KR20040065438A - 불소가 치환된 신규한 캐테콜 엔-메틸히드라자이드 유도체 - Google Patents

불소가 치환된 신규한 캐테콜 엔-메틸히드라자이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 캐테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신규한 캐테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 화합물은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(Tumor necrosis factor ; TNF)에 억제작용을 가지며, 또한 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염 그리고 AIDS, HIV, Crohn's 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 다른 염증 질병 그리고 TNF의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용한 효과가 있다.
<화학식 1>
(상기 화학식에서 R1내지 R3및 Y는 명세서중에 정의된 내용과 동일하다.)

Description

불소가 치환된 신규한 캐테콜 엔-메틸히드라자이드 유도체 {Fluorine-Substituted Cathechol N-Methyl Hydrazide Derivatives}
본 발명은 신규한 캐테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 PDE IV 또는 TNF에 대하여 억제작용이 있는 신규한 캐테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서
R1는 (C3-C7)사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, 인단 또는 벤질기이고,
R2는 수소 또는 (C1-C5)알킬기이고,
Y는 직접결합 또는 -C(=O)- , 혹은 -C(=O)O- 을 의미하고,
R3는 할로겐, 하이드록시, 페닐 또는 아민화합물이 1~2개가 선택적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C7)알킬; 나이트로, 나이트릴, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시기가 선택적으로 1 내지 2개가 치환되거나 비치환된 페닐이며, 그리고 여기서 할로겐은 Cl, F, 또는 Br이다
포스포디에스터라제(Phosphodiesterase, 이하 PDE라 칭한다)는 화학 전달 물질의 하나로서 사이클릭 뉴클리오타이드를 가수분해하는 효소이다. 특히 PDE IV는 선택적으로 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3',5'-모노포스페이트로 가수 분해하는 효소이며 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트는 외부 세포자극에 대한 세포의 반응을 조절 담당하는 이차전달자(second messenger)로서 기관지 근육의 이완 수축작용을 한다.
PDE IV의 억제작용은 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트의 농도를 유지함으로서 기관지 경련의 방지를 할 수 있으며 덧붙여서 항 염증작용을 한다. 따라서 PDE IV를 억제하는 화합물들은 천식등의 치료제로서 유용하다.
종양괴사인자(Tumor necrosis factor, 이하 TNF라 칭한다)는 악태증를 포함한 많은 감염 그리고 자가 면역질병과 관련이 있다고 알려졌으며 이것은 패혈증와패혈병에 의한 충격에서 보여지는 염증반응의 주요 매개체로 보여진다.
현재까지 PDE IV 또는 TNF에 대한 억제제로써 본 발명과 유사한 구조의 화합물이 개시되어져 있는바, 이는 다음과 같다.
머크(Merck)사에 의해 출원된 국제출원 국제공개번호 제WO00/26201호에서는 캐테콜 피리다진 모핵을 가진 구조를 가진 물질이 개시되어 있으며, 구체적으로는 캐테콜 에테르(cathechol ether)의 모핵인 3-메톡시-4-시클로펜톡시(3-methoxy-4-cyclopentoxy)의 기본적인 구조에 피리다진 구조를 도입하는, 하기 화학식 2의 구조를 가지는 새로운 캐테콜 피리다진화합물에 관하여 개시되어 있다.
상기식에서
B는 비치환된 페닐링 또는 R3로 치환된 페닐링을 포함하고,
Q는 C1내지 C4의 알킬렌기이고,
R1과 R2는 -OR4, -S-R4, SO-R4또는 -SO2-R4
R3는 R4, 할로겐, OH, OR4, OPh, NO2, NHR4, N(R4)2, NHCOR4, NHSOR4, 또는NHCOOR4기이고,
R4는 -(C3~C7)싸이클로알킬, (C5~C10)의 알킬렌싸이클로알킬, (C2~C8)의 알케닐기이고, 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I기이다.
