KR20040073503A - 안과용 및 이과용 약제학적 조성물의 점도 및 기타물리학적 성질을 개질시키기 위한 무기 나노입자의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안과용 및 이과용 약제학적 조성물에서 무기 물질(예를 들어, 합성 스멕타이트 점토)의 나노입자의 용도에 관한 것이다. 나노입자를 사용하여 조성물의 유동학적 성질을 개질시켜 당해 조성물의 점도, 유동 특성, 윤활성 또는 기타 특성을 증진시킨다. 본 발명은 특히, 안구 및 귀에 사용되는 윤활제 조성물을 제공하고, 인공누액 조성물의 점도, 전단 연화 및 윤활성을 증진시키는 것에 관한 것이다.
Description
본 발명은 안과용 및 이(耳)과용 약제학적 조성물 분야에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 안과용 및 이과용 조성물의 점도, 전단 연화(shear thinning) 및 기타 유동학적 성질을 증진시키기 위한 무기 나노입자의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인공누액 조성물과 같은 안과용 조성물의 윤활 및 습윤 성질의 증진 측면에서 유용하다.
안과용 조성물에서 합성 또는 천연 중합체로부터 형성된 나노입자의 용도는 다음과 같은 과학 문헌에서 보고되었다:
크루터(Kreuter), J. "Nanoparticles"Colloidal Drug Delivery Systems, edited by Jork Kreuter, Marcel Dekker, New York, New York(USA), chapter 5, page 219(1994);
거니, 알.(Gurny, R.) "Ocular therapy with nanoparticles"Polymeric Nanoparticles and Microspheresedited by P. Guiot and P. Couvreur, Boca Raton, Florida(USA): CRC Press, page 127(1986);
거니, 알.(Gurny, R.) "Preliminary study of prolonged acting drug delivery system for the treatment of glaucoma"Pharm Acta Helv.,volume 56, page 130(1981);
짐머 등(Zimmer, et al.) "J. Microspheres and nanoparticles used in ocular delivery systems"Advanced Drug Delivery Reviews, volume 16, number 1, pages 61-73; 및
칼보 등(Calvo, et al.) "Comparative in vitro evaluation of several colloidal systems, nanoparticles, nanocapsules, and nanoemulsions, as ocular drug carriers"J Pharm Sci, volume 85, number 5, pages 530-536(May 1996).
본 발명에 사용되는 나노입자는 상기 인용된 공개문헌에 기재된 바와 같이 천연 또는 합성 중합체로부터 형성되지 않는다. 오히려, 본 발명은 무기 나노입자의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 사용되는 나노입자는 예를 들어, 수 팽윤성인 점토 물질을 포함한다. 점토 및 이의 화학물리학적 성질에 대한 광범위한 검토는 하기 문헌에서 발견할 수 있다:
기에스, 알. 에프.(Giese, R.F.) 및 반 오스 씨. 제이.(van Oss C.J.) "Colloid and Surface Properties of Clays and Related Minerals", A.T.Hubbard, Marcel Dekker Inc., Vol. 105.
바람직한 나노입자는 단순한 규산염로부터 제조되는 합성 스멕타이트 점토로부터 제조된다. 하기의 공개 문헌은 약제학적 조성물 중에서 합성 점토 나노입자의 용도에 관한 추가의 배경 기술을 위해 인용될 수 있다:
플라이지에르-베르카멘(Plaizier-Vercammen), "Rheological properies of Laponite XLG, a synthetic purified hectorite"Pharmazie,volume 47, page 856(1992);
그란돌리니 등(Grandolini, et al.) "Intercalation compounds of hydrotalcite-like anionic clays with anti-inflammatory agents: I. Intercalation and in vitro release of iburofen"International Journal of Pharmaceutics, volume 220, numbers 1-2, pages 23-32(June 4, 2001);
미국 특허 제 5,585,108호 (Ruddy, et al.), 명칭 "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays";
계면활성제에 의한 콘택트 렌즈로부터의 지질 점착물의 제거를 보조하는 콘택트 렌즈용 습윤제로서 합성 점토 물질 (즉, 라포나이트™)의 용도를 기술하는 미국 특허 제 6,177,480 B1호 (Tsuzuki, et al.);
재료 상의 세균 증식을 제어하기 위해, 항균 활성을 지니는 리간드용 기질로서, 스멕타이트 점토 광물과 같은 콜로이드 입자를 사용한 개선된 방법을 기술하는 미국 특허 제 6,015,816호 (Kostyniak, et al.); 및
계면활성제에 의한 콘택트 렌즈로부터의 지질 점착물의 제거를 보조하는 콘택트 렌즈용 습윤제로서 합성 점토 물질 (즉, 라포나이트™)의 용도를 기술하는 미국 특허 제 6,177,480호 (Tsuzuki, et al.).
