EA010912B1 - Способ получения производных 2-оксо-1-пирролидина внутримолекулярным аллилированием - Google Patents

Способ получения производных 2-оксо-1-пирролидина внутримолекулярным аллилированием Download PDF

Info

Publication number
EA010912B1
EA010912B1 EA200602169A EA200602169A EA010912B1 EA 010912 B1 EA010912 B1 EA 010912B1 EA 200602169 A EA200602169 A EA 200602169A EA 200602169 A EA200602169 A EA 200602169A EA 010912 B1 EA010912 B1 EA 010912B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
aryl
group
Prior art date
Application number
EA200602169A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602169A1 (ru
Inventor
Франсуа Люркен
Франк Дриссенс
Мишель Каллар
Original Assignee
Юсб, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юсб, С.А. filed Critical Юсб, С.А.
Publication of EA200602169A1 publication Critical patent/EA200602169A1/ru
Publication of EA010912B1 publication Critical patent/EA010912B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных 2-оксо-1-пирролидина общей формулы (I), включающему циклизацию промежуточного соединения общей формулы (II), в котором заместители имеют значения, определенные в настоящем описании.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения производных 2-оксо-1-пирролидина. В патенте ЕР 0162036 В1 описано соединение (8)-а-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, которое известно под международным непатентованным названием леветирацетам.
леветирацетам
В патенте ЕР 0162036 В1 описан леветирацетам в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики гипоксических и ишемических расстройств центральной нервной системы. Указанное соединение является также эффективным средством для лечения эпилепсии.
В патентах ЕР 0162036 и ВР 2225322 описан способ получения леветирацетама.
В заявке XVО 01/62726 описаны другие производные 2-оксо-1-пирролидина и способы их получения. В указанной заявке, в частности, описан способ синтеза двух диастереоизомеров 2,2(диметил)этилового эфира (28)-2-(2-оксо-4-(2,2-дифторвинил)-1-пирролидинил)бутановой кислоты. На первой стадии 2-аминобутират взаимодействует с метилитаконатом. Затем полученный сложный эфир превращают в трет-бутиловый эфир (28)-2-[4-гидроксиметил-2-оксо-1-пирролидинил]бутановой кислоты, который окисляют до альдегида, который затем взаимодействует с СЕ2Вт2 (реакция Виттига).
Настоящее изобретение относится к другому способу получения производных 2-оксо-1пирролидина.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I)
где Я2 и Я3 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, С1-С4алкил, циано, арил, -СООЯ7, галоген, Я8СОО-, Я98О3О- или Я108О2О-,
Я1 означает Яа, Яь или С2-С20алкенил, необязательно замещенный арилом,
X означает -СОМЯПЯ12, -СООЯ13 или -СИ,
Я7, Я8, Я9 и Я10, каждый независимо, означает водород, Яа' или Яь',
Я11, Я12 и Я13 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, С1С4алкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероциклоалкил,
Яа и Яа, каждый независимо, означает С1-С20алкил или С1-С20алкил, замещенный одним или более атомами галогена, группами гидрокси, тиол, амино, нитро, циано, тиоцианато, карбокси, сульфоновая кислота, Яь, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилтио, арилтио, алкокси, арилокси, сульфонамид, ацил, сложный эфир, амидо, азидо, ацилокси, сложный оксиэфир и/или амидоокси,
Яь и Яь, каждый независимо, означает арил, гетероциклоалкил, гетероарил или эти же заместители (арил, гетероциклоалкил или гетероарил), замещенные одним или более атомами галогена, группами Яа, гидрокси, тиол, амино, нитро, циано, тиоцианато, карбокси, сульфоновая кислота, арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилтио, арилтио, алкокси, арилокси, сульфонамид, гетероциклоалкил, гетероарил, ацил, сложный эфир, амидо, азидо, ацилокси, сложный оксиэфир и/или амидоокси, причем указанный способ включает циклизацию промежуточного соединения общей формулы (II)
где Υ означает уходящую группу, выбранную из группы, включающей галоген, -ОС(О)Я14, -О8О2-Я15 и
- 1 010912
-ОС1Оз,
К14 и К15 означают галоген или алкил, арилалкил, арил, каждый необязательно замещен одним или более атомами галогена, группами алкил, нитро и/или третичная аминогруппа,
X1 имеет значения, определенные для X, означает электроноакцепторную группу, выбранную из группы, включающей -СООК4, -СОМе, -СЫ, -РО(ОЕ!)2, -8О2арил, -СОарил,
К4 означает водород, С1-С6алкил, арил, арилалкил, причем арил и арилалкил, каждый, замещен одним или более атомами галогена, группами нитро и/или метокси, в присутствии одного или более органических и/или неорганических оснований.
Термин «алкил», используемый в настоящем описании, означает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, содержащие остатки с прямой, разветвленной или циклической цепью или их комбинации.
Термин «арил», используемый в настоящем описании, означает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода удалением одного атома водорода, такой как фенил или нафтил.
Термин «арилалкил», используемый в настоящем описании, означает алкил, замещенный одной или более арильными группами.
Термин «алкиларил», используемый в настоящем описании, означает арил, замещенный одной или более алкильными группами.
Термин «алкенил», используемый в настоящем описании, означает углеводородные радикалы с разветвленной, прямой и циклической цепью, содержащие по крайней мере одну двойную связь, или их комбинации.
