KR20040079987A - 클로피도그렐 히드로클로라이드의 다형체 및 이의 항혈전화합물로서의 용도 - Google Patents
클로피도그렐 히드로클로라이드의 다형체 및 이의 항혈전화합물로서의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 제 I형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 및 이의 수화물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:
본 발명에 따른 신규 다형체는 혈소판 응집 억제 및 항혈전 효과를 갖는다.
Description
메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로겐 설페이트는 INN(국제적 일반 명칭)이 클로피도그렐 히드로겐 설페이트인 공지의 혈소판 응집 억제 및 항혈전 약제 활성 성분이다.
클로피도그렐 히드로겐 설페이트는 HU 197,909의 대응 특허인 EP 281,459에 최초로 개시되었다. 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또한 상기 특허 명세서에 최초로 개시되었다. 상기 특허에 따르면, 상기 히드로클로라이드 염은 디에틸 에테르 중에 클로피도그렐 염기를 용해시키고, 이 염을 염화수소를 함유하는 디에틸 에테르로 침전시키므로써 제조된다. 상기 특허 명세서에서, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드는 융점이 117℃이고, 광회전 [α]D 20이 +62.23°(c = 1.82, 메탄올)인 것으로 특징된다. 그러나, 상기 특허는 상기 생성물의 결정형에 대해 전혀 개시 개시하고 있지 않으며, 결정형을 특징짓는 IR 또는 X선 분말 회절 데이타도 전혀 개시하고 있지 않다.
HU 215,957에 따르면, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드는 클로피도그렐 염기를 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 이 염을 염화수소를 함유하는 디에틸 에테르로 침전시키므로써 유사하게 제조된다. 상기 특허에서, 생성물은 융점이 130-140℃이고, 광회전[α]D 20이 +63°(c = 1, 메탄올)인 것으로 특징된다. 또한, 생성물의 결정형에 대해 교시하는 바가 전혀 없으며, 생성물의 특징이 되는 IR 또는 X선 분말 회절 데이타 또한 개시하고 있지 않다.
WO98/51681, WO98/51682, WO98/51689 및 WO2000/27840에 따르면, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드는 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 염기를 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 무수 기체상 염화수소를 상기 용액에 도입시키고, 형성된 결정을 여과에 의해 분리시키므로써 제조된다. 염화수소 염은 융점이 130-132℃이고, 광회전 [α]D 20이 +60°인 것으로 특징된다. 이들 문헌에는 상기 생성물의 결정형에 대해 개시하고 있지 않으며, 생성물의 특징이 되는 IR 또는 X선 분말 회절 데이타 또한 언급하고 있지 않다.
따라서, 균일한 결정형의 클로피도그렐 히드로클로라이드는 종래 기술에서 개시되어 있지 않으나, 한편으로는, 약제 산업에서 균일한 다형체의 활성 성분이 강력하게 요구되었다. 여러 다형체는 중요한 특성(예를 들어, 용해 속도, 생체이용율, 화학적 안정성)에 있어서 서로 현저히 상이한 것으로 공지되어 있다. 또한, 기술적인 견지에서, 여러 다형체의 후처리 및 가공 특성(예를 들어, 여과성, 건조, 용해도, 정제로 압축되어야 하는 준비성)은 서로 현저히 다르기 때문에 산업적 규모로 재현가능한 방식으로 제조될 수 있는 형태적으로 균일한 약제 활성 성분이 강력하게 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 산업적 규모로 재현가능한 방식으로 제조될 수 있는, 상기 요건에 부합하는 균일한 형태를 갖는 클로피도그렐 히드로클로라이드 중합체를 제공하는 데 있다.
상기 목적은 본 발명의 신규한 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드 다형체에 의해 달성된다.
본 발명은 클로피도그렐 히드로클로라이드의 신규한 두가지 균일한 결정형이 하기 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다는 놀라운 인식에 기초한다. 본 발명의 신규한 다형체의 융점은 종래 기술에 개시된 데이타와는 상당히 다르다.