다양한 응용 용도에 유용한 유동 개질제에 대한 최근 검토는 문헌["Braun,et al., "Partical use & application"Rheology Modifiers Handbook, William Andrews Publishing, New York, New York(USA)(2000)]을 참조한다.
안과용 및 이과용 약제학적 조성물의 물리적 성질을 개질시키기 위해 본원에 기재된 유형의 무기 나노입자의 용도는 선행 기술 분야에 기재되거나 제시되지 않았다.
발명의 개요
본 발명은 안과용 및 이과용 조성물, 특히, 안과 또는 이과 조직에 국소 투여용으로 사용되는 조성물의 제형화를 용이하게 하기 위한 무기 나노입자 물질의 용도를 바탕으로 한 것이다. 합성 무기 나노입자의 사용이 바람직하다. 본원에 기재된 무기 나노입자는 특히, 조성물의 유동학적 특성을 조절할 필요가 있는 안과용 및 이과용 조성물에 사용하기에 매우 적합하다. 나노입자는 단독으로 또는 널리 공지된 유동학적 첨가제, 예를 들어, 셀룰로오스 중합체, 아크릴 중합체, 구아(guar), 카라기난, 알기네이트, 크산탄 검 및 폴리비닐 피롤리돈 중합체와 조합하여 당해 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 특히, 인공누액 및 안과용 윤활제의 점도, 전단 연화 및 기타 유동학적 성질을 개질시켜 정상적인 누액내 뮤신의 물리적 성질을 모방하기 위한 무기 나노입자의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 안과용 조성물의 윤활 및 습윤 특성을 증진시킴으로써, 콘택트 렌즈 착용자 및 건조 안구 환자의 편안함을 개선시키기 위한 것이다.
누액내 뮤신은 전단 연화 작용을 발생시키는데 주요한 물리적 기능을 수행하는 것으로 밝혀졌다. 뮤신을 함유하는 모델 용액은 사람 누액과 유사한 점도-전단 속도 곡선을 갖는 것으로 밝혀졌다[문헌참조: the work reported by Tiffany, et. al, inLacrimal Gland, Tear Film and Dry Eye Syndromes 2, page 229, (Sullivan, et al., editors; Plenum Press, NY, 1998]. 점도 전단 속도 곡선은 비자극된 사람 누액과 자극된 사람 누액 둘 모두가 매우 느린 전단 속도(예를 들어, 0.2초-1미만)에서의 약 9mP*초로부터 보다 높은 전단 속도(예를 들어, 10초-1초과)에서의 약 1.0의 뉴톤 플라토 점도까지 점도가 감소함을 보여준다. 본 발명의 목적 중 하나는 당해 성질들을 2배 증가시키거나 모방하는 안과용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 부분적으로 본원에 기재된 무기 나노입자의 수성 분산액이 안과용 또는 이과용 윤활 생성물, 특히, 인공누액 제형화 및 안과 수술 과정 동안에 사용되는 제형과 관련하여 매우 유용한 전단 연화 성질을 갖고 있다는 발견을 토대로 한 것이다. 후자 유형의 제형에 대한 예는 라식(LASIK) 수술과 연계하여 미세각막절삭기로 각막편의 형성을 용이하게 하기 위해 사용되는 윤활제 및 전단 연화제이다.
도 1은 실시예 2에 기재된 전단 연화 측정 결과를 도시하는 그래프이고,
도 2는 실시예 3에 기재된 전단 연화 측정 결과를 도시하는 그래프이다.
