CN100551370C - 雷诺嗪在制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗糖尿病，降低HbA1c的血浆水平、葡萄糖血浆水平、总胆固醇血浆水平，以及在糖尿病、前驱糖尿病、或非糖尿病哺乳动物中延迟糖尿病性视网膜病的发作同时将不希望的副作用降至最小程度的方法，该方法包括给予诸如雷诺嗪这样的部分脂肪酸氧化抑制剂。

Description

雷诺嗪在制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用
要求2002年5月21日提交的美国临时申请第60/382,781号、以及2003年3月31日提交的美国临时申请第60/459,332号的优先权，其披露的全部内容结合于此作为参考。
技术领域
本发明提供了用于治疗糖尿病，降低HbA1c的血浆水平、葡萄糖血浆水平、总胆固醇血浆水平、和/或甘油三酯血浆水平同时增加HDL胆固醇水平，以及在糖尿病、前驱糖尿病、或非糖尿病哺乳动物中延迟糖尿病性视网膜病的发作同时将不希望的副作用降至最小程度的方法。
背景技术
糖尿病是一种疾病，其特征在于：高血糖；脂类、碳水化合物、和蛋白质的改变的代谢；以及增加的来自血管疾病的并发症的危险。糖尿病是一个日益增加的公众健康问题，因为它与日益增加的年龄和肥胖症有关。
有两种主要类型的糖尿病：1)I型，也称作胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，以及2)II型，也称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。两种类型的糖尿病都归因于不足量的循环胰岛素以及周缘组织对胰岛素的反应降低。
I型糖尿病是由于身体不能产生胰岛素、“开启”体细胞的激素、允许葡萄糖进入并供给它们燃料而致。I型糖尿病的并发症包括：心脏疾病和发作；视网膜病(眼疾病)；肾疾病(肾病)；神经病(神经损伤)；以及好皮肤、足以及口腔健康的维持。
II型糖尿病是由于身体不能产生足够的胰岛素或细胞不能利用由身体天然产生的胰岛素而致。这种身体不能最佳地利用胰岛素的状态称作胰岛素耐受性。II型糖尿病经常伴随有高血压并且这可能对心脏疾病产生影响。在患有II型糖尿病的患者中，应激反应、感染、以及药物(如皮质激素)也可以导致严重的高血糖水平。伴随有脱水，在患有II型糖尿病的患者中，严重的血糖升高可导致血液渗摩尔浓度的增加(高渗性状态)。这种状态可导致昏迷。
通过肌肉和脂肪组织刺激葡萄糖的摄取和代谢胰岛素可降低血液中葡萄糖的浓度。胰岛素刺激葡萄糖作为糖原贮藏在肝中，以及作为甘油三酯贮藏在脂肪组织中。胰岛素还促进用于能量的肌肉中葡萄糖的利用。因而，在血液中不足的胰岛素水平、或降低的对胰岛素的敏感性，可以血液中产生极高水平的葡萄糖和甘油三酯。
未经治疗的糖尿病的早期症状与提高的血糖水平、以及葡萄糖丢失在尿中有关。在尿中大量的葡萄糖可引起增加的尿排出并导致脱水。脱水可引起增加的渴感和水消耗。不能利用葡萄糖能可最终导致体重减轻尽管食欲增加。一些未经治疗的糖尿病患者还抱怨疲劳、恶心、以及呕吐。患有糖尿病的患者易于出现膀胱、皮肤、以及***区域的感染。血糖水平的波动可导致视力模糊。极高的葡萄糖水平可导致嗜睡和昏迷(糖尿病性昏迷)。
葡萄糖水平在正常和糖尿病之间的人具有糖耐量降低(IGT)。这种状态也称作前驱糖尿病或胰岛素耐受性综合征。具有IGT的人并不患有糖尿病，而是具有高于正常的血糖水平但还未足够高到被诊断为糖尿病。他们的身体制造越来越多的胰岛素，但由于组织并不对它起反应，因而他们的身体不能对糖进行适当利用。最近的研究表明，IGT自身可以是心脏病出现的危险因素。据估计，患有前驱糖尿病的人与具有正常血糖的人比较具有1.5倍的心血管疾病的危险。患有糖尿病的人患有心血管疾病的危险增加2至4倍。
血液中高水平的葡萄糖和甘油三酯可引起毛细管基膜的增厚，其导致管腔的进行性变窄。这些血管病理学特征引起诸如糖尿病性视网膜病这样的疾病，其可以导致视觉缺失、冠心病、毛细管间性肾小球硬化症、神经病、以及肢体的溃疡和坏疽。
葡萄糖的过量血浆水平的毒性作用包括细胞和组织的糖基化。糖基化产物蓄积在组织中并可以最终形成交联蛋白，这些交联蛋白称为高度糖基化作用终产物。非酶的糖基化可能直接引起血管基质的膨胀和糖尿病的血管并发症。例如，胶原的糖基化导致过量的交联，进而导致动脉粥样硬化性血管。并且，巨噬细胞对糖基化蛋白的摄取刺激这些细胞分泌前炎性细胞因子。这些细胞因子分别在间充质细胞和内皮细胞中激活或诱导降解和增殖级联。
血红蛋白的糖基化提供了确定糖血状态的综合指数的简便方法。糖基化蛋白的水平反映了在一段时间内葡萄糖的水平并且是称作血红蛋白A1(HbA1c)测定的基础。
HbA1c反映在以前的120天中血糖水平的重量平均值；在前30天中的血浆葡萄糖对HbA1c测定的最终结果贡献约为50％。A1c(也称为HbA1c、糖血红蛋白、或糖基化血红蛋白)的试验表明在最近的几个月中糖尿病如何很好地得到控制。A1c越接近6％，糖尿病的控制越好。A1c血糖每增加30mg/dl，则A1c增加1％，进而并发症的危险增加。
高血糖的毒性作用的另一种解释包括山梨糖醇形成。通过醛糖还原酶胞内葡萄糖被还原成其相应的糖醇，山梨糖醇；山梨糖醇的产生速率由周围的葡萄糖浓度所决定。因而，组织如晶状体、视网膜、动脉壁以及外周神经的神经鞘细胞具有高浓度的山梨糖醇。
高血糖还损害神经组织的功能，因为葡萄糖与肌醇竞争，导致细胞浓度的降低，进而改变的神经功能和神经病。
增加的甘油三酯水平也是胰岛素缺乏症的结果。高甘油三酯水平还与血管疾病有关。
因而，控制血糖和甘油三酯水平是所希望的治疗目标。许多口服抗高血糖药是已知的。通过胰腺增加胰岛素排出量的药物包括磺酰脲类(包括氯磺丙脲
Figure C0381132300101
甲苯磺丁脲
Figure C0381132300102
格列本脲
Figure C0381132300103
格列吡嗪
Figure C0381132300104
以及格列美脲)以及氯茴苯酸类(包括瑞格列奈
Figure C0381132300106
和那格列奈
Figure C0381132300107
)。减少由肝产生的葡萄糖的量的药物包括双胍类(包括二甲双胍
Figure C0381132300108
)。增加细胞对胰岛素的敏感性的药物包括噻唑烷二酮类(包括曲格列酮
Figure C0381132300109
吡格列酮
Figure C03811323001010
以及罗格列酮
Figure C03811323001011
)。减少从肠中吸收碳水化合物的药物包括α-葡萄糖苷酶抑制剂(包括阿卡波糖
Figure C03811323001012
以及米格列醇
Figure C03811323001013
)。
Figure C03811323001014
和
Figure C03811323001015
可以改变糖尿病患者的胆固醇模式。HDL(或良好胆固醇)对这些药物进行增强。
Figure C03811323001016
影响肠；其效应是辅助于糖尿病药物，其作用于其他部位，如磺酰脲类。ACE抑制剂可以用来在患有高血压或糖尿病的人群中控制高血压、治疗心力衰竭、以及预防肾损伤。ACE抑制剂或ACE抑制剂和利尿药的结合产品，如氢***，在市场上可买到。然而，这些治疗并不理想。
血压控制可以减少心血管疾病(例如，心肌梗塞和发作)大约33％至50％并且可以减少微血管疾病(眼、肾、以及神经疾病)大约33％。疾病控制中心已发现，收缩期血压每降低10毫米水银柱(mm Hg)，与糖尿病有关的任何并发症的危险率则减少12％。改善的对胆固醇和脂类(例如，HDL、LDL、以及甘油三酯)的控制可以减少心血管并发症20％至50％。
总胆固醇应小于200mg/dl。高密度脂蛋白(HDL或“良好”胆固醇)的目标水平对于男士是高于45mg/dl而对于女士是高于55mg/dl，而低密度脂蛋白(LDL或“不良”胆固醇)应保持低于100mg/dl。对于女士和男士目标甘油三酯水平小于150mg/dl。
大约50％的患有糖尿病的患者在糖尿病10年后可出现某种程度的糖尿病性视网膜病，而80％的糖尿病患者在15年后患有视网膜病。
在由糖尿病和消化道及肾脏疾病研究所(NIDDK)进行的研究(DCCT研究)中，已表明保持血糖水平尽可能接近正常可放慢由糖尿病引起的眼、肾、以及神经疾病的发作和进展。
在糖尿病预防计划(DPP)临床试验中研究了2(II)型糖尿病。DPP研究发现，在3年的研究期间，饮食和运动显著减少患有IGT的人出现糖尿病的可能性。给予二甲双胍(
Figure C0381132300111
)也降低危险，虽然不太显著。
DCCT研究表明，在HbA1c和平均血糖之间存在相关性。DPP研究表明，HbA1c与不利的结果危险紧密相关。
在一系列来自美国心脏协会的预防会议VI：糖尿病和心血管疾病的报告中，有报道认为大约三分之二的糖尿病患者最后死于心脏或血管疾病。研究还表明，与糖尿病有关的心血管疾病危险的增加可以通过控制个人的危险因素而减轻，如肥胖、高胆固醇、以及高血压。
糖尿病患者减少并发症的危险是重要的，如心血管疾病、视网膜病、肾病、以及神经病。糖尿病患者减少总胆固醇和甘油三酯水平以减少心血管并发症也是重要的。对于患有IGT(前驱糖尿病)的患者减少这些可能的并发症危险也是重要的。
因此，如果可以控制HbA1c和血糖水平，则可以减少并发症的危险，如心血管疾病、视网膜病、肾病、以及神经病，或延迟其发作。如果可以降低总胆固醇和甘油三酯水平，那么就可以减少心血管并发症。
美国专利第4,567,264号(其说明书结合于此作为参考)披露了一些化合物，其已显示出是部分脂肪酸氧化抑制剂。其中披露的一种化合物，(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺(称作雷诺嗪)正进行治疗心绞痛的临床试验。还发现雷诺嗪可用于治疗充血性心力衰竭和心律失常。在利用雷诺嗪进行心绞痛临床试验期间，惊人地发现，用雷诺嗪对糖尿病性心绞痛患者的治疗不仅有效治疗心绞痛，而且降低血红蛋白A1(HbA1c)水平，并且在长时间内降低甘油三酯水平。还发现雷诺嗪可以降低非糖尿病患者的甘油三酯水平。还发现雷诺嗪可以降低葡萄糖血浆水平，并在长时间内降低总胆固醇水平，同时增加HDL胆固醇水平。因此，雷诺嗪提供了治疗糖尿病、前驱糖尿病、或非糖尿病状态的方法，其是通过降低血液中潜在毒性代谢物的水平和/或减少与糖尿病有关的并发症。雷诺嗪还可以减少对于具有心血管问题和糖尿病或前驱糖尿病的患者所必须的药物量。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种治疗哺乳动物糖尿病的有效方法同时将不希望的副作用减至最低程度。相应地，在第一个方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制剂。
在第二个方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予有效治疗量的化学式I的部分脂肪酸氧化抑制剂：
Figure C0381132300131
化学式I
其中：
R1、R2、R3、R4以及R5每个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或N-可选取代的烷基酰氨基，假如当R1是甲基时，R4不是甲基；
或R2和R3一起形成-OCH2O-；
R6、R7、R8、R9以及R10每个独立地是氢、低级酰基、氨羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或二低级烷基氨基；或
R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或
R7和R8一起形成-O-CH2O-；
R11和R12每个独立地是氢或低级烷基；以及
W是氧或硫；
或其药用盐或酯、或其异构体。
化学式I的化合物更详细地披露在美国专利第4,567,264号中，其披露的内容结合于此作为参考。本发明的优选化合物是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐。
本发明的第三个方面是治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予有效治疗量的雷诺嗪。
本发明的第四个方面涉及一种治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予有效治疗量的化学式II的部分脂肪酸氧化抑制剂：
Figure C0381132300141
化学式II
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或
R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和与其连接的碳一起，则是羰基；或