본 발명에 따르면, 표 1 및 도 1에 의해 기재된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는 화학식(I)의 신규한 제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드 및 이의 수화물이 제공된다.
표 1
회절선의 위치 및 상대적 세기 (15% 초과의 제 I형 다형체)
본 발명에 따르면, 표 2 및 도 2에 의해 기재된 X선 분말 회절 패턴에 의해 특징되는 화학식(I)의 신규한 제 II형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드 및 이의 수화물이 제공된다.
표 2
회절선의 위치 및 상대적 세기 (15% 초과의 제 II형 다형체)
본 발명은 클로피도그렐 히드로클로라이드의 신규한 다형체, 이의 제조 방법, 이러한 신규한 다형체를 포함하는 약제 조성물, 및 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료를 위한 신규한 다형체의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 신규한 제 I 형 및 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 및 이의 수화물, 이러한 신규한 다형체의 제조 방법, 이러한 신규한 다형체를 포함하는 약제 조성물, 및 이러한 신규 다형체의 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료를 위한 용도에 관한 것이다:
신규한 제 I형 결정형의 분말 회절 패턴은 하기 조건 하에서 측정되었다.
장비: PHILPS - XPERT PW 3710 분말
회절 분석계
방사선: CuKα(λ: 1.54190L)
단색화장치(Monochromator) : 그라파이트
여기 전압(exciting voltage): 40kV
양극 전류: 30Ma
방법 :
표준 기준 물질 : SRM 675
미카(Mica) 분말(합성 플루오로그라파이트), 시리얼 넘버 981307
측정은 연속적임:스캔: 4.5°- 35.00°
단계 사이즈: 0.04°
샘플: 평면, 폭 0.5mm, 수정 홀더내, 실온에서 측정되고 저장됨.
또한, 본 발명에 따르면, 화학식(I)의 제 I형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드 및 이의 수화물을 제조하는 방법으로서,
a) 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 이극성 비양성자성 용매, 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 또는 극성 용매 또는 이들의 혼합물에 용해시키고, 이 용액을 이극성 비양성자성 용매, 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 또는 극성 용매 또는 이들의 혼합물과 함께 형성된 염화수소 용액과 혼합하고, 제 I형 결정형 다형체를 분리시키거나;
b) 이극성 비양성자성 용매, 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물로부터 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드를 재결정화시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
이극성 비양성자성 용매로서, 바람직하게는, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 또는 디메틸 포름아미드 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
이보다 덜 극성인 비양성자성 용매로서, 바람직하게는, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디이소프로필 에테르, 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
극성 용매로서, 바람직하게는, 저급 지방족 알코올(예를 들어, 에탄올, n-프로판올, 또는 2-프로판올)이 사용될 수 있다.
상기 공정 a)에 따르면, 용매로서 특히 유리하게는 아세톤 또는 에틸 아세테이트 또는 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물이 사용될 수 있다.
상기 공정 b)에 따르면, 용매로서 특히 유리하게는 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물이 사용될 수 있다.
상기 공정 a)는 바람직하게는, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 염기를 상기 용매중 어느 하나에 용해시킨 후, 이 용액을 상기 용매중 어느 한 용매와 함께 형성된 염화수소 용액과 혼합시키므로써 수행될 수 있다. 염 형성은 바람직하게는 실온에서 수행되며, 이 때 혼합물이 냉각된다. 침전된 제 I형 결정형 다형체는 여과 또는 원리 분리에 의해 분리되어 세척되고 건조된다.
