KR20040007388A - 인자 Ｘａ 활성을 억제하는 신규한 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 제형에 관한 것이다. 상기 화합물은 인자 Xa을 억제 및 혈전색전증 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
화학식 I

Description

인자 Ｘａ 활성을 억제하는 신규한 화합물{Novel compounds inhibiting factor Xa activity}
본 발명은 항응고 작용(소위 항응고제)을 갖는 신규한 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 용매화물 및 수화물, 활성 성분으로서 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물, 염 및 조성물의 제조 방법, 및 혈전색전증 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물, 염 및 조성물은 매우 효과적인 인자 Xa 억제제이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물 및 염의 프로드럭, 광학 활성 형태, 라세미체 및 부분입체이성체에 관한 것이다.
혈전색전증 상태는 예를 들어, 비교적 대수술, 지속적 고정, 하지 골절, 비만, 지혈 대사 질환, 그람-음성 세균 감염, 암 및 고연령과 같은 위험 인자를 갖는 사람에서 혈액 응고의 증가된 경향에 의해 야기된다.
정맥성 혈전은 부종의 발생 또는 감염된 정맥에 의해 배출된 조직의 염증을 야기할 수 있다. 보다 깊은 정맥의 혈전증(소위 심부정맥 혈전증)은, 예를 들면, 폐 색전증과 같은 중증 합병증을 야기할 수 있다. 동맥성 혈전증은, 예를 들면, 감염된 관상동맥의 경우에서 심근경색과 같은 감염된 동맥에 의해 제공된 조직의 응고 괴사를 야기할 수 있다. 다른 혈전색전증 상태는 예를 들면, 동맥경화증, 중풍(뇌졸중), 협심증, 간헐성 파행증이다.
정상의 생리학적 상태하에서, 자연적 혈액 응고는 손상된 혈관으로부터 보다 큰 혈액 손실을 보호한다. 혈액 응고 동안, 액체 혈액은 혈액 덩어리로 전환되고, 젤라틴 덩어리는 플러그를 형성함으로써 상처입은 혈관을 봉쇄한다. 이 과정에서, 혈장내 존재하는 가용성 피브리노겐은 다단계 과정, 소위 응고 연쇄반응으로 섬유상-젤라틴성 응고 물질로 전환된다.
혈액 응고를 활성화시키는 과정은 2개의 상이한 과정으로 구별된다. 내인성 혈액 응고 과정은 혈액이 비-생리학적 표면과 접촉한 경우 개시된다. 외인성 혈액 응고 과정은 혈관의 상처에 의해 개시된다. 혈액 응고 과정 둘다 혈액 응고 인자 X인 세린 프로테아제가 이의 활성 형태(인자 Xa)로 전환되는 공통의 과정을 거친다. 소위 프로트롬비나제 복합체 중의 인자 Va 및 Ca2+와 함께 인자 Xa는 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환되도록 야기시키고, 트롬빈은 차례로 펩타이드의 제거에 의해 피브리노겐으로부터 피브린 단량체를 방출시키며, 이들 단량체들은 응집하여 피브린 섬유를 형성할 수 있다. 최종적으로, 인자 XIII은 가교결합하여, 피브린 섬유의 안정화가 초래한다.
항응고제는 혈전색전증 상태의 예방 및 치료 둘다에 사용된다. 보다 좁은 의미의 항응고제에 관해서, 즉시 효과적이며 특정 혈액 응고 인자를 직접적으로 억제하는 헤파린은 비타민 K 길항제(예를 들면, 쿠마린 유도체)와 구별된다. 후자는 간에서 비타민 K의 존재에 의존적인 특정 응고 인자의 생성을 억제하고, 단지 느리게 영향을 미치기 시작한다. 다른 항응고제는 섬유소용해 시스템의 직접 또는 간접적 활성화를 초래하는 섬유소용해제 및 예를 들어, 아세틸살리실산과 같은 혈소판 응집 억제제이다. 보다 드물게 사용되는 방법은 효소 앤크로드에 의한 혈액내 피브리노겐 수준의 감소이다. 항응고제의 사용 목적은 혈관을 막을 수 있는 혈괴 발생을 예방하거나, 또한 일단 형성된 혈괴를 다시 용해시키는 것이다.
보다 좁은 의미에서 상기 언급된 항응고제, 즉, 헤파린 및 비타민 K 길항제는 단점을 갖는다. 헤파린의 경우, 비분획 헤파린(UFH)과 저분자량 헤파린(LMWH)이 구별된다. UFH의 단점은 일반적으로 정맥내 투여되어야 하고, 다양한 항응고 효과를 가지므로 환자에 대해 잦은 모니터링 및 투여량 적응을 필요로 한다는 사실이다. LMWH는 일정한 비모니터링된 투여량으로 피하로 사용될 수 있지만, 이의 단쇄 길이 때문에, 이의 효과는 UFH와 비교하여 크게 감소된다.
예를 들면, 와파린과 같은 비타민 K 길항제는 아마도 유전적 요인으로 인하여 환자 사이에 상이한 정도의 활성을 나타낸다. 상기 언급된 작용의 느린 개시 이외에, 환자들이 모니터링되어야 하고, 투여량의 개별적 적응이 요구된다는 단점을 포함한다.
다른 공지된 항응고제는 트롬빈 억제제 그룹에 해당한다. 그 분야에서 관련된 연구 활동의 최근의 개관은 예를 들어, 문헌[참고문헌: Jules. A. Shafer, Current Opinion in Chemical Biology, 1988, 2: 458-485, Joseph P. Vacca, Current Opinion in Chemical Biology, 2000, 4: 394-400 및 Fahad Al-Obeidi and James A. Ostrem, DDT, Vol. 3, No. 5, May 1998: 223-231]에서 발견될 수 있다.
