KR20040044196A - 아데노신 수용체 길항제로서의5-메톡시-8-아릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-ａ]피리딘 유도체 - Google Patents

아데노신 수용체 길항제로서의5-메톡시-8-아릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-ａ]피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R2는 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-페닐(여기서, 페닐환은 치환되지 않거나 할로겐, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨), 또는 -C(O)-퓨라닐 또는 -C(O)-티오페닐(여기서, 이들 환은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환됨)이다.
본 화합물은 아데노신 A2수용체 관련 질환을 치료하는데 사용된다.

Description

아데노신 수용체 길항제로서의 5-메톡시-8-아릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-Ａ]피리딘 유도체{5-METHOXY-8-ARYL-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-A]PYRIDINE DERIVATIVES AS ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS}
아데노신은 특이적인 세포 표면 수용체와 상호작용함으로써 광범위한 생리적 기능을 조정한다. 약물 표적으로서의 아데노신 수용체의 능력에 대해서 1982년에 처음 검토되었다. 아데노신은 구조적으로 및 대사적으로 생물학적 활성이 있는 뉴클레오티드인 아데노신 트리포스페이트(ATP), 아데노신 디포스페이트(ADP), 아데노신 모노포스페이트(AMP) 및 환형 아데노신 모노포스페이트(cAMP); 생화학적 메틸화제인 S-아데노실-L-메티오닌(SAM); 및 구조적으로 조효소인 NAD, FAD 및 조효소 A; 및 RNA에 관련되어 있다. 아데노신 및 관련 화합물은 여러 양상의 세포 대사의 조절 및 다른 중추신경계 활성의 조정에 있어서 중요하다.
아데노신 수용체는 A1, A2A, A2B및 A3수용체로 분류되고, 이들은 G 단백질-결합 수용체의 부류에 속하는 것이다. 아데노신에 의한 아데노신 수용체의 활성화로 신호 변환 기전이 개시된다. 이 기전은 수용체 관련 G 단백질에 의존한다. 아데노신 수용체 하위유형(subtype) 각각은 고전적으로 cAMP를 2차 전달자로 활용하는 아데닐레이트 사이클라제 효과자 시스템으로 특징지어졌다. A1및 A3수용체는 Gi단백질과 결합하여 아데닐레이트 사이클라제를 억제하여, 세포의 cAMP 수준을 낮추고, 반면 A2A및 A2B수용체는 Gs단백질과 결합하여 아데닐레이트 사이클라제를 활성화하여, 세포의 cAMP 수준을 높인다. A1수용체 시스템은 포스포리파제 C의 활성화, 및 칼륨 및 칼슘 이온 채널의 조정을 포함하는 것으로 공지되어 있다. 하위유형 A3는 아데닐레이트 사이클라제와 관련되는 것 외에도 포스포리파제 C를 자극하여 칼슘 이온 채널을 활성화시킨다.
A1수용체(326 내지 328개의 아미노산)는 여러 종(개 속, 인간, 랫트, 개, 병아리, 소, 기니아피그)으로부터 포유류 종간 90 내지 95%의 서열 일치성으로 복제되었다. A2A수용체(409 내지 412개의 아미노산)는 개 속, 랫트, 인간, 기니아피그 및 마우스로부터 복제되었다. A2B수용체(332개의 아미노산)는 인간 및 마우스로부터 인간의 A2B와 45% 일치성을 가지고 복제되었다. A3수용체(317 내지 320개의 아미노산)는 인간, 랫트, 개, 토끼 및 양으로부터 복제되었다.
하위유형 A1및 A2A수용체는 아데노신의 에너지 공급 조절에 있어서 상보적인 역할을 수행하는 것으로 제시되었다. ATP의 대사 생성물인 아데노신은 세포로부터 확산하여 국부적으로 작용하여 아데노신 수용체를 활성화시키도록 산소 요구량을 감소(A1)시키거나 산소 공급량을 증가(A2A)시켜 조직내 에너지 공급 대 수요의 균형을 회복시킨다. 두 하위유형의 작용은 조직에 이용가능한 산소의 양을 증가시켜 산소의 단기간 불균형으로 유발되는 손상에 대하여 세포를 보호한다. 내인성아데노신의 중요한 기능중 하나는 저산소증, 국소빈혈, 저혈압 및 발작과 같은 외상중의 손상을 예방하는 것이다.
