TR201615165A1 - Oftalmi̇k farmasöti̇k bi̇leşi̇mler - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, gözyaşı salgılanmasının yetersiz veya bozuk olduğu tüm durumlarda göz tahrişi, kuru göz sendromu (keratokonjonktivitis sicca) ve ayrıca göz kapaklarının göz küresi üzerinde yarattığı sürtünme gibi sebeplere bağlı kornea epitel zedelenmelerinde göz yüzeyinin korunması amacıyla profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisinde kullanılmak üzere selüloz türevi suda çözünebilir polimer/ler ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bileşim/lerin monoterapi ve/veya kombine tedavisinde kullanılan farmasötik bileşim/ler ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME OFTALMIK FARMASÖTIK BILESIMLER BULUSUN ILGILI OLDUGU ALAN Mevcut bulus, gözyasi salgilanmasinin yetersiz veya bozuk oldugu tüm durumlarda göz tahrisi, kuru göz sendromu (keratokonjonktivitis sicca) ve ayrica göz kapaklarinin göz küresi üzerinde yarattigi sürtünme gibi sebeplere bagli kornea epitel zedelenmelerinde göz yüzeyinin korunmasi amaciyla profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisinde kullanilmak üzere selüloz türevi suda çözünebilir polimer/ler ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bilesim/lerin monoterapi ve/veya kombine tedavisinde kullanilan farinasötik bilesim/ler ile ilgilidir.

Mevcut bulus esas olarak, selüloz türevi suda çözünebilir polimer olan etken madde Sodyum Karboksimetilselüloz (Formül I) ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini ve farinasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddeleri içeren gözyasi salgilanmasinin yetersiz veya bozuk oldugu tüm durumlarda göz tahrisi, kuru göz sendromu (keratokonjonktivitis sicea) ve ayrica göz kapaklarinin göz küresi üzerinde yarattigi sürtünme gibi sebeplere bagli kornea epitel zedelenmelerinde göz yüzeyinin korunmasi amaciyla profilaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisinde kullanilan farmasötik bilesim/ler ile ilgilidir.

Formül 1: ROL '%9' 09 R R = Hor **O-'iii ön "ch3 Ayrica bulus, Sodyum Karboksimetilselüloz ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin monoterapi ve/veya kombine tedavisini içeren farmasötik bilesimlerin oftalinik uygulama için uygun olan formülasyonlarini ve profilaktik, semptomatik veya terapötik kullanimlarini da kapsamaktadir. ÖNCEKI TEKNIK (TEKNIGIN BILINEN DURUMU) Kuru göz sendromu (KGS), Oküler yüzeye hasar verme potansiyeline sahip yangi, gözyasi film osmolaritesinin artisi, instabilitesi ve görme bozuklugu ile karakterize multifaktöriyel bir hastaliktir (Report of the Definition, Classification, Management aiid Therapy Subeommittee yetersizligi durumudur. Kiside, gözün rahat etmesini saglayacak ölçüde gözyasi salgisi olmamaktadir veya gözyasinin yeterli salgisi olmasina ragmen gözyasinda kalite bozuklugu vardir. Gözyasi tabakasinda bulunan; mukus tabaka, ortada sulu (aköz) tabaka ve en dista yagli (lipid) tabakanin herhangi birinin eksikligi veya bozuklugu, kuru göz sikayetlerine neden olur.

Gözyasi, gözün seffaf ön yüzeyi olan komeanin sinirlerinin tahris olmasini engeller.

Gözyasi bezlerinizden gelen sivilarin üretiminde azalma, gözyasi zarinin saglamligini bozarak; hizla parçalanmasina ve korneanin üzerinde, tahrise ve görüs azalmasina neden olan kuru noktalarin olusmasina yol açar. Gözyasmin eksikligi, gözde uzun vadede ciddi problemlere; hatta nadir de olsa körlüge yol açabilir.

Kuru göz sendromun da tedavi yaklasimi genel olarak koruyucu yöntemler, medikal tedavi (topikal lubrikanlar ve antiinflamatuarlar/immunmodülatörler, kan ürünü gözyasi takviyeleri), girisimsel yöntemler ve cerrahi tedavi olarak siniflandirabilir.