트롬빈 억제제의 결정적 단점은 목적하는 효과를 수득하기 위해서 출혈 경향이 증가될 수 있는 상당한 정도로 생체내 트롬빈 활성을 억제할 필요가 있다는 것이고, 이는 투여를 곤란하게 한다.
대조적으로, 인자 Xa 억제제는 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 신규한 형성의 억제를 야기하는 반면, 이들은 일차적 지혈에 필요한, 존재하는 트롬빈 활성을 손상시키지 않는다.
상기 언급된 개관적인 문헌 이외에, 문헌[참고문헌: 제DE 197 43 435호, 제DE 197 55 268호, 제DE 198 19 548호, 제DE 198 39 499호 및 제WO 0031068호]이 예시적으로 본원에 언급될 수 있다.
상기 인자 Xa 억제제의 작용 범위 및 부작용 범위는 아직 몇가지 경우에서 완전하게 연구되지 않았다.
본 발명의 목적은 유용한 특성, 특히 항응고 작용을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이었다.
보다 명확하게, 당해 목적은 개선된 활성, 감소된 부작용 및/또는 증가된 선택성을 갖는 신규한 인자 Xa 억제제를 제공하는 것이었다. 추가로, 적절한 약제학적 조성물을 제공하고자 함이다. 이러한 화합물 및 조성물은 특히 경구로 투여할 수 있는 것이었다.
본 발명의 추가의 목적은 이들 신규한 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이었다.
이러한 신규한 화합물은 추가로 혈전색전증 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기에 적절한 것이었다.
본 발명은, 신규하고 높은 활성 및 선택성을 가지며 경구로 투여될 수 있는 항응고제 화합물, 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 용매화물 및 수화물 및 제형을 기술한다. 본 발명은 추가로 당해 화합물 및 염의 프로드럭, 광학 활성 형태, 라세미체 및 부분입체이성체에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물 및 염은 그자체가 단지 대사에 의해서만 활성화되는 프로드럭일 수 있다. 활성 성분으로서 상기 화합물 또는 염 등을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 기술된다. 본 발명의 화합물, 프로드럭, 염 및 조성물, 및 이러한 시스템에서 유용한 중간체의 수개의 직접적이고 간단한 합성이 또한 기술된다. 혈전색전증 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 당해 활성 성분의 용도가 또한 기재된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 약리학적으로 허용되는 제형에 관한 것이다:
상기식에서,
X는 Cl, Br 또는 R1-N=CH(-NH2)-[여기서, R1은 H, -OH, -C(=O)OR2, 알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시 또는 헤테로알킬 그룹(예를 들어, 알콕시, 아실 또는 아실옥시)이고, R2는 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 3급 부틸), 헤테로알킬, 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬(예를 들어, 벤질)이다]이고;
Ar은 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로아릴알킬렌 또는 아르알킬렌이고 이때, X는 방향족 환계와 직접 결합되어 있으며;
R3은 H, 알킬(예를 들어, C1-C4-알킬, 헤테로알킬 또는 아르알킬)이고;
그룹 R4는 서로 독립적으로 하나 이상의 -OH 또는 -NH2라디칼로 치환될 수 있는 알킬 그룹이거나, 헤테로알킬 그룹, 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹[이때, 이들 그룹들은 알킬, 헤테로알킬(예를 들어, 알콕시, 아실 또는 아실옥시), 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로아릴, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로부터 선택된 하나 이상의 비치환된 그룹으로 치환될 수 있다]이거나, 하이드록실 그룹 또는 글리코실옥시 그룹이고;
n은 0 내지 5의 정수, 바람직하게는, 0, 1 또는 2(바람직한 양태에 따라 n=0)이며;
R5는 H, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬이고;
R6및 R7은 서로 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아릴-헤테로사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬[이때, 이들 그룹들은 알킬, 헤테로알킬(예를 들어, 알콕시, 아실 또는 아실옥시), 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아르알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 바람직한 비치환된 그룹으로 치환될 수 있다]이거나,
헤테로사이클로알킬 환계, 특히 아릴헤테로사이클로알킬 환계(예를 들어, 아릴- 또는 헤테로아릴-피페라지닐), 또는 헤테로아릴 환계의 일부를 함께 형성[이때, 이들 환계는 알킬, 헤테로알킬(예를 들어, 알콕시, 아실 또는 아실옥시), 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아르알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 바람직한 비치환된 그룹으로 치환될 수 있다]하고;
R8은 H, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬이거나, R5와 함께, 헤테로사이클로알킬 환계의 일부를 형성한다.
이들 치환으로 인하여, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 따라서, 본 발명은 모든 순수한 에난티오머 및 모든 순수한 부분입체이성체 둘다 및 임의의 혼합비로 이의 모든 혼합물을 또한 포함한다.
표현 알킬은 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 예를 들어,메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-헥실, 2,2-디메틸부틸, n-옥틸, 알릴, 이소프레닐 또는 헥사-2-에닐 그룹의 포화 또는 적어도 부분적으로 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다.
표현 헤테로알킬은 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 산소, 질소, 인 또는 황 원자, 바람직하게는 산소 및 질소 원자로 치환된 알킬 그룹, 예를 들어, 알콕시 그룹(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시), 또는 메톡시메틸, 시아노 또는 2,3-디옥시에틸 그룹을 나타낸다. 표현 헤테로알킬은 추가로 카복실산 또는 카복실산으로부터 유도된 그룹(예를 들어, 아실, 아실옥시, 카복시알킬, 카복시알킬 에스테르(예를 들어, 메틸 카복시알킬 에스테르), 카복시알킬아미드, 알콕시카보닐 또는 알콕시카보닐옥시)을 나타낸다.
