KR20040051618A - 단백질 티로신 키나아제 저해제로 피복되거나 함침된 혈관스텐트 또는 이식물 및 그를 사용하는 방법 - Google Patents

단백질 티로신 키나아제 저해제로 피복되거나 함침된 혈관스텐트 또는 이식물 및 그를 사용하는 방법 Download PDF

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KR20040051618A KR10-2004-7006059A KR20047006059A KR20040051618A KR 20040051618 A KR20040051618 A KR 20040051618A KR 20047006059 A KR20047006059 A KR 20047006059A KR 20040051618 A KR20040051618 A KR 20040051618A
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스코트 윌리엄 스토커
마이클 오린 그리핀
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위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션
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Abstract

심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트(shunt)와 같은 혈관 스텐트용 장치가 개시된다. 상기 장치는 일정량의 단백질 티로신 키나아제 저해제가 피복되거나, 흡착되거나, 함침되거나 공유결합적으로 또는 이온적으로 결합되어 있다. 상기 단백질 티로신 키나아제 저해제는 상기 장치에 직접 인접하고/또는 근접한 혈관 내의 영역에 혈관 평활근 세포의 증식을 저해하지만 동시에 혈관 내막 세포의 증식을 저해하지 않는다. 상기 장치를 혈관을 스텐트하는 데 사용하는 상응하는 방법이 또한 개시된다.

Description

단백질 티로신 키나아제 저해제로 피복되거나 함침된 혈관 스텐트 또는 이식물 및 그를 사용하는 방법 {Vascular Stent or Graft Coated or Impregnated with Protein Tyrosine Kinase Inhibitors and Method of Using Same}
관련 출원
2001년 10월 25일 출원된 이전 출원인 미국 특허 출원 제 60/343,732 호의 우선권을 이에 주장하며, 상기 이전 출원은 여기에 참고문헌으로 도입된다.
동맥경화증은 혈관의 동맥 벽이 두꺼워지고 경화되는 것으로 특징되는 질병의 종류이다. 모든 혈관이 이러한 심각한 퇴행성 상태의 우려가 있지만, 심장에작용하는 대동맥 및 관상 동맥이 가장 빈번히 영향을 받는다. 동맥 경화는 그것이 심장 마비, 심근 경색, 뇌졸중 발작 및 동맥류의 위험을 증대시킬 수 있기 때문에 대단한 임상적 중요성을 갖는다.
동맥경화성 혈관에 대한 전통적인 치료는 덜-심각한 폐색의 경우 혈관 재소통 및 심각한 폐색의 경우 관상동맥의 이식 수술을 통상적으로 포함한다. 가능한 경우에는, 혈관 재소통이 훨씬 덜 침입적인 과정이기 때문에 관상동맥 이식보다 더 선호된다. 혈관 재소통 과정은, 예를 들면 풍선 혈관형성술로도 알려진 경피 경혈관 관상동맥 풍선 혈관형성술(PTCA)을 포함하는, 막힌 부위까지 혈관을 통해 꿰어진 혈관내 장치를 사용하는 것을 포함한다. 풍선 혈관형성술은 그 끝에 단단히 묶어진 풍선을 갖는 카테테르를 사용한다. 그 카테테르가 방해물에 도달할 때, 상기 풍선을 부풀려, 아테롬 동맥경화성 플라크를 상기 혈관 벽에 대하여 압축한다. 그러나, 상기 방법 및 기타 혈관내 방법의 심각한 단점은 처치된 개인의 상당 수에서, 처치된 혈관의 일부 또는 전부가 레스테노즈(restenose; 즉, 혈관이 다시 좁아짐)된다는 것이다. 이것은 일반적으로 비교적 짧은 시간 내에, 대략 처치 후 6 개월 미만에 일어난다. 재발협착증(restenosis)은 풍선 카테테르 또는 다른 혈관내 장치에 의해 초래된 혈관 벽의 기계적 상해에 부분적으로 기인하는 것으로 생각된다.
대부분의 혈관 벽은 중심의 관상 구멍인 혈관 관내강(lumen)을 둘러싸는 세 개의 구별되는 층 또는 피막으로 구성된다. 혈관 관내강의 안을 대는 가장 안쪽의 층을 내막(tunica intima)라 부른다. 중간층인 중간막(tunica media)은 대부분의원형으로 배열된 평활근과 연결 조직 섬유로 이루어진다. 상해되지 않은 혈관에서, 평활근 세포는 일반적으로 활발하게 분열되지 않는다. 혈관 벽의 가장 바깥 층인 외막(tunica adventitia)은 내부 층들을 보호하는 콜라겐 섬유로 주로 구성되어 혈관 구조의 완정성을 제공한다. 기계적 상해는 내막에 손상을 초래하여, 혈소판-유래의 성장 인자(PDGF)와 같은 화학물질의 방출을 포함하는 일련의 현상을 개시한다. 이러한 일련의 반응은 상해 부위에서 혈관 평활근(VSMCs)의 이동 및 증식을 자극한다. 상해 부위에서 VSMCs의 축적은 혈관 관내강의 직경을 좁히고, 따라서 환자를 다시 심장 마비, 뇌졸중 발작 등의 위험에 처하게 한다.
혈관내 장치의 사용에 따르는 평활근 세포 증식을 저해하기 위한 몇 가지 방법이 특허 문헌에 보고된 바 있다. 이들은 세포 순환 저해제 및 항-응고제와 같은 항-증식제를 투여하는 것(국부 또는 전신 투여 시스템에 의해)을 포함한다. 그러나, 상기 약품을 전신 투여하는 것은 허용될 수 없는 부작용을 일으키는 투여량을 요구하였거나 과도하게 고가이다. 미국 특허 제 4,824,436 호에 기재된 바와 같은 예를 들면 헤파린 등 약품의 국소 투여는 부분적으로 상해 부위에서 활성 물질의 부적절한 체류 시간으로 인하여 재발협착증을 저해하기에 비효과적임이 입증되었다. 공유결합적으로 반응하지 않으므로 효과를 얻기 위해 긴 체류 시간을 필요로하는, 택솔(taxol)과 같은 세포 순환 저해제도 유사한 문제점을 갖는다. 더욱이, 그러한 처치의 효과를 증가시키기 위해 체류 시간을 연장하는 것은 증가된 독성 위험을 나타내기도 쉽다.
VSMC 증식을 저해하기 위해 보고된 다른 방법들은 서방성 제제에 담긴 활성약품의 국소적 투여를 수반한다. 예를 들면 미국 특허 제 5,171,217 호는 생리학적으로 조화되는, 생분해성 중합체 미립자 내에 담긴 약품을 기재하고 있다. 상기 제제는 상해의 부위에 국소적으로 투여되어, 상기 약품이 동맥 벽으로부터 72 시간 또는 그 이상 동안 방출되도록 한다. 반대로, 미국 특허 제 6,281,225 호는 VSMC 증식을 방지하기 위해 DNA 알킬화제의 국소적이지만 비-서방성 투여를 기재하고 있다.
평활근 세포 증식을 저해하기 위한 또다른 방법은 광화학적으로-활성화된 약품을 국소 투여 시스템에 의해 투여하는 것을 수반한다. 예를 들면, 미국 특허 제 5,354,774 호는 상해 부위에 8-메톡시프소랄렌(8-methoxypsoralen)을 국소 투여한 다음 가시 광선 원을 이용하여 광역학적 반응을 활성화하는 것을 기재한다.
VSMCs의 증식을 저해하기 위한 또다른 접근은 방사선-방출 카테테르 또는 유도 와이어(guide wires)를 사용하는 것이다. 이들 방사성 장치는 핵산에 손상을 일으켜, 복제를 저해하고 따라서 평활근 세포 증식을 저해한다.
