KR20040106425A - 2,6-퀴놀리닐 및 2,6-나프틸 유도체, 이의 제조 방법 및ｖｌａ-4 억제제로서의 용도 - Google Patents

2,6-퀴놀리닐 및 2,6-나프틸 유도체, 이의 제조 방법 및ｖｌａ-4 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 2,6-퀴놀리닐 및 2,6-나프틸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 하유하는 약제 조성물 및 VLA-4 의존성 염증 질환 예컨대, 천식, 알레르기성 비염, 부비동염, 결막염, 식품 알레르기; 피부염, 건선, 두드러기, 및 습진을 포함한 염증성 피부 질환; 류마티스 관절염, 크론질환 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 그 밖의 자가면역 질환, 및 동맥경화증을 치료하기 위한 약제에 사용하기 위한 이의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서, X는 N 또는 CH이다.

Description

2,6-퀴놀리닐 및 2,6-나프틸 유도체, 이의 제조 방법 및 ＶＬＡ-4 억제제로서의 용도 {2,6-QUINOLINYL AND 2,6-NAPHTHYL DERIVATIVES, PROCESSES FOR PREPARING THEM AND THEIR USES AS VLA-4 INHIBITORS}
본 발명은 2,6-퀴놀리닐 및 2,6-나프틸 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
염증 과정 동안, 백혈구는 혈관외 조직으로 침투한다.
염증 영역으로의 이러한 침투는 백혈구가 내피에 결합한 후, 조직으로의 이동을 수반한다. 이러한 과정의 각각의 단계는 백혈구 표면상에 존재하는 부착 분자와 이들의 혈관 내피, 상피 및 매트릭스 단백질상에서 발현된 카운터-리간드 간의 특이적 상호작용에 의해 매개된다 (B.S. Bochner in Allergy Principles and Practice, E. Middleton et al, Eds. St Louis: Mosby, 1998, 94-107).
백혈구상에서 발현된 부착 분자는 이들의 구조에 따라 상이한 군으로 세분화될 수 있다. 두개의 주요 군은 셀렉틴 집합 또는 이들의 리간드 및 인테그린 집합이다. 상이한 백혈구 서브셋상에서 이들 분자의 상이한 발현 패턴 및 수준은, 어느 정도까지는 염증 조직에서 백혈구 침투의 상이한 패턴을 설명해준다 (B.S. Bochner et al., 20 Immunological Reviews (2001), 179, 5-15).
혈액으로부터 이동되는 초기 단계 동안, 백혈구는 매어지고 롤링되며, 이는 셀렉틴과 이들의 탄수화된 카운터-리간드와의 상호작용에 의해 주로 매개된다. 일부 백혈구, 특히 호산구에 있어서, α4β1 인테그린과 이의 내피 리간드 간의 상호작용은 롤링을 안정화시키고, 세포의 억류를 강화시킨다 (J. Kitayama, J. Immunol. (1997),159, 3929-3939).
내피로의 후속의 단단한 부착 및 세포 스프레딩은 활성화된 내피상에 발현된 면역글로불린 상과 분자와의 백혈구 인테그린 상호작용에 의해 매개된다. 이러한 단계는 내피에 매우 근접하게 생성된 화학유인제 또는 기타 인자, 또는 이들과의 직접 상호작용에 의해 백혈구가 활성화되어야 한다. 이러한 활성화는 인테그린의 친화도 및/또는 발현을 증가시켜 내피 카운터-리간드로의 결합을 증가시킨다. 이러한 분자의 신속하고 가역적인 상향-조절은 세포를 부착, 이탈 및 이동시킬 수 있다.
백혈구는 후속적으로 조직으로 이동하며, 이러한 공정은 인테그린과 이들의 내피 리간드의 상호작용에 의해 또한 영향을 받는다.
혈관외 구획에서 세포는 조직을 이동없이 유지시킬 수 있으며, 이러한 과정은 매트릭스 단백질과의 인테그린 상호작용에 의해 유지된다. 세포는 또한 아폽토시스될 수 있으며, 이러한 과정은 인테그린/매트릭스 단백질 상호작용에 의해 억제될 수 있다 (A.R.E. Anwar et al, J. Exp. Med. (1993), 177, 839-843).
인테그린은, 리간드 특이성을 결정하는 비공유적으로 결합된 α 및 β 서브유닛으로 함께 구성된 헤테로-이량체성 막 글리코단백질이다. 지금까지, 15개의 α 및 8개의 β사슬이 확인되었으며, 13개의 상이한 인테그린이 백혈구상에서 발현된다. 하과(sub-family) β1, β2 및 β7은 내피로의 세포 부착과 관련있다.
인테그린 α4β1 (또한, VLA-4 또는 베리 레이트 안티젠(Very Late Antigen)-4로 칭해지고, CD49d/CD29로 지정됨)은 호산구, 림프구, 단핵세포 및 호염기성 세포상에서 우세하게 발현된다. 이는 주로 혈관 세포 표면 부착 분자 VCAM-1에 결합되며, 이러한 분자는 염증 사이토카인 (TNF-α, IL-1 및 선택적으로, IL-4 및 IL-13) 및 세포외 매트릭스 단백질 피브로넥틴에 대한 반응시 내피상에 발현된다.
VLA-4는 침윤에 대한 첫번째 방어 체계인 순환성 호중구상에 발현되지 않기 때문에, 이는 염증 질환의 약리학적 제어에 흥미로운 표적이 된다.
여러 연구들은, VLA-4가 알레르기성 질환 예컨대, 천식과 관련있으며, 이의 작용을 차단하는 것이 이롭다는 것을 보여주었다.
천식은 기관지 조직에서 호산구 및 백혈구의 축적을 특징으로 한다. 천식 환자로부터 수득된 기관지 점막하의 면역-조직학적 분석 결과, VLA-4는 침윤된 호산구 및 T 림프구에서 강하게 발현하였다 (V. Bocchino et al, Allergy Clin. Immunol. (2000), 105, 65-70; K. Tomita, Clin. Exp. Allergy (1997), 27, 664-671; Y. Okhawara, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. (1995), 12, 4-12). VCAM-1의 과다발현은 정상과 비교하여 알레르기성 천식으로부터의 기관지 생체검사에서 보고되었다 (P. Gosset et al, Int. Arch. Allergy Immunol. (1995), 106, 69-77). 알레르기 자극 실험은, VCAM-1을 포함한 여러 부착 분자가 노출 후 상향조절되고, 이렇게 증가된 발현은 조직 공간으로의 호산구 침투와 상호관련이 있다는 것을 보여준다 (J. Zangrilli et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1995), 151, 1346-1353; T. Fukuda, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. (1996), 14, 84-94).
여러 알레르기 천식 동물 모델에서, VLA-4의 모노클로날 항체와의 차단이 기관지폐포액(BAL)에서 호산구 및 백혈구의 수를 감소시키는 것으로 입증되었다. 일부 실험은, 기니아 피그 및 래트에서, VLA-4 모노클로날 항체로의 처리가 기관지 조직에서 호산구 축적시의 수반되는 질환에 걸린 상기 모델에서 관찰되는 말기 단계 반응(late phase response) 또는 기도 과민성을 억제한다는 것을 보여주었다 (M. Protelani, J. Exp. Med. (1994), 180, 795-805; H.A. Rabb et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med. (1994), 149, 1186-1191; H. Sagara, Int. Arch. Allergy Immunol. (1997), 112, 287-294). 양 모델에서, VLA-4 모노클로날 항체는 말기 단계 반응과 BAL 호산수 수의 완만한 감소를 억제하였다 (W.M. Abraham et al, J. Clin. Invest. (1994), 93, 776-787). 알레르기성 천식 마우스 모델에서, VLA-4의 폐내 차단이 과민성반응 및 Th2 사이토카인 방출을 감소시키는 반면, 순환성 백혈구에 대한 VLA-4 차단은 BAL 액에서 호산구의 수를 감소시켰다 (W.R. Henderson et al, J. Clin. Invest. (1997), 100, 3083-3092).
이들 관찰과 일관되게, VCAM 결핍 마우스는 오브알부민 자극 후에 폐 호산구를 발달시키지 못하였다 (J.-A. Gonzalo et al, J. Clin. Invest. (1996), 10, 2332-2345).
여러 시험관내 및 생체내 연구는, 다발성 경화증(MS), 류마티스 관절염, 아테롬성 동맥경화증 또는 염증성 장 질환을 포함한 세포 부착-매개된 염증 병리에서 VLA-4가 중요한 역할을 수행한다는 것을 보여주고 있다.
다양한 염증 동물 모델에서 모노클로날 항체를 사용한 VLA-4 작용의 억제는 유리한 것으로 입증되었다 (R.R. Lobb, J. Clin. Invest. (1994), 94, 1722-1728).
T 림프구의 중추신경계로의 이동은 다발성 경화증 병리에서 중요한 현상이다. VCAM-1/VLA-4 부착 경로는 매우 중요한 것으로 여겨진다 (B. Cannella et al, Ann-Neurol. (1995), 37, 424-435; I. Elovaara et al, Arch-Neurol. (2000), 57, 546-551; S. Lujan et al, Mult-Scler. (1998), 4, 239-242). MS를 의태한 알레르기성 뇌척수염 실험 모델에서, VLA-4에 대한 모노클로날 항체로의 처리는 임상적 및 조직병리학적 파라미터 둘 모두를 감소시켰다 (E. Keszthelyi et al, Neurology (1996), 47, 1053-1059).
류마티스 관절염은 단핵구의 활막조직으로의 침윤을 특징으로 한다. CS1 영역을 함유하는 교대로 스플라이싱된 피브로넥틴 및 VCAM-1과 VLA-4의 상호작용은 염증 관절에서 VLA-4 함유 세포의 모집, 보유 및 활성화를 매개하는 것으로 여겨진다 (P.P. Sfikakis, Clin. Rheumatol. (1999), 18, 317-327). VLA-4에 대한 모노클로날 항체로의 처리는 다발성 경화증(이는 RA와 특징을 공유함(A. Inaro, Lab. Invest. (2000), 80, 73-80)) 동물 모델에서 부종 형성, 및 염증성 래트의 무릎관절낭(V. Finkenauer, Microcirculation (1999), 6, 141-152)에서 염증 세포 조직의 침윤을 현저히 감소시킨다.
항-α4 모노클로날 항체로의 처리는 목화머리타마린의 대장염에 유리한 효과를 갖는다 (D.K. Podolsky, J. Clin. Invest. (1993), 92, 372-380).
VLA-4와 이의 리간드 VCAM-1 또는 피브로넥틴과의 상호작용의 특이적 억제는천식 및 기타 염증 질환의 치료에 효과적일 수 있다.
국제특허 출원 W00015612-A1은 하기 화학식을 갖는 화합물에 대해 교시하고 있다:
상기 식에서, R은 수소, -000H, -COO알킬과 같은 치환기이다. 이들 화합물은 약제 화합물의 제조시 중간체로서 사용될 수 있으나, 이들 자체에 대한 약제학적 용도에 대해서는 연구되지 않았다.
놀랍게도, 현재 이들 화합물의 일부 유사체의 치료학적 특성이 밝혀졌다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
(I)
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이며;
R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬, 또는옥시 유도체, 또는 화학식의 기이며;
R2는 -NR4R5, -OR4또는 -C(=O)NR5R6이며;
R3는 테트라졸, -CN, -CH2OH 또는 -CO-R7이며;
R4는 H, -G1-R3, 또는 화학식또는의 기이며;
R5는 H, C1-4-알킬; 또는 헤테로사이클을 나타내는 -NR4R5또는 -N-CR9R10이며;
R6는 아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 또는 아르알킬이며;
R7은 히드록시, 아미노, 히드록실아미노, 옥시 유도체 또는 아미노 유도체이며;
G1은 CO, CH2, SO2이며;
R8은 아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 아르알킬 또는 -NH-아릴이며;
R9는 아릴이며;
R10은 에테르이고;
단, X가 CH일 경우, R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬 또는 화학식의 기이고;
X가 CH이며, R1이 시클로알킬이며, R2가 -NR4R5이며, R3가 -CO-R7이며, R4가 H 또는 -G1-R8이며, R5이 H 또는 C1-4-알킬이며, G1이 CO, CH2또는 SO2이며, R8이 치환되거나 비치환된 페닐, 시클로알킬 또는 (치환되거나 비치환된) -NH-페닐인 경우, R7은 화학식 -O-CHRbRc(여기서, Rb는 H, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, Rc는 치환되거나 비치환된 페닐임)의 옥시 유도체, 또는 화학식 -NRd-CHRbRc(여기서, Rb및 Rc는 상기 정의된 바와 같고, Rd는 H 또는 C1-6-알킬임)의 아미노 유도체가 아니다.
하기 정의에서, 별도로 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 20개, 바람직하게는 (두 바람직한 경우에서, "저급 알킬"이라고 별도로 언급되지 않는 한) 비시클릭 알킬의 경우 1 내지 6개, 및 시클로알킬의 경우 3 내지 8개이며, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 부분 또는 이들의 혼합 부분을 갖는 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 이는 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 시아노, 아실 유도체, 설포닐 유도체, 설피닐 유도체, 알킬아미노, 카르복시, 에스테르, 에테르, 아미도, 아지도, 시클로알킬, 설폰산, 설폰아미드, 티오 유도체, 에스테록시, 아미독시, 헤테로사이클, 비닐, C1-6-알콕시, C6-10-아릴옥시 및 C6-10-아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 알킬 부분을 포함한다.
바람직한 알킬기는 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로 및 시아노, 예컨대, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소- 또는 3차-부틸, 및 2,2-디메틸프로필이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 저급 알킬 또는 알킬기에 대해 상기 기술된 바와 같은 기타 기로부터 선택된 하나 이상의 부분을 포함하나 이에 제한되지 않는, 적합한 기로 치환되거나 비치환될 수 있는 아다만틸과 같은 포화된 시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소로부터 유래된 탄소수 3 내지 18개의 일가 기를 의미한다. 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵타닐, 시클로옥타닐, 비시클로[3.2.1]시클로옥타닐 또는 아다만틸이 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합 예컨대, 에테닐 (= 비닐), 1-메틸-l-에테닐, 2-메틸-l-프로페닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (= 알릴), 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-l-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 등을 가지며, 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 시아노, 아릴 및 헤테로사이클 예컨대, 모노- 및 디-할로 비닐 (여기서, 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모임)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환되는, 분지형, 비분지형 및 시클릭 불포화된 탄화수소 라디칼을 포함하는 것으로 정의내릴 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐 (= 프로파르길) 등을 함유하며, 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 시아노, 아릴 및 헤테로사이클, 예컨대, 할로에티닐로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 일가의 분지형, 비분지형 및 시클릭 탄화수소 라디칼을 포함하는 것으로 정의내릴 수 있다.
브릿징 기로서 존재하는 경우, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 각각 직쇄 또는 분지쇄의 C1-12-, 바람직하게는, C1-4-알킬렌 또는 C2-12-, 바람직하게는 C2-4-알케닐렌 또는 -알키닐렌 부분을 나타낸다.
분지된 유도체가 접두사 예컨대, "n", "이차", "이소" 등에 의해 통상적으로 한정된 기는 별도로 언급되지 않는 한 n-형태이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 수소 원자가 하나 제거되므로써 1 내지 3개의 고리로 구성되고, 탄소 원자가 6 내지 30개인 방향족 탄화수소 예컨대, 할로겐, 히드록시, 티올, 아미노, 니트로, 시아노, 아실 유도체, 설포닐 유도체, 설피닐 유도체, 알킬아미노, 카르복시, 에스테르, 에테르, 아미도, 아지도, C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C3-8-시클로알킬, 설폰산, 설폰아미드, 티오 유도체, 에스테록시, 아미독시, 헤테로사이클, 비닐, C1-6-알콕시, C6-10-아릴옥시 또는 C6-10 아릴 (여기서, 2개 이상의 치환기는 아릴 부분에 부착된 고리를 형성할 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 각각 치환되거나 비치환된 페닐및 나프틸로부터 유래된 유기 라디칼을 포함하는 것으로 정의내릴 수 있다. 바람직한 아릴기는 할로겐, 니트로, 아미노, 아지도, C1-6-알콕시, C 1-6-알킬티오, C1-6-알킬, C 1-6-할로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 치환되거나 비치환된 페닐 및 나프틸이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아르알킬"은 화학식 -R13-아릴의 기를 나타내며, 여기서, R13은 C1-12- 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬렌, 또는 C2-12- 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 알키닐렌 기를 나타낸다. 비제한적인 예로서 벤질, 할로벤질, 시아노벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2-페닐에틸, 디페닐메틸, 5 (4-메톡시페닐)디페닐메틸, 안트라세닐메틸이 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐"은 Cl, Br, F 또는 I 원자를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "히드록시"는 화학식 -OH의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "티올"은 화학식 -SH의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 화학식 -CN의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 화학식 -NO2의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "히드록실아미노"는화학식 -NHOH의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아지도"는 화학식 -N3의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르복시"는 화학식 -COOH의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "설폰산"은 화학식 -SO3H의 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "설폰아미드"는 화학식 -S02NH2의 기를 나타낸다.