표현 카보사이클릭 그룹은 탄소수 3 내지 14, 바람직하게는 탄소수 5 또는 6 내지 10을 함유하는 하나 이상의 환 형성 구조를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 사이클릭 그룹, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 테트랄린 또는 사이클로헥스-2-에닐 그룹을 나타낸다. 추가로, 헤테로사이클로알킬 그룹은 비치환된 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 그룹으로 치환될 수 있다.
표현 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 탄소 원자가 서로 독립적으로 산소, 질소, 인 또는 황 원자로 치환된 카보사이클릭 그룹을 나타낸다. 추가로, 헤테로사이클로알킬 그룹은 비치환된 알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴 그룹으로 치환될 수 있고, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진 또는 N-페닐피페라진 그룹일 수 있다.
표현 아릴은 하나 이상의 환을 갖고, 예를 들어, 탄소수 5 내지 14, 바람직하게는 탄소수 5 또는 6 내지 10을 함유하는 구조로 형성되는 방향족 사이클릭 그룹을 나타낸다. 이외에, 아릴 그룹은 비치환된 알킬 또는 헤테로알킬 그룹, OH, CN, NO2또는 NH2로 치환될 수 있고, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-에톡시페닐, 4-카복시페닐알킬 또는 4-하이드록시페닐 그룹일 수 있다.
표현 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자가 서로 독립적으로 산소, 질소, 인 또는 황 원자로 치환된 아릴 그룹을 나타낸다. 바람직하게는 단지 1개 또는 2개의 탄소 원자만이 치환된다. 이러한 그룹의 예로는 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴 및 이소퀴놀리닐 그룹이다.
표현 아르알킬은 상기 정의에 따라서 아릴 및 알킬 그룹 둘다 및/또는 카보사이클릭 그룹(예를 들어 벤질 또는 테트라하이드로나프탈렌 그룹)을 포함하는 그룹을 나타낸다. 표현 헤테로아릴알킬은 하나 이상의 탄소 원자가 서로 독립적으로 산소, 질소, 인 또는 황 원자로 치환된 아르알킬 그룹, 예를 들어, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 그룹, 2- 또는 3-에틸-인돌릴 그룹 또는 4-메틸피리디노 그룹을 나타낸다.
표현 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 아르알킬은 또한 이러한 그룹의 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 -OH, NH2또는 SH 라디칼로 치환된그룹을 나타낸다. 추가로 이들 표현은 비치환된 알킬, 헤테로알킬, 아르알킬 또는 아르알콕시 그룹으로 치환된 상응하는 그룹을 나타낸다.
표현 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로아릴알킬렌 및 아르알킬렌은 2치환된 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 아르알킬 그룹, 즉, H 이외에 2개 이상의 치환체를 함유하는 그룹을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 표현 "글리코실옥시 그룹"은 α- 또는 β-O-글리코실 결합에 의해 결합된 사카라이드, 특히 모노사카라이드, 바람직하게는 글루코스 또는 프럭토스를 나타낸다.
바람직하게는 X가 R1-N=C(-NH2)-인 화학식 I 또는 II의 화합물이 제공된다.
또한 바람직하게는 R1이 H, OH 또는 C1-C4-알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
추가로, 바람직하게는 Ar이 치환되거나 비치환된 메타-페닐렌인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
특히 바람직하게는 Ar이 X에 대한 파라-위치에서 OH, NH2, C1-C4-알콕시(예를 들어, 메톡시), C1-C4-알킬아미노 또는 C2-C6-디알킬아미노 그룹 또는 할로겐 원자(예를 들어, 염소 또는 불소)로 치환된 메타-페닐렌인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
추가로 바람직하게는 R3이 H인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
추가로 바람직하게는 그룹 R4가 서로 독립적으로 OH, -OCH2COOH, -COOH, C1-C4-알콕시 또는 글리코실옥시 그룹 또는 할로겐 원자(예를 들어, F 또는 Cl)인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 특히 바람직하게는 R4가 -OCH2COOH, -COOH 또는 β-D-글루코실옥시 그룹이다.
또한, 바람직하게는 R5가 H, C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬 또는 천연 아미노산의 측쇄인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 특히 바람직하게는 R5는 H 또는 메틸이다.
또한 바람직하게는 R6및 R7이 함께 아릴- 또는 헤테로아릴-피페라지닐 환(특히 바람직하게는 4-아릴- 또는 4-헤테로아릴-피페라지닐 환)의 일부를 형성하는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
추가로 바람직하게는 R8이 H 또는 C1-C8-알킬(예를 들어, 메틸)인 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또한, 바람직하게는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물이 제공된다:
상기식에서,
R1은 H, OH 또는 C1-C4-알콕시(예를 들어, 메톡시 또는 에톡시)이고;
R4는 서로 독립적으로 OH, -OCH2COOH, -COOH, C1-C4-알콕시 또는 글리코실옥시 그룹(특히 바람직하게는 β-D-글루코실옥시 그룹) 또는 할로겐 원자(예를 들어, F 또는 Cl)이며;
n은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이고;
R5는 H 또는 C1-C4-알킬 그룹(메틸 그룹)이며;
R9는 H, OH, F 또는 C1-C4-알콕시 그룹(특히 바람직하게는 메톡시)이고;
R10은 H, 할로겐 원자(특히 바람직하게는 F), CN, NO2또는 C1-C4-알콕시 그룹(특히 바람직하게는 메톡시)이며;
Y는 N 또는 CR11[여기서, R11은 H, 할로겐 원자(특히 바람직하게는 F), CN, NO2또는 C1-C4-알콕시 그룹(특히 바람직하게는 메톡시)이다]이다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 생리학적으로 허용되는 무기산(예를 들어, 염산, 황산 및 인산)의 염 또는 유기산(예를 들어, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 락트산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 석신산, 푸마르산, 말레산 및 살리사이클산)의 염이다. 화학식 I 또는 II의 화합물은 용매화, 특히 수화된다. 수화는 예를 들어, 제조 과정 동안 또는 화학식 I 또는 II의 초기 무수 화합물의 흡습 성질의 결과로서 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물과 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함한다.