더욱이, 아데노신 수용체 작용제가 랫트의 A3수용체를 발현하는 마스트 세포에 결합함으로 인하여 이노시톨 트리포스페이트 및 세포내 칼슘 농도를 높이게 되고, 이는 항원 유도성 염증 매개체의 분비를 강화한다. 그러므로, A3수용체는 천식 발작 및 다른 알러지 반응을 매개하는 역할을 한다.
아데노신은 또한 중추신경의 억제 효과를 매개함으로써 다양한 생리적인 뇌 기능을 뒷받침하는 분자적 기전의 조절에 있어서 중요한 역할을 하는 신경조절물질이다. 저산소증, 국소빈혈 및 발작과 같은 외상 후에는 신경전달물질의 방출이 증가한다. 이러한 신경전달물질은 궁극적으로 신경 퇴화 및 신경 사멸을 초래하고, 이는 뇌 손상 또는 사망을 유발한다. 그러므로 아데노신의 중추신경 억제 효과를 모방하는 아데노신 A1작용제는 신경보호제로 유용할 수 있다. 아데노신은 흥분 신경세포로부터의 글루타메이트의 방출을 억제하고 신경세포의 자극을 억제하는 내인성 항경련제로서 제시되어 왔다. 그러므로 아데노신 작용제는 항전간약으로서 사용될 수도 있다. 아데노신 길항제는 중추신경계(CNS)의 활성을 자극하여 인식 증강제로서 효율적임이 밝혀졌다. 선택적인 A2a-길항제는, 예컨대 알츠하이머병과 같은 다양한 형태의 노인성 치매의 치료에 치료능력이 있어 신경보호제로서 유용하다. 아데노신 A2-수용체 길항제는 중추신경의 시냅스 말단에서의 도파민 방출을 억제하고 운동신경 활성을 감소시켜 결과적으로 파킨슨 증후군을 호전시킨다. 아데노신의 중추신경 활성은 또한 진정, 최면, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡, 우울증 및 약물남용을 뒷받침하는 분자적 기전에 관여한다. 그러므로 아데노신 수용체에서의 약물 작용은 진정제, 근육 이완제, 항정신병약, 항불안약, 진통제, 호흡 흥분제 및 항우울제로서의 치료능력을 갖는다.
심혈관계에서의 아데노신의 중요한 역할은 심장보호제로서의 기능이다. 국소빈혈 및 저산소증에 반응하여 내인성 아데노신의 수준이 증가하여, 외상중 및 외상후 심장 조직을 보호한다(사전처리). 따라서, 아데노신 작용제는 심장보호제로서의 능력을 갖는다.
아데노신은 레닌 방출, 사구체 여과 속도 및 신장 혈류를 포함하여, 다양한 신장 기능을 조절한다. 아데노신의 신장에의 작용을 길항하는 화합물은 신장보호제로서의 능력을 갖는다. 더욱이, 아데노신 A3및/또는 A2B길항제는 천식 및 다른 알러지 반응의 치료에 유용할 수 있다.
다양한 문헌이 아데노신 수용체에 대하여 현재 알려진 정보를 기술하고 있는데, 예컨대 다음과 같다: 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641], [Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719], [J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845], [J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201], [J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133], [J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721], [J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171], [Arch. Pharm. Med. Chem., (1999), 332,39-41].
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
R2는 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-페닐(여기서, 페닐환은 치환되지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨), 또는 -C(O)-퓨라닐 또는 -C(O)-티오페닐(여기서, 이들 환은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환됨)이다.
본 발명에 의해, 놀랍게도 상기 화학식 I의 화합물은 아데노신 수용체 리간드로 밝혀졌다.