하기 정의 부분에서, 별도의 언급이 없는 한, R11및 R12는 동일하거나 상이하며, 이들 각각은 독립적으로, 저급 알킬 또는 알킬에 대한 치환기로서 상기 기술된 바와 같은 다른 기로부터 선택된 하나 이상의 부분을 포함하나, 이에 제한되지 않는 적합한 기로 각각 선택적으로 치환되거나 비치환된 아미도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 에스테르, 에테르, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬, 또는 옥시 유도체, 티오 유도체, 아실 유도체, 아미노 유도체, 설포닐 유도체, 또는 설피닐 유도체이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "에스테르"는 화학식 - COO-R11a(여기서, R1la는 "옥시 유도체", "티오 유도체" 또는 "아미노 유도체"를 제외한 상기 R11에 대해 정의된 바와 같음)의 기를 포함하는 것으로 정의내릴 수 있.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "에테르"는 하나 이상의 산소 원자에 의해 차단된 C1-50- 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 또는 C2-50- 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐 또는 알키닐 기 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 기를 포함하는 것으로 정의내릴 수있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미도"는 화학식 -CONH2또는 -CONHR11b또는 -CONR11bR12a(여기서, R11b및 R12a는 R11및 R12에 대해 정의된 바와 같음)의 기를 포함하는 것으로 정의내릴 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "옥시 유도체"는 -O-R11c기 (여기서, R11c는 "옥시 유도체", "티오 유도체" 및 "아미노 유도체"를 제외한 R11에 대해 상기 정의된 바와 같음)를 포함한다. 비제한적인 예로는 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아실옥시, 에스테록시, 아미독시, 알킬설포닐옥시, 알킬설피닐옥시, 아릴설포닐옥시, 아릴설피닐옥시, 아릴옥시, 아르알콕시 또는 헤테로시클로옥시 예컨대, 펜틸옥시, 알릴옥시, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 2-나프틸옥시, 2-피리딜옥시, 메틸렌디옥시, 탄산염이 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "티오 유도체"는 -S-R11d기 (여기서, R11d는 "옥시 유도체", "티오 유도체" 및 "아미노 유도체"를 제외한 R11에 대해 상기 정의된 바와 같음)를 포함한다. 비제한적인 예로는 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오 및 아릴티오가 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아실 유도체"는 카르복실산으로부터 유래된라디칼을 나타내며, 화학식 R11e-CO- (여기서, R11e는 R11에 대해 상기 정의된 바와 같으며, 또한 수소일 수 있음)의 기를 포함한다. 비제한적인 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 발레릴, 라우로일, 헵탄디오일, 시클로헥산카르보닐, 크로토노일, 푸마로일, 아크릴로일, 벤조일, 나프토일, 푸로일, 니코티노일, 4-카복시부타노일, 옥살릴, 에톡살릴, 시스테이닐, 옥사모일이 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노 유도체"는 -NHR11f또는 - NRl1fR12b기 (여기서, R11f및 R12b는 R11및 R12에 대해 정의된 바와 같음)를 포함한다. 비제한적 예로는 모노- 또는 디-알킬-, 알케닐-, 알키닐- 및 아릴아미노 또는 혼합된 아미노가 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "설포닐 유도체"은 화학식 -SO2-R11g의 기 (여기서, R11g는 "설포닐 유도체"를 제외하고는 R11에 대해 정의된 바와 같음)를 포함한다. 비제한적인 예로는 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐 및 아릴설포닐이 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "설피닐 유도체"는 화학식 -SO-R11h의 기(여기서, R11h는 "설피닐 유도체"를 제외하고는 R11에 대해 정의된 바와 같음)를 포함한다. 비제한적인 예로는 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐 및 아릴설피닐이 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클"는 카르복실 고리 구조를 차단하는 하나 이상의 O, S 및/또는 N 원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 방향족 또는 비방향족 시클릭 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 부분이며, 카보시클릭 고리 구조중 하나의 탄소는 카르보닐에 의해 교체될 수 있다. S 원자를 포함하는 헤테로사이클에서, S 원자는 설폭시드 또는 설폰으로 대체될 수 있다. 방향족 헤테로사이클의 비제한적인 예로는 상기 정의된 바와 같은 알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 푸리닐, 이소인돌릴, 카르바졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 티에노(2,3-b)푸라닐, 푸로피라닐, 벤조푸라닐, 벤조크세피놀, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아트레닐, 벤조티아졸릴, 또는 벤족사졸릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 펜안트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 펜안트로이닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 이소크로마닐, 인돌리닐, 크산테닐, 히포산티닐, 프테리디닐, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐이 있다. 비방향족 헤테로사이클의 비제한적인 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 1-옥사스피로(4.5)데크-2-일, 피롤리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘-4-일, 당 부분(즉, 치환될 수 있는 글루코스, 펜토스, 헥소스, 리보스, 프룩토스), 또는 저급 알킬 또는 알킬기에 대해 상기 기술된 바와 같은 기타 기로부터 선택된 하나 이상의 부분을 포함하나 이에 제한되지 않은 적합한 기로 치환된거나 비치환될 수 있는 상기 나열된 기들이 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클"은 또한 비시클릭, 트리시클릭 및 테트라시클릭, 스피로 기를 포함하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 아릴 고리, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리 또는 기타 모노시클릭 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 고리에 융합되거나, 모노시클릭 헤테로시클릭 기는 알킬렌 기 예컨대, 퀴누클리디닐, 7-아자비시클로(2.2.1)헵타닐, 7-옥사비시클로 (2.2.1) 헵타닐, 8-아자비시클로 (3.2.1) 옥타닐과 같은 알킬렌기에 의해 브릿징된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클-알킬"은 화학식 -R14-헤테로사이클의 기이며, 여기서, R14는 C1-12- 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬렌, 또는 C2-12-직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌 또는 알키닐렌 기이다. 비제한적인 예로는 티오펜메틸, 티오펜에틸, 피리딜메틸 및 피리딜에틸이 있다.
별표(*)는 치환기의 부착 지점을 나타낸다.
일반적으로, R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬, 또는 옥시 유도체, 또는 화학식의 기이다.
일반적으로, R2는 -NR4R5, -OR4또는 -C(=O)NR5R6이며; R4는 H, -G1-R8, 또는화학식또는의 기이다.
R8은 아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 아르알킬 또는 -NH-아릴이며; G1은 CO, CH2, SO2이며; R5는 H, C1-4-알킬이거나; -NR4R5는 헤테로사이클 또는 -N=CR9R10이며; R9는 아릴이고, R10은 에테르이며; R6은 아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 또는 아르알킬이다.
일반적으로, R3는 테트라졸, -CN, -CH2OH 또는 -CO-R7이며; R7은 히드록시, 아미노, 히드록실아민, 옥시 유도체 또는 아미노 유도체이다.
바람직하게는, R1은 시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로사이클 또는 아르알킬이다.
바람직하게는, R2는 -NR4R5이며, 여기서, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R3은 -CO-R7이며, 여기서, R7은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R4는 -G1-R8이며, 여기서, G1및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R7은 히드록시, 아미노, 히드록실아미노 또는 옥시 유도체이다.
바람직하게는, G1은 CO이다.
바람직하게는, R8은 아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 또는 -NH-아릴이다.
특히 바람직한 R1은 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-니트로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2-브로모페닐, 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸, 2-메톡시페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 2,6-디메틸페닐, 2-클로로-6-니트로페닐, 3,5-디클로로-4-피리디닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-메톡시-l-나프틸, 2-메시틸이다.
특히 바람직한 R2은 -NHR4, 여기서, R4은 상기 정의된 바와 같다.
특히 R4은 -G1-R8이며, 여기서 G1및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 R7는 히드록시, 아미노 또는 C1-4-알킬옥시이다.
특히 바람직한 R8은 2,6-디클로로페닐, 1-카르복시-1,2,2-트리메틸-3-시클로펜틸, 1-((4-메틸페닐)설포닐)-2-피페리디닐, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-lH-인돌-2-일, 1-(4-클로로페닐)시클로펜틸, 2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 3-아세틸-1,3-티아졸리딘-4-일, 2,6-디메톡시페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐, 1-(메틸설포닐)-2-피페리디닐, 2-메틸테트라히드로-2-푸라닐, 1-아세틸-2-피롤리디닐, 1-(페닐설포닐)-2-피롤리디닐, 2,4-디클로로-6-메틸-3-피리디닐, 1-벤질-5-옥소-2-피롤리디닐, 3-아세틸-1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘-4-일, 1-[2-(디에틸아미노)에틸) 시클로펜틸이다.
가장 우수한 R1은 2,6-디클로로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디클로로-4-피리디닐, 2-니트로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-메톡시-l-나프틸, 2-클로로-6-니트로페닐이다.
가장 우수한 R2은 -NH-C(=O)-R8이며, 여기서 R8은 상기 정의된 바와 같다.
가장 우수한 R7은 히드록시 또는 C1-4-알킬옥시이다.
가장 우수한 R8은 2,6-디클로로페닐, 1-카르복시-1,2,2-트리메틸-3-시클로펜틸 , 1-((4-메틸페닐)설포닐)-2-피페리디닐, 1-[(4-메틸페닐)설포닐옥타히드로-1H-인돌-2-일, 1-(4-클로로페닐)시클로펜틸, 2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 1-(페닐설포닐)-2-피롤리디닐, 2,4-디클로로-6-메틸-3-피리디닐, 1-벤질-5-옥소-2-피롤리디닐이다.
하나 이상의 이들 바람직한 화합물의 혼합물이 특히 바람직하다.
더욱 바람직한 화합물은 다음과 같다: 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-({[(4R)-3-아세틸-1,3-티아졸리딘-4-일]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐l프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]프로판산; 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디메틸벤조일)아미노]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]프로판산; 메틸 (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐j프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일l아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-({[(2,6-디클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로판산; (1R,3S)-3-[({1-카르복시-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]에틸}아미노)카르보닐]-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실산; (2S)-2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시-l-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시-l-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시-1-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-{2-[2-니트로페닐]-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2-메톡시-l-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[(4R)-3-아세틸-1,3-티아졸리딘-4-일]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-1H-인돌-2-일)카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 메틸 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2R)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트; (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐]카르보닐}아미노)프로판산; (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2R)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐]카르보닐}아미노)프로판산; 2,6-디클로로-N-[1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드; N-(2-아미노-l-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-옥소에틸)-2,6-디클로로벤즈아미드; 메틸 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(메틸설포닐)피페리디닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트; (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(메틸설포닐)피페리디닐]카르보닐}아미노)프로판산; ({2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노일}옥시)메틸 피발레이트; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-1H-인돌-2-일}카르보닐)아미노]-3-[2-(2-클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-[2-(2-브로모페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로판산; 3-[2-(2-브로모페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로판산; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-lH-인돌-2-일}카르보닐)아미노]-3-[2-(2-브로모페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 3-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로판산; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-1H-인돌-2-일}카르보닐)아미노]-3-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-(2-시클로헥실-6-퀴놀리닐)프로판산; 3-{2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸]-6-퀴놀리닐}-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]프로판산; 3-{2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸]-6-퀴놀리닐}-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}프로판산; 2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2-메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2,3-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2-메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,3-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)프로판산; 2-({[I-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]프로판산; 2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-3-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-(2-메시틸-6-퀴놀리닐)프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-(2-메시틸-6-퀴놀리닐)프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-{[(1-아세틸-2-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메틸페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,3-디플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시-l-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-{2-[5-클로로-l-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-{2-[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디메틸페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로판산; 3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산; (-)-메틸-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로파노에이트; (-)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산; (+)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산; 3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로판산; 메틸 3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-{[(2,4-디클로로-6-메틸-3-피리디닐)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (1R,3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실산; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (1R,3S)-3-[({(1S)-1-카르복시-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]에틸}아미노)카르보닐]-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실산; (2S)-2-({[(4R)-3-아세틸-1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘-4-일]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-{[(2,4-디클로로-6-메틸-3-피리디닐)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메틸페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2R)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐]카르보닐}아미노)프로판산; 2-{[(1-아미노시클로펜틸)카르보닐l아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({1-[2-(디에틸아미노)에틸]시클로펜틸}카르보닐)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2R)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐l카르보닐}아미노)프로판산; 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (2S)-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸l카르보닐}아미노)-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[(2S)-1-벤질-5-옥소피롤리디닐]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산 및 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로판산, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
가장 바람직한 화합물은 하기의 화합물이다: 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-({[(4R)-3-아세틸-1,3-티아졸리딘-4-일]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐l프로판산; 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]프로판산; 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디메틸벤조일)아미노]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노l프로판산; (1R,3S)-3-[({1-카르복시-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]에틸}아미노)카르보닐]-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실산; (2S)-2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐l프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐l프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시-l-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시-1-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-{2-[2-니트로페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐j-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2-메톡시-1-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[(4R)-3-아세틸-1,3-티아졸리딘-4-일]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-lH-인돌-2-일}카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 메틸 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2R)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트; (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2R)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐] 카르보닐}아미노)프로판산; N-(2-아미노-1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-옥소에틸)-2,6-디클로로벤즈아미드; (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(메틸설포닐)피페리디닐]카르보닐}아미노)프로판산; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-lH-인돌-2-일}카르보닐)아미노]-3-[2-(2-브로모페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐l프로판산; 2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-{2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸]-6-퀴놀리닐}-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2-메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-3-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-(2-메시틸-6-퀴놀리닐)프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-(2-메시틸-6-퀴놀리닐)프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-{[(1-아세틸-2-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-{2-[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노)-3-{2-[5-클로로-l-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디메틸페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산; (-)-메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸j프로파노에이트; (-)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산; 3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]-2-[{[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로판산; 메틸 3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-{[(2,4-디클로로-6-메틸-3-피리디닐)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (1R,3S)-3-[({(1S)-1-카르복시-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]에틸}아미노)카르보닐]-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실산; (2S)-2-({[(4R)-3-아세틸-1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘-4-일]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-{[(2,4-디클로로-6-메틸-3-피리디닐)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐j-2-[({1-[2-(디에틸아미노)에틸]시클로펜틸}카르보닐)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2R)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐]카르보닐}아미노)프로판산; 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (2S)-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3 [2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[(2S)-1-벤질-5-옥소피롤리디닐]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산 및3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로판산, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
가장 우수한 화합물은 다음과 같다: 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐j프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐j프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐j프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로판산; (1R,3S)-3-[({1-카르복시-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]에틸}아미노)카르보닐]-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시-l-나프틸)-6-퀴놀리닐j프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시-l-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-{2-[2-니트로페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-([2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노)-3-[2-(2-메톡시-l-나프틸)-6-퀴놀리닐j프로판산; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-1H-인돌-2-일}카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산; (-)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산; 3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로판산; 메틸 (2S)-2-{[(2,4-디클로로-6-메틸-3-피리디닐)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (1R,3S)-3-[({(1S)-1-카르복시-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]에틸}아미노)카르보닐]-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실산; (2S)-2-{[(2,4-디클로로-6-메틸-3-피리디닐)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-I2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[(2S)-1-벤질-5-옥소피롤리디닐]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산 및 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로판산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
가장 우수한 결과는 하기 화합물로부터 수득되었다: (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[(2S)-1-벤질-5-옥소피롤리디닐]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산 및 (-)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산.
많은 화학식 I의 화합물 및 이의 중간체 일부는 이들 구조에 있어서 하나 이상의 입체중심을 갖는다. 이러한 입체중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있으며, R 및 S 기호는 문헌[Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30]에 기술된 규칙에 따라 사용하였다.
상기 언급된 범위내에서, R2및 R3가 부착되는 탄소 원자가 비대칭인 경우, "S"-배열이 바람직하다.
본 발명에 따른 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물에 의해 형성될 수 있는 치료학적으로 활성이며, 비독성인 염기 및 산 부가염 형태를 포함한다.
염기로서 이의 유리 형태로 발생하는 화학식 I의 화합물의 산 부가염 형태는 유리 염기를 적합한 산 예컨대, 무기산 예를 들어, 히드로할릭산 예컨대, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산 예컨대, 아세트산, 히드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클라믹산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등으로 처리하므로써 수득될 수 있다 (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta - Zurich, 2002, 329-345).
산성 양자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리하므로써 치료학적으로 활성적이며 비독성인 염기 부가염 예를 들어, 금속 또는 아민으로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기성 염은 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리염 및 알칼리 토금속염 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염등, 유기 염기를 갖는 염 예를 들어, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 아미노산을 갖는 염 예를 들어, 아르기닌, 리신 등 (Hanbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta - Zurich, 2002, 329-345)을 포함한다.
역으로, 상기 염은 적합한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 형태로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 용매 형태로 존재할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위내에 포함된다. 이러한 용매를 예를 들어, 히드레이트, 알코올레이트등을 포함한다.