R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，当一起时则形成桥连基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R13则独立地是氢或低级烷基；但须羰基的最大数目为2；-C(O)NR9R10基团的最大数目为1；以及桥连基的最大数目为1；
T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；
V是-N＞、-CH＞、或-N-CH＞；
X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；
X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；
Y是可选取代的单环杂芳基；以及
Z1和Z2独立地是可选取代的1-4个碳原子的亚烷基。
化学式II的化合物更详细地披露在美国临时专利申请第60/306,621号(现在为美国专利申请第10/198,237号)中，其披露的内容结合于此作为参考。
本发明的第五个方面是治疗糖尿病的方法，包括给予有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，即1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羟基)-丙-2-醇；作为外消旋混合物、或其异构体。
本发明的第六个方面是降低哺乳动物HbA1c血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂。
本发明的第七个方面是降低哺乳动物HbA1c血浆水平的方法，包括给予有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式I的化合物：
Figure C0381132300161
化学式I
其中：
R1、R2、R3、R4以及R5每个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或N-可选取代的烷基酰氨基，假如当R1是甲基时，R4不是甲基；
或R2和R3一起形成-OCH2O-；
R6、R7、R8、R9以及R10每个独立地是氢、低级酰基、氨羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或二低级烷基氨基；或
R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或
R7和R8一起形成-O-CH2O-；
R11和R12每个独立地是氢或低级烷基；以及
W是氧或硫；
或其药用盐或酯、或其异构体。
本发明的第八个方面是降低哺乳动物HbA1c血浆水平的方法，包括给予有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐。
本发明的第九个方面是降低哺乳动物HbA1c血浆水平的方法，包括给予有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式II的化合物：
Figure C0381132300171
化学式II
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或
R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和与其连接的碳一起，则是羰基；或
R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，若一起时则形成桥连基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R13则独立地是氢或低级烷基；但须羰基的最大数目为2；-C(O)NR9R10基团的最大数目为1；以及桥连基的最大数目为1；
T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；
V是-N＞、-CH＞、或-N-CH＞；
X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；
X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；
Y是可选取代的单环杂芳基；以及
Z1和Z2独立地是可选取代的1-4个碳原子的亚烷基。
本发明的第十个方面是降低哺乳动物HbA1c血浆水平的方法，包括给予有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中化学式II的部分脂肪酸氧化抑制剂是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羟基)-丙-2-醇；作为外消旋混合物、或其异构体。
本发明的第十一个方面是降低哺乳动物甘油三酯血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂。
本发明的第十二个方面是降低哺乳动物甘油三酯血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式I的化合物：
Figure C0381132300181
化学式I
其中：
R1、R2、R3、R4以及R5每个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或N-可选取代的烷基酰氨基，假如当R1是甲基时，R4不是甲基；
或R2和R3一起形成-OCH2O-；
R6、R7、R8、R9以及R10每个独立地是氢、低级酰基、氨羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或二低级烷基氨基；或
R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或
R7和R8一起形成-O-CH2O-；
R11和R12每个独立地是氢或低级烷基；以及
W是氧或硫；
或其药用盐或酯、或其异构体。
本发明的第十三个方面是降低哺乳动物甘油三酯血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐。
本发明的第十四个方面是降低哺乳动物甘油三酯血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式II的化合物：
Figure C0381132300201
化学式II
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或
R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和与其连接的碳一起，则是羰基；或
R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，当一起时则形成桥连基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R13则独立地是氢或低级烷基；但须羰基的最大数目为2；-C(O)NR9R10基团的最大数目为1；以及桥连基的最大数目为1；
T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；
V是-N＞、-CH＞、或-N-CH＞；
X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；
X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；
Y是可选取代的单环杂芳基；以及
Z1和Z2独立地是可选取代的1-4个碳原子的亚烷基。
本发明的第十五个方面是降低哺乳动物甘油三酯血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中化学式II的部分脂肪酸氧化抑制剂是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羟基)-丙-2-醇；作为外消旋混合物、或其异构体。
本发明的第十六个方面是降低哺乳动物葡萄糖血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂。
本发明的第十七个方面是降低哺乳动物葡萄糖血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式I的化合物：
Figure C0381132300211
化学式I
其中：
R1、R2、R3、R4以及R5每个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或N-可选取代的烷基酰氨基，假如当R1是甲基时，R4不是甲基；
或R2和R3一起形成-OCH2O-；
R6、R7、R8、R9以及R10每个独立地是氢、低级酰基、氨羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或二低级烷基氨基；或
R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或
R7和R8一起形成-O-CH2O-；
R11和R12每个独立地是氢或低级烷基；以及
W是氧或硫；
或其药用盐或酯、或其异构体。
本发明的第十八个方面是降低哺乳动物葡萄糖血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐。
本发明的第十九个方面是降低哺乳动物葡萄糖血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式II的化合物：
Figure C0381132300231
化学式II
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或
R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和与其连接的碳一起，则是羰基；或
R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，当一起时则形成桥连基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R13则独立地是氢或低级烷基；但须羰基的最大数目为2；-C(O)NR9R10基团的最大数目为1；以及桥连基的最大数目为1；
T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；
V是-N＞、-CH＞、或-N-CH＞；
X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；
X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；
Y是可选取代的单环杂芳基；以及
Z1和Z2独立地是可选取代的1-4个碳原子的亚烷基。
本发明的第二十个方面是降低哺乳动物葡萄糖血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中化学式II的部分脂肪酸氧化抑制剂是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羟基)-丙-2-醇；作为外消旋混合物、或其异构体。
本发明的第二十一个方面是降低哺乳动物总胆固醇血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂。
本发明的第二十二个方面是降低哺乳动物总胆固醇血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式I的化合物：
Figure C0381132300241
化学式I
其中：
R1、R2、R3、R4以及R5每个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或N-可选取代的烷基酰氨基，假如当R1是甲基时，R4不是甲基；
或R2和R3一起形成-OCH2O-；
R6、R7、R8、R9以及R10每个独立地是氢、低级酰基、氨羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或二低级烷基氨基；或
R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或
R7和R8一起形成-O-CH2O-；
R11和R12每个独立地是氢或低级烷基；以及
W是氧或硫；
或其药用盐或酯、或其异构体。
本发明的第二十三个方面是降低哺乳动物总胆固醇血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐。
