KR20030072352A - Ｓｎ-38 지질 복합체 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세포 증식에 의하여 야기되는 질병을 치료하기 위한, 구체적으로 포유동물 및 더욱 구체적으로는 인간의 암을 치료하기 위한 신규한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 상기 치료학적 조성물은 다양한 중성 또는 전하를 띤 지질 및, 바라직하기로는 카르디올리핀을 포함할 수 있는 SN-38 지질 복합체를 포함한다. 상기 조성물은 SN-38을 복합체내로 효과적으로 결합시킬 수 있으며 상대적으로 고농도의 SN-38을 용해시킬 수 있다.

Description

ＳＮ-38 지질 복합체 및 사용 방법{ＳＮ-38 lipid complexes and methods of use}
미국특허 제4,473,692호에 처음으로 개시된, 7-에틸-10-히드록시캄토테신 (SN-38) 및 더욱 공식적 명칭으로는 (+)-(4S)-4,11-디에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3′,4′:6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H, 12H)-디온으로 알려진 화합물은 캄토테신(camptothecin)의 유도체인 이리노테칸(irinotecan)의 활성 대사산물(metabolite)이다. 상기 화합물은 가역적 단일 각닥 절단을 유도함으로써 DNA의 뒤틀림 스트레인을 해소하는 효소인 토포이소머라제(topoisomerase) I 효소에 결합하는 것으로 여겨진다. 상기 결합된 SN-38은 토포이소머라제 I에 의한 단일 가닥 절단의 재연결을 저해하여, 외견상 다른 방법으로 상기 절단을 충분하게 복구할 없는 포유동물 세포에서 세포독성을 유발하는 것으로 보인다.
이리노테칸의 SN-38로의 대사적 전환은 캄토테신 부위와 디피페리디노(dipiperidino) 측쇄 사이의 카르바메이트 결합의 카르복시에스터라제(carboxyesterase)-매개 절단에 의하여 간에서 주로 일어난다.다음으로, 이 유도체는 접합되어 글루쿠로니드(glucuronide) 대산산물을 형성한다.
SN-38는 인간 및 설치류 종양 세포주로부터 정제된 토포이소머라제 I의 저해제로서 이리노테칸 보다 약 1,000 배 더 강력하다. 인 비트로 세포독성 분석에 의하면, SN-38은 이리노테칸 보다 2,000배까지 더 강력한 것으로 나타났다. 결과적으로, SN-38은 아주 효과적인 항암제(antineoplastic agent)로서의 잠재력이 있다. 더욱이, SN-38은 간에 의한 활성화를 필요로 하지 않는다는 점에서 그의 캄토테신 전구체에 비하여 유리하다. 그러므로, 적절한 제제가 전신적 치료방법 뿐만 아니라 국부적 치료방법에 사용될 수 있다.
SN-38은 수성 용액에 극히 불용성이다. 물에 대한 용해도 결여에도 불구하고, SN-38은 또한 지질 막에 대하여 친화성(affinity)이 낮으며, 상기 지질막으로부터 수상으로 침전되는 경향이 있다. 이들 용해도 특성은 치료제로서 SN-38을 사용하는데 방해가 된다. 더욱이, 반복 투여 후의 SN-38의 효과는 다중약물 저항성의 발생에 의하여 제한되는데, 상기 다중약물 저항성은 SN-38의 효과를 감소시킬 수 뿐만 아니라 임의 다른 항암제의 효과도 감소시킨다. SN-38의 일반적인 세포독성도 또한 치료학적으로 사용하는데 제한이 된다.
따라서, SN-38가 세포증식과 관련된 질병의 치료에 효과적으로 사용될 수 있도록 SN-38 효능을 개선시키는 제제가 필요하다. 그러한 제제는 적절한 용해도 및 독성 특성을 가지고, 암과 같은 특정의 세포증식과 관련된 질병의 치료에 유용할 것이다.
본 발명은 그러한 조성물 및 방법을 제공한다. 추가의 발명적 특징 뿐만 아니라, 본 발명의 이들 및 다른 장점은 본 명세서에서 제공되는 본 발명에 대한 설명로부터 명확하게 될 것이다.
