KR20040035568A - 3-아미노펜탄니트릴의 라세미체 분할 방법 - Google Patents

3-아미노펜탄니트릴의 라세미체 분할 방법 Download PDF

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바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 라세미체 3-아미노펜탄니트릴의 신규 분할 방법으로 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염을 수득하는 것에 관한 것이다. 이를 위해, 라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 거울상 이성질체상 풍부한 유기산과 반응시키고, 형성된 2종 중 1종의 부분입체 이성질체 염을 분리해내고, 이어서 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염으로 전환시킨다.

Description

3-아미노펜탄니트릴의 라세미체 분할 방법 {Process for Racemate Resolution of 3-Aminopentanenitrile}
본 발명은 라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 거울상 이성질체상 풍부한 유기산과 반응시켜 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염을 수득하는 라세미체 3-아미노펜탄니트릴의 분할 방법에 관한 것이다.
(R)-3-아미노펜탄니트릴 및 그의 염은 제약상 활성 화합물의 합성에 중요한 출발 물질이다. 제약상 작용이 종종 단지 하나의 이성질체에만 기인하는 것이기 때문에 이 목적하는 거울상 이성질체를 광학상 고순도로 제조하거나 또는 이용가능하게 하는 것이 바람직하다. 따라서, 라세미 중간체 화합물을 그의 거울상 이성질체로 분리하여 호모키랄 생성물이 수득되도록 하는 합성을 계획하는 것이 목적이다.
US-A-4,260,556에는 2-펜텐니트릴을 암모니아와 금속성 촉매의 존재하에 반응시켜 라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 제조하는 것이 기재되어 있다.
US-A-4,496,474에는 2-펜텐니트릴을 알킬아민과 반응시켜 상응하는 라세미체 시아노 화합물을 형성시키는 것이 기재되어 있다. EP-A-0 449 297에는 2-펜텐니트릴을 알킬아민과 물 15 내지 60 중량%의 존재하에 상기와 같이 염기성 반응시키는 개선된 별법이 기재되어 있다.
US-A-5,902,883에는 암모니아, 알킬-아민 또는 히드라진을 3- 및 4-펜텐니트릴, 또는 이들의 혼합물과 시아노부틸화시켜 라세미체 알킬아미노니트릴을 형성시키는 방법이 기재되어 있다.
상술한 선행 기술에서, 각각의 경우에서 수득한 라세미체 혼합물의 분리 모두에 대한 지적이 없다.
문헌 (J. Nat. Prod. 65 (2002), 29-31)에는 (R)- 또는 (S)-2-아미노-부탄올로부터 출발하는 구조적인 합성으로 거울상 이성질체상 순수한 (R)- 및 (S)-3-아미노펜탄니트릴을 제조하는 것이 기재되어 있다.
라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 분할하여 거울상 이성질체상 순수한 또는 거울상 이성질체상 풍부한 (R)- 또는 (S)-3-아미노펜탄니트릴을 제조하는 것은 지금까지는 선행 기술 어디에도 기재되어 있지 않았다.
문헌 (J. Nat. Prod. 65 (2002), 29-31)으로부터 공지된, 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴을 합성하는 유일한 방법은 매우 어렵기 때문에 본 발명의 목적은 2종 중 1종의 거울상 이성질체가 풍부한 라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 분할하기에 적합한 방법을 만드는 데 있다.
본 발명은
1) 라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 거울상 이성질체상 풍부한 유기산과 반응시켜 3-아미노펜탄니트릴의 2종의 부분입체 이성질체 염 및 유기산을 형성시키는 단계,
2) 반응 혼합물로부터 1종의 부분입체 이성질체 염을 분리하는 단계, 및
3) 상기 부분입체 이성질체 염을 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염으로 전환시키는 단계에 의한, 라세미체 3-아미노펜탄니트릴로부터의 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 면에서 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴은 거울상 이성질체상 순수한 화합물 (R)-3-아미노펜탄니트릴 및 (S)-3-아미노펜탄니트릴, 또는 2종의 거울상 이성질체 (R)-3-아미노펜탄니트릴 및 (S)-3-아미노펜탄니트릴의 혼합물을 의미하며, 여기서 상기 혼합물 중에서 1종의 거울상 이성질체는 다른 종의 거울상 이성질체에 비해 거울상 이성질체성 과잉 (이하, ee)으로 존재한다. 바람직하게는, 이 거울상 이성질체성 과잉은 2 내지 100% ee, 특히 바람직하게는 60% 내지 100% ee, 매우 특히 바람직하게는 85 내지 100 % ee이다. ee 값의 정의는 본원의 실시예에 표시되어 있다.