Suni gözyasi preparatlari; Prezervatif ve non-prezervatif yapay gözyasi ile yaglayiei preparatlar, komea ve konjunktivanin ciddi hasar görmedigi hafif ve orta dereceli KGS'li vakalarin kontrol altina alinmasinda rutin olarak kullanilmaktadir. Yapay gözyasi preparatlarinin uygulanmasindaki amaç, Oküler yüzeyin nemlenmesini ve yaglanmasini saglamak, gözyasi komponentlerinin eksikligini gidermek, yangi öncesi maddelerin dilüsyonunu saglamak, gözyasi osmolaritesini azaltmak ve gözü osmotik strese karsi koruyarak hastaligin semptomlarini hafifletmektir (Report of the Definition, Classification, Management and Therapy Subconimittee of the International Dry Eye WorkShop 2007; Ocul Surf.

Lenip MA. Management of dry eye disease. Am J Manag Care .

Lakrimal fonksiyonel üniteyi olusturan oküler yüzey, ana lakrimal bez, kirpma refleksi ve bu yapilari birbirine baglayan duyusal ve motor sinirler karsilikli isbirligi içerisindedir (Stem ve ark., 2004). Kuru göz hastaliginin esas tedavisi eksik olanin yerine konulmasi ve lakrimal fonksiyonel ünitenin reorganizasyonu seklinde özetlenebilir. Tedavi “International Task Force Guidelines for Dry Eye” kilavuzuna göre yapilmaktadir (Wilson ve ark., 2007).

Buna göre kuru göz 4 evreye ayrilarak incelenmektedir ve her evrede ortak olarak suni gözyasi preparatlari tercih edilmektedir. Yaygin olarak kullanilan suni gözyasi preparatlari pH, osmotik basinç, yüzey gerilimi, viskozite, buharlasma ve prezervan içeriklerine göre farklilik göstermektedir.

Suni gözyasi preparatlarinin kimyasal içerikleri sunlardir: -T uz (göze/zile# Sodyum klorid, potasyum klorid, kalsiyum klorid, magnezyum klorid, sodyum bikarbonat, sodyum fosfat, sodyum tiyofosfat, sodyum borat, borik asit, hidroklorik asit, sodyum hidroksit. Tuz çözeltisinin miktarina göre damlanin osmolaritesi degisir. Gözyasi kuru göz hastaliginda hiperosmolar oldugundan damlalar izoosmolar veya hipoosmolar olmaktadir (Murube ve ark.,1998).

-Gliserol, monosakkaridler, disakkaridler.

-Polisakkaridler: Sakizi'ar: En çok kullanilan selüloz türevleridir (Hidroksipropil metilselüloz, karboksipropil metilselüloz, sodyum karboksimetilselüloz).

Dekstranlar: Dekstran 85, 70, 60 veya 40.

Mukopolisakkaridler: Son yillarda kullanima girmistir. Oküler yüzey epitelini iyilestirici etkisi vardir.

- Sentetik polimerler: Vinil deriveleri (polivinil alkol, povidon, poliakrilik asit) ve etilen glikol (polietilen glikol) deriveleri.

- Jelatinler.

- Lipidler: parafin, vazelin. mineral yagi ve lanolin.

Koruyucu ajanlar (Prezervanlar); Geleneksel olarak tiomersal, klorobütanol sorbat ve benzalkolyum klorid kullanilmaktadir. Oksidatif prezervanlar olan stabilize oksikloro kompleksi (SOC) ve sodyum perborat diger maddelerdir. Son yillarda diger bir prezervan Sistem ise gümüs iyonlari ile kaplanmis bir kürecigin suni gözyasi damlaliginin içine yerlestirilmesi ile gelistirilmistir. Hava ile temas gümüs iyonlarini aktive ederek antibakteriyel etki olusturmaktadir.

Elektrolitlei'; En sik bikarbonat ve potasyum bulunmaktadir ve kornea epitel metebolizmasinda rol oynamaktadirlar.

Osmolorite; Dogal gözyasinda bulunan ve osmolariteyi saglayan en önemli elektrolit NaCl”dir. Gözyasi preparatlarinin bir kismi izoosmolar, bir kismi ise hipoosmolardir (Murube ve ark.,l998). pH; Kuru göz hastalarinda gözyasi lesi daha yüksektir. Gözyasi filmindeki bikarbonat havadaki karbondioksit ile birleserek oküler yüzeydeki alkali ortami tamponlamaktadir.

