KR20040111677A

KR20040111677A - 당뇨병 치료를 위한 라놀라진 등의 부분적 지방산 산화저해제 투여

Info

Publication number: KR20040111677A
Application number: KR10-2004-7018803A
Authority: KR
Inventors: 울프앤드류; 저링마커스
Original assignee: 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2002-05-21
Filing date: 2003-05-21
Publication date: 2004-12-31
Also published as: IL165304A; JP4546824B2; CA2486712C; US20140378465A1; CN1652788A; WO2003099281A2; US8314104B2; RU2320343C2; CN100551370C; HK1073441A1; WO2003099281A3; IL213806A0; ZA200409331B; MXPA04011530A; NO330336B1; RU2004133670A; AU2003248558A1; EP2332540A1; CA2486712A1; US20130102555A1

Abstract

라놀라진 등의 부분적 지방산 산화 저해제 투여를 포함하는, 당뇨병에 걸리거나, 당뇨병 전기이거나, 또는 당뇨병에 걸리지 않은 포유 동물에서 원치 않는 부작용을 최소화하면서 당뇨병을 치료하고, HbA1c 의 혈장 농도, 포도당 혈장 농도, 총콜레스테롤 혈장 농도를 낮추고, 당뇨병성 망막병증 (diabetic retinopathy) 발병을 지연시키는 방법들이 제공된다.

Description

당뇨병 치료를 위한 라놀라진 등의 부분적 지방산 산화 저해제 투여 {ADMINISTRATION OF A PARTIAL FATTY ACID INHIBITOR SUCH AS RANOLAZINE FOR THE TREATMENT OF DIABETES}

2002년 5월 21일 제출된 미국 가출원 일련번호 제 60/382,781 호, 및 2003년 3월 31일 제출된 미국 가출원 일련번호 제 60/459,332 호에 대하여 우선권을 주장하며, 그 명세서 전문이 참조로서 본원에 포함된다.

당뇨병 (diabetes mellitus) 은 고혈당증; 지질, 탄수화물 및 단백질의 변경된 대사; 및 혈관 질환으로부터의 합병증의 위험성 증가로 특징지어지는 병이다. 당뇨병은, 연령 및 비만 증가 둘 다와 관련되어 있는 바, 증가 추세에 있는 공중보건 문제이다.

하기 두 가지 주요한 당뇨병의 유형이 있다: 1) 인슐린 의존형 당뇨병 (IDDM) 으로 또한 공지되어 있는 제 1 형, 및 2) 인슐린 비의존형 또는 비-인슐린 의존형 당뇨병 (NIDDM) 으로 또한 공지되어 있는 제 2 형. 당뇨병의 두 가지 유형 모두 혈중 인슐린 양의 부족 및 인슐린에 대한 말초 조직의 반응 저하에 기인한다.

제 1 형 당뇨병은, 신체가, 포도당이 세포 내로 들어가서 에너지원으로 공급될 수 있도록 신체의 세포를 여는 (unlocking) 호르몬인 인슐린을 생산하는 기능을 상실함으로 오는 결과이다. 제 1 형 당뇨병의 합병증에는 심장병 및 심장마비; 망막병증 (안 질환); 신장 질환 (신장병증 (nephropathy) ); 신경병증 (neuropathy) (신경 손상); 및 양호한 피부, 발 및 구강 보건 유지가 있다.

제 2 형 당뇨병은 인체가 충분한 인슐린을 생산하지 못하거나 또는 세포가 체내에서 자연적으로 생산되는 인슐린을 사용하지 못함으로 오는 결과이다. 신체가 인슐린을 최상으로 사용할 수 없는 상태를 인슐린 저항성이라고 칭한다. 제 2 형 당뇨병은 종종 고혈압을 동반하며 이는 심장병의 한 원인이 될 수 있다. 제 2 형 당뇨병을 가진 환자에서, 스트레스, 감염 및 약물처치 (예컨대 코르티코스테로이드) 는 또한 혈당량을 심하게 증가시킬 수 있다. 제 2 형 당뇨병을 가진 환자에서 심한 혈당 증가는 탈수를 동반하면서 혈액 삼투압 증가 (고삼투압 상태) 를 야기할 수 있다. 이러한 상태는 혼수 (coma) 를 일으킬 수 있다.

인슐린은 근육 및 지방 조직에 의한 포도당 섭취 및 대사를 자극함으로써 혈중 포도당의 농도를 저하시킨다. 인슐린은 포도당이 간에서는 글리코겐으로,및 지방 조직에서는 중성지방으로 저장되는 것을 자극한다. 인슐린은 또한 근육에서 에너지원으로서 포도당을 이용하는 것을 촉진시킨다. 따라서, 혈중 인슐린 농도 부족, 또는 인슐린에 대한 민감성 저하는 혈중 포도당 및 중성지방 농도가 지나치게 높아지게 한다.

치료되지 않은 당뇨병의 초기 증상은 혈당량 증가 및 소변으로의 포도당 유실과 관련된다. 소변에서의 고도의 포도당 양은 소변 배출량 증가를 야기하고 탈수를 일으킬 수 있다. 탈수는 갈증과 물 소비량의 증가를 야기한다. 포도당 에너지 이용에 있어서의 무능은 결국, 식욕의 증가에도 불구하고 체중 감소를 야기한다. 치료되지 않은 일부 당뇨병 환자들은 또한 피로, 구역질 및 구토를 호소한다. 당뇨병을 가진 환자들은 방광, 피부 및 질 (vaginal) 부위에 감염이 발병하기 쉽다. 혈중 포도당 수치의 변동은 시력 저하 (blurred vision) 를 야기할 수 있다. 포도당 수치가 극도로 증가할 경우 졸음증 (lethargy) 및 혼수 (당뇨병성 혼수) 를 일으킬 수 있다.

정상과 당뇨병 사이의 포도당 수치를 가진 사람들은 내당능장애 (impaired glucose tolerance, IGT) 를 가지고 있다. 이 상태는 또한 당뇨병 전기 또는 인슐린 저항성 증후군 (insulin resistance syndrome) 으로 불린다. IGT 를 가진 사람들은 당뇨병은 가지고 있지 않으나, 그보다는, 정상인보다는 더 높지만 당뇨병으로 진단되기에 높은 정도는 아닌 혈중 포도당 수치를 가진다. 이들의 신체는 점점 더 많은 인슐린을 만들지만, 그 조직들은 이에 반응하지 않기 때문에, 이들의 신체는 당분을 적절히 사용할 수 없다. 최근의 연구들은 IGT 자체가 심장병 발병에 위험 요인이 될 수 있음을 보여 왔다. 당뇨병 전기의 사람들은 정상 혈중 포도당을 가진 사람들에 비해 심혈관질환에 걸릴 위험성이 1.5 배인 것으로 추정된다. 당뇨병이 있는 사람들은 심혈관질환에 걸릴 위험성이 2 내지 4배로 증가한다.

고도의 혈중 포도당 및 중성지방 농도는 모세혈관 기저막 (capillary basement membrane) 의 비후 (thickening) 를 야기하며, 이는 혈관 루미나 (lumina) 를 점차적으로 좁아지게 하는 결과를 낳는다. 상기 혈관병증 (vasculopathy) 은 당뇨병성 망막병증 등의 상태를 야기하는데, 이는 실명, 관상동맥질환 (coronary heart disease), 모세관간사구체경화증 (intercapillary glomerulosclerois), 신경병증, 및 사지 (extremities) 의 궤양화 (ulceration) 및 괴저 (gangrene) 에 이르게 할 수 있다.

과도한 포도당 혈장 농도의 유독한 효과에는 세포 및 조직의 당화 (glycosylation) 가 있다. 당화된 산물은 조직 내에 축적되고 결국에는 가교된 단백질을 형성할 수 있는데, 이 가교된 단백질은 진행 당화종산물 (advanced glycosylation end product) 로 지칭된다. 비효소성 당화가 혈관 기질 (matrix) 확장 및 당뇨병의 혈관 합병증의 직접적인 원인일 수 있다. 예를 들어, 교원질 (collagen) 의 당화는 과도한 가교를 낳고, 이는 죽상경화성 (atherosclerotic) 혈관에 이르게 한다. 또한, 대식세포가 당화된 단백질을 섭취할 경우 이들 세포에 의한 염증 유발성 시토카인 (pro-inflammatory cytokine) 분비가 자극된다. 상기 시토카인은 중간엽 (mesenchymal) 세포 및 내피세포에서 각각 분해 연쇄반응 및 증식 연쇄반응을 활성화시키거나 유도한다.

헤모글로빈의 당화는 혈당 상태의 평균 지수를 결정하는 통상적인 방법을 제공한다. 당화 단백질의 수준은 일정 기간 동안의 포도당 수치를 반영하며 헤모글로불린 A1 (HbA1c) 분석으로 불리는 검정의 기초이다.

HbA1c 는 이전 120일 동안의 혈중 포도당 수치의 가중평균 (weightd average) 을 반영하는데; 이전 30일 내의 혈장 포도당이 HbA1c 분석에서 최종 결과의 약 50 % 에 기여한다. A1c (HbA1c, 글리코헤모글로빈 (glycohemoglobin), 또는 당화 헤모글로빈으로도 알려져 있음) 에 대한 검사는 마지막 수 개월에 걸쳐 당뇨병이 얼마나 잘 조절되었는지를 보여준다. A1c 가 6 % 에 가까울수록, 당뇨병의 조절이 더 잘 된 것이다. A1c 혈중 포도당이 30 ㎎/dl 증가할 때마다 A1c 가 1 % 씩 증가하며, 합병증의 위험성도 증가한다.

고혈당증의 유독한 효과에 대한 또 다른 설명으로는 소르비톨 형성이 있다. 세포내 포도당은 알도스 환원효소 (aldosereductase) 에 의하여 이의 대응되는 당알콜인 소르비톨로 환원되는데; 소르비톨 생산율은 주위의 포도당 농도로 결정된다. 따라서, 수정체, 망막, 동맥벽 및 말초신경의 슈반세포 (schwann cell) 등의 조직들에서는 소르비톨 농도가 높다.

고혈당증은 또한 신경 조직의 기능을 손상시키는데, 이는 포도당이 미오이노시톨 (myoinositol) 과 경쟁함으로써 세포 농도를 감소시키고, 그에 따라, 신경 기능 변경 및 신경병증을 야기하기 때문이다.

중성지방 농도 증가는 또한 인슐린 결핍에 따른 결과이다. 고도의 중성지방 농도는 또한 혈관 질환과 관련되어 있다.

따라서, 혈중 포도당 및 중성지방 수치를 조절하는 것이 바람직한 치료상의 목적이다. 다수의 경구적 항고혈당제가 공지되어 있다. 췌장에 의한 인슐린 배출을 증가시키는 약물로는 술포닐우레아계 (클로르프로파미드 (chlorpropamide) [Orinase], 톨부타미드 (tolbutamide) [Tolinase], 글리부리드 (glyburide) [Micronase], 글리피지드 (glipizide) [Glucotrol], 및 글리메피리드 (glimepiride) [Amaryl] 포함), 및 메글리티니드계 (meglitinides) (리파르글리니드 (reparglinide) [Prandin] 및 나테글리니드 (nateglinide) [Starlix] 포함) 이 있다. 간에서 생산되는 포도당의 양을 감소시키는 약물로는 비구아니드계 (biguanides) (메트포르민 (metformin) [Glucophage] 포함) 가 있다. 인슐린에 대한 세포의 민감성을 증가시키는 약물에는 타조리딘디온계 (thazolidinediones) (트로글리타존 (troglitazone) [Resulin], 피오글리타존 (pioglitazone) [Actos] 및 로시글리타존 (rosiglitazone) [Avandia] 포함) 가 있다. 장으로부터의 탄수화물 흡수를 감소시키는 약물로는 알파 글루코시다제 (alpha glucosidase) 저해제 (아카르보스 (acarbose) [Precose] 및 미글리톨 (miglitol) [Glyset] 포함) 가 있다. Actos및 Avandia는 당뇨병의 콜레스테롤 양상을 변화시킬 수 있다. HDL (또는 좋은 (good) 콜레스테롤) 은 이들 약물 투여시 증가한다. Precose는 장에 작용하는데; 이의 효과는 술포닐우레아계 등 다른 부위에 작용하는 당뇨병 약제에 대하여 부가적이다. ACE 저해제는 고혈압 또는 당뇨병을 가진 사람들에서의 고혈압 조절, 심부전증 (heart failure) 치료 및 신장 손상을 예방하는데 사용될 수 있다. ACE 저해제 또는 ACE 저해제와 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드 (hydrochlorothiazide) 의 복합제가 판매되고 있다. 그러나, 이들 처치 중 어느 것도 이상적이지는 않다.

혈압조절은 심혈관질환 (예를 들어, 심근경색증 및 뇌졸중) 을 대략 33 % 내지 50 % 까지 감소시킬 수 있으며 미세혈관병 (눈, 신장 및 신경 질환) 을 대략 33 % 까지 감소시킬 수 있다. 미(美) 질병 관리 센터 (Center for Disease Control) 는 심장수축기 (systolic) 혈압 중 10 밀리미터의 수은 (㎜ Hg) 감소 시마다 당뇨병에 관련된 임의 합병증에 대한 위험성이 12 % 까지 감소하는 것을 발견하였다. 콜레스테롤 및 지질 (예를 들어, HDL, LDL 및 중성지방) 조절 개선으로 심장혈관 합병증을 20 % 내지 50 % 까지 감소시킬 수 있다.

총콜레스테롤은 200 ㎎/dl 미만이어야 한다. 고밀도 지질단백질 (lipoprotein) (HDL 또는 "좋은" 콜레스테롤) 의 목적 수치는 남성에 대해서는 45 ㎎/dl 이상, 여성에 대해서는 55 ㎎/dl 이상이고, 한편 저밀도 지질단백질 (LDL 또는 "유해 (bad)" 콜레스테롤) 은 100 ㎎/dl 이하로 유지되어야 한다. 여성 및 남성에 있어서 목적하는 중성지방 수치는 150 ㎎/dl 미만이다.