또한 본 발명과 관련된 프로드럭은 화학식 I 또는 II의 화합물 및 생리학적 조건하에서 제거되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보호 그룹, 예를 들어, 알콕시, 아르알킬옥시, 아실 또는 아실옥시 그룹(예를 들어, 에톡시, 벤질옥시, 아세틸 또는 아세틸옥시 그룹)으로 이루어져 있다.
X가 시아노 그룹인 화학식 I 또는 II의 화합물은 상기 생물학적으로 활성인 화합물의 합성을 위한 개시 물질로서 작용한다. 이들 화합물은 아미드 결합의 형성으로 일반적으로 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 화학식 III의 산 화합물과 화학식 IV의 아민 화합물은 디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 커플링제(예를 들어, 카보닐디이미다졸 또는 디사이클로헥실 카보디이미드, 및 1-하이드록시벤조트리아졸)와 결합될 수 있다.
X가 시아노 그룹인 화학식 III의 화합물은 예를 들어, 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매내에서, 예를 들어, 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 촉매량의 아세트산을 사용하여, 화학식 V의 아민[여기서, X는 시아노 그룹이다]과 화학식 VI의 α-케토 산을 반응시켜 합성될 수 있다.
대안으로, 화학식 III의 화합물은 α-브롬산을 수산화나트륨과 같은 염기와 반응시켜 용매를 증발시키고 과량의 화학식 V의 아민을 부가하여 수득한 혼합물을 수시간에 걸쳐 바람직한 온도인 80 내지 120℃로 가열시킴으로써 합성될 수 있다.
대안으로, 화학식 III의 화합물은 3-시아노벤즈알데하이드와 같은 알데하이드와 아미노산을 수산화나트륨과 같은 염기 수용액내에서 반응시키고, 예를 들어, 나트륨 시아노보로하이드라이드를 바람직하게는 5℃ 이하의 온도로 부가함으로써 또한 합성될 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물의 입체선택적 합성의 바람직한 방법에서, 화학식 III의 화합물은 아릴 브로마이드(예를 들어, 3-브로모벤조니트릴)를 페닐글리신 유도체(예를 들어, (S)-페닐글리신)와 반응시켜 합성된다. 상기 합성은 예를 들어, 문헌[참고문헌: D. Ma et al., J. Amer. Chem. Soc. 1998, 120: 12459-12467]에 기재된 방법과 유사하게 수행될 수 있다. 당해 방법으로 입체선택적으로 제조된 화합물의 경우, 페닐글리신 단위에서 (R)-배위를 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물 및 (S)-배위를 갖는 상응하는 화합물 둘다 매우 효과적인 인자 Xa 억제제이고, 동일한 치환체를 가지며, (S)-배위를 갖는 화합물은 경미하게 보다 나은 억제 특성을 갖는 것으로 나타났다. 화학식 I 또는 II의 2차 아미노산 단위의 경우, (S)-배위를 갖는 화합물이 유사하게 다소 나은 인자 Xa 억제제인 반면에 (R)-배위를 갖는 상응하는 화합물은 또한 매우 효과적인 인자 Xa 억제제이다. 본 발명에 따라서, S,S-배위를 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물이 바람직하고, R,S-, S,R- 및 R,R-배위를 갖는 화합물 또한 매우 훌륭한 억제 특성을 나타내고 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 IV의 화합물은 N-Boc-보호된 아미노산을 화학식 XI의 아민과 커플링제(예를 들어, 카보닐디이미다졸 또는 디사이클로헥실 카보디이미드, 및 1-하이드록시벤조트리아졸)를 사용한 표준 결합 방법을 사용하여 합성함으로써 합성될 수 있다. 또한, 화학식 IV의 화합물은 혼합된 무수물 또는 상응하는 N-Boc-보호된 아미노산의 4-니트로페닐 에스테르를 사용함으로써 합성될 수 있다. 물 또는 디클로로메탄내에서 산(예를 들어, 염산, 트리플루오로아세트산 또는 포름산)으로의 처리에 의한 아민 그룹에서 보호 그룹의 제거로 화학식 IV의 최종 화합물을 수득한다.
X가 -CN 또는 -C(=NH)NH2이고 R8이 H인 화학식 I의 화합물은 또한 본 발명에 따라, 예를 들어, 용매(예를 들어, 메탄올, 이소프로판올, 에탄올, 클로로포름, 아세토니트릴, 디클로로메탄), 또는 용매 혼합물(예를 들어, 메탄올/물, 이소프로판올/물, 아세토니트릴/물 또는 클로로포름/물)내에서, 화학식 VII의 아민, 화학식 VIII의 알데하이드 및 화학식 IX의 이소니트릴을 함께 반응시킴으로써 일단계로 합성될 수 있다.
기재된 반응은 브뢴스테드 산(예를 들어, p-톨루엔설폰산 또는 2,4-디니트로벤젠설폰산), 또는 루이스 산(예를 들어, 2염화아연, 3염화철, 3불화붕소 에테레이트 또는 이테르븀 트리플레이트)의 부가로 촉매화될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 용매(예를 들어, 메탄올, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드)내에서, 또는 용매 없이도, 예를 들어 실온 또는 온도 80℃이하에서, 화학식 X의 이소니트릴을 화학식 XI의 아민과 반응시킴으로써 합성될 수 있다[참고문헌: K. Matsumoto et al., Synthesis, 1997, 249-250].
상기 언급된 개시 화합물, 특히 화학식 VII, VIII, XI, V 및 VI의 화합물은 시판중이거나, 문헌에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 X의 화합물은 문헌[참고문헌: I. Ugi., Isonitrile Chemistry in Organic Chemistry, Volume 20, Academic Press, 1971, New York and London]에 따른 공지된 방법으로 합성될 수 있다.