본 발명의 목적은 그 자체 또는 약학적 활성 물질로서의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제, 이의 제조방법, 및 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경보호, 정신분열, 불안, 통증, 호흡 곤란, 우울증, 천식, 알러지 반응, 저산소증, 국소빈혈, 발작 및 약물 남용과 같은 아데노신 시스템의 조정에 기초한 질병의 조절 및 예방에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 항정신병약, 항전간약, 항경련제 및 심장보호제로서 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 A2A수용체 길항 활성에 기초한 것으로 중추신경계 질환을 포함하는, 예컨대 억제성 질환, 신경보호 및 파킨슨병의 치료 및 예방이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "저급 알킬"이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로틸, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, 3급-부틸 등이다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 기이다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지시한다.
"저급 알콕시"라는 용어는 알킬 잔기가 상기에서 정의된 바와 같고 산소원자를 매개로 결합된 기를 지시한다.
"약학적으로 허용가능한 산부가염"이라는 용어는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸말산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 주석산, 메탄-술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은, 무기산 및 유기산과의 염을 포괄한다.
R2가 할로겐으로 치환된 -C(O)-페닐인, 본 발명의 상기 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 예컨대 하기의 화합물이다:
4-플루오로-N-(5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드,
4-브로모-N-(5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드,
4-브로모-N-[5-메톡시-8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-벤즈아미드,
4-플루오로-N-[8-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-벤즈아미드, 또는
4-플루오로-N-[5-메톡시-8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-벤즈아미드.
또한, R2가 할로겐으로 치환된 -C(O)-퓨라닐인 화합물이 바람직하다. 이러한 군의 예는 하기와 같다:
5-브로모-퓨란-2-카복실산 [8-(3-플루오로-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드, 또는
5-브로모-퓨란-2-카복실산 [5-메톡시-8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드.
또한, R2가 -C(O)-티오페닐인, 본 발명의 상기 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 예컨대 하기의 화합물이다:
티오펜-2-카복실산 [5-메톡시-8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 예컨대, 하기의 공정을 포함하는 방법에 의하여 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고, 하이드록실아민의 존재하에 화학식 III의 화합물을 폐환하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(b) 화학식 Ia의 화합물을 화학식 R2Cl의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 필요에 따라,
수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 단계:
화학식 I
상기 식에서,
R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
하기 실시예 1 내지 21 및 하기 반응식 I에서 화학식 I의 화합물의 제조방법을 더욱 상세히 기술한다.
상기 식에서,
DIPEA는 N-에틸디이소프로필아민을 의미한다.
반응식 I에 따라, 화학식 V의 화합물(6-아미노-5-브로모-피리딘-2-올)을 문헌 [켈리(Kelly,T.R.); 자고(Jagoe,C.T.); 구(Gu,Z.), Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4263-4266]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있으며, 다음과 같다: 실온에서 아세트산중의 6-아미노-피리딘-2-올 용액에 브롬을 첨가하고 15분간 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 침전물을 여과하여 제거한다. 여과액을 추출하고 합한 유기층을 건조시키고 증발건조시킨다. 그 후 6-아미노-5-브로모-피리딘-2-올의 현탁액을 KOH 펠렛 및 디메틸설페이트로 처리한다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 증발건조시킨다. 잔여물을 정제하고 3-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일-아민(IV)을 얻는다. 더욱이, 디옥산중 3-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일-아민, 페닐붕산(여기서, 페닐환은 R1으로 치환될 수 있다), Na2CO3및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)디클로로메탄 부가물의 혼합물을 2시간동안 110℃로 가열한다. 혼합물을 농축하고, 묽은 Na2CO3수용액을 가하고 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고 증발시킨다. 잔여물을 정제하여 화학식 II의 화합물, 예컨대 6-메톡시-3-페닐-피리딘-2-일-아민을 생성한다. 6-메톡시-3-페닐-피리딘-2-일-아민(II) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 증발건조시킨다. 그 후 얻어진 화학식 III의 화합물을 하이드록실아민 염산염 및 N-에틸디이소프로필아민(DIPEA)의 혼합물로 처리한다. 혼합물을 16시간동안 80℃로 가열하고, 농축건조시키고, 물에 녹여 디에틸에테르로 추출한다. 합한 유기상을 건조 및 증발시켜, 예컨대, 5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민(Ia)을 생성한다. 디옥산중 5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민, 화학식 R2Cl의 화합물, 예컨대 3-플루오로페닐 카복실산 염화물, 및 NEt3의 혼합물을 16시간동안 90℃로 가열한다. 혼합물을 정제하여 화학식 I의 화합물, 예컨대 3-플루오로-N-(5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드를 얻는다.