그리고, 본 출원인이 출원한 국제출원 국제공개번호 제WO00/73280호에서는 캐테콜 에테르(cathechol ether)의 모핵인 3-메톡시-4-싸이클로펜틸옥시(3-methoxy-4-cyclopentyloxy)를 기본적인 구조로 하기 화학식 3과 같은 캐테콜 히드라존 유도체에 대하여 개시한 바 있다.
상기식에서
R1는 C1~C7알킬 또는 C3~C7싸이클로알킬이고,
R2는 수소, 하이드록시,C1~C5알킬 또는 CH2CH2C(=O)NH2기이고,
R3와 R4는 독립적으로 수소, C1~C7알킬,C(=X)-R5, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜,피리미딜 또는 할로겐, (C1~C6)알콕시, 나이트로, 트리플로로메틸, (C1~C6)알킬 등으로 치환된 페닐기이고,
X는 산소, 황 또는 NH기이고,
R5는 (C1~C7)알킬, -NHR6, CONH2또는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜기이고,
R6는 수소, 하이드록시, C1~C5알킬, (C1~C6)알콕시, 피리딜, 페닐기이다.
또한 본 출원인이 출원한 대한민국 특허출원 출원번호 제2001-24139호에서 는 캐테콜 에테르(cathechol ether)의 모핵인 3-메톡시-4-시클로펜틸옥시(3-methoxy-4-cyclopentyloxy)의 신규한 캐테콜 N-메틸히드라지드 유도체에 대하여 개시한 바 있으며, 이는 하기 화학식 4와 같다.
상기식에서
R1는 (C3-C7)사이클로알킬, 인단 또는 벤질기이고,
R2는 메틸기이고,
Y는 결합을 의미하며, -C=O 또는 -SO2기이고,
R3는(C1-C7)알킬, 또는 할로겐화합물이 1 내지 2개가 선택적으로 치환된 (C1-C7)알킬, 질소, 산소 또는 황 1 내지 2개를 함유하는 헤테로고리 화합물, 또는 나이트로, 나이트릴, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시기를 선택적으로 1 내지 2개가 치환된 페닐기이다.
여기서 할로겐은 Cl, F, 또는 Br이다
상기에서 본 바와 같은 화합물들은 본 발명과 그 목적이 유사하기는 하나, 화합물이 구조적으로 본 발명과 다름을 알 수 있다.
따라서 본 발명자들은 종래기술의 문제점을 예의 검토한 결과 PDE IV 또는 TNF의 억제작용을 기대할 수 있는 상기 화학식 1의 신규 화합물을 발견하게 되어 본 발명을 완성하였다
따라서 본 발명의 목적은, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적들은 하기 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 불소가 치환된 캐테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
<화학식 1>
상기 화학식 1에서 R1는 (C3-C7)사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, 인단 또는 벤질기이고, R2는 수소 또는 (C1-C5)알킬기이고, Y는 직접결합 또는 -C(=O)- , 혹은 -C(=O)O- 을 의미하고, R3는 할로겐, 하이드록시, 페닐 또는 아민화합물이 1~2개가 선택적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C7)알킬; 나이트로, 나이트릴, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시기가 선택적으로 1 내지 2개가 치환되거나 비치환된페닐이며, 그리고 여기서 할로겐은 Cl, F, 또는 Br이다
또한 상기 화학식 1의 유도체는, N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-2,4-디메톡시-벤자미드; N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-3,4-디메톡시-벤자미드; N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-벤자미드; 4-브로모-N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴) -N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-벤자미드; N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시 -벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-이소니코틴아마이드; 아세틱에시드{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐카바모일}-메틸에스테르; 및 N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-2-하이드록시-아세타마이드; 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제 작용성 약제학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 하기 화학식 5의 구조를 가지는 불소가 치환된 캐테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기 화학식 5에서 R1는 (C3-C7)사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, 인단 또는 벤질기이고, R2는 수소 또는 (C1-C5)알킬기이다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 신규 화합물들은 하기의 반응식 1과 같은 방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 반응식 1을 구체적으로 설명하면 다음과 같이 표현할 수 있다.