본 발명은 또한, 모든 입체이성질체 예컨대, 화학식 I의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물 (입체이성질체의 모든 가능한 혼합물을 포함)에 관한 것이다.
게다가, 알케닐기를 함유하는 화학식 I의 특정 화합물은 Z (주잠멘) 또는 E (엔트게겐) 이성질체일 수 있다. 각각의 경우, 본 발명은 혼합물 및 별도의 개별적인 이성질체 둘 모두를 포함한다.
화학식 I의 화합물 일부는 타토머 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명백하게 명시되어 있지 않지만, 본 발명의 범위내에 포함되는 것이다.
본 발명에 있어서, 화합물 또는 화합물들에 대한 사항은 특정 이성질체 형태가 특별하게 언급되지 않는 한, 각각의 가능한 이성질체 형태의 화합물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에서 명백하게 명시되어 있지 않지만, 이러한 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 프로드러그 및 이의 다양한 하위 범위 및 하위 군에 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드러그"는 예를 들어, 혈액내 가수분해에 의해 생체내에서 본 발명에 따른 모화합물로 신속하게 변형되는 화합물을 포함한다. 프로드러그는 이들의 약리학적 활성을 나타내기 전에 생분해에 의해 제거되는 기를 함유하는 화합물이다. 이러한 기는 이를 함유하는 화합물로부터 생체내에서 용이하게 절단되는 부분을 포함하며, 절단 후 화합물은 약리학적으로 활성을 띠게 된다. 대사적으로 절단가능한 기는 당업자에 널리 공지된 부류의 기를 형성한다. 이러한 기로는 알카노일 (즉, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 등), 비치환된 및 치환된 카보시클릭 아로일 (예컨대, 벤조일, 치환된 벤조일 및 1- 및 2-나프토일), 알콕시카르보닐 (예컨대, 에톡시카르보닐), 트리알킬실릴 (예컨대 트리메틸- 및 트리에틸실릴), 디카르복실산으로 형성된 모노에스테르 (예컨대, 숙시닐), 포스페이트, 설페이트, 설포네이트, 설포닐, 설피닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 대사적으로 분해가능한 기를 함유하는 화합물은, 대사적으로 절단가능한 기로 인해 모 화합물에 증가된 용해도 및/또는 흡수율이 부여되어, 증가된 생체이용율을 나타낼 수 있다는 이점을 갖는다 (T. Higuchi 및 V. Stella,"Pro-drugs as Novel Delivery System", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Bioreversible Carriers in Drug Design", ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987).
보호기 P는 적합한 아민 보호기 예컨대, 에스테르, 설페닐 유도체, 설포닐 유도체, 알킬 및 아릴일 수 있다. 비제한적인 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 (Boc), 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메톡시카르보닐, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 2-페닐에톡시카르보닐, 2-클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 벤젠설페닐, 2-니트로벤젠설페닐, 토실, 벤젠설포닐, 메틸, 3차-부틸, 알릴, 벤질, 비스(4-메톡시페닐)메틸 또는 2,4-디니트로페닐이 있다. 탈보호 방법에 대한 더욱 상세한 사항은 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", Chapter 2, J.F.W. Omie, Plenum Press, London 및 New York, 1973 및 "Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999]를 참조하기 바란다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
이들의 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 유기합성 화학 분야의 당업자에게 공지된 바와 같은 통상적인 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
하기 공정은 예시적 방법에서 특정 합성 경로이다. 기타 대안적이고/거나 유사한 방법은 당업자에게 자명할 것이다. 대용어와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 "="은 "이다"를 의미하고, "≠"은 "이외의 것"을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 하기 공정중 하나에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 (여기서, X = N, Rl≠옥시 유도체, R2= -NHR4(여기서, R4는 화학식 1의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음), R3= -COR7, R7= OH 또는 옥시 유도체임)은 하기 반응식에 따라 화학식 II의 유도체를 산화 및 방향족화시키므로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, R1, R2및 R4는 상기 정의된 바와 같으며, Ph는 페닐 기이다.
산화는 디옥산/H20 또는 알코올/H20 혼합물중에서 Nal04로, 메탄올중에서 H202로, 톨루엔 또는 알코올중에서 3차-부틸 히드로퍼옥시드 (TBHP)로, 또는 불활성 용매 예컨대, 디클로로메탄중에서 메타-클로로-퍼벤조산 (mCPBA)으로 수행하였다. 그 후 제거는, 디옥산/H20의 혼합물중에서 40 내지 80℃하에 수행하였다.
화학식 IV의 화합물 (여기서, X = N, ≠옥시 유도체, R2= -NHR4(여기서, R4는 P이며, P는 보호기임), R3= -COR7, R7= OH 또는 옥시 유도체임)은 동일한 공정에 따라 제조될 수 있다:
화학식 I의 화합물 (여기서, R2= OH, R3= -COR7, R7= OH 또는 옥시 유도체임)은 하기 반응식에 따라 화학식 III의 화합물을 환원시키므로써 제조될 수 있다:
이러한 반응은 당업자에게 공지된 공정에 따라 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 (여기서, R2= -NH2, R3= -COR7, R7는 히드록시 또는 옥시 유도체임)은 하기 반응식에 따라 R2= NHP (여기서, P는 보호기임)인 화학식 IV의 화합물을 탈보호시키므로써 수득될 수 있다:
이러한 변형은 당업자에게 공지된 공정에 따라 수행될 수 있다.
R3= -COOH인 화학식 I의 화합물은 R3= -COR7(여기서, R7은 아미노, 옥시 유도체 또는 아미노 유도체임)인 상응하는 화학식 I의 화합물을 가수분해하므로써 제조될 수 있다.
이러한 변형은 당업자에게 공지된 공정에 따라 수행될 수 있다.
R3= -COR7(여기서, R7= 아미노 유도체임)인 화학식 I의 화합물은 R3=-COOH인 화학식 I의 상응하는 화합물을 아민으로 반응시키므로써 제조될 수 있다.
이러한 변형은 당업자에게 공지된 공정 또는 문헌[S. Conti, 테트라hedron (1994), 50 (47), 13493-13500]에 기술된 공정에 따라 수행될 수 있다.
R3= -CN인 화학식 I의 화합물은 R3= -CONH2인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
이러한 반응은 문헌 [S. Conti, Tetrahedron (1994), 50 (47), 13493-13500]에 기술된 공정에 따라 수행될 수 없다.
R3= 테트라졸인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 R3= 시아노인 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다:
상기 반응은 문헌[J.G. Buchanan, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1992), 20, 2593-2601]에 기술된 공정에 따라 제조될 수 있다.
R3= -CH2OH인 화학식 I의 화합물은 R3= -COR7(여기서, R7은 옥시 유도체임)이 상응하는 화학식 I의 화합물을 환원시키므로써 제조될 수 있다. 이러한 변형은 당업자에게 공지된 임의의 공정에 따라 수행될 수 있다.
R2= -NR4R5(여기서, R5은 C1-4 알킬임), 및 R3= - COR7(여기서, R7은 옥시 유도체임)인 화학식 I의 화합물은 R5= H인 상응하는 화학식 I의 화합물을 알킬화시키므로써 제조될 수 있다. 이러한 변형은 당업자에게 공지된 공정에 따라 수행될 수 있다.
R2= -NHR4및 R3= -COR7(여기서, R7은 옥시 유도체임)인 화학식 I의 화합물은 R2= NH2인 상응하는 화학식 I의 화합물을 아실화, 설포닐화 또는 알킬화시키므로써 제조될 수 있다. 이러한 변형은 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
R2= -OR4및 R3= -COR7(여기서, R7은 옥시 유도체임)인 화학식 I의 화합물은 R2= OH인 상응하는 화학식 I의 화합물을 알킬화 또는 아실화시키므로써 제조될 수 있다. 이러한 변형은 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식에 따라 하기 화학식 V의 화합물을 알데히드, 페닐 비닐 설피드 및 이테르븀 트리플레이트 유도체와 반응시키므로써 제조될수 있다:
이러한 반응은 문헌 [S. Kobayashi et al., Synthesis (1995), 1195-1202]에 기술된 공정에 따라 수행될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기 반응식에 따라 하기 화학식 VI의 화합물을 탈보호화 및 가수분해하므로써 제조될 수 있다:
생성된 에나민의 가수분해 후의 이러한 탈보호는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 4, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 하기 반응식에 따라 화학식 VI의 화합물을 수소화시키므로써 제조될 수 있다:
이러한 반응은 문헌[M.A. Vela et al., J. Org. Chem. (1990), 55, 2913-2918]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 하기 반응식에 따라 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 유도체와 반응시키므로써 제조될 수 있다:
이러한 반응은 문헌[A. Arcadi et al, Tetraedron (1990), 46 (20), 7151-7164]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 시중에서 구입가능하거나, R3= -COR7인 경우, 예를 들어, 문헌 [K. Goodall et al., J. Chem. Res. Synop. (2000), 2, 54-55]에 기술된 공정에 따라 2-아미노-보호된 3-히드록시프로파노에이트 에스테르 유도체를 탈수시키므로써 제조될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 하기 반응식에 따라 화학식 IX의 화합물을 변형시키므로써 제조될 수 있다:
이러한 반응은 문헌 [H. Kosuki et al., Synthesis (1990), 12, 1145-1147; K. Koch, J. Org. Chem. 1994, 59, 1216-1218 or V. Drachsler et al., Synlett (1998), 11, 1207-1208]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 IX의 유도체의 합성에 있어서, 화학식 X의 유도체는 하기 반응식에 따라 BBR (여기서, R1= 옥시 유도체)로 처리하거나 촉매적 수소화시키므로써 탈보호될 수 있다:
상기 반응은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 X의 유도체의 합성에 있어서, Hal = Cl 또는 Br인 화학식 XI의 유도체는 하기 반응식에 따라 알코올 (R1= 옥시 유도체)과 반응시키거나, 붕산 유도체(R1≠옥시 유도체)로 변형된다:
이러한 반응은 문헌[N.M. All et al., Tetrahedron (1992), 48, 8117-8126]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 XI의 유도체의 합성에 있어서, 화학식 XII의 유도체의 히드록시기는 하기 반응식에 따라 보호된다:
이러한 반응은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 2, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
X = N인 화학식 XII의 유도체의 합성에 있어서, 화학식 XIII의 유도체를 하기 반응식에 따라 PO(Hal)3, 예를 들어 POC13또는 POBr3와 반응시켰다:
이러한 반응은 문헌 [Y. Tagawa et al., Heterocycles (1998), 48, 2379-2387 or M. Fernandez et al., Heterocycles (1994), 38, 2615-2620]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
X = CH인 화학식 XII의 유도체의 합성에 있어서, 화학식 XIIIa의 유도체를 하기 반응식에 따라 예를 들어, BBr3로 탈보호하였다:
이러한 반응은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Chapter 2, Th. W. Greene, John Wiley & Sons, 1999]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 하기 반응식에 따라 화학식 XIV의 화합물을 촉매적 수소화 (R7≠ O-왕 레진(Wang Resin))시키거나 SnCI2(R7= O-Wang Resin)로 처리하여환원시키므로써 제조될 수 있다:
이러한 반응은 왕-레진에 부착된 화합물에 대한 PCT 특허 출원 W09834115-Al에 기술된 공정에 따라 또는 당업자에게 공지된 임의의 공정에 따라 수행될 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 하기 공정중 하나에 따라 제조될 수 있다:
화학식 XIV에서 R7= 옥시 유도체인 경우, R4= H인 화학식 XIV의 상응하는 화합물을 하기 반응식에 따라 알킬화시키거나, 아실화시키거나 설포닐화시켰다:
이러한 변형은 당업자엑 공지된 공정에 따라 수행될 수 있다.
화학식 XIV에서 R2= NH2및 R3= -COR7(여기서, R7= 옥시 유도체)인 경우, R7= 히드록시인 화학식 XIV의 상응하는 화합물을 에스테르화시켰다. 이러한 변형은 당업자에게 공지된 임의의 공정에 따라 수행될 수 있다.
R2= NH2및 R3= -COR7(여기서, R7=O-왕 수지)인 화학식 XIV의 화합물은 R2= NHP (여기서, P는 보호기임), 및 R7= O-왕 수지인 상응하는 화학식 XIV의 화합물을 탈보호하므로써 수득될 수 있다. 이러한 변형은 당업자에게 공지된 공정에 따라 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 하나 또는 수개의 입체중심이 존재하고, 비-입체선택적인 합성법이 이용되는 경우, 입체이성질체의 혼합물의 분석은, 역 모드(reversed mode) 또는 바람직하게는 정 모드(direct mode)의 아키랄 또는 키랄상의 바람직하게는 크로마토그래피 분리를 사용하여 이들의 부분입체이성질체의 혼합물을 이들의 구성 라세미체로 일련적으로 분리시키는 것을 포함하는 한 또는 여러 단계 후에, 역 모드 또는 바람직하게는 정 모드의 키랄의 가장 바람직하게는, 크로마토그래피 분리를 이용하여 각각의 라세미체를 이의 거울상이성질체로 분석하는 하나 이상의 최종 단계에 의해 가장 잘 수행될 수 있다. 또한, 부분적인 입체선택적 합성법이 이용될 경우, 최종 단계는, 역 모드 또는 바람직하게는 크로마토그래피 분리를 이용하여 부분입체이성질체를 분리하는 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 합성 중간체에 관한 것이다:
II
상기 식에서,
R4a는 R4또는 P이며, R4는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며,
R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬, 또는 화학식의 기이며,
R7은 히드록시 또는 옥시 유도체이고, P는 아민 보호기이다.
바람직하게는, 화학식 II의 합성 중간체를 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다: 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-페닐-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-(벤조일아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[4-(페닐설파닐)-2-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[4-(페닐설파닐)-2-(4-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (25)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐j프로파노에이트; 메틸 (2R)-2-[(3차-부톡시카르복닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2R)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메틸페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트 및 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 합성 중간체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X 및 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며,
R7은 히드록시 또는 옥시 유도체이며,
단 X가 CH이면, R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬 또는 하기 화학식의 기이다.
바람직하게는, 화학식 III의 합성 중간체는 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-히드록시-2-프로페노에이트이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 합성 중간체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X 및 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며,
R3는 -CO-R7이며,
R7는 히드록시 또는 옥시 유도체이며,
P는 아민 보호기이고,
단, X가 CH이면, R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬 또는 화학식의 기이다.
바람직하게는, 화학식 IV의 합성 중간체는 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다: 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-페닐-6-퀴놀리닐)프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노j-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(4-클로로페녹시)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-메톡시-6-퀴놀리닐)프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2-메톡시페녹시)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페녹시)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페녹시)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2R)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노j-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐j프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2R)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메틸페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로파노에이트 및 에틸 2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]프로파노에이트.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 합성 중간체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X 및 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며,
R3는 -CO-R7이며,
R7는 히드록시 또는 옥시 유도체이며,
P는 아민 보호기이고,
단, X가 CH이면, R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬 또는 화학식의 기이다.
바람직하게는, 화학식 VI의 합성 중간체는 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다: 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(4-클로로페녹시)-6-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-메톡시-6-퀴놀리닐)-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2-메톡시페녹시)-6-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페녹시)-6-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페녹시)-6-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트 및 메틸 (2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]-2-프로페노에이트.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 합성 중간체에 관한 것이다: 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노l-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)아미노]-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트; 메틸 3-(4-아미노페닐)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로파노에이트; 메틸 3-(4-아미노페닐)-2-[(2,6-디클로로벤질)아미노)프로파노에이트; 6-(벤질옥시)-2-클로로퀴놀린; 6-(벤질옥시)-2-페녹시퀴놀린; 6-(벤질옥시)-2-(4-클로로페녹시)퀴놀린; 6-(벤질옥시)-2-메톡시퀴놀린; 6-(벤질옥시)-2-(2-메톡시페녹시)퀴놀린; 6-(벤질옥시)-2-(2,6-디메톡시페녹시)퀴놀린; 6-(벤질옥시)-2-(2,6-디클로로페녹시)퀴놀린; 2-페녹시-6-퀴놀리놀; 2-(4-클로로페녹시)-6-퀴놀리놀; 2-메톡시-6-퀴놀리놀; 2-(2-메톡시페녹시)-6-퀴놀리놀; 2-(2,6-디메톡시페녹시)-6-퀴놀리놀; 2-(2,6-디클로로페녹시)-6-퀴놀리놀; 2-페녹시-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 2-(4-클로로페녹시)-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 2-메톡시-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 2-(2-메톡시페녹시)-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 2-(2,6-디메톡시페녹시)-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 2-(2,6-디클로로페녹시)-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 6-(벤질옥시)-2-(2,6-디클로로페닐)퀴놀린; 2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리놀; 2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 2-(벤질옥시)-6-(2,6-디메톡시페닐)나프탈렌; 5 6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프톨 및 6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸 트리플루오로메탄설포네이트.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 약제학적 처방에 유용하다는 것을 발견하였다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 천식, 알레르기성 비염, 부비동염, 결막염, 식품 알레르기; 피부염, 건선, 두드러기, 및 습진을 포함한 염증성 피부 질환; 류마티스 관절염, 크론질환 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 그 밖의 자가면역 질환, 및 동맥경화증의 치료에 유용하다.