상기 공정 b)는 이극성 비양성자성 용매 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매 또는 이들의 혼합물로부터 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드를 재결정화시키므로써 수행될 수 있다. 출발물질로서, 형태적으로 불균일 또는 무정형 또는 제 II형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드가 사용될 수 있다. 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 용해는 가열 하에서, 바람직하게는, 반응 혼합물의 비점에서 수행될 수 있다. 이 혼합물은 여과되고, 여액은 냉각되거나, 대략 실온의 온도로 냉각된다. 결정의 침전은 임의로 소량의 제 I형 결정형의 결정인 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드와 함께 접종되므로써 촉진될 수 있다. 유리하게는, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 용액을 비점으로 가열하고, 이 용액을 먼저 실온으로 냉각시킨 후, -20 내지 15℃의 온도로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과 또는 원심분리에 의해 분리하여 세척하고 건조시켜 수행할 수 있다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 화학식(I)의 제 II형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 및 이의 수화물을 제조하는 방법으로서, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 이극성 비양성자성 용매, 또는 이의 혼합물에 용해시키는 단계, 이 용액을 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물과 함께 형성된 염화수소 용액과 혼합하는 단계 및 제 II형 결정형 다형체를 분리시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
이극성 비양성자성 용매로서, 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 디메틸 포름아미드 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
특히 유리하게는, 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물로 공정을 수행하므로써 진행시킬 수 있다.
상기 공정의 실현하기 위한 바람직한 형태에 따르면, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트는 이극성 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물에 용해되고, 이 때, 이극성 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물과 함께 형성된 염화 수소 용액이 첨가된다. 특히 유리하게는, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 염기를 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시키고, 염화 수소를 함유하는 에틸 아세테이트를 첨가하므로써 진행시킬 수 있다. 염 형성은 바람직하게는 실온에서 수행된다. 침전된 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드는 여과 또는 원심분리에 의해 분리되어, 세척되고 건조된다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 불활성 고체 또는 액체 약제 담체 및/또는 보조제와 함께, 활성 성분으로서 화학식(I)의 제 I형 및 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 드라제, 용액, 일릭서, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 비경구 약제 조성물은 바람직하게는 정맥내 또는 근육내 주사액일 수 있다.
약제 조성물은 통상적인 약제 담체 및/또는 보조제를 함유할 수 있다. 이를 위해, 예를 들어, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 사용될 수 있다. 캡슐의 벽이 담체로서 기능할 수 있기 때문에, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라킨 캡슐이 종종 담체 없이 제조될 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 정제, 분말, 캡슐, 환, 샤세 및 로젠지일 수 있다.
좌제는 담체로서 예를 들어 저융점 왁스(예를 들어, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터)를 함유한다. 좌제는 왁스를 녹이고, 용융된 왁스에 활성 성분을 균질하게 분포시키므로써 제조될 수 있다. 이에 따라 얻어진 용융된 혼합물을 적합한 형태의 모울드에 붓고, 냉각시키면서 고화시킨다.
정제는 활성 성분을 적합한 담체와 혼합하고, 혼합물을 적합한 형태 및 크기의 정제로 압축시키므로써 제조될 수 있다.
분말은 미분된 활성 성분을 미분된 담체와 혼합하므로써 제조될 수 있다.
액체 조성물은 활성 성분이 지속적인 방식으로 방출될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 수용액 또는 수성 프로필렌 글리콜 용액이 유리하다. 비경구 투여에 적합한 액체 약제 조성물은 바람직하게는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액의 형태로 제조될 수 있다.
투여에 적합한 수용액은, 임의로 적합한 안정화제, 농후제, 착색제 및 감미제를 첨가하면서, 활성 성분을 물에 용해시키므로써 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 수성 현탁액은 점성 물질(예를 들어, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스 또는 그 밖의 현탁화제)의 존재 하에서 수중에 활성 성분을 현탁시키므로써 제조될 수 있다.