전술한 모든 방법들은 특정의 단점을 갖는다. 예를 들면 서방성 제제는 추가 수준의 복잡성, 말하자면 서방성 제제 상에 또는 내부에 약품의 도입을 필요로한다. 광역학적 요법은 광-활성 약품의 국소 투여 및 복잡한 혈관내 광원의 사용을 둘 다 필요로 한다. 방사선 투여량의 투여는 방사선 의사의 존재를 필요로 하며, 물질의 저장, 취급 및 폐기 복잡성 뿐 아니라 수행원에 대한 노출 위험을 나타낸다.
현재 시판되거나 임상적으로 시도되고 있는 처치된 관상동맥 스텐트 또한 내피 세포의 증식을 저해한다는 현저한 단점을 갖는다. 이는 배치된 스텐드의 부근에서 혈전증의 원인이 된다. 택솔이나 라파마이신(rapamycin)으로 피복된 스텐트를 사용하는 경우의 인체 임상 시도에서 혈전증이 관찰되었다. 그러한 혈전증을 방지하기 위해, 임상적 환자들은 2- 내지 3-개월 동안의 항-응고 처치를 받아야만 했다.
따라서, 내피 세포의 증식을 저해하지 않으면서, 혈관 재소통 과정 또는 다른 혈관 상해에 따르는 상해 부위에서 VSMC 증식을 저해하기 위한 안전하고 간단하며 직접적인 방법에 대한 요구가 존재한다. 이상적인 해결책은 비-방사능적인 것이어야 하고 실행하는 데 의학적 요원을 재교육시킬 필요가 적거나 없어야 한다.
세포 신호가 지난 20 년에 걸쳐 생물학 및 의학에서 주된 연구 과제가 되어왔다. 신호 형질도입에서는 복잡한 경로 및 단백질 성분들이 단지 서서히 나타나지만 점점 더 명확해진다. 지난 15년에 걸쳐, 단백질 티로신 키나아제는 세포 조절에 주요한 작용자로서 확인되어 왔다. 그들은 면역, 내분비물, 및 신경계 생리학 및 병리학에 수반되었고 많은 종류의 암, 가장 현저하게는 만성의 골수종 백혈병의 진전에 중요한 것으로 생각되어 왔다. 그 자체로서 그들은 많은 상이한 질환을 목표물로 하는 의약으로서 작용한다. 다수의 단백질 티로신 키나아제가 당 분야에 공지되어 있다. 첨부된 서열 목록은 다수의 그러한 키나아제들의 아미노산 서열의 비-배타적인 예를 포함한다.
여기에서 사용된, 단백질 티로신 키나아제(PTKs)라는 용어는 비제한적으로 효소 분류 EC 2.1.7.112에 해당하는 임의의 및 모든 효소를 의미한다. PTKs의 다양한 예에 대하여 여기에 첨부된 서열 목록을 참고하라. 상기 효소들은 감마-포스포릴 기의 ATP로부터 단백질 기질의 티로신 히드록실 잔기로의 전이를 촉매한다. 이러한 부류의 키나아제는 세린/트레오닌 키나아제 부류와 아미노산 서열 상동성을 공유한다. 발견되는 티로신 키나아제의 수는 기하학적으로 증가하지만 그들의 기질 이식, 촉매 메카니즘 및 분자내 및 분자간 조절에 관계되는 분자적 세부사항은 여전히 밝혀지고 있는 중이다.
이하에 상세히 기재하는 바와 같이, 본 발명자들은 PTKs의 작용을 저해하는 것이 VSMCs의 증식을 선택적으로 저해한다는 것을 발견하였다.
본 발명은 내피 세포의 증식을 저해하지 않고, 경피 혈관이식과 같은 혈관 손상 또는 외과적 개입에 따르는 혈관의 평활근 세포(VSMCs)의 증식을 선택적으로 저해하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 내피 세포의 증식에 역영향을 주지 않으면서, 선택적으로 VSMCs의 증식을 방해하기 위해 혈관 스텐트, 자가 이식물 또는 인공기구 혈관 이식물 상에 피복된 단백질 티로신 키나아제 저해제, 바람직하게는 Bcr-Abl 티로신 키나아제를 저해하는 것들, 가장 바람직하게는 4-{(4-메틸-1-피페라지닐)메틸}-N-{4-메틸-3-{{4-(3-피리미디닐}아미노}-페닐}벤즈아미드 메탄 술포네이트를 사용하는 것에 관한 것이다.
도 1은 STI-571의 증가하는 농도 존재 하에 혈소판-유래의 성장 인자(PDGF)로 자극함에 따르는 돼지 관상동맥 혈관 평활근 세포 증식을 나타내는 그래프이다.
도 2는 STI-571의 증가하는 농도 존재하에 혈관 내피 성장 인자(VEGF)로 자극함에 따르는 돼지 대동맥 내피 세포 증식을 나타내는 그래프이다.
도 3은 STI-571("Glivec")의 증가하는 농도에 의해 인체의 관상 동맥 혈관 평활근 세포(hCASMC)의 증식의 저해를 나타내는 그래프이다. 10％ 소 태아 혈청(FBS)으로 자극 후 48 시간 동안 세포를 계수하고, 각 실험의 데이터를 FBS를 함유하고 STI-571("Glivec")을 함유하지 않는 양성 대조 웰에 대하여 표준화하였다. 각 점은 8 개의 별도 실험으로부터의 18 내지 21 웰을 대표하고 평균 +/- 표준 편차로 나타낸다.
도 4는 STI-571("Glivec")에 의한 인체 관상 동맥 혈관 평활근 세포(HCAVSMC) 중 DNA 합성의 저해를 나타내는 그래프이다. DNA 합성은 STI-571("Glivec")의 존재 또는 부재(양성 대조) 하에 10％ FBS에 의해 48 시간 동안 관상 동맥 혈관 평활근 세포를 자극 후 BrdU를 도입함으로써 분석되었다. 데이터 점은 두 별도의 실험으로부터의 14 내지 28 웰을 대표하고 평균 +/- 표준 편차로 나타낸다.
도 5는 STI-571("Glivec")에 반응하는 인체 관상 동맥 혈관 평활근 세포의 이동에 대한 저해를 나타내는 그래프이다. 이동은 혈소판-유래의 성장 인자(PDGF-ββ)로 자극한 데 반응하여 24 시간 동안 다공성 막(20 μm 직경 세공)을 통하여 이동한 세포를 계수함으로써 분석되었다. 데이터 막대는 6 개의 막을 대표하고 대조 막(STI-571 불포함)에 대하여 표준화된 평균 +/- 표준편차로 나타낸다.
도 6은 인체 관상 동맥 내피 세포(hCAEC)의 증식에 대하여 STI-571("Glivec")가 어떠한 효과도 없음을 나타내는 그래프이다.
약자 및 정의
다음 약자 및 정의가 본 명세서 및 청구범위에 걸쳐 사용된다. 여기에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 심혈관 의학 및/또는 생리학 분야 내에서 그들의 통상적으로 받아들여지는 의미를 갖는다.
"BrdU" = 5-브로모-2'-데옥시-우리딘 트리포스페이트
"DME" = 둘베코(Dulbecco)의 개질된 이글(Eagle's) 배지
"FBS" = 소 태아 혈청
"JAK-2" = 야누스(Janus)-활성화된 티로신 키나아제
"MAPK" = 미토겐-활성화된 단백질 키나아제
"PDGF" = 혈소판-유래의 성장 인자.
