KR20030066186A - (ｅ)-터비나핀 또는 이의 염산염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (E)-터비나핀 또는 이의 염산염의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 또는 이의 염산염과 (E)-1,3-클로로프로펜을 출발물질로 하고, 상기 출발물질을 약염기 존재 하에 수용성 유기용매 또는 이의 수용액 상에서 반응시켜 (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민을 중간체로 제조한 후에, 팔라디움(Ⅱ)을 사용한 3,3-디메틸-1-부틴과의 커플링 반응을 수행하여 고수율, 고순도의 다음 화학식 1로 표시되는 (E)-터비나핀 또는 이의 염산염을 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

(Ｅ)-터비나핀 또는 이의 염산염의 제조방법{Process for preparation of Terbinafin}
본 발명은 (E)-터비나핀 또는 이의 염산염의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 또는 이의 염산염과 (E)-1,3-클로로프로펜을 출발물질로 하고, 상기 출발물질을 약염기 존재 하에 수용성 유기용매 또는 이의 수용액 상에서 반응시켜 (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민을 중간체로 제조한 후에, 팔라디움(Ⅱ)을 사용한 3,3-디메틸-1-부틴과의 커플링 반응을 수행하여 고수율, 고순도의 다음 화학식 1로 표시되는 (E)-터비나핀 또는 이의 염산염을 경제적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 터비나핀 또는 이의 염산염은 엔-인 구조를 가지는 항진균제로서 광범위한 약효를 나타내는 것으로 공지되어 있다.
터비나핀은 곰팡이 스쿠알렌 에폭시다제 억제제(fungal squalene epoxidase inhibitor)로서, 경구용으로 사용 가능하며 독성이 거의 없는 항진균제로 1980년 Sandoz사에 의하여 처음 합성되었다. 지금까지 알려져 있는 상기 화학식 1로 표시되는 터비나핀 또는 이의 염산염의 제조방법과 관련하여서는 특허로서 대한민국 특허공개 제97-61855호(한일합섬), 대한민국 특허 제161,803호(한일합섬), 유럽특허 제24,587호(Sandoz), 미국특허 제4,755,534호(Sandoz), 미국특허 제5,817,875호(Khashayar Krimian, et al.), 유럽특허 제421,302호(Banyu) 등이 있고, 그 외에도 여러 학술문헌으로서, 예컨대J. Med. Chem, 27, 1539(1984),Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, 320(1987),Tetrahedron Lett., 32, 6109(1996),Tetrahedron Lett., 37, 57(1996),Bull. Korean Chem. Soc., 18, 1218(1997),Tetrahedron Lett., 29, 1509(1988) 등에 기재되어 있다.
상기한 공지 방법들은 디메틸설폭사이드(DMSO) 사용으로 인한 제거의 어려움, 긴 반응시간(유럽특허 제421302호), 산업적으로 다루기 어려운 원료의 사용(유럽특허 제24587호, 미국특허 제4755534호), 트랜스 및 시스 혼합물의 생성(유럽특허 제24587호, 미국특허 제5817875호) 등의 단점들이 지적되어 왔다.
또한, 본 출원인 등에 의해 개발된 방법이 대한민국특허 제293,121호로 등록된 바도 있다.
본 발명자는 상기와 같은 종래 방법의 단점을 해결하고, 좀 더 경제적인 방법을 찾기 위하여 노력한 결과, 새로운 (E)-터비나핀의 제조방법을 발명하였다.
본 발명에 따른 제조방법에서는 유럽특허 제421302호의 특허의 단점을 극복하여 강염기 대신에 약염기를, 그리고 제거하기 쉬운 수용성 유기용매 또는 이의 수용액을 사용하여 고수율, 고순도의 목적화합물을 얻을 수 있었고, 또한Tetrahedron Lett., 32, 6109(1991)와Tetrahedron Lett., 37, 57(1996)을 참고로 하여 엔-인 커플링의 반응시간을 급격히 단축시키는 효과를 갖는다.
본 발명은
N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 또는 이의 염산염과 (E)-1,3-디클로로프로펜을 약염기 존재 하에 수용성 유기용매 또는 이의 수용액 중에서 0 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 15 시간 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 트랜스 형태의 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민을 제조하고,
이어서 팔라디움(Ⅱ) 촉매와, 촉매량의 CuI 및 아민, 3,3-디메틸-1-부틴을 순차적으로 가하여 다음 화학식 1로 표시되는 (E)-터비나핀 및 이의 염산염을 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 대한민국특허 제293121호의 개량발명으로서, 출발물질로서 입체이성질체인 (E)-1,3-디클로로프로펜을 선택 사용함과 동시에 반응용매를 비롯한 반응조건을 최적으로 유지시키므로써 최종적으로 합성되는 (E)-터비나핀의 수율 및 순도를 극대화시키는 방법에 관한 발명이다.
