알킬(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-4 알킬(R9), -SO2-N(C1-4알킬(R9))2, -SO2 -아릴(R10), -SH, -S-C1-4알킬(R9), -S-C1-4알킬-S-C 1-4알킬(R9), -S-C1-4알킬-C1-4알킬(R9), -S-C1-4 알킬-NH-C1-4알킬(R9), -NH2, -NHC1-4알킬(R9), -N(C1-4알킬(R9))2, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 옥소, -사이클로알킬(R10), -헤테로사이클릴(R10), -아릴(R10) 또는 -헤테로아릴(R10 )로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체인 화합물.
  18. 제 1항에 있어서, R8은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4알킬(R9), -C(=O)-N(C 1-4알킬(R9))2, -CO2H, -CO2-C1-4알킬(R9), 및 -SO2-NH2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R8은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬(R 9), -C1-4알콕시(R9), -O-아릴(R10), -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C 1-4알킬(R9), -C(=O)-N(C1-4알킬(R9))2, -CO2H, -CO2-C1-4 알킬(R9), -SO2-NH2, -NH2, -NHC1-4알킬(R 9), -N(C1-4알킬(R9))2, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로, 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체인 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, R8은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, 및 -C1-4알킬(R9)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R8은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C1-4알콕시(R 9), -O-아릴(R10), -NH2, -NHC1-4알킬(R9), -N(C1-4알킬(R 9))2, 할로, 하이드록시, 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체인 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, R8은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, 및 -C1-4알킬(R9)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R8은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C1-4알콕시(R 9), -O-아릴(R10), 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체인 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, R9는 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4알킬)2, -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-N(C1-4알킬)2 , -CO2H, -CO2-C1-4알킬, -SO2-C1-4알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C 1-4알킬, -SO2-N(C1-4알킬)2, 시아노, (할로)1-3, 하이드록시, 니트로 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, R9는 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4알킬)2, -C(=O)H, -CO2H, -C(=O)-C1-4알콕시, (할로)1-3, 하이드록시 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, R9는 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH-C1-4 알킬, -N(C1-4알킬)2, (할로)1-3, 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  24. 제 1항에 있어서, R10은 질소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-N(C 1-4알킬)2, -CO2H, -CO2-C1-4알킬, -SO2-C1-4알킬, -SO2-NH 2, -SO2-NH-C1-4알킬 및 -SO2-N(C1-4알킬) 2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고; R10은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4알킬, -C1-4알콕시, -C(=O)H, -C(=O)-C 1-4알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-4알킬, -C(=O)-N(C1-4알킬)2 , -CO2H, -CO2-C1-4알킬, -SO2-C1-4알킬, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-4알킬, -SO2-N(C 1-4알킬)2, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 시아노, 할로, 하이드록시, 니트로 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체인 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, (R10)1-4은 탄소 원자에 결합되어 있을 경우, 수소, -C1-4 알킬, -C1-4알콕시, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4알킬, -CO2H, -CO2-C 1-4알킬, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, 할로, 하이드록시, 니트로 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제 1항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  27. 제 1항에 있어서, R2는 수소, -C1-4알킬(R7), -C2-4알케닐(R 7), -C2-4알키닐(R7), -사이클로알킬(R8), 헤테로사이클릴(R8), -아릴(R8) 및 -헤테로아릴(R 8)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  28. 제 1항에 있어서, R2는 수소, -사이클로알킬(R8), 헤테로사이클릴(R8), -아릴(R8) 및 -헤테로아릴(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  29. 제 1항에 있어서, R2는 수소, -사이클로알킬(R8), 헤테로사이클릴(R8), -페닐(R8), 나프탈레닐(R8) 및 -헤테로아릴(R8)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  30. 제 1항에 있어서, R2는 수소,-테트라하이드로피리미디닐(R8), -1, 3-벤조디옥솔릴(R8), -디하이드로벤조푸라닐(R8), -테트라하이드로퀴놀리닐(R8), -페닐(R8), -나프탈레닐(R8), -피리디닐(R8), -피리미디닐(R8) 및 퀴놀리닐(R 8)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  31. 제 1항에 있어서, q가 1,2 또는 3인 화합물.