반응식 1의 좌측상단의 화합물(1)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드 용매하에서 소듐하이드라이드와 함께 0℃에서 혼합하여 교반하면서 알킬브로마이드를 가하여 6 내지 12시간동안 반응을 진행하여 화합물(2)를 얻는다.
상기 화합물(2)를 1,4-다이옥세인 용매에 녹이고 50% NaOH 수용액을 가한 후 상전이촉매로 벤질트리메틸암모늄브로마이드를 가한 후 4℃이하에서 클로로다이플루오로메탄가스를 투입하면서 2 내지 5시간 교반하여 화합물(3)를 얻는다. 여기서 상전이촉매로는 벤질트리메틸암모늄브로마이드 외에 벤질트리메틸암모늄클로라이드나 벤질트리에틸암모늄브로마이드 등이 사용될 수 있고, 반응온도도 4 내지 -10℃의 범위가 가능하다.
상기 화합물(3)을 알콜용매하에 녹이고 알킬히드라진(구체적으로 표현하면 메틸히드라진 또는 히드라진)과 함께 환류반응을 5 내지 10시간동안 반응을 진행하여 알킬히드라진이 치환된 화합물(4)를 얻는다. 알콜용매로는 메틸알콜 또는 에틸알콜이 바람직하며, 보다 바람직하기로는 에틸알콜이 좋고 반응시간은 5시간이 적당하다. 위의 반응에서 일반적으로 산촉매 조건에서 반응을 진행하지만 본반응에서는 산촉매, 예를 들면 염산, 황산 또는 질산 등을 사용하여 반응을 진행하였을 때 부반응 및 수율이 현저히 낮아지는 문제가 생길 수 있기 때문에 본반응은 산촉매를 사용하지 않고 반응을 진행하여 80%이상의 수율로 화합물을 합성한다.
상기 화합물(4)를 무수 메틸렌클로라이드 용매하에서 트리에틸아민을 염기로 하여 25℃에서 4-나이트로벤조일 클로라이드와 반응을 진행하여 4-나이트로벤조익 에시드가 도입된 화합물(5)를 합성한다.
4-나이트로벤조익 에시드가 도입된 상기 화합물(5)를 메틸알콜과 테트라하이드로퓨란 혼합용매하에서 10% Pd/C와 암모니움포메이트를 이용하여 70℃ 에서 반응을 진행한다. 10% Pd/C는 시작물질의 5.0 내지 15%를 사용하며 암모니움포메이트는 2 내지 5당량을 사용한다. 최적의 반응조건은 10% Pd/C 7.5%이고 암모니움포메이트는 5당량으로, 상기 조건에서 환원반응을 진행하여 아민유도체 화합물(6)을 합성한다.
상기 아민 유도체 화합물(6)(이는 상기 화학식 5와 동일)은 다양한3R-Y-B의 화합물과 커플링(coupling) 반응을 진행하며, 아민유도체와 아릴 에시드클로라이드 또는 아민유도체와 알킬 에시드클로라이드를 무수 아세토나이트릴 용매하에서 염기를 사용하여 반응을 진행하여 화합물(I)(이는 상기 화학식 1과 동일)을 합성한다. 사용된 염기로는 트리에틸아민 또는 피리딘을 사용하며, 바람직하게는 피리딘을 사용하여 간단한 화학적처리로 순수한 화합물(I)을 80 내지 90%의 수율로 합성한다.
반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 재결정화, 이온영동법, 이온교환수지 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
앞에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 PDE IV, 또는 TNF억제제로서 유용하게 사용될 수 있으며, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 이성체를 활성성분으로 함유하는 PDE IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 특히, 천식, 관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄질환, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론(Crohn’s)병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 염증선 질환 및 TNF의 생산조절과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 성인에게 투여될 총 일일용량은 kg당 1내지 10mg의 범위가 통상적이나, 일부 균주에 의한 감염의 경우 더 높은 일일 투여량이 요구될 수 있다. 또한, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 연령, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설물, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
주사용제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 유화액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 현탁제 또는 안정화제를 사용하여 제조할 수 있다. 이때, 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정 오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용될 수 있다. 또한, 예를 들면 무균이며 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 즉시 사용형 건조 분말의 형태일 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다.