고체 약제 조성물의 또 다른 형태는 사용 직전에 액체 제형으로 전환되어 액체로서 경구적으로 투여된다. 이러한 액체 조성물은 임의로 안정화제, 완충제, 착색제, 천연 또는 합성 감미제, 분산제, 농후제 등을 함유할 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게는 목적하는 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 투여 단위는 적합한 개별 양의 활성 성분을 함유하는 패키지 형태(예를 들어, 패키지 또는 바이알내 정제 또는 캡슐, 또는 앰푸울내 분말)로 시판될 수 있다. 용어 "투여 단위"는 캡슐, 정제, 로젠지 및 적합한 수의 투여 단위를 함유하는 패키지를 포함한다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 제 I형 또는 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체 및/또는 보조제와 혼합하고, 혼합물을 생약 형태로 만드는 것을 포함하여 약제 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 그 자체로 공지되어 있는 약제업의 방법에 의해 제조된다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 제 I형 또는 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물 이외에 추가로 적합한 약제 활성 성분을 함유할 수 있다.
제 I형 또는 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 일일 용량은 주어진 경우의 상황(예를 들어, 환자의 상태 및 체중, 치료되어야 하는 상태의 중증도, 투여 방식 등)에 의존하며, 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 제 I형 또는 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 약제 활성 성분으로서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 제 I형 또는 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 혈소판 응집 억제 및 항혈전 효과를 갖는 약제 활성 성분으로서의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제 I형 또는 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 이점은 신규한 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 다형체가 균일한 형태로 존재하여 용해 속도, 생체이용성, 화학적 안정성, 후처리 및 가공(여과성, 건조, 정제화 특성 등)과 관련하여 재현가능한 특성을 갖는다는 데 있다. 이러한 본 발명의 신규한 다형체는 산업적 규모로 용이하게 재현할 수 있는 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 보다 상세하게 기술될 것이나, 본 발명의 보호 범위가 실시예로 제한되는 것은 아니다.
실시예
1
제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 제조
3.21g의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 35ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 이때 기체상 염화수소로 포화된 테트라히드로푸란 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 16시간 동안 냉장고에서 방치하였다. 침전된 스노-화이트(snow-white) 결정을 여과하고, 냉각된 테트라히드로푸란을 세척하였다. 이에 따라, 2.6g의 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수율 75%. 융점: 140-141℃
실시예
2
제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 제조
3.21g의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 4ml의 아세톤과 5ml의 에틸 아세테이트 혼합물에 용해시키고, 이때 염화 수소를 함유하는 1.3g의 2-프로판올(31g HCl/100g 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 16시간 동안 냉장고에서 방치하였다. 침전된 스노-화이트 결정을 여과하고, 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이에 따라, 2.92g의 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수율 85%. 융점: 140-141℃
실시예
3
제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 제조
3.21g의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 20ml의 에틸 아세테이트 혼합물에 용해시키고, 이때 염화 수소를 함유하는 2.5g의 에틸 아세테이트(14g HCl/100g 용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 16시간 동안 냉장고에서 방치하였다. 침전된 스노-화이트 결정을 여과하고, 냉각된 테트라히드도푸란으로 세척하였다. 이에 따라, 2.92g의 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수율 85%. 융점: 140-141℃
실시예
4
제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 제조
3g의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드를 40ml의 비등하는 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 고온의 용액을 여과하고, 교반하면서 실온으로 서서히 냉각시킨 후, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 16시간 동안 냉장고에서 방치하였다. 침전된 스노-화이트 결정을 여과하고, 냉각된 테트라히드도푸란으로 세척하였다. 이에 따라, 2.5g의 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수율 70%. 융점: 140-141℃
실시예
5
제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 제조
3g의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드를 70ml의 아세톤과 30ml의 디이소프로필 에테르의 비등하는 혼합물에 용해시켰다. 고온의 용액을 여과하고, 교반하면서 실온으로 서서히 냉각시킨 후, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 16시간 동안 냉장고에서 방치하였다. 침전된 스노-화이트 결정을 여과하고, 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이에 따라, 2.2g의 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수율 65%. 융점: 140-141℃
실시예
6
제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 제조
3.21g의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 실온에서 10ml의 아세톤과 10ml의 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시키고, 이때 염화수소를 함유하는 2.5g의 에틸 아세테이트(14g HCl/100g 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전된 스노-화이트 결정을 여과하고, 냉각된 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이에 따라, 2.2g의 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수율 64%. 융점: 143-144℃