Термин «гетероциклоалкил», используемый в настоящем описании, означает циклический алкил (циклоалкил), содержащий по крайней мере один атом О, 8 и/или Ν, который прерывает структуру карбоцикла. Предпочтительные гетероциклоалкилы включают тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино и пирролидинил.
Термин «гетероарил», используемый в настоящем описании, означает арил, определенный выше, содержащий по крайней мере один атом О, 8 и/или Ν, который прерывает структуру карбоцикла, такой как пиридил, фурил, пирролил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил.
Термин «галоген», используемый в настоящем описании, означает атом С1, Вг, Ε, I.
Термин «гидрокси», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -ОН.
Термин «тиол», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -8Н.
Термин «циано», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -СЫ.
Термин «тиоцианато», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -8СЫ.
Термин «карбокси», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -СООН.
Термин «нитро», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -ЫО2.
Термин «азидо», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -Ν3.
Термин «сульфоновая кислота», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -8О3Н.
Термин «сульфонамид», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -8О2ЫН2, где один или оба атома водорода необязательно заменены на радикал алкил, арил, гетероарил и/или гетероциклоалкил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «ацил», используемый в настоящем описании, означает группу формулы КССО-, где Кс означает алкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «сложный эфир», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -СООК4, где К4 означает алкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «алкокси», используемый в настоящем описании, означает группы формулы -ОКе, где Ке означает алкил или гетероциклоалкил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «арилокси», используемый в настоящем описании, означает группы формулы -ОКГ. где К означает арил или гетероарил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «алкилтио», используемый в настоящем описании, означает группы формулы -8Кд, где Кд означает алкил или гетероциклоалкил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «арилтио», используемый в настоящем описании, означает группы формулы -8К1, где К11 означает арил или гетероарил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «ацилокси», используемый в настоящем описании, означает группу формулы К‘СОО-, где К1 означает алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
- 2 010912
Термин «алкилсульфонил», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -БОзК. где К означает алкил или гетероциклоалкил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «арилсульфонил», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -БО2Кк, где Кк означает арил или гетероарил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «алкилсульфинил», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -БОК1, где К.1 означает алкил или гетероциклоалкил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «арилсульфинил», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -БО-Кт, где К1 означает арил или гетероарил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «сложный оксиэфир», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -ОСООКП, где Кп означает алкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «амино», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -ΝΗ2, где один или оба атома водорода необязательно заменены на алкильную группу.
Термин «амидо», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -СОNΗ2, где один или оба атома водорода необязательно заменены на алкил, арил, гетероарил и/или гетероциклоалкил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
Термин «амидоокси», используемый в настоящем описании, означает группу формулы -ОСОNΗ2, где один или оба атома водорода необязательно заменены на алкил, арил, гетероарил и/или гетероциклоалкил или указанные радикалы замещены заместителями, определенными выше.
В случае, если в одном соединении присутствуют более одного заместителя Ка, К'1, К1’ или К1’, то указанные заместители являются одинаковыми или различными.
Термин «уходящая группа», используемый в настоящем описании, имеет значение, известное специалистам в данной области техники (см. книгу Абмапсеб Отдаше СйешШту: теае1юп8, шесйашкшк апб йтисШте, 1епу Матсй, 1о1ш \УПеу апб Бопк Еб., 3 издание, с. 179 (1985)) и означает группу, которая является частью молекулы субстрата или присоединена к молекуле субстрата. В условиях реакции замещения уходящую группу отщепляют при взаимодействии молекулы субстрата, например, с нуклеофилом.
Υ означает предпочтительные уходящие группы по настоящему изобретению, которые включают галоген, -ОС(О)К14, -ОБОз-СбЩ-СЩ, -ОБОз-СбЩ-Вг, -ОБОз-СвН^О* -ОБО2-СН3, -ОБО2-СЕ3, -ОБОС4Е9, -ОБО2-СН2-СЕ3, -ОБО2-(СЩ)п-ХМез, -ОБО.-Е и -ОС1О3.
Согласно способу по настоящему изобретению Υ более предпочтительно означает галоген, наиболее предпочтительно Е.
Согласно способу по настоящему изобретению
К' предпочтительно означает С1-С6алкил, более предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, наиболее предпочтительно метил, этил или н-пропил, прежде всего этил,
К2 и К3 предпочтительно означают галоген, более предпочтительно Е,
X предпочтительно означает -СОЫКЗ'К.12, более предпочтительно -ί,ΌΝΗ^ предпочтительно означает электроноакцепторную группу, выбранную из группы, включающей -СООК4, -СН -РО(ОЕ!)2, более предпочтительно группу формулы -СООК4,
К4 предпочтительно означает С1-С6алкил, арил, арилалкил, арил или арилалкил, замещенный одним или более атомами галогена, группами нитро, метокси, более предпочтительно К4 означает С1-Сбалкил, наиболее предпочтительно метил или этил.
Стадию циклизации обычно проводят в присутствии одного или более органических и/или неорганических оснований.
Предпочтительные органические основания по настоящему изобретению включают ТМС (1,1,3,3тетраметилгуанидин), спартеин, ΤΒΌ (1,5,7-триазабицикло(4.4.0)дец-5-ен), ВБА (бис(триметилсилил) ацетамид), ΌΒυ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), ВТРР (трет-бутилимино-три(пирролидино)фосфоран), ΌΒΝ (1,5-диазабицикло(4.3.0)нон-5-ен), более предпочтительно ΌΒυ.