-CN을 -C(=NH)NH2로 전환시키기 위해, 개시 니트릴은 용매(예를 들어, 에탄올 또는 메탄올), 또는 용매 혼합물(예를 들어, 클로로포름과 메탄올 또는 클로로포름과 에탄올)내에 용해될 수 있고, 상기 용액은 10℃ 이하의 온도로 무수 염화수소의 스트림에 노출될 수 있다. 수시간 내지 수일의 반응 시간 후, 중간체는 에테르를 사용하여 침전되고, 여과 분리된다. 중간체는 물중에 용해되고, 탄산나트륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 중화 후, 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트)를 사용하여 추출될 수 있다. 이어서 수득한 물질은 용매(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올)내에서, 바람직하게는 80℃까지의온도로, 무수 암모니아 또는 암모늄 염(예를 들어, 염화암모늄)과 반응된다. 대안으로, 여과된 중간체는 용매(메탄올 또는 에탄올)내에서, 무수 암모니아 또는 염화암모늄과 같은 암모늄 염과 즉시 반응될 수 있다.
-CN을 -C(=N-OH)NH2로 전환시키기 위해, 개시 니트릴은 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 에탄올)내에서 용해될 수 있고, 상기 용액은 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 에탄올)내의 염기(예를 들어, 나트륨, 수소화나트륨 또는 트리에틸아민), 및 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 염(예를 들어, 하이드록실아민 하이드로클로라이드)의 반응 혼합물에, 바람직하게는 5℃ 이하 온도로 부가될 수 있다. -CN을 -C(=N-R1)NH2[여기서, R1은 알콕시이다]로 전환시키기 위해서, 상응하는 알킬하이드록실아민이 하이드록실아민 대신에 사용된다.
-CN을 -C(=NH)NH2로 전환시키기 위해, 상기 방법에 따라 우선 화합물 I[여기서, X는 -C(=N-OH)NH2이다]로의 전환이 수행될 수 있다. 2단계에서, 용매(예를 들어, 에탄올 또는 아세트산)내에 용해되고, 당해 화합물은 이어서 수소 대기에서, 촉매(예를 들어, 팔라듐 또는 탄소상 팔라듐 또는 백금, 또는 라니 니켈)을 사용하여 수소화된다.
화학식 I[여기서, R1은 -C(=O)OR2이다]의 화합물은 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄)내의 화학식 I의 화합물[여기서, R1은 H이다]을 화학식ClC(=O)OR2의 클로로포름산 에스테르와 반응시킴으로써 합성될 수 있다.
상기 기재된 하나의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물은 HPLC에 의해 각각 입체이성체로 분리될 수 있다.
합성 후, 화학식 I의 화합물[여기서, X는 -C(=N-R1)NH2이다]은 임의로 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물은 혈전색전증 상태, 동맥 재협착, 패혈증, 암, 급성 염증 또는 인자 Xa 활성에 의해 매개된 기타 상태, 및 특히 정맥성 혈전증, 부종 또는 염증, 심부정맥 혈전증, 폐 색전증, 비교적 대수술(혈관 수술, 지속적 고정, 하지 골절등의 경우) 후 혈전색전증 합병증, 동맥 혈전증, 특히 심근경색의 발병에서 관상혈관의 혈전증, 및 동맥경화증, 중풍, 협심증, 간헐성 파행증의 예방 및/또는 치료를 위해 인자 Xa 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
일반적으로, 서두에 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 활성 성분은 가능한한 높은 선택성을 가지면서, 인자 Xa에 대해 가능한한 큰 억제 작용을 갖는 것이다. 선택성은 인자 Xa 및 또한 트립타제 및 트롬빈(2개의 추가 세린 프로테아제)에 대한 억제 작용을 비교함으로써 본 발명에서 평가되었다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 용매화물 및 수화물, 및 또한 제형 및 약제학적 조성물의 치료적 용도가 본 발명의 범위내에 있다.
또한, 본 발명은 혈전색전증 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조용활성 성분의 용도에 관한 것이다. 일반적으로, 화학식 I 또는 II의 화합물은 공지되고 허용되는 방식을 사용하여, 개별적 또는 기타 다른 바람직한 치료적 제제와 배합하여 투여된다. 이러한 치료적으로 유용한 제제는 하기 경로: 경구, 예를 들어, 드라제, 제피정, 환제, 반고형 물질, 연질 또는 경질의 캡슐제, 용액제, 에멀젼제 또는 현탁제의 형태; 비경구, 예를 들어, 주사가능한 용액제의 형태; 좌약의 형태로 직장내; 흡입, 예를 들어, 제형의 산제 또는 스프레이 형태로, 경피 또는 비강내의 하나에 의해 투여될 수 있다. 이러한 정제, 환제, 반고형 물질, 제피정, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐제의 제조를 위해, 치료적으로 사용가능한 생성물은 약제학적으로 불활성 무기 또는 유기 부형제, 예를 들어, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 젤라틴, 맥아, 실리카겔, 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 탈지분유 분말 등과 함께 혼합될 수 있다. 연질 캡슐제의 제조를 위해서, 부형제, 예를 들어, 식물성 오일, 석유, 동물 또는 합성유, 왁스, 지방 및 폴리올이 사용될 수 있다. 액상 용액제 및 시럽제를 제조하기 위해서, 부형제, 예를 들어, 물, 알콜, 식염수, 수성 덱스트로스, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일, 석유 및 동물 또는 합성유가 사용될 수 있다. 좌약을 위해서는, 부형제, 예를 들어, 식물성 오일, 석유, 동물 또는 합성유, 왁스, 지방 및 폴리올이 사용될 수 있다. 에어로졸 제형을 위해서는, 목적에 적합한 압축 가스, 예를 들어, 산소, 질소 및 이산화탄소가 사용될 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 제제는 보존 및 안정을 위한 부가제, 에멀젼제, 감미제, 풍미제, 삼투압을 바꾸는 염, 완충제, 동봉 부가제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
다른 치료적 제제와의 배합은 혈전색전증 상태의 예방 및/치료용으로 시판 되어 사용되는 다른 활성 성분, 예를 들어 와파린 등을 포함할 수 있다.