본 발명에 사용되는 나노입자는 무기 물질이다. 입자는 콜로이드 크기, 큰 표면적 및 높은 이온 교환 능력을 갖고 있다. 당해 입자는 일반적으로 이후부터 "합성 무기 나노입자"로 언급된다.
본 발명에 사용되는 무기 나노입자는 바람직하게 100 나노미터("nm") 보다 작지만 1nm 보다 큰 입자 크기를 갖는다. 나노입자의 형태는 구형에 제한되지 않고, 판형, 입방형, 타원형 또는 기타 형태인 것이 또한 유용하다. 입자는 30 내지 1000 제곱 평방 미터/그램("m2/g") 범위의 표면적을 갖고 pH 6.0 내지 7.8 범위에서 전체적으로 음의 표면 전하를 갖는다.
본 발명에 사용되는 무기 나노입자는 또한 사용되는 특정 유형의 조성물 및 안정성 요건에 따라 표면이 개질될 수 있다. 상이한 유형의 나노입자를 조합하여 제형의 성질을 최적화할 수 있다.
본 발명에 사용되는 무기 나노입자는 바람직하게 수용액 중에서 팽윤되는 점토로부터 형성된다. 당해 유형의 점토는 본원에서 "함수성"으로 언급된다. 합성 함수성 점토의 나노입자가 상업적 유용성, 순도 및 잘 한정된 화학적 조성 및 이들 물질의 물리적 성질로 인해 바람직하게 사용된다. 추가로, 합성 점토 나노입자는 제형화하기가 용이하고 천연적으로 존재하는 점토로부터 형성되는 무기 나노입자 보다 용이하게 무색 및 투명한 겔을 형성할 수 있다.
특히, 유용한 합성 무기 나노입자는 상표명 라포나이트(Laponite)(제조원: Southern Clay Products, Gonzales, Texas, USA)하에 시판되는 합성 스멕타이트 점토를 포함한다. 라포나이트는 단순한 규산염로부터 제조되는 적층된 함수성 마그네슘 규산염이다. 하기의 공개 문헌은 라포나이트의 물리적 성질 및 작용에 관한 추가의 세부적인 사항을 위해 인용될 수 있다[참조: "Laponite Technical Bulletin "Laponite-synthetic layered silicate-its chemistry, structure and relationship to natural clays" L204/01g]. 기타 합성 마그네슘 알루미늄 규산염은 또한 상표명 오피티겔(OPTIGEL) SH(제조원: Sud-Chemie, Louisville, Kentucky)하에 시판된다.
천연적으로 존재하는 함수성 점토로부터 형성되는 무기 나노입자는 또한 단독으로 또는 합성 점토와 조합하여 사용될 수 있다. 적합한 천연적으로 존재하는 점토에 대한 예는 알리에티트, 베이델리트, 벤토나이트, 헥토라이트, 카올리나이트, 마가다이트, 몬트모릴로나이트, 논트로나이트, 사포나이트, 사우코나이트, 스티븐사이트 및 볼콘스코이트를 포함한다.
하기의 공개 문헌은 다양한 유형의 점토 나노입자의 물리적 성질 및 이온 교환 물질, 점토 개질제 및 필름 성형제로서의 당해 물질의 용도에 관한 추가의 상세한 세부 사항을 위해 인용될 수 있다:
지에세킹, 제이. 이.(Gieseking, J.E.), "Mechanism of Cation Exchange in the Mont-Morillonite-Beidellite-Nontronite Type of Clay Minerals",Soil Science,volume 47, pages 1-14(1939);
텡, 비. 케이. 지.(Theng, B.K.G.), "Formation and Properties of Clay-Polymer Complexes", Elsevier, Amsterdam, (1979); 및
에이치. 반 올펜(H. van Olphen), "Clay Colloid Chemistry", Krieger Publishing Company, Florida, Second Edition(1991).
상기된 점토 나노입자 대신 또는 이와 조합하여 사용될 수 있는 기타 무기 나노입자 물질의 예는 제올라이트, 실리카, 산화알루미늄, 산화세륨, 산화티탄 및 산화아연을 포함한다. 제조원[Nalco(예를 들어, Nalco115 및 1140)] 및 제조원[EKA Chemicals(NYACOL등급)]에 의해 공급되는 것들과 같은 나노미터 크기의 실리카 입자의 입수가 용이하다. 기타 금속을 기재로 하는 산화광물이 또한 시판되고 있다. 예를 들어, 잘 한정된 나노-크기를 갖는 산화광물(예를 들어, 산화알루미늄, 산화세륨, 산화티탄 및 산화아연)은 상표명 "NanoTek"하에 제조원[Nanophase Technologies(Romeoville, Illinois, USA)]으로부터 시판되고 있다.