경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제 및 결합제 중에서 선택된 담체와 혼합시킴으로서 제조한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다.
그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
<참고예 1>
3-사이클로프로필메톡시-4-하이드록시-밴즈알데하이드[3-Cyclopropylmethoxy-4-hydroxy-benzaldehyde] 의 제조
3,4-디하이드록시벤즈알데히드 (23.0g, 166mmol), 소듐하이드라이드 (9.0g,185mmol), N,N-다이메틸포름아마이드 (80m)의 혼합액에 0℃에서 (브로모메틸)사이클로프로판(5.0g, 37mmol)을 가하여 6시간 교반한다. 이 혼합액에 물 300ml와 디에틸에테르 200ml를 가하여 층분리를 하였다. 물층을 디에틸에테르 100ml로 2회 더 세척하고 유기층을 모두 합하여 물 200ml로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 목적물(1.8g)을 얻었다(상기 화학식 6).
1H NMR(400 MHz, CDCl3,δ) 9.84 (s,1H), 7.45 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.40 (dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 6.92 (d, 1H, J=8.2Hz), 5.92 (s, 1H), 3.95 (d, 2H), 1.37 (m, 1H), 0.69 (m, 2H), 0.39 (m, 2H)
<참고예 2>
3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤즈알데하이드[3-Cyclopropyl methoxy-4-difluoromethoxy-benzaldehyde]의 제조
상기 참고예 1에서 합성한 3-사이클로프로필메톡시-4-하이드록시-벤즈알데하이드 (6.0g, 31.2mmol)을 1,4-다이옥세인 용매(60ml)에 녹이고 50% NaOH 수용액(30ml)을 가한 후 상전이촉매로 벤질트리메틸암모늄브로마이드(300mg)를 가한 후 4℃이하에서 클로로다이플루오로메탄가스를 버블링하면서 4시간 교반하였다. 여기에 물200ml와 에틸아세테이트100ml로 층분리하여 유기층을 분리하고 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 농축액을 컬럼크로마토그래피로 분리 정제하여 목적물(3.8g)을 얻었다(상기 화학식 7).
1H NMR(400 MHz, CDCl3,δ) 9.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.64 (t, 1H, J=74.7Hz), 3.98 (d, 2H), 1.39 (m, 1H), 0.69 (m,2H), 0.40 (m, 2H)
<참고예 3>
N-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N'-메틸-히드라진[N-(3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzylidene)-N'-methyl-hydrazine]의 제조
상기 참고예 2에서 합성한 3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤즈알데하이드 2.1g(8.6mmole)을 무수 메틸알콜 50ml에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 메틸히드라진 0.48g(1.2당량)을 투입하고 70℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응용액을 냉각시키고 감압증류하여 주황색의 유상물을 얻은 다음 메틸렌클로라이드 50ml로 희석하고 반응용액을 희석하고 증류수 40ml로 3회 세척한 다음 분리한 용액을 무수 마그네슘술페이트로 건조하였다. 여과한 용액을 감압증류하여 연갈색의 고상 표제 화합물(1.8g)을 얻어 분리공정 없이 <참고예 4>의 화합물 합성에 응용하였다(상기 화학식 8).
<참고예 4>
4-니트로벤조익에시드 N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N'-메틸-히드라자이드[4-Nitro-benzoic acid N'-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzylidene)-N-methyl-hydrazide]의 제조
상기 참고예 3에서 합성한 N-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N'-메틸-히드라진 (2.0g, 7.4 mmole)를 무수 메틸렌클로라이드 (30 ml)에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 20℃에서 4-나이트로벤조일클로라이드 1.6g(1.2당량)을 투입한 후 상기 온도에서 10분간 동안 교반한 다음, 실온으로 트리에틸아민 1.34ml(1.3당량)을 투입하고 10시간동안 실온에서 교반하였다.