Предпочтительные неорганические основания по настоящему изобретению включают Ыа2СО3, К2СО3, С§2СО3, ΝηΗ, трет-ВиОК, более предпочтительно К2СО3 и С§СО3, наиболее предпочтительно С§2СО3.
Неорганические основания используют в отсутствии или необязательно в присутствии катализатора межфазного переноса, предпочтительно неорганические основания используют в присутствии катализатора межфазного переноса.
Примеры используемых катализаторов межфазного переноса включают, без ограничения перечисленных, соли четвертичного аммония, такие как ΒζΕρΝίΤ Ви4ННБО4, Βи4NБО3ΒζМе и Βιι4ΝΒγ.
Стадию циклизации обычно проводят в присутствии растворителя, предпочтительно в апротонном растворителе. Предпочтительные растворители включают толуол, тетрагидрофуран, диэтоксиметан, диметилсульфоксид, этилацетат, изопропилацетат, метиловый трет-бутиловый эфир, дихлорметан, нитри
- 3 010912 лы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, диметилформамид, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, или их смеси.
Более предпочтительные растворители включают полярные растворители, такие как кетоны, амиды и нитрилы, наиболее предпочтительно метилэтилкетон, ацетонитрил и Ν-метилпирролидон.
Реакцию обычно проводят при температуре от -40 до +80°С, предпочтительно от -30 до +40°С, более предпочтительно от -20 до +25°С.
Способ по настоящему изобретению используют также для получения фармацевтически приемлемых солей соединения (I).
Термин «фармацевтически приемлемые соли» по настоящему изобретению включает терапевтически активные нетоксичные основно-аддитивные и кислотно-аддитивные соли, которые образуются из соединений формулы (I).
При циклизации промежуточного соединения общей формулы (II) обычно образуется промежуточное соединение формулы (VII)
В данном случае способ также включает удаление электроноакцепторной группы V в соединении (VII).
Если V означает группу формулы -СООК4а, прежде всего, где К4а означает С1-С6алкил, то способ по настоящему изобретению включает декарбалкоксилирование промежуточного соединения формулы (УИа)
где X1 имеет значения, определенные выше для X,
К1, К2 и К3 имеют значения, определенные выше.
В промежуточном соединении формулы (УНа) К4а предпочтительно означает метил или этил.
Декарбалкоксилирование промежуточного соединения (УНа) проводят любым пригодным методом.
Декарбалкоксилирование промежуточного соединения (УНа) проводят напрямую, например, методом декарбалкоксилирования Крапчо (Ктарейо), описанным в статье А.Р. Ктарейо и др., ТеНайебтоп Ье11сг5. с. 215 (1967), или сначала соединение (УПа) гидролизуют до соответствующей кислоты, которую затем декарбоксилируют.
Таким образом, если V означает группу формулы -СООК4а, где К4а означает С1-С6алкил, способ по настоящему изобретению включает гидролиз промежуточного соединения (УНа).
Гидролиз соединения общей формулы (УПа) обычно проводят в присутствии растворителя, такого как метанол, этанол, изопропанол, вода или их смеси, предпочтительно в смеси воды и метанола.
Гидролиз обычно проводят в присутствии основания, такого как К2СО3, №2СО3, №ОН или ЫОН, предпочтительно К2СО3 и №12С.’О3.
В случае, если электроноакцепторная группа V означает -СООН или ее можно превратить в группу -СООН, прежде всего, гидролизом соединения (УНа), описанным выше, способ по настоящему изобретению включает декарбоксилирование промежуточного соединения общей формулы (УПЬ)
- 4 010912 где X2 имеет значения, определенные выше для X,
Я1, Я2 и Я3 имеют значения, определенные выше.
Декарбоксилирование промежуточного соединения формулы (νΐΙΒ) обычно проводят в присутствии растворителя, предпочтительно в присутствии растворителя с температурой кипения выше 110°С, такого как диметилформамид, диметилсульфоксид, ΝΜΡ (Ы-метил-2-пирролидон), метилизобутилкетон, более предпочтительно метилизобутилкетон и ΝΜΡ.
Декарбоксилирование предпочтительно проводят при приблизительно 130°С (при атмосферном давлении).
Согласно способу по настоящему изобретению промежуточные соединения формулы (II) получают любым пригодным методом.
Промежуточные соединения формулы (II) предпочтительно получают при взаимодействии соединения формулы (III)
где X3 имеет значения, определенные выше для X, Υ, К1, Я2 и Я3 имеют значения, определенные выше, с соединением формулы (IV)
где V1 имеет значения, определенные выше для V.
Я5 означает метокси, этокси, хлор, гидрокси, -ΟΝα или -ОК.
В промежуточных соединениях формулы (III) X3 предпочтительно означает -СОХЯПЯ12, более предпочтительно -ί.ΌΝΗ2.
В соединениях формулы (IV) V1 предпочтительно означает группу формулы -СООЯ4Ь, где Я4Ь предпочтительно означает С1 -С6алкил, более предпочтительно метил или этил.
Согласно способу по настоящему изобретению промежуточные соединения формулы (III) получают любым пригодным методом, например алкилированием соединения формулы (VI) в присутствии основания и/или катализатора, такого как Ρ6.