따라서, 추가의 관점으로, 본 발명은 상기된 바와 같의 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 VLA-4 의존성 염증성 질환, 예컨대, 천식, 알레르기성 비염, 부비동염, 결막염, 식품 알레르기; 피부염, 건선, 두드러기, 및 습진을 포함한 염증성 피부 질환; 류마티스 관절염, 크론질환 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 그 밖의 자가면역 질환, 및 동맥경화증의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 백혈구가 조직에 유입되는 상태를 치료하기에 유용하다. 이러한 상태에는, 바람직하게는, 천식, 알레르기성 비염, 부비동염, 결막염, 식품알레르기; 피부염, 건선, 두드러기, 및 습진을 포함한 염증성 피부 질환; 류마티스 관절염, 크론질환 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 그 밖의 자가면역 질환, 및 동맥경화증이 포함된다. 화합물은 VCAM/VLA-4 상호작용을 억제함으로써 생물학적 활성을 나타낸다.
VLA-4 의존성 염증 질환, 예를 들어, 천식, 알레르기성 비염, 부비동염, 결막염, 식품 알레르기; 피부염, 건선, 두드러기, 및 습진을 포함한 염증성 피부 질환; 류마티스 관절염, 크론질환 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 그 밖의 자가면역 질환, 및 동맥경화증의 치료를 요하는 환자에게는 산소 라디칼의 형성을 감소시키는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중의 유효량의 하나 이상의 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 또는 염을 투여함으로써 치료될 수 있다. 활성 물질은 어떠한 적절한 경로, 예를 들어, 경구, 비경구, 정맥내, 피부내, 피하, 근육내 또는 국소적으로 액체, 크림, 겔 또는 고체 형태로, 구강 또는 비내 스프레이, 또는 에어로졸을 통해서 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 치료용 약물을 제조하기 위한 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 VLA-4 의존성 염증성 질환인 것으로 여겨지는 질환을 치료하기에 유용한 약물의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 천식, 알레르기성 비염, 부비동염, 결막염, 식품 알레르기; 피부염, 건선, 두드러기, 및 습진을 포함한 염증성 피부 질환; 류마티스 관절염, 크론질환 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 그 밖의 자가면역 질환, 및 동맥경화증을 치료하는데 유용한 약물의 제조에 있어서의 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약물로 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 천식, 알레르기성 비염, 부비동염, 결막염, 식품 알레르기; 피부염, 건선, 두드러기, 및 습진을 포함한 염증성 피부 질환; 류마티스 관절염, 크론질환 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 그 밖의 자가면역 질환, 및 동맥경화증을 치료하기 위한 약물로 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
활성 화합물의 활성 및 특성, 경구 이용성 및 시험관내 또는 생체내 안정성은 개시된 화합물의 광학 이성체들 사이에서 현저하게 다양할 수 있다.
바람직한 양태에서, 활성 화합물은 거울상이성체적으로 부화된 형태, 즉, 실질적으로는, 한 가지의 이성체 형태로 투여된다.
본 발명은 또한 치료학적 용량의 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 VLA-4 의존성 염증성 질환(바람직하게는, 천식, 알레르기성 비염, 부비동염, 결막염, 식품 알레르기; 피부염, 건선, 두드러기, 및 습진을 포함한 염증성 피부 질환; 류마티스 관절염, 크론질환 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 그 밖의 자가면역 질환, 및 동맥경화증)의 환자에게 투여함을 포함하여, 상기 질환의 치료를 요하는 포유동물에서 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 상기된 상태 또는 질환을 앓고 있는 포유동물(바람직하게는, 사람)에게 상기 상태 또는 질환을 완화시키거나 예방하기에 충분한 양으로 본 발명에 따한 화합물을 투여함으로 포함한다.
화합물은, 통상적으로는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 단위 용량형당 0.01 내지 1000mg, 바람직하게는, 0.05 내지 500mg의 활성 성분을 함유하는 단위 용량형을 포함한 어떠한 적합한 단위 용량형으로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 치료적 치료 및 예방적 치료를 포함한다.
용어 "치료적"은 상태 또는 질환의 현재의 증상적 에피소드를 치료하는데 있어서의 효능을 의미한다.
용어 "예방적"은 상태 또는 질환의 발병 또는 재발의 방지를 의미한다.
VLA-4 길항제로서의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 활성은 세포 유착 검정법으로 측정될 수 있다. 이러한 시험의 목적은 사람 재조합 VCAM에 대한 VLA-4 발현 세포주의 유착에서의 화합물의 억제 효과를 측정함으로써 화합물의 항-VLA- 효능을 평가하고자 하는 것이다(문헌[A. L. Akeson et al., J. Immunol. Methods (1993), 163, 181-185]으로부터 변형됨).
화학식(I)의 화합물로 얻은 결과는 강한 약리학적 효과를 나타내고 있다.
질환을 치료하는데 있어서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 효과적인 일일 용량으로 사용되고 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 당업자에게는 공지된 통상의 약제 조제 기술에 따라서 약제학적 희석제 또는 담체와 혼합된다.
적합한 희석제 및 담체는 바람직한 투여 경로, 예를 들어, 경구, 직장내, 또는 비경구 경로에 따라 광범위하게 다양할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 경구 또는 비경구적으로, 즉, 정맥내, 근육내, 피하 또는 척수강내로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있으며, 예를 들어, 정제, 환제, 드라제(dragee), 젤라틴 캡슐, 용액, 및 시럽등의 형태일 수 있다.
이러한 목적으로, 활성 성분은 불활성 희석제 또는 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대, 전분 또는 락토오즈와 혼합될 수 있다. 임의적으로는, 이들 약제학적 조성물은 또한 결합제, 예컨대, 마이크로결정상 셀룰로오즈, 트라가칸드 검 또는 젤라틴, 붕해제, 예컨대, 알킨산, 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 유동화제, 예컨대, 콜로이드성 이산화실리콘, 감미제, 예컨대, 수크로스 또는 사카린, 또는 착색제 또는 방향제, 예컨대, 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트를 함유할 수 있다.
본 발명은 활성물질을 조절된 방법으로 방출시킬 수 있는 조성물에 관한 것이다. 비경구 투여에 사용될 수 있는 약제학적 조성물은 통상의 형태, 예컨대, 앰플, 일회용 주사기, 유리 또는 플라스틱 바이알 또는 주입용 용기에 일반적으로 함유되는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액일 수 있다.
활성 성분에 추가로, 이들 용액 또는 현탁액은 임의로 또한 무균의 희석제, 예컨대, 주사용 물, 생리식염용액, 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 그 밖의 합성 용매, 항균제, 예를 들어, 벤질 알콜, 항산화제, 예컨대, 아스코르빈산 또는 중아황산나트륨, 킬레이트화제, 에틸렌 디아민-테트라-아세트산, 완충액, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 인산염 및 삼투성을 조정하는 제제, 예컨대, 염화나트륨 또는 텍스트로스를 함유할 수 있다.
이들 약제학적 형태는 약사가 통상적으로 이용하는 방법을 이용함으로써 제조될 수 있다.
약제학적 조성물중의 활성 성분의 양은 광범위한 농도범위일 수 있으며, 다양한 인자, 예컨대, 환자의 성별, 연령, 체중 및 의학적 상태 뿐만 아니라, 투여방법에 좌우될 수 있다. 따라서, 경구 투여를 위한 화학식(I)의 화합물의 양은 조성물 전체 중량에 대하여 0.5중량% 이상이며 80중량%까지 이를 수 있다.
바람직한 경구 조성물의 경우에, 일일 용량은 0.01 mg 내지 1000mg 범위의 화학식(I)의 화합물일 수 있다.
비경구 투여를 위한 조성물에서, 화학식(I)의 화합물의 양은 조성물 전체 중량에 대해서 0.5중량% 이상이며 33중량%까지 이를 수 있다. 바람직한 비경구 조성물의 경우에 용량 단위는 0.01mg 내지 1000mg 범위의 화학식(I)의 화합물이다.
일일 용량은 화학식(I)의 화합물의 광범위한 용량 단위일 수 있으며, 일반적으로는 0.01 내지 1000mg 범위이다. 그러나, 특정의 용량이 의사의 식견에 의한 개별적인 요건에 따라서 특정의 경우에 적용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
하기 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 어떠한 방법으로도 본 발명을 한정하거나 한정하고자 하는 것이 아니다. 본 기술 분야의 전문가라면 하기 실시예의 통상의 변경 및 변화가 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예에서 달리 명시하지 않는 한, 화합물의 특정은 하기 방법에 따라서 수행된다.
NMR 스펙트럼은 어스펙트 3000 컴퓨터(Aspect 3000 computer) 및 5mm1H/13C 듀얼 프로브 헤드(dual probehead)가 장착된 브루커 AC 250 퓨리어 트랜스폼 NMR 분광기(BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer) 또는 SG 인디고2컴퓨터(SG Indigo2computer) 및 5mm 역기하구조1H/13C/15N 트리플 프로브헤드(5mm inverse geometry1H/13C/15N triple probehead)가 장착된 브루커 DRX 400FT NMR로 기록된다. 화합물은 프로브 온도 313K 또는 300K 및 농도 20mg/ml의 DMSO-d6(또는 CDCl3) 용액에서 측정된다. 장치는 DMSO-d6(또는 CDCl3)의 중수소 신호에 대해서 차단된다. 화학적 이동은 내부 표준으로 취한 TMS로부터의 ppm 다운필드(ppm downfield)로 두어진다.
HPLC 분석은 하기 시스템중 한 시스템을 이용함으로써 수행된다:
- INERTSIL ODS 3 C18, DP 5㎛, 250 X 4.6 mm 컬럼이 장착된 아질런트 1100 계열 HPLC 시스템(Agilent 1100 series HPLC system). 100% 용매 A(아세토니트릴, 물, H3PO4(5/95/0.001, v/v/v))로부터 100 % 용매 B (아세토니트릴, 물, H3PO4(95/5/0.001, v/v/v))까지 6분 용리에 이어서 100% B에서 4분 유지되는 구배. 유속은 2.5ml/분이다. 크로마토그래피는 35℃에서 수행된다.
- HPLC 워터스 심메트리(HPLC Waters Symetry) C18, 250 X 4.6 mm 컬럼이 장착된 HP 1090 계열 HPLC 시스템(HP 1090 series HPLC system). 100 % 용매 A (MeOH, 물, H3PO4(15/85/0.OO1M, v/v/M))로부터 100 % 용매 B (MeOH, 물, H3PO4(85/15/0.001 M, v/v/M))까지 10 분 용리에 이어서 100 % B에서 10분 유지되는 구배. 유속은 1ml/분이다. 크로마토그래피는 40℃에서 수행된다.
LC/MS 모드에서의 질량 분광분석 측정장치는 다음과 같이 수행된다:
HPLC 조건
분석은 INERTSIL ODS 3, DP 5㎛, 250 X 4.6 mm 컬럼이 장착된 워터스 알리안스 HPLC 시스템(WATERS Alliance HPLC system)을 사용함으로써 수행된다.
100% 용매 A(아세토니트릴, 물, TFA(10/90/0.1, v/v/v))로부터 100 % 용매 B (아세토니트릴, 물, TFA (90/10/0.1, v/v/v))까지 7분 용리에 이어서 100 % B에서 4분 유지시키는 구배. 유속은 2.5 ml/분이고 API 원 직전에 1/25의 스플릿이 이용된다.
MS 조건
샘플을 약 250ftgr/ml의 농도로 아세토니트릴/물, 70/30, v/v에 용해시킨다. API 스펙트럼 분석(+ 또는 -)은 FINNIGAN (San Jose, CA, USA) LCQ 이온 트랩 질량 분광기(ion trap mass spectrometer)를 사용함으로써 수행된다. APCI 원은 450℃에서 작동하며 모세관 히터는 160℃에서 작동한다. ESI 원은 3.5 kV에서 작동하며 모세관 히터는 210℃에서 작동한다.
DIP/EI 모드의 질량 분광분석 측정장치는 하기와 같이 수행된다:
프로브를 50℃ 내지 250℃로 5 분 동안 가열함으로써 샘플을 증발시켰다. EI(Electron Impact: 전자 충격) 스펙트럼을 FINNIGAN (San Jose, CA, USA) TSQ 700 탄뎀 사중극 질량분광분석기(tandem quadrupole mass spectrometer)를 사용하여 기록한다. 열원온도는 150℃로 고정된다.
회전 특성은 퍼킨-엘머 341 편광계(Perkin-Elmer 341 polarimeter)로 측정한다. 회전의 각도는 MeOH중의 1% 용액상의 25℃에서 측정한다. 일부 분자의 경우, 용해도 문제로 인해서 용매가 CH2Cl2또는 DMSO이다.
분취용 그로마토그래피 분리는 노바셉 축 압축 컬럼(Novasep axial compression column)(직경 80mm), 70 내지 150ml/분의 유속을 이용하는 실리카겔 60 머크, 입자 크기 15-40㎛, 참조번호 1.15111.9025상에서 수행된다. 실시카겔 및 용매 혼합물의 양은 각각의 과정에서 기재된 바와 같다.
분취용 키랄 크로마토그래피 분리는 ±350ml/분의 저급 알콜 및 C5 내지 C8의 선형, 분지형 또는 시클릭 알칸의 다양한 혼합물로 인 하우스 형성된(in-housebuild) 장치를 사용하는 DAICEL 키랄팩 AD 20㎛(DAICEL Chiralpak AD 20 ㎛), 100*500 mm 컬럼상에서 수행된다.
이하 기재된 약어가 실시예에서 사용된다:
실시예 1. 퀴놀리닐 유도체: 라세미체 합성.
1.1 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산38의 합성.
반응식 1:
1.1.1 메틸 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트2의 합성:
0℃에서 메탄올 (10 ml/g)중의 4-니트로페닐알라닌 1 (25 g)에 SOCl2(2 당량)을 첨가하였다. 30분 후에, 반응을 실온하에 1일밤 동안 실온에서 교반시켰다. 그 후, 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 물중에 희석시켰다. 용액을 NaOH 2N로 알칼리화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 추가의 정제는 필요하지 않다.
수율 : 79 %.
MS (MH+): 225.
1.1.2 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트3의 합성:
메틸 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트2(21 g) 및 분말화된 NaOH (1.2 당량)을 THF (5 ml/g)중에 현탁시켰다. THF (2 ml/g)중에 용해시킨 Boc2O (1.2 당량)을 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 이를 물에 부은 후, AcOEt (2 x 900 ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 추가의 정제는 필요하지 않다.
수율: 100 %.
MS (MH+): 325.
1.1.3 메틸 3-(4-아미노페닐)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트4의 합성:
CH3OH (20 ml/g)중의 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트3(69.4 g) 및 NH4HCO2(6.5 당량) 용액에 5% Pd/C (15 중량%, 10 g)을 첨가하였다. 온도를 40℃로 상승시킨 후, 저하시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용액을 셀라이트로 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 AcOEt로 희석시키고, 물로 3회 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 추가의 정제는 필요하지 않다.
수율: 100 %.
MS (MH+): 285.
1.1.4 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트5의 합성:
CH3CN/CH2Cl2의 50/50 혼합물중에 용해시킨 메틸 3-(4-아미노페닐)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트 4 (38.2 g)을 실온하에서 CH3CN/CH2Cl2(50/50, 400 ml)중의 Yb(OTf)3(0.05당량)와 MgSO4(3당량)의 50/50 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 고체 2,6-디클로로벤즈알데히드 (1.1 당량)를 첨가하고, 2시간 후, 페닐 비닐 설피드 (1.2 당량)를 적가하였다. 하룻밤 후, 불용성 물질을 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산 혼합물//AcOEt 80/20을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트5를 제공하였다.
수율 : 81 %.
MS (MH+):587/589/591.
메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-페닐-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트5a및 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트5b(MS (MH+): 579)이 동일한 방법으로 합성될 수 있다.
1.1.5 메틸 2-[(tent-부톡시카르보닐)아미노l-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트6의 합성:
메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트5(32 g)를 디옥산 (510 ml/g)중에 용해시켰다. 물 (50.5 ml/g)및 고체 NaIO4(1.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 40시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발하고, 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 불용성 부분을 여과시키고, 증발 후, 잔류물을 용리제로서 헥산 혼합물/AcOEt 75/25을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다
수율: 88 %.
MS (MH+): 475/477/479.
메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-페닐-6-퀴놀리닐)프로파노에이트6a및 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트6b(MS (MH+): 467)가 동일한 방법에 따라 합성될 수 있다.
1.1.6 메틸 2-아미노-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트33의 합성:
9.15 g의 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트6을 CH2Cl2(50 ml)중에 용해시켰다. TFA (50 ml)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 RT에서 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르중에 분쇄하고, 5℃에서 냉각시켰다. 고체 생성물33을 여과에 의해 수득하였다.