"약제학적으로-적합한 염" = 반대-이온이 염의 약제학적 투여량에서 환자에게 비-독성이어서, 유리 염기 또는 유리 산 PTK 저해제에 고유한 유익한 저해 효과가 반대-이온으로 인한 부작용에 의해 손상되지 않도록 하는 임의의 산 또는 염기 부가 염. 수많은 약제학적으로-적합한 염이 약제학 분야에 공지되어 있다. 염기인 활성 성분의 경우, 예를 들면, 염이 정제 및 확인의 목적으로만 형성되는 경우, 또는 이온 교환 방법에 의한 약제학적으로-적합한 염을 제조함에 있어서 중간체로서 사용되는 경우와 같이 특정의 염은 그 자체가 중간 생성물로서만 바람직할 지라도, 모든 산 부가염이 유리 염기 형태의 원천으로서 유용하다. 약제학적으로-적합한 산 부가염은 구체적으로 예를 들면 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드 같은 히드로할라이드, 황산염, 인산염, 질산염, 술파메이트, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트(gentisates), 이세티오네이트(isethionates), 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄-술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 퀴네이트 등을 포함하는 무기 산 및 유기 산으로부터 유래된 것들을 비제한적으로 포함한다. 유사한 방식으로, 산인 활성 성분의 경우, 약제학적으로-적합한 염기 부가 염이 사용될 수 있다. 염기 부가 염은 알칼리 또는 알칼리 토금속 염기 또는 트리에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린 등과 같은 통상의 유기 염기로부터 유래된 것들을 비제한적으로 포함한다.
"PTCA" = 경피 경혈관 관상동맥 풍선 혈관형성술
"PTK" = 단백질 티로신 키나아제; 여기에서는 효소 분류 EC 2.1.7.112에 해당하는 임의의 및 모든 효소로 비제한적으로 특별히 정의된다.
"PTK 저해제" = 1종 이상의 단백질 티로신 키나아제 저해제의 촉매 활성을 선택적으로 저해하는 임의의 화합물 또는 조성물.
"STI-571" = 4-{(4-메틸-1-피페라지닐)메틸}-N-{4-메틸-3-{{4-(3-피리미디닐}아미노}-페닐}벤즈아미드 및 그의 약제학적으로-적합한 염. 메탄-술포네이트 염이 바람직하다. 상기 화합물은 "이마티닙(imatinib)"이라는 일반명을 갖는다. 여기에서 사용되는 용어 "STI-571"은 유리 염기로서 또는 그의 임의의 약제학적으로-적합한 염으로서의 이마티닙을 나타내며, 메실레이트 염이 바람직하다. 미국에서, 이는 등록 상표 "Glivec"(미국 상표 등록 제 2,478,196 호)으로 Novartis AG(Basel, Switzerland)에 의해 시판되며; 상표명 "Gleevec"으로 전 세계 다른 곳에서도 시판된다.
"VEGF" = 혈관 내피 성장 인자.
"VSMC" = 혈관 평활근 세포.
개요:
예를 들면 절제 방법, 풍선 카테테르 또는 혈관 스텐트를 포함하는 혈관내 장치로써 동맥경화증을 치료하는 것은, 혈관내 장치에 관련된 기술이 계속 개선됨에 따라 점점 더 일반화되고 있다. 매년 전세계적으로 풍선 혈관형성 방법만도 약 1백만 건이 수행된다. 그러나, 상기 방법은 주요한 단점을 갖는다. 상당 수의 경우에 처치-후 6 개월 이내에 처치된 혈관이 다시-막히거나 레스테노즈(restenose)되어 그 환자는 추가의 처치를 받아야 할 필요가 있다. "재발협착증(restenosis)"은 혈관 재소통 방법 직후 혈관 관내강의 직경에 비하여 혈관 관내강의 직경이 약 50％ 또는 그 이상 감소된 상태를 의미한다.
재발협착증의 병인은 잘 알려져 있지 않다. 그것은 부분적으로 처치된 혈관 벽의 반동으로 인한 것으로 생각된다. 또한, 동맥경화증과 같은 질환을 치료하기 위해 사용되는 혈관 재소통 방법은 재소통의 부위에 기계적 상해를 일으킬 수 있음이 가정된다. 특별한 작용 메카니즘에 한정되지 않고, 혈관 내에 내막 파열이 일단 일어나면 내막의 내피밑 층으로 백혈구의 이동, 및 예를 들면 혈소판-유래의 성장 인자(PDGF), 마크로파지-유래의 성장 인자(MDGF) 및 내피 세포-유래의 성장 인자(EDGF)를 포함하는 분열촉진 성장 인자의 방출을 포함하는 다수의 현상들이 시작되는 것으로 가정된다. 상기 화학물질들, 특히 PDGF는 VSMC 증식을 유도하는 데 명백히 역할을 담당한다. 이는 다시 혈관 관내강 내에 누적되는 실질적인 양의 세포간 물질을 생성하고, 따라서 그 직경을 좁힌다.
따라서 본 발명의 첫번째 구현예는 혈관 상해 지점에 바로 인접하거나 근접한 지점에서 VSMCs의 증식을 선택적으로 저해하는 1종 이상의 화합물로 피복된 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트(shunt)(여기에서 "혈관 장치"라 통칭함)에 관한 것이다. 구체적으로,본 발명은 일정량의 단백질 티로신 키나아제(PTK) 저해제가 피복되거나, 흡착되거나, 함침되거나, 공유결합적으로 또는 이온적으로 결합되어 있는 혈관 장치를 포함한다. 상기 화합물은, 만성 골수종 백혈병에서 발견되는 필라델피아 염색체 이상에 의해 만들어진 구조적 이상의 티로신 키나아제인 Bcr-Abl 티로신 키나아제를 특이적으로 저해하는 것이 바람직하다. 본 발명에 사용되기 바람직한 PTK 저해제는 또한 혈소판-유래의 성장 인자 및 줄기 세포 인자(SCF)를 위한 수용체 티로신 키나아제, 및 c-Kit로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 PTKs의 활성을 특이적으로 또는 비-특이적으로 저해하는 것들이다. 혈관 장치와 함께 사용되는 PTK의 양은 혈관 장치에 바로 인접하고/또는 근접한 혈관 내 영역에서 혈관 평활근 세포의 증식을 방지 또는 저해하기 충분한 양이다. 바람직한 구현예에서, 상기 혈관 장치는 4-{(4-메틸-1-피페라지닐)메틸}-N-{4-메틸-3-{{4-(3-피리미디닐}아미노}-페닐}벤즈아미드 및 그의 약제학적으로-적합한 염(바람직하게는 메탄 술포네이트 염)으로 피복된다.
본 발명의 두번째 구현예는 VSMCs의 증식을 특이적으로 방지 또는 저해하기 위한 상응하는 방법에 관한 것이다. 여기에서, 상기 방법은 상기 혈관 장치에 일정량의 PTK 저해제를, 상기 장치가 혈관의 관내강 내에서 배치되는 경우 혈관 장치에 바로 인접하고/또는 근접한 혈관 내의 영역에서 VSMCs의 증식을 방지 또는 저해하기에 충분한 양으로, 피복, 흡착, 함침 또는 공유결합적으로 또는 이온적으로 결합시키는 것을 포함한다. 바람직한 PTK 저해제는 4-{(4-메틸-1-피페라지닐)메틸}-N-{4-메틸-3-{{4-(3-피리미디닐}아미노}-페닐}벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로-적합한 염이다.
본 발명의 세번째 구현예는 혈관 개입에 따르는 혈관의 재발협착증을 방지 또는 저해하는 전신적 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 혈관 개입이 일어난 부위에 바로 인접하고/또는 근접한 혈관 내의 영역에서 VSMCs의 증식을 방지 또는 저해하기 충분한 투여량의 PTK 저해제를 전신적으로 (바람직하게는 경구) 투여하는 것을 포함한다. 다시 말하지만, 본 발명의 상기 구현예에 사용하기 위해 바람직한 PTK 저해제는 4-{(4-메틸-1-피페라지닐)메틸}-N-{4-메틸-3-{{4-(3-피리미디닐}아미노}-페닐}벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로-적합한 염이다.
본 발명에 사용하기 위한 화합물:
PTKs의 작용을 저해하는 현재 공지되었거나 앞으로 발견될 임의의 화합물이 본 발명에 사용될 수 있다. 항-PTK 활성이 문헌에 공지된 본 발명에 사용될 수 있는 구체적 화합물들은 피리도피리미딘, 프탈이미드, 키놀린, 키나졸린, 플라보노이드 및 벤조티아졸을 (비제한적으로) 포함한다.