본 발명은 SN-38과 지질의 복합체, 그들의 제조방법, 및 그들의 질병, 특히 진핵 세포 증식과 관련되는 질병 치료에의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 신규의 SN-38 조성물, 그들의 제조방법, 및 암, 특히 포유동물, 특히 인간에서의 암과 같은 진핵세포를 증식시킴으로써 야기되는 질병을 치료하는 데 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다. 상기 SN-38 조성물은 지질과 복합체화되어 있는 SN-38을 포함하고, 여기서 상기 SN-38 중 50중량%를 초과하는 SN-38가 지질과 복합체화되어 있다. 상기 복합체에는 리포좀이 포함되고, 임의의 다양한 중성 또는 전하를 띤 지질 물질을 포함할 수 있으며, 바람직하기로는 카르디올리핀을 포함한다. 적당한 지질에는 안정한 약제학적 제제를 제공하고 포유동물에의 투여를 촉진하기 위하여 SN-38에 결합하는 임의의 약제학적으로 허용가능한 친유성 물질(liphophilic material)을 포함한다. 카르디올리핀은 합성되거나 천연으로부터 유래할 수 있다. 상기 지질 복합체는 순 음전하 또는 양전하를 띠거나 중성일 수 있다. 바람직하기로는, 상기 복합체는 또한 α-토코페롤을 포함한다. 상기 SN-38 복합체는 항암제, 항진균제, 항생제 또는 다른 활성제를 포함하는, SN-38 이외의 2차 치료제와 함게 유익하게 사용될 수 있다. 리포좀 복합체는 필요에 따라, 다라멜라 소포(vesicle), 단일라멜라 소포 또는 그들의 혼합물일 수 있다. 본 발명은 또한 그러한 SN-38 복합체를 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 치료학적으로 효과적인 상기 SN-38 복합체가 약제학적으로 허용가능한 부형제 중에 포함되어지고, 인간과 같은 포유동물에 투여되어 암과 같은 증식성 질병을 치료하는 방법에관한 것이다.
상기 SN-38 복합체를 제조하는 하나의 구체적인 바람직한 방법에 있어서, SN-38은 알칼리성 용액에 용해되고 지질 필름을 수화하여 리포좀을 형성하기 위하여 사용된다.
본 발명은 SN-38을 포유동물 숙주에 전달하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 조성물 및 방법은 SN-38의 용해도 문제의 회피, 높은 SN-38 및 복합체 안정성, 고농도로 SN-38을 볼루스(bolus) 또는 단기 주입(infusion)으로 투여할 수 있는 능력, 감소된 SN-38 독성, 증가된 SN-38의 치료학적 효능 및 다중약물 저항성의 조절이 특징적인 특성이다.
본 발명의 조성물은 바람직하기로는 카르디올리핀을 포함하는 SN-38을 갖는 지질 복합체이다. 적절한 복합체는 안정한 약제학적 제제가 제조되고 사용될 수 있도록 용해도 특성을 부여하는 친유성 화합물에 결합한 SN-38을 갖는 것이 특징이다. 상기 복합체에는 리포좀 및 마이셀이 포함되나, 여기에 한정되는 것은 아니다. 상기 복합체에 있어서, 상기 SN-38은 공유, 소수성, 정전기적, 수소 또는 다른 결합에 의하여 상기 지질에 결합될 수 있고, 상기 SN-38이 리포좀의 내부에 단순히 포집되는 경우 균일하게 결합된 것으로 여겨진다. 상기 SN-38 조성물은 지질과 복합체화된 SN-38을 포함하고, 여기서 상기 SN-38 중 약 50중량%를 초과하는 SN-38이 상기 지질과 복합체화되어 있고, 더욱 바람직하기로는, 약 70중량%, 더더욱 바람직하기로는, 약 80중량% 그리고, 가장 바람직하기로는, 약 90중량%를 초과하는 SN-38이 상기 지질과 복합체화되어 있다.
바람직하기로는, 상기 SN-38 지질 복합체는 카르디올리핀을 포함한다. 임의의 적당한 카르디올리핀이 사용될 수 있다. 예를 들면, 카르디올리핀은 천연으로부터 정제될 수 있거나 당업계에서 알려진 방법에 의하여, 테트라미리스틸카르디올리핀과 같이, 화학적으로 합성될 수 있다.
상기 SN-38 복합체는 일반적으로 카르디올리핀외에 다른 복합체화제(complexing agent)를 포함한다. 적당한 복합체화제에는 친수성 영역과 소수성 영역을 갖는 약제학적으로 허용가능한 합성, 반합성(변형된 천연물) 또는 천연 화합물이 포함된다. 그러한 화합물에는 순 양성, 음성, 또는 중성 전하를 가질 수 있거나 전하가 없는 양쪽성 분자가 포함된다. 적당한 복합체화제에는 합성되거나, 난 또는 콩과 같은 천연자원으로부터 유래할 수 있는 인지질과 같은 화합물이 포함된다. 적당한 인지질에는 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜세린(PS), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딕산(PA), 포스파티딜이노시톨(PI), 스핀고미엘린(SPM), 등 단독 또는 그 조합과 같은 화합물이 포함된다. 인지질 디미리스토일포스파티딜콜린(DMPC), 디미리스토일포스파티딜글리세롤(DMPG), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 디올레오일포스파티딜콜린(DOPC), 디올레오일포스파티딜글리세롤(DOPG), 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 디아라키도노일포스파티딜콜린(DAPC), 또는 수소화된 콩 포스파티딜콜린(HSPC)가 사용될 수 있다.