0.1N 소듐 하이드로옥사이드, 0.1N 염산 용액 그리고 증류수로(각50 ml)를 연속하여 응용액을 세척하고 유기용액층을 추출 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 연노란색의 고상물(1.50g)을 얻었다(상기 화학식 9).
Mass Spectrum, m/e= 420
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ) 8.29 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 3.88 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.26 (m, 1H), 0.65 (m, 2H), 0.35 (m, 2H)
상기 참고예 4에서 얻어진 화합물(화학식 9)을 사용하여 하기 실시예 1의 화합물을 제조하였다
[실시예 1]
4-아미노벤조익에시드 N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N'-메틸-히드라자이드[4-Amino-benzoic acid N'-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzylidene)-N-methyl-hydrazide]의 제조
상기 참고예 4에서 얻은 4-니트로벤조익에시드 N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N'-메틸-히드라자이드 1.5g을 테트라하드로퓨란탄 (10 ml)과 메틸 알콜(10ml)의 혼합용매에 용해한 후 60℃에서 암모니움 포메이트 (1.0 g)을 투입하여 용해시킨 후 60℃에서 팔라디움/활성탄(Pd/c 5%, 건체형)을 조심스럽게 일시에 투입하였다. 반응용액을 10분간 교반시킨 후 냉각, 여과하고 감압증류하여 얻은 고상물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 녹지 않는 고상물은 증류수로 세척하여 제거하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 백색의 표제 고상물(0.52g)을 얻었다(상기 화학식 10).
1H NMR(400 MHz, CDCl3,δ) 7.65 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.39(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.30 (dd, 1H, J= 8.5, 2.0Hz), 6.88 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.63 (d, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.63(m, 2H), 0.33(m, 2H)
상기 실시예 1에서 제조된 물질은 상기 화학식 10과 같으며, 이를 하기 실시예 2 내지 8의 출발물질로 사용하였다.
[실시예 2]
N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-2,4-디메톡시-벤자미드[N-{4-[N'-(3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzylidene)-N-methyl-hydrazinocarbonyl]-phenyl}-2,4-dimethox y-benzamide]의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 4-아미노벤조익에시드 N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N'-메틸-히드라자이드 0.2g(0.52mmole)을 무수 아세토나이트릴 40ml에 용해시키고 피리딘 0.09ml(2.0당량)을 투입한 후 20℃에서 30분간 교반하였다.
2,4-디메톡시벤조일클로라이드 0.16g(1.5당량)을 투입하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액에 증류수 60ml을 투입하고 감압하여 아세토나이트릴을 증류시킨 후 에틸아세테이트 20ml를 넣어 층분리한다. 유기층을 분리하고 MgSO4로 건조한 후 농축하고 다시 에틸아세테이트 10ml와 헥산 20ml를 넣고 상온에서 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트와 헥산 100ml(부피비 1:6)으로 세척한 다음 40℃에서 감압건조하여 목적물(0.15g)을 얻었다(상기 화학식 11).
Mass Spectrum, m/e= 554
M.P = 195 내지 196 ℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 10.1 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.67 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.71 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H),1.22 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.32 (m, 2H)
[실시예 3]
N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-3,4-디메톡시-벤자미드[N-{4-[N'-(3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzylidene)-N-methyl-hydrazinocarbonyl]-phenyl}-3,4-dimethox y-benzamide]의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 4-아미노벤조익에시드 N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N'-메틸-히드라자이드 0.2g(0.52mmole)과 3,4-디메톡시벤조일클로라이드 0.16g(1.5당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.10g)을 얻었다(상기 화학식 12).
Mass Spectrum, m/e= 554
M.P = 98 내지 100℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 10.3 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.01 (t, 1H), 3.93 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H),1.23 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.32 (m, 2H)
[실시예 4]
N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-벤자미드[N-{4-[N'-(3-Cyclopropylmethoxy-4-difluorometho xy-benzylidene)-N-methyl-hydrazinocarbonyl]-phenyl}-benzamide]의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 4-아미노벤조익에시드 N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N'-메틸-히드라자이드 0.2g( 0.52mmole)과 벤조일클로라이드 0.10g(1.3당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.11g)을 얻었다(상기 화학식 13).