당뇨병을 가진 환자들의 대략 50 % 는 당뇨병 10 년후 어느 정도의 당뇨병성 망막병증이 발병하고, 당뇨병 환자들의 80 % 는 15 년 후 망막병증을 가진다.

미국국립당뇨병·소화기·신질환연구소(NIDDK) 에서 수행된 연구 (DCCT 연구) 에서, 혈중 포도당 농도를 가능한 한 정상에 가깝게 유지하는 것이 당뇨병에의해 유발되는 눈, 신장 및 신경 질환의 발병 및 진행을 늦추는 것으로 나타났다.

당뇨병 예방 프로그램 (DPP) 임상 시험에서, 제 2 형 당뇨병이 연구되었다. 상기 DPP 연구로써, 3 여년의 연구에 걸쳐, 식이 및 운동이 IGT를 가진 사람의 당뇨병 발병 확률을 급격히 감소시킨다는 것을 발견하였다. 메트포르민 (Glucophage) 투여 또한 위험성을 감소시켰지만, 그보다는 덜 극적이었다.

DCCT 연구는 HbA1c 와 평균 혈중 포도당 사이의 상관관계를 보여주었다. 상기 DPP 연구는 HbA1c 가 재발의 위험성과 강하게 상호 관련되어 있음을 보여주었다.

제 4 차 미 심장 예방 학회 (American Heart Association's Prevention Conference VI): Diabetes and Cardiovascular Disease 로부터의 일련의 보고에서, 당뇨병을 가진 사람들의 약 3분의 2가 궁극적으로는 심장 또는 혈관 질병으로 사망한다는 것이 보고되었다. 연구들은 또한 비만, 고 콜레스테롤, 및 고혈압 등의 개인적 위험 요인을 조절함으로써 당뇨병과 관련한 심혈관질환의 위험성의 증가를 줄일 수 있다는 것을 보여주었다.

당뇨병에 걸린 사람에 있어서 심혈관질환, 망막병증, 신장병증, 및 신경병증 등의 합병증의 위험성을 줄이는 것이 중요하다. 당뇨병 환자에 있어서 심장혈관 합병증을 줄이기 위하여 총콜레스테롤 및 중성지방 수치를 감소시키는 것 또한 중요하다. 상기 가능한 합병증 위험들을 감소시키는 것은 IGT (당뇨병 전기) 에 걸린 사람에 있어서도 중요하다.

따라서, HbA1c 및 혈중 포도당 수치를 조절할 수 있다면, 심혈관질환, 망막병증, 신장병증, 및 신경병증 등의 합병증의 위험성을 줄이거나 또는 이들의 발병을 지연시킬 수 있다. 총콜레스테롤 및 중성지방 수치를 감소시킬 수 있다면, 심장혈관 합병증을 감소시킬 수 있다.

미국 특허 제 4,567,264 호 (이의 명세가 참조로서 본원에 포함됨) 는 부분적 지방산 산화 저해제인 것으로 나타난 화합물을 개시한다. 이에 개시된 한 가지 화합물인 (±)-N-(2,6--디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세타미드 (라놀라진 (ranolazine) 으로 공지되어 있음) 가 협심증 (angina) 치료를 위하여 임상 시험 중에 있다. 라놀라진은 또한 울혈성 (congestive) 심부전증 및 부정맥 (arrhythmia) 의 치료에도 유용한 것으로 밝혀졌다. 라놀라진을 사용한 협심증 임상 시험 동안, 놀랍게도, 라놀라진을 이용한 당뇨병성 협심증 환자 치료가 협심증 치료에 효과적일 뿐 아니라 헤모글로불린 A1 (HbA1c) 수준을 감소시키고, 장기간에 걸쳐서는 중성지방 수준을 감소시킨다는 것이 발견되었다. 라놀라진은 또한 비당뇨병 환자에서의 중성지방 수준도 감소시키는 것으로 나타났다. 라놀라진은 또한 포도당의 혈장 수치를 저하시키고, 장기간에 걸쳐서는 총콜레스테롤 수치를 저하시키는 한편, HDL 콜레스테롤 수치는 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서, 라놀라진은 혈중의 잠재적 유독성 대사물질 수준을 감소시킴으로써 당뇨병, 당뇨병 전기 또는 비당뇨병 상태 및/또는 당뇨병과 관련된 합병증을 치료하는 방법을 제공한다. 라놀라진은 또한 심장혈관 문제 및 당뇨병 또는 당뇨병 전기 둘 다를 가진 환자에 필요한 약제의 수를 감소시킬 수 있다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 포유 동물에서 원치 않는 부작용은 최소화하면서 당뇨병을 치료하는 효과적인 방법을 제공하는 것이다. 따라서, 첫번째 양태로서, 본 발명은, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 (pfox) 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

두번째 양태에서, 본 발명은 치료상으로 유효한 양의 하기 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체의 부분적 지방산 산화 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 N이 치환될 수 있는 알킬아미도이고, 단, R¹이 메틸일 때, R⁴는 메틸이 아니고;

또는 R²및 R³가 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로, 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 디-저급 알킬 아미노이거나; 또는

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂O-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고; 및

W 는 산소 또는 황임].

화학식 I 의 화합물은 미국 특허 제 4,567,264 호에 좀 더 자세히 개시되어 있는데, 그 전문이 참조로서 본원에 포함된다. 본 발명의 바람직한 화합물은 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드 로 명명되는, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 세번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 라놀라진을 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법이다.

네번째 양태로서, 본 발명은 치료상으로 유효한 양의 하기 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이거나 (이때 R 은 -OR⁹또는 -NR⁹R¹⁰이고, 여기서 R⁹및 R¹⁰은 수소 또는 저급 알킬임); 또는

R¹및 R², R³및 R⁴, R⁵및 R⁶, R⁷및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해질 때 카르보닐을 나타내거나; 또는

R¹및 R⁵, 또는 R¹및 R⁷, 또는 R³및 R⁵, 또는 R³및 R⁷은 함께 취해질 때 다리 원자단 (bridging group) -(CR¹²R¹³)_n- 을 형성하고, 이때 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고; 단 카르보닐기의 최대 개수는 2 개이고, -C(O)NR⁹R¹⁰기의 최대 개수는 1 개이며, 다리 원자단의 최대 개수도 1 개이고;

T 는 산소, 황 또는 NR¹¹이고, 이때 R¹¹은 수소 또는 저급 알킬이고;

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이며;

X¹은 수소, 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고;

X²는 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이며;

Y 는 치환될 수 있는 단일환 (monocyclic) 헤테로아릴이고;

Z¹및 Z²는 독립적으로, 탄소수 1 내지 4 의 치환될 수 있는 알킬렌임].

화학식 II 의 화합물은 미국 가출원 일련 번호 제 60/306,621 호 (현재는 미국 출원 일련 번호 제 10/198,237 호임) 에 좀 더 자세히 개시되어 있으며, 그 전문이 참조로서 본원에 포함된다.

본 발명의 다섯번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제, 즉 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올을 라세미 혼합물로서, 또는 이의 이성질체를 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법이다.

본 발명의 여섯번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린,당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 HbA1c 의 혈장 수치를 낮추는 방법이다.

본 발명의 일곱번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 HbA1c 의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체이다:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 N이 치환될 수 있는 알킬아미도이고, 단, R¹이 메틸일 때, R⁴는 메틸이 아니고; 또는

R²및 R³이 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰이 각각 독립적으로, 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 디-저급 알킬 아미노이거나; 또는

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂0-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;

W 는 산소 또는 황임].

본 발명의 여덟번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 혈장 HbA1c 를 낮추는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2- 메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명된, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 아홉번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 혈장 HbA1c 를 낮추는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 하기 화학식 II 의 화합물이다:

[식 중:

R¹및 R², R³및 R⁴, R⁵및 R⁶, R⁷및 R⁸은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해질 때 카르보닐을 나타내거나; 또는

R¹및 R⁵, 또는 R¹및 R⁷, 또는 R³및 R⁵, 또는 R³및 R⁷은 함께 취해질 때 다리 원자단 -(CR¹²R¹³)_n- 을 형성하고, 이때 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬인데; 단, 카르보닐기의 최대 개수는 2 개이고, -C(O)NR⁹R¹⁰기의 최대 개수는 1 개이며, 다리 원자단의 최대 개수도 1 개이고;

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이고;

Y 는 치환될 수 있는 단고리 헤테로아릴이고;

Z¹및 Z²는 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 치환될 수 있는 알킬렌임].

본 발명의 열번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 HbA1c 의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제는 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체이다.

본 발명의 열 한번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 중성지방의 혈장 수치를 낮추는 방법이다.

본 발명의 열 두번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 중성지방의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체이다:

[식 중:

R²및 R³가 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂0-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;

W 는 산소 또는 황임].

본 발명의 열 세번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 중성지방의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는, N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명되는, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 열 네번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 중성지방의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 하기 화학식 II 의 화합물이다:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이거나 (이때, R 은 -OR⁹또는 -NR⁹R¹⁰이고, 여기서 R⁹및 R¹⁰은 수소 또는 저급 알킬임); 또는

R¹및 R⁵, 또는 R¹및 R⁷, 또는 R³및 R⁵, 또는 R³및 R⁷은 함께 취해질 때 다리 원자단 -(CR¹²R¹³)_n- 을 형성하는데, 이때 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고; 단, 카르보닐기의 최대 개수는 2 개이고, -C(O)NR⁹R¹⁰기의 최대 개수는 1 개이며, 다리 원자단의 최대 개수도 1 개이고;

T 는 산소, 황 또는 NR¹¹이고, 이때 R¹¹은 수소 또는 저급 알킬이며;

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이고;

Y 는 치환될 수 있는 단고리 헤테로아릴이고;

본 발명의 열 다섯번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 중성지방의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제는, 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체이다.

본 발명의 열 여섯번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 포도당의 혈장 수치를 낮추는 방법이다.

본 발명의 열 일곱번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 포도당의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체이다:

[식 중:

또는 R²및 R³은 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂O-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;

W 는 산소 또는 황임].

본 발명의 열 여덟번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 포도당의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는, N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명되는, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 열 아홉번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 포도당의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 하기 화학식 II 의 화합물이다:

[식 중:

R¹및 R⁵, 또는 R¹및 R⁷, 또는 R³및 R⁵, 또는 R³및 R⁷은 함께 취해질 때 다리 원자단 -(CR¹²R¹³)_n- 을 형성하는데, 이때 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이며; 단, 카르보닐기의 최대 개수는 2 개이고, -C(O)NR⁹R¹⁰기의 최대 개수는 1 개이며, 다리 원자단의 최대 개수도 1 개이고;

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이고;

Y 는 치환될 수 있는 단고리 헤테로아릴이고;

본 발명의 스무번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 포도당의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제는, 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체이다.

본 발명의 스물 한번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 총콜레스테롤의 혈장 수치를 낮추는 방법이다.

본 발명의 스물 두번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 총콜레스테롤의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체이다:

[식 중:

또는 R²및 R³이 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂0-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;

W 는 산소 또는 황임].

본 발명의 스물 세번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 총콜레스테롤의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는, N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명되는, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 스물 네번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 총콜레스테롤의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 하기 화학식 II 의 화합물이다:

[식 중:

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이고;

Y 는 치환될 수 있는 단고리 헤테로아릴이고;

본 발명의 스물 다섯번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 총콜레스테롤의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제는, 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체이다.

본 발명의 스물 여섯번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 당뇨병성 망막병증 발병을 지연시키는 방법이다.

본 발명의 스물 일곱번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 당뇨병성 망막병증 발병을 지연시키는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체이다:

[식 중:

또는 R²및 R³이 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂0-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;

W 는 산소 또는 황임].

본 발명의 스물 여덟번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 당뇨병성 망막병증 발병을 지연시키는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는, N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명되는, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 스물 아홉번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 당뇨병성 망막병증 발병을 지연시키는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 하기 화학식 II 의 화합물이다:

[식 중:

R¹및 R⁵, 또는 R¹및 R⁷, 또는 R³및 R⁵, 또는 R³및 R⁷은 함께 취해질 때 다리 원자단 -(CR¹²R¹³)_n- 을 형성하는데, 이때 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고; 단, 카르보닐기의 최대 개수는 2 개이고, -C(O)NR⁹R¹⁰기의 최대 개수는 1 개이며, 다리 원자단의 최대 갯수도 1 개이고;

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이고;

Y 는 치환될 수 있는 단고리 헤테로아릴이고;

본 발명의 서른번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 당뇨병성 망막병증 발병을 지연시키는 방법이고, 이때 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제는, 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체이다.

본 발명의 서른 한번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 HDL 콜레스테롤의 혈장 수치를 높이는 방법이다.

본 발명의 서른 두번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 HDL 콜레스테롤의 혈장 수치를 높이는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체이다:

[식 중:

또는 R²및 R³이 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂O-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;

W 는 산소 또는 황임].

본 발명의 서른 세번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 HDL 콜레스테롤의 혈장 수치를 높이는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는, N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명되는, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명의 서른 네번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 HDL 콜레스테롤의 혈장 수치를 높이는 방법이고, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 하기 화학식 II 의 화합물이다:

[식 중:

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이고;

Y 는 치환될 수 있는 단고리 헤테로아릴이고;

본 발명의 서른 다섯번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 포도당의 혈장 수치를 낮추는 방법이고, 이때 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제는, 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체이다.

본 발명의 서른 여섯번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 (pfox) 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법인데, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 속방성 (immediate release) 제형물로서 투여된다.

본 발명의 서른 일곱번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 (pfox) 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법인데, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 서방성 (sustained release) 제형물로서 투여된다.

본 발명의 서른 여덟번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 (pfox) 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법인데, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 속방성 및 서방성 양태 둘 다를 가지는 제형물로 투여된다.

본 발명의 서른 아홉번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 (pfox) 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법인데, 이때 상기 부분적 지방산 산화 저해제는 라놀라진이다.