본질적으로 공지되고 당해 분야의 숙련자에게 익숙한 방법에 따라 실온에서 염을 형성한다. 무기산과의 염 뿐 아니라 유기산과의 염도 형성된다. 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 시트르산염, 아세트산염, 말레산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등이 그러한 염의 예이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 산부가염은 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물은 아데노신 수용체 리간드로 밝혀졌다.
하기 시험에 따라 본 화합물을 조사하였다.
인간 아데노신 A 2A 수용체
인간 아데노신 A2A수용체는 셈리키 포레스트 바이러스(semliki forest virus) 발현계를 사용하여 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 유전자재조합으로 발현되었다. 세포를 취하여 원심분리에 의해 2회 세척하고 균질화한 후 다시 원심분리에 의해 세척하였다. 세척한 최종 막(membrane) 펠렛을 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2및 10mM MgCl2(pH 7.4)(완충용액 A)를 함유하는 트리스(50mM) 완충용액에 현탁시켰다. 최종 용적 200㎕의 완충용액 A중 막 단백질 2.5㎍, 이시-폴리-l-리신(Ysi-poly-l-lysine) SPA 비드 0.5mg 및 아데노신 데아미나제 0.1U의 존재하에 96-웰(well) 플레이트에서 [3H]-SCH-58261(문헌[디오니소티(Dionisotti) 등, 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353]) 결합 분석을 실시하였다. 크산틴 아민 유사체(XAC: 2μM)를 사용하여 비특이적 결합을 규정하였다. 화합물을 10μM 내지 0.3μM 사이의 10가지 농도에서 시험하였다. 모든 분석은 중복 실시하여 최소한 2회 반복하였다. 분석 플레이트를 실온에서 1시간동안 배양한 후 원심분리하고 결합된 리간드를 패커드 톱카운트(Packard Topcount) 섬광 계수기를 사용하여 정량하였다. 비선형 곡선 부합 프로그램을 이용하여 IC50값을 산출하고 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용하여 Ki값을 산출하였다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 A2A수용체에 대하여 높은 친화력을 가지고 있음이 밝혀졌다. 하기 표에 제조한 화합물의 특이적인 값을 기술한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예컨대 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유탁액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 또한 예컨대 좌제의 형태로 직장 투여되거나, 예컨대 주사용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적 제제의 제조를 위하여 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 예컨대, 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체로서, 유당, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체는, 예컨대 야채유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 일반적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체로는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 야채유 등이 있다. 좌제에 적당한 담체로는, 예컨대 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이 있다.
약학적 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 현탁화제, 가당제, 착색제, 향료, 삼투압 변화를 위한 염, 완충용액, 차폐제 또는 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료 성분 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료활성이 없는 담체를 포함하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산부가염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료 성분 물질을 하나 이상의 치료활성이 없는 담체와 함께 생약 투여형으로 만드는 것을 포함하는 그의 제조방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경보호, 정신분열증, 불안, 통증, 호흡 곤란, 우울증, 천식, 알러지 반응, 저산소증, 국소빈혈, 발작 및 약물 남용과 같은, 아데노신 수용체 길항활성에 근거한 질병의 조절 또는 예방에 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 진정제, 근육 이완제, 항정신병약, 항전간약, 항경련제 및 심장보호제로서 및 관련 약제의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 적응증은 중추신경계 질환을 포함하는 것으로, 예컨대 우울증 질환, 신경보호 및 파킨슨병의 치료 및 예방이다.