본원에 기재된 바와 같은 수성 안과용 및 이과용 조성물 중에 무기 나노입자의 혼입은 점도를 상당히 변화시킨다. 본 발명의 조성물은 전형적으로, 합성 무기 나노입자를 포함하고 있음을 제외하고는 동일한 조성물의 점도보다 높은 등급의 점도를 지닌다. 본 발명의 조성물은 바람직하게 고 전단 속도에서 5.0 밀리파스칼 초("mPa*sec") 미만의 점도를 지닌다. 보다 특히, 본 발명의 조성물은 바람직하게, 25초-1이상의 전단 속도에서 5mPa*초 미만의 뉴톤 플라토 점토를 갖고, 0.1 내지 1mPa*초 범위의 점도가 가장 바람직하다.
본 발명의 특정 안과용 또는 이과용 조성물에 사용되는 무기 나노입자의 농도는 조성물의 물리적 형태(예를 들어, 용액, 분산액, 현탁액 또는 겔) 및 당업자에게 자명한 기타 인자에 따라 다양하다. 특정 제형을 위한 나노입자의 이상적인 농도는 당해 명세서 및 본원에 기재된 고려사항에 따라 수행되는 통상적인 실험 과정을 사용하여 측정될 수 있다. 당해 시험 결과로서 선택된 이상적인 농도는 제형에 따라 상당히 다양할 수 있지만, 당해 농도는 일반적으로 0.1 내지 10w/v% 범위 이내이다. 본 발명의 조성물 중에 분산된 스멕타이트 점토 나노입자(예를 들어, 라포나이트)의 농도는 제형마다 상당히 다양할 수 있지만, 통상적으로 0.1 내지 1w/v%의 범위 이내이고, 바람직하게는 0.3 내지 0.5w/v% 범위 이내이다.
저농도의 완충 수용액 중에서, 상기된 무기 나노입자는 생리학적 pH 조건하에서 분산될 수 있고, 투명한 용액, 분산액 또는 겔을 유지하는 것으로 밝혀졌다. 무기 나노입자는 10w/v% 이하의 농도에서 점도가 낮은 투명한 무색 분산액을 형성한다. 그러나, 적당량의 염 및 기타 부형제와 조합되는 경우, 나노입자는 투명한 고전단 연화 요변성 겔을 형성한다. 보다 특히, 0.5중량/용적 %("w/v%") 초과의 농도에서, 당해 입자는 적당한 전해질 조건 및 디스플레이 윤활, 필름 성형 및 점탄성 성질하에서 투명한 겔을 형성한다.
당해 겔의 형성을 위해 요구되는 전해질 조건은 선택된 특정 유형의 무기 나노입자, 사용되는 농도, 사용되는 유형의 완충액 또는 비히클 및 당업자에게 자명한 기타 인자에 따라 어느 정도 다양할 것이다. 그러나, 바람직한 전해질 조건은 일반적으로 매우 낮은 수준의 1:1 전해질(예를 들어, NaCl)을 사용하는 것이다. 본 발명의 겔 조성물 중의 전해질의 이상적인 농도는 각각의 제형을 위한 통상적인 실험 과정을 통해 용이하게 측정될 수 있다. 그러나, 요구되는 전해질의 양은 일반적으로 0.01 내지 0.1w/v% 정도이다.
본 발명의 안과용 및 이과용 조성물은 상기된 합성 무기 나노입자 뿐만 아니라 다양한 물질, 예를 들어, 계면활성제, 완충제 및 점도 조절제를 함유할 수 있다. 본 발명의 안과용 및 이과용 조성물은 일반적으로, 멸균 수성액, 현탁액, 분산액 또는 겔로서 제형화된다. 당해 조성물은 안과 및 이과 조직에 부합되도록 제형화되어야만 한다. 본 발명의 안과용 용액, 현탁액 및 분산액은 일반적으로 약 200 내지 약 400 밀리삼투몰/물 킬로그램("mOsm/kg")의 삼투압을 갖는다. 본 발명의 조성물 모두는 생리학적으로 부합되는 pH를 갖는다.