상기 SN-38 지질 복합체는 일반적으로 콜레스테롤, 콜레스테롤의 폴리에틸렌글리콜 유도체(PEG-콜레스테롤), 코프로스타놀, 콜레스탄올, 또는 콜레스탄, 또는α-토코페롤과 같은 하나이상의 스테로이드 성분을 포함한다. 상기 SN-38 지질 복합체는 또한 콜레스테롤 헤미석시네이트(CHS), 콜레스테롤 설페이트 등과 같은 스테롤 유도체를 포함할 수 있다. α-토코페롤 헤미석시네이트(THS)과 같은 토코페롤의 유기산 유도체가 또한 사용될 수 있다. 적절한 SN-38 복합체는 또한 당지질(glycolipid) 또는 천연 또는 유도체화된 지방산 등과 함께 형성될 수 있다.상기 바람직한 SN-38 복합체화제에는 리포좀을 형성하기 위하여 결합되어 있는, 카르디올리핀, 포스파티딜 콜린, 콜레스테롤, 및 α-토코페롤을 포함한다.
임의의 적당한 양의 SN-38이 사용될 수 있다. 적당한 양의 SN-38은 본 발명의 복합체에 안정하게 결합되어질 수 있는 그러한 양이다. 상기 SN-38은 상기 조성물에 약 0.01 내지 약 5mg/ml, 바람직하기로는, 약 0.1 내지 약 4mg/ml, 더욱 바람직하기로는, 약 0.5 내지 약 3mg/ml, 더욱 더 바람직하기로는, 약 0.8 내지 약 2mg/ml, 가장 바람직하기로는, 약 1 내지 약 1.5mg/ml의 농도로 존재하여야 한다.
또한 적절한 조성물은 일반적으로 약 1 내지 50중량% 카르디올리핀, 바람직하기로는, 약 2 내지 25 중량% 카르디올리핀, 또는 가장 바람직하기로는, 약 5 내지 약 20중량% 카르디올리핀을 포함한다. 그러한 조성물은 또한 일반적으로 약 1중량% 내지 약 95중량% 포스파티딜콜린, 또는 가장 바람직하기로는 약 20중량% 내지 약 75중량% 포스파티딜콜린을 포함한다. 상기 바람직한 조성물은 또한 일반적으로 약 0.001중량% 내지 약 5중량% 농도의 α-토코페롤을 포함한다.
상기 복합체화제는 알려진 방법에 의하여 리포좀을 생성시키는데 사용되는 경우, 리포좀-형성 물질로도 또한 여겨질 수 있다. 상기 바람직한 복합체를 형성시키기 위하여, 상기 복합체화제는 그 자체가 용해되거나 적당한 용매 중에 SN-38을 포함하는, 다른 친유성 성분과 함께 용해될 수 있다. 적당한 용매는 충분한 용해도를 제공하고 약제학적으로 허용가능하지 않은 양의 약제학적으로 허용가능하지 않은 잔류량을 남기지 않고 증발될 수 있는 용매들이다. 예를 들면, 상기 카르디올리핀은 비극성 또는 에탄올, 메탄올, 클로로포름, 또는 아세톤과 같은 약간 극성인 용매 중에 용해될 수 있다. 적당한 SN-38 용매의 예에는 메탄올, 클로로포름, 아세톤 또는 수성 알칼리성 용매가 포함된다.
일반적으로, 상기 방법은 용해된 친유성 성분을 함께 혼합하고 용매를 증발 또는 감압동결건조(lyophilization)하여 균질한 지질 필름을 형성하는 것과 관련된다. 용매 증발은 상기 성분의 안정성을 보존하는 적당한 수단에 의할 수 있다. 대부분의 SN-38이 그 화학적 구조 또는 그 화학적 구조와 평형을 이루고 있는 화학적 구조를 유지하고 있는 한 SN-38은 안정하다고 할 수 있다. SN-38과 평형을 이루고 있는 화학적 구조는 특히 높은 pH에서 큰 용해도를 제공하고 pH가 낮아졌을 때는 SN-38로 전환되는 구조를 포함한다.
다음으로, 리포좀 또는 마이셀을 포함하는 SN-38 복합체는 상기 건조 지질 필름 혼합물에 적당한 용매를 첨가함으로써 형성될 수 있다. 적당한 용매에는 약제학적으로 허용가능한 극성 용매가 포함된다. 일반적으로, 용매는 약제학적으로 허용가능한 염, 버퍼, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 수성 용매이다. 한 방법에 있어서, 지질 필름은 알칼리성 pH를 갖는 SN-38의 수성 용액으로 수화된다. 적당한 pH 범위는 약 7 내지 약 11이고, 바람직하기로는, pH 약 8 내지 약 10이고, 가장바람직하기로는, pH 약 9 내지 약 10이다. 적당한 pH를 갖는 수성 용액은 적당한 양의 용해된 NaOH를 갖는 물로부터 제조될 수 있다. 또한, 그러한 용액은 원하는 pH의 약 1 pH 단위 내에서 pK를 갖는 Tris HCl과 같은, 버퍼로 제조될 수 있다.