수율: 89 %.
MS (MH+): 375/377/379.
1.1.7 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트35의 합성:
0℃에서 CH2Cl2(50 ml)중의 23.38 g of 메틸 2-아미노-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트33(.2 TFA 염)에 CH2Cl2(6 ml)중에 용해시킨 트리에틸아민 (22 ml) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (6.22 ml)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 RT에서 교반시켰다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 CH2Cl2/헥산 95/5을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 96 %.
MS (MH+): 547/549/551.
1.1.8 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산38의 합성:
메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트35(0.2 g)를 CH3CN/H20/NaOH 0.1N (4 ml / 0.22 ml / 3.65 ml)중에용해시켰다. 실온에서 하룻밤 후, 10 % KHSO4(9 ml) 을 첨가하고, CH3CN을 증발시켰다. 생성된 수성상을 AcOEt로 2회 추출하였다 (2 x 12 ml). 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH cc (90/10/1)을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 77 %.
MS (MH+): 533/535/537.
1.2 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트35및 메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트41의 합성:
반응식 2:
1.2.1 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트7의 합성:
0℃에서 CH2Cl2(40 ml)중의 메틸 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트2(9.5 g) 용액에 CH2Cl2(40 ml)중의 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (7.71 g)를 첨가하였다. 그 후, DIPEA (2 당량)을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응물을 실온으로 상승시키고, DIPEA를 첨가하여 pH를 7 내지 8로 상승시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후, 잔류물을 AcOEt (175 ml)중에 넣었다. 유기상을 5 % NaHCO3(150 ml)로 1회, 물로 1회, 10% KHSO4(150 ml)로 1회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4로 건조 증발시켰다. 추가의 정제는 필요없다.
수율: 96 %.
MS (MH+): 397/399/401.
1.2.2 메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)아미노]-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트7a의 합성
CH3CN (30ml)중의 메틸 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트2(6 g)을 첨가하고, K2CO3(11.095g), 2,6-디클로로벤질 브로마이드 (6.42 g)와 분쇄하였다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 데카리터상에서 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(100 ml)에 넣고, 물 (100 ml)로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 AcOEt/헥산 10/90을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 74%.
MS (MH+): 383/385/387.
1.2.3 메틸 3-(4-아미노페닐)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로파노에이트8의 합성:
메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트 7 (7 g)을 Pt(S)/C (5 중량%)의 존재하에 CH3OH중에 용해시켰다. 그 후, H2압력을 2시간 동안 실온에서 가하였다. 촉매를 셀라이트상에서 여과시키고, 용매를 증발시켜 메틸 3-(4-아미노페닐)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로파노에이트8를 제공하였다.
수율: 100 %.
MS (MH+): 367/369/371.
1.2.4 메틸 3-(4-아미노페닐)-2-[(2,6-디클로로벤질)아미노]프로파노에이트8a의 합성:
초음파 배스에서 CH3COOH중에 용해시킨 메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)아미노]-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트7a(8.2 g)에 PtO2 히드레이트 (전형적인 Pt 함량 79-84%) (0.02g)를 첨가하였다. 15psi의 H2압력을 실온하에 가하고, 5분 후에 완료시켰다. 그 후, 실온에서 10psis의 H2압력을 다시 가하면, 5분 후에 안정화되었다. 촉매를 질소하에 셀라이트상에서 여과시키고, CH3COOH로 세척하였다. 용매를 증발시켰다. AcOEt (200m1)를 잔류물에 첨가하고, 이러한 유기상을 포화된 NaHCO3(200 ml)로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH cc (99.75/0.25/0.025)를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 62 %.
MS (MH+): 353/355/357.
1.2.5 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트9의 합성:
메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트9를 반응식 1의 화합물5에 대해 기술된 방법에 따라 제조하였다.
수율: 81 %.
MS (MH+): 659/661.
메틸 2-(벤조일아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트9a,메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트9b(MS (MH+): 645/647/649), 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트9c(MS (MH+): 651/653/655), 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[4-(페닐설파닐)-2-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트9d(MS (MH+): 596/598/600), 메틸 2-[(2,6 -디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트9e(MS (MH+): 658/660/662) 및 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[4-(페닐설파닐)-2-(4-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트9f(MS (MH+): 590/592/594)는 동일한 방법으로 합성될 수 있다.
1.2.6 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐l프로파노에이트35의 합성:
메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트35를 반응식 1의 화합물6에 대해 기술된 방법에 따라 제조하였다.
MS (MH+): 547/549/551.
메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트41이 상기와 동일한 방법에 따라 제조될 수 있다.
MS (MH+): 533/535/537.
1.3: 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로판산90의 합성.
1.3.1: 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[(2S)-피페리디닐카르보닐]아미노}프로파노에이트45의 합성;
3차-부틸 (2S)-2-{[(1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트42를TFA로 탈보호시켜(참조 상기 1.1.6) 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[(2S)-피페리디닐카르보닐]아미노}프로파노에이트45를 수득하였다.
MS (MH+): 486/488/490.
1.3.2: 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트46:
CH2Cl2(5m1) 중의 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[(2S)-피페리디닐카르보닐]아미노}프로파노에이트45(.2TFA 염)(0.965g)에, 0℃에서 CH2Cl2중에 용해된 DIPEA (0.97ml) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.282g)을 첨가하였다. 이 반응을 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2로 희석시켰다. 유기상을 염수 용액으로 3회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/CH3OH (99.5/0.5)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트46을 수득하였다.
수율: 72%.
MS (MH+) : 640/642/644.
1.3.3 : 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로판산90의 합성:
CH3OH(5ml) 중의 455mg의 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({(25)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로파노에이트46에 0.8ml의 1N NaOH 및 1ml의 물을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 1N HCl(0.8ml)을 첨가하여 약산성 pH를 얻었다. 이후, 메탄올을 증발시키고, 수득된 고형물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켜 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로판산90을 수득하였다.
수율: 82%.
MS (MH+): 626/628/630.
1.4: 2-{[(2,6-디클로로페닐)(에톡시)메틸렌]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산64의 합성.
문헌[Chem. Pharm. Bull. (1984), 32, (11), 4466-4477]에 따라, 화합물46을 화합물90으로 변환시키기 위해 기술된 바와 같이, 화합물35로부터 출발하여 염기성 가수분해시켜 화합물64를 합성하였다.
MS (MH+): 561/563.
1.5: 2-[(2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산66의 합성.
반응식 3:
1.5.1.메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트51의 합성:
CH3OH(2.3ml) 중의 100mg의 (메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트)41에 0℃에서 NaHCO3(1 당량) 및 CH3I (1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2일 동안 실온에서 교반하였다. 이 용매를 증발시키고, 잔류물에 CH2Cl2(10ml)을 첨가하였다. 이 용액을 물 및 염수로 세척하고, 다시 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 불완전 반응 때문에, 10배 과량의 MeOH(5ml) 중의 NaHCO3및 CH3I를 사용하여 상기 프로토콜을 반복하였다. 유사한 후처리 후, 잔류물을 용리액으로서 헥산/AcOEt 90/10을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트51을 수득하였다.
수율: 43%.
MS (MH+): 547/549/551.
1.5.2: 2-[(2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산66의 합성:
메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트51의 가수분해를 1.3.3에 기술된 바와 같이 수행하여 2-[(2,6-디클로로벤질)(메틸)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산66을 수득하였다.
수율: 65%.
MS (MH+): 533/535/537.
1.6: 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2-히드록시벤조일)아미노]프로판산71의 합성:
메틸 2-{[2-(아세틸옥시)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트70의 가수분해를 1.3.3에 기술된 바와 같이 수행하여 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2-히드록시벤조일)아미노]프로판산71을 수득하였다.
수율: 67%.
MS (MH+): 481/483/485.
1.7: 2-({[(2,6-디클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산87의 합성:
1.7.1: 메틸 2-{[(2,6-디클로로아닐리노)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트52의 합성:
CH2Cl2(10ml)중의 0.62g의 메틸 2-아미노-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트33에 0.343g의 2,6-디클로로페닐 이소시아네이트를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 교반하고 증발시켜 절반으로 감소시켰다. 고형 잔류물을 여과하고, CH2Cl2및 헥산으로 세척하여 백색 분말을 수득하고, 이를 고온의 CH3CN 중에서 재결정화시켰다. 이 화합물을 용리액으로 CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다. 수득된 백색 분말을 한번 더 CH3CN으로 세척하여 메틸 2-{[(2,6-디클로로아닐리노)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트52을 수득하였다.
수율: 36%.
MS (MH+): 562/564/566.
1.7.2: 2-({((2,6-디클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산87의 합성.
메틸 2-{[(2,6-디클로로아닐리노)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트52을 1.3.3에서 기술된 바와 같이 가수분해하여 2-({[(2,6-디클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산87을 수득하였다.
수율: 58%.
MS (MH+): 548/550/552.
1.8: 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)프로판산81의 합성.
반응식 4:
1.8.1: 2-클로로-6-퀴놀리놀11의 합성:
POCl3(21ml) 및 DMF(3.4ml) 중의 2,6-퀴놀린디올10(5g) 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 115℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃에서 물(100ml)에 붓고, 32% NH3수용액으로 중화시켰다. 여과에 의해 수득된 고형물을 아세톤으로 세척하고, 형성된 유기 상을 증발시켜 고형물로서 2-클로로-6-퀴놀리놀11을 수득하였다. 추가의 정제는 필요하지 않았다.
수율: 98%.
MS (MH+): 180.
1.8.2: 6-(벤질옥시)-2-클로로퀴놀린12의 합성:
DMF(100ml)중의 2-클로로-6-퀴놀리놀11(5.45g) 용액에, 0℃에서 세슘 카보네이트(11.9 g)을 첨가하였다. 0℃에서 15분 후에, 벤질 브로마이드(4ml)를 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 물(100ml)을 첨가하고, 수득된 고형물을 여과하고, 펜탄으로 세척하였다. 추가의 정제는 필요하지 않았다. 분말로서 6-(벤질옥시)-2-클로로퀴놀린12을 수득하였다.
수율: 94%.
MS (MH+): 170.
1.8.3: 6-(벤질옥시)-2-페녹시퀴놀린13의 합성:
50%(w/w) NaOH 용액(10.2ml)에 페놀(0.697 g)을 첨가하였다. 실온에서 50분 후, 톨루엔(10.21ml) 및 6-(벤질옥시)-2-클로로퀴놀린12(2g) 및 테트라부틸 암모늄(2.062g)을 첨가하였다. 이 용액을 24시간 동안 환류 하에 아르곤 하에서 교반하였다. 물(5ml)을 첨가하고, 용액을 톨루엔(3x10ml)을 사용하여 추출하였다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 AcOEt/시클로헥산 20/80을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 고형물을 AcOEt 중에 용해시키고, 펜탄을 첨가하자 6-(벤질옥시)-2-페녹시퀴놀린13이 백색 분말로서 침전하였다.
수율: 70%.
MS (MH+): 328.
표 1에 기재된 화합물은 상기와 동일한 방법에 따라 합성될 수 있다:
표 1:
1.8.4: 2-페녹시-6-퀴놀리놀14의 합성:
CH3OH(10ml) 중의 6-(벤질옥시)-2-페녹시퀴놀린13(0.862g) 용액에 10% 탄소 상의 팔라듐(10%)을 첨가하였다. 반응물을 H2하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과시킨 후, 농축시키고, 잔류물을 용리액으로 AcOEt/석유 에테르 10/90을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 화합물, 2-페녹시-6-퀴놀리놀14을 수득하였다.
수율: 61%.
MS (MH+): 238.
하기 표 2에 기재된 화합물은 상기와 같은 방법에 따라 합성될 수 있다.
표 2:
1.8.5: 2-페녹시-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트15의 합성:
CH2Cl2(20ml) 중의 2-페녹시-6-퀴놀리놀14(0.562g) 용액에 아르곤 하에서 피리딘(0.6ml)을 첨가하였다. 0℃에서 15분 후에, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.64ml)을 첨가하였다. 반응 온도를 서서히 실온이 되도록 하였다. 이 반응물을 5시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3용액으로 세척하였다. 이 용액을 CH2Cl2(3 x 10ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 AcOEt/석유 에테르 10/90를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 87%.
MS (MH+): 370.
하기 표 3에 기재된 화합물은 상기와 같은 방법에 따라 합성될 수 있다.
표 3:
1.8.6 메틸-2-N-(3차-부톡시카르보닐)-아크릴레이트16의 합성:
CH2Cl2(15ml) 중의 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시프로파노에이트(7.19g) 용액에 3.04ml의 메실 클로라이드를 첨가하였다. 이후, NEt3(13.64ml)를 아르곤 하에서 -50℃에서 첨가하였다. -50℃에서 45분 후에, 반응물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이 용액을 얼음에 붓고, 수성상을 CH2Cl2(3 x 10ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로 AcOEt/시클로헥산 20/80를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 화합물16을 수득하였다.
수율: 93%.
MS (MH+): 202.
1.8.7: 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)-2-프로페노에이트17의 합성:
DMF(20ml) 중의 2-페녹시-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트15(0.782g) 용액에 팔라듐 아세테이트(0.0285g)을 첨가하였다. 이 용액을 30분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이후, 메틸-2-N-(3차-부톡시카르보닐)-아크릴레이트16(1.065g), 테트라부틸 암모늄 클로라이드(0.706g) 및 NEt3(0.342ml)를 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 90℃에서 가열한 후, 얼음에 부었다. 수성 상을 AcOEt (3 x 15ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로 AcOEt/석유 에테르 10/90, 이후 AcOEt/석유 에테르 40/60를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 91%.
MS (MH+): 421.
표 4에 기재된 화합물은 상기와 같은 방법에 따라 합성될 수 있다.
표 4:
1.8.8: 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐) 프로파노에이트18의 합성:
메탄올(15ml) 중의 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)-2-프로페노에이트17(1.053 g) 용액에 10%의 탄소상의 Pd (10%)을 첨가하였다. 반응물을 H2분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과하고 농축시킨 후, 잔류물을 용리액으로 AcOEt/석유 에테르 40/60를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 화합물, 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐) 프로파노에이트18을 수득하였다.
수율: 82%.
MS (MH+): 423.
표 5에 기재된 화합물은 상기와 같은 방법에 따라 합성될 수 있다.
표 5:
1.8.9: 메틸 2-아미노-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)프로파노에이트53의 합성:
CH2Cl2(6ml) 중의 0.737g의 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐) 프로파노에이트18,트리플루오로아세트산(1ml) 및 한 방울의 아니솔의 용액을 아르곤 하에 0℃에서 교반하였다. 이 반응 온도를 서서히 실온이 되게 하고, 용액을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 AcOEt(6ml)로 희석시키고, 혼합물을 NaHCO3(5%)로 중화시켰다. 수성상을 AcOEt (4 x 5ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/CH3OH 90/10 + 5% NEt3을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 오일로서 메틸 2-아미노-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)프로파노에이트53을 수득하였다.
수율: 85%.
MS (MH+): 322.
1.8.10: 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)프로파노에이트54의 합성:
CH2Cl2(5ml) 중의 메틸 2-아미노-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)프로파노에이트53(0.363 g) 용액에 아르곤 하에서 NEt3(0.937ml)을 첨가하였다. 15분 후, 2,6-디클로로페닐카르보닐클로라이드(0.241ml)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. NaHCO3(5ml)를 첨가한 후, 수성을 CH2Cl2(3 x 10ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 수득된 잔류물을 용리액으로 AcOEt/석유 에테르 10/90, 이후에 AcOEt/석유 에테르 60/40를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐) 프로파노에이트54를 수득하였다.
수율: 91%.
MS (MH+): 495.
1.8.11: 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)프로판산81의 합성:
메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐) 프로파노에이트54를 CH3CN(10.99ml), NaOH 1N(0.914ml) 및 물(0.545ml)에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. KHSO4(10%, 22.4ml)를 첨가한 후, CH3CN 을 진공 하에 증발시켰다. 수성상을 AcOEt (2 x 5ml)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 형성된 잔류물을 5ml의 펜탄으로 세척하여 백색 분말로서 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)프로판산81을 수득하였다.
수율: 82%.
MS (MH+): 481/483/485.
1.9: 2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산91및 2-[(2,6-디클로로벤조일)옥시]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산93의 합성.
반응식 5:
1.9.1: 6-(벤질옥시)-2-(2,6-디클로로페닐)퀴놀린19의 합성:
톨루엔 (294ml) 중의 3g의 6-(벤질옥시)-2-클로로퀴놀린12용액에 Pd(PPh3)4(1g)를 첨가하였다. 30분 후에, 메탄올(186ml) 및 120ml의 포화된 NaHCO3중의 2,6-디클로로페닐보론산(4.22g)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 증발시킨 후, 수성상을 AcOEt(3 x 20ml)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 이 잔류물을 용리액으로서 AcOEt/석유 에테르 5/95, 이후 AcOEt/석유 에테르 10/90을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 오일로서 6-(벤질옥시)-2-(2,6-디클로로페닐)퀴놀린19을 수득하였다.