  32. 제 1항에 있어서, Z는 하이드록시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬) 2, -O-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-OH, -O-C1-8알킬C1-4알콕시, -O-C1-8 알킬카보닐C1-4알킬, -O-C1-8알킬-CO2H, -O-C1-8알킬-C(O)OC1-6알킬, -O-C1-8알킬-O-C(O)C 1-8알킬, -O-C1-8알킬-NH2, -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2, -O-C 1-8알킬아미드, -O-C1-8알킬-C(O)-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)2 및 -NHC(O)C 1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  33. 화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 에난티오머의 조성물:
    상기 식에서, W, R1, R2, q 및 Z는 하기로부터 선택된다:
  34. 화합물이 W는 -CH2-Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일; R2는 H, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일; R2는 H, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -CH2-Ph(3-R1); R1은 -NH-1, 4, 5,6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5, 6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2 -3-퀴놀리닐, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 2,3, 4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일; R2는 -3-피리디닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일; R2 -3-피리디닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-피리디닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -NH-피리딘-2-일; R2는 -3-피리디닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일; R2 는 -(6-MeO)피리딘-3-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6, 7, 8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-피리미딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6, 7, 8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -CH2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘2-일; R 2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -(6-MeO)피리딘-3-일, q는 0이고 Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -1,4,5, 6-테트라하이드로-2-Me-피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1,3-벤조디옥솔-5-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(6-MeO)피리딘-3-일, q는 2이고 Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -NH-피리딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -NH-피리딘-2-일; R2는 -1,3-벤조디옥솔-5-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -NH-피리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -NH-피리딘-2-일; R2는 -(6-MeO) 피리딘-3-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-5-OH-2-피리미디닐; R2 는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2 는 -(6-MeO) 피리딘-3-일, q는 1이고 Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-F)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-F)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -(4-F)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(4-F)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(2-Me) 피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2 는 -2, 3-디하이드로-벤조푸란-6-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2 는 -(3,5-F2)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,6,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3,5-F2)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-CF3)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(4-OCF3)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-F-4-Ph)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-F-4-OMe) Ph, q는 1, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(4-OPh)Ph, q는 1이고 Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1 8-나프티리딘-2-일; R2는 -4-이소퀴놀리닐, q는1, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-피리디닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -5-디하이드로벤조푸라닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -2, 4-(OMe)2-피리디-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -(2-OMe)피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5,6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일; R2 는 -3-퀴놀리닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-3,4,5,6-테트라하이드로-피리딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-3,4,5,6-테트라하이드로-피리미딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-3,4,5, 6테트라하이드로-피리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -Ph(3-R1); R1은 -NH-1,4,5, 6-테트라하이드로-5-OH-피리미딘-2-일; R2 는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -CH2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R 2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 2이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -2-나프탈레닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제 1항의 화합물을 포함하는 조성물.
  35. 제 34항에 있어서, 화합물이 W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 2,3, 4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 0이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(6-MeO) 피리딘-3-일, q는 1이고 Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-F)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일;R 2는 -3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(2-Me) 피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -4-이소퀴놀리닐, q는 1, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-피리디닐, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물;
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5, 6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -2, 4-(OMe)2-피리디-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물; 및
    W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6,7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(2-OMe) 피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화학식(I)의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  36. 제 1항에 있이서, W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, q는 0이고, Z는 OH인 화합물.
  37. 제 1항에 있어서, W는 -(CH2)3-R1; R1은 -5,6,7, 8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 3-벤조디옥솔-5-일, q는 0이고, Z는 OH인 화합물.
  38. 제 1항에 있어서, W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -1, 2,3,4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화합물.
  39. 제 1항에 있어서, W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(6-MeO)피리딘-3-일, q는 1이고 Z는 OH인 화합물.
  40. 제 1항에 있어서, W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(3-F)Ph, q는 1이고, Z는 OH인 화합물.
  41. 제 1항에 있이서, W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화합물.
  42. 제 1항에 있어서, W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(2-Me) 피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화합물.
  43. 제 1항에 있어서, W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -2, 3-디하이드로-벤조푸란-6-일, q는 1이고, Z는 OH인 화합물.
  44. 제 1항에 있어서, W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -4-이소퀴놀리닐, q는 1이고, Z는 OH인 화합물.
  45. 제 1항에 있어서, W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -3-피리디닐, q는 1이고, Z는 OH인 화합물.
  46. 제 1항에 있어서, W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -2, 4-(OMe)2-피리디-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화합물.
  47. 제 1항에 있어서, W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 -(2-OMe) 피리미딘-5-일, q는 1이고, Z는 OH인 화합물.
  48. 제 1항에 있어서, W는 -(CH2)2-R1; R1은 -5,6, 7,8-테트라하이드로-1, 8-나프티리딘-2-일; R2는 2,3-디하이드로-벤조푸란-6-일, q는 1이고, Z는 OH인 화합물.