투여량은 넓은 범위에서 다양할 수 있고, 각각의 특별한 경우에 개개의 요구에 맞게 조정되어야 함은 물론이다. 경구 투여의 경우 성인에 대한 1일 투여량은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 약 0.01mg 내지 약 1000mg의 범위일 수 있다. 1일 투여량은 한 번에 또는 분할하여 투여될 수 있고, 적용되는 것으로 밝혀진 경우에는 상한을 초과할 수도 있다.
실시예 1
5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민
a) 6-아미노-5-브로모-피리딘-2-올
문헌 [켈리(Kelly,T.R.); 자고(Jagoe,C.T.); 구(Gu,Z.), Tetrahedron Letters, 1991, 32, 4263-4266]을 참조한다.
아세트산 220ml중 6-아미노-피리딘-2-올 11g(100mmol)의 용액에 브롬 5.12ml(100mmol)을 실온에서 가하고 15분간 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸아세테이트 400ml로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발건조시켜 표제 화합물 12.2g(65%)을 밝은 갈색 고체로 얻었다.
1-H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ=10.0(s, br, 1H, OH), 7.37(d, J=3Hz, 1H, H-4), 6.10(s, br, 2H, NH2), 5.58(d, J=3Hz, 1H, H-3).
MS m/e(%) : 190 (M+H+, 100).
b) 3-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일-아민
아세톤 200ml중 6-아미노-5-브로모-피리딘-2-올 11.58g(61mmol)의 현탁액을 KOH 펠렛 10.3g(184mmol) 및 디메틸설페이트 10g(80mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 증발건조시켰다. 물 400ml를 가하고 혼합물을 에틸아세테이트 300ml로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 헥산/에틸아세테이트 1:1로 용리한 실리카상에서의 플래시 컬럼 크로마토크래피로 정제하여 표제 화합물 3.455g(28%)을 오렌지색 오일로 얻었다.
1-H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ=7.54(d, J=2Hz, 1H, H-4), 6.10(s, br, 2H, NH2), 5.90(d, J=2Hz, 1H, H-3), 3.75(s, 3H, OCH3).
MS m/e(%) : 204 (M+H+, 100).
c) 6-메톡시-3-페닐-피리딘-2-일-아민
디옥산 10ml중 3-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일-아민 330mg(1.625mmol), 페닐붕산 396mg(3.25mmol), 2N Na2CO31ml 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 59mg(0.08mmol)의 혼합물을 2시간동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 묽은 Na2CO3수용액을 가하고 디에틸에테르 100ml로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 헥산/에틸아세테이트 구배로 용리한 실리카상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피로정제하여 표제 화합물 230mg(71%)을 얻었다.
1-H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ=7.54(d, J=2Hz, 1H, H-4), 7.43(m, 5H, Ph), 6.12(s, br, 2H, NH2), 5.92(d, J=2Hz, 1H, H-3), 3.73(s, 3H, OCH3).
MS m/e(%) : 204 (M+H+, 100).
d) 3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-피리딘-2-일-아민
단계 c)에 따라 표제 화합물을 3-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일-아민 및 3-플루오로페닐붕산으로부터 합성하였다.
MS m/e(%) : 248.7 (M+H+, 100).
e) 3-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-피리딘-2-일-아민
단계 c)에 따라 표제 화합물을 3-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일-아민 및 4-플루오로페닐붕산으로부터 합성하였다.
MS m/e(%) : 218.6 (M+H+, 100).
f) 3-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-피리딘-2-일-아민
단계 c)에 따라 표제 화합물을 3-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일-아민 및 4-클로로페닐붕산으로부터 합성하였다.
MS m/e(%) : 234.7 (M+H+, 100).
g) 6-메톡시-3-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일-아민
단계 c)에 따라 표제 화합물을 3-브로모-6-메톡시-피리딘-2-일-아민 및 3-메톡시페닐붕산으로부터 합성하였다.