Baslica gida, ilaç ve kozmetik ürünlerinde viskoziteyi gelistirici, emülsiyon stabilizatörü, kivam artirici ve tekstürü iyilestirmek amaciyla kullanilan karboksimetil selüloz, kimyasal modifikasyonlara ugratilmis bir selüloz türevidir. Sodyum karboksimetilselüloz (CMC) sodyum hidroksitin sulu çözeltisinde selüloz ve sodyum monokloroasetatin reaksiyonuyla elde edilir. Deterjan yapiminda, gida sanayinde, petrol kuyusu çamurunda, boyalarda, kagit yapiminda, farmosetiklerde, kirlilik kontrolünde ve tekstilde kullanilir. Karboksimetil selüloz, ayrica mikrokristalin selüloza katilarak onun çözünürlügünü gelistirmekte ve onun özelliklerini degistirinektedir. Kokusuz, toksik olmayan ve biyolojik olarak indirgenebilen bir yapiya sahiptir.

EP2361610 n0,lu patent dökümaninda iki polimerik bilesenin bazi kombinasyonlarini içeren topikal olarak uygulanabilir oftalmik bilesimlerden bahsediliriektedir.

U85518732 no°lu patent dökümaninda bir çapraz baglanmis matriks jelatin, bir glikozaminoglikan ve karboksimetil selüloz içeren bio-asinmayan oftalmik koruyueudan bahsedilmektedir.

BULUSUN AÇIKLAMASI Mevcut bulus, gözyasi salgilanmasinin yetersiz veya bozuk oldugu tüm durumlarda göz tahrisi, kuru göz sendromu (keratokonjonktivitis sicea) ve ayrica göz kapaklarinin göz küresi üzerinde yarattigi sürtünme gibi sebeplere bagli kornea epitel zedelenmelerinde göz yüzeyinin korunmasi amaciyla proülaktik ve/veya semptomatik ve/veya terapötik tedavisinde kullanilmak üzere selüloz türevi suda çözünebilir polimer/ler ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bilesim/lerin monoterapi ve/veya kombine tedavisinde kullanilan farmasötik bilesim/ler ile ilgilidir.

Mevcut bulusun bir diger yönü; oftalmik kullanilmak üzere selüloz türevi suda çözünebilir polimer/ler ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farrnasötik bilesim/lerin monoterapi ve/veya kombine tedavi olarak kullanildigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içeren fannasötik bilesim/ler ile ilgilidir.

Bulusta etken madde/ler olarak kullanilan selüloz türevi suda çözünebilir polimer/ler bunlarla sinirli olmamakla birlikte, Gura (Dogal) zamk (sakiz, gum), Arap zamki (dogal), Tragacanth zamki (dogal), Locust Bean (çekirge fasulyesi) Zamki (dogal), Metilselüloz ve diger alkilselülozler (selüloz eterler), Sodyum karboksimetilselüloz (CMC) ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin arasindan tercihen Sodyuni karboksimetilselüloz olarak seçilir. Bulusta etken madde/ler olarak kullanilan Sodyum karboksimetilselüloz madde miktari %0.01-10 agirlik/hacim, tercihen %0.l-l agirlik/hacim oranindadir.

Bulusta “farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri” terimi ile farmasötik olarak kabul edilebilir uygun tuzlar, esterler, solvatlar, hidratlar, kompleksler, polimorflar, enantiyomerler, önilaçlar, asit adisyon tuzlari, analoglar, izomerler, rasematlar, amidler, enantiyomer tuzlari, bazik tuzlar, konjugeler, tautomerler, anhidratlar, anhidritler, bazlar, asitler, eterler, kristal ve amorf formlar veya serbest forrnlarindan bir veya daha fazlasi ifade edilmektedir.

Oftalmik uygulama için hazirlanan farmasötik bilesim/ler damla (solüsyon, süspansiyon), krem, jel, merhem, losyon, liniment (sivi merhem), solüsyon, süspansiyon, emülsiyon (sufyag, yag/su) ve sivi çözelti gibi dozaj formlarinda olabilir.

Göz damlalari bir veya daha fazla etken madde/ler içeren, lokal uygulanarak kullanilan, steril sulu çözelti, yagli çözelti ve süspansiyon yapisindaki preparatlardir. Preparatin stabilite problemi varsa etkin ve yardimci madde karisimi steril toz halinde ambalajlanir ve kullanimdan hemen önce uygun steril çözücü ile çözelti veya süspansiyon haline getirilerek uygulanir.

Göz damlalarinin formülasyonu sirasinda etken madde/maddelerin yanisira, tonisite ayarlamak, Viskozite ayarlamak, preparati en stabil oldugu pH'ya getirmek ve etken madde/lerin çözünürlügünü artirmak amaciyla bazi yardimci maddelerden de yararlanilir. Çözücüsü su olan göz preparatlari çok dozluk kaplarda hazirlanacagi zaman uygun bir antimikrobiyal madde içermelidir. Eger antimikrobiyal madde konulmasi uygun degilse preparat tek dozluk kaplarda hazirlanabilir. Örnegin; göz ameliyatlarinda kullanilan göz damlalari koruyucu içermez ve tek dozluk kaplarda hazirlanir.