상기된 무기 나노입자를 사용하여 용액, 현탁액, 연고 및 겔을 포함하는, 다양한 유형의 안과용 및 이과용 조성물의 점도, 전단 연화 및 기타 유동학적 성질을 개질시킬 수 있다. 그러나, 본 발명은 안구에 국소 투여시, 특히, 인공누액 용액 및 기타 유형의 안과용 용액의 물리적 성질을 개질시키는 방법에 관한 것이다.
상기 지적된 바와 같이, 본 발명은 특히, 인공 누액 또는 안구 윤활제로서 작용하는 안과용 조성물의 유동학적 성질을 개질시키는데 유용하다. 당해 조성물은 미국 특허 제 5,403,598호(Beck, et al.)에 기재된 바와 같이 하나 이상의 전해질 또는 기타 물질을 함유하여 사람 누액의 화학적 조성을 모방할 수 있다. 당해조성물은 또한 카르복시 비닐 중합체 또는 갈락토만난(예를 들어, 구아 및 하이드록시프로필 구아)과 같은 하나 이상의 중합체를 함유할 수 있다. 당해 조성물에서 갈락토만난 중합체의 용도는, 전반적인 내용이 본 명세서에 참조문헌으로서 인용되는 미국 특허 제 6,403,609호에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 치료학적 활성 물질을 함유하는 다양한 유형의 안과용 및 이과용 조성물의 점도 및/또는 기타 유동학적 성질을 개질시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 다양한 유형의 약제학적 활성제, 예를 들어, 안내압을 조절하기 위한 제제 및 녹내장 치료제, 신경보호제, 알레르기 억제제, 감염 억제제, 소염제, 점막분비촉진제, 혈관형성억제 스테로이드, 진통제, 점활제, 충혈제거제 또는 수렴제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유될 수 있고 본 발명의 방법을 통해 투여될 수 있는 약제학적 활성제의 예는 녹내장 억제제(예를 들어, 아프라클로니딘, 브리모니딘, 베탁솔롤, 티몰롤, 필로카르핀, 카르보닉 언하이드라제 억제제 및 프로스타글란딘), 도파민 길항제, 감염 억제제(예를 들어, 목시플록사신, 가티플록사신, 시프로플록사신 및 토브라마이신), 비스테로이드 및 스테로이드계 소염제(예를 들어, 리멕솔론, 덱사메타손, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 로토프레드놀, 나프록센, 디클로페낙, 슈프로펜 및 케토롤락), 단백질 및 성장 인자(예를 들어, 상피 성장 인자), 점막분비촉진제(예를 들어, 15-HETE), 혈관형성억제 스테로이드(예를 들어, 아넥코르타베 아세테이트), 항히스타민제(예를 들어, 에마딘), 비만 세포 안정화제(예를 들어, 올로파타딘) 및 점활제(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스("HPMC"), 프로필렌 글리콜 및 글리세린)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다중 투여 제품으로서 패키징되는 본 발명의 안과용 및 이과용 조성물은 세균 및 진균류와 같은 미생물에 의해 조성물이 미생물 오염되는 것을 방지하기 위한 유효량으로 하나 이상의 안과학적으로 허용되는 살생제를 함유할 수 있다. 당해 목적을 위해 사용되는 살생제는 본원에서 "항미생물 방부제"로서 언급된다.
본 발명은 항미생물 방부제로서 사용될 수 있는 살생제에 유형과 관련하여 제한되지 않는다. 바람직한 살생제는, 클로르헥시딘, 폴리헥사메틸렌 비구아니드 중합체("PHMB"), 폴리쿠아테르늄-1 및 본 명세서에 참조문헌으로서 전반적인 내용이 인용되는 공동 계류중인 미국 특허 출원 제 09/581,952호 및 상응하는 국제(PCT) 공개 공보 제 WO 99/32158호에 기재된 아미노 비구아니드를 포함한다. 표면 활성 살생제의 사용이 바람직하다.