상기 리포좀 복합체는 격렬하게 혼합하면서 수성 용액 중에 상기 지질을 분산시킴으로써 형성된다. 선택된 방법이 상기 지질 필름과 극성 용매사이에 충분한 전단력을 유도하여 상기 혼합물을 강하게 균질화하고 상기 소망의 복합체를 형성시키는 한 어떠한 혼합 방법이라도 사용될 수 있다. 예를 들면, 혼합은 보텍싱(vortexing), 자기적 교반, 및/또는 초음파처리에 의할 수 있다. 다라멜라 리포좀을 얻고자 하는 경우, 상기 용액을 단순히 보텍싱함으로써 형성될 수 있다. 단일라멜라 리포좀을 얻고자 하는 경우, 초음파처리 또는 여과 단계가 상기 방법 중에 포함된다.
리포좀성 SN-38 복합체는 SN-38, 카르디올리핀, 콜레스테롤, 포스파티딜 콜린 및 α-토코페롤을 적당한 용매 중에서 혼합하여 균질한 혼합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 상기 혼합물은 건조되어 지질 필름을 형성하고 물 또는 수성 용액의 첨가 및 혼합에 의하여 수화되어 리포좀을 형성한다.
또한, SN-38 리포좀은 (SN-38을 제외한) 상기 친유성 성분을 함께 용해하고 증발시켜 지질 필름을 형성함으로써 제조될 수 있다. SN-38 용액은 알칼리성 pH에서 수성 용액 중에서 제조되고 상기 건조 지질 필름을 수화하기 위하여 사용되어 리포좀을 형성한다.
일반적으로, SN-38가 포집된 리포좀을 형성하는 한 임의의 적당한 리포좀 형성 방법이 사용될 수 있다. 다라멜라(multilamellar) 소포, 안정한 복수라멜라(plurilamellar) 소포 및 역상 증발 소포가 사용될 수 있다. 사용되는 제조방법에도 불구하고, 본 발명은 SN-38-포집 리포좀 조성물을 포함하고자 하는 것이다.
적당한 리포좀은 중성, 음전하 또는 양전하를 띨 수 있으며, 상기 전하는 상기 리포좀 성분의 전하와 상기 리포좀 용액의 pH의 함수이다. 예를 들면, 중성 pH에서, 양성 전하를 띤 리포좀이 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 및 스테아릴 아민의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 음전하를 띤 리포좀은 예를 들면, 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 및 포스파티딜세린으로부터 형성될 수 있다.
표적화제(targeting agent)가 상기 SN-38 복합체에 결합되어 상기 복합체를 특정한 조직 또는 기관을 표적으로 하여 이동하게 할 수 있다. 상기 표적화제는 상기 복합체에 공유, 정전기적, 또는 소수성 결합을 통하여 결합될 수 있다. 적당한 표적화제에는 원하는 조직 또는 기관을 표적으로 하는 것으로 알려진 탄수화물 및 단백질 또는 다른 제제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 참조에 의하여 본 명세서에 포함되는 미국특허 제6,056,973호에는 많은 표적화제 및 표적 세포가 개시되어 있다(칼럼 11, 1∼41 라인 참조). 적당한 접합체(conjugate)를 제조하는 방법이 또한 개시되어 있다(칼럼 11, 55라인∼칼럼 14, 20라인).
SN-38 복합체는 그 크기 분포를 조절하기 위하여 적당한 여과기를 통하여 여과될 수 있다. 적당한 여과기에는 여과물(filtrate)로부터 리포좀의 원하는 크기 범위를 얻기 위하여 사용될 수 있는 것들이 포함된다. 예를 들면, 상기 리포좀은형성된 다음, 약 5 마이크로미터 이하의 직경을 갖는 리포좀을 얻기 위하여 5 마이크로미터 여과기를 통하여 여과될 수 있다. 또한, 1㎛, 500nm, 200nm, 100nm 또는 다른 여과기들이 각각 약 1㎛, 500nm, 200nm, 100nm의 직경 또는 적당한 다른 크기 범위를 갖는 리포좀을 얻기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 여과는 하기한 바와 같이, 액상 부형제 또는 희석제(diluent) 중에서 제제화된 후에 이루어질 수 있다.