Mass Spectrum, m/e= 494
M.P = 161 내지 162℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 10.5 (s, 1H), 7.97 (m, 4H), 7.88 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 3.89 (d, 2H), 3.63 (s, 3H),1.23 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)
[실시예 5]
4-브로모-N-{4-[N'-(3- 사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴) -N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-벤자미드[4-Bromo-N-{4-[N'-(3-cyclopropylmetho xy-4-difluoromethoxy-benzylidene)-N-methyl-hydrazinocarbonyl]-phenyl}-benzami de]의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 4-아미노벤조익에시드 N'-(3-사이클로프로필 메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N'-메틸-히드라자이드 0.2g(0.52mmole)과 4-브로모벤조일클로라이드 0.15g(1.3당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.14g)을 얻었다(상기 화학식 14).
Mass Spectrum, m/e= 573
M.P = 157 내지 159℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 10.5 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.45 (d,1H), 7.39 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.63 (s, 3H),1.23 (m, 1H), 0.56 (m, 2H),0.33 (m, 2H)
[실시예 6]
N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-이소니코틴아마이드[N-{4-[N'-(3-Cyclopropylmethoxy-4-di fluoromethoxy-benzylidene)-N-methyl-hydrazinocarbonyl]-phenyl}-isonicotinami de]의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 4-아미노벤조익에시드 N'-(3-사이클로프로필메톡시 -4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N'-메틸-히드라자이드 0.2g(0.52mmole)과 이소니코티노일클로라이드 염산염0.12g(1.3당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.15g)을 얻었다(상기 화학식 15).
Mass Spectrum, m/e= 495
M.P = 195 내지 196℃
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) : 10.7 (s, 1H), 8.80 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.35 (s,1H), 7.15 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.61 (s, 3H),1.23 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.33 (m, 2H)
[실시예 7]
아세틱에시드 {4-[N'-(3- 사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐카바모일}-메틸에스테르[Acetic acid {4-[N'-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzylidene)-N-methyl-hydrazinocarbon yl]-phenylcarbamoyl}-methyl ester]의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 4-아미노벤조익에시드 N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N'-메틸-히드라자이드 0.34g(0.89mmole)과 아세톡시아세틸클로라이드 0.18g(1.5당량)을 시작물질로 하여 실시예 2와 같이 반응을 진행하여 목적물(0.50g)을 얻었다(상기 화학식 16).
Mass Spectrum, m/e= 490
M.P = 138 내지 140℃
400M-NMR(DMSO-d6): 10.3(s,1H), 7.96(s,1H), 7.65(m,4H), 7.38(d,1H), 7.34(s,1H), 7.16(d,1H), 7.01(t,1H, J=74.6Hz), 4.68(s,3H), 3.90(d,2H), 3.48(s,3H), 2.13(s,3H), 1.24(m.1H), 0.56(m.2H), 0.33(m,2H)
[실시예 8]
N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-2-하이드록시-아세타마이드[N-{4-[N'-(3-Cyclopropylmethox y-4-difluoromethoxy-benzylidene)-N-methyl-hydrazinocarbonyl]-phenyl}-2-hydrox y-acetamide]의 제조
상기 실시예 1에서 얻은 아세틱에시드 {4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐카마모일}-메틸에스테르 0.38g을 메틸 알콜(10 ml)에 용해한 후 1N KOH 수용액 1.2ml를 투입하여 2시간 교반하였다. 반응용액에 1N HCl 수용액 20ml와 메틸렌클로라이드 50ml를 가하고 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 백색의 표제 고상물(0.19g)을 얻었다(상기 화학식 17).
Mass Spectrum, m/e= 448
M.P = 142 내지 144℃
400M-NMR(DMSO-d6): 9.87(s,1H), 7.97(s,1H), 7.79(d,2H), 7.64(d,2H), 7.40(d,1H), 7.36(s,1H), 7.17(d,1H), 7.03(t,1H), 5.68(s,1H), 4.04(d,2H), 3.92(d,2H), 3.46(s,3H), 1.18(m,1H), 0.57(m,2H), 0.34(m,2H)
상기 실시예 2 내지 8에서 얻어진 본 발명의 화합물의 약리 효과를 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 실시하였다.