본 발명의 면에서 사용될 수 있는 거울상 이성질체상 풍부한 유기산은 거울상 이성질체상 풍부한 카르복실산, 거울상 이성질체상 풍부한 술폰산 또는 거울상 이성질체상 풍부한 인산이다.
거울상 이성질체상 풍부한 카르복실산을 사용하는 것이 바람직하다. 예를들면 하기의 화합물을 본원에 본 발명 방법에 따라 사용하는 것이 가능하다:
히드록시카르복실산, 예를 들면 (L)-(+)-락트산, (L)-(-)-말산 및 (L)-(-)-타르타르산 및 이들의 유도체 (S)-(-)-페닐카르바모일락트산, (-)-O,O'-디벤조일-(L)-타르타르산 및 (-)-디-O-p-톨루일-(L)-타르타르산, (S)-(+)-만델산 및 그의 유도체 (S)-메톡시페닐아세트산, 및 굴론산 예컨대 (-)-디아세톤-2-케토-L-굴론산,
치환된 프로피온산, 예를 들면 (S)-(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프틸아세트산, (S)-(+)-2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산 및 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)-프로피온산,
N-보호된 아미노산 유도체, 예를 들면 (L)-N-Boc-알라닌, (L)-N-Boc-아스파르트산, (L)-N-Boc-히스티딘, (L)-N-Boc-이소류신, (L)-N-Boc-류신, (L)-N-Boc-메티오닌, (L)-N-Boc-페닐알라닌, (L)-N-Boc-프롤린, (L)-N-Boc-세린, (L)-N-Boc-트레오닌, (L)-N-Boc-티로신, (L)-N-Boc-발린 및 (L)-N-아세틸-류신,
메탄올 유도체, 예컨대 (-)-멘톡시아세트산 또는
(S)-(-)-2-피롤리디논-5-카르복실산.
유사하게는, 상술한 특정 카르복실산의 모든 거울상 이성질체를 또한 사용할 수 있다.
(S)-거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염을 수득하기 위해 하기 카르복실산을 본 발명에 따른 방법의 단계 1)에 사용하는 것이 바람직하다: (S)-메톡시페닐아세트산, (-)-멘톡시아세트산 및 (S)-(-)-2-피롤리디논-5-카르복실산. (-)-디아세톤-2-케토-L-굴론산이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 방법의 단계 2) 중의 부분입체 이성질체 염의 분리에서 형성된 모액을 추가로 마무리처리하고, 이어서 다른 종의 (R)-거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염을 상응하게 수득할 수 있다.
(R)-거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴을 수득하기 위한 바람직한 카르복실산이 치환된 프로피온산 및 N-보호 아미노산 유도체이다. (L)-N-Boc-이소류신 및 (L)-N-Boc-세린이 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 방법의 단계 2) 중의 부분입체 이성질체 염의 분리에서 형성된 모액을 추가로 마무리처리하고, 이어서 (S)-거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염을 상응하게 수득할 수 있다.
이 유형의 거울상 이성질체상 풍부한 유기산, 예컨대 카르복실산, 술폰산 또는 인산, 바람직하게는 카르복실산은 상업적으로 수득가능하다. 본 발명의 면에서 용어 "거울상 이성질체상 풍부한 유기산/카르복실산/술폰산/인산"은 각각의 거울상 이성질체상 순수한 유기산/카르복실산/술폰산/인산 또는 각각의 거울상 이성질체의 혼합물을 의미하며, 여기서 상기 혼합물 중에서 1종의 거울상 이성질체는 다른 종의 거울상 이성질체에 비해 거울상 이성질체성 과잉 (이하, ee)으로 존재한다. 바람직하게는, 이 ee 값은 10 내지 100% ee, 특히 바람직하게는 60% 내지 100% ee, 매우 특히 바람직하게는 95 내지 100 % ee이다.