Ayrica bazi durumlarda göz dainlalalari içinde bulunan koruyucu (prezervan) maddeler gözü irrite edebilir. Böyle durumlarda koruyucu maddelere karsi duyarliligi olan veya kontakt lens kullanan kisiler koruyucu madde içermeyen göz damlalari kullanabilirler. Çözücüsü su olan damlalarin steril olmasinin yanisira partiküllerinden arindirilmis ve berrak olmasi, süspansiyon halinde olan göz damlalarinin ise çalkalama ile tekrar homojen olarak dagilmasi (redisperse olmasi) ve her bir dainlatma ile verilen doz homojenliginin dogru ve yeterli olmasi gerekmektedir. Çok dozlu kaplarda hazirlanan göz damlalarinin baska bir sekilde önerilmedikçe hacminin en fazla 10 ml olmasi gerekir. Göz preparatlari, özel bir ambalaj materyali içermiyorsa, kullanilmak üzere açildiktan kisa bir süre sonra kontamine olur. Bu nedenle ambalajlari açildiktan sonraki maksimum kullanim zamanlari ambalajlariiida belirtilmelidir.

Bulusta kullanilan oftalmik uygulamaya yönelik farmasötik göz damlasi formülasyonu; uygun etken madde/ler yaninda en az bir izotoni ayarlayici ajan, en az bir tamponlayici ajan, en az bir pH ayarlayici ajan ve çözücünün de dahil oldugu gruptan seçilen bir veya daha fazla yardimci madde içerebilen bir bilesimi tanimlar.

Bulusta ”izotoni ayarlayici ajan” olarak, poliVinilpirolidon, sodyum klorür, potasyum klorür, kalsiyum klorür dihidrat, magnezyum klorür heksahidrat, sodyum dihidrojen fosfat monohidrat, disodyum fosfat anhidrus, mannitol, sorbitol, gliserin, borik asit, potasyum nitrat, glukoz veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen sodyum klorür ve/veya potasyum klorür ve/veya kalsiyum klorür dihidrat ve/veya magnezyum klorür heksahidrat kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan izotoni ayarlayici ajan miktari %0.00l-15 agirlik/hacim, tercihen %0.005-2 agirlik/hacim oranindadir.

Bulusta “tamponlayici ajan” terimi, kompozisyonun asitlik ve bazligini düzenleyen maddeler olarak ifade edilmektedir. Tamponlayici ajan olarak; sitrik asit anhidrus, sodyum sitrat dihidrat, sodyum fosfat, sodyum dihidrojen fosfat, potasyum sitrat, fosforik asit, amonyum hidroksit, sitrik asit, diizopropanolamin, sodyum karbonat, sodyum silikat, disodyum ortofosfat, kalsiyum karbonat, magnezyum karbonat, magnezyum hidroksit, magnezyum alüminat, dietanol amin, sodyum aljinat, etilendiamin, meglümin, hidroklorik asit, laktik asit, sodyum sitrat, sodyum hidroksit, trietanolamin, trolamine, sodyum benzoat, sodyum hidrojen karbonat, sodyum borat dekahidrat, borik asit ve/veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen sodyum borat dekahidrat ve/veya borik asit kullanilmaktadir. Bulusta kullanilan tamponlayici ajan miktari %0.003-10 agirlik/hacim, tercihen %0.0l-2 agirlik/hacim oranindadir.

Bulusta pH ayarlayici ajan olarak; sülfürik asit, sodyum hidroksit, sodyum klorit, hidroklorik asit, asetik asit, borik asit, anhidröz sodyum sülfit, sodyum sitrat, sodyum karbonat veya bunlarin karisimlari kullanilabilir. Bulusta tercihen hidroklorik asit ve/Veya sodyum hidroksit kullanilmaktadir.

Bulusta çözücü olarak; saflastirilmis su, enjeksiyonluk su, fizyolojik serum, sterilize damitilmis su gibi uygun sulu çözeltiler kullanilabilir. Bulusta tercihen enjeksiyonluk su kullanilmaktadir.