필요에 따라, 리포좀을 증발 또는 감압동결건조(lyophilization)와 같은 방법에 의하여 건조하고, 상기 리포좀을 바람직한 극성 용매에 재부유시킬 수 있다. 리포좀이 감압동결건조되는 경우, 안정성을 제공하기 위하여 감압동결건조하기 전에 비환원당이 첨가될 수 있다. 그러한 적당한 당 중 하나는 자당이다. 리포좀이 SN-38을 포함하는 알칼성, 수성 용매로 지질 필름을 수화함으로써 형성되는 경우, 상기 감압동결건조된 리포좀을 재부유시키기 위하여 낮은 pH의 버퍼를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 리포좀을 재부유하는데 적당한 용매에는 예를 들면, pH 약 3.5를 갖는 락테이트 완충 용액이 포함된다.
본 발명은 비독성, 불활성 약제학적으로 적당한 부형제 외에, 상기 SN-38 복합체를 포함하는 약제학적 조성물(preparation) 및 그러한 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 비독성, 불활성 약제학적으로 적당한 부형제란 고형, 반고형 또는 액상 희석제(diluent), 충진재(filler) 및 모든 종류의 제제화 보조제로서 이해될 수 있다.
본 발명은 또한 투여량 단위(dosage unit)로 된 약제학적 조성물을 포함한다. 이는 상기 조성물이 상기 SN-38 복합체의 함량이 개별 투여량의 분율 또는 복수배에 해당하는 개별 단위(part), 예를 들면, 캡슐, 알약(pill), 좌약 및 앰퓰의 형태로 되어 있다는 것을 의미한다. 상기 투여량 단위는 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4 개별 투여량 또는 개별 투여량의 1/2, 1/3 또는 1/4을 포함할 있다. 개별 투여량은 바람직하기로는 1회 투여에 제공되고 보통 1일 투여량 전체, 1/2, 1/3, 또는 1/4에 해당하는 SN-38의 양을 포함한다.
정제, 드라지(dragee), 캡슐, 알약, 과립, 좌약, 액제, 현탁액(suspension), 및 유탁액(emulsion), 반죽(paste), 연고, 겔, 크림, 로션, 분말 및 연무(spray)가 적당한 약제학적 조성물일 수 있다.
경구 투여 형태에 대하여, 상기 SN-38 복합체는 정제, 캡슐, 로젠지, 분말, 시럼, 수성 액제, 현탁액 등의 형태로 사용될 수 있다. 락토즈, 소듐 시트레이트 및 인산의 염과 같은 담체가 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 더욱이, 전분과 같은 붕해제 및 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 포함될 수 있다. 락토즈와 같은 희석제 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜이 캡슐 형태의 투여량 조성물에 사용될 수 있다. 상기 활성 성분은 경구용 수성 현탁액을 생성하기 위하여 유화제 및 현탁화제(suspending agent)와 함께 조합되어 사용될 수 있다. 감미제(sweetener)와 같은 풍미제(flavoring agent)가 필요에 따라 첨가될 수 있다.
국소 투여 및 좌약에 대하여, 약물 복합체는 적당한 수용성 또는 수불용성 부형제, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 특정한 지방 및 이들 물질의 에스테르 또는 혼합물의 첨가에 의하여 알려져 있는 바와 같은 겔, 오일 및 유탁액의 형태로 제공될 수 있다. 적당한 부형제는 상기 부형제 중의 상기 약물 복합체가 충분히 안정하여 치료용으로 사용될 수 있는 부형제이다.
상기 약제학적 조성물은 예를 들면, 상기 복합체화된 SN-38을 적당한 부형제와 혼합하는 방법과 같은, 알려진 방법에 따른 통상적인 방식에 의하여 투여용으로 제조된다.
본 발명은 또한 암소, 말, 돼지, 개 또는 고양이와 같은 포유동물의 질병, 특히 암과 같은 세포 증식에 의하여 야기되는 질병의 예방, 개선 및/또는 치료하는데 있어서, 본 발명에 따른 SN-38 및 본 발명에 따른 SN-38을 포함하는 약제학적 조성물의 사용을 포함한다. 그러나, 인간 환자의 치료, 특히 암 및 다른 세포증식에 의하여 야기되는 질병에 대하여 사용하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 조성물은 인간 다발성 경화증 뿐만 아니라 림포마, 난소, 유방, 폐 및 결장(colon) 암의 치료에 특정한 용도를 갖는다.
상기 활성 화합물 또는 그 약제학적 조성물은 경구, 비경구적(parenterally), 복막내, 직장으로 또는 종양내 주입에 의하여 투여될 수 있다. SN-38은 간에 의한 활성화를 필요로 하지 않기 때문에, 본 발명의 조성물을 팔 또는 다리, 또는 사람의 경우 손에 직접적으로 주입하는 것(directed injection)과 같이, 국부적으로 이용하기에 유리하다.