본 발명에 따른 방법의 단계 1)에서 라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 거울상 이성질체상 풍부한 유기산과 반응시켜 2종의 부분입체 이성질체 염을 형성시키는 것은 편의상 O ℃로부터 반응물의 분해 온도 이하, 바람직하게는 20 내지 120 ℃의범위에서 수행된다. 이 반응은 특히 바람직하게는 60 내지 80 ℃의 범위에서 수행된다.
단계 1)의 이 반응을 통상적으로 용매의 존재하에 수행한다. 사용하는 용매는 극성 또는 비-극성 유기 용매, 예를 들면 에테르, 바람직하게는 디알킬 에테르, 특히 디에틸 에테르 및 tert-부틸 메틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 특히 테트라히드로푸란, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 iso-프로판올, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-알콜 유도체, 예컨대 부분 할로겐화된 C1-C10-알콜, 단핵 및 다핵 방향족 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔, 지방족 C1-C10탄화수소, 및 관능화된 탄화수소 예컨대 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 카르복실산 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 케톤 및 할로겐 화합물일 수 있다. 사용하는 용매의 양은 중요하지 않다.
반응물, 즉 거울상 이성질체상 풍부한 유기산 및 라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 임의의 목적하는 양으로 사용할 수 있다. 바람직하게는, O.1 내지 1 당량의 유기산, 특히 바람직하게는 약 0.5 당량의 유기산을 사용한다.
라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 거울상 이성질체상 풍부한 유기산과 반응시켜 3-아미노펜탄니트릴의 2종의 부분입체 이성질체 염 및 유기산을 본 발명에 따른 방법으로 형성시킨다. 부분입체 이성질체 염은 예를 들면
(S)-3-아미노펜탄니트릴 L-(-)-디아세톤-2-케토굴로네이트,
(S)-3-아미노펜탄니트릴 (S)-1-메톡시-1-페닐아세테이트,
(R)-3-아미노펜탄니트릴 N-Boc-L-이소류시네이트,
(R)-3-아미노펜탄니트릴 N-Boc-L-류시네이트,
(R)-3-아미노펜탄니트릴 N-Boc-L-세리네이트,
(S)-3-아미노펜탄니트릴 (S)-(-)-2-피롤리디논-5-카르복실레이트,
(R)-3-아미노펜탄니트릴 (S)-(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프틸아세테이트,
(R)-3-아미노펜탄니트릴 (S)-(+)-2-(4-이소부틸페닐)-프로피온카르복실레이트,
(R)-3-아미노펜탄니트릴 (S)-(-)-O-(페닐카르바모일)-락테이트,
(R)-3-아미노펜탄니트릴 (-)-O,O'-디벤조일-L-타르트레이트,
(R)-3-아미노펜탄니트릴 (-)-디-O-p-톨루일-L-타르트레이트,
(S)-3-아미노펜탄니트릴 (-)-멘톡시아세테이트,
(R)-3-아미노펜탄니트릴 N-아세틸-L-류시네이트 및
이들 각각의 거울상 이성질체이다.
단계 1)의 반응 동안, 2종 중 1종의 부분입체 이성질체 염은 통상적으로 고상 형태로 침전된다. 단계 2)에서 여과 또는 원심분리로 반응 혼합물로부터 이 부분입체 이성질체 염을 통상적으로 분리한다.