바람직한 미생물 억제제는 폴리쿠아테르늄-1 및 미국 특허 출원 제 09/581,952호 및 상응하는 국제(PCT) 공개 공보 제 WO 99/32158호에 기재된 유형의 아미노 비구아니드이다. 가장 바람직한 아미노 비구아니드는 미국 특허 출원 제 09/581,952호 및 상응하는 PCT 공개 공보에 "화합물 번호 1"로서 동정되었고 하기의 구조를 갖는다.
당해 화합물은 코드 번호 "AL8496"으로서 하기에 언급된다.
안과용 및 이과용 약제학적 조성물을 미생물 오염으로부터 보존하기 위해 요구되는 미생물 억제 활성 수준은 당업자에게 널리 공지되어 있고 이것은 개인적인 경험과 미국 약전("USP") 및 기타 국가의 유사한 공개 문헌에 제시된 바와 같은 공식적으로 공개된 표준을 기준으로 한다. 당해 목적을 위해 요구되는 항미생물 방부제의 양은 "유효량"으로서 언급된다.
조성물은 또한 조성물의 미생물 억제 활성을 증진시키기 위한 하나 이상의 성분, 예를 들어, 미국 특허 제 6,143,799호(Chowhan, et al)에 기재된 바와 같은 보레이트/폴리올 복합체(예를 들어, 붕산/프로필렌 글리콜), 미국 특허 제 6,319,464 B2호(Asgharian)에 기재된 저분자량의 아미노 알코올(예를 들어, AMP) 또는 미국 특허 제5,741,817호(Chowhan, et al.)에 기재된 바와 같은 저분자량의 아미노산(예를 들어, 글리신)을 함유할 수 있다. 상기 언급된 특허 문헌의 전반적인 내용은 본 명세서에 참조문헌으로서 인용된다. 상기 인용된 성분은 단독으로 또는 통상적인 미생물 억제제, 예를 들어, 폴리쿠아테르늄-1과 조합하여 사용될 수 있다.
실시예 1
본 발명의 바람직한 조성물은 합성 무기 스멕타이트 점토 나노입자(즉, 라포나이트XLG)를 함유하는, 하기의 표에 기재된 제형에 의해 추가로 설명된다. 표에 나타낸 모든 농도는 중량/용적 %로서 나타낸다.
| 성분 | 9534-36A | 9534-36B | 9534-36C | 9534-36D | 9534-36E |
| 라포나이트XLG | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.25 | 0.25 |
| 폴록사민 1304 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 염화나트륨 | 0.5 | - | 0.5 | 0.5 | - |
| 염화칼륨 | 0.05 | - | 0.05 | 0.05 | - |
| HPMC | 0.3 | - | - | 0.3 | - |
| 붕산나트륨 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 | 0.35 |
| 정제수 | 적정액 | 적정액 | 적정액 | 적정액 | 적정액 |
| pH | 7.8 | 7.8 | 7.8 | 7.8 | 7.8 |
| 전단속도 85.61S-1에서 측정된 점도 mPa*s | 뉴톤 작용7.19±0.10 | 뉴톤 작용0.91±0.01 | 뉴톤 작용1.09±0.01 | 뉴톤 작용9.43±0.01 | 뉴톤 작용1.40±0.01 |
*23℃에서 ULA 스핀들-실온으로 브룩필드 DVIII+를 사용하여 측정됨
상기 표에 기재된 제형은 하기의 과정 및 실험 기구를 사용하여 제조 및 평가되었다. 600ml 비이커에 400ml의 정제수를 첨가하였다. 혼합기(Heildolph RZR 2041)에 3개의 날 스테린레스 강 프로펠러 교반기를 장착하고, 이를 사용하여 제형을 혼합하였다. 물을 함유하는 비이커를 고온 플레이트상에 놓고 혼합기를 사용하여 200rpm에서 혼합하였다. 물의 온도가 85℃에 도달했을 때, 적당한 양의 라포나이트를 첨가하고 분산액을 600rpm으로 30분 동안 추가로 혼합하였다. 이어서 여전히 혼합하면서 열을 제거하고 분산액이 실온과 평형이 되도록 방치하였다. 또 다른 100ml의 비이커에, 잔여 제형 성분을 첨가하고 80ml의 정제수에 용해하였다. 수득된 용액을 600rpm에서 혼합하면서 라포나이트 분산액에 서서히 첨가하였다. pH는 HCl(수성) 및 NaOH(수성)를 사용하여 조정하였다. 정제수는 최종 용적이 100% 회분이 되도록 첨가하였다.