Claims (25)
- 하기 표 1 및 도 1에 의해 기재된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 하기 화학식(I)의 제 I형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 및 이의 수화물:표 1회절선의 위치 및 상대적 세기 (15% 초과의 제 I형 다형체)
- 화학식(I)의 제 I형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 클로라이드 및 이의 수화물을 제조하는 방법으로서,a) 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를, 이극성 비양성자성 용매, 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 또는 극성 용매 또는 이들의 혼합물에 용해시키고, 이 용액을 이극성 비양성자성 용매, 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 또는 극성 용매 또는 이들의 혼합물과 함께 형성된 염화수소 용액과 혼합하고, 제 I형의 결정형 다형체를 분리시키거나;b) 이극성 비양성자성 용매, 또는 이보다 덜 극성인 비양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물로부터 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드를 재결정화시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 공정 a) 또는 b)가 이극성 비양성자성 용매로서 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 디메틸 포름아미드 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 공정 a) 또는 b)가 덜 극성인 비양성자성 용매로서 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 디이소프로필 에테르, 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 공정 a) 또는 b)가 극성 용매로서 저급 지방족 알코올, 바람직하게는, 에탄올, n-프로판올 또는 2-프로판올을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 공정 a)가 용매로서 아세톤 및/또는 에틸 아세테이트를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 공정 b)가 용매로서 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항 또는 제 6항에 있어서, 공정 a)가 실온에서 염 형성을 수행한 후 반응 혼합물을 냉각시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2항에 있어서, 공정 b)가 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 용액을 가열한 후, 이 용액을 냉각시키므로써 재결정화를 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 용액을 용매의 비점으로 가열한 후, 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 이후 -20℃ 내지 +15℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 불활성 고체 또는 액체 약제 담체 및/또는 보조제와 함께, 활성 성분으로서, 화학식(I)의 제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 포함하는약제 조성물.
- 화학식(I)의 제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체 및/또는 보조제와 혼합하고, 이 혼합물을 생약 형태로 만드는 것을 포함하여 제 11항에 따른 약제 조성물을 제조하는 방법.
- 약제 활성 성분으로서 사용하기 위한 제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물.
- 제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물의 혈소판 응집 억제 및 항혈전 효과를 갖는 약제 활성 성분으로서의 용도.
- 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제 I형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료 방법.
- 하기 표 2 및 도 2에 의해 기재된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화학식(I)의 제 II형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 및 이의 수화물:표 2회절선의 위치 및 상대적 세기 (15% 초과의 제 II형 다형체)
- 화학식(I)의 제 II형 결정형의 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 및 이의 수화물을 제조하는 방법으로서, 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트를 이극성 비양성자성 용매, 또는 이의 혼합물에 용해시키는 단계, 이 용액을 비양성자성 용매 또는 이의 혼합물과 함께 형성된 염화수소 용액과 혼합하는 단계 및 제 II형 결정형 다형체를 분리시키는 단계를 포함하는 방법.
- 제 17항에 있어서, 비양성자성 용매로서 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 또는 디메틸 포름아미드 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 18항에 있어서, 용매로서 아세톤과 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 17항 내지 제 19항 중의 어느 한 항에 있어서, 염 형성을 실온에서 수행하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 불활성 고체 또는 액체 약제 담체 및/또는 보조제와 함께, 활성 성분으로서, 화학식(I)의 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 포함하는 약제 조성물.
- 화학식(I)의 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체 및/또는 보조제와 혼합하고, 이 혼합물을 생약 형태로 만드는 것을 포함하여 제 21항에 따른 약제 조성물을 제조하는 방법.
- 약제 활성 성분으로서 사용하기 위한 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물.
- 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물의 혈소판 응집 억제 및 항혈전 효과를 갖는 약제 활성 성분으로서의 용도.
- 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제 II형 결정형 메틸-(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)-아세테이트 히드로클로라이드 또는 이의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 혈소판 응집 억제 및 항혈전 치료 방법.
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