부분입체 이성질체 염을 여과해낸 후에 잔존하는 반응 혼합물을 필요에 따라 마무리처리하여 제2 부분입체 이성질체 염을 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 다른 실시양태에서는, 단계 2)에서 고상물로서 분리해낸 부분입체 이성질체 염을 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는그의 염을 수득하는 방법의 단계 3) 이전에 편의상 1회 이상 재결정화시킬 수 있다. 이들 재결정화의 경우, 단계 1)에 이미 상술된 용매를 사용하는 것이 적합한 것으로 입증되었다.
단계 3)에는, 목적하는 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염의 분리해낸 부분입체 이성질체 염으로부터 목적하는 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염을 이어서 수득한다. 이는 화학적인 수단으로 수행될 수 있다.
이를 위해, 부분입체 이성질체 염을 3-아미노펜탄니트릴의 아민 관능도보다 강한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토 금속 탄산염, 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 반응시키고, 이어서 유기 용매로 추출한다. 사용하는 용매는 이미 상술된 유기 용매일 수 있다. 편의상, 0 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 5 N 염기 용액을 사용한다. 15 내지 40 ℃의 온도에서 1 N 수산화나트륨 용액을 디클로로메탄에 의한 차후 추출과 함께 사용하는 것이 특히 바람직하다. 부분입체 이성질체 염과 염기와의 이 반응 동안, 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴이 그 자체로, 즉 유리 염기로서 수득된다.
이와는 달리, 부분입체 이성질체 염을 또한 유기 용매 중에서 단계 1)에 사용되는 거울상 이성질체상 풍부한 유기산보다 강한 강산과 반응시킬 수 있다. 이와 관련하여, 예를 들면 염산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산 또는 메탄술폰산을 사용한다. 염산, 브롬화수소산, 황산 및메탄술폰산이 바람직하다. 단계 3)의 이 반응을 0 ℃로부터 반응물의 대략 분해 온도 이하, 바람직하게는 20 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 40 내지 90 ℃의 범위에서 수행한다. 사용하는 용매는 이미 상술한 유기 용매일 수 있다. 바람직하게는, 에테르, 특히 바람직하게는 tert-부틸 메틸 에테르를 용매로서 사용한다. 이 별법으로는, 목적하는 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴이 강산의 염으로서 직접적으로 수득된다. 3-아미노펜탄니트릴의 예를 들면 하기 염이 수득된다:
거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 플루오리드
거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 클로라이드
거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 브로마이드
거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 요오다이드
거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 술페이트
거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 히드로겐술페이트
거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 포스페이트
거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 히드로겐포스페이트
거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 디히드로겐포스페이트
거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 니트레이트
거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 퍼클로레이트.
이 염을 사용하여 제약상 활성 화합물을 제조할 수 있다.
실시예:
하기 모든 실시예에서, (R)- 또는 (S)-3-아미노펜탄니트릴의 광학상 순도를 키랄 칼럼 물질 (감마-덱스(Dex) 225) 상에서 가스 크로마토그래피로 측정하고, 하기에 정의된 ee ("거울상 이성질체성 과잉") (S) 또는 (R) 값으로 나타냈다.
ee 값은 본원에 하기 수학식 1으로 주어진다:
식 중, ee (S) 또는 ee (R)은 거울상 이성질체 S 또는 R의 광학상 순도이고, m(S)는 거울상 이성질체 S 물질의 양이고, m(R)은 거울상 이성질체 R 물질의 양이다. (예: 라세미체의 경우: R=S => ee=0; 순수한 (S) 형태의 경우: ee(S)=100%; S:R의 비율이 9:1인 경우, ee(S)=80%)
실시예 1
(-)-디아세톤-2-케토-L-굴론산을 사용하는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 1.50 g (15.3 mmol)을 표 1a에 나타낸 각각의 용매량으로 용해시켰다. (-)-디아세톤-2-케토-L-굴론산 1.77 g (7.65 mmol)을 한꺼번에 이 용액에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된 생성물을 여과해내고, 40 ℃에서 감압하에 10 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시켰다. 수상을각회 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상의 용매를 감압하에 증류해냈다. 달성된 수율 및 ee 값을 하기 표 1a에 나타냈다.