상기 언급된 상태의 예방 및/또는 치료를 위해서, 본 발명에 따른 생리적으로 활성인 화합물의 투여량은 광범위한 제한내에서 달라질 수 있고, 개인적 요구조건에 적응될 수 있다. 일반적으로 1일당 0.1㎍ 내지 10㎎/체중㎏의 투여량이 적절하고, 바람직하게는 1일당 0.5 내지 4㎎/㎏이다. 적절한 경우, 투여량은 또한 언급된 값 이하 또는 이상일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이다. 3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-2-일옥시의 입체화학은 β-D-글루코스의 입체화학에 상응한다.
실시예 1
메탄올 중의 0.05몰 용액 2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로피란-2-일옥시)-벤즈알데하이드(헬리신), 0.05몰 용액 3-아미노벤즈아미딘 디하이드로클로라이드 및 0.05몰 용액 2-이소시아노-1-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온을 밀폐된 용기에서 실온으로 24시간 동안 반응시켰다. 용매의 증발 후, 생성물을 최종 생성물의 구조를 결정하기 위해서 액체 크로마토그래피 및 질량 분석법을 적용하였다. 생성물, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 액체 크로마토그래피에 의해서, 및 역상 크로마토그래피 컬럼 상의 용출제로서 물/아세토니트릴 구배를 사용하여 정제할 수 있다.
C34H42N6O9 (678.7486)
ESI-TOF-MS: 679[M+H]+
실시예 2
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C34H42N6O9 (678.7486)
ESI-TOF-MS: 679[M+H]+
실시예 3
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-비페닐-4-일-2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아세트아미드를 수득하였다.
C34H36N6O3 (576.7044)
ESI-TOF-MS: 577[M+H]+
실시예 4
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-비페닐-4-일-2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아세트아미드를 수득하였다.
C34H36N6O3 (576.7044)
ESI-TOF-MS: 577[M+H]+
실시예 5
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아세트아미드를 수득하였다.
C30H36N6O5 (560.6586)
ESI-TOF-MS: 561[M+H]+
실시예 6
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아세트아미드를 수득하였다.
C30H36N6O5 (560.6586)
ESI-TOF-MS: 561[M+H]+
실시예 7
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-[(3-시아노-페닐아미노]-N-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C34H39N5O9 (661.72)
ESI-TOF-MS: 662[M+H]+
실시예 8
0.8mmol의 실시예 7의 생성물을 등몰량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 적절한 염기를 함유하는 메탄올 용액에 부가하였고, 24시간 동안 실온에서 교반을 수행하였다. 모든 휘발성 성분의 증발 후, 화합물을 실시예 1과 유사하게 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2-[3-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐아미노]-N-{2-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 약간 황색의 분말 형태로 수득하였다.
C34H42N6O10 (694.7480)
ESI-TOF-MS: 695[M+H]+
실시예 9
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐아미노)-N-{2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C33H38F2N6O9 (700.7024)
ESI-TOF-MS: 701[M+H]+
실시예 10
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, [3-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-페녹시]-아세트산을 수득하였다.
C29H30F2N6O5 (580.5965)
ESI-TOF-MS: 581[M+H]+
실시예 11
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(5-카밤이미도일-2-하이드록시-페닐아미노)-N-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C34H42N6O10 (694.7480)
ESI-TOF-MS: 695[M+H]+
실시예 12
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C34H39N7O8 (673.7320)
ESI-TOF-MS: 674[M+H]+
실시예 13
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(5-카밤이미도일-피리딘-2-일아미노)-N-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C33H41N7O9 (679.7362)
ESI-TOF-MS: 680[M+H]+
실시예 14
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, {2-[{2-[4-(4-브로모-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산을 수득하였다.
C30H32BrN5O6 (638.5234)
ESI-TOF-MS: 639[M+H]+
실시예 15
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{1-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카보닐]-2-메틸-프로필}-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다.
C31H38N6O3 (542.6869)
ESI-TOF-MS: 543[M+H]+
실시예 16
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, [3-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-페녹시]-아세트산을 수득하였다.
C29H31N7O7 (589.6131)
ESI-TOF-MS: 590[M+H]+
실시예 17
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, [5-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-2-메톡시페녹시]-아세트산을 수득하였다.
C30H32N6O6 (610.6229)
ESI-TOF-MS: 611[M+H]+
실시예 18
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, [3-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-페녹시]-아세트산을 수득하였다.
C31H36N6O7 (604.6686)
ESI-TOF-MS: 605[M+H]+
실시예 19
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-[2-옥소-2-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다.
C27H31N7O2 (485.5938)
ESI-TOF-MS: 486[M+H]+
실시예 20
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다.
C27H29N7O4 (515.5767)
ESI-TOF-MS: 516[M+H]+
실시예 21
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다.
C27H28F2N6O2 (506.5600)
ESI-TOF-MS: 507[M+H]+
실시예 22
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C33H38F2N6O8 (684.7030)
ESI-TOF-MS: 685[M+H]+
실시예 23
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다.
C26H29N7O2 (471.5667)
ESI-TOF-MS: 472[M+H]+
실시예 24
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C35H44N6O10 (708.7751)
ESI-TOF-MS: 709[M+H]+
실시예 25
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-[2-옥소-2-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸]-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C32H39N7O8 (649.7097)
ESI-TOF-MS: 650[M+H]+
실시예 26
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C33H39N7O10 (693.7197)
ESI-TOF-MS: 694[M+H]+
실시예 27
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다.