Промежуточные соединения формулы (III) предпочтительно получают при взаимодействии соединения формулы (V)
где Υ, Я2 и Я3 имеют значения, определенные выше, и Я6 означает уходящую группу, определенную выше для Υ, с соединением формулы (VI)
где X4 имеет значения, определенные выше для X, и
Я1 имеет значения, определенные выше.
В соединениях формулы (V) Я6 предпочтительно означает С1, Вг, I, -О8О2Ме или -О8О2-С6Н4-СН3, более предпочтительно -О8О2-С6Н4-СН3.
Согласно способу по настоящему изобретению соединения формулы (V) находятся в форме Ζ- (с одной стороны плоскости) или Е- (с разных сторон плоскости) изомеров или их смесей.
Способ по настоящему изобретению относится к получению всех форм стереоизомеров, таких как геометрические и оптические энантиомеры и диастереоизомеры соединений формулы (I) и их смеси (включая рацематы).
Соединения формулы (I) включают по крайней мере два стереогенных центра, которые обозначены (1*) и (2*). Указанные стереогенные центры находятся в Я или 8 конфигурации, правила определения
- 5 010912 указанных В и Б конфигураций описаны в статье Риге. Арр1. СНсш.. 45, сс. 11-30 (1976).
Способ по настоящему изобретению предпочтительно относится к получению соединений формулы (I). где стереогенный центр. обозначенный (1*). находится в (Б)- или (В)-форме, более предпочтительно в (Б)-форме.
Способ по настоящему изобретению предпочтительно относится к получению соединений формулы (I). где стереогенный центр. обозначенный (2*). находится в (Б)- или (В)-форме, более предпочтительно в (Б)-форме.
Термин «(Б)-форма». используемый в настоящем описании. означает. что более 50%. предпочтительно более 90% соединений включают атом углерода. который является стереогенным центром. обозначенным звездочкой. в Б конфигурации.
Термин «(В)-форма». используемый в настоящем описании. означает. что более 50%. предпочтительно более 90% соединений включают атом углерода. который является стереогенным центром. обозначенным звездочкой. в В конфигурации.
Способ по настоящему изобретению предпочтительно относится к циклизации промежуточных соединений общей формулы (II). где атом углерода. обозначенный (1*). находится в (Б)-форме.
Неожиданно было установлено. что на стадии циклизации промежуточного соединения формулы (II). при декарбалкоксилировании промежуточного соединения формулы (УНа) или декарбоксилировании промежуточного соединения (УНЬ) и в ходе реакции соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) рацемизация не происходит.
Согласно способу по настоящему изобретению в соединениях общей формулы (У!) атом углерода. обозначенный (1*). более предпочтительно находится в (Б)-форме.
Способ по настоящему изобретению необязательно включает стадию разделения различных диастереоизомеров. прежде всего. стадию выделения одного или более различных диастереоизомеров любого соединения формулы (I). (УНа) и (УНЬ). Способ по настоящему изобретению предпочтительно включает выделение диастереоизомеров промежуточного соединения (УНЬ) любым пригодным методом. предпочтительно перекристаллизацией. более предпочтительно в растворителях. таких как ацетонитрил. ацетон. изопропанол. метанол. вода. Ы-метил-2-пирролидон или их смеси. Способ по настоящему изобретению наиболее предпочтительно включает стадию выделения соединения формулы (УНЬ). в котором атом углерода. обозначенный (2*). находится в (Б)-форме.
Способ по настоящему изобретению также используют для получения соединений общей формулы (I) ίη 8Йи. при этом в качестве исходного материала используют соединения общей формулы (У) и (У1). Термин «ίη 8Йи» означает проведение двух или более последовательных реакций без выделения промежуточных соединений. которые при этом образуются.
Настоящее изобретение прежде всего относится к получению (2Б)-2-[(4Б)-4-(2.2-дифторвинил)-2оксопирролидинил]бутанамида.
Способ по настоящему изобретению позволяет получать соединения формулы (I) с высокой степенью очистки.
Кроме того. стадию циклизации проводят в отсутствие токсичного или дорогостоящего катализатора. прежде всего. металлических катализаторов.
Настоящее изобретение также относится к синтезу промежуточных соединений формулы (На). (III). (УНа). (УНЬ) и их солей.
- 6 010912
Настоящее изобретение предпочтительно относится к синтезу промежуточных соединений формулы (11а), (III), (УЛа) и (УПЬ), где Я1 означает этил,
X1, X2 и X3 означают -СОХ112.
Я2, Я3 и Υ означают Р,
Я4 и Я4а означают метил или этил.
Настоящее изобретение более предпочтительно относится к промежуточным соединениям формулы (11а), (III), (У11а) и (У11Ь), где атом углерода, обозначенный (1*), находится в (8)-форме, наиболее предпочтительно атом углерода, обозначенный (2*), в промежуточном соединении общей формулы (УПЬ) находится в (8)-форме.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение и не ограничивают объем и сущность изобретения. Следует понимать, что возможно множество других модификаций и вариантов настоящего изобретения, которые включены в объем и сущность настоящего изобретения.
Пример 1. Получение (28)-2-[(48)-4-(2.2-дифторвинил)-2-оксопирролидинил]бутанамида.
1.1. Синтез соединения (У!а) (соединение общей формулы (УГ), где X4 означает -ί.ΌΝΗ; и Я означает этил), где атом углерода (1*) находится в (8)-форме.