가장 널리 연구된 PTK 저해제로서 티로포스틴(tyrophostins) 및 퀴나졸린 유도체가 있다. 이들 화합물은 현재 잠재적인 항-암 의약품으로서 연구 중이다. 예를 들면, 티로포스틴 및 퀴나졸린은 EGFR에 대한 항체 및 시스플라틴 같은 공지된 항-암 의약과 상승작용을 가져 편평 세포 암종의 생체 내 성장을 저해하고 HER2-ErbB2(각각) 발현에 대하여 인체 암 세포의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 티로포스틴은 벤질리덴말로니트릴 구조를 기본으로 한다. 상기 구조에서 약간의 치환이, EGFR, ErB-2 및 v-Abl을 선택적으로 목표물로 하는 강력한 저해제의 범위를제공하였다. 따라서 티로포스틴은 단독으로 또는 다른 PTK 저해제와 조합으로 사용되어 혈관의 관내강 내로의 VSMC 증식을 억제할 수 있다.
화합물 중 퀴나졸린 부류는, 이제까지 기재된 임의의 다른 티로신 키나아제 저해제보다 3배 이상 강력한 것으로 알려진 (29 pM의 IC50으로) 초기 EGfR 저해제인 브롬화 퀴나졸린 유도체를 포함한다. 또한, 그것은 PDGFR, FGFR, 인슐린 수용체, CSF 수용체 및 Src에 대하여 마이크로몰 농도에서조차 거의 친화력을 갖지 않는다. 이러한 특별한 저해 활성 및 특이성 때문에, 퀴나졸린 유도체는 항-암제로서 키나아제 저해제를 개발할 목적의 연구의 주요 초점이 된다. 따라서, 상기 화합물들도 단독으로 또는 다른 PTK 저해제와의 조합으로 본 발명에 사용될 수 있다.
다른 부류의 PTK 저해 화합물인 디아닐리노프탈이미드는 천연 생성물 PTK 저해제인 스타우로스포린 아글리콘(staurosporine aglycone)(별첨 C 참조)로부터 이론적으로 고안되었다. 상기 화합물들은 ATP의 경쟁적 저해제인 것으로 나타났고, 이제까지 250 종 이상의 디아닐린프탈이미드 유도체가 합성되었고 그들의 생물학적 활성에 대하여 평가되었다. 유도체 CGP5211은 EGFR (IC50= 3 mM)에 대하여 상당한 특이성을 보였으나 또한 PKC에 대한 약간의 저해 활성을 나타낸다. 이러한 관찰이, PKC 아이소자임에 대한 보다 낮은 특이성을 나타낸 CGP53353 유도체의 고안을 선도하였다. 따라서, 디아닐리노프탈이미드도 본 발명에서 PTK 저해제로서 사용될 수 있다.
많은 수의 기타 화합물이 PTK 저해제로서 알려져 있다. 이들 화합물 모두가본 발명에 사용될 수 있으며, 이는 브리오스타틴(bryostatins), 데펜신(defensins), 제니스타인(genistein), H8, 허비마이신(herbimycin) A, 티로포스틴, K-252a, 라벤더스틴(lavendustin) A, 포르볼(phorbol) 에스테르, 스타우로스포린(staurosporins) 및 수라민(suramin)을 포함한다.
본 발명에 사용하기 위해 바람직한 PTK 저해제는 4-{(4-메틸-1-피페라지닐)메틸}-N-{4-메틸-3-{{4-(3-피리미디닐}아미노}-페닐}벤즈아미드 및 약제학적으로-적합한 그의 염(바람직하게는 메실 염)이다:
원래 STI-571로 표시되었던 상기 화합물은 Novartis에 의해 상표명 "Glivec"으로 미국 내에서 시판된다. 이는 미국 식품의약청에 의해 만성 골수종 백혈병의 치료용으로 승인되었다. EP 0 564 409 A 및 WO 99/03854 호를 참고하라.
투여 방식:
본 발명의 한 구현예는 1종 이상의 PTK 저해제를 전신적으로 투여함으로써 혈관 상해 또는 개입에 따르는 혈관의 재발협착증을 방지하는 방법이다. 바람직한 경로는 경구투여이다. PTK 저해제는 또한 정맥내, 동맥-내, 근육내, 경피적으로, 주사로 또는 직장으로 투여될 수도 있다.
구체적으로, 전신 또는 국소적 투여는 그를 위한 허용되는 담체 및 선택적으로 여타 치료적-활성의 성분 또는 비활성의 부수적 성분과 조합된 활성 성분, 즉 PTK 저해제 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 통해 이루어진다. 상기 담체는 제제의 다른 성분들과 조화되는 점에서 약제학적으로 허용되는 것이어야 하며 수령인에게 유해한 것이 아니어야 한다. 적절한 약제학적 조성물은 경구적, 국소적(즉, 관내강-내), 직장 또는 주사(피하, 근육내 및 정맥내) 투여용으로 적합한 것들을 포함한다.
상기 제제는 단위 투여 형태로 존재하는 것이 편리할 수 있으며 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. "단위 투여형태" 또는 "단위 투여량"이라는 용어는 지정된 활성 또는 상태를 처리하기 위해 유효하도록 충분한 활성 성분의 소정량을 의미하는 것으로 나타낸다. 각각의 종류의 약제학적 조성물을 제조하는 것은 상기 활성 성분을 담체 및 1종 이상의 선택적 부수적 성분과 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제제는 활성 성분을 액체 또는 고체 담체와 균질하게 및 긴밀하게 연합한 다음, 필요하다면 상기 생성물을 원하는 단위 투여 형태로 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제제는 각각이 소정량의 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 카세제(cachets), 정제, 덩어리 또는 함당 정제(lozenge)와 같은 불연속적 단위로; 분말 또는 과립으로; 또는 예를 들면 수용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 유액, 분산액 등과 같은 액체 형태로 제공될 수 있다.
정제는 선택적으로 1종 이상의 부수적 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해제조될 수 있다. 압착된 정제는 활성 화합물을, 예를 들면 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제 같은 부수적 성분과 선택적으로 혼합된 자유-유동 형태, 예를 들면 분말 또는 과립으로 적절한 기계 안에서 압착함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 분말화된 활성 화합물과 임의의 적절한 담체와의 혼합물을 적절한 기계 내에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
주사 투여용으로 적절한 제제는 예를 들면, 수령자의 혈액과 바람직하게는 등장성인 주사용수, 염수, 폴리에티렌 글리콜 용액 (등) 중에 활성 화합물의 멸균 제제를 포함하는 것이 편리하다.
유용한 제제는 또한, 적절한 용매로 희석 시 주사 투여용으로 적합한 용액을 제공하는, PTK-저해성 화합물을 함유하는 농축된 용액 또는 고체를 포함한다.
국소적 또는 부분적 적용을 위한 제제는 에어로졸 스프레이, 로션, 겔, 연고, 좌약 등을 포함하고, 따라서 물, 염수, 저급 지방족 알코올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤과 같은 폴리글리세롤, 지방산 에스테르, 유지, 실리콘 및 기타 통상의 국소적 담체와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 국소적 제제에서, PTK 저해제는 약 0.1％ 내지 5.0 중량％의 농도로 바람직하게 사용된다.
직장 투여용으로 적합한 조성물은 활성 성분 및 경질 지방, 수소화 코코글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 바람직하게는 총탄-모양인 좌약을 포함한다. 좌약 조성물에서, PTK 저해제는 약 0.1％ 내지 10 중량％의 농도로 바람직하게 사용된다.