C29H34N6O4 (530.6321)
ESI-TOF-MS: 531[M+H]+
실시예 28
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다.
C28H32N6O3 (500.6056)
ESI-TOF-MS: 501[M+H]+
실시예 29
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, [2-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-페녹시]-아세트산을 수득하였다.
C30H34N6O6 (574.6421)
ESI-TOF-MS: 575[M+H]+
실시예 29a
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, [3-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-페녹시]-아세트산을 수득하였다.
C30H34N6O6 (574.6421)
ESI-TOF-MS: 575[M+H]+
실시예 30
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, [2-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-페녹시]-아세트산을 수득하였다.
C29H32N6O6 (560.6150)
ESI-TOF-MS: 561[M+H]+
실시예 31
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, [2-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(3-시아노-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-페녹시]-아세트산을 수득하였다.
C30H31N7O5 (569.6255)
ESI-TOF-MS: 570[M+H]+
실시예 32
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 4-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-벤조산을 수득하였다.
C29H32N6O5 (544.6156)
ESI-TOF-MS: 545[M+H]+
실시예 33
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-[2-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다.
C28H31N5O3 (485.5910)
ESI-TOF-MS: 486[M+H]+
실시예 34
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, [4-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-페녹시]-아세트산을 수득하였다.
C30H34N6O6 (574.6421)
ESI-TOF-MS: 575[M+H]+
실시예 35
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다.
C28H32N6O3 (500.6056)
ESI-TOF-MS: 501[M+H]+
실시예 36
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-2-(2-하이드록시-페닐)-N-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아세트아미드를 수득하였다.
C28H32N6O4 (516.6050)
ESI-TOF-MS: 517[M+H]+
실시예 37
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-메틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C29H34N6O8 (594.6297)
ESI-TOF-MS: 595[M+H]+
실시예 38
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C35H35F3N6O4 (660.7022)
ESI-TOF-MS: 661[M+H]+
실시예 39
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아세트아미드를 수득하였다.
C30H36N6O5 (560.6586)
ESI-TOF-MS: 561[M+H]+
실시예 40
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, [2-벤질옥시-5-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-페녹시]-아세트산을 수득하였다.
C37H40N6O7 (680.7674)
ESI-TOF-MS: 681[M+H]+
실시예 41
40mmol의 3-브로모벤조니트릴, 40mmol의 (S)-페닐글리신, 60mmol의 탄산칼륨 및 4mmol의 요오드구리(I)를 50㎖의 무수 디메틸아세트아미드내에서 불활성 가스(N2)하에 100℃로 24시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 단편 I를 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
각각 20mmol의 Boc-사르코신, HOBt, 디이소프로필 카보디이미드(DIC), 피페라진 및 트리에틸아민을 110㎖의 디메틸포름아미드(DMF)내에서 실온(RT)으로 밤새 교반하였다. 진공하에 용매의 제거 후, 수득한 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득한 생성물을 20㎖의 트리플루오로아세트산 및 20㎖의 디클로로메탄의 혼합물내에서 실온으로 5시간 동안 교반하였다. 용매의 제거 후, 단편 II를 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
각각 2mmol의 단편 I, 단편 II, DIC, HOBt 및 트리에틸아민을 14㎖의 DMF내에서 실온으로 밤새 교반하였다. 용매의 제거 후, 조생성물을 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 시아니드를 아미딘으로 전환시키기 위해서, 1mmol의 시아니드를 10㎖ 클로로포름내 용해시키고, 무수 메탄올중의 염화수소의 포화 용액 5㎖를 거기에 부가하였으며 반응 혼합물을 4℃로 이틀 동안 정치시켰다. 진공하에 용매의 제거 후, 메탄올 중의 무수 암모니아 용액 20㎖를 거기에 부가하였고, 실온으로 4시간 동안 교반하였다. 목적하는 생성물, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드를 HPLC에 의해 정제하였다.
C29H34N6O3 (514.6327)
ESI-TOF-MS: 515[M+H]+
실시예 42
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-메틸-2-옥소-에틸}-2-페닐-아세트아미드를 수득하였다.
실시예 41과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 4개의 입체이성체를 또한 선택적으로 합성하였다.
C29H34N6O3 (514.6327)
ESI-TOF-MS: 515[M+H]+
실시예 43
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, [2-벤질옥시-5-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2-하이드록시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-페녹시]-아세트산을 수득하였다.
C36H38N6O7 (666.7403)
ESI-TOF-MS: 667[M+H]+
실시예 44
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 4-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-벤조산을 수득하였다.
C28H29N7O6 (559.5866)
ESI-TOF-MS: 560[M+H]+
실시예 45
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-메틸}-2-퀴놀린-4-일-아세트아미드를 수득하였다.
C26H25N7O2 (467.5349)
ESI-TOF-MS: 468[M+H]+
실시예 46
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-N-{2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸]-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C34H41N5O10 (679.7334)
ESI-TOF-MS: 680[M+H]+
실시예 47
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, N-[2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라히아드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C36H43N5O9 (689.7722)
ESI-TOF-MS: 690[M+H]+
실시예 48
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, (3-{(3-카밤이미도일-페닐아미노)-[2-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-옥소-에틸-카바모일]-메틸}-페녹시)-아세트산을 수득하였다.
C30H33N5O7 (575.6268)
ESI-TOF-MS: 576[M+H]+
실시예 49
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, {3-[[2-(4-아세틸-4-페닐-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸카바모일]-(3-카밤이미도일-페닐아미노)-메틸]-페녹시}-아세트산을 수득하였다.
C32H35N5O6 (585.6657)
ESI-TOF-MS: 586[M+H]+
실시예 50
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, [3-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-페녹시]-아세트산 3급 부틸 에스테르를 수득하였다.