Bulusta, Sodyum Karboksimetilselüloz ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin kullanildigi farmasötik bilesimlerin oftalmik uygulamasina yönelik göz damlasi formülasyonu asagidakileri içermektedir; - yaklasik %001 -10 agirlik/hacim oraninda Sodyum Karboksimetilselüloz - yaklasik %000] -15 agirlik/hacim oraninda bir veya daha fazla izotoni ayarlayici ajan - yaklasik %0003-10 agirlik/hacim oraninda bir veya daha fazla tamponlayici ajani - kafi miktar pH ayarlayiei ajan - kafi miktar çözücü.

Bulus esas olarak oftalmik kullanilmak üzere Sodyum Karboksimetilselüloz ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bilesim/lerin monoterapi ve/veya kombine tedavi olarak kullanildigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içeren farmasötik bilesim/lerin hazirlanmasi ile ilgilidir. Bulusun farmasötik bilesimlerinin oftalmik göz damlasi formunda olmasi teineldir. Sodyuin Karboksimetilselüloz ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerini içeren farmasötik bilesim/lerin monoterapi ve/veya kombine tedavi olarak kullanildigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddeleri içeren farmasötik dozaj form/lari tahris edici özelliklerinin düsük olmasi, çabuk etki etmesi, gözde kuruluk yapmamasi, kullanimlarinin daha kolay olmasi gibi üstünlüklere sahiptir ve bu farmasötik bilesimler fiziksel ve kimyasal kararlilik açisindan oldukça stabil bir davranis sergilemistir.

Asagidaki örnekler bulusu açiklamaktadir, fakat hiçbir suretle kisitlamamaktadirlar.

Sodyum Karboksimetilselüloz ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin kullanildigi farmasötik bilesimlerin oftalmik uygulamasina yönelik göz damlasi formülasyonu asagidakileri içermektedir; - yaklasik %001 -10 agirlik/hacim oraninda Sodyum Karboksimetilselüloz - yaklasik %0001-15 agirlik/hacim oraninda sodyum klorür ve/veya potasyum klorür ve/veya kalsiyum klorür dihidrat ve/veya magnezyum klorür heksahidrat - yaklasik %0003-10 agirlik/hacim oraninda sodyum borat dekahidrat ve/veya borik asit - kafi miktar hidroklorik asit ve/veya sodyum hidroksit - kafi miktar en jeksiyonluk su.

Sodyum Karboksimetilselüloz ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir türevlerinin kullanildigi farmasötik bilesimlerin oftalmik uygulamasina yönelik göz damlasi formülasyonu asagidakileri içermektedir (mg/1mL); - yaklasik 0.1-25mg Sodyum Karboksimetilselüloz - yaklasik 0.001-65mg sodyum klorür ve/Veya potasyum klorür ve/veya kalsiyum klorür dihidrat ve/Veya magnezyum klorür heksahidrat - yaklasik 0.01-45mg sodyum borat dekahidrat ve/Veya borik asit - kafi miktar hidroklorik asit ve/veya sodyum hidroksit - kafi miktar en jeksiyoiiluk su. Üretim prosesi: Sodyum Karboksimetilselüloz, Sodyum Borat Dekahidrat, Sodyum Klorür, Potasyum Klorür, Kalsiyum Klorür Dihidrat, Magnezyum Klorür Heksahidrat ve Borik Asit belirlenen miktarlarda tartilir. Bir kazana, belirli bir miktar enjeksiyonluk su alinir ve karistirma altinda üzerine Sodyum Borat Dekahidrat ilave edilir. Tamamen çözünme saglanincaya kadar karistirilir. Karisimin üzerine Borik Asit ilave edilir ve tamamen çözünme saglanincaya kadar karistirilir. Karisimin üzerine sirasiyla Sodyum Klorür ve Potasyum Klorür eklenir, tamamen çözünme saglanincaya kadar karistirilir. Karisimin üzerine Kalsiyum Klorür Dihidrat ve Magnezyum Klorür Heksahidrat eklenir, tamamen çözünme saglanincaya kadar karistirilir. Elde edilen karisim, filtrasyon yöntemi ile steril hale getirilir (Karisim l). Belirli bir miktar enjeksiyonluk su, ana kazana alinir ve karistirma altinda Sodyum Karboksimetilselüloz yavasça ilave edilir. Sodyum Karboksiinetilselüloz tamamen sisene kadar karistirmaya devam edilir. Otoklav yöntemi ile steril hale getirilir (Karisim H). Karisim-I, Karisim-117 ye ilave edilir ve homojen karisim elde edene kadar karistirilir. pH kontrolü yapilir (pH 7.0-7.9 araliginda, tercihen ph tamamlama yapilir. Koruyucusuz damlalar için özel siselere doldurulur.