  49. 하기 화학식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 에난티오머:
    상기 식에서,
    W, R1, R2, R6, R8, R9, q 및 Z는 앞서 정의된 바와 같고; 바람직하게,
    W는 -C0-4알킬(R1) 및 -C0-4알킬-페닐(R1, R8)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 -NH(R6)이고;
    R2는 수소, -테트라하이드로피리미디닐(R8), -1, 3-벤조디옥솔릴(R8), -디하이드로벤조푸라닐(R8), -테트라하이드로퀴놀리닐(R8), -페닐(R8), -나프탈레닐(R 8), -피리디닐(R8), -피리미디닐(R8) 또는 -퀴놀리닐(R8)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 -디하이드로이미다졸릴(R8), -테트라하이드로피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8) 및 -피리디닐(R8)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R8은 질소 원자에 결합한 경우, 수소 및 -C1-4알킬(R9)로 구성된 그룹으부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고, R8이 탄소 원자에 결합한 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C1-4알콕시(R9), -O-아릴(R10 ) 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고;
    R9는 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4 알킬)2, (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    q는 1,2 또는 3이고;
    Z는 하이드록시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬)2, -O-C 1-8알킬, -O-C1-8알킬-OH, -O-C1-8알킬C1-8알콕시, -O-C1-8알킬카보닐C1-8알킬, -O-C 1-8알킬-CO2H, -O-C1-8알킬-C(O)O-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-O-C(O)C1-8알킬, -O-C1-8알킬-NH 2, -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2, -O-C1-8알킬아미드, -O-C 1-8알킬-C(O)O-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)2 및 -NHC(O)C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  50. 화학식(I.2)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 에난티오머:
    상기 식에서,
    W는 -C0-4알킬(R1) 및 -C0-4알킬-페닐(R1, R8)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 -NH(R6), -디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8), -테트라하이드로-1, 8-나프티리디닐(R8), -테트라하이드로-1H-아제피노[2,3-b]피리디닐(R8) 및 -피리디닐(R8)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 -디하이드로이미다졸릴(R8), -테트라하이드로피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8) 및 -피리디닐(R8)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R8은 질소 원자에 결합한 경우, 수소 및 -C1-4알킬(R9)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고, R8이 탄소 원자에 결합한 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C1-4알콕시(R9), -O-아릴(R10 ) 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고;
    R9는 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4 알킬)2, (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    q는 1,2 또는 3이고;
    Z는 하이드록시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬)2, -O-C 1-8알킬, -O-C1-8알킬-OH, -O-C1-8알킬C1-8알콕시, -O-C1-8알킬카보닐C1-8알킬, -O-C 1-8알킬-CO2H, -O-C1-8알킬-C(O)O-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-O-C(O)C1-8알킬, -O-C1-8알킬-NH 2, -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2, -O-C1-8알킬아미드, -O-C 1-8알킬-C(O)O-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)2 및 -NHC(O)C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  51. 제 47항에 있어서, R1은 -NH(R6), -테트라하이드로피리미디닐(R8) 및 -테트라하이드로-1,8-나프티리디닐(R8)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같은 화합물.
  52. 하기 화학식(I.3)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 에난티오머:
    상기 식에서,
    W는 -C0-4알킬(R1) 및 -C0-4알킬-페닐(R1, R8)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 -NH(R6), -디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8), -테트라하이드로-1, 8-나프티리디닐(R8), -테트라하이드로-1H-아제피노[2,3-b]피리디닐(R8) 및 -피리디닐(R8)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 수소, -테트라하이드로피리미디닐(R8), -1, 3-벤조디옥솔릴(R8), -디하이드로벤조푸라닐(R8), -테트라하이드로퀴놀리닐(R8), -페닐(R8), -나프탈레닐(R 8), -피리디닐(R8), -피리미디닐(R8) 및 -퀴놀리닐(R8)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 -디하이드로이미다졸릴(R8), -테트라하이드로피리디닐(R8), -테트라하이드로피리미디닐(R8) 및 -피리디닐(R8)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R8은 질소 원자에 결합한 경우, 수소 및 -C1-4알킬(R9)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고, R8이 탄소 원자에 결합한 경우, 수소, -C1-4알킬(R9), -C1-4알콕시(R9), -O-아릴(R10 ) 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체이고;
    R9는 수소, -C1-4알콕시, -NH2, -NH-C1-4알킬, -N(C1-4 알킬)2, (할로)1-3 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    Z는 하이드록시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬)2, -O-C 1-8알킬, -O-C1-8알킬-OH, -O-C1-8알킬C1-8알콕시, -O-C1-8알킬카보닐C1-8알킬, -O-C 1-8알킬-CO2H, -O-C1-8알킬-C(O)O-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-O-C(O)C1-8알킬, -O-C1-8알킬-NH 2, -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2, -O-C1-8알킬아미드, -O-C 1-8알킬-C(O)O-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)2 및 -NHC(O)C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  53. 제 51항에 있어서, R1은 -NH(R6), -테트라하이드로피리미디닐(R8) 및 -테트라하이드로-1,8-나프티리디닐(R8)으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 모든 다른 변수는 앞서 정의된 바와 같은 화합물.