직장 투여용으로 적합한 조성물은 또한 활성 성분 및 직장 또는 결장과 생리적으로 조화되는 50％ 수성 에탄올 또는 염 수용액과 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 직장 관장약 단위를 포함할 수 있다. 직장 관장약 단위는, 백색 바셀린 같은 윤활제로 윤활되고 바람직하게는 분배된 제제의 역류를 방지하기 위한 한-방향 밸브에 의해 보호되고, 항문을 통해 결장 내로 삽입되도록 바람직하게는 2 인치의 충분한 길이를 갖는, 바람직하게는 폴리에틸렌으로 구성된 비활성의 덮개에 의해 보호된 적용기 팁(tip)으로 구성된다. 직장 제제에서, PTK 저해제는 약 5.0 내지 10 중량％의 농도로 바람직하게 사용된다.
유용한 제제는 또한 적절한 용매, 바람직하게는 염수로 희석 시 직장 투여에 적합한 용액을 제공하는 활성 성분을 함유하는 농축된 용액 또는 고체를 포함한다. 직장 조성물은 완충액, 세균발육 저지제, 당, 증점제 등과 같은 통상의 보조제를 함유해도 좋은 수성 및 비-수성 제제를 포함한다. 상기 조성물은 직장 단일 투여량 또는 다회-투여량 용기, 예를 들면, 직장 관장약 단위로 제공될 수 있다.
관내강 내의 혈관을 치료하기 위한 국소적 또는 부분적 외과 적용을 위한 제제는 그러한 목적에 적합한 면봉(swab) 또는 카테테르를 포함한다. 국소적 또는 부분적 외과 적용 모두에서, PTK 저해제의 멸균 제제가 드레싱에 적용된 약 0.1％ 내지 5.0 중량％의 농도로 바람직하게 사용된다.
흡입에 의한 투여에 적합한 조성물은 활성 성분이, 약 5 미크론 이하 내지 약 500 미크론 범위의 입자 크기를 갖는 미분된 분말 중에 혼가된 고체 또는 액체이거나 적절한 희석제 중 액제인 제제를 포함한다. 상기 제제는 흡입기, 계량된-투여량 흡입기, 분무기 등과 같은 통상의 투여 시스템으로부터 경구적 경로를 통하여 신속히 흡입되도록 고안된다. 적절한 액체 비강 조성물은 활성 성분(들)의 수용액으로 된 통상의 비강 스프레이, 비강 점적액 등을 포함한다.
전술한 성분 외에도, 본 발명의 제제는 약제학적 제제 분야에 사용되는 1종 이상의 선택적 부수적 성분(들), 즉, 희석제, 완충제, 향미제, 착색제, 결합제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 현탁제, 방부제(산화방지제 포함) 등을 더 포함할 수 있다.
VSMC 증식을 저해하기에 유효하도록 요구되는 PTK 저해제의 양은 물론 처치되는 개개의 포유류에 따라 변할 것이며 궁극적으로 의학적 또는 수의학적 당업자의 결정에 따른다. 고려되어야 할 요인은 처치될 상태, 투여 경로, 제제의 성질, 포유류의 체중, 표면적, 연령 및 일반적인 상태, 및 투여될 특정 PTK 저해제를 포함한다. 일반적으로, 적절한 유효 투여량은 1일 당 선택된 PTK 저해제 약 0.01 내지 약 500 mg/kg 체중의 범위이다. 1일 총 투여량은 단일 투여량, 복수의 투여량, 예를 들면 1일 2 내지 6 회, 또는 선택된 동안의 정맥내 주입으로서 투여될 수 있다. 상기 인용된 범위를 초과하거나 못미치는 투여량도 본 발명의 범위 내에 있고 바람직하거나 필요한 경우 개개의 환자에 대하여 투여될 수 있다.
PTK 저해제는 예방적으로(바람직한 구현예에서는 수술 직후), 만성적으로 또는 급성적으로 투여될 수 있다.
바람직한 구현예를 구체적으로 언급하면, Novartis는 STI-571의 유리 염기 형태 100 mg의 당량을 제공하는 STI-571을 캡슐로 판매한다. 경구(바람직한 경로임) 투여될 경우, 본 발명에서 사용하기 위한 STI-571의 바람직한 양은 1 내지 4회의 동일한 투여량으로 투여되는 매일 100 내지 800 mg의 양이다. 1,200 mg/m2/일에 이르는 상당히 더 많은 투여량이 투여될 수도 있다. 1,200 mg/m2/일을 초과하는 투여량은 권장되지 않는다.
본 발명의 방법은 PTK 활성을 저해하는 능력을 갖는 화합물을 상해 부위에 국소 투여하는 것에 의한 투여를 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 국소 투여 시스템의 비제한적인 예는 정맥내 의약 투여 카테테르, 와이어, 약리학적 스텐트 및 관내강내 포장(paving)을 포함한다.
국소 투여를 이용하는 바람직한 구현예에서, 본 발명에 사용되기 위한 화합물은 혈관내 카테테르를 이용하는 직접적 혈관내 침착에 의해 재소통의 부위에 투여된다. 본 발명에 사용하기 위한 카테테르 시스템의 예로서, 압력-구동된 카테테르, 확산 카테테르 및 기계적 카테테르를 들 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 압력-구동된 카테테르 시스템으로서 다공성 카테테르; 미공성 카테테르, 예를 들면 Cordis Corporation으로부터 제조된 것들; 거공성 카테테르; 이송 카테테르, 예를 들면 Cardiovascular Dynamics/Boston Scientific으로부터 제조된 것들; 채널을 가진 풍선 카테테르, 예를 들면, Boston Scientific으로부터 제조된 것들; 및 주입식 수상 카테테르, 예를 들면, LocalMed로부터 제조된 것들을 들 수 있다. 예를 들면 미국 특허 제 5,279,565 호를 참고하라.
PTK 저해제는 또한, 예를 들면 이중 풍선, 디스패치(dispatch), 하이드로겔 및 피복된 스텐트 카테테르를 포함하는 확산-기재 카테테르 시스템에 의해 국소적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 본 발명의 방법에 사용되는 화합물을, 이온삼투요법의 풍선 카테테르와 같은 기계적 장치-기재의 카테테르 시스템에 의해 국소적으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 사용하기 위한 화합물은 재소통 과정에 가까운 시점에 또는 재소통 과정 이후의 시점에 국소적 전달에 의해 투여될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 단일 투여량으로 투여되거나 반복된 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명에 사용되는 PTK 저해 화합물을 전달하는 능력은 실시예에 기재된 돼지 관상동맥 모델을 포함하는 공지의 동물 모델을 이용하여 생체 내에서 평가될 수 있다. 즉, 예를 들면, 본 발명의 방법에 사용되는 PTK 저해제는 정맥 상해의 부위에서 돼지에게 국소적 전달에 의해 투여된다. 돼지를 희생시킨 다음, 예를 들면 형광 현미경을 포함하는 공지의 세포학적, 조직학적 및 기타 방법에 의해 검사된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 PTK 저해 화합물의 전달을 위한 적정 조건은 사용되는 상이한 국소 전달 시스템, 뿐만 아니라 사용되는 화합물의 성질 및 농도에 따라 변화될 수 있다. 조건은, 예를 들면 VSMCs의 증식 능력에 의해서 또는 혈관 내성 또는 관내강 직경의 변화에 의해서 측정하면서, 재발협착증으로 인한 실질적인 동맥 폐색이 일어나지 않도록 상해의 부위에서 VSMC 증식을 억제하기 위해 적정화될 수 있다. 적정화될 수 있는 조건의 예로서, 화합물의 농도, 전달 부피, 전달 속도, 혈관벽의 침투 깊이, 인접한 팽창압, 천공의 양 및 크기 및 의약 전달 카테테르 풍선의 적합성을 들 수 있다.
특별히 바람직한 투여 경로에서, PTK 저해 화합물은 혈관 스텐트, 인공기구 정/동맥 이식물, 또는 자가 혈관 이식물 상에 피복 또는 흡착된다. 그렇지 않으면, 상기 PTK 저해제는 그 안에 함침되거나 거기에 공유결합적으로 또는 이온적으로 결합될 수 있다.