본 발명의 마흔번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 (pfox) 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법인데, 이때 상기 서방성 제형물은 24 시간의 기간에 걸쳐 550 내지 7500 ng 베이스 (base)/㎖ 사이의 혈장 수준의 라놀라진을 제공한다.

본 발명의 마흔 한번째 양태는, 치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 (pfox) 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법인데, 이때 상기 서방성 제형물은 24 시간의 기간에 걸쳐 550 내지 7500 ng 베이스 (base)/㎖ 사이의 혈장 수준의 라놀라진을 제공하고, 이때 상기 서방성 제형물은 하기를 포함한다:

성분	중량 범위 (%)	바람직한 라놀라진 제형물 (㎎)
라놀라진	75	500
미결정셀룰로오스 (필러)	10.6	70.7
메타크릴산 공중합체	10.0	66.7
수산화 나트륨	0.4	2.7
히드록시프로필 메틸셀룰로오스	2.0	13.3
마그네슘 스테아레이트	2.0	13.3

본 발명의 마흔 두번째 양태는, 화학식 I 의 화합물을 약 250 ㎎ 비드 (bid) 내지 약 2000 ㎎ 비드의 투여량으로 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법이다.

본 발명의 마흔 세번째 양태는, 약 250 ㎎ 비드 내지 약 2000 ㎎ 비드의 라놀라진을 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법이다.

본 발명의 마흔 네번째 양태는, 라놀라진의 투여를 포함하는, 당뇨병의 부정적인 예후 (consequence) 를 감소시키는 방법이다.

본 발명의 마흔 다섯번째 양태는, 라놀라진의 투여를 포함하는, 당뇨병의 발병을 지연시키는 방법이다.

본 발명의 마흔 여섯번째 양태는, 라놀라진의 투여를 포함하는, 인슐린 처치의 개시를 지연시키는 방법이다.

본 발명의 마흔 일곱번째 양태는, 라놀라진의 투여를 포함하는, 저혈당증 (hypoglycemia) 에 이르지 않고 환자의 HbA1c 수치를 감소시키는 방법이다.

당뇨병을 치료하고, HDL 콜레스테롤 농도는 증가시키면서 HbA1c 의 혈장 농도, 포도당 혈장 농도, 총콜레스테롤 혈장 농도, 및/또는 중성지방 (triglyceride) 혈장 농도는 낮추고, 당뇨병에 걸리거나, 당뇨병 전기이거나, 또는 당뇨병에 걸리지 않은 포유 동물에서 원치 않는 부작용을 최소화하면서 당뇨병성 망막병증 (diabetic retinopathy) 발병을 지연시키는 방법들이 제공된다.

도 1. HbA1c 수치에 대한 라놀라진의 효과

도 2. CARISA 1차 평가항목: 최저 약물 수준에서의 운동시간. 이 도면은, 당뇨병 환자 및 비당뇨병 환자들에 있어서, 플라시보 (placebo), 750 ㎎ 라놀라진 비드, 또는 1000 ㎎ 라놀라진 비드에 대한 기저선으로부터의 변화를 (초 단위로) 보여준다.

도 3. CARISA: 최고 약물 수준에서의 운동시간. 이 도면은, 당뇨병 환자 및 비당뇨병 환자들에 있어서, 플라시보, 750 ㎎ 라놀라진 비드, 또는 1000 ㎎ 라놀라진 비드에 대한 기저선으로부터의 변화를 (초 단위로) 보여준다.

도 4. CARISA: 운동시간 대 협심증 발병. 이 도면은, 당뇨병 환자 및 비당뇨병 환자들에 있어서, 플라시보, 750 ㎎ 라놀라진 비드, 또는 1000 ㎎ 라놀라진 비드에 대한, 최저 및 최고 약물 수준에서의 기저선으로부터의 변화를 (초 단위로) 보여준다.

도 5. CARISA: HbA1c 의 기저선으로부터의 변화 (모두 당뇨병 환자). 이 도면은, 당뇨병 환자들에 있어서, 플라시보, 750 ㎎ 라놀라진 비드, 또는 1000 ㎎ 라놀라진 비드에 대한, 기저선 및 최종 연구 평가 시의 HbA1c 의 백분율을 보여준다.

도 6. CARISA: HbA1c 의 기저선으로부터의 변화 (인슐린 의존형 당뇨병 환자 대 비-인슐린 의존형 당뇨병 환자). 이 도면은 인슐린 의존형 및 비-인슐린 의존형 당뇨병 환자들 둘 다에 있어서, 플라시보, 750 ㎎ 라놀라진 비드, 또는 1000 ㎎ 라놀라진 비드에 대한, 기저선 및 최종 연구 평가 시의 HbA1c 의 백분율을 보여준다.

본 발명은 부분적 지방산 산화 저해제, 바람직하게는 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물로 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다.

본원에서 정의된 바, 당뇨병은 고혈당증; 변경된 지질, 탄수화물 및 단백질 대사; 및 혈관 질환으로부터의 합병증의 위험성 증가로 특징지어지는 병이다.

혈당 조절은 혈중 포도당 수치의 조절이다.

헤모글로빈은 그의 아미노 말단의 발린 잔기에서 당화가 일어나 헤모글로빈(HbA1c) 의 글루코실 발린 부가물을 형성한다. 고혈당증의 유독한 영향은 이러한 비효소적인 당화 생성물 축적의 결과일 수 있다. 포도당과 헤모글로빈의 공유 반응은 또한 혈당 상태의 평균 지수를 결정하는 통상적인 방법이다. 예를 들어, 상기 변형 헤모글로빈의 반감기는 적혈구의 반감기 (약 120 일) 과 같다. 당화 단백질의 양은 포도당 농도 및 상기 단백질이 포도당에 노출된 시간에 비례하기 때문에, 혈액 중 HbA1c 농도는 채취 이전의 일정 장기간 (4 내지 12 주) 에 걸친 혈당 상태를 반영한다. 따라서, HbA1c 가 5 % 에서 10 % 로 증가하는 것은 평균 혈중 포도당 농도가 두 배로 늘어나는 것을 암시한다.

화학식 I 의 화합물에 관해서, 하기 단어 및 구절들은, 이들이 사용된 문맥에서 달리 지시되는 경우를 제외하고는, 일반적으로 하기 개시된 의미를 가지는 것으로 의도된다.

"아미노카르보닐메틸" 은 하기 구조를 가지는 기를 지칭한다:

[식 중, A 는 부착 지점을 나타냄].

"할로" 또는 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.

"저급 아실" 은 하기 구조를 가지는 기를 지칭한다:

[식 중, R 은 본원에서 정의된 바의 저급 알킬이며 A 는 부착 지점을 나타내는데, 아세틸, 프로파노일, n-부타노일 등과 같은 기를 포함함].

"저급 알킬" 은 메틸, 에틸, n-프로필, 및 n-부틸 등의 탄소수 1 내지 4 의 비분지형 포화 탄화수소를 지칭한다.

"저급 알콕시" 는 --OR 기를 지칭하는데, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바의 저급 알킬이다.

"저급 알킬티오" 는 --SR 기를 지칭하는데, 식 중 R 은 본원에서 정의된 바의 저급 알킬이다.

"저급 알킬 술피닐" 은 하기 식의 기를 지칭한다:

[식 중, R 은 본원에서 정의된 바의 저급 알킬이며, A 는 부착 지점을 나타냄].

"저급 알킬 술포닐" 은 하기 식의 기를 나타낸다:

"N이 치환될 수 있는 알킬아미도" 는 하기 구조를 가지는 기를 지칭한다:

[식 중, R 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, R' 은 본원에서 정의된 바의 저급 알킬이며, A 는 부착 지점을 나타냄].

화학식 II 의 화합물에 관하여, 하기 단어 및 구절들은, 이들이 사용된 문맥에서 달리 지시되는 경우를 제외하고는, 일반적으로 하기 개시된 의미를 가지는 것으로 의도된다.

"알킬" 이라는 용어는 탄소수 1 내지 20 의 모노라디칼 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등의 기들로 예시된다.

"치환된 알킬" 이라는 용어는 하기를 지칭한다:

1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴,-SO₂-알킬, S0₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 가지는 상기 정의된 바의 알킬기. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다; 또는

2) 산소, 황 및 -NR_a- (식 중 R_a는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 원자 또는 기로 개재되는, 상기 정의된 바의 알킬기. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노 카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다; 또는

3) 상기 정의된 바의 1 내지 5 개의 치환기를 가지며 또한 상기 정의된 바의 1 내지 5 개의 원자 또는 기로 개재되는 상기 정의된 바의 알킬기.

"저급 알킬" 이라는 용어는 탄소수 1 내지 6 의 모노라디칼 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-헥실 등의 기들로 예시된다.

"치환된 저급 알킬" 이라는 용어는, 치환된 알킬에 대하여 정의된 바의, 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 가지는 상기 정의된 바의 저급 알킬, 또는 치환된 알킬에 대하여 정의된 바의, 1 내지 5 개의 원자가 개재된 상기 정의된 바의 저급 알킬, 또는 상기 정의된 바의 1 내지 5 개의 치환기 둘 다를 가지며 또한 상기 정의된 바의 1 내지 5 개의 원자가 개재된 상기 정의된 바의 저급 알킬을 지칭한다.

"알킬렌" 이라는 용어는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 20 의, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 의, 좀 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의, 디라디칼 (diradical) 의 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 이 용어는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성질체 (예컨대, -CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-) 등의 기로 예시된다.

"저급 알킬렌" 이라는 용어는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의, 디라디칼의 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다.

"치환된 알킬렌" 이라는 용어는 하기를 지칭한다:

(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오,헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴,아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 가지는 상기 정의된 바의 알킬렌기. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중 R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다; 또는

(2) 산소, 황 및 -NR_a- (식 중 R_a는 수소, 치환될 수 있는 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐로부터 선택되는 군으로부터 선택됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 개의 원자 또는 기로 개재되는, 상기 정의된 바의 알킬렌기; 또는

(3) 상기 정의된 바의 1 내지 5 개의 치환기 둘 다를 가지며 또한 상기 정의된 바의 1 내지 20 개의 원자로 개재되는, 상기 정의된 바의 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예는, 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH₂)CH₂-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH₂-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 (-CH₂CH(CO₂H)CH₂-), 에톡시에틸 (-CH₂CH₂O-CH₂CH₂-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-), 1-에톡시-2- (2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH₂CH₂0-CH₂CH₂-OCH₂CH₂-OCH₂CH₂-) 등이다.

"아랄킬" 이라는 용어는 알킬렌기에 공유적으로 연결된 아릴기를 지칭하는데, 이때 아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "치환될 수 있는 아랄킬" 은 치환될 수 있는 알킬렌기에 공유적으로 연결된 치환될 수 있는 아릴을 지칭한다. 이러한 아랄킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.

"알콕시" 라는 용어는 R-O- 기를 지칭하는데, 이때 R 은 치환될 수 있는 알킬 또는 치환될 수 있는 시클로알킬이거나, 또는 R 은 -Y-Z 기 (식 중, Y 는 치환될 수 있는 알킬렌이고, Z 는 치환될 수 있는 알케닐, 치환될 수 있는 알키닐임); 또는 치환될 수 있는 시클로알케닐인데, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알콕시기는 치환될 수 있는알킬-0- 이며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시, 트리플루오로메톡시 등이다.

"알킬티오" 라는 용어는 R-S- 기를 지칭하는데, 이때 R 은 알콕시에 대하여 정의된 바와 같다.

"알케닐" 이라는 용어는 바람직하게는 2 내지 20 의 탄소수, 좀 더 바람직하게는 2 내지 10 의 탄소수, 및 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 6의 탄소수를 가지며,1 내지 6 개, 바람직하게는 1 개의 이중결합 (비닐) 을 가지는 모노라디칼의 분지 또는 비분지 포화 탄화수소기를 지칭한다. 바람직한 알케닐기로는, 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH₂), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH₂CH=CH₂), 이소프로필렌 (-C(CH₃)=CH₂), 비시클로 [2.2.1] 헵텐 등이 있다. 알케닐이 질소에 부착되어 있는 경우, 상기 이중결합은 질소에 대하여 알파 (alpha) 일 수 없다.

"저급 알케닐" 이라는 용어는 탄소수 2 내지 6 의 상기 정의된 바의 알케닐을 지칭한다.

"치환된 알케닐" 이라는 용어는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 가지는, 상기 정의된 바의 알케닐기를 지칭한다. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"알키닐" 이라는 용어는, 바람직하게는 2 내지 20 의 탄소수, 좀 더 바람직하게는 2 내지 10 의 탄소수 및 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 6 의 탄소수를 가지며, 하나 이상, 및 바람직하게는 1 내지 6 부위의 아세틸렌 (삼중결합) 불포화를 가지는 모노라디칼의 불포화 탄화수소를 지칭한다. 바람직한 알키닐기로는,에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로프-1-인-3-일, -CH₂C ≡CH) 등이 있다. 알키닐이 질소에 부착되어 있는 경우에는, 상기 삼중결합은 상기 질소에 대하여 알파일 수 없다.

"치환된 알키닐" 이라는 용어는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -S0₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 가지는, 상기 정의된 바의 알키닐기를 지칭한다. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR(식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"아미노카르보닐" 이라는 용어는 -C(O)NRR 기를 지칭하는데, 식 중, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나 또는 두 R 기가 연결되어서 헤테로시클릭기 (예컨대, 모르폴리노) 를 형성한다. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"아실아미노" 라는 용어는 -NRC(O)R 기를 지칭하는데, 식 중, 각 R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이다. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및-S(0)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"아실옥시" 라는 용어는 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C-헤테로시클릴 기를 지칭한다. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐,히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"아릴" 이라는 용어는 단일 고리 (예컨대, 페닐) 또는 다수의 고리 (예컨대, 비페닐), 또는 다중 응축 (융합) 고리 (예컨대, 나프틸 또는 안트릴) 를 가지는 탄소수 6 내지 20 의 방향족 카르보시클릭기를 지칭한다. 바람직한 아릴로는, 페닐, 나프틸 등이 있다.