本发明的第二十四个方面是降低哺乳动物总胆固醇血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式II的化合物：
Figure C0381132300251
化学式II
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或
R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和与其连接的碳一起，则是羰基；或
R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，当一起时则形成桥连基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R13则独立地是氢或低级烷基；但须羰基的最大数目为2；-C(O)NR9R10基团的最大数目为1；以及桥连基的最大数目为1；
T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；
V是-N＞、-CH＞、或-N-CH＞；
X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；
X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；
Y是可选取代的单环杂芳基；以及
Z1和Z2独立地是可选取代的1-4个碳原子的亚烷基。
本发明的第二十五个方面是降低哺乳动物总胆固醇血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中化学式II的部分脂肪酸氧化抑制剂是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羟基)-丙-2-醇；作为外消旋混合物、或其异构体。
本发明的第二十六个方面是延迟哺乳动物糖尿病性视网膜病发作的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂。
本发明的第二十七个方面是延迟哺乳动物糖尿病性视网膜病发作的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式I的化合物：
化学式I
其中：
R1、R2、R3、R4以及R5每个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或N-可选取代的烷基酰氨基，假若当R1是甲基时，R4不是甲基；
或R2和R3一起形成-OCH2O-；
R6、R7、R8、R9以及R10每个独立地是氢、低级酰基、氨羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或二低级烷基氨基；或
R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或
R7和R8一起形成-O-CH2O-；
R11和R12每个独立地是氢或低级烷基；以及
W是氧或硫；
或其药用盐或酯、或其异构体。
本发明的第二十八个方面是延迟哺乳动物糖尿病性视网膜病发作的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐。
本发明的第二十九个方面是延迟哺乳动物糖尿病性视网膜病发作的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式II的化合物：
Figure C0381132300281
化学式II
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或
R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和与其连接的碳一起，则是羰基；或
R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，当一起时则形成桥连基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R13则独立地是氢或低级烷基；但须羰基的最大数目为2；-C(O)NR9R10基团的最大数目为1；以及桥连基的最大数目为1；
T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；
V是-N＞、-CH＞、或-N-CH＞；
X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；
X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；
Y是可选取代的单环杂芳基；以及
Z1和Z2独立地是可选取代的1-4个碳原子的亚烷基。
本发明的第三十个方面是延迟哺乳动物糖尿病性视网膜病发作的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中化学式II的部分脂肪酸氧化抑制剂是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羟基)-丙-2-醇；作为外消旋混合物、或其异构体。
本发明的第三十一个方面是提高哺乳动物HDL胆固醇血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂。
本发明的第三十二个方面是提高哺乳动物HDL胆固醇血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式I的化合物：
Figure C0381132300301
化学式I
其中：
R1、R2、R3、R4以及R5每个独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、氰基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或N-可选取代的烷基酰氨基，假如当R1是甲基时，R4不是甲基；
或R2和R3一起形成-OCH2O-；
R6、R7、R8、R9以及R10每个独立地是氢、低级酰基、氨羰基甲基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、或二低级烷基氨基；或
R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-；或
R7和R8一起形成-O-CH2O-；
R11和R12每个独立地是氢或低级烷基；以及
W是氧或硫；
或其药用盐或酯、或其异构体。
本发明的第三十三个方面是提高哺乳动物HDL胆固醇血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是雷诺嗪，其命名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐。
本发明的第三十四个方面是提高哺乳动物HDL胆固醇血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是化学式II的化合物：
Figure C0381132300311
化学式II
其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氢、低级烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氢或低级烷基；或
R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，若和与其连接的碳一起，则是羰基；或
R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，当一起时则形成桥连基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R13则独立地是氢或低级烷基；但须羰基的最大数目为2；-C(O)NR9R10基团的最大数目为1；以及桥连基的最大数目为1；
T是氧、硫、或NR11，其中R11是氢或低级烷基；
V是-N＞、-CH＞、或-N-CH＞；
X1是氢、可选取代的低级烷基、可选取代的环烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂芳基；
X2是可选取代的芳基或可选取代的杂芳基；
Y是可选取代的单环杂芳基；以及
Z1和Z2独立地是可选取代的1-4个碳原子的亚烷基。
本发明的第三十五个方面是提高哺乳动物HDL胆固醇血浆水平的方法，其中哺乳动物是糖尿病、非糖尿病、或前驱糖尿病患者，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化抑制剂，其中化学式II的部分脂肪酸氧化抑制剂是1-{4-[5-(4-三氟甲基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基羟基)-丙-2-醇；作为外消旋混合物、或其异构体。
本发明的第三十六个方面是治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是作为立即释放剂型给予。
本发明的第三十七个方面是治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是作为缓释剂型给予。
本发明的第三十八个方面是治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是以一种剂型给予，其具有立即释放和持续释放方面。
本发明的第三十九个方面是治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制剂，其中部分脂肪酸氧化抑制剂是雷诺嗪。
本发明的第四十个方面是治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制剂，其中缓释剂型在24小时内提供的雷诺嗪的血浆水平在550和7500ng基质(base)/ml之间。
本发明的第四十一个方面是治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予对其需要的哺乳动物有效治疗量的部分脂肪酸氧化(pfox)抑制剂，其中缓释剂型在24小时内提供的雷诺嗪的血浆水平在550和7500ng基质/ml之间，其中缓释剂型包括
  组分   重量范围(％)   优选雷诺嗪剂型(mg)
  雷诺嗪   75   500
  微晶纤维素(充填剂)   10.6   70.7
  甲基丙烯酸共聚物   10.0   66.7
  氢氧化钠   0.4   2.7
  羟丙基甲基纤维素   2.0   13.3
  硬脂酸镁   2.0   13.3
本发明的第四十二个方面是治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予哺乳动物化学式I的化合物，其中剂量是从约250mg每日两次至约2000mg每日两次。
本发明的第四十三个方面是治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括给予约250mg每日两次至约2000mg每日两次的雷诺嗪。
本发明的第四十四个方面是降低糖尿病的负面影响的方法，包括给予雷诺嗪。
本发明的第四十五个方面是延迟糖尿病发作的方法，包括给予雷诺嗪。
本发明的第四十六个方面是延迟胰岛素治疗的引发的方法，包括给予雷诺嗪。
本发明的第四十七个方面是降低患者HbA1c水平而没有导致低血糖的方法，包括给予雷诺嗪。
附图说明
图1示出了雷诺嗪对HbA1c水平的影响。
图2示出了CARISA最初终点：在波谷处的运动持续时间。该图显示糖尿病和非糖尿病患者使用安慰剂、750mg雷诺嗪每日两次、或1000mg雷诺嗪每日两次后自基线的变化(单位秒)。
图3示出了CARISA：在波峰处的运动持续时间。该图显示糖尿病和非糖尿病患者使用安慰剂、750mg雷诺嗪每日两次、或1000mg雷诺嗪每日两次后自基线的变化(单位秒)。
图4示出了CARISA：至心绞痛发作的运动时间。该图显示在波谷和波峰处糖尿病和非糖尿病患者使用安慰剂、750mg雷诺嗪每日两次、或1000mg雷诺嗪每日两次后自基线的变化(单位秒)。
图5示出了CARISA：HbA1c自基线的变化(所有糖尿病患者)。该图显示在基线和最后研究值处糖尿病患者使用安慰剂、750mg雷诺嗪每日两次、或1000mg雷诺嗪每日两次后的HbA1c的百分数。
图6示出了CARISA：HbA1c自基线的变化(依赖性与非胰岛素依赖性糖尿病患者)。该图显示在基线和最后研究值处胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病患者使用安慰剂、750mg雷诺嗪每日两次、或1000mg雷诺嗪每日两次后的HbA1c的百分数。