체중 약 70kg의 사람에, 체중 kg 당 약 0.1 내지 2mg 또는 약 0.5 내지 1mg SN-38이 투여될 수 있다. 바람직하기로는, 체중 kg 당 약 0.5 내지 2mg SN-38가 투여된다. 그러나, 상기 투여량으로부터 벗어날 필요가 있을 수 있으며, 특히 치료되어질 대상의 성질 및 체중, 질병의 성질 및 경중, 조성물의 성질 및 약물의 투여 및 투여에 걸리는 시간 또는 간격의 함수로서 상기 투여량으로부터 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일부의 경우에는 활성 화합물의 상기 양보다 적은 양으로 충분할 수 있고, 어떤 경우에는 활성 화합물의 상기 양을 초과하여야 한다. 상기 SN-38의 구체적인 최적 투여량 및 투여 형태는 사용가능한 방법을 통하여, 당업자에 의하여 결정될 수 있다. 적당한 양은 실험적 연구에서 결정된, 과도한 독성을 갖지 않는 치료학적으로 효과적인 양이다.
카르디올리핀-함유 조성물의 중요한 장점은 SN-38에 노출되는 암세포의 다중약물 저항성을 조절하는 방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 조성물은 SN-38로 화학요법을 받고 있는 암세포가 상기 SN-38에 대하여 저항성을 유발하는 경향을 감소시키고, 암세포가 탁솔 또는 독소루비신과 같은 다른 치료제에 대한 저항성을 유발하는 경향을 감소시킨다. 따라서, 다른 약제가 SN-38과 조합하여 본 발명의 치료에 유익하게 이용될 수 있다.
이상 본 발명을 설명하였으며, 이하 본 발명의 특정한 실시예를 참조하여 설명한다. 이들 실시예는 예시적인 목적으로만 제공되며, 본 발명을 한정하고자 하는것은 아니다.
실시예1
SN-38(3μmole)을 3μmole 카르디올리핀을 포함하는 클로로포름에 용해될 수있다. 이 혼합물에, 헥산에 용해된 포스파티딜콜린 14 μmole과 클로로포름 중의콜레스테롤 10μmole을 첨가할 수 있다. 상기 혼합물을 약하게 교반하고, 상기 용매를 30℃ 미만에서 진공하에 증발시켜 지질과 약물의 얇은 건조 필름을 형성할 수 있다. 다음으로, 염수(saline) 용액 2.5ml을 첨가하고, 보텍싱을 통하여 상기 성분을 격렬하게 혼합하여 리포좀을 형성할 수 있다. 다음으로, 상기 플라스크를 보텍싱하여 다라멜라 리포좀을 제공하고, 선택적으로 소니케이터(sonicator) 중에서 초음파처리하여 작은 단일라멜라 리포좀을 제공할 수 있다. SN-38 포집(encapsulation)의 효율은 적당한 수성 용매 중에서 대상 리포좀의 분액을 밤새 투석하거나 50,000xg에서 1시간 동안 대상 리포좀의 분액을 원심분리하여 결정될 수 있다. 그런 다음, 상기 리포좀 분액(fraction)을 메탄올에 용해시키고, 역상 HPLC와 같은 HPLC를 사용한 표준 방법을 통하여 분석한다. 리포좀 중의 SN-38의 상기 포집 효율은 일반적으로 초기 투입량의 80 내지 95%이다.
실시예2
유사한 실험적 조건이 약물 및 지질의 다양한 양에 대하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 6μM SN-38, 6μM 카르디올리핀, 28 μM 포스파티딜 콜린 및 20μM 콜레스테롤의 농도를 적당한 용매에 용해시키고, 상기 용매를 증발시키고, 7% 트레할로즈-염수 용액과 같은 적당한 수성 용액에 상기 건조된 지질/약물 필름을 분산시키는 방식으로 사용될 수 있다. 상기 리포좀의 수화는 상기 혼합물을 보텍싱 및/또는 초음파처리함으로써 촉진될 수 있다. 다음으로, 상기 리포좀을 필요에 따라, 투석하고, 실시예1에 기재한 바와 같이, 리포좀 중의 상기 SN-38의 백분율 포집을 측정할 수 있다. 일반적으로, SN-38 포집은 HPLC로 분석하였을 때 약 75%를 초과하고더욱 일반적으로는 약 86% 내지 95%이상이다.
실시예3
SN-38을 2.5ml 부피 중에 약물 3μM, 디팔미토일 포스파티딜 콜린 15μM, 카르디올리핀 1μM, 및 콜레스테롤 9μM을 사용하여 리포좀 중에 포집할 수 있다. 상기 약물 및 지질 혼합물을 진공하에서 증발시키고 동일한 부피의 염수 용액에 재부유시킬 수 있다. 상기 공정의 잔여 공정은 상기한 바와 유사하다. 상기 SN-38 포집 효율은 일반적으로 이 시스템에서 75% 보다 높다.