상기 아릴 치환기에 대한 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 이러한 아릴기는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -S0₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"아릴옥시" 라는 용어는 아릴-O- (식 중, 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같음) 기를 지칭하며, 또한 상기 정의된 바와 같은 치환될 수 있는 아릴기를 포함한다. "아릴티오" 라는 용어는 R-S- 기를 지칭하는데, 식 중 R 은 아릴에 대하여 정의된 바와 같다.

"아미노" 라는 용어는 -NH₂기를 지칭한다.

"치환된 아미노" 라는 용어는 -NRR 기를 지칭하는데, 식 중, 각 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 카르복시알킬 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나 (단, 두 R 기 모두 수소가 아님) 또는 -Y-Z 기이고, 식 중, Y 는 치환될 수 있는 알킬렌이고 Z 는 알케닐, 시클로알케닐, 또는 알키닐이다. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"카르복시알킬" 이라는 용어는 -C(O)0-알킬기, -C(0)0-시클로알킬기를 지칭하고 (식 중, 알킬 및 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같음), 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)_nR (식 중, R은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"시클로알킬" 이라는 용어는, 단일 시클릭 고리 또는 다수의 응축 고리를 가지는, 탄소수 3 내지 20 의 시클릭 알킬기를 지칭한다. 이러한 시클로알킬기에는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등의 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐, 및 비시클로[2.2.1]헵탄, 또는 아릴기, 예를 들어, 인단 (indan) 이 융합되어 있는 시클릭 알킬기 등의 다수의 고리 구조가 있다.

"치환된 시클로알킬" 이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -S0₂-알킬, S0₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 가지는 시클로알킬기를 지칭한다. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"할로겐" 또는 "할로" 라는 용어는 플루오로, 브로모, 클로로, 및 요오도를 지칭한다.

"아실" 이라는 용어는 -C(O)R 기를 나타내는데, 식 중, R 은 수소, 치환될 수 있는 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 헤테로시클릴, 치환될 수 있는 아릴, 및 치환될 수 있는 헤테로아릴이다.

"헤테로아릴" 이라는 용어는 1 내지 15 의 탄소수를 가지며, 하나 이상의 고리 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 기 (즉, 불포화된) 를 지칭한다.

상기 헤테로아릴 치환기에 대한 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴기는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -S0₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬,카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예컨대, 피리딜, 푸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴) 또는 다수의 응축 고리 (예컨대, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐 등의 비시클릭 헤테로아릴기) 를 가질 수 있다. 질소 헤테로고리 (heterocycle) 및 헤테로아릴의 예로서는, 이에 제한되지는 않으나, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르보린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 및 그와 같은 류, 및 헤테로아릴 화합물 함유의 N-알콕시-질소가 있다.

"헤테로아릴렌" 또는 "헤테로아릴레닐" 이라는 용어는 상기 정의된 바의 디라디칼의 헤테로아릴기를 지칭한다. 이 용어는 3,5-[1,2,4]옥사디아졸레닐, 2,4-[1,3]옥사졸레닐, 2,5-[1,3]옥사졸레닐, 3,5-이속사졸릴레닐, 3,4-피라졸레닐, 3,5-피라졸레닐 등의 기로 예시된다. 예를 들어, 화학식 I 의 화합물의 맥락에서 3,5-[1,2,4]옥사디아졸레닐은 하기와 같이 나타난다:

상기 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 치환기에 대한 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 이러한 헤테로아릴렌기는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -S0₂-알킬, SO₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다.

"헤테로아릴옥시" 라는 용어는 헤테로아릴-O- 기를 지칭한다.

"헤테로시클릴" 이라는 용어는, 1 내지 40 의 탄소수를 가지며, 고리 내에 질소, 황, 인, 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지는 단일 고리 또는 다수의 응축 고리를 가지는 모노라디칼 포화 또는 부분적 불포화기를 지칭한다.

상기 헤테로시클릭 치환기에 대한 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 이러한 헤테로시클릭기는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-알킬, S0₂-아릴 및 -SO₂-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 의하여 달리 구속되지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF₃, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)_nR (식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 추가적으로 임의 치환될 수 있다. 헤테로시클릭기는 단일 고리 또는 다수의 응축 고리를 가질 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭으로는, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등이 있다.

"티올" 이라는 용어는 -SH 기를 지칭한다.

"치환된 알킬티오" 라는 용어는 -S-치환된 알킬기를 지칭한다.

"헤테로아릴티올" 이라는 용어는 -S-헤테로아릴기를 지칭하는데, 식 중, 상기 헤테로아릴기는 또한 상기 정의된 치환될 수 있는 헤테로아릴를 포함하는 상기 정의된 바와 같다.

"술폭시드" 라는 용어는 -S(O)R 기를 지칭하는데, 식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. "치환된 술폭시드" 는 -S(O)R 기를 지칭하며, 식 중, R 은 본원에서 정의된 바와 같은, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.

"술폰" 이라는 용어는 -S(0)₂R 기를 지칭하는데, 식 중, R 은 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. "치환된 술폰" 은 -S(0)₂R 기를 지칭하며, 식 중, R 은 본원에서 정의된 바와 같은, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.

"케토" 라는 용어는 -C(O)- 기를 지칭한다. "티오카르보닐" 이라는 용어는 -C(S)- 기를 지칭한다. "카르복시" 라는 용어는 -C(O)-OH 기를 지칭한다.

"임의" 또는 "임의적으로" 는 이어서 기술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있으며 상기 기술이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예들을 포함하는 것을 의미한다.

"화학식 I 의 화합물" 이라는 용어는 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 및 이러한화합물의 전구약물 (prodrug) 을 포괄하는 것으로 의도된다.

"이성질체" 는 동일한 원자 질량 및 원자 번호를 가지나 하나 이상의 물리적 또는 화학적 성질이 다른 화합물을 지칭한다. 화학식 I 의 화합물의 모든 이성질체가 본 발명의 영역에 속한다.

"치료상으로 유효한 양" 이라는 용어는, 하기 정의된 바의 치료를 필요로 하는 포유 동물에 투여시 상기 치료를 달성하기에 충분한 정도의, 화학식 I 의 화합물의 양을 지칭한다. 치료상으로 유효한 양은 대상체 및 치료되는 질병의 상태, 상기 대상체의 체중 및 연령, 상기 질병 상태의 심한 정도, 투여 방법 등에 좌우되어 다양할 것인데, 이는 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 쉽게 결정될 수 있다.

"치료" 또는 "치료하는" 이라는 용어는 하기를 포함하는, 포유 동물에서의 질병의 임의의 치료를 의미한다:

(i) 상기 질병을 예방하는 것, 다시 말해, 상기 질병의 임상적 증상들이 발생하지 않도록 하는 것;

(ii) 상기 질병을 억제하는 것, 다시 말해, 임상적 증상들의 발생을 저지하는 것; 및/또는

(iii) 상기 질병을 경감시키는 것, 다시 말해, 임상적 증상들의 퇴행을 유발하는 것.

"부분적 지방산 산화 저해제" 라는 용어는 미토콘드리아의 지방산 대사를 저해하는 약물 또는 화학 물질 (chemical entity) 을 지칭한다. 부분적 지방산 산화 저해제는, 상대적으로 비효율적인 지방산 대사로부터 수득되는 에너지의 양을 좀 더 효율적인 포도당 및 젖산의 산화로 생성되는 에너지로 전환하여, 지방산의 포도당/젖산으로의 대사적 전환을 유도한다. "지방산 산화 저해제" 는 또한 지방산 산화로부터의 ATP 생산을 억제하여 결과적으로 포도당 및 젖산의 산화로부터의 ATP 생산을 자극하는 화합물을 지칭한다. 심장에서, 상기 ATP 생산의 대다수는 지방산 대사를 통해 획득된다. 포도당 및 젖산 대사는 더 적은 비율의 ATP 를 제공한다. 그러나, 지방산으로부터의 ATP 생성은 포도당 및 젖산 산화로부터의 ATP 생성보다 산소 소비에 있어서 덜 효율적이다. 따라서, 지방산 산화 저해제를 이용할 경우 소비되는 산소 1 몰 당 좀 더 많은 에너지가 생산될 수 있으며, 이는 심장이 좀 더 효율적으로 에너지를 공급받을 수 있도록 한다. 따라서, 지방산 산화 저해제는, 특히, 산소 수준이 감소되는 허혈 상태를 치료하는데 유용하다.

많은 경우, 본 발명의 화합물은, 아미노 및/또는 카르복실기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의하여 산 및/또는 염기 염을 생성할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염" 이라는 용어는 생물학적인 유효성 및 화학식 I 의 화합물의 특성을 보유하고, 생물학적으로나 다른 방식으로나 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다.무기 염기로부터 유래되는 염으로는, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 있다. 유기 염기로부터 유래되는 염에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이중치환된 시클로알킬 아민, 삼중치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이중치환된 시클로알케닐 아민, 삼중치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 디- 및 트리-아민의 혼합물 (이때, 아민 상의 치환기 둘 이상이 상이하며 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택됨) 등의 일차, 이차 및 삼차 아민 염이 있다. 또한, 두 개 또는 세 개의 치환기가 상기 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭기 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다.

적당한 아민의 특정 예로는, 단지 예로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 있다.

약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기- 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유래되는 염에는, 염산, 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산, 질산, 인산 등이 있다. 유기산으로부터 유래되는 염에는, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델릭산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 있다.

본원에서 사용된 바, "약학적으로 허용가능한 담체" 에는 임의의 및 모든 용매, 분산 매체, 코팅제, 항균- 및 항진균제, 등장- 및 흡수지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매체 및 작용제의 사용은 당업계에 잘 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매체 또는 작용제가 상기 활성 성분과의 배합이 금기된 경우를 제외하고는, 치료적 조성물에 있어서 이들의 사용은 예기된다. 보충 활성 성분 또한 상기 조성물 내로 포함될 수 있다.

약학적 조성물 및 투여

본 발명의 화합물은 보통 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 본 발명은, 따라서, 활성 성분, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 (불활성 고체 희석제 및 필러 포함), 희석제 (멸균 수용액 및 다양한 유기용매 포함),침투 강화제 (permeation enhancer), 가용화제 및 애주번트 (adjuvant) 를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 주지된 방식으로 제조된다 (예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., 필라델피아, PA 17번째 판 (1985) 및 "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 세번째 판 (G. S. Banker & C. T. Rhodes, Eds.) 참고).

본 발명의 화합물은, 유사한 유용성을 가지는 작용제에 대하여 허용되는 임의의 투여 양식, 예를 들어 참조로서 포함된 특허 및 특허출원들에 기술된 바, 동맥내 주사로, 정맥내로, 복막내로, 비경구적으로, 근육내로, 피하로, 경구적으로, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 스텐트 (stent) 등의 첨착 (impregnated) 또는 코팅된 장치, 예를 들어, 또는 동맥 삽입 원통형 중합체를 통한, 직장, 구강, 비강내 및 경피 경로를 포함하는 양식으로 단일 또는 반복 투여 둘 중 하나로 투여될 수 있다.

투여를 위한 한 가지 바람직한 양식은 비경구적, 특히 주사에 의한 것이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사에 의한 투여용으로 포함될 수 있는 형태에는, 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 및 엑릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액과 함께의 수성 또는 유성 현탁액, 또는 에멀션, 및 유사한 약학적 운반체 (vehicle) 가 있다. 식염수 중의 수용액 또한 주사용으로 통상 사용되나, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 및 그와 같은 류 (및 적당한 이들의 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성유 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 레시틴 등의 코팅제 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기 유지 및 계면활성제 사용으로 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항균- 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등으로 방지할 수 있다.

멸균 주사 용액은 본 발명의 화합물을, 필요한 대로 상기 상술한 다양한 다른 성분들과 함께 적절한 용매 중 필요한 양으로 포함시키고 여과 및 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산제는 다양한 멸균 활성 성분들을, 기본 분산 매질 및 상기 상술한 것들로부터의 필요한 다른 성분들을 함유하는 멸균 운반체 내로 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은, 상기 활성 성분 및 이전 멸균-여과된 이의 용액으로부터의 임의의 부가적인 목적 성분의 분말을 산출하는 진공-건조 및 동결-건조 방법이다.

경구 투여는 화학식 I 또는 II 의 화합물의 투여를 위한 또 다른 경로이다. 투여는 정제, 캡슐 또는 장용피복 (enteric-coated) 정제 등을 통하여일 수 있다. 화학식 I 또는 II 둘 중 하나의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 통상 부형제로 희석되거나 및/또는 제형물이 캡슐, 샤세이 (sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있도록 담체에 담겨진다. 상기 부형제가 희석제로 기능할 때, 이는 고형, 반고형, 또는 액상 물질 (상기와 같은) 일 수 있는데, 이는 상기 활성 성분을 위한 운반체, 담체 또는 매질로 작용한다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환제 (pill), 분말, 로젠지 (lozenge), 샤세이, 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로솔 (고형으로 또는 액상 매질로), 상기 활성 성분의, 예를 들어 10 중량% 까지를 함유하는 연고 (ointment), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사 용액, 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.

적당한 부형제의 일부 예로는, 유당 (lactose), 덱스트로스, 자당 (sucrose), 소르비톨, 만니톨, 전분 (starch), 아라비아고무 (gum acacia), 인산칼슘, 알긴산 (alginate), 트래거캔스(tragacanth), 젤라틴, 규산칼슘 (calcium silicate), 미결정셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 멸균수 (sterile water), 시럽, 및 메틸 셀룰로오스가 있다. 상기 제형물은 추가적으로 하기를 포함할 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유 등의 윤활제; 습윤제; 유화- 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트 등의 보존제; 감미제; 및 향신제.