EtOH=에탄올, MTBE=메틸 tert-부틸 에테르, EtOAc=에틸 아세테이트, MeOH=메탄올
실시예 1b
실시예 1과 유사하게 용매로서 에탄올 중에서 라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 (-)-디아세톤-2-케토-L-굴론산과 반응시켜 부분입체 이성질체 염의 침전물을 수득하였다. 이를 추가로 재결정화시키고, 이에 의해 (S)-거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴의 광학상 순도 및 ee 값을 추가로 증가시킬 수 있었다. 실시예 1과 유사하게 추출을 수행한 후에 재결정화를 위해 사용하는 부분입체 이성질체 염의 ee(S) 값은 59.6이었다.
재결정화의 경우, 부분입체 이성질체 염 1.5 g을 하기 표 1b에 나타낸 각각의 경우에 각각의 용매량으로 비등 온도에서 용해시켰다. 냉각시에 침전한 염의 추가 마무리처리를 실시예 1에 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 2:
(S)-메톡시페닐아세트산을 사용하는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 1.50 g (15.3 mmol)을 표 2에 나타낸 각각의 용매량으로 용해시켰다. (S)-메톡시페닐-아세트산 1.27 g (7.64 mmol)을 이 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된 생성물을 여과해내고, 40 ℃에서 감압하에 10 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시켰다. 수상을 각회 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상의 용매를 감압하에 증류해냈다.
달성된 수율 및 ee 값을 하기 표 2에 나타냈다.
실시예 3:
(S)-(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프틸아세트산을 사용하는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 1.50 g (15.3 mmol)을 에탄올 10 ml중에 용해시켰다. (S)-(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프틸아세트산 1.76 g (7.64 mmol)을 이 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된 생성물을 여과해내고, 40 ℃에서 감압하에 10 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시켰다. 수상을 각회 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상의 용매를 감압하에 증류해냈다.
(R)-3-아미노펜탄니트릴 0.60 g (40.0%)을 무색 액체로서 수득하였다. ee (R) 값이 27.4%이었다.
실시예 4:
(S)-(+)-2-(4-이소부틸페닐)프로피온산을 사용하는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 1.50 g (15.3 mmol)을 에탄올 10 ml 중에 용해시켰다. (S)-(+)-2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산 1.58 g (7.64 mmol)을 이 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된 생성물을 여과해내고, 40 ℃에서 감압하에 10 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시켰다. 수상을 각회 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상의 용매를 감압하에 증류해냈다.
(R)-3-아미노펜탄니트릴 0.78 g (52.0%)을 무색 액체로서 수득하였다. ee(R) 값은 2.4%이었다.
실시예 5:
(L)-N-Boc-이소류신을 사용하는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 1.50 g (15.3 mmol)을 표 3a에 나타낸 사용 용매량에 용해시켰다. (L)-N-Boc-이소류신 1.77 g (7.64 mmol)을 이 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된 생성물을 여과해내고, 40 ℃에서 감압하에 10 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시켰다. 수상을 각회 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상의 용매를 감압하에 증류해냈다.
달성한 수율 및 ee 값을 하기 표 3a에 나타냈다.
실시예 5b:
용매로서 에탄올 중에 실시예 5와 유사하게 라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 (L)-N-Boc-이소류신과 반응시켜 부분입체 이성질체 염의 침전물을 수득하였다. 이를 추가로 재결정화시키고, 이에 의해 (R)-거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴의 광학상 순도 및 ee 값을 추가로 증가시킬 수 있다. 실시예 5와 유사하게 추출을 수행한 후에 재결정화를 위해 사용하는 부분입체 이성질체 염의 ee(S) 값은 90.4이었다.