스텐트, 이식물 또는 인공기구에 대한 상기 PTK 저해제의 바람직한 적용은 당 분야에 공지된 통상의 방법에 의한다. 상기 방법은 상기 물품을 PTK 저해제로 담그거나, 적시거나 분무하는 것을 비제한적으로 포함한다. 기질 틈새 내에 피복을 강행하기 위해 압력을 사용하는 추가의 피복 및 함침 기술도 고려된다. 생-활성 피복의 다층이 상기 물품에 적용될 수 있다. 스텐트, 이식물 또는 인공기구를 먼저 중합체 피복으로 피복하여 수 일, 수 주, 또는 수 개월의 기간 동안 PTK 저해제의 지연된 방출을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 약 1 내지 약 10 층의 PTK 저해제가 스텐트, 이식물 또는 인공기구의 표면에 적용된다.
본 발명에 따르는 장치 및 자가 이식물
앞의 단락에서 지적하였듯이, PTK 저해 화합물을 투여하는 하나의 바람직한 경로는 그들을 스텐트, 자가 이식물 또는 혈관 인공기구 위에 부착시키는 것이다. 본 발명에서는, 카테테르, 스텐트, 시트, 관, 풍선 등을 포함하는 임의의 그러한 혈관 의학적 장치가 사용될 수 있다. 여기에서 사용되는 "의학적 장치"라는 용어는 합성의, 반-합성의 또는 자가이식의 조직 또는 물질의 어느 것이든, 모든 그러한 혈관 의학적 장치를 일반적으로 의미한다.
바람직하게는 본 발명의 의학적 장치는 적어도 한 표면에 PTK 활성을 저해하는 화합물이 피복되도록 처리, 피복 또는 달리 처치된 혈관 이식물, 관내인공기구 또는 스텐트와 같은 이식가능한 장치이다. 본 발명의 목적을 위해, "혈관 이식물"이라는 용어는 카테테르를 통하여 일반적으로 도입되는 모든 관내인공기구를 포함하는 것을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 상기 의학적 장치는 STI-571로 피복된다. 침입성이 극소화된 카테테르와 같은 다른 의학적 장치도 피복될 수 있다. 혈관 이식물은, 외표면 또는 양쪽 표면이 PTK 저해 화합물로 피복된, 내부 및 외부의 소수성 표면을 갖는 속빈 관상의 몸체를 포함할 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 장치는 금속 또는 중합체 재료(폴리(테트라플루오로에틸렌) 같은)로 만들어진 작은 혈관경의 혈관 스텐트 또는 이식물이다. 이는 미국 특허 제 6,306,165 호에 기재된 폴리테트라플루오로에틸렌 스텐트와 같이,중합체 재료로 만들어지고 다른 물질로 피복된 스텐트를 포함한다.
본 발명의 바람직한 의학적 장치인 혈관 스텐트는 혈관성형술 과정 이후 폐색된 부분을 열린 상태로 유지하도록 동맥 내에 이식되는 작은 그물 관(miniature mesh tube)이다. 처치된 동맥을 위한 발판으로 작용하도록, 스텐트는 유연성이지만 매우 강하고, 일반적으로 카테테르를 통해 전달하기가 쉽고(숙련된 내과의의 경우), 형광투시경 상에서 쉽게 보인다. 스텐트를 처치 부위까지 전달하는 데 사용되는 풍선 카테테르 상에 스텐트를 미리-올려놓은 다음, 폐색이 명백해진 후에 스텐트를 자리 내로 팽창시킨다.
현재 공지되었거나 미래에 개발될 임의의 스텐트가 본 발명에 따라 PTK 저해제로 피복될 수 있다. 혈관 스텐트의 가장 큰 상업적 공급자는 아마도 Medtronic,710 Medtronic Parkway, Minneapolis, Minnesota일 것이다. Medtronic은 스위스의 톨로슈나즈(Tolochenaz); 캐나다의 온타리오; 홍콩의 코즈웨이 베이(Causeway Bay); 및 오스트레일리아의 글레이즈빌(Glasdesville, NSW)에도 현지 공장을 갖고 있다. 모든 Medtronics의 스텐트, 카테테르, 풍선, 유도 카테테르, 유도와이어 등이 본 발명에서 사용될 수 있다. 현재, Medtronic은 "Discrete Technology", "S7", "S670", "S660" 및 "BeStent"라는 상표명 하에 매우 광범위한 스텐트 및 다른 혈관 의학적 장치를 시판하고 있다.
혈관 스텐트는 미국을 근거지로 하지 않는 제조자로부터도 입수가능하다. 예를 들면, Biocompatibles Cardiovascular, ofFarnham, United Kingdom도 일정 범위의 심혈관 스텐트를 "BiodivYsio"라는 상표명 하에 제조 및 판매하고 있다.
PTK 저해제는 상기 의학적 장치 상에 부착 또는 피복될 수 있거나, 상기 의학적 장치에 공유결합적으로 또는 이온적으로 화학적으로 결합될 수 있다. PTK 저해제는 상기 의학적 장치에 직접 결합되거나, 스페이서 기 또는 가교제를 통해 결합될 수 있다. 공유적 부착의 경우, 중합체 의학적 장치 또는 중합체-피복된 의학적 장치가 사용되고 PTK 저해제가 1 내지 250 개 원자의 사슬 길이를 갖는 스페이서 기 또는 가교제를 통해 상기 의학적 장치에 공유결합되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 상기 스페이서 기는 알킬, 알킬아민, 산소화 폴리올레핀, 지방족 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리아민, 친수성 폴리실록산, 친수성 폴리실라잔, 친수성 아크릴레이트, 친수성 메타크릴레이트, 직쇄 또는 약간 분지쇄의 다당류 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에서는, 그 처리된 표면이 혈관의 내막 층에 노출시 장시간에 걸쳐 항-VSMC 증식 활성을 나타내는 표면-개질된 이식가능한 시트 재료가 제공된다. 상기 이식가능한 시트 재료는 PTK 활성을 저해하는 화합물, 바람직하게는 STI-571인 화합물이 부착 또는 결합된 소수성 기질 재료를 포함한다. 상기 시트는 혈관 결함 및 상해를 복구하기 위한 외과적 그물 패치 또는 관으로 형성될 수 있다.
이하의 실시예는 여기에 청구된 본 발명의 보다 완전한 개시를 제공하기 위해서만 포함된다. 실시예는 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1 - 혈관 평활근 세포 증식:
돼지 관상동맥 VSMCs를 10％ FBS를 함유하는 DME 배지와 함께 37℃에서 3 내지 5 일 동안 96-웰 플레이트에서 반-합류(subconfluence)되도록 성장시켰다. 무-혈청 DME 배지에서 48 시간 동안 동기화한 후, 상기 세포를 STI-571 (0.01 내지 10 M)의 존재하에 PDGF(20 ng/mL)로 24 시간 동안 자극하였다. 상기 자극 기간의 마지막 5 시간 동안 상기 웰에 BrdU를 가하였다. 이어서 세포를 24 시간 동안 60℃에서 건조시키고, 고정 및 변성시킨 다음 BrdU 도입량을 Roche Molecular Biochemicals (카탈로그 번호 1,647,229)에 의해 시판되는 열량측정 분석(ELISA)을 이용하여 제조자의 프로토콜에 따라 측정하였다. Roche Molecular Biochemicals로부터 입수가능한 매뉴얼["Cell Proliferation ELISA, BrdU (Colorimetric) Instruction Manual," Version 3, September 2000]을 참고하라. 요약하면, BrdUELISA는 세포 증식의 정량을 위한 열량측정적 면역분석이다. 이는 DNA 합성 도중 BrdU 도입의 측정에 기초한다. 열량측정적 접근은 상응하는3H-티미딘 도입량 분석에 대한 비-방사능 대체방법이다. 실시예 4를 참고하라.