В реактор объемом 5 л при перемешивании при комнатной температуре добавляли 1800 мл изопропанола, затем добавляли 1800 г тартрата (28)-2-аминобутирамида. К полученной смеси медленно добавляли 700 мл 25% водного раствора гидроксида аммония, при этом поддерживали температуру смеси ниже 25°С. Смесь перемешивали в течение еще 3 ч и затем выдерживали при 18°С в течение 1 ч для завершения реакции. Тартрат аммония отфильтровывали, при этом получали соединение (У!а, выход 86%).
1.2. Синтез соединения (Уа) (соединение общей формулы (У), где Я2, Я3 и Υ означают Р, а Я6 означает толуилсульфонил).
1. 30%ΝβΟΗ
ΒζΕ13ΝΟΙ толуол
З.ТЪвС!
В реактор с двойной рубашкой объемом 1 л добавляли трифтобутенолацетат (50 г, 1 экв.), хлорид бензилтриэтиламмония (5 г, 10 мас.%) и толуол (350 мл), затем добавляли 130 г 30% раствора ΝαΟΗ (2,5 экв.) со скоростью, при которой температура не поднималась выше 20°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре не выше 20°С в течение 20 ч, затем добавляли порциями тозилхлорид (55,3 г, 0,97 экв.) в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч, затем добавляли воду (150 мл, 3 об.). Слои разделяли, органический слой промывали водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Толуол упаривали в вакууме, при этом получали соединение (Уа,75 г, выход 89%).
1.3. Синтез соединения (Ша) (соединение общей формулы (III), где Я1 означает этил, Я2, Я3 и Υ означают Р, а X3 означает -ί.ΌΝΗ;). где атом углерода (1*) находится в (8)-форме.
- 7 010912
В трёхгорлую колбу объемом 1 л, снабженную обратным холодильником и термометром, добавляли соединение ^а, 70 г, 1 экв.), соединение (^а, 30,6 г, 1,2 экв.), К2СО3 (60,5 г, 2 экв.), изопропанол (210 мл) и изопропилацетат (210 мл). Полученную смесь нагревали до 60°С и перемешивали при данной температуре в течение 17 ч, затем смесь охлаждали до 40°С и добавляли изопропилацетат (210 мл). Азеотропную смесь изопропанола и изопропилацетата (350 мл) отгоняли в вакууме, затем добавляли еще 210 мл изопропилацетата и отгоняли еще 400 мл азеотропной смеси, добавляли изопропилацетат (70 мл) и смесь охлаждали до комнатной температуры. Соль отфильтровывали и промывали изопропилацетатом, добавляли воду (250 мл) и полученную смесь охлаждали до 15°С, затем добавляли 77 мл 3М соляной кислоты до рН 2. Слои разделяли, водный слой промывали изопропилацетатом, добавляли изопропилацетат (210 мл) и полученную смесь охлаждали до 15°С. В смесь добавляли 20 мл 50% водного раствора ΝαΟΗ до рН 7 и затем 25 мл 10% водного раствора Ыа2СО3 до рН 10. После экстракции водного слоя изопропилацетатом и упаривания растворителя получали соединение (111а, 37 г, выход 71%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 6,75 (ушир.8, 1Н), 6,43 (йт, 1 = 15,8, 1Н), 6,06 (т, 0,1Н, цис-изомер), 5,85 (т, 1Н), 5,71 (т, 0,1Н, цис-изомер), 5,63 (ушир.8, 1Н), 3,36 (8, 2Н), 3,06 (йй, 1 = 6,8, 1 = 5,6, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,68 (т, 1Н), 1,45 (ушир.8, 1Н), 1,00 (I, 1 = 7,7, 3Н).
1.4. Синтез соединения (ПЬ) (соединение общей формулы (II), где означает -СООВ4, В1 означает этил, В2, В3 и Υ означают Р, В4 означает метил и X означает -СΟNН2), где атом углерода (1*) находится в (8)-форме.
Соединение (Ша, 160 г, 0,76 моль) растворяли в диметилмалонате (1005 г, 870 мл) на роторном испарителе при 50°С. В колбу объемом 2 л добавляли диметилмалонат (602 г, 520 мл) и нагревали до 110°С, затем добавляли раствор соединения (111а) в диметилмалонате. Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 40 ч. Диметилмалонат отгоняли в вакууме и получали соединение (ПЬ), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1.5. Синтез соединения общей формулы (VII), где означает -СООВ4'1. В1 означает этил, В2 и В3 означают Р, В4а означает метил и X1 означает -СОИН2, где атом углерода (1*) находится в (8)-форме.
В раствор диазабициклоундецена (ИВИ, 179 г) в метилэтилкетоне (358 мл) медленно при перемешивании при комнатной температуре добавляли раствор соединения (ПЬ, 304 г) в 607 мл метилэтилкетона в колбе объемом 2 л, через 1 ч добавляли 300 мл 1н. раствора НС1 до рН 6-7 со скоростью, при которой температура не поднималась выше 25°С. Слои разделяли, растворитель упаривали, при этом получали неочищенное вещество, которое затем растворяли в 1520 мл изопропилацетата. Органический слой промывали 100 мл воды и упаривали, при этом получали требуемое соединение (284 г, выход 99%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 6,38 (ушир.8, 1Н), 5,73 (ушир.8, 1Н), 4,49 (йй, 1 = 8,9, 1 = 7,0, 1Н), 4,27 (ййй, 1 = 24,5, 1 = 9,3, 1 = 1,9, 1Н), 3,58 (йй, 1 = 9,6, 1 = 7,7, 1Н), 5,02 (т, 2Н), 2,68 (йй, 1 = 16,8, 1 = 8,20, 1Н), 2,23 (йй, 1 = 16,8, 1 = 8,2, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,70 (т, 1Н), 0,92 (I, 1 = 7,4, 3Н).