실시예4
본 실시예에 있어서, 실시예1에 개시된 방법에 의하여 제조된 2μM SN-38, 2μM 포스파티딜세린, 11μM 포스파티딜 콜린, 2μM 카르디올리핀, 및 7μM 콜레스테롤을 포함하는 리포좀은 SN-38 포집 효율이 75% 보다 클 것으로 여겨진다.
실시예5
본 실시예에서는 용액중에 1mg/ml를 초과하는 SN-38을 포함하는 리포좀을 예시하였다.
약 0.2g의 D-α-토코페롤산 석시네이트를 약 35-40℃로 데워진 약 1kg의 t-부틸 알콜에 첨가하여 지질 필름을 제조하였다. 상기 용액을 상기 토코페롤이 용해될 때까지 약 5분 동안 혼합하였다. 약 6.0g의 테트라미리스토일카르디올리핀을 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 약 5분 동안 혼합하였다. 약 10g의 콜레스테롤을 상기 용액에 첨가하고, 상기 용액을 약 5분 동안 더 혼합한 다음, 난(egg) 포스파티딜콜린 약 30g을 첨가하고 다시 5분안 혼합하였다. 상기 얻어진 지질 용액 중 약11g을 동결건조하여 지질 필름을 생성시켰다.
리포좀 SN-38을 제조하기 위하여, 상기 약물을 pH 8 내지 10을 갖는 수성 알칼리성 용액 중에 용해시켜 SN-38의 1.2mg/ml 용액을 제조하였다. 이 SN-38 용액 약 15ml를 상기 지질 필름을 포함하는 바이알에 첨가하였다. 상기 바이알을 부드럽게 회전(swirl)하고, 실온에서 30분 동안 수화시키고, 2분 동안 격렬하게 보텍싱하고, 조형(bath-type) 소니케이터에서 10분 동안 최대 강도로 초음파처리하였다. 상기 리포좀 용액의 pH를 산성 pH로 낮추었다. 이 방법을 사용하여 90중량%를 넘는 상기 SN-38이 리포좀의 형태로 지질과 복합체화되었다.
본 발명의 개시된 바에 의하여, 당업자가 상기 구체예에 대하여 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않은 범위에서 많은 변화 및 변형을 가할 수 있다는 것은 분명하다.

Claims (66)

  1. 약제학적으로 효과적인 양의 SN-38 및 지질를 포함하는 복합체로서 50중량%를 초과하는 상기 SN-38이 상기 지질의 일부분과 복합체화되어 있는 복합체, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 단계; 및 상기 조성물을 포유동물 숙주에 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 숙주에서 진핵세포를 증식시킴으로써 야기되는 질병을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 SN-38 복합체는 리포좀인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딕산, 포스파티딜이노시톨, 스핀고미엘린, 스테롤, 토코페롤, 지방산, 카르디올리핀, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 지질의 군으로부터 선택되는 지질 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지질은 카르디올리핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 카르디올리핀은 천연 카르디올리핀 및 합성 카르디올리핀으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 포유동물 숙주는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 SN-38은 진피로(dermally) 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 SN-38은 종양에 직접적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 SN-38은 정맥내로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물 중 SN-38 농도는 약 0.1mg/ml 이상에서 약 20mg/ml인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 SN-38의 약 40중량% 이상이 상기 지질과 복합체화되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 SN-38의 약 70중량% 이상이 상기 지질과 복합체화되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 SN-38의 약 90중량% 이상이 상기 지질과 복합체화되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제2항에 있어서, 상기 리포좀은 약 1마이크로미터 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제2항에 있어서, 상기 리포좀은 약 500nm 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제2항에 있어서, 상기 리포좀은 약 200nm 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제2항에 있어서, 상기 리포좀은 약 100nm 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. SN-38 및 카르디올리핀을 포함하는 지질을 포함하고, 상기 SN-38의 일부분이 상기 지질의 일부분과 복합체화되어 있는 것을 특징으로 하는 SN-38 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 지질은 포스파티딜콜린, 스테롤 및 토코페롤을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 지질은 디미리스토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디아라키도노일포스파티딜콜린, 난 포스파티딜콜린, 콩 포스파티딜콜린, 수소화된 콩 포스파티딜콜린 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 포스파티딜콜린을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 지질은 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 디스테아로일포스파티딜글리세롤, 디올레오일포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜글리세롤, 디아라키도노일포스파티딜글리세롤, 또는 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 포스파티딜글리세롤을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 상기 지질은 콜레스테롤, 콜레스테롤의 폴리에틸렌글리콜 유도체, 코프로스타놀, 콜레스탄올, 콜레스탄, 콜레스테롤 헤미석시네이트, 콜레스테롤 설페이트, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 스테롤을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 상기 복합체는 약 1마이크로미터 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 상기 복합체는 약 500nm 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제18항에 있어서, 상기 복합체는 약 200nm 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제18항에 있어서, 상기 복합체는 약 100nm 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제18항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제18항에 