본 실시예의 결과를 도 1에 그래프로 나타낸다. STI-571의 존재 또는 부재 하에(양성 대조) 혈소판-유래의 성장 인자(PDGF-ββ, 20 ng/ml)로 세포를 48 시간 동안 자극한 후 BrdU의 도입에 의해 DNA 합성을 분석하였다(실시예 4에 기재된 것과 같은 방식). 각각의 데이터 점은 5 내지 7 웰을 대표하고 평균 +/- 표준 편차로 나타낸다.
도면에서 알 수 있듯이, STI-571의 투여는 투여량-의존적 양상으로 VSMCs의 증식을 저해하였다. 본 실시예는 본 발명의 VSMCs의 증식을 저해하기 위한 용도를 나타낸다.
실시예 2 - 혈관 내피 세포 증식:
돼지 대동맥 혈관 내피 세포를 10％ FBS를 함유하는 DME 배지와 함께 37℃에서 3 내지 5 일 동안 96-웰 플레이트에서 반-합류(subconfluence)되도록 성장시켰다. 무-혈청 DME 배지에서 48 시간 동안 동기화한 후, 상기 세포를 STI-571 (0.01 내지 10 M)의 존재하에 VEGF(20 ng/mL)로 24 시간 동안 자극하였다. 상기 자극 기간의 마지막 5 시간 동안 상기 웰에 BrdU를 가하였다. 이어서 세포를 24 시간 동안 60℃에서 건조시키고, 고정 및 변성시킨 다음 BrdU 도입량을 실시예 1에 기재된 Roche ELISA를 이용하여 측정하였다.
본 실시예의 결과를 도 2에 그래프로 나타낸다. 이 도면에서 알 수 있듯이, STI-571은 대동맥 혈관 내피 세포의 증식에 대하여 매우 극미한 저해 효과를 가졌다.
실시예 1의 결과와 함께, 본 실시예는 VSMCs의 증식을 선택적으로 저해하기 위한 본 발명의 용도를 나타내는 한편, 대동맥 혈관 내피 세포의 증식에는 실질적인 저해의 영향을 갖지 않음을 보여준다.
실시예 3 - STI-571의 농도를 증가시킴으로써 인체 관상 동맥 혈관 평활근 세포의 증식 억제:
본 실시예는 STI-571에 의하여 투여량-의존 방식으로 인체 관상 동맥 혈관 평활근 세포가 저해되는 것을 보여준다.
한냉보존된(cyropreserved) 인체 관상 동맥 혈관 평활근 세포(CC-2583)는 Clonetics(지금은 Cambrex Bio Science Walkersville, Inc., Walkersville, Maryland의 완전히-소유된 부속기관)로부터 시판되었다.
세포를 2500 세포/cm2의 초기 씨드 밀도에서 비스듬한-입구(canted-neck)의 여과-캡을 갖는 25 cm2배양 플라스크에서 성장시켰다. 세포는 가습된 37℃, 5％ CO2항온기 중 "SmGM-2"-브랜드의 평활근 성장 배지(Cambrex, 제조자로부터 공급된 그대로 사용됨)와 10％ FBS에서 성장되었다. 배지를 초기에는 24 시간 후에 교환하고, 다음에는 매 48 시간마다 연속적으로 교환하였다. 세포는 약 80％ 융합(~ 4-6 일)에서 통과되었다. 증식 분석은 24-웰 배양 플레이트에서 수행되었다.
5일 째, 성장 배지를 시험 배지(성장 배지 + STI-571), 성장 배지(양성 대조, 배지 + FBS) 및 무-혈청 배지(음성 대조, 임의의 첨가된 FBS가 없는 "SmGM-2"-브랜드 배지)로 대체하였다.
각각의 조건(3 개 웰)을 하나의 마이크로-원심분리 튜브 내에 연합하여, 세포를 7일 째에 수동으로 트립신화하면서 계수하였다. 세포를 1.5 Xg에서 10 분 동안 원심분리한 다음, 60 μl 트립신-중화 용액에 재현탁시켰다. 다음 세포를 혈구계 상에서 4 회 반복 계수하였다.
결과를 도 3에 나타낸다. 상기 도면에서, 세포들은 10％ FBS로 48 시간 동안 자극된 후 계수되었다. 각 실험의 경우 데이터는 FBS를 함유하고 STI-571을 함유하지 않는 양성 대조 웰에 대하여 표준화되었다. 각 점은 8 개의 별도의 실험으로부터 18 내지 21 개 웰을 대표한다. 각 데이터 점의 중앙은 STI-571의 각 농도에서의 평균이고, 오차 막대는 각 농도 수준에서의 표준 편차이다.
이 그래프의 중요성은 그것이 STI-571이 투여량-의존 방식으로 인체 관상 동맥 혈관 평활근 세포의 증식을 저해한다는 것을 명백히 나타낸다는 것이다. 상기 세포들이 재발협착증의 원인이 되므로, 상기 그래프는 그러한 재발협착증을 저해하기 위한 본 발명의 효과를 보여준다.
실시예 4 - STI-571에 의한 인체 관상 동맥 혈관 평활근 세포에서 DNA 합성의 저해:
본 실시예는 STI-571가 인체 관상 동맥 혈관 평활근 세포에서 DNA 합성을 저해함을 보여준다.
실시예 3에 기재된 것과 같은 세포를 사용하였다. 배양 조건 및 다양한 시험 농도의 STI-571에 대한 노출 또한 실시예 3과 동일하게 하였다.
DNA 도입량은 시판되는 BrdU 분석(Roche Molecular Biochemicals, 카탈로그 번호 1,647,229)을 이용하여 측정되었다. BrDu 표지 용액을 6일 째에 가하고, 상기 세포를 24 시간 동안(7 일째) 항온기에 더 두었다. 다음, 표지 용액을 제거하고, 세포를 60℃에서 1 시간 동안 건조시켰다. 다음 "FixDenat" 고정 용액을 이용하여 실온에서 1 시간 동안 상기 세포를 고정시켰다. 상기 고정 용액을 제거한 다음 항-BrdU 항체 용액을 상기 세포에 가하였다. 다음 세포를 37℃에서 2 시간 동안 항온기에 두었다.
다음, 항체 용액을 제거하고 기질을 웰에 가하였다. 상기 플레이트를 충분한 색상 전개가 일어날 때까지 실온에서 항온기에 두었다. 1 M H2SO4를 상기 웰에 가함으로써 반응을 중지시켰다. 다음, 450 nm(표준, 690 nm)에서 흡광도를 측정하였다.
결과를 도 4에 나타낸다. 각 데이터 점은 2 회의 별도 실험으로부터의 14 내지 28 개 웰을 대표하며 평균 +/- 표준편차로 나타내었다. 본 실험의 중요성은 그것이 STI-571이 인체 관상 동맥 혈관 평활근 세포에서 DNA 합성을 저지함을 보여준다는 것이다. 이전의 실시예에서와 같이, 이것은 이러한 종류의 세포가 스텐트처리된 혈관의 재발협착증을 일으키기 때문에 주목할 만하다. 그러한 세포의 성장을 저해함으로써 재발협착증이 저해된다.
실시예 - STI-571에 의한 인체 관상 동맥 혈관 평활근 세포의 이동 저해:
본 실시예는 STI-571이 인체 관상 동맥 혈관 평활근 세포의 이동에 대해 어떤 효과가 있는지를 결정하기 위해 수행되었다.
실시예 3에 기재된 세포가 사용되었다. 초기 씨드 밀도는 1％ BSA 및 20 ng/ml PDGF-ββ와 함께 시험 배지 중 필터(0.3 cm2) 당 4000 세포였다. 다음, 상기 세포를 37℃, 5％ CO2의 가습된 환경에서 24 시간 동안 항온처리하였다. 필터의 상단면 위의 세포를 긁어내었다. 다음, 필터의 바닥면 위의 세포를 빙냉한 메탄올로 10 분 동안 고정시켰다. 필터를 PBS로 헹군 다음 Harris/E Hematoxylin 염색으로 5 분 동안 염색하고, PBS로 다시 헹구었다.