具体实施方式
本发明提供一种用部分脂肪酸氧化抑制剂治疗糖尿病的方法，优选用化学式I或化学式II的化合物。
糖尿病，如本文所定义的，是一种疾病状态，其特征在于：高血糖；脂类、碳水化合物、以及蛋白质的改变的代谢；以及增加的来自血管疾病的并发症的危险。
糖血调控是血糖水平的调节。
血红蛋白在其氨基末端缬氨酸残基进行糖基化以形成血红蛋白(HbA1c)的糖基缬氨酸加合物。高血糖的毒性作用可能是这类非酶性糖基化产物积聚的结果。葡萄糖与血红蛋白的共价反应还提供简便的方法来测定糖血状态的综合指数。例如，修饰血红蛋白的半衰期等于红细胞的半衰期(约120天)。因为糖基化蛋白的量与葡萄糖浓度和蛋白质暴露于葡萄糖的时间成正比，所以在循环中HbA1c的浓度反映取样前长时期(4至12周)内的糖血状态。因而，HbA1c从5％上升至10％提示平均血糖浓度的长期加倍。
相对于化学式I的化合物，下述单词和词组一般具有如以下所述的含义，除非它们在其中使用的上下文中表示其他含义。
“氨羰基甲基”指具有以下结构的基团：
其中A表示连接点。
“卤基”或“卤素”指氟基、氯基、溴基、或碘基。
“低级酰基”指具有以下结构的基团：
Figure C0381132300362
其中R是如本文所定义的低级烷基，而A表示连接点，并且包括这样的基团，如乙酰基、丙酰基、正丁酰基以及类似的基团。
“低级烷基”指1-4个碳原子的无支链的饱和烃链，如甲基、乙基、正丙基、以及正丁基。
“低级烷氧基”指-OR基团，其中R是如本文所定义的低级烷基。
“低级烷基硫”指-SR基团，其中R是如本文所定义的低级烷基。
“低级烷基亚硫酰基”指以下化学式的基团：
其中R是如本文所定义的低级烷基，而A表示连接点。
“低级烷基磺酰基”指以下化学式的基团：
Figure C0381132300372
其中R是如本文所定义的低级烷基，而A表示连接点。
“N-可选取代的烷基酰氨基”指具有以下结构的基团：
Figure C0381132300373
其中R独立地是氢或低级烷基而R′是如本文所定义的低级烷基，以及A表示连接点。
相对于化学式II的化合物，下述单词和词组一般具有如以下所述的含义，除非它们在其中使用的上下文中表示其他含义。
术语“烷基”指具有1-20个碳原子的单价基支链或无支链的饱和烃链。该术语可以用诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、叔癸基等基团来举例说明。
术语“取代的烷基”指：
1)如上述所定义的烷基基团，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，这些取代基选自由链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，所有取代基都可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2；或者
2)如上述定义的烷基，***1-5个原子或基团，其独立地是选自氧、硫、以及NRa-，其中Ra选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环链烯基、炔基、芳基、杂芳基、以及杂环基。除非定义另有限定，所有取代基可以可选地进一步被1-3个取代基所取代，其选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2；或者
3)如上述所定义的烷基，它含有1至5个如上述所定义的取代基并且还***如上述所定义的1-5个原子或基团。
术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的支链或无支链的饱和烃链的单价基。该术语可以由诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等基团来举例说明。
术语“取代的低级烷基”指如上述所定义的低级烷基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，正如对取代的烷基所定义，或者指如以上所定义的低级烷基，其如对取代的烷基所定义的***如上所定义的1至5个原子，或者指如以上所定义的低级烷基，具有如上定义的1至5个取代基又***如上所定义的1至5个原子。
术语“亚烷基”指支链或无支链饱和烃链的双基，其具有1至20个碳原子，优选具有1-10个碳原子，更优选1至6个碳原子。该术语可以由诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等基团来举例说明。
术语“低级亚烷基”指支链或无支链的饱和烃链的双基，优选具有1至6个碳原子。
术语“取代的亚烷基”指：
(1)如上述所定义的亚烷基，具有1至5个取代基，这些取代基选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟基、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，否则所有的取代基可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2；或者
(2)如上述所定义的亚烷基，它被***1至5个原子或基团，其独立选自氧、硫、以及NRa-，其中Ra选自氢、可选取代的烷基、环烷基、环链烯基、芳基、杂芳基、以及杂环基、或选自羰基、羧基酯、羧基酰胺、以及磺酰基；或者
(3)如上所定义的亚烷基，其具有如上述所定义的1至5个取代基，并且被如上述所定义的1-20个原子隔开。取代的亚烷基的实例有氯亚甲基(-CH(Cl)-)、氨基亚乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亚乙基(CH(NHMe)CH2-)、2-羰基亚丙基异构体(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)及其类似物。
术语“芳烷基”指共价连接于亚烷基的芳基，其中芳基和亚烷基在本文进行定义。“可选取代的芳烷基”指共价连接于可选取代的亚烷基的可选取代的芳基。这类芳烷基通过诸如苄基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、以及类似基团加以举例说明。
术语“烷氧基”指基团R-O-，其中R为可选取代的烷基或可选取代的环烷基，或R为基团-Y-Z，其中Y为可选取代的亚烷基并且Z为可选取代的链烯基、可选取代的炔基、或可选取代的环链烯基，其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、以及环链烯基如在本文中所定义。优选的烷氧基是可选取代的烷基-O-以及包括，作为实例的如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基、以及类似基团。
术语“烷硫基”指基团R-S-，其中R是如针对烷氧基所定义。
术语“链烯基”指支链的或无支链的不饱和烃基的单价基，优选具有2至20个碳原子，更优选2至10个碳原子，最优选2至6个碳原子并且具有1至6个，优选1个，双键(乙烯基)。优选的链烯基包括亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、1-亚丙基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、异亚丙基(-C(CH3)＝CH2)、双环[2.2.1]庚烯、以及类似基团。在链烯基与氮相连的情况下，双键不能在氮的α位。
术语“低级链烯基”指如上述所定义的具有2至6个碳原子的链烯基。
术语“取代的链烯基”指如上述所定义的链烯基，具有1至5个取代基，而优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，否则所有的取代基可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2。
术语“炔基”指不饱和烃的单价基，较好具有2至20个碳原子，更好具有2至10个碳原子，最好具有2至6个碳原子，并且具有至少1个、优选1至6个乙炔(三键)不饱和部位。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)及其类似物。在炔基连接于氮的情况下，三键不能在氮的α位。
术语“取代的炔基”指如上述所定义的炔基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，否则所有的取代基可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2。
术语“氨羰基”指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或其中两个R基团结合以形成杂环基团(例如，吗啉代)。除非定义另有限定，否则所有的取代基可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2。
术语“酰氨基”指基团-NRC(O)R，其中每个R独立地是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环基。除非定义另有限定，否则所有的取代基可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2。
术语“酰氧基”指基团-O(O)C-烷基、-O(O)C-环烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-杂芳基、以及-O(O)C-杂环基。除非定义另有限定，否则所有的取代基可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2。
术语“芳基”指6至20个碳原子的芳族碳环基团，具有单环(如，苯基)或多环(如，联苯基)、或多个稠合(稠)环(如，萘基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基以及类似基团。
除非对于芳基的取代基在定义中另有限定，这类芳基可以被1至5个取代基可选地取代，优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，否则所有的取代基可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2。
术语“芳氧基”指基团芳基-O-，其中芳基如上述所定义，并包括同样如上述所定义的可选取代的芳基。术语“芳硫基”指基团R-S-，其中R如针对芳基所定义。
术语“氨基”指基团-NH2。
术语“取代的氨基”指基团-NRR，其中每个R为独立选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基(例如，苄氧羰基)、芳基、杂芳基、以及杂环基组成的组，前提是两个R基团不同时为氢，或基团-Y-Z，其中Y为可选取代的亚烷基，而Z为链烯基、环链烯基、或炔基。除非定义另有限定，否则所有的取代基可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2。
术语“羧基烷基”指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-环烷基，其中烷基和环烷基如本文所定义并且可选地进一步被烷基、链烯基、炔基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR所取代，其中R为烷基、芳基、或杂芳基，并且n为0、1、或2。
术语“环烷基”指3至20个碳原子的环状烃烷基，具有单环或稠环。这类环烷基包括，作为实例的，单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基及其类似物，或稠环结构如金刚烷基、以及双环[2.2.1]庚烷、或芳基稠合于其上的环烷基，例如茚满及类似物。
术语“取代的环烷基”指环烷基，具有1至5个取代基，优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，否则所有的取代基可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2。
术语“卤素”或“卤”指氟基、溴基、氯基、以及碘基。
术语“酰基”指基团-C(O)R，其中R为氢、可选取代的烷基、可选取代的环烷基、可选取代的杂环基、可选取代的芳基、以及可选取代的杂芳基。
术语“杂芳基”指芳基(即，不饱和的)，在至少一个环内包括1至15个碳原子和1至4个杂原子，这些杂原子选自氧、氮、和硫。