있어서, 상기 카르디올리핀은 천연 카르디올리핀 및 합성 카르디올리핀으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제18항에 있어서, 상기 복합체는 리포좀을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제18항에 있어서, 상기 복합체는 표적화제(targeting agent)를 더 포함하는것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 표적화제는 단백질인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 단백질은 항체, 항체 단편, 펩티드, 펩티드 호르몬, 수용체 리간드 및 그들의 혼합물로 이루어지는 단백질 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제30항에 있어서, 상기 표적화제는 탄수화물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제18항에 있어서, 상기 SN-38 농도는 약 0.01 내지 약 5mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제18항에 있어서, 상기 SN-38 농도는 약 0.1 내지 약 4mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제18항에 있어서, 상기 SN-38 농도는 약 0.5 내지 약 3mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제18항에 있어서, 상기 SN-38 농도는 약 0.8 내지 약 2mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제18항에 있어서, 상기 SN-38 농도는 약 1 내지 약 1.5mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제18항의 상기 조성물을 제조하는 단계 및 치료학적으로 효과적인 양의 상기 조성물을 그를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 포유동물 질병을 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 질병은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 암은 림포마, 난소, 유방, 폐, 간 또는 결장 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. SN-38 및 지질을 포함하고, 상기 SN-38의 약 50중량% 이상이 상기 지질의 일부분과 복합체화되어 있는 것을 특징으로 하는 SN-38 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 SN-38의 약 70중량% 이상이 상기 지질의 일부분과 복합체화되어 있는 것을 특징으로 하는 SN-38 조성물.
  44. 제42항에 있어서, 상기 SN-38의 약 80중량% 이상이 상기 지질의 일부분과 복합체화되어 있는 것을 특징으로 하는 SN-38 조성물.
  45. 제42항에 있어서, 상기 SN-38의 약 90중량% 이상이 상기 지질의 일부분과 복합체화되어 있는 것을 특징으로 하는 SN-38 조성물.
  46. 제42항에 있어서, 상기 SN-38 복합체는 리포좀인 것을 특징으로 하는 SN-38 조성물.
  47. 제42항에 있어서, 상기 지질은 포스파티딜콜린, 스테롤, 및 토코페롤을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 SN-38 조성물.
  48. 제42항에 있어서, 상기 지질은 디미리스토일포스파티딜콜린, 디스테아로일포스파티딜콜린, 디올레오일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 디아라키도노일포스파티딜콜린, 난 포스파티딜콜린, 콩 포스파티딜콜린, 수소화된 콩 포스파티딜콜린 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 포스파티딜콜린을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제42항에 있어서, 상기 지질은 콜레스테롤, 콜레스테롤의 폴리에틸렌글리콜 유도체, 코프로스타놀, 콜레스탄올, 콜레스탄, 콜레스테롤 헤미석시네이트, 콜레스테롤 설페이트, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 스테롤을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제42항에 있어서, 상기 복합체는 약 1마이크로미터 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  51. 제42항에 있어서, 상기 복합체는 약 500nm 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  52. 제42항에 있어서, 상기 복합체는 약 200nm 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  53. 제42항에 있어서, 상기 복합체는 약 100nm 이하의 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  54. 제42항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  55. 제42항에 있어서, 상기 복합체는 표적화제(targeting agent)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  56. 제55항에 있어서, 상기 표적화제는 단백질인 것을 특징으로 하는 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 단백질은 항체, 항체 단편, 펩티드, 펩티드 호르몬, 수용체 리간드 및 그들의 혼합물로 이루어지는 단백질 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  58. 제55항에 있어서, 상기 표적화제는 탄수화물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  59. 제42항에 있어서, 상기 SN-38 농도는 약 0.01 이상에서 약 5mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  60. 제42항에 있어서, 상기 SN-38 농도는 약 0.1 이상에서 약 4mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  61. 제42항에 있어서, 상기 SN-38 농도는 약 0.5 이상에서 약 3mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  62. 제42항에 있어서, 상기 SN-38 농도는 약 0.8 이상에서 약 2mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  63. 제42항에 있어서, 상기 SN-38 농도는 약 1 이상에서 약 1.5mg/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  64. 제42항의 상기 조성물을 제조하는 단계 및 치료학적으로 효과적인 양의 상기 조성물을 그를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는 포유동물 질병을 치료하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 질병은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 암은 림포마, 난소, 유방, 폐, 간 또는 결장 암인 것을 특징으로 하는 방법.
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