본 발명에 따른 (E)-터비나핀 또는 이의 염산염의 제조방법을 간략히 나타내면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에 의하면, 먼저 상기 화학식 2로 표시되는 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 또는 이의 염산염을 수용성 유기용매 또는 이의 수용액 중에 용해시킨 후 아세트산 나트륨과 같은 약염기 존재하에 (E)-1,3-디클로로프로펜과 반응시키게 되면, 상기 화학식 3으로 표시되는 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민을 고수율(>95%)로 합성할 수 있다. 이때, 본 발명에서는 반응용매로서 수용성 유기용매 또는 이의 수용액을 사용하였는 바, 수용성 유기용매는 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 메틸알콜, 에틸알콜 등이 포함되며, 바람직하게는 아세토니트릴, 아세톤 또는 이의 수용액이다. 용매의 양은 사용되는 상기 화학식 2로 표시되는 N-메틸-1-나프탈렌아민의 양에 대하여 4 내지 15배 사용하며, 바람직하게는 7 내지 10배이다. 수용액의 경우, 물의 양은 유기용매의 양에 대하여 1 내지 1/1000의 부피비로 사용하며, 바람직하게는 1/2 ∼ 1/50 부피비이다. 약염기는 아세트산 나트륨, 아세트산 포타슘 등이 포함되며, 바람직하게는 아세트산 나트륨이다. 사용되는 약염기의 양은 N-메틸-1-나프탈렌메탄아민이 유리 형태일때는 1 ∼ 5 당량 범위, 바람직하게는 1.1 ∼ 2 당량 범위로 사용하고, 염산염일때는 2 ∼ 10 당량 범위, 바람직하게는 2.2 ∼ 4 당량 범위로 사용한다. 반응온도는 0 ∼ 100 ℃이며, 바람직하게는 40 ∼ 80 ℃이다. 반응시간은 1 내지 15 시간으로, 바람직하게는 4 내지 7시간이다.
합성된 상기 화학식 3으로 표시되는 (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민과 팔라디움(Ⅱ) 촉매, 촉매량의 CuI, 아민, 3,3-디메틸-1-부틴을 순차적으로 첨가하고 반응시켜 트랜스 형태의 상기 화학식 1로 표시되는 터비나핀을 짧은시간(1∼6시간)에 고수율(>90%)로 합성한다. 팔라디움(Ⅱ) 촉매로는 비스(벤조니트릴)팔라디움 디클로라이드((PhCN)2PdCl2))를 사용하며, 0.5 ∼ 5 몰% 범위로 사용한다. 아민은 피페리딘을 2 ∼ 10 당량 사용한다. 용매는 톨루엔, 에틸아세테이트, 헥산, 사이클로헥산, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름 등을 사용하며, 사용용매를 N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 합성 시의 추출용매와 동일 용매를 사용하여 추출용매의 제거없이 바로 반응을 진행시킬 수 있다. 반응온도는 0 내지 50 ℃이며, 바람직하게는 10 내지 30 ℃이다.
이상의 방법으로 생성된 조 (E)-터비나핀은 공지의 방법[J. Med. Chem., 27(12), 1539, 1984]에 따라 상기 화학식 1a로 표시되는 순수한 (E)-터비나핀 염산염으로 만들 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
실시예 1: (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민의 제조
N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 20.0 g을 아세토니트릴 200 ㎖에 녹이고, 아세트산 나트륨 11.5 g과 (E)-1,3-디클로로프로펜 12.0 ㎖ 및 물 4 ㎖를 넣어주었다. 반응혼합물을 50 ℃로 가열하며 5 시간 교반하고, 포화 소디움클로라이드 수용액을 가하였다. 에틸아세테이트로 추출하여 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하여 (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(27.6 g, 수율 96.2%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ7.40∼8.30(m, 7H), 6.0∼6.2(m, 2H), 3.90(s, 2H), 3.10(d, 2H), 2.24(s, 3H)
실시예 2: (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민의 제조
N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 20.0 g을 아세톤(200 ㎖)에 녹이고, 아세트산 나트륨 11.5 g과 (E)-1,3-디클로로프로펜 12.0 ㎖ 및 물 4 ㎖를 넣어주었다. 반응혼합물을 50 ℃로 가열하며 5 시간 교반한 후 감압하에 용매를 제거하였다. 2N NaOH 용액을 가한 후 헥산으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 제거하여 (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민(27.4 g, 수율 95.5%)을 얻었다.