다음 세포를 고-성능 확대(400X) 하에 수동으로 4회 반복 계수하였다.
결과를 도 5에 나타낸다. 데이터 막대는 6 개 막을 대표하고, 데이터는 대조 막(STI-571 무함유) +/- 표준 편차에 대하여 표준화된 평균으로 나타낸다.
본 실시예의 중요성은 그것이 STI-571이 투여량-의존 방식으로 인체 관상동맥 혈관 평활근의 이동을 저해함을 보여준다는 것이다. 상기 세포의 이동은 스텐트의 배치 후 재발협착증의 주요 원인이 되므로, 본 실시예는 본 발명이 이러한 이동을 저해하고 따라서 재발협착증을 저지하는 데 사용될 수 있음을 보여준다.
실시예 6 - STI-571의 인체 관상 동맥 내피 세포 증식에 대한 저해 효과 없음:
본 실시예는 인체 관상 동맥 내피 세포의 성장이 STI-571에 의해서 어떤 식으로든 저해되지 않음을 보여준다.
한냉보존된 인체 관상 동맥 내피 세포는 Clonetics((지금은 Cambrex Bio Science Walkersville, Inc., Walkersville, Maryland의 완전히-소유된 부속기관)로부터 시판되었다.
세포를 2500 세포/cm2의 초기 씨드 밀도에서 비스듬한-입구의 여과-캡을 갖는 25 cm2배양 플라스크에서 성장시켰다. 세포는 가습된 37℃, 5％ CO2항온기 중 "EGM-MV"-브랜드의 평활근 성장 배지(Cambrex, 제조자로부터 공급된 그대로 사용됨)와 10％ FBS에서 성장되었다. 배지를 초기에는 24 시간 후에 교환하고, 다음에는 매 48 시간마다 연속적으로 교환하였다. 세포는 약 80％ 융합(~ 4-6 일)에서 통과되었다. 증식 분석은 24-웰 배양 플레이트에서 수행되었다.
5일 째, 성장 배지를 시험 배지(성장 배지 + STI-571), 성장 배지(양성 대조, 배지 + FBS) 및 무-혈청 배지(음성 대조, 임의의 첨가된 FBS가 없는 "EGM-MV"-브랜드 배지)로 대체하였다.
각각의 조건(3 개 웰)을 하나의 마이크로-원심분리 튜브 내에 연합하여, 세포를 7일 째에 수동으로 트립신화하면서 계수하였다. 세포를 1.5 Xg에서 10 분 동안 원심분리한 다음, 60 μl 트립신-중화 용액에 재현탁시켰다. 다음 세포를 혈구계 상에서 4 회 반복 계수하였다.
결과를 도 6에 나타낸다. 상기 도면에서 알 수 있듯이, STI-571은 시험된 임의의 STI-571 농도에서 인체 관상 동맥 내피 세포의 증식에 실질적인 영향을 갖지 않았다. 본 실시예는 실시예 3-5와 함께, 이들이 STI-571이 인체 혈관 평활근에 대하여는 충분한 저해 효과(증식, DNA 복제 및 세포 이동을 저해함)를 나타내지만 내피 세포의 증식은 억제하지 않는다는 것을 보여주므로 중요하다. 이는 스텐트가 혈관 벽 내에 견고하게 이식되도록 하기 위해 삽입된 혈관 스텐트 주변의 내피 세포의 증식이 바람직하므로 주목할 만하다.

Claims (22)

  1. 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트(shunt)에 바로 인접하고/또는 근접한 혈관 내의 영역에서 혈관 평활근 세포의 증식을 방지 또는 저해하기 충분하지만 동시에 혈관 내막 세포의 증식은 저해하지 않는 양의 단백질 티로신 키나아제(PTK) 저해제가 피복되거나, 흡착되거나, 함침되거나, 공유결합적으로 또는 이온적으로 결합되어 있는 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트를 포함하는, 혈관 스텐트용 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 심혈관 스텐트를 포함하는 장치.
  3. 제 1 항에 있어서, 자가 정/동맥 이식물을 포함하는 장치.
  4. 제 1 항에 있어서, 인공기구 정/동맥 이식물을 포함하는 장치.
  5. 제 1 항에 있어서, 혈관 카테테르를 포함하는 장치.
  6. 제 1 항에 있어서, 혈관 션트를 포함하는 장치.
  7. 제 1 항에 있어서, 단백질 티로신 키나아제 저해제가 혈소판-유래의 성장 인자 저해제인 장치.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나아제 저해제가 또한 Bcr-Abl 티로신 키나아제 저해제인 장치.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나아제 저해제가 STI-571인 장치.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 단백질 티로신 키나아제 저해제가 4-{(4-메틸-1-피페라지닐)메틸}-N-{4-메틸-3-{{4-(3-피리미디닐}아미노}-페닐}벤즈아미드 및/또는 약제학적으로-적합한 그의 염이며; 그 양은 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트에 바로 인접하고/또는 근접한 혈관 내의 영역에서 혈관 평활근 세포의 증식을 방지 또는 저해하기 충분한 양인 장치.
  11. 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트에 바로 인접하고/또는 근접한 혈관 내의 영역에서 혈관 평활근 세포의 증식을 방지 또는 저해하기 충분하지만 동시에 혈관 내막 세포의 증식은 저해하지 않는 양의 4-{(4-메틸-1-피페라지닐)메틸}-N-{4-메틸-3-{{4-(3-피리미디닐}아미노}-페닐}벤즈아미드 및/또는 약제학적으로-적합한 그의 염이 피복되거나,흡착되거나, 함침되거나, 공유결합적으로 또는 이온적으로 결합되어 있는 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트를 포함하는, 혈관 스텐트용 장치.
  12. 제 11 항에 있어서, 심혈관 스텐트를 포함하는 장치.
  13. 제 11 항에 있어서, 자가 정/동맥 이식물을 포함하는 장치.
  14. 제 11 항에 있어서, 인공기구 정/동맥 이식물을 포함하는 장치.
  15. 제 11 항에 있어서, 혈관 카테테르를 포함하는 장치.
  16. 제 11 항에 있어서, 혈관 션트를 포함하는 장치.
  17. 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트에 바로 인접하고/또는 근접한 혈관 내의 영역에서 혈관 평활근 세포의 증식을 방지 또는 저해하기 충분하지만 동시에 혈관 내막 세포의 증식을 저해하지 않는 양의 단백질 티로신 키나아제 저해제를 혈관 개입에 사용된 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트에 피복하거나, 흡착하거나, 함침시키거나, 공유결합적으로 또는 이온적으로결합시키는 것을 포함하는, 혈관 개입에 따르는 재발협착증을 방지하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트를 혈소판-유래의 성장 인자 저해제로 피복하는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트를 Bcr-Abl 티로신 키나아제 저해제로 피복하는 방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트가 STI-571로 피복된 장치.
  21. 제 17 항에 있어서, 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트가 4-{(4-메틸-1-피페라지닐)메틸}-N-{4-메틸-3-{{4-(3-피리미디닐}아미노}-페닐}벤즈아미드 및/또는 약제학적으로-적합한 그의 염으로 피복된 장치.
  22. 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트에 바로 인접하고/또는 근접한 혈관 내의 영역에서 혈관 평활근 세포의 증식을 방지 또는 저해하기 충분하지만 동시에 혈관 내막 세포의 증식을 저해하지 않는 양의 4-{(4-메틸-1-피페라지닐)메틸}-N-{4-메틸-3-{{4-(3-피리미디닐}아미노}-페닐}벤즈아미드 및/또는 약제학적으로-적합한 그의 염을 혈관 개입에 사용된 심혈관 스텐트, 자가 정/동맥 이식물, 인공기구 정/동맥 이식물, 혈관 카테테르 또는 혈관 션트에 피복하거나, 흡착하거나, 함침시키거나, 공유결합적으로 또는 이온적으로 결합시키는 것을 포함하는, 혈관 개입에 따르는 재발협착증을 방지하는 방법.
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