본 발명의 조성물은, 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에 투여 후, 상기 활성 성분이 신속히, 또는 지속적으로, 또는 지연되게 방출되도록 제형화될 수 있다. 구강 투여를 위한 약물 제어 방출 시스템에는, 삼투성 펌프 시스템 및 중합체 피복 저장소 (reservoir) 또는 약물-중합체 매트릭스 제형물을 함유한 용해성 (dissolutional) 시스템이 있다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 제 4,326,525 호; 제 4,902,514 호; 제 5,616,345 호; 및 WO 0013687 에 제시되어 있다. 본 발명의 방법에서의 사용을 위한 또 다른 제형물은 경피전달 장치 ("패치 (patch)") 를 이용한다. 이러한 경피 패치는, 본 발명의 화합물이 조절된 양으로 연속적 또는 비연속적으로 주입되게 하기 위하여 사용할 수 있다. 약학적 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 제조 및 사용은 당업계에 주지되어 있다. 예컨대, 미국 특허 제 5,023,252 호, 제 4,992,445 호 및 제 5,001,139 호 참조. 이러한 패치는 약학적 작용제의 지속적 전달, 펄스적 (pulsatile) 전달, 또는 요구시 전달용으로 제조될 수 있다.

상기 조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형화된다. "단위 투여량 형태" 라는 용어는, 인간 대상체 및 기타 포유 동물을 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하는데, 각 단위는, 적절한 약학적 부형제 (예컨대, 정제, 캡슐, 앰플) 와 결합된 형태의, 목적하는 치료상의 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 유효 물질을 함유한다. 화학식 I 또는 II 의 화합물은 넓은 범위의 투여량에 걸쳐 유효하며, 일반적으로 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여를 위하여 각 투여량 단위는, 화학식 I 또는 II 의 화합물을 10 ㎎ 내지 2 g, 좀 더 바람직하게는 10 내지 1500 ㎎, 좀 더 바람직하게는 10 내지 1000 ㎎, 좀 더 바람직하게는 10 내지 700 ㎎ 으로 함유하며, 비경구 투여를 위하여는, 바람직하게는 화학식 I 또는 II 의 화합물을 10 내지 700 ㎎, 좀 더 바람직하게는 약 50 내지 200 ㎎ 으로 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화학식 I 또는 II 의 화합물의 양은 의사가, 치료되어야 할 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물 및 이의 상대적 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 경중도 등의 관련 상황에 비추어 결정하리라는 것은 자명할 것이다.

정제 등의 고형 조성물을 제조함에 있어서, 주요한 활성 성분을 약학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고형의 프리포물레이션(preformulation) 조성물을 형성시킨다. 이들 균질 프리포뮬레이션 조성물을 언급할 때, 상기 활성 성분은, 상기 조성물이 정제, 환제 및 캡슐 등의 동등하게 유효한 단위 투여량 형태로 쉽게 세분될 수 있도록, 상기 조성물 전체에 고르게 분산되어 있음을 의미한다.

장기적 작용의 이점을 주는 투약 형태 (dosage form) 를 제공하기 위하여, 또는 위산 상태로부터 보호하기 위하여, 본 발명의 정제 또는 환제를 코팅하거나 또는 다른 방식으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 상기 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 덮는 외피의 형태이다. 상기 두 성분은, 위(胃)에서의 분해를 저지하는데 기능하고 상기 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장으로 통과할 수 있게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층 (enteric layer) 으로 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅제용으로 사용될 수 있는데, 이러한 물질들에는 다수의 고분자 산 (polymeric acid) 및 고분자 산과 쉘락 (shellac), 세틸 알콜, 및 셀룰로오스 아세테이트 등의 물질과의 혼합물이 있다.

흡입 또는 주입 (insufflation) 용 조성물로는, 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물로서의 용액 및 현탁액, 및 분말이 있다. 액상 또는 고형 조성물은 상기 기술한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 적당한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 국소 또는 전신 효과를 위하여, 상기 조성물을 구강 또는 비강 호흡 경로로 투여한다. 바람직하게 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물을 불활성 기체를 사용하여 분무화 (nebulization) 할 수 있다. 분무화된 용액을 분무화 장치로부터 직접 흡입시키거나 또는 상기 분무화 장치를 페이스마스크 텐트 (facemask tent), 또는 간헐성 양압-호흡 기계에 부착시킬 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물을, 적절한 방식으로 상기 제형물을 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구적으로 또는 비강으로 투여할 수 있다.

하기와 같은 무균 충전 (fill) 과정을 통해 라놀라진의 정맥 제형물을 제조한다. 적당한 용기에서, 필요한 양의 덱스트로스 일수화물 (Dextrose Monohydrate) 을 주사용수 (WFI) 에 최종 뱃치 (batch) 중량의 대략 78 % 로 용해시킨다. 연속적으로 교반하면서, 필요한 양의 라놀라진 유리 염기 (free base) 를 상기 덱스트로스 용액에 첨가한다. 라놀라진의 용해를 용이하게 하기 위하여, 0.1 N 또는 1 N 염산 용액으로 상기 용액의 pH 를 목적하는 3.88 내지 3.92 로 조절한다. 부가적으로, 0.1 N HCl 또는 1.0 N NaOH 를 이용하여 용액을 목적하는 pH 3.88 내지 3.92 로 최종 조절할 수 있다. 라놀라진을 용해시킨 후, WFI 로 상기 뱃치를 최종 중량으로 조절한다. 상기 제조 과정의 상세가 충족된 것이 확인되면, 상기 라놀라진 벌크 용액을 두 개의 0.2 ㎛ 멸균 여과기를 통한 멸균 여과로 멸균시킨다. 이어서, 상기 멸균 라놀라진 벌크 용액을 멸균 유리 바이알에 무균 충진하고, 멸균 마개 (stopper) 로 무균 상태로 막는다. 상기 마개로 닫혀진 바이알을 그 후 깨끗한 플립-탑 알루미늄 씰 (seal) 로 밀폐시킨다.

본 발명의 화합물을, 본 명세서의 견지에서 당업계의 숙련된 자에게 공지된 절차들을 사용하여, 확산으로 스텐트 내로 함침시키거나, 예를 들어, 또는 겔 형태 등으로 스텐트 상에 코팅시킬 수 있다.

한 가지 구현예에서, 본 발명의 바람직한 조성물은, 환자에 투여 후 상기 활성 성분이 신속히, 또는 지속적으로, 또는 지연되게 방출되도록 제형화되는데, 특히 서방성 제형물이다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진-아세타미드로 명명되는 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 유효한 염이다. 다른 언급이 없는 한, 본 명세 및 실시예에서 사용되는 라놀라진 혈장 농도는 라놀라진 유리 염기를 지칭한다.

본 발명의 바람직한 서방성 제형물은 바람직하게는, 화합물의 밀접한 혼합물 및, 위(胃)에서의 pH 범위 (전형적으로 대략 2) 및 장에서의 pH 범위 (전형적으로 대략 5.5) 를 가로질러 수성 매질에서의 용해율을 조절하는 부분적으로 분무화된 pH-의존성 결합제를 함유하는 압축 정체의 형태이다. 서방성 제형물의 예는 미국 특허 제 6,303,607 호; 제 6,479,496 호; 제 6,369,062 호; 및 제 6,525,057 호에 개시되어 있으며, 이들의 전문이 참조로서 본원에 포함된다.

서방성 화합물을 제공하기 위하여, 하나 이상의 pH-의존성 결합제를 택하여, 상기 제형물이 위 및 위장관을 통과할 때 상기 약물을 천천히 및 지속적으로 방출하도록 상기 화합물의 용해도 수준을 조절한다. 상기 pH-의존성 결합제(들)의 용해도 조절 역량은 서방성 제형물에서 특히 중요한데, 이는 일일 2회 투여에 충분한 화합물을 함유하는 서방성 제형물은 상기 화합물이 너무 빠르게 방출될 경우 ("도우즈-덤핑 (dose-dumping)") 부적당한 부작용을 초래할 수 있기 때문이다.

따라서, 본 발명에서의 사용에 적합한 pH-의존성 결합제들은 위(胃)에서 체류하는 동안 (여기서의 pH 는 대략 4.5 이하임) 정제로부터 약물이 빠르게 방출되는 것을 저지하고, 하부의 위장관 (여기서의 pH 는 일반적으로 대략 4.5 를 초과함) 에서 상기 제형으로부터 화합물의 치료적인 양이 방출되는 것을 촉진하는 류이다. 제약 업계에 "장용 (enteric)" 결합제 및 코팅제로 알려진 많은 물질들은 상기 목적하는 pH 용해도 특성을 가지고 있다. 이들에는, 비닐 중합체 및 공중합체의 프탈산 유도체 등의 프탈산 유도체, 히드록시알킬셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시알킬셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 에테르, 알킬셀룰로오스 아세테이트, 및 이들의 부분 에스테르, 및 저급 알킬 아크릴산 및 저급 알킬 아크릴레이트의 중합체 및 공중합체, 및 이들의 부분 에스테르가 있다.

서방성 제형물 생성을 위하여 상기 화합물과 함께 사용할 수 있는 바람직한 pH-의존성 결합제 물질들은 메타크릴산 공중합체들이다. 메타크릴산 공중합체들은 메타크릴산과 중성 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테르, 예컨대 에틸 아크릴레이트 또는 메틸 메타크릴레이트의 공중합체들이다. 가장 바람직한 공중합체는 C 형 메타크릴산 공중합체인 USP (이는 46.0 % 내지 50.6 % 의 메타크릴산 단위체들을 가지는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체임) 이다. 이러한 공중합체는 Rohm Pharma 사로부터 EudragitL 100-55 (분말로서) 또는 L30D-55 (수중 30 % 분산액으로서) 로 상업적으로 구매가능하다. 단독으로 또는 서방성 제형물 투약 형태와 결합하여 사용할 수 있는 기타 pH-의존성 결합제 물질로는, 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 프탈레이트 등이 있다.

경구 투약 형태의 서방성 제형물에 하나 이상의 pH-의존성 결합제가 사용될 수 있다. pH-의존성 결합제 및, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 중성 폴리 (메트) 아크릴레이트 에스테르 등의 점도 향상제 (viscosity enhancing agent) 들은 그들 자체가 상기 밝힌 pH-의존성 결합제들에 의해 제공되는 요구되는 용해도 조절을 제공하지 않을 수 있다는 것을 유의하여야 한다. 상기 pH-의존성 결합제들은 본 발명의 제형물에서 약 1 내지 약 10 중량% 범위의 양으로, 및 바람직하게는 약 1 내지 약 3 중량% 범위의 양으로, 및 가장 바람직하게는 약 2.0 중량% 의 양으로 존재할 수 있다.

표 1 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 바람직한 화합물인 라놀라진은 약 6.5 이상의 pH 를 가지는 수성 용액에서는 비교적 불용성인 반면, 상기 용해도는 약 6 이하의 pH 에서는 급격히 증가하기 시작한다.

용액 pH	용해도 (㎎/㎖)	USP 용해도 등급
4.81	161	잘 녹음
4.89	73.8	녹음
4.90	76.4	녹음
5.04	49.4	녹음
5.35	16.7	천천히 (sparingly) 녹음
5.82	5.48	약간 녹음
6.46	1.63	약간 녹음
6.73	0.83	아주 약간 녹음
7.08	0.39	아주 약간 녹음
7.59 (완충되지 않은 물)	0.24	아주 약간 녹음
7.79	0.17	아주 약간 녹음
12.66	0.18	아주 약간 녹음

상기 제형물에서 상기 pH-의존성 결합제 함량을 증가시키면, 위(胃)에서 발견되는 pH 의 전형인 4.5 이하의 pH 에서 상기 제형물로부터의 상기 서방성 형태의 화합물의 방출 속도가 감소된다. 상기 결합제에 의하여 생성되는 장용 피복은 용해도가 덜하며, 4.5 이상의 pH 에서 상대적 방출 속도를 증가시키는데, 이때 화합물의 용해도는 더 낮다. pH-의존성 결합제를 적절히 선택할 경우, 낮은 pH 에서의 방출 속도에 크게 영향을 미치면서, 4.5 이상의 pH 에서 상기 제형물로부터의 화합물 방출 속도를 더 빠르게 할 수 있다. 상기 결합제를 부분적으로 중화시킬 경우, 상기 결합제의, 개별 과립 주변에 형성되는 필름 (film) 같은 라텍스 (latex) 로의 전환이 용이해진다. 따라서, 상기 pH-의존성 결합제의 유형 및 양 및 상기 부분적 중화 조성물의 양은 상기 제형물로부터의 화합물의 용해 속도를 밀접하게 조절하도록 선택된다.

본 발명의 투약 형태는 상기 화합물의 방출 속도가 낮은 pH (약 4.5 이하) 에서 용해 속도가 현저히 느려지도록 조절된 서방성 제형물을 생산하기에 충분한 다량의 pH-의존성 결합제를 가져야 한다. C 형 메타크릴산 공중합체 USP (EudragitL 100-55) 의 경우, pH-의존성 결합제의 적정량은 5 % 내지 15 % 사이이다. 상기 pH-의존성 결합제는 전형적으로 상기 결합제의 약 1 내지 약 20 % 의 중화된 메타크릴산 카르복실기를 가질 것이다. 그러나, 중화의 정도가 약 3 내지 6 % 범위인 것이 바람직하다. 상기 서방성 제형물은 또한, 상기 화합물 및 상기 pH-의존성 결합제와 직접적으로 부가혼합된 약학적 부형제를 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제에는, 예를 들어, pH-의존성 결합제 또는 필름 형성제, 예컨대, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 중성 폴리 (메트) 아크릴레이트 에스테르 (예컨대, Rohm Pharma 사에 의하여 EudragitNE 라는 상표하에 판매되는 메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체), 전분, 젤라틴, 당 (sugar), 카르복시메틸셀룰로오스 등이 있다. 기타 유용한 약학적 부형제에는, 유당, 만니톨, 건조 전분, 미결정셀룰로오스 등의 희석제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 소르비탄 에스테르 등의 계면활성제; 및 착색제 및 향신제가 있다. 윤활제 (예컨대 탈크 및 마그네슘 스테아레이트) 및 기타 정제화 보조물 또한 선택적으로 존재한다.

본 발명의 서방성 제형물은 약 50 중량% 내지 약 95 중량% 이상, 좀 더 바람직하게는 약 70 중량% 내지 약 90 중량% 및 가장 바람직하게는 약 70 중량% 내지 약 80 중량% 의 유효 화합물 함량을 가지며; 5 % 내지 40 %, 바람직하게는 5 % 내지 25 %, 및 좀 더 바람직하게는 5 % 내지 15 % 의 pH-의존성 결합제 함량을 가지며; 상기 투약 형태의 나머지는 pH-의존성 결합제, 필러 및 기타 임의 부형제를 함유한다.

본 발명의 한 가지 특히 바람직한 서방성 제형물이 하기 표 2에 나와있다.

성분	중량 범위 (%)	바람직한 중량 범위 (%)	가장 바람직한 중량 범위 (%)
활성 성분	50-90	70-90	75
미결정셀룰로오스 (필러)	1-35	5-15	10.6
메타크릴산 공중합체	1-35	5-12.5	10.0
수산화 나트륨	0.1-1.0	0.2-0.6	0.4
히드록시프로필 메틸셀룰로오스	0.5-5.0	1-3	2.0
마그네슘 스테아레이트	0.5-5.0	1-3	2.0

본 발명의 서방성 제형물은 하기와 같이 제조된다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 임의적 부형제를 밀접하게 혼합 (건조-블렌딩) 한다. 그 후 상기 건조-블렌딩된 혼합물을, 상기 블렌딩된 분말 내로 분무된 강염기 수성 용액의 존재하에서 과립화시킨다. 상기 입상체를 건조시키고, 스크리닝 (screening), 및 임의적 윤활제 (예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 로 혼합하고, 정제 형태로 압축시킨다. 바람직한 강염기 수성 용액은 알칼리 금속 수산화물 용액, 예컨대 물 중의 수산화 나트륨 또는 칼륨, 바람직하게는 수산화 나트륨 (저급 알콜 등의 수용성 용매를 25 % 까지 함유할 수 있음) 이다.

결과적으로 생기는 정제를, 식별을 위하여, 미각-차폐 (taste-masking) 목적으로, 및 삼킴을 용이하게 하기 위하여, 임의 필름 형성제로 코팅할 수 있다. 상기 필름 형성제는 전형적으로는 상기 정제 중량의 2 % 내지 4 % 범위의 양으로 존재할 것이다. 적당한 필름 형성제가 당업계에 주지되어 있으며, 히드록시프로필, 메틸셀룰로오스, 양이온 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - EudragitE - Rohm. Pharma 사) 등이 있다. 이들 필름 형성제는 임의적으로 착색제, 가소제, 및 기타 보충적 성분을 함유할 수 있다.

상기 압축 정제는 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 가진다. 상기 정제의 크기는 주로 정제 내의 화합물의 양에 좌우될 것이다. 상기 정제는 300 내지 1100 ㎎ 의 화합물 유리 염기를 포함할 것이다. 바람직하게는, 상기 정제는 400 내지 600 ㎎, 650 내지 850 ㎎, 및 900 내지 1100 ㎎ 범위의 양의 화합물 유리 염기를 포함할 것이다.

용해 속도에 영향을 주기 위하여, 상기 화합물 함유 분말이 습윤 혼합되는 시간을 조절한다. 바람직하게는 전체 분말 혼합 시간, 즉 상기 분말이 수산화 나트륨 용액에 노출되는 시간이 1 내지 10 분, 바람직하게는 2 내지 5 분 일 것이다. 과립 형성 후, 입자들을 과립기 (granulator) 로부터 제거하여 유동층 건조기 (fluid bed dryer) 에 두고 약 60 ℃ 에서 건조시킨다.

이 방법들은, 상기 화합물이 좀 더 약학적으로 흔한 디히드로클로리드 염 또는 또 다른 염 또는 에스테르로서 보다는 유리 염기 형태로 사용될 때, 12 시간 및 그 이상까지 상기 화합물을 더 낮은 피크 혈장 수준으로 그러나 유효한 혈장 농도로 제공하는 서방성 제형물을 생산하는 것으로 밝혀졌다. 유리 염기를 사용할 경우 적어도 다음과 같은 한 가지 이점이 제공된다: 상기 정제 중의 화합물의 비율을 증가시킬 수 있는데, 이는 상기 유리 염기의 분자 중량이 상기 디히드로클로리드의 분자 중량의 단지 85 % 이기 때문이다. 이런 식으로, 상기 투여량 단위의 물리적 크기를 제한하면서도 유효한 양의 화합물 전달을 성취한다.

이용 및 조사

상기 방법은 당뇨병 치료에 유효하다.

하기 실시예에 기술된 바와 같이, 및 당업계의 숙련된 자에게 자명한 방법들로 활성 조사를 수행한다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하는데 도움을 준다. 하기 실시예들은 본 발명의 영역을 제한하는 것으로는 어떤 식으로도 의도하지 않았으며, 본 발명의 화합물의 제조 및 사용 방법을 보여주기 위하여 제시된다. 실시예들에서, 모든 온도는 섭씨 온도이다.

실시예 1 내지 9 는 화학식 I 또는 II 의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형물의 제조를 설명한다.

실시예 1

하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:

성분 양 (㎎/캡슐)

활성 성분 30.0

전분 305.0

마그네슘 스테아레이트 5.0

상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐 내로 채운다.

실시예 2

정제 제형물은 하기 성분들을 사용하여 제조한다:

성분 양 (㎎/정제)

활성 성분 25.0

셀룰로오스, 미결정 200.0

콜로이드성 (colloidal) 실리콘 디옥시드 10.0

스테아르산 5.0

상기 성분들을 혼합하고 압축하여 정제를 생성한다.

실시예 3

하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입기 제형물을 제조한다:

성분 중량 %

활성 성분 5

유당 95

상기 활성 성분을 유당과 혼합하고 상기 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 첨가한다.

실시예 4

각각 30 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:

성분 양 (㎎/정제)

활성 성분 30.0 ㎎

전분 45.0 ㎎

미결정 셀룰로오스 35.0 ㎎

폴리비닐피롤리돈

(멸균수 중 10 % 용액으로서) 4.0 ㎎

소듐 (sodium) 카르복시메틸 전분 4.5 ㎎

마그네슘 스테아레이트 0.5 ㎎

탈크1.0 ㎎

총량 (total) 120 ㎎

상기 활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 20 메쉬 (mesh) U.S. 체 (sieve) 로 통과시키고 완전히 혼합시킨다. 결과적으로 생기는 분말에 폴리비닐피롤리돈 용액을 혼합하고, 이를 16 메쉬 U.S. 체로 통과시킨다. 이렇게 제조된 과립을 50 ℃ 내지 60 ℃ 로 건조시키고 16 메쉬 U.S. 체로 통과시킨다. 그 후, 앞서 No. 30 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 상기 과립에 첨가하고, 정제 기계로 압축하여 각각 중량이 120 ㎎ 인 정제를 산출한다.

실시예 5

각각 25 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 좌약 (suppository) 을 하기와 같이 제조한다:

성분 양

활성 성분 25 ㎎

포화 지방산 글리세리드 (glyceride) 2,000 ㎎ 까지

상기 활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소의 열로 앞서 용해시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 그런 다음, 상기 혼합물을 기명 2.0 g 용량의 좌약 틀 (mold) 에 붓고 냉각시킨다.

실시예 6

각각 5.0 ㎖ 투여량 당 50 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조한다:

성분 양

활성 성분 50.0 ㎎

잔탄검 (xanthan gum) 4.0 ㎎

소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (11 %)

미결정 셀룰로오스 (89 %) 50.0 ㎎

자당 1.75 g

소듐 벤조에이트 10.0 ㎎

향신제 및 착색제 각주 참조

정제수 5.0 ㎖ 까지

상기 활성 성분, 자당 및 잔탄검을 혼합하고, No. 10 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 후, 그 이전에 제조한 물 중의 미결정셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 용액과 혼합시킨다. 상기 소듐 벤조에이트, 향신제 및 착색제를 얼마간의 물로 희석시키고 교반하면서 첨가한다. 그 후, 충분한 양의 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성시킨다.

실시예 7

피하 제형물을 하기와 같이 제조할 수 있다:

성분 양

활성 성분 5.0 ㎎

옥수수유 1.0 ㎖

실시예 8

하기 조성의 주사용 제제를 제조한다:

성분 양

활성 성분 2.0 ㎎/㎖

만니톨, USP 50 ㎎/㎖

글루콘산, USP 충분한 양 (pH 5 내지 6)

물 (증류한, 멸균) 1.0 ㎖ 까지의 충분한 양

질소 가스, NF 충분한 양

실시예 9

하기 조성의 국소 제제를 제조한다:

성분 그램 (gram) 수

활성 성분 0.2 내지 10

Span 60 2.0

Tween 60 2.0

광유 5.0

바세린 (petrolatum) 0.10

메틸 파라벤 0.15

프로필 파라벤 0.05

BHA (부틸화 히드록시 아니솔 (anisole)) 0.01

물 100 까지의 충분한 양

물을 제외한 상기 성분 모두를 화합시키고, 교반하면서 60 ℃ 까지 가열한다. 그 후, 격렬히 교반하면서 충분한 양의 60 ℃ 의 물을 첨가하여 상기 성분들을 유화 (emulsifying) 시키고, 그런 다음 100 g 까지의 충분한 양의 물을 첨가한다.

실시예 10

하기 성분을 함유하는 서방성 정제를 제조한다:

화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 임의적 부형제를 밀접하게 혼합 (건조-블렌딩) 한다. 그 후 상기 건조-블렌딩된 혼합물을, 상기 블렌딩된 분말 내로 분무된 강염기 수성 용액의 존재하에서 과립화시킨다. 상기 입상체를 건조시키고, 스크리닝 (screening), 및 임의적 윤활제 (예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 로 혼합하고, 정제 형태로 압축시킨다. 바람직한 강염기 수성 용액은 알칼리 금속 수산화물 용액, 예컨대 물 중의 수산화 나트륨 또는 칼륨, 바람직하게는 수산화 나트륨 (저급 알콜 등의 수용성 용매를 25 % 까지 함유할 수 있음) 이다.

용해 속도에 영향을 주기 위하여, 상기 화합물 함유 분말이 습윤 혼합되는 시간을 조절한다. 바람직하게는 전체 분말 혼합 시간, 즉 상기 분말이 수산화 나트륨 용액에 노출되는 시간이 1 내지 10 분, 바람직하게는 2 내지 5 분 일 것이다. 과립 형성 후, 입자들을 과립기로부터 제거하여 유동층 건조기에 두고 약 60 ℃ 에서 건조시킨다.

실시예 11

헤모글로빈 A1c 검정:

필리포브 (Phillipov) 방법의 한 변형에 따라 HbA1c 수치를 검정하였다 (Components of total measurement error for hemoglobin Alc determination. Phillipov, G., et al., Clin. Chem. (2001), 47(10):1851). (도 1 참조)

실시예 12

중성지방 수치

DMSO 중에 용해되고 0.5 % 틸로스 (tylose) 중에 현탁된 시험 화합물을 인두관 (pharyngeal tube) 을 이용하여 시리안 골드 햄스터 (Syrian gold hamster) 에 경구적으로 투여한다. CETP 활성을 측정하기 위하여, 실험 시작 전에 후안구 (retro-orbital) 천자 (puncture) 로 혈액 시료들 (대략 250.mu.l) 을 채취한다. 이어서 상기 화합물들을 인두관을 사용하여 경구적으로 투여한다. 동일 부피의 화합물 부재 용매를 대조군 동물에 투여한다. 이어서, 상기 동물들을 단식시킨다. 그 후, 상기 화합물 투여 후 24 시간까지의 다양한 시간에, 후안구 정맥얼기 (venous plexus) 천자로 혈액 시료들을 채취한다.

상기 혈액 시료들을 4 ℃ 에서 밤새 배양하여 응고시킨다. 상기 시료들을 6000 X.g 로 10 분간 원심분리한다. 상업적으로 구매가능한 효소 검사 수단의 변형들 (콜레스테롤: 효소 14366 Merck; 중성지방: 14364 Merck) 을 이용하여, 결과적으로 생기는 혈청 중의 콜레스테롤 및 중성지방 농도를 결정한다.

실시예 13

상기 화합물들의 항-당뇨 작용을 연구하기 위하여, STZ 를 정맥 주사하여 (60 ㎎/㎏, 대조군에는 식염수 운반체를 줄 수 있다) 췌장을 화학적으로 파괴함으로써 인슐린 의존형 당뇨병을 유도할 수 있다. 상기 주사액의 부피는 체중 100 g 당 0.1 ㎖ 에 해당한다. 상기 주사액을, 미리 삽관된 (pre-cannulated) 어린 수컷 Sprague Dawley 쥐 (rat) 의 경정맥 (jugular vein) 내로 전달한다 (절차에 대해서는 하기 참조). 동시에, 삼투 소형 펌프를 피하 내로 심어서 (절차에 대해서는 하기 참조) 연구 과정 동안 약물을 일정한 속도로 전달한다. 연구의 길이에 따라서 제 2 의 소형 펌프 이식이 필요할 수 있다.

당뇨병의 상태를 확인하기 위하여, 동물들의 꼬리로부터 혈액 시료를 채취하여 (꼬리 끝을 절단함) 이들의 혈중 포도당을 측정한다. 혈중 포도당 수치가 13 mM 를 초과하는 동물들을 당뇨병에 걸린 것으로 간주하고 무작위로 추출하여 4 개 군으로 나눈다. 두 개 군에는 매일 피하로 인슐린을 주사하여 부분적으로 포도당을 조절한다 (포도당 수준을 조절되지 않은 당뇨병 동물들의 대략 50 % 로 낮춤). 상기 부분적으로 조절된 당뇨병 군 중 하나를 상기 시험 화합물로 처치한다. 부가적으로, 두 개의 비-당뇨병 군을 포함시켜, 한 군에는 상기 시험 화합물을 투여하고, 다른 하나는 그대로 둔다. 상기 비-당뇨병 쥐들 군 중 어느 것에도 인슐린을 주지 않는다.

하기의 측정을 위하여, 일주일 단위로, 이소플루란 (isofluorane) 으로 마취시킨 동물에서 후안구 눈 출혈로 500 ㎕ 의 혈액 시료를 채취한다: 혈중 포도당, 혈청 비에스테르화 유리 지방산, 혈청 중성지방, HbA1c, 혈청 인슐린, 총콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 및 상기 시험 화합물의 혈청 농도. 체중 또한 주단위로 측정한다.

안정한 HbA1c 에 도달하면, 연구를 종료한다. 이것이 확립되면, 무균 기법들에 따라서 동물들의 경동맥을 삽관한다. 마취된 쥐 및 깨어있는 쥐의 혈압을 측정한다. 다음 날, 경구 내당능 검사 (oral glucose tolerance test) 를 수행한다. 경구 내당능 검사는 위관영양 (gavage) 으로 1 g 포도당/kg 을 투여하는 것을 포함한다.

앞서 혈압 측정을 위하여 사용되었던 동맥 혈액 시료 (0.3 ㎖) 를, 포도당 투여 전 및 투여 후 10 분, 20 분, 30 분 및 60 분에 인후부 도뇨관 (jugular catheter) 를 통해 수집하고, 혈장을 포도당 및 인슐린 검정을 위하여 분리한다.

STZ-당뇨병 유도 및 삼투 소형 펌프 이식

이소플루란 마취 하에서, 쥐들의 꼬리를 온수 및 그 후 에탄올로 세척한다. 마취하에, 멸균 바늘 및 주사기 (syringe) 및 여과기로 멸균된 용액을 사용하여, 꼬리 정맥에 STZ 또는 식염수 둘 중 하나를 주사한다. 정맥내 주사 후, 출혈을 막기 위하여 상기 부위에 압력을 가하고, 상기 동물을 멸균 깔짚이 깔린 청결한 우리에 둔다. STZ 또는 식염수 주사에 더하여, 마취 초기에, 쥐들의 목 부위 피하로 소형 펌프들을 이식한다. 연구가 4 주 이상 진행되면, 제 2 의 이식을 수행한다. 기본적으로, 목덜미의 소부분을 면도하여 요오드 용액으로 광범위하게 세척하고, 외과용 메스 (scalpel) 를 사용하여 진피층에 1 cm 의 작은 절개를 내고, 상기 펌프를 Sub-Q 공간으로 입구를 첫번째로 무균 삽입한다. 그 후 상기 절개를 필요에 따라 1 내지 2 의 외과적 봉합으로 봉한다.

혈압 측정을 위한 경동맥 도뇨관 이식 및 경구 내당능 검사 실행

멸균 기법 및 기구들을 사용하는 조건들에 따라, 마취된 쥐를 처치자 쪽으로 두부가 오도록 하여 반듯이 눕히고 양 안구에 광택 연고 (lubricating ointment) 를 바른다. 목을 따라 정중선 절개를 하여 좌총경동맥 (left common carotidartery) 을 드러낸다. 비절개박리 (blunt dissection) 를 사용하여 목 부위에 드러난 등쪽 절편 상의 피하 주머니 (subcutaneous pocket) 에 상기 도뇨관을 위한 터널을 만든다. 반 구부러진 집게를 사용하여 상기 동맥을 분리해내고, 상기 동맥의 뒷부분 밑으로 연성 플라스틱 배관을 통과시켜 상기 분리된 영역으로의 혈류를 일시적으로 방해한다. 그런 다음, 상기 외부 동맥의 앞부분을 일부 4-0 견사 봉합 (silk suture) 으로 결찰(結紮)하고, 상기 봉합재 말단에 한 쌍의 지혈기 (hemostat) 를 고정시켜 경미한 장력 (tension) 을 생성한다. 그 후, 상기 외부 동맥을 반-절개하고, 0.033 또는 0.040 ㎜ 의 도뇨관을 삽입하고 대동맥쪽으로 (약 2 내지 3 cm 깊이로) 밀어넣는다. 상기 도뇨관을 적소에 매달아 놓은 후, 상기 도뇨관의 이동을 방지하기 위하여 흉근 (pectoral muscle) 에 고정시키고, 상기 외부 동맥의 앞부분을 영구 결찰하고 혈액의 누출이 있는지 관찰한다. 외면적으로는, 상기 도뇨관은 목의 뒷부분에 매여 있으며, 봉합의 일부는 피하에서부터의 복구를 위하여 매듭 주위에 약 2 인치 길이의 양 말단을 남긴 채로 묶여 있다. 상기 고정된 도뇨관을 피하에서 뒤쪽으로 더 들어가게 하여 상기 쥐에 의하여 밖으로 밀려나오는 것을 방지한다. 혈압 측정을 위하여, 상기 도뇨관을 압력 변환기 및 데이터 수집 시스템 (data-acquisition system) 에 부착시킨다. 혈중 내당능 검사를 위하여 상기 도뇨관을 혈액 시료 수집용 바늘 및 주사기에 부착시킨다.

실시예 14

상기 화합물들의 항-당뇨 작용을 연구하기 위하여, STZ 를 정맥 주사하여 (60 ㎎/㎏, 대조군에는 식염수 운반체를 준다) 췌장을 화학적으로 파괴함으로써 인슐린 의존형 당뇨병을 유도한다. 상기 주사액의 부피는 체중 100 g 당 0.1 ㎖ 에 해당한다. 경정맥 및 외부 경동맥에 외과적으로 이식된 2 개의 도뇨관을 이용하여, 상기 주사액을 미리 삽관된 어린 수컷 Sprague Dawley 쥐의 경정맥 내로 전달한다. 당뇨병의 상태를 확인하기 위하여, 상기 삽입관으로부터 동물들의 혈액 시료를 채취하고 이들의 혈중 포도당을 측정한다. 혈중 포도당 수치가 13 mM 를 초과하는 동물들을 당뇨병에 걸린 것으로 간주한다. 헤파린 첨가 식염수로 상기 미리 이식된 도뇨관을 매일 씻어 내려 개방성을 유지한다. 당뇨병 유도 일주일 후, 쥐들에 대하여 본 발명의 화합물로 약물 동력학 (pharmacokinetic) 연구를 수행한다. 동물들의 도뇨관을 피하에서부터 복구시키고 개방성을 검사한다. 주사 마개 (plug) 를 19-게이지 (gauge) IV 세트에 부착시키고 0.1 % 헤파린 첨가 식염수로 채운 후, 바늘 끝을 상기 도뇨관들 내로 삽입한다. 상기 시험 화합물(들)을, 순간주사 (bolus injection) 또는 연속 주입 (steady infusion), 또는 경구 영양 (oral gavage) (각각 1 ㎖/㎏ 및 2 ㎖/㎏) 둘 중 하나로, 경정맥 도뇨관으로 투여한다. 5 내지 6 마리의 동물을 사용하여 10 개의 시점에서, 상기 경동맥에서 상기 관으로부터 300 ㎕ 의 혈액을 뽑아 내고, 300 ㎕ 의 식염수를 흘려보내어 혈액 부피를 대체한다. 10 개의 시점에서 300 gm 동물로부터의 300 ㎕ 의 혈액은 총 혈액 부피의 10 % 까지를 나타낸다. 24 시간째의 시료 채취의 경우, 상기 도뇨관을 피부층에서 떼어내고, 상기 동물들을 우리로돌려보낸다. 그런 다음, 24 시간째에, 마취하에 방혈 (exsanguination) 로 이들을 희생시켜 최종 혈액 시료를 채취한다. 24 시간째의 시료가 없는 경우, 상기 최종 혈액 채취 시 동물을 마취하에 방혈로 희생시킨다.

실시예 15

당뇨병을 가진 협심증 환자의 운동 수행능 및 헤모글로빈 A1c

무작위 선택된 823 명의 만성 협심증 증상 환자를 대상으로, 딜티아젬 (diltiazem), 아테놀롤 (atenolol) 또는 암로디핀 (amlodipine) 대 라놀라진 750 ㎎ 비드, 1000 ㎎ 비드 또는 플라시보에 대하여, CARISA (안정형 협심증에서의 라놀라진의 복합 평가, Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina) 연구를 12 주간의 유사 (parallel), 이중 맹검 연구로 수행하였다. 기저선, 및 최저 및 최고 혈장 수준으로의 처치 2, 6, 및 12 주 후에, 변형 브루스 트레드밀 (Modified Bruce treadmill) 검사를 수행하였다. 본 연구에 사용된 라놀라진 제형물은 실시예 10에 나와있는 것이었다.

라놀라진은 최저 (도 2) 및 최고 (도 3) 수준에서 당뇨병 환자 (D) 및 비당뇨병 환자 (ND) 에서 유사하게 운동 시간 (exercise duration, ED) 을 연장시켰다. 750 ㎎ 의 라놀라진 투여량은 당뇨병을 가진 협심증 환자에서 최저 약물 농도에서의 운동 시간을 29 초 연장시켰고, 비당뇨병 협심증 환자에서는 22 초 연장시켰다. 1000 ㎎ 의 라놀라진 투여량은 당뇨병을 가진 협심증 환자에서 최저 약물 농도에서의 운동 시간을 34 초 연장시켰고, 비당뇨병 협심증 환자에서는 21 초 연장시켰다.

시간 대 협심증은 라놀라진에 따라 증가하였고 (도 4), 협심증 빈도는 감소하였다. 라놀라진으로 인한 개선은 당뇨병 환자 대 비당뇨병 환자에서 큰 차이가 없었다 (처치 대 당뇨병 간의 상호작용 p-값 ≥0.26). 부작용 (adverse event) 은 유사했다: 플라시보, 라놀라진 750 및 1000 ㎎ 에 대하여 각각 D 의 25 %, 25 % 및 34 % 가 하나 이상의 부작용을 가진 반면, ND 환자들에서는 각각 27 %, 33 % 및 32 % 가 그러하였다.

라놀라진 750 및 1000 ㎎ 비드 (bid) 는, 12 주 경과시, 플라시보와 비교하여 (p < 0.01), 각각 0.48 % 포인트 및 0.70 % 포인트의 HbA1c 평균 절대 감소율에 관계되었다 (도 5). 상기 감소율은 인슐린 의존형 환자들에서 더 두드러졌다 (각각 0.8 및 1.1 % 포인트) (도 6). 본 연구에서 당뇨병 환자들에 있어서의 포도당 및 중성지방 수치가 표 3 에 나와있다.

포도당 및 중성지방 수치 (모두 당뇨병 환자)

	플라시보	라놀라진 750 ㎎ 비드(bid)	라놀라진 1000 ㎎ 비드 (bid)
포도당 (㎎/dL)
	기저선	177.8 ±10.8	168 ±8.0	165.2 ±7.8
	기저선으로부터의 변화	1.2 ±7.1	8.0 ±8.8	1.7 ±7.2
중성지방 (㎎/dL)
	기저선	233.0 ±56.8	192.0 ±14.5	196 ±17.5
	기저선으로부터의 변화	26.3 ±21.2	21.2 ±13.5	-7.3 ±9.3
모든 값은 평균±SEM

실시예 16

MARISA 및 CARISA 에서 탄수화물 및 지질 변수

지방산 산화 (pFOX) 를 부분적으로 저해하는 새로운 약물 부류의 일원인 라놀라진 (RAN) 은, 단독으로 (MARISA, N=191) 및, 아테놀롤, 딜티아젬, 또는 암로디핀과 함께 배경 항-협심증 요법에 첨가시 (CARISA, N=823) 둘 다 만성 협심증을 가진 환자에서 트레드밀 운동 역량을 증가시켰다. 협심증 빈도 및 니트로글리세린 소비가 라놀라진에 의하여 감소하였다. CARISA 및 MARISA 연구에 사용된 라놀라진 제형물은 실시예 10 에 나와있는 것이었다. 가장 빈번히 보고된 부작용들 (현기증 (dizziness), 변비 (constipation) 및 구역질) 은 대체로 가벼운 것이었으며 10 % 미만의 환자들에서 발생하였다. 라놀라진의 당뇨병에의 잠재적 사용이 흥미로운데, 이는 대략 협심증 환자 4 명 중 1 명이 당뇨병을 가지고 있기 때문이다.

라놀라진의 효능 및 내성은 MARISA 및 CARISA 둘 다에서 당뇨병 환자 및 비당뇨병 환자 모두에서 유사하였다. CARISA (N=131) 중의 당뇨병 환자들에서, 라놀라진 750 및 1000 ㎎ 비드는, 12 주 경과시, 플라시보와 비교하여 (각 p < 0.01), 각각 0.48 % 포인트 및 0.70 % 포인트의 HbA1c 평균 절대 감소와 관련이 있었다. 플라시보와 비교한 상기 감소율은, 750 및 1000 ㎎ 비드 (각각 p < 0.02 및 p < 0.01) 에 대하여, 인슐린 의존형 환자들에서 더 두드러졌다 (N=31; 0.84 및 1.05 % 포인트). 포도당 절제는 인슐린 처치에 관계없이, CARISA 중의 당뇨병 환자들에서 라놀라진의 영향을 받지 않았는데; 플라시보에 대하여 1 회의 저혈당 에피소드가 보고되었으며, 라놀라진에 대하여도 1 회의 에피소드가 보고되었다. 개방표지의 (open-label) 치료 12 내지 24 개월 후, 당뇨병 환자에서 HbA1c 는 기저선으로부터 1.1 % 포인트 감소하였다. CARISA 중 당뇨병 환자에 라놀라진을 처치한 처음 12 주 동안, 평균 총 및 LDL 콜레스테롤은 각각 16 및 11 ㎎/dL 까지 증가하였으나; HDL 콜레스테롤이 평균 5 ㎎/dL 까지 증가함으로 인하여, HDL/LDL 비는 거의 변하지 않았다. 복합 MARISA/CARISA 당뇨병 환자 집단에서 개방표지 치료를 한 3 년에 걸쳐, 총 및 LDL 콜레스테롤은 기저선으로부터 감소한 한편, HDL 콜레스테롤은 계속적으로 증가하였다.