재결정화의 경우, 부분입체 이성질체 염 1.25 g을 하기 표 3b에 나타낸 각각의 용매량으로 비등 온도에서 용해시켰다. 냉각시에 침전한 염의 추가 마무리처리를 실시예 5에 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 6:
(L)-N-Boc-이소류신을 사용하고, 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 메탄술포네이트를 차후 침전시키는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 33.05 g (336.7 mmol)을 tert-부틸 메틸 에테르 830 ml에 용해시켰다. (L)-N-Boc-이소류신 39.0 g (168.6 mmol)을 이 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된 생성물을 여과해내고, 각회 tert-부틸 메틸 에테르 50 ml로 2회 세척하였다. 생성물을 tert-부틸 메틸 에테르 1650 ml로부터 한번 재결정화시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물을 흡입 여과해내고, tert-부틸 메틸 에테르 50 ml로 2회 세척하였다.
무색 고상물 35.0 g을 수득하였다.
이를 tert-부틸 메틸 에테르 700 ml에 현탁하였다. 메탄술폰산 10.22 g (106.3 mmol)을 이어서 이 현탁액에 적가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물을 흡입 여과해내고, 각회 tert-부틸 메틸 에테르 25 ml로 2회 세척하고, 감압하에 50 ℃에서 10 시간 동안 건조시켰다.
(R)-3-아미노펜탄니트릴 메탄술포네이트 19.8 g (30.3%)을 무색 고상물로서 수득하였다.
광학상 순도를 측정하기 위해, 수득한 생성물 1 g을 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시키고, 용액을 각각 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 감압하에 용매를 제거한 후에, ee 값을 가스 크로마토그래피로 잔사로부터 측정하였다. ee (R) 값은 99.0%이다.
용융 범위: 109 내지 111 ℃
원소 분석:
실시예 7:
(L)-N-Boc-세린을 사용하는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 1.50 g (15.3 mmol)을 하기 표 4에 나타낸 용매량에 용해시켰다. (L)-N-Boc-세린 1.57 g (7.64 mmol)을 이 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된생성물을 여과해내고, 40 ℃에서 감압하에 10 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시켰다. 수상을 각회 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상의 용매를 감압하에 증류해냈다.
달성된 수율 및 ee 값을 하기 표 4에 나타냈다.
실시예 8:
(S)-(-)-페닐카르바모일락트산을 사용하는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 1.50 g (15.3 mmol)을 에탄올 10 ml 중에 용해시켰다. (S)-(-)-페닐카르바모일락트산 1.60 g (7.64 mmol)을 이 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된 생성물을 여과해내고, 40 ℃에서 감압하에 10 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시켰다. 수상을 각회 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상의 용매를 감압하에 증류해냈다.
(R)-3-아미노펜탄니트릴 0.16 g (10.6%)을 무색 액체로서 수득하였다. ee (R) 값은 23.1%이었다.
실시예 9:
(-)-O,O'-디벤조일-(L)-타르타르산을 사용하는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 1.50 g (15.3 mmol)을 에탄올 20 ml 중에 용해시켰다. (-)-O,O'-디벤조일-(L)-타르타르산 2.74 g (7.64 mmol)을 이 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된 생성물을 여과해내고, 40 ℃에서 감압하에 10 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시켰다. 수상을 각회 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상의 용매를 감압하에 증류해냈다.
(R)-3-아미노펜탄니트릴 0.84 g (56.0%)을 무색 액체로서 수득하였다. ee (R) 값은 4.4%이었다.
실시예 10:
(-)-디-O-p-톨루일-(L)-타르타르산을 사용하는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 1.50 g (15.3 mmol)을 에탄올 15 ml에 용해시켰다. (-)-디-O-p-톨루일-(L)-타르타르산 2.95 g (7.64 mmol)을 이 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된 생성물을 여과해내고, 40 ℃ 감압하에 10 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시켰다. 수상을 각회 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상의 용매를 감압하에 증류해냈다.
(R)-3-아미노펜탄니트릴 1.04 g (69.3%)을 무색 액체로서 수득하였다. ee (R) 값은 17.4%이었다.
실시예 11:
(-)-멘톡시아세트산을 사용하는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 1.50 g (15.3 mmol)을 에탄올 10 ml 중에 용해시켰다. (-)-멘톡시아세트산 1.64 g (7.64 mmol)을 이 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된 생성물을 여과해내고, 40 ℃에서 감압하에 10 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시켰다. 수상을 각회 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상의 용매를 감압하에 증류해냈다.