1.6. Синтез соединения ^ПЬ) (соединение общей формулы (VII), где В1 означает этил, В2 и В3 означают Р и X2 означает -№N4^, где атомы углерода (1*) и (2*) находятся в (8)-форме.
- 8 010912
В колбе объемом 1 л растворяли 77,5 г карбоната натрия в 680 мл воды. Полученную смесь охлаждали до 20°С, добавляли раствор 85 г соединения, полученного на стадии 1.5, в метаноле и перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Водный слой экстрагировали изопропилацетатом два раза по 170 мл и добавляли 121 мл конц. НС1 до рН 2, при этом поддерживали температуру смеси ниже 25°С, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и затем сушили в вакууме, при этом получали неочищенное соединение (УПЬ, 55 г, выход 68%). После перекристаллизации из метанола получали чистое соединение (УЛЬ, выход 70%) в виде порошка белого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,87 (ушир.к, 1Н), 7,46 (к, 1Н), 7,12 (к, 1Н), 4,78 (бб, 1 = 26,5, 1 = 7,0, 1Н), 4,33 (бб, 1 = 10,6, 1 = 5,20, 1Н), 3,53 (ΐ, 1 = 7,0, 1Н), 3,28 (т, 3Н), 1,81 (т, 1Н), 1,61 (т, 1Н), 0,79 (1, 1 = 7,3, 3Н).
1.7. Синтез (28)-2-[(48)-4-(2.2-дифторвинил)-2-оксопирролидинил]бутанамида.
В колбу объемом 1 л добавляли соединение (УПЬ, 141,9 г), полученное на стадии 1.6, и метилизобутилкетон (426 мл). Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали в вакууме, при этом получали неочищенный (28)-2-[(4§)-4-(2,2-дифторвинил)-2-оксопирролидинил]бутанамид (127 г), который перекристаллизовывали из метилового трет-бутилового эфира, при этом получали очищенный (28)-2-[(48)-4-(2,2дифторвинил)-2-оксопирролидинил]бутанамид (выход 71%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 5,68 (ушир.к), 6,38 (ушир.к), 5,66 (ушир.к), 4,58 (бб, 1 = 10,1, 1 = 5,2), 4,48 (бб, 1 = 8,9, 1 = 6,7), 4,28 (ббб, 1 = 24,0, 1 = 9,6, 1 = 1,7), 4,18 (ббб, 1 = 24,0, 1 = 9,1, 1 = 1,6), 3,81 (к), 3,78 (к), 3,66 (бб, 1 = 9,9, 1 = 8,2), 3,60-3,48 (т), 3,48-3,41 (т), 3,36 (б, 1 = 8,5), 3,32-3,22 (т), 2,18 (т), 1,95 (т), 1,87 (к), 1,78-1,58 (т), 0,93 (ΐ, 1 = 7,6).
В другом варианте (28)-2-[(48)-4-(2,2-дифторвинил)-2-оксопирролидинил]бутанамид обрабатывали активированным углем и затем отделяли кристаллизацией из смеси метилизобутилкетон/гептан.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединений общей формулы (I) где Я2 и Я3 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, С1-С4алкил, циано, арил, -СООЯ7, галоген, Я8СОО-, Я98О3О- или Я108О2О-,
    Я1 означает Яа, ЯЬ или С2-С20алкенил, необязательно замещенный арилом,
    X означает -СОИЯ11Я12, -СООЯ13 или -СИ,
    Я7, Я8, Я9 и Я10, каждый независимо, выбирают из группы, включающей водород, Яа или ЯЬ,
    Я11, Я12 и Я13 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, С1С4алкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероциклоалкил,
    Яа и Яа, каждый независимо, означает С1-С20алкил или С1-С20алкил, замещенный одним или более атомами галогена, группами гидрокси, тиол, амино, нитро, циано, тиоцианато, карбокси, сульфоновая кислота, ЯЬ, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилтио, арилтио, алкокси, арилокси, сульфонамид, ацил, сложный эфир, амидо, азидо, ацилокси, сложный оксиэфир и/или амидоокси,
    - 9 010912
    Вь и К1’, каждый независимо, означает арил, гетероциклоалкил, гетероарил или эти же заместители, замещенные одним или более атомами галогена, группами Ва, гидрокси, тиол, амино, нитро, циано, тиоцианато, карбокси, сульфоновая кислота, арил, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилтио, арилтио, алкокси, арилокси, сульфонамид, гетероциклоалкил, гетероарил, ацил, сложный эфир, амидо, азидо, ацилокси, сложный оксиэфир и/или амидоокси, заключающийся в циклизации промежуточного соединения общей формулы (II) где Υ означает уходящую группу, выбранную из группы, включающей галоген, -ОС(О)В14, -ОЗО2-В15 и -ОС1Оз,
    В14 и В15 означают галоген или алкил, арилалкил, арил, каждый необязательно замещен одним или более атомами галогена, группами алкил, нитро и/или третичная аминогруппа,
    X1 имеет значения, определенные для X, означает электроноакцепторную группу, выбранную из группы, включающей -СООВ4, -СОМе, -СЫ, -РО(ОЕ1)2, -ЗО2арил, -СОарил,
    В4 означает водород, С1-С6алкил, арил, арилалкил, причем арил и арилалкил каждый замещен одним или более атомами галогена, группами нитро и/или метокси, в присутствии одного или более органических и/или неорганических оснований.