除非对于杂芳基取代基的定义另有限定，这类杂芳基可以被1至5个取代基可选地取代，优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，否则所有的取代基可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2。这类杂芳基可具有一个单环(如，吡啶基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基)或多个稠环(如，诸如中氮茚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基、以及类似基团这样的双环杂芳基)。含氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、以及其它含有杂芳基的N-烷氧基-氮的化合物。
术语“杂亚芳基”或“杂芳基烯基(heteroarylenyl)”指如上所定义的杂芳基的双基。该术语可以通过如3，5-[1，2，4]噁二唑烯基、2，4-[1，3]噁唑烯基、2，5-[1，3]噁唑烯基、3，5-异噁唑烯基、3，4-吡唑烯基、3，5-吡唑烯基等基团来加以说明。例如，在化学式I的化合物的范围内3，5-[1，2，4]噁二唑烯基是表示为：
Figure C0381132300461
除非对于杂芳基或杂亚芳基取代基的定义另有限定，这类杂亚芳基基团可以被1至5个取代基可选地取代，优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，否则所有的取代基可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2。
术语“杂芳氧基”指基团杂芳基-O-。
术语“杂环基”指单价饱和或部分不饱和基团，具有单环或多个稠环，在环内具有1至40个碳原子和1至10个杂原子，优选1至4个杂原子，这些杂原子选自氮、硫、磷、和/或氧。
除非对于杂环取代基的定义另有限定，这类杂环基团可以被1至5个取代基可选地取代，优选1至3个取代基，选自由烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环链烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-杂芳基组成的组。除非定义另有限定，否则所有的取代基可选地进一步被1-3个取代基所取代，选自烷基、羧基、羧烷基、氨羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R为烷基、芳基、或杂芳基并且n为0、1或2。杂环基团可具有一个单环或多个稠环。优选的杂环包括四氢呋喃基、吗啉代、哌啶基、以及类似基团。
术语“硫羟(巯基thiol)”指基团-SH。
术语“取代的烷硫基”指基团-S-取代的烷基。
术语“杂芳基硫羟基”指基团-S-杂芳基，其中，杂芳基如上所定义，包括同样如上所定义的可选取代的杂芳基。
术语“亚砜”指基团-S(O)R，其中R为烷基、芳基、或杂芳基。“取代的亚砜”指基团-S(O)R，其中R为取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文所定义。
术语“砜”指基团-S(O)2R，其中R为烷基、芳基、或杂芳基。“取代的砜”指基团-S(O)2R，其中R为取代的烷基、取代的芳基、或取代的杂芳基，如本文所定义。
术语“酮基”指基团-C(O)-。术语“硫代羰基”指基团-C(S)-。术语“羧基”指基团-C(O)-OH。
“可选的”或“可选地”指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的例子以及不发生的例子。
术语“化学式I的化合物”包括如披露的本发明的化合物、和药用盐、药用酯、以及这类化合物的药物前体。
“异构体”指具有相同原子质量和原子序数但在一种或多种物理或化学性能上不同的化合物。化学式I的化合物的所有异构体都在本发明的范围内。
术语“有效治疗量”指化学式I的化合物的量，当给予需要这类治疗的哺乳动物时，其足以产生治疗效果，如下述所说明。有效治疗量将取决于受治疗者和要治疗的疾病状态、受治疗者的体重和年龄、疾病状态的严重性、给药方式等等，其可以由本领域技术人员容易地确定。
术语“治疗”或“处理”指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括：
(i)预防疾病，即，使引起疾病的临床症状不显现；
(ii)抑制疾病，即，阻止临床症状的发展；和/或
(iii)缓解疾病，即，使临床症状消退。
术语“部分脂肪酸氧化抑制剂”指抑制线粒体脂肪酸代谢的药物或化学实体。部分脂肪酸氧化抑制剂包括从脂肪酸代谢移位至葡萄糖/乳酸盐，将自脂肪酸的相对低效率代谢获得的能量转移至由葡萄糖和乳酸盐的更有效氧化所产生的能量。“脂肪酸氧化抑制剂”还指化合物，其抑制从脂肪酸的氧化产生ATP，从而刺激从葡萄糖和乳酸盐的氧化产生ATP。在心脏中，大多数ATP产生是需要通过脂肪酸的代谢。葡萄糖和乳酸酯的代谢提供较小比例的ATP。然而，就氧消耗而言，自脂肪酸产生ATP的效率低于自葡萄糖和乳酸盐的氧化产生ATP的效率。因此，使用脂肪酸氧化抑制剂导致每个消耗的氧分子产生更多的能量，允许更有效地对心脏提供能量。因而，脂肪酸氧化抑制剂尤其可用于治疗氧水平被降低的缺血环境。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或类似的基团，本发明的化合物可以形成酸式和/或碱式盐。术语“药用盐(药学上可接受的盐)”是指这样的盐，其保留化学式I的化合物的生物功效和性能，并且其并不是在生物上或其它方面不理想的。药用碱加成盐可以通过无机碱和有机碱来制备。衍生自无机碱的盐，包括，仅作为例子的，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、和镁盐。衍生自有机碱的盐，包括但不限于伯胺、仲胺、以及叔胺的盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、链烯基胺、二链烯基胺、三链烯基胺、取代的链烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环链烯基胺、二取代的环链烯基胺、三取代的环链烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少两个取代基不同并且选自由烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环链烯基、取代的环链烯基、芳基、杂芳基、杂环、以及类似物组成的组。还包括下述胺，即其中两个或三个取代基，与氨基氮一起，形成杂环基或杂芳基。
适合胺的特定实例包括，仅作为例子的如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、三甲胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶以及类似物。
药用酸加成盐可以通过无机酸和有机酸来制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及类似物的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、以及类似物的盐。
在本文所用的“药用载体”或“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂、和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂、以及类似物。这类在药物活性物质方面的介质和药剂的应用是本技术领域所熟知的。除了在任何与活性成分不相容的常规介质和药剂范围内，可以设想其在治疗组合物方面的应用。辅助活性成分也可以结合到该组合物中。
药物组合物和给药
本发明的化合物通常以药物组合物的形式给予。因此，本发明提供药物组合物，其含有：作为活性组分，本发明的一种或多种化合物、或其药用盐或酯，以及一种或多种药用赋形剂；载体，包括惰性固态稀释剂和充填剂；稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂；渗透促进剂；增溶剂；以及佐剂。本发明的化合物可以单独给予或与其他治疗药剂结合给予。这样的组合物以制药技术领域中众所周知的方式进行制备(参见，例如，Remington’s PharmaceuticalSciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17thEd.(1985)以及“Modern Pharmaceutics”，Marcel Dekker，Inc.3rdED.(G.S.Banker &C.T.Rhodes，Eds.))。
本发明的化合物可以通过任何具有相似效用的可接受的给药方式、以单剂量或多剂量给予，例如，正如在那些作为参考文献的专利和专利申请中所描述的，包括直肠、口腔、鼻内、和经皮途径，通过动脉内注射、静脉内给药、腹膜内给药、胃肠道外给药、肌内给药、皮下给药、口服、局部给药，一般作为吸入剂，或者通过浸渍或涂布装置诸如支架(stent)，例如，或***动脉的圆柱形聚合物给药。
一种优选的给药方式为胃肠外给药，尤其是通过注射。本发明新型的组合物可结合于其中用于注射给药的形式，包括水或油悬浮液、或乳浊液，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液，以及类似的药物载体。通常也将盐水溶液用于注射，但在本发明中是较少优选的。也可以使用乙醇、丙三醇、丙二醇、液态聚乙二醇、及其类似物(以及其合适的混合物)、环糊精衍生物、和植物油。适当的流动性可以通过如下方法来保持，例如，包衣的使用，如卵磷脂，在分散的情况下通过保持所需要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂。可通过使用各种抗菌剂和抗真菌剂来达成预防微生物的作用，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、及其类似物。
可注射的无菌溶液的制备如下：将所需量的成分加入具有各种其它组分(如以上所列举)的适当溶剂中，如果需要的话，接着通过过滤灭菌。一般，分散剂的制备如下：将各种经灭菌的活性成分加入无菌载体中，其包括基本的分散介质和以上所列举的所需的其它成分。在无菌粉末用于制备可注射无菌溶液的情况下，优选的制备方法是采用真空干燥和冰冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液产生活性成分粉末以及任何额外的所需成分的粉末。
口服给药是给予这些成分的另一个途径。给药可通过胶囊或肠溶衣片剂、或类似物。在制备包括至少化学式I或II的一种化合物的药物组合物时，活性成分通常用赋形剂稀释和/或封装在这样的载体中，以致可以呈现胶囊剂、小药囊、纸、或其它包装物形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体、或液体材料(如上所述)，就活性成分而言，其起到赋形剂、载体、或介质的作用。因此，该组合物的形式可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10％重量活性化合物的软膏剂、软胶囊剂和硬胶囊剂、可注射无菌溶液、以及无菌封装的散剂。
合适赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆、以及甲基纤维素。配方也包括润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；以及增香剂。
通过采用本领域熟知的方法可以配制出本发明的组合物，在对患者给药后，可提供活性组分的快速、持续、或延缓释放。用于口服给药的控释给药***包括含有聚合物涂布的贮囊或药物-聚合物基体剂型的渗透泵***和溶解***。控释***的实例在美国专利第3,845,770号、第4,326,525号、第4,902,514号、第5,616,345号以及WO 0013687中给出。本发明使用方法的另一个配方采用透皮递药装置(“贴剂”)。这类透皮贴剂可用于提供本发明化合物在受控量下的连续或不连续注入。用于递药的透皮贴剂的结构和使用是本领域熟知的。例如，参见美国专利第5,023,252号、第4,992,445号、和第5,001,139号。这类贴剂构成用于连续、脉冲、或按需要给药。
这些组合物优选配制成单位剂型。术语“单位剂型”指物理上分离的单位，适用于人类受治疗者和其它哺乳动物的单位剂量，每个单位包括预定量的活性材料，其经计算以产生所需要的治疗效应，以及合适的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊剂、和针剂)。化学式I和II的化合物在宽剂量范围内是有效的，并且通常给予有效药物量。优选地，对于口服给药，每个剂量单位含有10mg至2g化学式I或II的化合物，较好10至1500mg，更好10至1000mg，最好10至700mg，而对于胃肠道外给药，优选10至700mg化学式I或II的化合物，更优选约50至200mg。然而，需要理解的是，实际给予的化学式I或II的化合物的量将由医生根据相关的情况决定，包括要治疗的疾病、选择的给药途径、给予的实际化合物及其相对活性、每个患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度以及类似情况。
为了制备片剂这样的固体组合物，主要的活性成分与药物赋形剂混合形成含有本发明化合物的均相混合物的固体预制剂组合物。当提到这些预制剂组合物为均相时，它是指活性成分均匀地分散到整个组合物中，从而使该组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂、和胶囊剂。
本发明的片剂或丸剂可以进行包衣或通过其它方式进行混合以提供剂型，其具有作用时间长，或保护免受胃的酸性条件的作用的优点。例如，片剂或丸剂可包括内部剂量成分和外部剂量成分，后者以包封的形式裹住前者。这两种成分可用肠溶层隔开，该肠溶层用于阻止成分在胃中的崩解并使得内部成分完整无损地送入十二指肠或被延缓释放。各种材料都可用于肠溶层或包衣，这些材料包括许多高分子酸以及高分子酸与紫胶(虫胶)、十六烷醇、以及乙酸纤维素的混合物。
用于吸入剂或吹入剂的组合物包括药用溶液或有机溶剂、或其混合物、以及粉末。液体或固体组合物可以包含适当的如上文所述的药用赋形剂。优选地，这些组合物可通过口服或鼻吸入途径给予，产生局部或***的效应。存在于优选的药用溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化的溶液可通过雾化装置直接吸入或者雾化装置与面罩吸入器、或间歇式正压呼吸机相连。从以适当方式递送成分的装置可给予溶液、悬浮剂、或粉末组合物，优选口服或鼻内给药。
雷诺嗪的静脉内剂型是通过无菌填充方法进行制备，具体如下。在适当的容器中，将所需量的右旋糖一水合物溶解于注射用水(WFI)，其大约为最后一次投料重量的78％。在连续搅拌下，将所需量的雷诺嗪游离碱加入右旋糖溶液。为了促进雷诺嗪的溶解，用0.1N或1N盐酸溶液将溶液pH调节到指标3.88-3.92。另外，0.1NHCl或1.0N NaOH可以用来将溶液最终调节到指标pH3.88-3.92。雷诺嗪溶解后，用WFI将一次投料量调节到最终重量。在证实已满足处理过程中的规范以后，用通过两个0.2μm无菌过滤器的无菌过滤对雷诺嗪本体溶液进行灭菌。其后，无菌雷诺嗪本体溶液在无菌条件下被填充进无菌玻璃小瓶并在无菌条件下用无菌塞子塞住。然后将塞住的小瓶用清洁的顶部翻转(flip-top)的铝封层进行密封。
利用本领域技术人员熟知的方法并根据本专利披露的内容，本发明的化合物可以通过例如扩散渗入进支架，或如以凝胶形式涂布于支架。
在一个具体实施例中，可以配制本发明的优选组合物，从而在给予患者以后提供活性组分的快速、持续、或延迟的释放，尤其是缓释剂型。本发明的最优选化合物是雷诺嗪，其命名为(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，或其异构体、或其有效的药用盐。除非另有说明，在本说明书和实施例中使用的雷诺嗪血浆浓度指雷诺嗪游离碱。
本发明的优选缓释剂型优选为压制片剂的形式，包括化合物和部分中和的pH依赖性粘合剂的紧密混合物，其中粘合剂在从胃中pH(通常大约2)到肠中pH(通常大约5.5)的范围内控制在水介质中的溶解速率。缓释剂型的一个实例披露在美国专利第6,303,607号、第6,479,496号、第6,369,062号、以及第6,525,057号中，其披露的内容结合于此作为参考。
为了保证化合物的持续释放，可以选择一种或多种pH依赖性粘合剂以控制化合物的溶解分布，这样当剂型通过胃和胃肠道时，剂型就可以缓慢并连续地释放药物。在缓释剂型中pH依赖性粘合剂的溶解控制能力特别重要，这是因为如果化合物释放太快(“剂量倾倒(dose-dumping)”)那么含有足够两次日给药的化合物的缓释剂型可引起不良副作用。
相应地，适用于本发明的pH依赖性粘合剂是那些粘合剂，其在片剂滞留在胃(此处pH是低于约4.5)中期间抑制药物从片剂快速释放，并且其在下部胃肠道(此处pH通常大于约4.5)促进从剂型释放治疗量的化合物。在制药领域已知的作为“肠溶”粘合剂和包衣材料的许多材料具有所需要的pH溶解性能。这些材料包括：苯二甲酸衍生物如乙烯基聚合物和共聚物的苯二甲酸衍生物；羟烷基纤维素、烷基纤维素、乙酸纤维素、羟烷基乙酸纤维素、纤维素醚、烷基乙酸纤维素、及其偏酯；以及低级烷基丙烯酸和低级烷基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，及其偏酯。
可以与化合物一起使用以产生缓释剂型的优选的pH依赖性粘合剂材料是甲基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸与中性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯(如丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸甲酯)的共聚物。最优选的共聚物是甲基丙烯酸共聚物-C型USP(其是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，具有在46.0％和50.6％之间的甲基丙烯酸单元)。这样的共聚物可购自
Figure C0381132300561
Pharma，作为
Figure C0381132300562
L 100-55(作为粉末)或L30D-55(作为在水中的30％的分散体)。其他可以单独使用或与缓释剂型联合使用的pH依赖性粘合剂材料包括羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酞纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮邻苯二甲酸酯、以及类似物。
在口服剂型中一种或多种pH依赖性粘合剂可以用于缓释剂型。应该注意到，pH依赖性粘合剂和粘度增强剂，如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚甲基丙烯酸酯、以及类似物，它们本身并不提供所需的溶解控制，其是由可识别的pH依赖性粘合剂所提供。pH依赖性粘合剂存在于本发明的剂型中，其数量范围是从约1至约10wt％、更好从约1至约3wt％、并且最好约2.0wt％。
如表1所示，本发明的优选化合物雷诺嗪在pH高于约6.5的水溶液中是相对不溶的，而在低于约pH 6溶解度开始显著增加。
表1
  溶液pH   溶解度(mg/mL)  USP溶解度等级
  4.81   161   易溶
  4.89   73.8   可溶
  4.90   76.4   可溶
  5.04   49.4   可溶
  5.35   16.7   略微可溶
  5.82   5.48   微溶
  6.46   1.63   微溶
  6.73   0.83   极微溶
  7.08   0.39   极微溶
  7.59(非缓冲水)   0.24   极微溶
  7.79   0.17   极微溶
  12.66   0.18   极微溶
在剂型中增加pH依赖性粘合剂含量可在pH低于4.5(是胃中pH的特征)时降低化合物的缓释剂型的释放速率。由粘合剂形成的肠溶性包衣是较少可溶的并在高于pH 4.5可增加相对释放速率，其中化合物的溶解度较低。pH依赖性粘合剂的适当选择便于在pH4.5之上化合物从剂型有更快的释放速率，同时显著影响在低pH时的释放速率。粘合剂的部分中和促进粘合剂转化成胶乳状薄膜，其围绕各个颗粒而形成。相应地，选择pH依赖性粘合剂的类型和数量及部分中和组合物的量以精密控制化合物自剂型的溶解速率。
本发明的剂型应具有足量的pH依赖性粘合剂以产生缓释剂型，从该缓释剂型可以控制化合物的释放速率，以致在低pHs(低于约4.5)溶解速率显著变慢。在甲基丙烯酸共聚物C型USP(
Figure C0381132300571
L 100-55)的情况下，适当数量的pH依赖性粘合剂是在5％和15％之间。pH依赖性粘合剂通常具有从约1至约20％的粘合剂甲基丙烯酸，其中羧基被中和。然而，优选地，中和程度的范围是从约3至6％。缓释剂型也可以含有与化合物和pH依赖性粘合剂紧密掺合的药物赋形剂。药用赋形剂可以包括，例如，pH依赖性粘合剂或成膜剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚甲基丙烯酸酯(例如，甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物，由
Figure C0381132300581
Pharma在商标
Figure C0381132300582
NE下进行出售)、淀粉、明胶、糖类、羧甲基纤维素、以及类似物。其他有用的药物赋形剂包括：稀释剂如乳糖、甘露醇、干淀粉、微晶纤维素等等；表面活性剂如聚氧乙烯山梨醇酐酯、山梨醇酐酯等等；以及着色剂和增香剂。也可选地存在润滑剂(如滑石粉和硬脂酸镁)和其他压片助剂。
本发明的缓释剂型的化合物含量按重量计算较好为约50％至约95％或更多、更好在约70％至约90％之间、并且最好从约70至约80％；pH依赖性粘合剂含量在5％和40％之间、优选在5％和25％之间、并且更优选在5％和15％之间；而剂型的剩余部分包括pH依赖性粘合剂、充填剂、以及其他可选的赋形剂。本发明的一些优选缓释剂型列于下面的表2。
表2
成分                重量        优选的重量     最优选的重量
                    范围(％)    范围(％)       范围(％)
活性成分            0-95        70-90          75
微晶纤维素(充填剂)  1-35        5-15           10.6
甲基丙烯酸共聚物    1-35        5-12.5         10.0
氢氧化钠            0.1-1.0     0.2-0.6        0.4
羟丙基甲基纤维素    0.5-5.0     1-3            2.0
硬脂酸镁            0.5-5.0     1-3            2.0
本发明的缓释剂型的制备如下：紧密混合(干混合)化合物和pH依赖性粘合剂以及任何可选的赋形剂。然后在有强碱水溶液的情况下使干混合的混合物成颗粒，其中强碱水溶液是喷到混合的粉末。颗粒被干燥、筛选、与可选的润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)混合，然后压制成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物溶液，如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，优选氢氧化钠水溶液(可选地含有高达25％的水混溶溶剂如低级醇)。
生成的片剂可以涂布以可选的成膜剂，用于识别、掩蔽味道、以及使吞咽更容易。成膜剂通常存在的数量范围是在片剂重量的2％和4％之间。适当的成膜剂是本技术领域公知的并且包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/甲基丁基甲基丙烯酸酯共聚物-E，
Figure C0381132300592
Pharma)、以及类似物。这些成膜剂可以可选地含有着色剂、增塑剂、以及其他辅助成分。
优选地，压制片剂具有足以耐8Kp压力的硬度。片剂大小将主要取决于在片剂中化合物的量。这些片剂将包括300至1100mg的化合物游离碱。优选地，这些片剂所含化合物游离碱的数量范围是400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg。
为了影响溶解速率，对湿式混合含化合物的粉末的时间进行控制。优选地，总的粉末混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，将在1-10分钟的范围内，并且优选2-5分钟。在成粒以后，从颗粒机取出颗粒并放置在约60℃的流化床干燥器中进行干燥。
已经发现，这些方法产生缓释剂型，当化合物作为其游离碱而不是作为药用上更常见的二氢氯化物盐或作为另一个盐或酯时，这些缓释剂型在给药后提供较低的峰值血浆水平但有效的化合物血浆浓度高达12小时和更长。游离碱的使用提供至少一个优点：在片剂中化合物的比例可以增加，因为游离碱的分子量仅为二氢氯化物重量的85％。以这种方式，可以实现递送有效量的化合物，同时限制剂量单位的物理大小。
效用和试验
本方法可有效治疗糖尿病。
如在以下实施例中所描述的，进行活性试验，并用对本领域技术人员来说显而易见的方法。
下述实施例用来说明本发明。这些实施例绝不是限制本发明的范围，而是表明如何制备和应用本发明的化合物。在这些实施例中，所有温度都是摄氏温度
实施例1-9说明含有化学式I或II的化合物的典型药物剂型的制备。
实施例1
制备含有以下成分的硬质胶囊：
数量
成分                (mg/胶囊剂)
活性成分            30.0
淀粉                305.0
硬脂酸镁            5.0
混合以上成分并填充进入硬质凝胶胶囊中。
实施例2
用以下成分制备片剂：
成分               (mg/片剂)
活性成分            25.0
纤维素，微晶        200.0
胶体二氧化硅        10.0
硬脂酸              5.0
将成分混合并挤压以形成片剂。
实施例3
制备含有以下成分的干粉吸入剂型：
成分                重量％
活性成分            5
乳糖                95
将活性成分与乳糖混合，而混合物则加入干粉吸入装置
实施例4
每个含有30mg活性成分的片剂的制备如下：
数量
成分                          (mg/片剂)
活性成分                      30.0mg
淀粉                          45.0mg
微晶纤维素                    35.0mg
聚乙烯吡咯烷酮
(作为10％的无菌水溶液)        4.0mg
羧甲基淀粉钠                  4.5mg
硬脂酸镁                      0.5mg
滑石粉                        1.0mg
总计                          120mg
活性成分、淀粉、和纤维素通过一个20目美国筛(No.20meshU.S.sieve)并彻底地进行混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与生成的粉末混合，然后通过一个16目美国筛(No.16mesh U.S.sieve)。如此制备的颗粒在50℃至60℃干燥，并通过一个16目美国筛。先前通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、和滑石粉加入到颗粒中，混合后，在压片机上进行挤压以得到每个重量为120mg的片剂。
实施例5
每个含有25mg活性成分的栓剂的制备如下：
成分                        含量
活性成分                    25mg
饱和脂肪酸甘油酯，达        2,000mg
活性成分通过60目美国筛并悬浮在饱和脂肪酸甘油酯中，该脂肪酸甘油酯利用所需的最低热量进行熔化。然后，将混合物注入公称2.0g的栓剂模具中并使其冷却。
实施例6
每个含有50mg活性成分/5.0mL剂量的混悬剂的制备如下：
成分                      含量
活性成分                  50.0mg
黄原胶                    4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)
                          50.0mg
微晶纤维素(89％)
蔗糖                      1.75g
苯甲酸钠                  10.0mg
香料和着色剂              按所需之量
净化水，达                5.0mL
将活性成分、蔗糖、和黄原胶进行混合，通过10目美国筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。搅拌加入用水稀释的苯甲酸钠、香料、与着色剂。然后加入足够的水以生成所需要的容积。
实施例7
皮下剂型可制备如下：
成分                  数量
活性成分              5.0mg
玉米油                1.0mL
实施例8
制备注射用制剂，其具有下述组分：
成分                                含量
活性成分                            2.0mg/ml
甘露醇，美国药典(USP)               50mg/ml
葡萄糖酸，美国药典(USP)             适量(pH5-6)
水(蒸馏，无菌)                      适量至1.0ml
氮气，美国处方集(NF)                适量
实施例9
制备局部用制剂，其具有以下组成：
成分                              克
活性成分                          0.2-10
山梨糖醇酯类(Span 60)             2.0
吐温(Tween 60)                    2.0
矿物油                            5.0
凡士林                            0.10
羟苯甲酸甲酯(methyl paraben)      0.15
对羟苯甲酸丙酯(propyl paraben)    0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)             0.01
水                                适量至100
除水之外，合并所有上述其它成分并加热到60℃，同时搅拌。然后，在60℃下加入足量的水，同时剧烈搅拌，以便对成分进行乳化，然后加入适量至100g的水。
实施例10
制备含有以下组分的缓释片剂：
成分   重量范围(％)   优选的雷诺嗪剂型(mg)
  雷诺嗪   75   500
  微晶纤维素(充填剂)   10.6   70.7
  甲基丙烯酸共聚物   10.0   66.7
  氢氧化钠   0.4   2.7
  羟丙基甲基纤维素   2.0   13.3
  硬脂酸镁   2.0   13.3
紧密混合(干混合)化合物和pH依赖粘合剂以及任何可选的赋形剂。然后在有强碱水溶液的情况下使干混合的混合物成颗粒，其中强碱水溶液是喷到混合的粉末。将颗粒被干燥、筛选、与可选的润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)混合，然后压制成片剂。优选的强碱水溶液是碱金属氢氧化物溶液，如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，优选氢氧化钠水溶液(可选地含有高达25％的水混溶溶剂如低级醇)。
生成的片剂可以涂布以可选的成膜剂，用于识别、掩蔽味道、以及使吞咽更容易。成膜剂通常存在的数量范围是在片剂重量的2％和4％之间。适当的成膜剂是本技术领域所熟知的并且包括羟丙基甲基纤维素、阳离子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/甲基丁基甲基丙烯酸酯共聚物-
Figure C0381132300651
E-
Figure C0381132300652
Pharma)、以及类似物。这些成膜剂可选地含有着色剂、增塑剂、以及其他辅助组分。
压制片剂优选地具有足以经得起8Kp压力的硬度。片剂大小将主要取决于在片剂中化合物的量。这些片剂将包括300至1100mg的化合物游离碱。优选地，这些片剂所含化合物游离碱的数量范围是400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg。
为了影响溶解速率，对湿式混合含化合物的粉末的时间进行控制。优选地，总的粉末混合时间，即粉末暴露于氢氧化钠溶液的时间，将在1-10分钟的范围内，并且优选2-5分钟。在成粒以后，从颗粒机取出颗粒并放置在约60℃的流化床干燥器中进行干燥。
实施例11
血红蛋白A1c测定：
按照Phillipov方法的改进方法测定了HbA1c水平(Componentsof total measurement error for hemoglobin A1c determination.Phillipov，G.，et al.Clin.Chem.(2001)，47(10)：1851)。(参见图1)
实施例12
甘油三酯水平
溶解于DMSO并悬浮在0.5％纤基乙酸钠中的试验化合物借助于咽管经口给予叙利亚金黄仓鼠。为了确定CETP活性，在开始实验前通过后眶穿刺采集血样(大约250mu.l)。其后利用咽管经口给予化合物。没有化合物的相同容积的溶剂给予对照动物。接着，动物被禁食。然后在不同时间，直到给予化合物后24小时，通过穿刺后眶静脉丛采集血样。
通过在4℃下温育过夜使血样凝固。在6000X.g对血样离心10分钟。在生成的血清中胆固醇和甘油三酯的浓度是利用商业上可获得酶试验的改进方法(modification)进行测定(胆固醇酶14366Merck，甘油三酯14364Merck)。
实施例13
为了研究化合物的抗糖尿病作用，可以i.v.注射STZ(60mg/kg，对照组可以给予盐水载体)来对胰造成化学损坏从而诱导胰岛素依赖性糖尿病。注射的体积相当于0.1ml/100g体重。注射剂被输送进年轻(190-220g)雄性Sprague Dawley大鼠的前插管颈静脉(步骤参见如下描述)。同时皮下植入微型渗透泵(步骤参见如下描述)以在研究期间以恒定速率递送药物。取决于研究的持续时间，可能需要植入第二个微型渗透泵。
为了证实糖尿病状态，从尾部采集动物的血样(剪掉尾部的末端)并测定其血糖。血糖水平超过13mM的动物被认为是糖尿病患者并被随机分成4组。两组每日接受皮下胰岛素注射以获得部分葡萄糖控制(空腹时的葡萄糖水平大约为未控制糖尿病动物的50％)。部分控制糖尿病组之一用试验化合物进行治疗。此外，包括两个非糖尿病组，一组接受试验化合物而另一组则不接受试验化合物。两个非糖尿病组大鼠均不接受胰岛素。
在每周一次的基础上，在异氟烷麻醉动物中通过后眶眼出血采集500μL血样，用于测定：血糖、血清非酯化游离脂肪酸、血清甘油三酯、HbA1c、血清胰岛素、总胆固醇、HDL胆固醇、以及试验化合物的血清浓度。还每周测量体重。
一旦达到稳定的HbA1c，则终止研究。当此被确立时，则按照无菌技术对动物的颈动脉进行插管。对麻醉和醒着的大鼠测量血压。第二天，进行口服葡萄糖耐量试验。口服葡萄糖耐量试验涉及通过管饲法给予1g葡萄糖/kg。
在葡萄糖激发前和葡萄糖激发后10、20、30、以及60分钟通过颈静脉导管(其先前用于测量血压)收集动脉血样(0.3ml)，并分离血浆用于葡萄糖和胰岛素测定。
诱导STZ-糖尿病以及植入微型渗透泵。
在异氟烷麻醉下，用温水接着用乙醇清洗大鼠尾部。在麻醉下，利用无菌针和注射器以及过滤除菌溶液，进行尾静脉注射STZ或盐水。在i.v.注射以后，对注射区域施加压力以防止出血，然后动物被放置在具有无菌床上用品的干净的笼中。除STZ或盐水注射以外，在麻醉初期在大鼠颈区皮下植入微型泵。如果研究进行超过4周，则进行第二次植入。基本上，将小面积的颈部切成薄片并用碘溶液彻底清洗，利用解剖刀在皮肤层制造较小的1cm切口并在无菌的第一口将泵***Sub-Q间隙。然后，当需要时用1-2个外科U形钉闭合该切口。
植入颈动脉导管用于测量血压并进行口服葡萄糖耐量试验。
按照使用无菌技术和仪器的条件，麻醉大鼠被放置在其背上，其中头向着外科医师，并且润滑软膏涂于两眼。沿颈部制造中线切口以暴露左颈总动脉。在颈的背侧切面(在此处其被表面化)上皮下袋中利用钝器解剖法为导管制成隧道。半弯曲钳用来分离动脉和在动脉后部下面穿过的软塑料管以暂时阻止血液流入分离区域。然后颈外动脉的前部用一根4-0缝合丝线进行结扎并通过在缝合材料的端部固定一对止血钳以在动脉上产生轻微张力。然后半横切外颈动脉，***0.033或0.040mm O.D.导管，然后推向主动脉(大约2-3cm深)。导管被系在适当位置，固定于胸肌以防止导管移动，然后永久结扎外颈动脉的前部并观察血液的渗漏。在外部，导管被系在颈背并且一根缝合线绕在结周围，留下约2英寸长的两端，用于从皮肤下取回。结节的导管缩回在皮肤下以防止被大鼠拉出。为了测量血压，将导管连接于压力传感器和数据采集***。为了进行血糖耐量试验，将导管连接于针和注射器以收集血样。
实施例14