(S)-3-아미노펜탄니트릴 0.30 g (20.0%)을 무색 액체로서 수득하였다. ee (S) 값은 55.2%이었다.
실시예 12:
(S)-(-)-2-피롤리디논-5-카르복실산을 사용하는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 1.50 g (15.3 mmol)을 표 5에 나타낸 용매량에 용해시켰다. (S)-(-)-2-피롤리디논-5-카르복실산 0.99 g (7.6 mmol)을 이 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된 생성물을 여과해내고, 40 ℃에서 감압하에 10 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시켰다. 수상을 각회 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상의 용매를 감압하에 증류해냈다.
달성된 수율 및 ee 값을 하기 표 5에 나타냈다.
실시예 13:
N-아세틸-(L)-류신을 사용하는 라세미체 분할
3-아미노펜탄니트릴 1.50 g (15.3 mmol)을 하기 표 6a에 나타낸 용매량에 용해시켰다. N-아세틸-(L)-류신 1.32 g (7.64 mmol)을 이 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 가열 비등시켰다. 20 ℃로 냉각시킨 후에, 고상물로서 형성된 생성물을 여과해내고, 40 ℃에서 감압하에 10 시간 동안 건조시켰다. 생성물을 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 20 ml에 용해시켰다. 수상을 각회 디클로로메탄 10 ml로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상의 용매를 감압하에 증류해냈다.
달성된 수율 및 ee 값을 하기 표 6a에 나타냈다.
실시예 13b:
실시예 13과 유사하게 용매로서 에탄올 중에서 라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 N-아세틸-(L)-류신과 반응시켜 부분입체 이성질체 염의 침전물을 수득하였다. 이를 추가로 재결정화시키고, 이에 의해 (R)-거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴의 광학상 순도 및 ee 값을 추가로 증가시킬 수 있었다. 실시예 13과 유사하게 추출을 수행한 후에 재결정화를 위해 사용하는 부분입체 이성질체 염의 ee(R) 값은 56.0이었다.
재결정화의 경우, 부분입체 이성질체 염 1.2 g을 하기 표 6b에 나타낸 각각의 경우에 각각의 용매량으로 비등 온도에서 용해시켰다. 냉각시에 침전한 염의 추가 마무리처리를 실시예 13에 기재된 바와 같이 수행하였다.
본 발명에 의해, 라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 거울상 이성질체상 풍부한 유기산과 반응시켜 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염을 수득하는 라세미체 3-아미노펜탄니트릴의 분할 방법이 제공된다.

Claims (15)

1) 라세미체 3-아미노펜탄니트릴을 거울상 이성질체상 풍부한 유기산과 반응시켜 3-아미노펜탄니트릴의 2종의 부분입체 이성질체 염 및 유기산을 형성시키는 단계,
2) 반응 혼합물로부터 1종의 부분입체 이성질체 염을 분리하는 단계, 및
3) 상기 부분입체 이성질체 염을 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염으로 전환시키는 단계에 의한, 라세미체 3-아미노펜탄니트릴로부터의 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염의 제조 방법.
제1항에 있어서, 사용하는 거울상 이성질체상 풍부한 유기산이 거울상 이성질체상 풍부한 카르복실산, 거울상 이성질체상 풍부한 술폰산 또는 거울상 이성질체상 풍부한 인산인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 사용하는 거울상 이성질체상 풍부한 카르복실산이 거울상 이성질체상 풍부한 히드록시-카르복실산 또는 그의 유도체, 거울상 이성질체상 풍부한 치환된 프로피온산, 거울상 이성질체상 풍부한 N-보호된 아미노산 또는 거울상 이성질체상 풍부한 메탄올 유도체인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (L)-(+)-락트산, (L)-(-)-말산,(L)-(-)-타르타르산 또는 이들의 유도체, (S)-(-)-페닐카르바모일락트산, (-)-O,O'-디벤조일-(L)-타르타르산, (-)-디-O-p-톨루일-(L)-타르타르산, (S)-(+)-만델산, (S)-메톡시페닐아세트산, 굴론산, 바람직하게는 (-)-디아세톤-2-케토-L-굴론산, (S)-(+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프틸아세트산, (S)-(+)-2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산, 2-(2-플루오로-4-비페닐릴)-프로피온산, (L)-N-Boc-알라닌, (L)-N-Boc-아스파르트산, (L)-N-Boc-히스티딘, (L)-N-Boc-이소류신, (L)-N-Boc-류신, (L)-N-Boc-메티오닌, (L)-N-Boc-페닐알라닌, (L)-N-Boc-프롤린, (L)-N-Boc-세린, (L)-N-Boc-트레오닌, (L)-N-Boc-티로신, (L)-N-Boc-발린, (L)-N-아세틸-류신, (-)-멘톡시아세트산 또는 (S)-(-)-2-피롤리디논-5-카르복실산 또는 이들 각각의 거울상 이성질체를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사용하는 거울상 이성질체상 풍부한 카르복실산이 (S)-메톡시페닐-아세트산, (-)-멘톡시아세트산 또는 (S)-(-)-2-피롤리디논-5-카르복실산, 바람직하게는 (-)-디아세톤-2-케토-L-굴론산인 것을 특징으로 하는 (S)-거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염의 제조 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사용하는 거울상 이성질체상 풍부한 카르복실산이 치환된 프로피온산 또는 N-보호된 이미노산 유도체, 바람직하게는 (L)-N-Boc-이소류신 또는 (L)-N-Boc-세린인 것을 특징으로 하는 (R)-거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 또는 그의 염의 제조 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1)의 반응을 0 ℃로부터 반응물의 분해 온도 이하, 바람직하게는 20 내지 120 ℃, 특히 바람직하게는 60 내지 80 ℃의 범위에서 수행시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1)의 반응을 극성 또는 비-극성 유기 용매, 바람직하게는 에테르, 특히 바람직하게는 디알킬 에테르, 특히 디에틸 에테르 및 tert-부틸 메틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 특히 테트라히드로푸란, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-알콜, 특히 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 iso-프로판올, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C10-알콜 유도체, 특히 바람직하게는 부분 할로겐화된 C1-C10-알콜, 단핵 및 다핵 방향족 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 탄화수소, 특히 바람직하게는 톨루엔, 지방족 C1-C10탄화수소 및 관능화된 탄화수소, 특히 바람직하게는 니트릴, 특히 아세토니트릴, 카르복실산 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 케톤 및 할로겐 화합물의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 1 당량, 특히 바람직하게는 약 0.5 당량의 거울상 이성질체상 풍부한 유기산을 사용하는 것을 특징으로하는 제조 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3)에서 부분입체 이성질체 염을 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴로 전환시키는 것이 부분입체 이성질체 염을 3-아미노펜탄니트릴 중의 아민 관능도보다 강한 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 수산화물, 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 탄산염, 특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 반응시킴으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3)에서 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴의 염이 부분입체 이성질체 염을 단계 1)에 사용하는 거울상 이성질체상 풍부한 유기산보다 강한 산과 반응시켜 그 산의 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴 염을 형성시킴으로써 수득되는 것을 특징으로 하는 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴의 염의 제조 방법.
제11항에 있어서, 단계 3)에서 염산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 불화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산 또는 메탄술폰산을 사용하는 것을 특징으로 하는, 거울상 이성질체상 풍부한 3-아미노펜탄니트릴의 클로라이드, 브로마이드, 술페이트 또는 메탄술포네이트 염의 제조 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)에서 반응 혼합물로부터 부분입체 이성질체 염을 여과해냄으로써 분리하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제13항에 있어서, 단계 2)에서 부분입체 이성질체 염을 여과한 후에 잔존하는 반응 혼합물을 마무리처리하여 제2 부분입체 이성질체 염을 수득하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3)을 수행하기 전에 단계 2)에서 반응 혼합물로부터 분리한 부분입체 이성질체 염을 추가로 1회 이상 재결정화시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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