  2. 2. Способ по п.1, в котором Υ означает галоген, -ОС(О)В14, -ОЗО2-С6Н4-СН3, -О8О2-С6Н4-Вт, -ОЗО2С..Н-ХО, -О8О2-СН3, -О8О2-СЕ3, -О8О2-С4Е9, -О8О2-СН2-СЕ3, -О8О2-(СН2)п-Ы+Мез, -О8О2-Е и -ОСЮ3.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором основание выбирают из группы, включающей 1,1,3,3тетраметилгуанидин, спартеин, 1,5,7-триазабицикло(4.4.0)дец-5-ен, бис(триметилсилил)ацетамид, 1,8диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен, трет-бутилимино-три(пирролидино)фосфоран, 1,5-диазабицикло(4.3.0) нон-5-ен, Ыа2СО3, К2СО3, С§2СО3, ЫаН и трет-ВиОК необязательно в присутствии катализатора межфазного переноса.
  4. 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, включающий гидролиз промежуточного соединения общей формулы (УПа) где В4а означает С1-С6алкил, X1 имеет значения, определенные для X в п.1, В1, В2 и В3 имеют значения, определенные в п.1.
  5. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, включающий декарбалкоксилирование проме- где X2 имеет значения, определенные для X в п.1, В1, В2 и В3 имеют значения, определенные в п.1.
  6. 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором промежуточное соединение формулы (II) получают способом, включающим взаимодействие промежуточного соединения формулы (III)
    - 10 010912 где X3 имеет значения, определенные для X в п.1, Υ, К1, Я2 и Я3 имеют значения, определенные в п.1, с соединением формулы (IV) где Я5 означает метокси, этокси, хлор, гидрокси, -О№1 или -ОК, XV1 имеет значения, определенные для V в п.1.
  7. 7. Способ по п.6, в котором V означает группу формулы -СООЯ4Ь, где Я4Ь означает С1-С6алкил.
  8. 8. Способ по п.6, в котором промежуточное соединение (III) получают способом, включающим взаимодействие соединения формулы (V) где Υ, Я2 и Я3 имеют значения, определенные в п.1, и
    Я6 означает уходящую группу, определенную выше для Υ в п.1, с соединением формулы (VI) где X4 имеет значения, определенные для X в п.1, и Я1 имеет значения, определенные в п.1.
  9. 9. Способ по п.8, в котором Я6 означает -О8О2-С6Н4-СН3.
  10. 10. Способ по любому из предшествующих пунктов, включающий стадию выделения одного или более различных диастереоизомеров любого соединения формулы (I), (УПа) и (УПЬ).
  11. 11. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором атом углерода, обозначенный (1*), находится в (8)-форме.
  12. 12. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором атом углерода, обозначенный (2*), находится в (8)-форме.
  13. 13. Способ по любому из пп.5-12, включающий стадию выделения соединения формулы (УПЬ), в котором атом углерода, обозначенный (2*), находится в (Б)-форме.
  14. 14. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором V означает группу формулы -СООЯ4.
  15. 15. Способ по п.14, в котором Я4 означает С1-С6алкил.
  16. 16. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором Я1 означает С1-С6алкил.
  17. 17. Способ по п.16, в котором Я1 означает этил.
  18. 18. Способ по любому из пп.1-17, в котором X, X1, X2, Х3 и X4 означают -СОИЯ/'Я12.
  19. 19. Способ по п.18, в котором X, X1, X2, Х3 и X4 означают -СОЫН2.
  20. 20. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором Я2 и Я3 означают атом галогена.
  21. 21. Способ по п.20, в котором Я2 и Я3 означают фтор.
  22. 22. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором Υ означает галоген.
  23. 23. Способ по п.22, в котором Υ означает фтор.
  24. 24. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором соединением формулы (I) является (28)-2-[(48)-4-(2,2-дифторвинил)-2-оксопирролидинил]бутанамид.
  25. 25. Способ получения промежуточных соединений формулы (Па), (III), (УПа), (УПЬ) и их солей
    - 11 010912 где X1, X2 и X3, каждый независимо, имеет значения, определенные для X в п.1,
    Я1, Я2, Я3, Я4 и Υ имеют значения, определенные в п.1,
    Я4а имеет значение, определенное в п.4.
  26. 26. Способ по п.25, в котором Я1 означает этил,
    X1, X2 и X3 означают -СОИН2,
    Я2, Я3 и Υ означают Е, а
    Я4 и Я4а означают метил или этил.
  27. 27. Способ получения промежуточных соединений по п.25 или 26, в которых атом углерода, обозначенный (1*), находится в (8)-форме.
  28. 28. Способ получения промежуточных соединений по п.26 или 27, включающий синтез промежуточного соединения формулы (УПЬ), в котором атом углерода, обозначенный (2*), находится в (8)форме.