为了研究化合物的抗糖尿病作用，可以i.v.注射STZ(60mg/kg，对照组可以给予盐水载体)来对胰造成化学损坏从而诱导胰岛素依赖性糖尿病。注射的体积相当于0.1ml/100g体重。用外科植入在颈静脉和颈外动脉中的两根导管，注射剂被输送进年轻(280-300g)雄性Sprague Dawley大鼠的前插管颈静脉。为了证实糖尿病状态，从插管采集动物的血样并测定其血糖。血糖水平超过13mM的动物被认为是糖尿病患者。前植入导管每天用肝素化盐水冲洗以保持开放。在诱导糖尿病一周后，用本发明的化合物对大鼠进行药物动力学研究。从皮肤下取回动物身上的导管并针对开放进行试验。将注射栓连接于19-测规(gauge)IV装置，注满0.1％肝素化盐水，并且针头被***导管。试验化合物是经过颈静脉导管给予，通过快速浓注或稳定输注，或通过口腔管饲法(分别为1ml/kg和2ml/kg)。在10个时间点(使用5-6只动物)，从颈动脉的狭嵴(line)抽取300μl血液并灌注300μl盐水以代替血量。在10个时间点来自300gm动物的300μl血液相当于约10％的总血量。如果抽取24小时血样，则将导管在皮肤水平面处打结并让动物回到其笼中。然后在24小时在麻醉下通过放血术杀死动物以收集最后的血样。如果没有24小时血样，则在最后的血液收集时在麻醉下通过放血术杀死动物。
实施例15
患有糖尿病的心绞痛患者的运动性能和血红蛋白A1c
CARISA(在稳定型心绞痛中对雷诺嗪的联合评估)研究在平行、双盲、12周的研究中，对823位症状性慢性心绞痛患者随机用地尔硫
Figure C0381132300691
、阿替洛尔、或氨氯地平进行治疗并加上雷诺嗪750mg每日两次、1000mg每日两次、或安慰剂。在基线、以及在波谷和峰值血浆水平治疗2、6、以及12周以后，进行改良的布鲁斯踏车试验。在本研究中所用的雷诺嗪剂型是示于实施例10中的剂型。
在糖尿病(D)和非糖尿病(ND)患者中，在波谷(图2)和峰值(图3)处，雷诺嗪类似地延长运动持续时间(ED)。在波谷药物浓度下750mg剂量的雷诺嗪在患有糖尿病的心绞痛患者中延长运动持续时间29秒而在非糖尿病性心绞痛患者中则延长运动持续时间22秒。在波谷药物浓度下1000mg剂量的雷诺嗪在患有糖尿病的心绞痛患者中延长运动持续时间34秒而在非糖尿病性心绞痛患者中则延长运动持续时间21秒。
在雷诺嗪的情况下到心绞痛的时间增加(图4)而心绞痛频率则降低。D与ND患者比较，使用雷诺嗪的改善并不是显著不同(通过糖尿病相互作用进行治疗p值≥0.26)。不良事件是类似的：在使用安慰剂、雷诺嗪750和1000mg的情况下，分别有25％、25％以及34％的D患者至少有一件不良事件，而在ND患者中则为27％、33％、以及32％。
在12周时与安慰剂比较，雷诺嗪750和1000mg每日两次伴随有HbA1c的平均绝对降低，分别为0.48个百分点和0.70个百分点(p＞0.01)(图5)。在使用胰岛素的患者中下降更大(分别为0.8和1.1个百分点)(图6)。在本研究中糖尿病患者的葡萄糖和甘油三酯值列于表1。
表1
葡萄糖和甘油三酯值(所有糖尿病患者)
Figure C0381132300701
实施例16
在MARISA和CARISA中的碳水化合物和脂类参数
雷诺嗪(RAN)，部分地抑制脂肪酸氧化(pFOX)的新类型药物中的一员，在慢性心绞痛患者中，在单独使用(MARISA，N＝191)和当加入本底(background)抗心绞痛治疗(用阿替洛尔、地尔硫、或氨氯地平)时(CARISA，N＝823)均增加了踏车运动能力。雷诺嗪降低了心绞痛频率和***消耗。在CARISA和MARISA研究中所用的雷诺嗪剂型是示于实施例10中的剂型。最频繁地报道的不良事件(头晕、便秘、以及恶心)通常是轻型的并发生于不到10％的患者中。雷诺嗪在糖尿病患者中的潜在应用是令人关注的，这是因为大约四分之一的心绞痛患者均患有糖尿病。
在MARISA和CARISA的情况下，在糖尿病和非糖尿病患者中雷诺嗪的效力和耐受性均是类似的。在CARISA(N＝131)的情况下，在糖尿病患者中，在12周时与安慰剂比较，雷诺嗪750和1000mg每日两次伴随有HbA1c的平均绝对降低，分别为0.48个百分点和0.70个百分点(每个p＞0.01)。与安慰剂比较，在分别使用750和1000mg每日两次(p＞0.02和p＞0.01)的情况下，在使用胰岛素的患者中下降更大(N＝31；0.84和1.05个百分点)。在CARISA的情况下，在糖尿病患者中雷诺嗪并不影响空腹时的葡萄糖，与胰岛素治疗无关；在使用安慰剂和雷诺嗪的情况下均报道一次低血糖发作。在开放标记治疗12-24月以后，在糖尿病患者中，HbA1c自基线下降1.1个百分点。在CARISA的情况下，在雷诺嗪治疗糖尿病患者的最初12个周期间，平均总的和LDL胆固醇分别增加达16和11mg/dL；然而，因为HDL胆固醇平均增加高达5mg/dL，所以HDL/LDL比率几乎没有变化。在结合的MARISA/CARISA糖尿病人群中，在超过3年的开放标记治疗期间，总的和LDL胆固醇自基线下降，而HDL胆固醇则持续增加。

Claims (31)

1.N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，也称为雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐在制备用于治疗糖尿病的药物组合物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是立即释放剂型。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是缓释剂型。
4.根据权利要求1所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是具有立即释放和持续释放方面的剂型。
5.根据权利要求3所述的应用，其中所述缓释剂型在24小时内提供的雷诺嗪的血浆水平在550和7500ng基质/ml之间。
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述缓释剂型包括：
组分                        重量范围(％)
雷诺嗪                      75
微晶纤维素                  10.6
甲基丙烯酸共聚物            10.0
氢氧化钠                    0.4
羟丙基甲基纤维素            2.0
硬脂酸镁                    2.0。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述缓释剂型包括：
组分                    雷诺嗪剂型(mg)
雷诺嗪                  500
微晶纤维素              70.7
甲基丙烯酸共聚物        66.7
氢氧化钠                2.7
羟丙基甲基纤维素        13.3
硬脂酸镁                13.3。
8.N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，也称为雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐在制备用于降低哺乳动物体内的HbA1c的血浆水平的药物组合物中的应用，其中所述哺乳动物是糖尿病患者、非糖尿病患者或前驱糖尿病患者。
9.根据权利要求8所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是立即释放剂型。
10.根据权利要求8所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是缓释剂型。
11.根据权利要求8所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是具有立即释放和持续释放方面的剂型。
12.N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，也称为雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐在制备用于降低哺乳动物甘油三酯血浆水平的药物组合物中的应用，其中所述哺乳动物是糖尿病患者、非糖尿病患者或前驱糖尿病患者。
13.根据权利要求12所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是立即释放剂型。
14.根据权利要求12所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是缓释剂型。
15.根据权利要求12所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是具有立即释放和持续释放方面的剂型。
16.N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，也称为雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐在制备用于降低哺乳动物葡萄糖血浆水平的药物组合物中的应用，其中所述哺乳动物是糖尿病患者、非糖尿病患者或前驱糖尿病患者。
17.根据权利要求16所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是立即释放剂型。
18.根据权利要求16所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是缓释剂型。
19.根据权利要求16所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是具有立即释放和持续释放方面的剂型。
20.N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，也称为雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐在制备用于降低哺乳动物总胆固醇血浆水平的药物组合物中的应用，其中所述哺乳动物是糖尿病患者、非糖尿病患者或前驱糖尿病患者。
21.根据权利要求20所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是立即释放剂型。
22.根据权利要求20所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是缓释剂型。
23.根据权利要求20所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是具有立即释放和持续释放方面的剂型。
24.N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，也称为雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐在制备用于延迟哺乳动物糖尿病性视网膜病发作的药物组合物中的应用，其中所述哺乳动物是糖尿病患者、非糖尿病患者或前驱糖尿病患者。
25.根据权利要求24所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是立即释放剂型。
26.根据权利要求24所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是缓释剂型。
27.根据权利要求24所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是具有立即释放和持续释放方面的剂型。
28.N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺，也称为雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐在制备用于提高哺乳动物HDL胆固醇血浆水平的药物组合物中的应用，其中所述哺乳动物是糖尿病患者、非糖尿病患者或前驱糖尿病患者。
29.根据权利要求28所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是立即释放剂型。
30.根据权利要求28所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是缓释剂型。
31.根据权利要求28所述的应用，其中所述雷诺嗪，作为外消旋混合物、或其异构体、或其药用盐是具有立即释放和持续释放方面的剂型。
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