Claims

치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제 (partial fatty acid oxidation inhibitor) 를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 당뇨병을 치료하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 N이 치환될 수 있는 알킬아미도이고, 단, R¹이 메틸일 때, R⁴는 메틸이 아니고;

또는 R²및 R³가 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로, 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 디-저급 알킬 아미노이거나; 또는

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂O-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고; 및

W 는 산소 또는 황임].
제 2 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명되는, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 II 의 화합물인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이거나 (이때 R 은 -OR⁹또는 -NR⁹R¹⁰이고, 여기서 R⁹및 R¹⁰은 수소 또는 저급 알킬임); 또는

R¹및 R², R³및 R⁴, R⁵및 R⁶, R⁷및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해질 때 카르보닐을 나타내거나; 또는

R¹및 R⁵, 또는 R¹및 R⁷, 또는 R³및 R⁵, 또는 R³및 R⁷은 함께 취해질 때 다리 원자단 (bridging group) -(CR¹²R¹³)_n- 을 형성하고, 이때 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고; 단 카르보닐기의 최대 개수는 2 개이고, -C(O)NR⁹R¹⁰기의 최대 개수는 1 개이며, 다리 원자단의 최대 개수도 1 개이고;

T 는 산소, 황 또는 NR¹¹이고, 이때 R¹¹은 수소 또는 저급 알킬이고;

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이며;

X¹은 수소, 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고;

X²는 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이며;

Y 는 치환될 수 있는 단일환 (monocyclic) 헤테로아릴이고;

Z¹및 Z²는 독립적으로, 탄소수 1 내지 4 의 치환될 수 있는 알킬렌임].
제 4 항에 있어서, 상기 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제가 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체인 방법.
치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 HbA1c 의 혈장 수치를 낮추는 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 N이 치환될 수 있는 알킬아미도이고, 단, R¹이 메틸일 때, R⁴는 메틸이 아니고; 또는

R²및 R³이 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰이 각각 독립적으로, 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 디-저급 알킬 아미노이거나; 또는

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂0-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;

W 는 산소 또는 황임].
제 7 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명된, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 II 의 화합물인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이거나 (이때 R 은 -OR⁹또는 -NR⁹R¹⁰이고, 여기서 R⁹및 R¹⁰은 수소 또는 저급 알킬임); 또는

R¹및 R², R³및 R⁴, R⁵및 R⁶, R⁷및 R⁸은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해질 때 카르보닐을 나타내거나; 또는

R¹및 R⁵, 또는 R¹및 R⁷, 또는 R³및 R⁵, 또는 R³및 R⁷은 함께 취해질 때 다리 원자단 -(CR¹²R¹³)_n- 을 형성하고, 이때 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬인데; 단, 카르보닐기의 최대 개수는 2 개이고, -C(O)NR⁹R¹⁰기의 최대 개수는 1 개이며, 다리 원자단의 최대 개수도 1 개이고;

T 는 산소, 황 또는 NR¹¹이고, 이때 R¹¹은 수소 또는 저급 알킬이고;

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이고;

X¹은 수소, 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고;

X²는 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이며;

Y 는 치환될 수 있는 단고리 헤테로아릴이고;

Z¹및 Z²는 독립적으로, 탄소수 1 내지 4의 치환될 수 있는 알킬렌임].
제 9 항에 있어서, 상기 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제가 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체인 방법.
치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 중성지방 (triglyceride) 의 혈장 수치를 낮추는 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 N이 치환될 수 있는 알킬아미도이고, 단, R¹이 메틸일 때, R⁴는 메틸이 아니고;

또는 R²및 R³가 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로, 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 디-저급 알킬 아미노이거나; 또는

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂0-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;

W 는 산소 또는 황임].
제 12 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명되는, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 II 의 화합물인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이거나 (이때, R 은 -OR⁹또는 -NR⁹R¹⁰이고, 여기서 R⁹및 R¹⁰은 수소 또는 저급 알킬임); 또는

R¹및 R², R³및 R⁴, R⁵및 R⁶, R⁷및 R⁸은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해질 때 카르보닐을 나타내거나; 또는

R¹및 R⁵, 또는 R¹및 R⁷, 또는 R³및 R⁵, 또는 R³및 R⁷은 함께 취해질 때 다리 원자단 -(CR¹²R¹³)_n- 을 형성하는데, 이때 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고; 단, 카르보닐기의 최대 개수는 2 개이고,-C(O)NR⁹R¹⁰기의 최대 개수는 1 개이며, 다리 원자단의 최대 개수도 1 개이고;

T 는 산소, 황 또는 NR¹¹이고, 이때 R¹¹은 수소 또는 저급 알킬이며;

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이고;

X¹은 수소, 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고;

X²는 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이며;

Y 는 치환될 수 있는 단고리 헤테로아릴이고;

Z¹및 Z²는 독립적으로, 탄소수 1 내지 4 의 치환될 수 있는 알킬렌임].
제 14 항에 있어서, 상기 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제가 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체인 방법.
치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 포도당 (glucose) 의 혈장 수치를 낮추는 방법.
제 16 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 N이 치환될 수 있는 알킬아미도이고, 단, R¹이 메틸일 때, R⁴는 메틸이 아니고;

또는 R²및 R³은 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로, 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 디-저급 알킬 아미노이거나; 또는

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂O-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;

W 는 산소 또는 황임].
제 17 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명되는, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
제 16 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 II 의 화합물인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이거나 (이때 R 은 -OR⁹또는 -NR⁹R¹⁰이고, 여기서 R⁹및 R¹⁰은 수소 또는 저급 알킬임); 또는

R¹및 R², R³및 R⁴, R⁵및 R⁶, R⁷및 R⁸은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해질 때 카르보닐을 나타내거나; 또는

R¹및 R⁵, 또는 R¹및 R⁷, 또는 R³및 R⁵, 또는 R³및 R⁷은 함께 취해질 때 다리 원자단 -(CR¹²R¹³)_n- 을 형성하는데, 이때 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이며; 단, 카르보닐기의 최대 개수는 2 개이고, -C(O)NR⁹R¹⁰기의 최대 개수는 1 개이며, 다리 원자단의 최대 개수도 1 개이고;

T 는 산소, 황 또는 NR¹¹이고, 이때 R¹¹은 수소 또는 저급 알킬이며;

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이고;

X¹은 수소, 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고;

X²는 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이며;

Y 는 치환될 수 있는 단고리 헤테로아릴이고;

Z¹및 Z²는 독립적으로, 탄소수 1 내지 4 의 치환될 수 있는 알킬렌임].
제 19 항에 있어서, 상기 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제가 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체인 방법.
치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 총콜레스테롤 (total cholesterol) 의 혈장 수치를 낮추는 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 N이 치환될 수 있는 알킬아미도이고, 단, R¹이 메틸일 때, R⁴는 메틸이 아니고;

또는 R²및 R³이 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로, 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 디-저급 알킬 아미노이거나; 또는

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂0-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;

W 는 산소 또는 황임].
제 22 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명되는, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
제 21 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 II 의 화합물인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이거나 (이때, R 은 -OR⁹또는 -NR⁹R¹⁰이고, 여기서 R⁹및 R¹⁰은 수소 또는 저급 알킬임); 또는

R¹및 R², R³및 R⁴, R⁵및 R⁶, R⁷및 R⁸은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해질 때 카르보닐을 나타내거나; 또는

R¹및 R⁵, 또는 R¹및 R⁷, 또는 R³및 R⁵, 또는 R³및 R⁷은 함께 취해질 때 다리 원자단 -(CR¹²R¹³)_n- 을 형성하는데, 이때 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고; 단, 카르보닐기의 최대 개수는 2 개이고,-C(O)NR⁹R¹⁰기의 최대 개수는 1 개이며, 다리 원자단의 최대 개수도 1 개이고;

T 는 산소, 황 또는 NR¹¹이고, 이때 R¹¹은 수소 또는 저급 알킬이며;

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이고;

X¹은 수소, 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고;

X²는 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이며;

Y 는 치환될 수 있는 단고리 헤테로아릴이고;

Z¹및 Z²는 독립적으로, 탄소수 1 내지 4 의 치환될 수 있는 알킬렌임].
제 24 항에 있어서, 상기 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제가 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체인 방법.
치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 당뇨병성 망막병증 (diabetic retinopathy) 발병을 지연시키는 방법.
제 26 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 N이 치환될 수 있는 알킬아미도이고, 단, R¹이 메틸일 때, R⁴는 메틸이 아니고;

또는 R²및 R³이 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로, 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 디-저급 알킬 아미노이거나; 또는

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂0-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;

W 는 산소 또는 황임].
제 27 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명되는, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
제 26 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 II 의 화합물인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이거나 (이때, R 은 -OR⁹또는 -NR⁹R¹⁰이고, 여기서 R⁹및 R¹⁰은 수소 또는 저급 알킬임); 또는

R¹및 R², R³및 R⁴, R⁵및 R⁶, R⁷및 R⁸은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해질 때 카르보닐을 나타내거나; 또는

R¹및 R⁵, 또는 R¹및 R⁷, 또는 R³및 R⁵, 또는 R³및 R⁷은 함께 취해질 때 다리 원자단 -(CR¹²R¹³)_n- 을 형성하는데, 이때 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고; 단, 카르보닐기의 최대 개수는 2 개이고, -C(O)NR⁹R¹⁰기의 최대 개수는 1 개이며, 다리 원자단의 최대 갯수도 1 개이고;

T 는 산소, 황 또는 NR¹¹이고, 이때 R¹¹은 수소 또는 저급 알킬이며;

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이고;

X¹은 수소, 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고;

X²는 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이며;

Y 는 치환될 수 있는 단고리 헤테로아릴이고;

Z¹및 Z²는 독립적으로, 탄소수 1 내지 4 의 치환될 수 있는 알킬렌임].
제 29 항에 있어서, 상기 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제가 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체인 방법.
치료상으로 유효한 양의 부분적 지방산 산화 저해제를 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병에 걸린, 당뇨병에 걸리지 않은, 또는 당뇨병 전기의 포유 동물에서 HDL 콜레스테롤의 혈장 수치를 높이는 방법.
제 31 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 이의 이성질체인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 N이 치환될 수 있는 알킬아미도이고, 단, R¹이 메틸일 때, R⁴는 메틸이 아니고;

또는 R²및 R³이 함께 -OCH₂O-- 를 형성하고;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로, 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐, 또는 디-저급 알킬 아미노이거나; 또는

R⁶및 R⁷이 함께 -CH=CH-CH=CH-- 를 형성하거나; 또는

R⁷및 R⁸이 함께 -O-CH₂O-- 를 형성하고;

R¹¹및 R¹²는 각각 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;

W 는 산소 또는 황임].
제 32 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진아세타미드로 명명되는, 라세미 혼합물로서의 라놀라진, 또는 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 방법.
제 31 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 하기 화학식 II 의 화합물인 방법:

[식 중:

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R 이거나 (이때 R 은 -OR⁹또는 -NR⁹R¹⁰이고, 여기서 R⁹및 R¹⁰은 수소 또는 저급 알킬임); 또는

R¹및 R², R³및 R⁴, R⁵및 R⁶, R⁷및 R⁸은, 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 취해질 때 카르보닐을 나타내거나; 또는

R¹및 R⁵, 또는 R¹및 R⁷, 또는 R³및 R⁵, 또는 R³및 R⁷은 함께 취해질 때 다리 원자단 -(CR¹²R¹³)_n- 을 형성하는데, 이때 n 은 1, 2 또는 3 이고, R¹²및 R¹³은 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이며; 단, 카르보닐기의 최대 개수는 2 개이고,-C(O)NR⁹R¹⁰기의 최대 개수는 1 개이며, 다리 원자단의 최대 개수도 1 개이고;

T 는 산소, 황 또는 NR¹¹이고, 이때 R¹¹은 수소 또는 저급 알킬이며;

V 는 -N<, -CH< 또는 -N-CH< 이고;

X¹은 수소, 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환될 수 있는 시클로알킬, 치환될 수 있는 아릴, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이고;

X²는 치환될 수 있는 아릴 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴이며;

Y 는 치환될 수 있는 단고리 헤테로아릴이고;

Z¹및 Z²는 독립적으로, 탄소수 1 내지 4 의 치환될 수 있는 알킬렌임].
제 34 항에 있어서, 상기 화학식 II 의 부분적 지방산 산화 저해제가 라세미 혼합물로서의 1-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페닐))-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일메틸]-피페라진-1-일}-3-(2-메틸벤조티아졸-1,5-일옥시)-프로판-2-올, 또는 이의 이성질체인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 속방성 (immediate release) 제형물로서 투여되는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 서방성 (sustainedrelease) 제형물로서 투여되는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 속방성 및 서방성 양태 둘 다를 가지는 제형물로 투여되는 방법.
제 37 항에 있어서, 상기 부분적 지방산 산화 저해제가 라놀라진인 방법.
제 39 항에 있어서, 상기 서방성 제형물이 24 시간의 기간에 걸쳐 550 내지 7500 ng 베이스 (base)/㎖ 사이의 혈장 수준의 라놀라진을 제공하는 방법.
제 40 항에 있어서, 상기 서방성 제형물이 하기를 포함하는 방법:

성분 중량 범위 (%) 라놀라진 75 미결정셀룰로오스 (필러) 10.6 메타크릴산 공중합체 10.0 수산화 나트륨 0.4 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2.0 마그네슘 스테아레이트 2.0
제 41 항에 있어서, 상기 서방성 제형물이 하기를 포함하는 방법:

성분 라놀라진 제형물 (㎎) 라놀라진 500 미결정셀룰로오스 (필러) 70.7 메타크릴산 공중합체 66.7 수산화 나트륨 2.7 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 13.3 마그네슘 스테아레이트 13.3