수율 : 62%.
MS (MH+): 380.
1.9.2: 2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리놀20의 합성:
CH2Cl2(20ml) 중의 6-(벤질옥시)-2-(2,6-디클로로페닐)퀴놀린19(2.5 g)의 용액에 0℃에서 20ml의 BBr3(CH2Cl2중의 1M)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20ml)을 첨가하고, 형성된 용액을 1N NaOH를 사용하여 알칼리화시켰다. 수성상을 AcOEt (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 황색 고형물로서 2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리놀20을수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
수율: 100%.
MS (MH+): 290.
1.9.3: 2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트21의 합성:
CH2Cl2(20ml) 중의 2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리놀20(1.9g)의 용액에 실온에서 피리딘(1.6ml)을 첨가하였다. 5분 후에, 트리플루오로아세트산(1.7ml)을 0℃에서 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3용액(20ml)을 첨가하였다. 수성 상을 AcOEt(3 x 20ml)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 형성된 고형물21을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
수율: 100%.
MS (MH+): 422.
1.9.4: 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트22의 합성:
DMF(15ml) 중의 2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트21(0.67g)의 용액에 0.8g의 새로 제조된 메틸-2-N-(3차-부톡시카르보닐)-아크릴레이트16,테트라부틸 암모늄(0.57 g) 및 NEt3(0.3ml)을 첨가하였다. 이 용액을 20분 동안 탈기시키고, Pd(OAc)2(36mg, 10%몰)을 첨가하였다. 이 용액을 3시간 동안 90℃에서 가열한 후, 물(10ml)을 첨가하였다. 수성상을 AcOEt(3 x 10ml)로 추출하고, 유기상을 물(2 x 10ml) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 용리액으로서 AcOEt/석유 에테르 20/80을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하였다.
수율: 77%.
MS (MH+): 473.
1.9.5: 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-히드록시-2-프로페노에이트23의 합성:
CH2Cl2(2ml) 중의 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트22(0.48g)의 용액에 0℃에서 두 방울의 아니솔 및 1.6ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3용액을 첨가하여 염기성의 pH가 되도록 하였다. 수성상을 AcOEt (3 x 10ml)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 세척하여 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-히드록시-2-프로페노에이트23을 수득하였다.
수율: 53%.
MS (MH+): 374.
1.9.6: 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-히드록시프로파노에이트55의 합성.
CH3OH (2ml) 중의 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-히드록시-2-프로페노에이트23(0.38g)의 용액에 0℃에서 NaBH4(36mg)을 첨가하였다. 이 용액을 5시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3용액, 그 다음에 1N NaOH 용액을 pH가 11이 될 때까지 첨가하였다. 수성상을 AcOEt(3 x 10ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 제거하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 AcOEt/석유 에테르 30/70, 이후에 AcOEt/석유 에테르 35/65를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-히드록시프로파노에이트55을 수득하였다.
수율: 65%.
MS (MH+): 377.
1.9.7: 메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트56의 합성.
DMF(3.5ml) 중의 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-히드록시프로파노에이트55(0.159g) 및 α-브로모-2,6-디클로로톨루엔(1.05 g)의 용액에 17mg의 NaH(광유 중의 60% 분산액) 및 Ag(0.102g)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3의 용액을 첨가하였다. 수성상을 AcOEt(3 x 10ml)로 추출하였다. 유기상을 물(2 x 10ml) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 용리액으로 AcOEt/석유 에테르 10/90, 이후에 AcOEt/석유 에테르 15/85를 사용하는 실리카 겔 상에서 2회 정제하여 메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트56을 수득하였다.
수율: 70%.
MS (MH+): 534.
1.9.8: 2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산91의 합성:
아세토니트릴/물(3ml/0.14ml)의 혼합물 중의 메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트56(0.123 g) 및 1N NaOH(0.236ml)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 10% KHSO4용액(3ml)을 첨가한 후, 혼합물을 농축시켰다. 수성상을 AcOEt(3 x 10ml)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 세척하여 백색 분말로서 2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산91을 수득하였다.
수율: 69%.
MS (MH+): 521.
1.9.9: 1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-메톡시-2-옥소에틸 2,6-디클로로벤조에이트57의 합성:
피리딘(1ml) 중의 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-히드록시프로파노에이트55(0.104g)의 용액에 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(0.2ml)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3(10ml) 용액을 첨가하였다. 수성상을 AcOEt(3 x 10ml)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로 AcOEt/석유 에테르(10/90 내지 20/80)를 사용하는 실리카 겔 상에서 2회 정제하였다.
수율: 88%.
MS (MH+): 550.
1.9.10: 2-[(2,6-디클로로벤조일)옥시]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산93의 합성:
10ml THF 중의 1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-메톡시-2-옥소에틸 2,6-디클로로벤조에이트57(0.113g)의 용액에 0℃에서 1ml의 LiOH(1M) 및 0.5ml의 H202(30%)을 첨가하였다. 이후, 이 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 10ml KHSO4(10%)의 첨가 후에, THF를 증발시켰다. 수성상을 AcOEt (3 x 10ml)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 펜탄 중에서 분쇄하여 백색 분말로서 2-[(2,6-디클로로벤조일)옥시]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산93을 수득하였다.
수율: 93%.
MS (MH+): 534.
1.10: 2,6-디클로로-N-[2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]벤즈아미드126의 합성.
반응식 6.
1.10.1: N-(2-아미노-1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-옥소에틸)-2,6-디클로로벤즈아미드122의 합성.
무수 THF (15ml) 중의 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산38(2.12g)을 -20℃로 냉각시켰다. NEt3(0.54ml) 및 에틸클로로포르메이트(0.37ml)를 첨가하였다. 이 용액을 20분 동안 상기 온도에서 교반하였다. 형성된 용액은 -30℃에서 가스상 NH3로 포화시켰다. 이 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 하룻밤 후에, 잔류물을 여과하고, THF로 세척하고, 이후 60℃에서 진공 하에 건조시키고, 용리액으로서 CH2Cl2/CH3OH (95/5)를 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 N-(2-아미노-1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-옥소에틸)-2,6-디클로로벤즈아미드122을 수득하였다.
수율: 55%
MS (MH+): 532/534/536.
1.10.2: 2,6-디클로로-N-{1-시아노-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐l에틸}벤즈아미드58의 합성.
피리딘(9ml) 중의 N-(2-아미노-1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-옥소에틸)-2,6-디클로로벤즈아미드122(1.09g)의 용액에 실온에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(583mg)을 첨가하였다. 이 용액을 80℃에서 교반하였다. 하룻밤 지난 후, 120mg의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 상기 혼합물에 실온에서 다시 첨가하여 반응을 완료시켰다. 이 용액을 추가 하루 동안 80℃로 가열하였다. 유기상을 증발시키고, AcOEt 및 소량의 CH2Cl2을 첨가하였다. 유기상을 물로 3회, NaHCO3로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 이렇게 수득된 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/CH3OH(99.25/0.75)을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 2,6-디클로로-N-{1-시아노-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]에틸}벤즈아미드58을 수득하였다.
수율: 65%.
MS (MH+): 514/516/518.
1.10.3: 2,6-디클로로-N-[2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]벤즈아미드126의 합성.
톨루엔(5ml) 중의 2,6-디클로로-N-{1-시아노-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]에틸}벤즈아미드58(0.358g)에 트리메틸실릴 아지드(184㎕) 및 디부틸주석 옥사이드(17mg)을 첨가하였다. 이 용액을 밤새 환류 하에 가열시킨 후, 진공 하에 증발시켰다. 형성된 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/CH3OH 85/15를 한번, 그리고 CH2Cl2/(CH3OH-10% NH4OH) 85/15를 두번 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 2,6-디클로로-N-[2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸]벤즈아미드126을 수득하였다.
수율: 36%.
MS (MH+): 557/559/561.
1.11: 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[3,4-디옥소-2-(프로필아미노)-1-시클로부텐-1-일]아미노}프로판산198의 합성.
반응식 7.
1.11.1: 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부텐-1-일)아미노]프로파노에이트116의 합성.
빙욕으로 냉각된 CH3OH(15ml) 중의 메틸 2-아미노-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트33(2TFA 염, 1.51g)의 용액에 0.96ml의 DIPEA 및 495.6mg의 3,4-디이소프로폭시-3-시클로부텐-1,2-디온을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 증발시키고, 형성된 잔류물을 용리액으로서CH2Cl2/CH3OH (99.2/0.8)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부텐-1-일)아미노]프로파노에이트116을 수득하였다.
수율: 57%.
MS (MH+): 513/515/517.
1.11.2: 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[3,4-디옥소-2-(프로필아미노)-1-시클로부텐-1-일]아미노}프로파노에이트123의 합성.
CH3OH(20ml) 중의 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2-이소프로폭시-3,4-디옥소-1-시클로부텐-1-일)아미노]프로파노에이트116(690mg)에 132㎕의 n-프로필아민을 첨가하였다. DMF(15ml)을 첨가한 후, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. CH3OH을 증발시켜 DMF 잔류물을 얻었으며, 이를 물(200ml)로 희석하고, 밤새 교반하였다. 이 용액을 여과하고 물로 세척한 다음 MeOH로 세척하고 DMF로 희석하고, n-프로필아민(150㎕)를 첨가하여 반응을 완료시켰다. 이 용액을 48시간동안 실온에서 교반한 후, 물에 부었다. DMF를 증발시키고, 형성된 고형물을 여과하고 물로 세척하고 건조시켰다. 생성물을 HPLC/MS (용리액: CH3CN/물/TFA, 각각5/95/0.1 에서 95/5/0.1로 8분 구배). CH3CN을 증발시키고 물을 잔류물에 첨가하였다. 형성된 고형물을 여과하고 건조시켜 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[3,4-디옥소-2-(프로필아미노)-1-시클로부텐-1-일]아미노}프로파노에이트123을 수득하였다.
수율: 10%.
MS (MH+): 513/515/517.
1.11.3: 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[3,4-디옥소-2-(프로필아미노)-1-시클로부텐-1-일]아미노}프로판산198의 합성.
1.3.3.의 절차에 따라 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[3,4-디옥소-2-(프로필아미노)-1-시클로부텐-1-일]아미노}프로파노에이트123를 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[3,4-디옥소-2-(프로필아미노)-1-시클로부텐-1-일]아미노}프로판산198로 염기성 가수분해시켰다.
수율: 80%.
MS (MH+): 498/500/502.
1.12: 2,6-디클로로-N-(1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐}메틸}-2-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)벤즈아미드117의 합성.
반응식 8.
화합물33을 화합물35로 변형시키는 것과 같은 조건에 따라(반응식 1), 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산38을 2,6-디클로로-N-(1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-2-옥소에틸)벤즈아미드117으로 변형시켰다.
수율: 48%.
MS (MH+): 645/647/649.
1.13: ({2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노일}옥시)메틸 피발레이트129의 합성.
반응식 9
2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산38(534mg)에 195㎕의 트리에틸아민을 첨가하고, 15분 후에, 290㎕의 클로로메틸 피발레이트를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, AcOEt에 부었다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 형성된 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/C2H5OH 99/1을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 ({2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노일}옥시)메틸 피발레이트129을 수득하였다.
수율: 85%.
MS (MH+): 647/649/651.
1.14: 2-{[(1-아미노시클로펜틸)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산260의 합성.
반응식 10
1.14.1: 메틸 2-[({1-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜틸}카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트258의 합성.
실시예 1.1에 기술된 바와 같이 화합물33을 화합물35로 변형시키는 것에 따라 화합물33로부터 메틸 2-[({1-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜틸}카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트258을합성하였다.
수율 : 79%.
MS (MH+): 586/588/590.
1.14.2: 메틸 2-{[(1-아미노시클로펜틸)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트259의 합성.
실시예 1.1에 기술된 바와 같이 화합물6을 화합물33로 변형시키는 것에 따라 화합물258로부터 메틸 2-{[(1-아미노시클로펜틸)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트259를 합성하였다.
수율 : 80%.
MS (MH+): 486/488/490.
1.14.3. 2-{[(1-아미노시클로펜틸)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산260의 합성.
실시예 1.1에 기술된 바와 같이 화합물35를 화합물38로 변형시키는 것에 따라 화합물259로부터 2-{[(1-아미노시클로펜틸)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산260을 합성하였다.
수율 : 68%.
MS (MH+): 472/474/476.
1.15: 3차-부틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트264의 합성.
문헌(Takeda K., Synthesis (1994), 1063)에 기술된 방법에 따라 화합물38로부터 화합물264를 합성하였다.
수율 : 16%.
MS (MH+): 589/591/593/595/597.
실시예 2. 퀴놀리닐 유도체: 입체특이적 합성.
2.1: (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(메틸설포닐)피페리디닐]카르보닐}아미노)프로판산125의 합성.
반응식 11:
2.1.1: 3차-부틸 (2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트43의 합성.
반응식 1에 기술된 바와 같이 화합물 33을 화합물 35로 변형시키는 것에 따라 화합물34로부터 3차-부틸 (2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐[메틸}-2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트43을 합성하였다.
수율: 71%.
MS (MH+): 586/588/590.
2.1.2: 메틸 (25)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[(2S)-피페리디닐카르보닐]아미노}프로파노에이트44의 합성.
실시예 1.1.6에 기술된 절차에 따라 3차-부틸 (2S)-2-{[((1S)-1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트43를 탈보호시켜 메틸 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[(2S)-피페리디닐카르보닐]아미노}프로파노에이트44을 수득하였다.
수율: 100%.
MS (MH+): 486/488/490.
2.1.3: 메틸 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(메틸설포닐)피페리디닐]카르보닐}아닐리노)프로파노에이트124의 합성.
p-톨루엔설포닐 클로라이드 대신에 메실클로라이드를 사용하여, 실시예 1.3.2에 기술된 절차에 따라 메틸 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[(2S)-피페리디닐카르보닐]아미노}프로파노에이트44의 메실화를 수행하여 메틸 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(메틸설포닐)피페리디닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트124을 수득하였다.
수율: 45%.
MS (MH+): 564/566/568.
2.1.4: (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(메틸설포닐)피페리디닐]카르보닐}아미노)프로판산125의 합성.
실시예 1.3.3에 기술된 절차에 따라 메틸 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(메틸설포닐)피페리디닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트124의 염기성 가수분해를 수행하였다.
수율: 78%.
MS (MH+): 550/552/554.
2.2. (2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산40및 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산39의 합성.
반응식 12
2.2.1: 메틸 (2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트36및 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트37의 합성:
화합물36및37을 라세미 화합물35의 키랄 크로마토그래피 (키랄팍 AD 100*500 nm, 유량: 300ml/분, 장파: 220 nm, 용리액으로 헥산 혼합물/에탄올 50/50)에 의해 수득하였다.
화합물36:2차 용리됨.
화합물37:1차 용리됨.
2.2.2: (2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산40및 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산39의 합성:
메틸 (2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트36및 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트37을 가수분해하여(화합물38의 합성을위해 실시예 1.1에서 기술된 바와 같음), 각각 (2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산40및 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산39을 수득하였다.
2.3: 반응식 13에 따른(2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산 39의 합성.
반응식 13.
또한, (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산39이 반응식 2에 기술된 합성에 따라 (L)-p-니트로-Phe-OMe 로부터 출발하여 합성될 수 있으며, 중간체로서 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트24(MS (MH+): 659/661)를 포함한다.
또한, (2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산40이 (D)-p-니트로-Phe-OMe로부터 출발하여 상기와 동일한 절차에 의해 합성되며, 중간체로서 메틸 (2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트24a(MS(MH+): 659/661)를 포함한다.
2.4: 반응식 14에 따른 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산39의 합성
반응식 14
또한, (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산39이 (L)-p-니트로-Phe-OMe로부터 출발하여 반응식 1에 기술된 합성에 따라 합성될 수 있으며, 중간체로서 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트25(MS (MH+): 587/589/591), 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트26(MS (MH+): 475/477/479) 및 메틸 (2S)-2-아미노-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트34(MS (MH+): 375/377/379)를 포함한다.
표 6에 기재된 화합물은 화합물25에 대해 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
표 6:
표 7에 기재된 화합물은 화합물26에 대해 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
표 7:
(2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산40이 (D)-p-니트로-Phe-OMe로부터 출발하여 상기와 동일한 절차에 따라 합성될 수 있으며, 중간체로서 메틸 (2R)-2-](3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트25a,메틸 (2R)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트26a및 메틸 (2R)-2-아미노-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트34a(MS (MH+): 375/377/379)를 포함한다.
2.5: 실시예 2.4(반응식 14)에서 기술된 바와 같은 방법에 따른 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({1-[2-(디에틸아미노)에틸]시클로펜틸}카르보닐)아미노]프로판산272의 합성.