  54. 화학식(I.4)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 에난티오머:
    상기 식에서,
    R2는 임의로 이용가능한 원자가에 의해 허용될 때 질소 원자에 결합한 경우, 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 탄소 원자에 결합한 경우, 메틸, 메톡시 또는 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 7개 이하의 치환체로 치환된, -2-벤조푸라닐, -3-벤조푸라닐, -4-벤조푸라닐, -5-벤조푸라닐, -6-벤조푸라닐, -7-벤조푸라닐, -벤조[b]티엔-2-일, -벤조[b]티엔-3-일, -벤조[b]티엔-4-일, -벤조[b]티엔-5-일, -벤조[b]티엔-6-일, -벤조[b]티엔-7-일, -1H-인돌-2-일, -1H-인돌-3-일, -1H-인돌-4-일, -1H-인돌-5-일, -1H-인돌-6-일, -1H-인돌-7-일, -2-벤조옥사졸릴, -4-벤조옥사졸릴, -5-벤조옥사졸릴, -6-벤조옥사졸릴, -7-벤조옥사졸릴, -2-벤조티아졸릴, -3-벤조티아졸릴, -4-벤조티아졸릴, -5-벤조티아졸릴, -6-벤조티아졸릴, -7-벤조티아졸릴, -1H-벤즈이미다졸릴-2-일, -1H-벤즈이미다졸릴-4-일, -1H-벤즈이미다졸릴-5-일, -1H-벤즈이미다졸릴-6-일, -1H-벤즈이미다졸릴-7-일, -2-퀴놀리닐, -3-퀴놀리닐, -4-퀴놀리닐, -5-퀴놀리닐, -6-퀴놀리닐, -7-퀴놀리닐, -8-퀴놀리닐, -2H-1-벤조피란-2-일, -2H-1-벤조피란-3-일, -2H-1-벤조피란-4-일, -2H-1-벤조피란-5-일, -2H-1-벤조피란-6-일, -2H-1-벤조피란-7-일, -2H-1-벤조피란-8-일, -4H-1-벤조피란-2-일, -4H-1-벤조피란-3-일, -4H-1-벤조피란-4-일, -4H-1-벤조피란-5-일, -4H-1-벤조피란-6-일, -4H-1-벤조피란-7-일, -4H-1-벤조피란-8-일, -1H-2-벤조피란-1-일, -1H-2-벤조피란-3-일, -1H-2-벤조피란-3-일, -1H-2-벤조피란-5-일, -1H-2-벤조피란-6-일, -1H-2-벤조피란-7-일, -1H-2-벤조피란-8-일, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-1-나프탈레닐, -1, 2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐, -1, 2,3,4-테트라하이드로-5-나프탈레닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-6-나프탈레닐, -2, 3-디하이드로-2-벤조푸라닐, -2, 3-디하이드로-3-벤조푸라닐, -2, 3-디하이드로-4-벤조푸라닐, -2, 3-디하이드로-5-벤조푸라닐, -2, 3-디하이드로-6-벤조푸라닐, -2, 3-디하이드로-7-벤조푸라닐, -2, 3-디하이드로벤조[b]티엔-2-일, -2,3-디하이드로벤조[b]티엔-3-일, -2, 3-디하이드로벤조[b]티엔-4-일, -2,3-디하이드로벤조[b]티엔-5-일, -2, 3-디하이드로벤조[b]티엔-6-일, -2,3-디하이드로벤조[b]티엔-7-일, -2, 3-디하이드로-1H-인돌-2-일, -2, 3-디하이드로-1H-인돌-3-일, -2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일, -2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일, -2, 3-디하이드로-1H-인돌-6-일, -2, 3-디하이드로-1H-인돌-7-일, -2, 3-디하이드로-2-벤조옥사졸릴, -2,3-디하이드로-4-벤조옥사졸릴, -2, 3-디하이드로-5-벤조옥사졸릴, -2,3-디하이드로-6-벤조옥사졸릴, -2, 3-디하이드로-7-벤조옥사졸릴, -2, 3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-2-일, -2, 3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일, -2, 3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일, -2, 3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-6-일, -2, 3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-7-일, -3, 4-디하이드로-1(2H)-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-2-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-3-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-4-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-5-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-6-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-7-퀴놀리닐, -1, 2,3, 4-테트라하이드로-8-퀴놀리닐, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-일, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-5-일, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-6-일, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-7-일, -3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-8-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-2-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-3-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-5-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-6-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-7-일, -3, 