샘플의 점도 프로필은 컴퓨터와 접지된 브룩필드 DVIII + 유량계를 사용하여 측정하였다. 유량계는 Rheocalc V2.2 소프트웨어를 사용하여 조절하였다. 각각의수행 동안, 약 13ml의 샘플을, 수조를 사용하여 23℃로 평형화된 ULA-40Y 물 재킷에 장착된 ULA-35YZ 샘플 튜브에 첨가하였다. YULA-15Z 스핀들은 모든 측정에 사용되었다. 전단 속도 계수는 Rheocalc 소프트웨어를 사용하여 미리 설정하였다.
실시예 2
본 발명의 조성물은, 모든 농도가 중량/용적 %로서 표시된 하기의 표에 기재된 제형에 의해 설명된다.
| 제형 번호 | |||
| 성분 | 9819-35A | 9819-35B | 9819-35D |
| 라포나이트 XLG로트00/211 | 0.3 | 0.3125 | 0.35 |
| 프로필렌 글리콜 | 1.2 | 1.2 | 1.2 |
| 붕산 | 0.6 | 0.6 | 0.6 |
| 정제수 | 적정액 | 적정액 | 적정액 |
| pH | 7.8 | 7.8 | 7.8 |
상기된 제형의 전단 연화 특성을 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여 평가하였다. 당해 결과를 도 1에 도시하였다. 당해 결과는 프로필렌 글리콜 및 붕산을 사용한 제형과 함께 0.3% 초과의 나노입자 농도가 전단 속도 0.1s-1내지 5.0s-1에서 제형에 상당한 전단 연화 특성을 제공함을 입증한다.
실시예 3
본 발명의 조성물은 또한 시간 경과에 따른 제형의 연화 전단 특성을 모니터링함에 의해 평가되었다. 평가된 조성물은, 모든 양이 중량/용적 %로서 표시된 하기의 표에 나타낸다.
| 제형 번호 | ||
| 성분 | 9819-69A | 9819-69B |
| 라포나이트 XLG로트00/211 | 0.6 | 0.4 |
| 프로필렌 글리콜 | 1.2 | 1.2 |
| 붕산 | 0.4 | 0.4 |
| 정제수 | 적정액 | 적정액 |
| pH | 7.8 | 7.8 |
제형의 전단 연화 특성은 3주 기간 동안 실온에서 실시예 1에 기재된 과정을 사용하여 평가된다. 도 2에 도시된 바와 같이, 전단 연화 특성에는 상당한 변화가 없었다.
Claims (10)
- 안과용 또는 이과용 약제학적 조성물의 점도 또는 기타 물리적 성질을 개질시키기 위한 무기 나노입자의 용도.
- 윤활 유효량의 무기 나노입자를 함유하는 안과용 조성물을 안구 또는 귀에 적용하는 것을 포함하여, 안구 또는 귀를 윤활시키는 방법.
- 조성물의 점도 또는 기타 물리적 성질을 개질시키기에 충분한 양의 무기 나노입자를 포함하는 안과용 또는 이과용 약제학적 조성물.
- 제 3항에 있어서, 나노입자가 (a) 1nm 보다 크고 100nm 보다 작은 입자 크기, (b) 30 내지 1000m2/g 범위의 표면적 및 (c) pH 6.0 내지 7.8의 범위에서 전체적으로 음의 표면 전하를 가짐을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항에 있어서, 조성물의 점도가 20s-1내지 0.01s-1의 전단 속도에서 0.1mPa*s 내지 10,000 mPa*s임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 합성 점토 물질로부터 형성됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6항에 있어서, 합성 점토 물질이 스멕타이트 점토를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 제올라이트, 하이드로탈사이트, 실리카, 산화알루미늄, 산화세륨, 산화티탄 및 산화아연으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 용액임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 요변성 겔임을 특징으로 하는 조성물.
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