실시예 3: (E)-터비나핀의 제조
(E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 20.0 g과 피페리딘 39 ㎖를 에틸아세테이트에 녹이고, 비스(벤조니트릴)팔라디움 디클로라이드 220 mg과 CuI 220 mg 및 3,3-디메틸-1-부틴 11.6. ㎖를 가하고 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응이 완료된 후 포화 암모늄클로라이드 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압으로 용매를 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 오일상의 순수한 (E)-터비나핀(26.7 g, 수율 95.9%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ7.3∼8.3(m, 7H), 6.1∼6.2(m, 1H), 5.68(d, 1H, 15Hz), 3.89(s, 2H), 3.13(d, 2H), 2.22(s, 3H), 1.21(s, 9H)
실시예 4: (E)-터비나핀의 제조
N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 20.0 g을 아세톤(200 ㎖)에 녹이고, 아세트산 나트륨 11.5 g과 (E)-1,3-디클로로프로펜 12.0 ㎖ 및 물 4 ㎖를 넣어주었다. 반응혼합물을 50 ℃로 가열하며 5 시간 교반한 후 감압하에 용매를 제거하였다. 2N NaOH 용액을 가한 후 사이클로헥산으로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하였다.
여기에 피페리딘 53.0 ㎖, 비스(벤조니트릴)팔라디움 디클로라이드 0.3 g, CuI 0.3 g, 3,3-디메틸-1-부틴 14.5 ㎖를 가하고 실온에서 4시간 교반하였다.반응이 완료된 후 포화 암모늄클로라이드 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 탈수하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하여 오일상의 순수한 (E)-형태의 목적화합물(34.4 g, 수율 89.8%)을 얻었다.
실시예 5: (E)-터비나핀·HCl의 제조
오일상의 (E)-터비나핀 29.1 g에 4N HCl/MeOH 40 ㎖를 가하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 이소프로필알콜 50 ㎖를 가하고 가열하여 녹인 후, 이소프로필에테르 150 ㎖를 가하고 여과한 후 건조하여 목적화합물 30.0 g(수율 91.5%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+D2O) δ7.5∼8.2(7H, m), 6.37(1H, dt, 15Hz, 7.5Hz), 5.87(1H, d, 15Hz), 4.62(2H, s), 3.72(2H, d, 7.5Hz), 2.60(3H, s), 1.23(9H, s)
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 다음과 같은 우수성을 가지고 있다.
첫째, 선행기술의 경우, 대분분 (E), (Z)-터비나핀이 혼합물로 얻어지므로 순수한 (E)-터비나핀을 합성하기 위해서는 이성체 분리공정을 추가로 수행하여야 하고, 또는 비경제적이거나 산업적 적용이 까다로운 공정이 사용되는 등의 단점이있다. 그러나 본 발명의 기술은 (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민의 제조시 저가의 약염기와 제거가 용이한 수용성 유기용매를 선택 사용하는 등의 반응조건을 특이성 있게 구성하므로써 경제적이고 간단한 공정으로 목적하는 (E)-터비나핀을 합성할 수 있는 장점이 있다.
둘째, (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 제조공정의 추출용매와 터비나핀 합성 시의 반응용매를 일치시킴으로써, (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 추출 후 용매의 제거없이 곧바로 반응을 진행시킬 수 있는 장점이 있다.

Claims (3)

  1. N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 또는 이의 염산염과 (E)-1,3-디클로로프로펜을 약염기 존재하에 수용성 유기용매 또는 이의 수용액 중에서 0 내지 100 ℃의 온도에서 1 내지 15 시간 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 (E)-N-(3-클로로-2-프로펜일)-N-메틸-나프탈렌메탄아민을 제조하고,
    이어서 팔라디움[Pd(Ⅱ)] 촉매를 0.5 내지 5 몰% 사용하고, 촉매량의 CuI와 아민 및 3,3-디메틸-1-부틴을 순차적으로 가하여 다음 화학식 1로 표시되는 (E)-터비나핀 또는 이의 염산염을 제조하는 방법.
    [화학식 3]
    [화학식 1]
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약염기로 아세트산 나트륨, 아세트산 포타슘을 사용하는 것을 특징으로 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 수용성 유기용매 또는 이의 수용액이 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 메틸알콜 및 에틸알콜 중에서 선택된 유기용매 또는 이의 수용액인 것으로 특징으로 하는 방법.
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