(2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({1-[2-(디에틸아미노)에틸]시클로펜틸}카르보닐)아미노) 프로판산272의 합성을 위해 사용되는 1-[2-(디에틸아미노)에틸]시클로펜탄카르복실산281이 반응식(15)에 따라 합성된다.
반응식 15:
2.5.1: 메틸 1-[2-(디에틸아미노)에틸]시클로펜탄카르복실레이트280의 합성:
THF(8ml) 중의 메틸 시클로펜탄카르복실레이트(1g)에 -61℃에서 2M LDA (9.8ml)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 후, 2-브로모-N,N-디에틸히드로 히드로브로마이드(2.04g)을 -61℃에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서, 그 다음에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 용액이 황색이 되면 물로(30ml)로 희석하였다. 유기상을 염수 용액(30ml)로 2회 추출하였다. 유기상의 pH를 6N HCl을 사용하여 4로 조절하였다. 데칸테이션(decantation) 후, 수성상을 CH2Cl2(20ml)로 추출한 후, 수성상의 pH를 6N NaOH를 사용하여 12로 조절하였다. 데칸데이션 후, 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(10ml)로 처리하고 백색 고형물을 여과하였다. 에테르 용액을 농축시킨 후, 메틸 1-[2-(디에틸아미노)에틸]시클로펜탄카르복실레이트280을 황색 액체로서 수득하였다.
수율: 79%.
MS (MH+): 228. 25
2.5.2: 1-[2-(디에틸아미노)에틸]시클로펜탄카르복실산281의 합성.
실시예 1.1.에 기술된 바와 같이 화합물35를 화합물38로 변형시키는 것에 따라 화합물280으로부터 1-[2-(디에틸아미노)에틸)시클로펜탄카르복실산281을 합성하였다.
수율: 94%.
MS (MH+): 214.
2.6: 2,6-디클로로-N-[(1R)-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-1-(히드록시메틸)에틸]벤즈아미드60및 2,6-디클로로-N-[(1S)-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-1-(히드록시메틸)에틸]벤즈아미드59의 합성:
반응식 16.
2.6.1: 2,6-디클로로-N-[(1R)-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-I-(히드록시메틸)에틸]벤즈아미드60의 합성.
THF(1ml) 중의 메틸 (2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트36(0,222g)에 0℃에서 LiAlH4(1.5 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을, 물(25㎕), 15% NaOH (25㎕) 및 물(75㎕)를 연속해서 첨가하므로써 -25℃로 켄칭시켰다. 진공 항에서 THF를 증발시킨 후, AcOEt를 첨가하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 형성된 잔류물을 용리액으로 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (99/1/0.1)을 사용하는 실리카 겔 상에서 정제하여 2,6-디클로로-N-[(1R)-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-1-(히드록시메틸)에틸]벤즈아미드60을 수득하였다.
수율: 62%.
MS (MH+): 519/521/523.
2.6.2: 2,6-디클로로-N-[(1S)-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-1-(히드록시메틸)에틸]벤즈아미드59의 합성.
출발물질로서 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트37을 사용하고 화합물60에 대해 기술된 절차에 따라 2,6-디클로로-N-[(1S)-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-I-(히드록시메틸)에틸]벤즈아미드59을 합성하였다.
수율: 48%.
MS (MH+): 519/521/523.
2.7: (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[4-(4-피페리디닐메틸)벤조일]아미노}프로판산263의 합성.
반응식 17.
2.7.1: 3차-부틸 4-(4-{[((1S)-1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}벤질)-1-피페리딘카르복실레이트261의 합성.
실시예 1.14에 기술된 바와 같이 화합물33을 화합물258로 변형시키는 것에 따라 3차 부틸 4-(4-{[((1S)-1-([2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}벤질)-1-피페리딘카르복실레이트261을 합성하였다.
수율 : 86%.
MS (MH+) : 676/678/680.
2.7.2: 메틸 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[4-(4-피페리디닐메틸)벤조일]아미노}프로파노에이트262의 합성.
실시예 1.14에 기술된 바와 같이 화합물258을 화합물259로 변형시키는 것에 따라 메틸 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[4-(4-피페리디닐메틸)벤조일]아미노}프로파노에이트262을 합성하였다.
수율 : 87%.
MS (MH+) : 576/578/580.
2.7.3: (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[4-(4-피페리디닐메틸)벤조일]아미노}프로판산263의 합성.
실시예 1.14에 기술된 바와 같이 화합물259을 화합물260으로 변형시키는 것에 따라 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[4-(4-피페리디닐메틸)벤조일]아미노}프로판산263을 합성하였다.
수율 : 65%.
MS (MH+) : 562/564/566.
실시예 3. 퀴놀리닐 유도체: 조합 화학반응.
반응식 18
왕 수지(Wang Resin): p-벤질옥시벤질 알코올 수지: 중합체 매트릭스가 코폴리스티렌 -1% DVB, 200-400 메시이다.
3.1: 화합물28의 합성.
수지 (Fmoc (L)-Phe (4-N02)-왕 수지 200-400 메시(로딩 0.75mmol/g)을 MeOH, CH2Cl2및 DMF (각각 3회, 용량: 10ml/g)로 세척하였다. 수지를 5분 동안 DMF(10mg/g) 중의 20% 피페리딘으로 예비세척한 후, 여과하였다. DMF(10ml/g) 중의 20% 피페리딘 용액을 다시 첨가하고, 25분 동안 교반을 유지하였다. 이후, 수지를 여과하고, DMF로 6회 세척하고 CH2Cl2로 3회 세척하였다.
3.2: 화합물29의 합성.
3.2.1: R8-C0Cl 사용.
수지(화합물28)를 CH2Cl2(용량: 10ml/g)로 3회 세척하였다. 이후, CH2Cl2(10ml/g) 중의 10당량의 R8-COCl를 첨가한 다음, 10당량의 DIPEA를 첨가하였다. 2시간 동안 교반을 유지하였다. 수지를 여과하고, CH2Cl2, DMF 및 MeOH (각각 3회, 용량: 10ml/g)로 세척하였다. 소량의 수지 샘플에 대해 클로라닐 시험(chloranil test)을 이용하여 반응의 완료를 체크하였다.
3.2.2: R8-COOH의 사용.
수지(화합물28)를 CH2Cl2, 및 DMF (각각 3회, 용량: 10ml/g)로 세척하였다.이후, 10당량의 TBTU 및 10당량의 HOBT (둘 모두 고형물로서) 상기 수지에 첨가한 다음, DMF(10ml/g) 중의 R8-C00H를 적가하였다. 이후, 30당량의 DIPEA를 적가하였다. 2시간 동안 교반을 유지하고, 수지를 여과하고, DMF로 3회, CH2Cl2로 3회, DMF 로 3회, 그리고 MeOH로 3회(용량: 10ml/g) 세척하였다. 소량의 수지 샘플에 대해 클로라닐 시험을 이용하여 반응의 완료를 체크하였다. 반응이 완료되지 않은 경우, 동일한 절차를 다시 시작하나 반응은 밤새 유지시킨다.
3.3: 화합물30의 합성.
수지(화합물29)를 CH2Cl2로, 이어서 DMF (각각 3 회, 용량: 10ml/g)로 세척하였다. 이후, DMF 중의 2M SnCl2.2H20 용액을 첨가하였다(용량: 10ml/g). 16시간 동안 교반을 유지하였다. 이후, 수지를 여과한 후, DMF로 6회, CH2Cl2로 3회, CH2Cl2+ 10% TEA로 3회, CH2Cl2로 6회, 그리고 MeOH로 3회 (용량: 10ml/g) 세척하였다.
3.4: 화합물31의 합성.
수지(화합물30)을 CH2Cl2(용량: 10ml/g)으로 3회 세척하였다. CH2Cl2(5ml/g)중의 10 당량의 알데히드 R1CHO를 수지에 첨가하고, 슬러리를 10분동안 교반하였다. CH3CN(10ml/g) 중의 Yb(OTf)3(0.05 당량, 5%mol)을 첨가한 다음, 10당량의 페닐 비닐 설파이드를 첨가하고, 교반을 20시간 동안 유지하였다. 수지를 여과하고 MeOH, CH2Cl2, DMF, CH2Cl2및 MeOH(각각 3회, 용량: 10ml/g)로 세척하였다.
3.5: 화합물32의 합성.
수지(화합물31)을 CH2Cl2(10ml/g)로 3회 세척하였다. CH2Cl2(10ml/g) 중의 1.3당량의 mCPBA를 이어서 첨가하였다. 1시간 교반한 후에, 수지를 여과하고, CH2Cl2, DMF, CH2Cl2및 MeOH (각각 3회, 10ml/g)로 세척하였다. 이후, DMF(10ml/g) 중의 수지를 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이후, 수지를 DMF, CH2Cl2및MeOH (각각 3회, 10ml/g)로 세척하였다.
3.6: 화학식(I)의 화합물의 합성.
수지(화합물32,500mg/웰)를 진공 하에 건조시키고, 수지를 15분 동안 5ml의 TFA/물 95/5 용액으로 3회 처리하므로써 화학식(I)의 화합물을 제거하였다. 여과 후, 수지를 상기 동일한 용매를 처리하였다. 용매를 진백(Genvac) 장치를 사용하여 진공 하에 실온에서 제거하고, 생성물을 역상 크로마토그래피(CH3CN/물/0.1% TFA)에 의해 정제하였다.
평균적인 전체 수율: +/- 30%.
실시예 4. 나프틸 유도체: 라세미 화합물의 합성.
4.1: 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산210의 합성.
반응식 19.
4.1.1: 6-브로모-2-나프톨201의 합성:
실시예 1.9.2에서 기술된 바와 같이 2-브로모-6-메톡시나트탈렌200을 탈보호시켜 6-브로모-2-나프톨201을 수득하였다.
수율: 98%.
MS (MH+): 313.
4.1.2: 2-(벤질옥시)-6-브로모나프탈렌202의 합성:
실시예 1.8.2에서 기술된 바와 같이 6-브로모-2-나프톨201을 탈보호시켜 2-(벤질옥시)-6-브로모나프탈렌202를 수득하였다.
수율: 98%.
MS (MH+): 313.
4.1.3: 2-(벤질옥시)-6-(2,6-디메톡시페닐)나프탈렌203의 합성:
2-(벤질옥시)-6-브로모나프탈렌202를 실시예 1.9.1에 기술된 바와 같이 2,6-디메톡시보로산과 반응시켜 2-(벤질옥시)-6-(2,6-디메톡시페닐)나프탈렌203을 수득하였다.
수율: 95%.
MS (MH+): 370.
4.1.4: 6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프톨204의 합성:
실시예 1.8.4.에 기술된 바와 같이 2-(벤질옥시)-6-(2,6-디메톡시페닐) 나프탈렌203을 탈보호시켜 6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프톨204을 수득하였다.
수율: 92%.
MS (MH+): 281.
4.1.5: 6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸 트리플루오로메탄설포네이트205의 합성:
실시예 1.8.5.에 기술된 바와 같이 6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프톨204을 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸 트리플루오로메탄설포네이트205를 수득하였다.
수율: 80%.
MS (MH+): 413.
4.1.6: 메틸 (2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]-2-프로페노에이트206의 합성:
실시예 1.8.7.에 기술된 바와 같이 6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸 트리플루오로메탄설포네이트205를 메틸-2-N-아세틸-아크릴레이트와 반응시켜 메틸 (2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]-2-프로페노에이트206를 수득하였다.
수율: 88%.
MS (MH+): 406.
4.1.7: 메틸 2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로파노에이트207의 합성:
실시예 1.8.8.에 기술된 바와 같이 메틸 (2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]-2-프로페노에이트206를 수소화시켜 메틸 2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로파노에이트207를 수득하였다.
수율: 99%.
MS (MH+): 408.
4.1.8: 2-아미노-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산 히드로클로라이드208의 합성:
1,4-디옥산(1ml)의 용액에 6N HCl(3ml) 및 메틸 2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로파노에이트207(0.135g)을 연속해서 첨가하였다. 이 용액을 교반하고 4시간 동안 환류하에 가열한 후, 냉각시키고, 디에틸 에테르(5ml)를 첨가하였다. 수성상을 디에틸 에테르(35ml)로 추출하였다. 유기상을 진공 하에 농축시켰다. 형성된 잔류무을 고압 하에서 밤새 건조시켜 2-아미노-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산 히드로클로라이드208을 수득하였다.
수율: 81%.
MS (MH+): 352.
4.1.9: 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로파노에이트209의 합성:
실시예 1.1.1에 기술된 바와 2-아미노-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산 히드로클로라이드208를 에스테르화시킨 후 실시예 1.8.10에서 기술된 바와 같이 아실화시켜 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로파노에이트209을 수득하였다.
수율: 72%.
MS (MH+): 538/540/542.
4.1.10: 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산210의 합성:
실시예 1.8.11에서 기술된 바와 같이 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-16-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로파노에이트209를 가수분해하여 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산210을 수득하였다.
수율: 64%.
MS (MH+): 524/526/528.
4.2: 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]프로판산214의 합성.
반응식 20
4.2.1: 메틸 6-히드록시-2-나프토에이트284의 합성:
실시예 1.1.1.에서 기술된 바와 같이 6-히드록시-2-나프토산283을 SOCl2와 반응시켜 메틸 6-히드록시-2-나프토에이트284를 수득하였다.
수율: 97%.
MS (MH+): 202.
4.2.2: 메틸 6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2-나프토에이트285의 합성:
실시예 4.1.5.에 기술된 바와 같이 메틸 6-히드록시-2-나프토에이트284를 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 메틸 6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2-나프토에이트285를 수득하였다.
수율: 90%.
MS (MH+): 334.
4.2.3: 메틸 6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프토에이트286의 합성:
실시예 4.1.3.에 기술된 바와 같이 메틸 6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2-나프토에이트285를 반응시켜 메틸 6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프토에이트286를 수득하였다.
수율: 93%.
MS (MH+): 331.
4.2.4: [6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]메탄올287의 합성:
실시예 2.5.1.에서 기술된 바와 같이 메틸 6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프토에이트286를 반응시켜 [6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]메탄올287을 수득하였다.
수율: 98%.
MS (MH+): 303.
4.2.5: 2-(브로모메틸)-6-(2,6-디클로로페닐)나프탈렌288의 합성:
CH2Cl2(1ml) 중의 PPh3(0.251g)의 용액에 0℃에서 CH2Cl2(1ml) 중의 브롬(0.049ml)의 용액을 한방울씩 첨가하였다. 30분 후, [6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]메탄올287(0.242g)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 물(2ml)을 첨가하였다. 수성상을 CH2Cl2(3 x 5ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 AcOEt/시클로헥산 40/60을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 95%.
MS (MH+): 366.
4.2.6: 에틸 2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]프로파노에이트289의 합성:
에탄올(5ml) 중의 Na(0.092g)의 용액에 디에틸 2-(아세틸아미노)말로네이트(0.870g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 에탄올(5ml) 중의 2-(브로모메틸)-6-(2,6-디클로로페닐)나프탈렌288(0.978g)의 용액을 아르곤 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류하에 교반하였다. 물(5ml)을 첨가한 후, 용액을 진공하에 농축시키고, 이후 AcOEt(5ml)로 희석하였다. 수성상을 AcOEt (3 x 15ml)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 AcOEt/시클로헥산 20/80, 이후 AcOEt/시클로헥산 (40/60)를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수율: 54%.
MS (MH+): 430.
4.2.7: 2-아미노-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]프로판산 히드로클로라이드211의 합성:
실시예 4.1.8.에서 기술된 바와 같이 에틸 2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]프로파노에이트289를 HCl과 반응시켜 2-아미노-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]프로판산 히드로클로라이드211을 수득하였다.
수율: 91%.
MS (MH+): 396.
4.2.8: 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]프로판산214의 합성:
반응식 19에 기술된 방법에 따라 2-아미노-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]프로판산 히드로클로라이드211로부터 출발하여 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]프로판산214을 합성할 수 있다.
실시예 5. 나프틸 유도체: 입체특이적 합성. (-)- 및 (+)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산217및218의 합성
반응식 21
5.1. (-) 및 (+) 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로파노에이트215및216의 합성:
실시예 2.2에서 기술된 바와 같이 화합물35를 화합물36및37로 변형시키는 것에 따라 (-) 및 (+) 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로파노에이트215및216합성하였다.
MS (MH+) : 538/540/542.
5.2: (-) 및 (+) 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산217및218의 합성.
실시예 2.2에 기술된 바와 같이 화합물36및37이 화합물40및39로 변형되는 것에 따른다.
수율 : 각각 83% 및 84%.
MS (MH+) : 524/526/228.
표 8에 기재된 화합뮬은 상기 5가지 방법 중 하나에 따라 합성될 수 있다.