<약리효과 평가실험>
Human U 1.0 μM937 세포로부터 부분 정제한 PDE IV와 시험화합물(test compound), 그리고 0.01 μM[3H] cAMP가 들어있는 cAMP를 30℃, 20분 인큐베이션(incubation)한다. cAMP가 AMP로 변화되는 PDE 반응은 2분 끓여 완결한다. 스네이크 베넘 뉴클레오티다제(Snake venom nucleotidase)를 넣고 30℃에서 10분간 인큐베이션하여 AMP를 아데노신(adenosine)으로 바꾼다. 가수분해되지 않은(Unhydrolyzed) cAMP는 AG1-X2 레진(resin)과 결합되고 수용액 상태의 남아있는 [3H]아데노신(adenosine)은 신틸레이션 카운팅(scintillation counting)에 의해 정량하고 그 결과를 하기의 표 1에 나타내었다.
conc.(nM) % Inhibition
SB 207499(비교물질) 100 32.8
30 12.4
실시예 2 100 67.5
30 33.4
실시예 3 100 65.9
30 31.2
실시예 4 100 49.3
30 24.2
실시예 5 100 33.6
30 19.6
실시예 6 100 41.8
30 20.5
실시예 7 100 69.6
30 39.5
실시예 8 100 75.2
30 45.1
상기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이 본 발명의 실시예 2 내지 8의 화합물의 경우 비교물질인 SB 207499에 비하여 잔존하는 아데노신의 양이 매우 적음을 알 수 있었으며, 이에 의해 PDE의 저해효과가 현저함을 알 수 있었다.
이상에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명은 PDE IV 또는 Tumor necrosis factor(TNF)에 억제작용을 가지며, 또한 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염 그리고 AIDS, HIV, Crohn's 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 다른 염증 질병 그리고 TNF의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용한 효과가 있는 불소가 치환된 신규한 캐테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 및 그를 함유한 약제학적 조성물을 제공하는 유용한 발명인 것이다.
상기에서 본 발명은 기재된 구체예를 중심으로 상세히 설명되었지만, 본 발명의 범주 및 기술사상의 범위내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 불소가 치환된 캐테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    <화학식 1>
    상기식에서
    R1는 (C3-C7)사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, 인단 또는 벤질기이고,
    R2는 수소 또는 (C1-C5)알킬기이고,
    Y는 직접결합 또는 -C(=O)- , 혹은 -C(=O)O- 을 의미하고,
    R3는 할로겐, 하이드록시, 페닐 또는 아민화합물이 1 내지 2개가 선택적으로 치환되거나 비치환된 (C1-C7)알킬; 나이트로, 나이트릴, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시기가 선택적으로 1 내지 2개가 치환되거나 비치환된 페닐이며, 그리고 여기서 할로겐은 Cl, F, 또는 Br이다
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 유도체가
    N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-2,4-디메톡시-벤자미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-3,4-디메톡시-벤자미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-벤자미드;
    4-브로모-N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴) -N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-벤자미드;
    N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-이소니코틴아마이드;
    아세틱에시드{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐카바모일}-메틸에스테르; 및
    N-{4-[N'-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-벤질리덴)-N-메틸-히드라지노카보닐]-페닐}-2-하이드록시-아세타마이드; 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 불소가 치환된 캐테콜 N-메틸히드라자이드 유도체.
  3. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 포스포디에스터라제 IV 또는 TNF에 대한 억제 작용성 약제학적 조성물.
  4. 하기 화학식 5로 표시되는 불소가 치환된 캐테콜 N-메틸히드라자이드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    <화학식 5>
    상기식에서
    R1는 (C3-C7)사이클로알킬, 사이클로프로필메틸, 인단 또는 벤질기이고,
    R2는 수소 또는 (C1-C5)알킬기이다.
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