MS m/e(%) : 230.7 (M+H+, 100).
h) 5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민
6-메톡시-3-페닐-피리딘-2-일-아민 230mg(1.15mmol) 및 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 142.8㎕의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 그 후 증발건조시켰다. 잔여물을 MeOH/EtOH 1:1 20ml에 취하여 하이드록실아민 염산염 399mg(5.74mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 590㎕의 혼합물로 처리하였다. 혼합물을 16시간동안 80℃로 가열하고, 농축건조시키고, 물 100ml에 취하여 디에틸에테르 150ml씩으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조 및 증발시켜 표제 화합물 379mg(80%)을 얻었다.
1-H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=8.05(d, J=8.49Hz, 2H, 페닐), 7.73(d, J=8.31Hz, 1H, H-7), 7.45(t, J=7.26Hz, 2H, 페닐), 7.33(d, J=7.26Hz, 1H, 페닐), 6.52(d, J=8.31Hz, 1H, H-6), 6.08(s, br, 2H, NH2), 4.09(s, 3H, OCH3).
MS m/e(%) : 241.3 (M+H+, 100).
실시예 2
8-(3-플루오로-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민
실시예 1h)에 따라 3-(3-플루오로-페닐)-6-메톡시-피리딘-2-일-아민, 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트, 및 각 중간체의 하이드록실아민 염산염 및 N-에틸디이소프로필아민과의 반응으로부터, 8-(3-플루오로-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민을 합성하였다.
1-H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=8.05(d, J=10.7Hz, 1H, 페닐), 7.92(d, J=10.7Hz, 1H, 페닐), 6.88(d, J=8.37Hz, 1H, 7-H), 7.49(m, 1H, 페닐), 7.15(m, 1H, 페닐), 6.53(d, J=8.37Hz, 1H, 6-H), 6.14(s, br, 2H, NH2), 4.1(s, 3H, OCH3).
MS m/e(%) : 259.1 (M+H+, 100).
실시예 3
8-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민
실시예 1h)에 따라 3-(4-플루오로-페닐)-6-메톡시-피리딘-2-일-아민, 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트, 및 각 중간체의 하이드록실아민 염산염 및 N-에틸디이소프로필아민과의 반응으로부터, 8-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민을 합성하였다.
1-H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=8.16(t, J=5.67Hz, 2H, 페닐), 7.79(d, J=8.22Hz, 1H, H-7), 7.34(t, J=5.67Hz, 2H, 페닐), 6.57(d, J=8.22Hz, 1H, H-6), 6.19(s, br, 2H, NH2), 4.15(s, 3H, OCH3).
MS m/e(%) : 259.1 (M+H+, 100).
실시예 4
8-(4-클로로-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민
실시예 1h)에 따라 3-(4-클로로-페닐)-6-메톡시-피리딘-2-일-아민, 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트, 및 각 중간체의 하이드록실아민 염산염 및 N-에틸디이소프로필아민과의 반응으로부터, 8-(4-클로로-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민을 합성하였다.
1-H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=8.13(d, J=8.67Hz, 2H, 페닐), 7.79(d, J=8.37Hz, 1H, H-7), 7.51(d, J=8.67Hz, 2H, 페닐), 6.53(d, J=8.37Hz, 1H, H-6), 6.11(s, br, 2H, NH2), 4.09(s, 3H, OCH3).
MS m/e(%) : 275.2 (M+H+, 100).
실시예 5
5-메톡시-8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민
실시예 1h)에 따라 3-(3-메톡시-페닐)-6-메톡시-피리딘-2-일-아민, 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트, 및 각 중간체의 하이드록실아민 염산염 및 N-에틸디이소프로필아민과의 반응으로부터, 5-메톡시-8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민을 합성하였다.
1-H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ=7.76(d, J=8.25Hz, 1H, H-7), 7.68(s, 1H, 페닐), 7.62(d, J=7.89Hz, 1H, 페닐), 7.36(t, J=7.89Hz, 1H, 페닐), 6.91(d, J=7.89Hz, 1H, 페닐), 6.51(d, J=8.25Hz, 1H, H-6), 6.07(s, br, 2H, NH2), 4.09(s,3H, OCH3), 3.87(s, 3H, OCH3).
MS m/e(%) : 271.2 (M+H+, 100).