4-디하이드로-4H-1-벤조피란-8-일, -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-2-일, -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-3-일, -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-4-일, -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-5-일, -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-6-일, -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-7-일 및 -3, 4-디하이드로-1H-2-벤조피란-8-일로 구성된 그룹으로 선택되고,
    Z는 하이드록시, -NH2, -NH-C1-8알킬, -N(C1-8알킬)2, -O-C 1-8알킬, -O-C1-8알킬-OH, -O-C1-8알킬C1-8알콕시, -O-C1-8알킬카보닐C1-8알킬, -O-C 1-8알킬-CO2H, -O-C1-8알킬-C(O)O-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-O-C(O)C1-8알킬, -O-C1-8알킬-NH 2, -O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2, -O-C1-8알킬아미드, -O-C 1-8알킬-C(O)-NH-C1-8알킬, -O-C1-8알킬-C(O)-N(C1-8알킬)2 및 -NHC(O)C1-8알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  55. 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  56. 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 대상에서 αv 매개 질환을 치료 또는 호전시키는 방법.
  57. 제 56항에 있어서, 질환이 αvβ3 및 αvβ5 인테그린 수용체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 αv 인테그린 수용체의 선택적 저해에 의해 매개되는 방법.
  58. 제 56항에 있어서, 질환이 적어도 두개의 αv 인테그린 수용체의 동시적 저해에 의해 매개되는 방법.
  59. 제 56항에 있어서, 인테그린 수용체가 αvβ3 및 αvβ5 인테그린 수용체인 방법.
  60. 제 56항에 있어서, αv 인테그린 매개 질환이 암, 암-관련 병변, 죽상경화증, 이식-유도 혈관병증, 신생혈관내막 형성, 유두종, 폐 섬유화, 폐 섬유화, 사구체신염, 사구체경화증, 선천성 다낭이형성신, 신장 섬유화, 당뇨망막병증, 황반변성, 건선, 골다공증, 뼈 흡수, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 재협착 및 유착으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  61. 제 56항에 있어서, 제 1항의 화합물의 치료학적 유효량이 약 0.001mg/kg/일 내지 약 1000mg/kg/일인 방법.
  62. 제 56항에 있어서, 예방학적 유효량의 제 1항의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 αv 인테그린 매개 질환을 예방하는 예방학적 방법을 추가로 포함하는 방법.
  63. 제 56항에 있어서, 추가로 유효량의 제 1항의 화합물을 신생물 또는 신생물 주변의 미세환경에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  64. 제 56항에 있어서, 추가로 αv 인테그린, 또는 그의 서브타입을 병적으로 발현시키는 세포에 의해 매개된 질환을 치료 또는 호전시키는 것을 포함하는 방법.
  65. 제 63항에 있어서, αv 인테그린을 병적으로 발현시키는 세포에 의해 매개된 질환이 암, 암-관련 병변, 당뇨망막병증, 황반변성, 건선, 골다공증, 뼈 흡수, 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 재협착 및 유착으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  66. 제 56항에 있어서, 추가로 αv 인테그린 매개 질환을 예방, 치료 또는 호전시키기 위하여 화학요법, 방사선 요법, 유전자 요법 및 면역 요법으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 종양 또는 세포 항-증식 요법과 함께 투여하는 것을 포함하는 방법.
  67. 제 56항에 있어서, 추가로 비-침윤성 종양 조영제와 컨쥬게이트된 제 1항의 화합물을 함께 투여하는 것을 포함하는 방법.
  68. 제 56항에 있어서, 추가로 제 1항의 화합물이 치료 장치의 표면상에 주입된, 동맥 및 정맥 재협착을 치료 또는 호전시키기 위한 것을 포함하는 방법.
  69. 제 56항에 있어서, 추가로 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물을 비정상적인 외과수술을 받은 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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