이들 표에서, 입체화학 정보는 두개의 칼럼 헤드 부분의 "배치 데이타"에 포함된다. 제 2 칼럼은 화합물이 순수한 배치 이성질체 또는 거울상이성질체(Pure), 라세미체(Rac), 또는 가능하게는 상이한 비율의 두가지 이상의 입체이성질체의 혼합물(Mixt) 인지를 나타낸다. 제 1 칼럼은 각각의 인지된 센터에 대한 입체화학적 배위를 포함하며, 그 다음 칼럼에는 IUPAC 명칭이 사용된다. 숫자만 있는 경우는 센터에 두 배치 모두가 존재한다는 것은 의미한다. 숫자 다음에 'R' 또는 'S'가 있는 경우는 센터에서의 알려진 절대 배치를 나타낸다. 숫자 다음에 '§'가 있는 경우는 센터에 하나의 배치가 존재하나 절대 배치는 알려져 있지 않음을 나타낸다. 앞에 있는 문자(A, B, C, D)는 동일 구조의 다양한 배치의 이성질체, 거울상이성질체 또는 라세미체를 구별하기 위한 수단이다.
표 8:
** 화합물은 상응하는 "L" 아미노산으로부터 합성되었다. 입체화학구조는 측정되지 않았으나, R2및 R3가 결합되어 있는 탄소 원자는 "S" 또는 "R" 배치로 존재할 수 있으며, 2S 이성질체의 비율이 50% 내지 100%를 차지한다.
실시예 6: 시험관내 생물학적 검정. U937/VCAM-1 부착 검정.
본 발명의 화합물을 VLA-4 의존성 부착 시험으로 시험하였다.
VLA-4 발현 세포주U937 (ATCC 번호: CRL 1593)을 우태아 혈청 10%가 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양시켰다. 검정하기 전에, 세포를 세척하고 5x106세포/ml로 HBSS BSA 0.1%에 현탁시키고, 15분 동안 37℃에서 10μmol/ℓ의 최종 농도로 형광염료 칼세인-AM(Calcein-AM)을 로딩하였다. 세척 후, 세포를 2x106세포/ml로 RPMI에 재현탁시켰다.
96웰 마이크로역가 플레이트를 4℃에서 밤새 가용성 사람 재조합 VCAM-1(DPBS 중의 2.5㎍/ml)의 50㎕ 분액으로 코팅시켰다. DPBS 만을 비특이적 부착을 측정하기 위한 몇몇 웰에 첨가하였다. 웰을 세척하여 비결합 단백질을 제거하고 1시간 동안 37℃에서 1% BSA로 인큐베이션시켜 블록킹시켜 기본 부착을 감소시켰다.
DMSO 중에 용해된 화합물을 RPMI HEPES(25mmol/ℓ)로 희석시키고, 50㎕ 용량으로 웰에 첨가하였다. 최종 DMSO 농도는 1% 였다. 비히클을 단독으로 대조군 웰에 첨가하였다. 이후, 칼세인 로딩된 세포를 50㎕ 용량으로 플레이팅시키고, 이러한 플레이트를 실온에서 45분 동안 인큐베이팅시켰다.
사이토플루오르 플레이트 판독기(Cytofluor plate reader)(여기: 485nm; 방출; 530nm)를 사용하여 형광을 측정하였다.
플레이트를 4회 세척하여 비부착된 세포를 제거하고, 형광을 다시 판독하였다.
세포 부착율을 다음과 같이 계산하였다: 부착된 세포의 형광/총 세포의 형광 x 100 (Fx%). 비특이적 부착을 DPBS웰로부터 계산하였다(Fns%). 특이적 부착은 Fx% - Fns%이다.
부착 억제율은 대조군 세포의 부착율과 비교하여 처리된 세포의 부착율의 감소로서 계산되며%로 표현된다: 100 - [(Fx% - Fns%) / (Fc% Fns%) x 100].
IC50은 하기 식을 사용하여 용량-반응 곡선으로부터 계산된다:
Y=A+ ((B-A)/ (1+((C /X)^D)))
상기 식에서 A = 최소 억제값, B =최대 억제값, C = IC50이고, D = 오르막 경사이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 VCAM에 대해 U937 부착을 억제하였으며, IC50값은 1μmol/ℓ 미만이었다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (I)
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이며;
    R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬, 또는 옥시 유도체, 또는 화학식의 기이며;
    R2는 -NR4R5, -OR4또는 -C(=O)NR5R6이며;
    R3는 테트라졸, -CN, -CH2OH 또는 -CO-R7이며;
    R4는 H, -G1-R8, 또는 화학식또는의 기이며;
    R5는 H, C1-4-알킬; 또는 헤테로사이클을 나타내는 -NR4R5또는 -N-CR9R10이며;
    R6는 아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 또는 아르알킬이며;
    R7은 히드록시, 아미노, 히드록실아미노, 옥시 유도체 또는 아미노 유도체이며;
    G1은 CO, CH2, SO2이며;
    R8은 아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 아르알킬 또는 -NH-아릴이며;
    R9는 아릴이며;
    R10은 에테르이고;
    단, X가 CH일 경우, R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬 또는 화학식의 기이고;
    X가 CH이며, R1이 시클로알킬이며, R2가 -NR4R5이며, R3가 -CO-R7이며, R4가 H 또는 -G1-R8이며, R5이 H 또는 C1-4-알킬이며, G1이 CO, CH2또는 SO2이며, R8이 치환되거나 비치환된 페닐, 시클로알킬 또는 (치환되거나 비치환된) -NH-페닐인 경우, R7은 화학식 -O-CHRbRc(여기서, Rb는 H, C1-6-알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이고, Rc는 치환되거나 비치환된 페닐임)의 옥시 유도체, 또는 화학식 -NRd-CHRbRc(여기서, Rb및 Rc는 상기 정의된 바와 같고, Rd는 H 또는 C1-6-알킬임)의 아미노 유도체가 아니다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 시클로알킬, 아릴, 방향족 헤테로사이클 또는 아르알킬이며; R2는 -NR4R5이며; R3은 -CO-R7이며; R4는 -G1-R8이며; R5는 H 또는 C1-4 알킬이며; R7은 히드록시, 아미노, 히드록실아미노 또는 옥시 유도체이며; G1은 CO이고; R8은 아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬 또는 -NH-아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R1은 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-니트로페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2-브로모페닐, 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸, 2-메톡시페닐, 4-(메틸설포닐)페닐, 5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일, 2,6-디메틸페닐, 2-클로로-6-니트로페닐, 3,5-디클로로-4-피리디닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-메톡시-l-나프틸, 2-메시틸이며; R2은 -NHR4이고, 여기서, R4는 -G1-R8이며; R7는 히드록시, 아미노 또는 C1-4-알킬옥시이며; G1은 CO이고; R8은 2,6-디클로로페닐, 1-카르복시-1,2,2-트리메틸-3-시클로펜틸, 1-((4-메틸페닐)설포닐)-2-피페리디닐, 1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-lH-인돌-2-일, 1-(4-클로로페닐)시클로펜틸, 2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 3-아세틸-1,3-티아졸리딘-4-일, 2,6-디메톡시페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐, 1-(메틸설포닐)-2-피페리디닐, 2-메틸테트라히드로-2-푸라닐, 1-아세틸-2-피롤리디닐, 1-(페닐설포닐)-2-피롤리디닐, 2,4-디클로로-6-메틸-3-피리디닐, 1-벤질-5-옥소-2-피롤리디닐, 3-아세틸-1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘-4-일, 또는 1-[2-(디에틸아미노)에틸) 시클로펜틸임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R1은 2,6-디클로로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 3,5-디클로로-4-피리디닐, 2-니트로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-메톡시-l-나프틸, 또는 2-클로로-6-니트로페닐이며; R2은 -NH-C(=O)-R8이며; R7은 히드록시 또는 C1-4-알킬옥시이고; R8은 2,6-디클로로페닐, 1-카르복시-1,2,2-트리메틸-3-시클로펜틸, 1-((4-메틸페닐)설포닐)-2-피페리디닐, 1-[(4-메틸페닐)설포닐옥타히드로-1H-인돌-2-일, 1-(4-클로로페닐)시클로펜틸, 2-클로로-4-(메틸설포닐)페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 1-(페닐설포닐)-2-피롤리디닐, 2,4-디클로로-6-메틸-3-피리디닐, 또는 1-벤질-5-옥소-2-피롤리디닐임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 있어서, R2및 R3가 부착된 탄소 원자가 비대칭인 "S"-배치로 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-({[(4R)-3-아세틸-1,3-티아졸리딘-4-일]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐l프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]프로판산; 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디메틸벤조일)아미노]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]프로판산; 메틸 (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일l아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-({[(2,6-디클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로판산; (1R,3S)-3-[({1-카르복시-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]에틸}아미노)카르보닐]-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실산; (2S)-2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시-l-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시-l-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시-1-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-{2-[2-니트로페닐]-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2-메톡시-l-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[(4R)-3-아세틸-1,3-티아졸리딘-4-일]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-1H-인돌-2-일)카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 메틸 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2R)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트; (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐]카르보닐}아미노)프로판산; (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2R)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐]카르보닐}아미노)프로판산; 2,6-디클로로-N-[1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드; N-(2-아미노-l-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-옥소에틸)-2,6-디클로로벤즈아미드; 메틸 (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(메틸설포닐)피페리디닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트; (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(메틸설포닐)피페리디닐]카르보닐}아미노)프로판산; ({2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노일}옥시)메틸 피발레이트; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-1H-인돌-2-일}카르보닐)아미노]-3-[2-(2-클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-[2-(2-브로모페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로판산; 3-[2-(2-브로모페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로판산; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-lH-인돌-2-일}카르보닐)아미노]-3-[2-(2-브로모페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 3-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}-2-[({(2S)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]피페리디닐}카르보닐)아미노]프로판산; 2-[({(2S,3aS,7aS)-1-[(4-메틸페닐)설포닐]옥타히드로-1H-인돌-2-일}카르보닐)아미노]-3-{2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-3-[2-(2-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-(2-시클로헥실-6-퀴놀리닐)프로판산; 3-{2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸]-6-퀴놀리닐}-2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]프로판산; 3-{2-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸에틸]-6-퀴놀리닐}-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}프로판산; 2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2-메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2,3-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2-메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,3-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 3-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)프로판산; 2-({[I-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 3-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]프로판산; 2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-3-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]-3-{2-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-(2-메시틸-6-퀴놀리닐)프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-(2-메시틸-6-퀴놀리닐)프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-{[(1-아세틸-2-피롤리디닐)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,4-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메틸페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,3-디플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-3-[2-(2-메톡시-l-나프틸)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-{2-[5-클로로-l-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-퀴놀리닐}프로판산; 2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-{2-[5-클로로-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-6-퀴놀리닐}프로판산; (2S)-2-{[2-클로로-4-(메틸설포닐)벤조일]아미노}-3-[2-(2,6-디메틸페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로판산; 3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디플루오로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]-3-[2-(2-클로로-6-니트로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산; (-)-메틸-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로파노에이트; (-)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산; (+)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산; 3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로판산; 메틸 3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-{[(2,4-디클로로-6-메틸-3-피리디닐)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (1R,3S)-3-{[((1S)-1-{[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]메틸}-2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실산; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (1R,3S)-3-[({(1S)-1-카르복시-2-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]에틸}아미노)카르보닐]-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실산; (2S)-2-({[(4R)-3-아세틸-1,1-디옥시도-1,3-티아졸리딘-4-일]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-{[(2,4-디클로로-6-메틸-3-피리디닐)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메틸페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2R)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐]카르보닐}아미노)프로판산; 2-{[(1-아미노시클로펜틸)카르보닐]아미노}-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-[({1-[2-(디에틸아미노)에틸]시클로펜틸}카르보닐)아미노]프로판산; (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2R)-2-메틸테트라히드로-2-푸라닐]카르보닐}아미노)프로판산; 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; (2S)-2-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]카르보닐}아미노)-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[(2S)-1-벤질-5-옥소피롤리디닐]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산 및 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-({[(2S)-1-(페닐설포닐)피롤리디닐]카르보닐}아미노)프로판산으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  7. (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; (2S)-2-({[(2S)-1-벤질-5-옥소피롤리디닐]카르보닐}아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로판산; 및 (-)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로판산으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  8. 약제학적으로 허용되는 애쥬번트, 희석제 또는 담체와 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  9. 약제로 사용하기 위한 제 1항 내지 제 7항중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  10. 약제의 제조에 사용되는 제 1항 내지 제 7항중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. VLA-4 의존성 염증 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1항 내지 제 7항중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제 10항에 있어서, 천식, 알레르기성 비염, 부비동염, 결막염, 식품 알레르기; 피부염, 건선, 두드러기, 및 습진을 포함한 염증성 피부 질환; 류마티스 관절염; 크론질환 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환; 다발성 경화증 및 그 밖의 자가면역 질환, 및 동맥경화증을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화합물의 용도.
  13. 하기 화학식 II의 합성 중간체:
    II
    상기 식에서,
    R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬, 또는 화학식의 기이며;
    R4a는 R4또는 P이며;
    R4는 H, -G1-R8, 또는 화학식또는의 기이며;
    R7은 히드록시 또는 옥시 유도체이며;
    G1은 CO, CH2, SO2이며;
    R8은 아릴, 헤테로사이클, 시클로알킬, 아르알킬 또는 -NH-아릴이며;
    P는 아민 보호기이다.
  14. 하기 화학식 III의 합성 중간체:
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이며;
    R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬, 또는 옥시 유도체, 또는 화학식의 기이며;
    R7은 히드록시 또는 옥시 유도체이며;
    단 X가 CH이면, R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬 또는 하기 화학식의 기이다.
  15. 하기 화학식 IV의 합성 중간체:
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이며;
    R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬, 또는 옥시 유도체, 또는 화학식의 기이며;
    R3는 -CO-R7이며;
    R7는 히드록시 또는 옥시 유도체이며;
    P는 아민 보호기이고;
    단, X가 CH이면, R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬 또는 화학식의 기이다.
  16. 하기 화학식 VI의 합성 중간체:
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이며;
    R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬, 또는 옥시 유도체, 또는 화학식의 기이며;
    R3는 -CO-R7이며;
    R7는 히드록시 또는 옥시 유도체이며;
    P는 아민 보호기이고;
    단, X가 CH이면, R1은 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아르알킬, 헤테로사이클-알킬 또는 화학식의 기이다.
  17. 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-페닐-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-(벤조일아미노)-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[4-(페닐설파닐)-2-(1,3-티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[4-(페닐설파닐)-2-(4-피리디닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2R)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2R)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2R)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메틸페닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(페닐설파닐)-1,2,3,4-테트라히드로-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-히드록시-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-페닐-6-퀴놀리닐)프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(4-클로로페녹시)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-메톡시-6-퀴놀리닐)프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2-메톡시페녹시)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페녹시)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페녹시)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2R)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2R)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메틸페닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 (2S)-2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(3, 5-디클로로-4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]프로파노에이트; 메틸 2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]프로파노에이트; 에틸 2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디클로로페닐)-2-나프틸]프로파노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-페녹시-6-퀴놀리닐)-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(4-클로로페녹시)-6-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(2-메톡시-6-퀴놀리닐)-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2-메톡시페녹시)-6-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디메톡시페녹시)-6-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페녹시)-6-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-[2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐]-2-프로페노에이트; 메틸 (2-(아세틸아미노)-3-[6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸]-2-프로페노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트; 메틸 2-[(2,6-디클로로벤질)아미노]-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트; 메틸 3-(4-아미노페닐)-2-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]프로파노에이트; 메틸 3-(4-아미노페닐)-2-[(2,6-디클로로벤질)아미노]프로파노에이트; 6-(벤질옥시)-2-클로로퀴놀린; 6-(벤질옥시)-2-페녹시퀴놀린; 6-(벤질옥시)-2-(4-클로로페녹시)퀴놀린; 6-(벤질옥시)-2-메톡시퀴놀린; 6-(벤질옥시)-2-(2-메톡시페녹시)퀴놀린; 6-(벤질옥시)-2-(2,6-디메톡시페녹시)퀴놀린; 6-(벤질옥시)-2-(2,6-디클로로페녹시)퀴놀린; 2-페녹시-6-퀴놀리놀; 2-(4-클로로페녹시)-6-퀴놀리놀; 2-메톡시-6-퀴놀리놀; 2-(2-메톡시페녹시)-6-퀴놀리놀; 2-(2,6-디메톡시페녹시)-6-퀴놀리놀; 2-(2,6-디클로로페녹시)-6-퀴놀리놀; 2-페녹시-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 2-(4-클로로페녹시)-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 2-메톡시-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 2-(2-메톡시페녹시)-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 2-(2,6-디메톡시페녹시)-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 2-(2,6-디클로로페녹시)-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 6-(벤질옥시)-2-(2,6-디클로로페닐)퀴놀린; 2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리놀; 2-(2,6-디클로로페닐)-6-퀴놀리닐 트리플루오로메탄설포네이트; 2-(벤질옥시)-6-(2,6-디메톡시페닐)나프탈렌; 6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프톨 및 6-(2,6-디메톡시페닐)-2-나프틸 트리플루오로메탄설포네이트로 구성된 군으로부터 선택된 합성 중간체.
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