실시예 6
3-플루오로-N-(5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드
디옥산 1ml중 5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민 15mg(0.062mmol), 3-플루오로페닐 카복실산 염화물 11mg(0.068mmol), 및 NEt331.5㎕(0.312mmol)의 혼합물을 16시간동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물 구배로 용리한 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 증발하여 표제 화합물을 얻었다.
MS m/e(%) : 281.7 ((M+CH3CN)+, 100).
실시예 7
3-브로모-N-(5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드
실시예 6에 따라 5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민 및 3-브로모-페닐 카복실산 염화물로부터 표제 화합물을 합성하였다(MS m/e(%) : 423.3 (M+H+, 100)).
실시예 8
4-플루오로-N-(5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드
실시예 6에 따라 5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민 및 4-플루오로-페닐 카복실산 염화물로부터 표제 화합물을 합성하였다(MS m/e(%) : 362.4 (M+H+, 100)).
실시예 9
3-메톡시-N-(5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드
실시예 6에 따라 5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민 및 3-메톡시-페닐 카복실산 염화물로부터 표제 화합물을 합성하였다(MS m/e(%) : 374.4 (M+H+, 100)).
실시예 10
4-브로모-N-(5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드
디옥산 1ml중 5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민 24mg(0.1mmol) 용액에 톨루엔중 AlMe31M 용액 0.4ml(0.4mmol)를 가하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 1ml 디옥산중 4-브로모-페닐 카복실산 메틸 에스테르 86mg(0.4mmol)을 가하고 혼합물을 90℃에서 48시간동안 교반하였다. 1N HCl 수용액 0.5ml를 가하고 혼합물을 증발건조시켰다. 잔여물을 포름산 1.5ml 및 메탄올 0.5ml에 취하고 이에 대해 물/아세토니트릴 구배로 용리한 역상 HPLC 크로마토그래피를 실시하였다. 용리액을 증발시켜 표제 화합물 6mg(15%)을 얻었다.
MS m/e(%) : 423.3 (M+H+, 100)
나아가, 실시예 10에 따라 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-유도체를 합성하였다. 그 결과를 실시예 11 내지 실시예 21을 포함하는 하기 목록에 나타내었다.
정제 제형(습윤 과립)
제조과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적절한 분쇄장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고, 적당한 압축기에서 압축한다.
캡슐 제형
제조과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적당한 혼합기에서 30분동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충진한다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고;
    R2는 수소, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-페닐(여기서, 페닐환은 치환되지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환됨), 또는 -C(O)-퓨라닐 또는 -C(O)-티오페닐(여기서, 이들 환은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환됨)이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로겐으로 치환된 -C(O)-페닐인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    4-플루오로-N-(5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드;
    4-브로모-N-(5-메톡시-8-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-벤즈아미드;
    4-브로모-N-[5-메톡시-8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-벤즈아미드;
    4-플루오로-N-[8-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-벤즈아미드; 및
    4-플루오로-N-[5-메톡시-8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-벤즈아미드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 할로겐으로 치환된 -C(O)-퓨라닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    5-브로모-퓨란-2-카복실산 [8-(3-플루오로-페닐)-5-메톡시-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드; 및
    5-브로모-퓨란-2-카복실산 [5-메톡시-8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -C(O)-티오페닐인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    티오펜-2-카복실산 [5-메톡시-8-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R2가 -C(O)-저급 알킬인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    아데노신 수용체 관련 질환을 치료하기 위한 약제.
  12. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고, 하이드록실아민의 존재하에 화학식 III의 화합물을 폐환하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) 화학식 Ia의 화합물을 화학식 R2Cl의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 필요에 따라,
    수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 Ia
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서.
    제 12 항에 따른 방법 또는 그와 등가의 방법으로 제조된 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물의, 질환을 치료하기 위한 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물의, 아데노신 A2A수용체 관련 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
  16. 상기 기술한 발명.
KR1020047005097A 2001-10-08 2002-09-28 아데노신 수용체 길항제로서의5-메톡시-8-아릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-ａ]피리딘 유도체 KR100604407B1 (ko)

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