C33H38F2N6O5 (636.7048)
ESI-TOF-MS: 637[M+H]+
실시예 51
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 2-(5-카밤이미도일-2-메톡시-페닐아미노)-N-{2-[4-(2-메톡시페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-2-[2-(3,4,5-트리하이드록시-6-하이드록시메틸-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-페닐]-아세트아미드를 수득하였다.
C35H44N6O10 (708.7751)
ESI-TOF-MS: 709[M+H]+
실시예 52
실시예 1과 유사하게, 및 상응하는 적절한 개시 물질을 사용하여, 4-[4-((3-카밤이미도일-페닐아미노)-{2-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸카바모일}-메틸)-3-메톡시페녹시]-부틸산을 수득하였다.
C33H40N6O7 (632.7228)
ESI-TOF-MS: 633[M+H]+
인자 Xa 활성에 대한 억제 작용을 증명하기 위해서, 발색성 펩타이드 기질을 사용하였다. 상기 기술된 화합물에 의한 인자 Xa의 아미드 분해 활성의 억제는 하기 증명되었다. 측정은 실온으로 미세역가 플레이트에서 수행하였다. 화합물을 디메틸 설폭사이드내에 용해시켰고, 5㎕의 상기 용액을 완충액(pH: 8.0 및 50mM 트리스-HCl, 100mM NaCl, 0.1% PEG 6000 및 0.05% Tween 80을 사용한다) 중의 사람 재조합 인자 Xa(Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN, USA) 1nM 용액에 부가하였다. 최종적으로, 완충액 중의 200μM의 N-메톡시카보닐-D-노르루실-글리실-L-아르기닌-4-니트라닐라이드 아세테이트(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)를 부가하였고, 기질의 가수분해를 20분에 걸쳐 Spectra Flour Plus 분광광도계(Tecan, Crailsheim, Germany)를 사용하여 모니터링하였다. IC50값은 Erithacus Software Ltd.(Staines, Middlesex, UK)에서 제조된 "GraFit 4" 프로그램에 의해 계산하였다. 동역학이 경쟁적 억제를 포함한다는 가정상에서, Cheng-Prusoff 방정식: Ki= IC50/(1+[S]/Km])(Cheng and Prusoff, Biochemical Pharmacology 1973, 22: 3099-3108)에 의해 Ki값을 측정할 수 있었다. Hepes 완충액(pH 7.8) 중의 기질로서 사용된 토실-글리실-프롤릴-라이신-4-니트라닐라이드 아세테이트인 것만 제외하고, 동일한 방법이 상기 화합물에 의한 재조합 사람 트립타아제(Promega, Madison, WI, USA)의 단백질 가수분해 활성의 억제를 측정하는데 사용되었다.
상기 언급된 실시예의 IC50값은 1nM 내지 1μM의 범위이다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 약리학적으로 허용되는 제형.
    화학식 I
    상기식에서,
    X는 Cl, Br 또는 R1-N=CH(-NH2)-[여기서, R1은 H, -OH, -C(=O)OR2, 알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시 또는 헤테로알킬 그룹(예를 들어, 알콕시, 아실 또는 아실옥시)이고, R2는 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬이다]이고;
    Ar은 아릴렌, 헤테로아릴렌, 헤테로아릴알킬렌 또는 아르알킬렌이고, 이때 X는 방향족 환계와 직접 결합되어 있으며;
    R3은 H, 알킬, 헤테로알킬 또는 아르알킬이고;
    그룹 R4는 서로 독립적으로 하나 이상의 -OH 또는 -NH2라디칼로 치환될 수있는 알킬 그룹이거나, 헤테로알킬 그룹, 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹 또는 아르알킬 그룹[이때, 이들 그룹들은 알킬, 헤테로알킬(예를 들어, 알콕시, 아실 또는 아실옥시), 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아르알킬로부터 선택된 하나 이상의 비치환된 그룹으로 치환될 수 있다]이거나, 하이드록실 그룹 또는 글리코실옥시 그룹이며;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    R5는 H, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬이며;
    R6및 R7은 서로 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 아릴-헤테로사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬[이때, 이들 그룹들은 알킬, 헤테로알킬(예를 들어, 알콕시, 아실 또는 아실옥시), 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아르알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다]이거나,
    헤테로사이클로알킬 환계, 특히 아릴헤테로사이클로알킬 환계(예를 들어, 아릴-피페라지닐), 또는 헤테로아릴 환계의 일부를 함께 형성[이때, 이들 환계는 알킬, 헤테로알킬(예를 들어, 알콕시, 아실 또는 아실옥시), 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아르알킬, -OH 및 -NH2로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다]하고;
    R8은 H, 알킬, 헤테로알킬, 카보사이클릭 그룹, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 아르알킬이거나, R5와 함께, 헤테로사이클로알킬 환계의 일부를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, X가 R1-N=C(-NH2)-인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 H, OH 또는 C1-C4-알콕시인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 치환되거나 비치환된 메타-페닐렌인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 X에 대한 파라 위치에서 OH, NH2, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬아미노 또는 C2-C6-디알킬아미노 그룹 또는 할로겐 원자로 치환되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R4가 서로 독립적으로 OH, -OCH2COOH, -COOH, C1-C4-알콕시 또는 글리코실옥시 그룹 또는 할로겐 원자인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 H, C1-C6-알킬, C1-C6-헤테로알킬 또는 천연 아미노산의 측쇄인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R6및 R7이 함께 아릴-피페라지닐 환의 일부를 형성하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R8이 H 또는 C1-C6-알킬인 화합물.
  12. 활성 성분으로서 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 인자 Xa를 억제하기 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도.
  14. 혈전색전증 상태, 동맥 재협착, 패혈증, 암, 급성 염증 또는 인자 Xa 활성에 의해 매개된 기타 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도.
  15. 혈관 수술에 적용하기 위한 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도.
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