EA200602169A 2004-06-11 2005-05-26 Способ получения производных 2-оксо-1-пирролидина внутримолекулярным аллилированием EA010912B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04013715 2004-06-11
PCT/EP2005/005689 WO2005121082A1 (en) 2004-06-11 2005-05-26 Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives by intramolecular allylation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602169A1 EA200602169A1 (ru) 2007-06-29
EA010912B1 true EA010912B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34925330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602169A EA010912B1 (ru) 2004-06-11 2005-05-26 Способ получения производных 2-оксо-1-пирролидина внутримолекулярным аллилированием

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7612215B2 (ru)
EP (1) EP1758855B1 (ru)
JP (1) JP4866352B2 (ru)
KR (1) KR101159870B1 (ru)
CN (1) CN1964942A (ru)
AU (1) AU2005251884B2 (ru)
BR (1) BRPI0511956A (ru)
CA (1) CA2568700A1 (ru)
DE (1) DE602005003472T2 (ru)
EA (1) EA010912B1 (ru)
ES (1) ES2296177T3 (ru)
IL (1) IL179650A0 (ru)
MX (1) MXPA06014201A (ru)
WO (1) WO2005121082A1 (ru)
ZA (1) ZA200610274B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009518335A (ja) * 2005-12-07 2009-05-07 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びそれらの使用
US8338621B2 (en) 2005-12-21 2012-12-25 Ucb S.A. Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives
DK2273975T3 (da) * 2008-03-03 2014-06-30 Ucb Pharma Sa Farmaceutiske opløsninger, fremgangsmåde til fremstilling og terapeutiske anvendelser
AU2009303834B2 (en) 2008-10-16 2016-08-11 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144801A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
CN115141134A (zh) * 2021-03-31 2022-10-04 江西同和药业股份有限公司 一种化合物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062726A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062726A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GIAMBASTIANI ET AL.: "A NEW PALLADIUM-CATALYZED INTRAMOLECULAR ALLYLATION TO PYRROLIDIN-2-ONES", J. ORG. CHEM., vol. 63, 1998, pages 804-807, XP002305649, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005251884A1 (en) 2005-12-22
KR20070026794A (ko) 2007-03-08
CN1964942A (zh) 2007-05-16
EP1758855B1 (en) 2007-11-21
MXPA06014201A (es) 2007-03-12
JP4866352B2 (ja) 2012-02-01
US7612215B2 (en) 2009-11-03
DE602005003472D1 (de) 2008-01-03
EP1758855A1 (en) 2007-03-07
KR101159870B1 (ko) 2012-06-25
ES2296177T3 (es) 2008-04-16
ZA200610274B (en) 2008-06-25
US20080125598A1 (en) 2008-05-29
IL179650A0 (en) 2007-05-15
EA200602169A1 (ru) 2007-06-29
JP2008501740A (ja) 2008-01-24
CA2568700A1 (en) 2005-12-22
DE602005003472T2 (de) 2008-09-25
WO2005121082A1 (en) 2005-12-22
BRPI0511956A (pt) 2008-01-22
AU2005251884B2 (en) 2011-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010912B1 (ru) Способ получения производных 2-оксо-1-пирролидина внутримолекулярным аллилированием
JP4795435B2 (ja) エソメプラゾール及びその塩の製造方法
KR101124098B1 (ko) 2-옥소-1-피롤리딘 유도체를 제조하는 방법
JP2011503122A (ja) ４，５−ジメトキシ−１−（メチルアミノメチル）−ベンゾシクロブタンの分離
EP2397141A1 (en) Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
EP0486386B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2016164143A (ja) Ｈｃｖの大環状プロテアーゼ阻害剤の製造のための方法及び中間体
EA002438B1 (ru) Способ получения производных 2-азадигидроксибицикло[2.2.1]гептана и l-виннокислой соли производного
KR20120016053A (ko) 알킬아민 유도체의 제조방법
KR100828883B1 (ko) 라세믹 암로디핀으로부터 ｓ-(-)-암로디핀의 분리방법
ES2354221T3 (es) Método de resolución óptica de amlodipina.
WO2012165607A1 (ja) プロリン化合物の製造方法
JP2007503445A (ja) シクロアルキルアミノ酸化合物、その製造方法及び使用
JP5673169B2 (ja) ４級アンモニウム塩及びそれを用いたシクロプロパン化合物の製造方法
JP5635073B2 (ja) アミノシクロブタンまたはアミノシクロブテンの誘導体、これらの製造方法、および医薬品としてのこれらの使用
KR20100063915A (ko) 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물
KR20050008664A (ko) 모폴린 유도체 및 이의 중간체의 제조를 위한 방법
KR20060125218A (ko) 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법
JP2000290271A (ja) ２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピロリジノ−１−プロパノンの塩の光学精製方法
WO2010090341A1 (ja) 光学活性なトランス－４－アミノピペリジン－３－オール化合物の製造方法
KR20080076009A (ko) Ｓ-(-)-암로디핀 또는 이의 염의 제조방법 및 이에사용되는 중간체
JP2004503539A (ja) 望ましくない鏡像体のｉｎｓｉｔｕ同時ラセミ化を伴うピペリドン誘導体の鏡像体の分離
KR20090053058A (ko) 신규 광학 분할제 및 이를 이용하여 광학 이성질체를분리하는 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU