KR20030047675A - 구강내 붕괴형 고형 제제 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

구강 내에서 조속히 용해 또는 붕괴하는 제제 및 그 제제화 방법을 개발한다.
당류 (단당류, 이당류, 당알코올류) 및 약효 성분을 함유하는 융해물을 당류의 응고점 이하의 온도 분위기 하에 분산 방출시키고, 사상(絲狀) 혹은 면상으로 응고시킨 후, 얻어진 면상 물질을 포집하여 소정의 제형으로 성형한 구강내 붕괴형 고형 제제 및 그 제조 방법. 이 구강 내 붕괴형 고형 제제는 사상 혹은 면상물질을 제제로 함으로써 공극율이 높고, 또한 수용성의 고당류를 주요 기재로 하고 있어, 구강 내에서 조속히 용해 내지 붕괴되며, 또한, 단맛이 있어, 안전하고 복용하기 쉬운 제제이다.

Description

구강내 붕괴형 고형 제제 및 그 제조 방법{A SOLID FOMULATION DISINTEGRABLE IN THE MOUTH AND PREPARING PROCESS THEREOF}
본 발명은 구강 내에서 조속히 붕괴 내지 용해되는 고형 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 당류와 약효 성분을 함유하는 융해물로부터 얻은 면상물질을 소망하는 제형으로 제제화한 구강 내에서 조속히 붕괴 내지 용해되는 구강내 붕괴형 고형 제제에 관한 것이다.
최근 고령화가 진행되면서, 고령자를 겨냥한 제제가 주목을 받고 있다. 고령자에게 최적의 제제는 무엇인가 하는 문제에 관하여, 후생성의 실버 사이언스 연구에서 실시한「고령자에게 투여하기에 가장 적합한 신규 제제 및 신규 포장 용기의 작성 연구」(토교 여자 의대·스기하라 마사야스: 약사일보, 1989년 8월 2일 발행)라는 보고가 있다. 그 중에서 고령자용으로 적합한 약제로서 (1) 구강 용해형 제제 (2) 페스트상 제제 (3) 젤리상 제제를 들고 있다. 또한 동 문서에서는, 구강 내 온도에서 융해하는 기재로서 유성기재를 선택하고, 이것에 복용의 용이성을 고려하여 감미성분을 첨가한 혼합물을 가열 융해하고, 이 가열 융해액을 PTP에 충전, 방냉한 고령자용의 구강내 용해형 고형제제에 대하여 소개하고 있다.
또한 리스팩스지 1743호 (1995년 6월 28일 발행, (주) 약업계 신문)에는,「잘 삼키지 못하는 환자를 위한 물 없이 삼킬 수 있는 제제」라고 제목 하에, 정제나 캡슐제로는 삼키기 어렵다고 호소하는 잘 삼키지 못하는 노인 환자의 요구에 부응하기 위하여 구강 내에서 용이하게 붕괴되는 제제가 요망되고 있다고 보고되어 있다.
이와 같은 의료 현장에서의 수요에 부응하기 위하여, 최근 다음과 같이, 용해성 혹은 붕괴성을 높인 여러 가지 타입의 고형 제제의 개발이 계속적으로 이루어지고 있다.
예를 들면, 특공소58-24410호 공보에서는, 정제 내용물을, -30∼+20℃로 동결하는 용제와 혼합하고, 이 혼합물을 액체 질소 중에서 조립한 동결 상태의 과립을, -20∼-25℃로 사전 냉각된 타정기로 3000kp/cm2의 압력으로 타정하고, 수중에서의 용해 속도가 10∼25초인 정제를 개시하고 있다. 특공소60-30496호 공보에서는, 첨가제로서, 솔비톨, 만니톨 등의 다가알코올과 키실리톨을 함유시킨 드라이·블렌드를 직접 압축 성형함으로써, 유연성이 있고 씹을 수 있는 과자 혹은 의약품을 겨냥한 정제를 제안하고 있다.
또한 특허공개소 60-4124호 공보에는, 입도 분포가 약155μm미만으로 미분쇄한 저용해성 약제 (메톨라존, 트리암테렌 등)에, 미정질 셀룰로오스, 전분 및 2염기성 인산 칼슘을 혼합한 건조 혼합물을 압축 성형한 정제가 기재되고 있고, 이 정제는, 수중에서 10∼22초만에 붕괴되며, 정제중의 저용해성 약제의 용해성 (0.lN염산 용액 중)이 높아졌다는 실험 결과가 기재되어 있다. 또한, 특개평5-271054호 공보에는, 약효 성분과 당류 및 당류의 입자 표면이 젖을 정도의 물을 가한 혼합물을 타정한, 구강 내에서 적당한 붕괴성과 용해성을 가지는 정제가 개시되어 있다. 그 시험 결과에 의하면, 정제의 구강 내에서의 용해 시간 및 붕괴 시간은, 각각 0.3∼1.5분 및 0.2∼0.9분이라고 되어 있다.
상기 각종 제제는 그 용해 속도 또는 붕괴속도로 보면 일정한 결과가 얻어지고, 의료 현장의 요구에 부응할 수 있는 것 같다. 그러나, 한편으로, 그 제조방법을 보면, 액체 질소의 사용 등, 그 제제화에는 실용화하기에 적합하지 않은 방법이 적용되고 있다. 구강내 붕괴형 고형 제제의 제제화에는 건식법과 습식법이 있고, 습식법은, 송풍 건조, 진공 건조, 및 동결 건조법 등 용제의 제거 방법의 차이에 의하여 나뉘어지며, 이들 일반 고형 제제의 제제화에 적용되고 있는 방법이 사용되고 있는 것으로, 각 방법은 각각의 특징을 가지고 있다. 예를 들면, 건식법은 용제를 사용하지 않아 공정수가 적어지지만, 건조 입자만으로는 입자간의 결합력이 약하기 때문에, 그 결합력을 높이려면 타정압을 높일 필요가 있고, 그 결과 공극비가 줄어 오히려 그것이 정제의 붕괴 속도가 늦어지는 방향으로 작용하게 된다.
또한 동결 건조법은 동결 상태 그대로 진공하에서 용제가 제거되므로, 건식법이나 진공 건조법에 비하여 제제 중에 공극이 발생하기 쉽고 비표면적의 증대와 공극에의 용매 침입을 용이하게 하는 점에서 붕괴가 빠른 제제를 만들 수 있다고 하는 이점이 있다. 반면, 동결 건조법은 정제의 강도가 부족하고, 또한 연속적으로 건조하기 어려우며 배치 방식으로 될 수밖에 없으므로 생산 효율이 나쁘다는 문제가 있다. 따라서, 동결 건조는 분제의 건조에 많이 적용되고, 정제 등 고형 제제의 건조에는 적게 적용된다고 할 수 있다.
이상과 같이, 빠른 용해성 또는 빠른 붕괴성을 가진 고형 제제는, 첨가제 또는 제제화 방법의 일방에 대한 연구로 기대하는 특성을 가진 제제를 얻기는 어렵고, 약물의 물성을 충분히 이해한 후, 첨가제의 선택과 그 조성에 적합한 제제화 방법의 연구 양 측면에서 검토하는 것이 필수적이라 할 수 있다.
본 발명의 목적은, 상기 기술적 배경 하에서, 용해 속도 또는 붕괴 속도가 빠르고, 또한 필요 강도를 유지한 고형 제제를 개발함과 동시에, 이러한 고형 제제를 효율적이고 공업적으로 이용할 수 있는 제제화 방법을 개발하는 데 있다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구한 결과, 당류와 약효 성분을 함유하는 융해물을 당류의 응고점 이하의 분위기 중에 분산 방출하여 얻은 면상물질을 제제화한 고형 제제는 구강 내에 있어서 용해 속도 및 붕괴 속도가 종래의 이러한 종류의 제제와 동등 또는 그 이상이고, 또한 유통과정에서 파손되지 않는 낙하 강도를 구비하고 있다는 식견을 얻었다. 본 발명은 이러한 식견에 기초하여 이루어진 것이다.
즉, 본 발명은
(1) 당류 및 약효 성분을 함유하는 융해물을 당류의 응고점 이하의 온도 분위기 하에 분산 방출한 후, 냉각 고화하여 얻어진 면상물질을 소망하는 제형으로 제제화하여 이루어진 구강내 붕괴형 고형 제제를 제공하는 것으로, 또한,
(2) 약효 성분이, 중추 신경계용 약, 순환기관용 약, 호흡기관용 약, 소화기관용 약, 호르몬제, 비타민제, 종양용 약, 알레르기용 약 또는 마약으로부터 선택한 약물인 상기 (1) 기재의 구강내 붕괴형 고형 제제를 제공하는 것이며, 또한,
(3) 당류에 약효 성분을 가하고, 또한 필요에 따라 첨가제를 가한 분말 모양의 혼합물을 가열 융해하고, 이 융해물을 간극 또는 노즐로부터 당류의 응고점 이하의 온도 분위기하에 분산 방출한 후, 냉각 고화하여 얻어진 면상물질을 소망하는 제형으로 제제화하는 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴형 고형 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 구강내 붕괴형 고형 제제에 사용되는 당류는, 단당류, 이당류 및 당알코올류를 의미하고, 이들로부터 선택한 1종 또는 2종 이상의 화합물이 사용된다. 또한 그 융점이, 70∼250℃의 범위의 화합물이고, 바람직하게는, 열안정성, 융해성 및 응고성 등을 고려하여 융점이 80∼220℃의 범위인 화합물이 적합하다. 예를 들면, 융점 80∼220℃의 범위에 있는 당류로서, 과당, 포도당, 쇼당, 유당, 말토스, 락툴로오스, 에리트리톨, 키실리톨, 만니톨, 솔비톨, 멀티톨을 들 수 있다. 바람직하게는, 쇼당, 말토스, 락툴로오스, 에리트리톨, 키실리톨, 솔비톨이고, 응고성 혹은 취급의 용이성 등으로부터, 또한 바람직하게는, 쇼당, 말토스 및 쇼당과 말토스와의 혼합물 등이다.
본 발명의 구강내 붕괴형 고형 제제에 사용할 수 있는 약효 성분으로서는,기재로서 사용하는 당류의 융해 온도에서 기화나 열분해 등이 발생하지 않는 약물이면 특별한 제한은 없고, 예를 들면, 중추 신경계용 약, 순환기관용 약, 호흡기관용 약, 소화기관용 약, 호르몬제, 비타민제, 종양용 약, 알레르기용 약, 마약등 약효에 상관없이 널리 적용이 가능하고, 구체적으로는 다음과 같은 약물을 예시할 수 있다.
1) 중추 신경계용 약으로서는, 최면 진정제, 항불안제로서 에스타졸람, 트리아졸람, 니트라제팜, 디아제팜, 클로디아제폭시드 등, 해열 진통 소염제로서 인도메타신, 디클로페낙나트륨, 염산 티아라미드, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 플루루비프로펜, 록소프로펜나트륨 등, 또한 정신 신경용제로서 염산 클로프로마진, 에티졸람, 염산 아미트립티린, 할로페리돌, 염산 티아프리드 등이다.
2) 순환기관용 약으로서는, 강심제로서 염산 에틸레프린, 프로스시라리딘 등이, 부정맥용제로서 아테놀롤, 염산 알프레놀롤, 염산 카르테올롤, 염산 프로프라놀롤, 핀돌롤, 염산 멕시레틴 등이, 혈압 강하제로서, 염산 토드라라진, 염산 히드라라진, 레시나민, 레세루핀, 염산 니카르디핀, 염산 프라조딘, 타르타르산 메토프롤롤 등이, 혈관 확장제로서 염산 딜티아젬, 염산 에타페논, 염산 트리메타지딘, 디피리다몰, 니페디핀 등, 기타, 신나리진, 빈포세틴, 디히드로엘고톡신 메실레이트 등을 들 수 있다.
3) 호흡기관용 약으로서는, 진해제로서 염산 에페드린 등을, 거담제로서 염산 브롬헥신, 염산 에프라디논 등을, 기관지 확장제로서, 브롬화 수소산 페노테롤, 황산 살부타몰 등을 들 수 있다.
4) 소화기관용 약으로서는, 지사제, 정장제로서 염산 로페라미드 등을, 소화성 궤양용제로서 염산 피렌제핀, 설사약으로서 피코술파이드 나트륨 등 외에, 돈페리돈, 메토프로프라미드 등을 들 수 있다.
5) 호르몬제로서는, 부신 호르몬제로서 덱사메타존, 베타메타존, 플레드니조론 등, 황체호르몬제로서 초산 크롤마진온 등을 들 수 있다.
6) 비타민제로서는, 비타민 D제로서 알파 칼시돌, 칼시트리올 등을, 비타민B제로서 염산 티아민, 티아민디술파이드, 리보플라빈, 니코틴산, 염산 피리독신, 인산 피리독살, 코바마미드, 메코바라민 등을 들 수 있다.
7) 종양용 약으로서는, 대사길항제 플루오로우라실 등을 들 수 있다.
8) 알레르기용 약으로서는, 항히스타민제로서 염산 디펜히드라민, 멕타딘, 염산 시프로헵타딘, 크롤페니라민 말레에이트 등이, 기타 염산 아젤라스틴, 푸마르산케토티펜 등을 들 수 있다.
9) 마약으로서는, 염산 모르핀, 인산 코데인 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 약효 성분으로서 특히 바람직하게는 약물로서는, 정신 신경용제, 부정맥용제, 혈관 확장제, 지사제로 분류되는 약물을 들 수 있다.
약효 성분과 당류의 혼합물 중, 약효 성분의 함유량은 주로 약물의 투여량에 따라 다르나, 통상 0.0001∼70중량% 정도, 바람직하게는 0.0001∼30중량% 정도, 더욱 바람직하게는 0.0001∼10중량% 정도이다. 예를 들면, 약효 성분으로서 1회 투여량이 알파 칼시돌 0.25μg/1정의 경우, 0.0001중량% 정도, 염산 프로카테롤 25μg/1정의 경우, 0.01중량% 정도, 푸마르산 케토티펜이나 에티졸람 등 1mg/1정의경우, 0.5중량% 정도, 니페디핀등 20mg/1정의 경우, 10중량% 정도, 플루루디프로펜 등 40mg/1정의 경우, 20중량% 정도, 이부프로펜 등 100mg/1정의 경우, 50중량% 정도가 된다.
본 발명의 구강내 붕괴형 고형 제제에는, 효과상 혹은 제제화에 있어서 지장이 없는 한, 일반적으로 사용되어 있는 첨가제를 가하여도 된다. 예를 들면, 붕괴제, 결합제, 산미료, 인구 감미료, 향료, 활택제, 착색료 등이다.
구체적으로는, 붕괴제로서 전분, 결합제로서 젤라틴, 산미료로서 구연산, 주석산, 사과산, 인구 감미료로서 사카린나트륨, 아스팔템, 스테비아, 향료로서 레몬, 오렌지, 멘톨, 활택제로서 쇼당 지방산 에스테르, 탈크, 착색료로서 식용 황색 5호, 식용 적색 2호, 식용 청색 2호 등을 들 수 있다. 이러한 첨가제는, 당류와 약효 성분과의 혼합시, 혹은 면상물질을 제제화할 때 어떠한 시점에 첨가하여도 된다.
본 발명의 구강내 붕괴형 고형 제제는, 당류와 약효 성분을 포함하는 분체 혼합물의 융해물로부터 면상물질을 만들고, 이 면상물질을 용제 등을 사용하지 않고 직접 소망하는 형상으로 제제화하는 새로운 제조 방법에 의하여 제조된다. 우선, 당류와 약효 성분, 필요에 따라 상기 첨가제의 1종 또는 2종 이상을 넣어 잘 혼합하고, 이 혼합물을 면상물질 제조기(쓰쿠다 오리지날제)의 통상 170∼250℃ 정도로 가열된 융해로에 소량씩 투입하고, 가열 융해 후, 얻어진 융해물을 사용한 당류의 응고점 이하, 통상 상온 내지 그 이하의 온도 분위기 중에서 소량씩 사상 내지 면상으로 분산 방출한 다음, 냉각 고화하여, 약효 성분을 함유하는 면상물질을얻는다. 이 때, 산화하기 쉬운 등불안정한 약물에 관하여는, 불활성 가스 분위기하에서 하면 좋다.
상기 약효 성분을 포함하는 면상물질은, 제제의 크기 혹은 함량에 따라 그 필요량을 칭량하고, 실린더형 압축 성형기를 사용하여, 플런저(압입봉)의 압입위치를 조정함으로써 하중을 변경하고, 소정 크기의 제형으로 성형한다. 예를 들면, 면상물질이 약 200mg인 때, 정제의 크기(체적)를 1cm3으로 하려면 하중 약 500g정도에서 압축하고, 정제의 크기를 0.5cm3으로 하려면 하중 약 3kg정도에서 압축하고, 정제의 크기를 0.3cm3으로 하려면 하중 약 15kg정도에서 압축할 필요가 있다.
이와 같이 하여 얻어진 고형 제제는, 면상물질이 3차원의 그물코 구조를 형성하고 있어 제제중에 공극이 많이 존재하기 때문에 공극부분에 물이 용이하게 침투하고, 또한 기재로서 사용한 당류는 물에 용해되기 쉬워, 빠르게 용해 내지 붕괴된다. 또한, 3차원의 그물코 구조를 가진 제제는, 낙하 충격에도 강하고, 예를 들면 230cm의 높이에서 떨어뜨려도 대부분 파손되지 않는 강도로 되어 있다.
[실시례]
다음으로, 실시례를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시례1 :
쇼당 분말 40g에 니페디핀 분말 2g를 가하고, 잘 혼합한 후, 스텐레스제의 얇은 융해용 용기에 넣고, 200℃의 기름 중탕 중에서 가열하면서 잘 교반하고, 균일한 주황색의 융해 혼합물로 하였다. 이 융해 혼합물을 융해용 용기마다 데시케이터에 넣고, 실온까지 냉각한 후, 융해용 용기로부터 꺼내어, 주황색의 융해 혼합물 38.8g를 얻었다. 이 융해 혼합물을 유발로 분쇄하고, 분말상 물질 35.4g를 얻었다. 이 분말상 물질을 면상 물질 제조기의 호퍼에 투입하고, 호퍼로부터 융해로에 바이브레이터 방식으로 소량씩 공급하고, 전기 히터로 약 170∼250℃로 가열한 융해로 중에 융해하면서, 고온 상태의 액상 물질을 실온의 응집기의 응고용 공간중에 한번에 사상으로 방출하고, 실온까지 온도를 내려 고화시켜 면상물질을 제조하였다. 이 면상물질을 포집기에 포집하고, 엷은 주황색의 면상물질 4.5g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 실린더형 압축 성형기를 사용하여, 체적이 1cm3이 되도록 플런저(압입봉)의 압입 위치를 조정하고, 하중 약500g로 압축하여, 직경 12.5mm, 두께 약8mm의 고형 제제 60정과, 체적이 0.5cm3이 되도록 플런저의 압입 위치를 조정하여, 하중 약3kg로 압축하고, 직경12.5mm, 두께 약4mm의 고형제제 54정을 얻었다.
실시례2:
말토스 분말 40g에 니페디핀 분말 2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 스테인레스제의 얇은 융해용 용기에 넣고, 165℃의 기름 중탕 중에서 가열하면서 잘 교반하고, 균일한 황색의 융해 혼합물로 하였다. 이 융해 혼합물을 융해용 용기마다 데시케이터에 넣고, 실온까지 냉각한 후, 융해용 용기로부터 꺼내고, 황색의 융해 혼합물 38.9g를 얻었다. 이 융해 혼합물을 유발로 분쇄하고, 담황색의 분말상 물질 38.4g를 얻었다. 이 분말상 물질을 면상 물질 제조기의 호퍼에 투입하고, 호퍼로부터 융해로에 바이브레이터 방식으로 소량씩 공급하고, 전기 히터로 약170∼250℃로 가열한 융해로중에서 융해하면서, 고온 상태의 액상 물질을 실온의 응집기의 응고용 공간 중에 한번에 사상으로 방출하고, 급속히 실온까지 온도를 내려 고화하고, 면상물질을 제조하였다. 이 면상물질을 포집기에 포집하여, 담황색의 면상물질 28.8g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 실린더형의 압축 성형기를 사용하여, 체적이 1cm3이 되도록 플런저(압입봉)의 압입 위치를 조정하고, 하중 약400g로 압축하고, 직경12.5mm, 두께 약8mm의 고형제제 60정과, 체적이 0.5cm3이 되도록 플런저의 압입 위치를 조정하고, 하중 약2kg로 압축하고, 직경 12.5mm, 두께 약4mm의 고형제제 60정 및 체적이 0.3cm3이 되도록 플런저의 반침 위치를 조정하고, 하중 약15kg로 압축하여, 직경 12.5mm, 두께 약2.5mm의 고형 제제 21정을 얻었다.
실시례3:
쇼당 분말40g에 니페디핀 분말2g을 넣고, 잘 혼합한 후, 면상물질 제조기의 호퍼에 투입하고, 호퍼로부터 융해로에 바이브레이터방식으로 소량씩 공급하고, 전기 히터로 약170∼250℃로 가열한 융해로 중에서 융해하면서, 고온 상태의 액상 물질을 실온의 응집기의 응고용 공간에 한번에 사상으로 방출하고, 급속하게 실온까지 온도를 내려 고화하여, 면상물질을 제조하였다. 이 면상물질을 포집기에 포집하고, 담황색의 면상물질 28.2g을 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고,실린더형의 압축 성형기를 사용하여, 체적이 1cm3이 되도록 플런저(압입봉)의 압입 위치를 조정하고, 하중 약500g로 압축하고, 직경 12.5mm, 두께 약8mm의 고형제제 60정과, 체적이 0.5cm3이 되도록 플런저의 압입 위치를 조정하고, 하중 약3kg로 압축하여, 직경 12.5mm, 두께 약 4mm의 고형 제제 50정 및 체적이 0.3cm3이 되도록 플런저의 압입 위치를 조정하고, 하중 약15kg로 압축하고, 직경 12.5mm, 두께 약2.5mm의 고형제제 24정을 얻었다.
실시례4:
말토스 분말 40g에 니페디핀 분말2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 담황색의 면상물질 29.7g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩분취하고, 하중 약400g으로 압축하고, 체적 1cm3의 고형제제 60정, 하중 약2kg로 압축하고, 체적 0.5cm3의 고형 제제 50정 및 하중 약16kg으로 압축하고, 체적 0.3cm3의 고형제제 30정을 얻었다.
실시례5:
쇼당 분말 32g에 말토스 분말 8g과 니페디핀 분말 2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 담황색의 면상물질 32.5g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 하중 약500g로 압축하여, 체적 1cm3의 고형 제제60정과, 하중 약3kg으로 압축하고, 체적 0.5cm3의 고형 제제 60정 및 하중 약14kg으로 압축하여,체적 0.3cm3의 고형 제제 35정을 얻었다.
실시례6:
쇼당 분말 20g에 말토스 분말 20g와 니페디핀 분말 2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 담황색의 면상물질 33.4g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 하중 약500g로 압축하여 체적 1cm3고형 제제 60정, 하중 약3kg으로 압축하고 체적이 0.5cm3인 고형 제제 60정 및 하중 약15kg으로 압축하고 체적 0.3cm3의 고형 제제 40정을 얻었다.
실시례7:
쇼당 분말 8g에 말토스 분말 32g와 니페디핀 분말 2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 담황색의 면상물질 31.5g를 얻었다. 얻어진 면상물질은 약200mg씩 분취하고, 하중 약400g으로 압축하고, 체적 1cm3의 고형 제제 60정, 하중 약2kg으로 압축하고, 체적 0.5cm3의 고형제제 50정 및 하중 약17kg으로 압축하고, 체적 0.3cm3의 고형제제 34정을 얻었다.
실시례8:
쇼당 분말 32g에 락툴로오스 분말 8g과 니페디핀 분말 2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 담황색의 면상물질 25.8g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 하중 약500g으로 압축하여, 체적 1cm3의 고형제제 60정,하중 약3kg으로 압축하여 체적 0.5cm3의 고형제제 40정제 및 하중 약14kg으로 압축하여 체적 0.3cm3의 고형 제제 24정을 얻었다.
실시례9:
쇼당 분말 20g에 말토스 분말 20g와 돈페리돈 분말 2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 백색의 면상물질 27.0g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 하중 약500g으로 압축하여 체적 1cm3의 고형제제 60정, 하중 약3kg으로 압축하여 체적 0.5cm3의 고형 제제 40정 및 하중 약15kg으로 압축하여 체적 0.3cm3의 고형제제 30정을 얻었다.
실시례10:
쇼당 분말 20g에 말토스 분말 20g와 핀돌롤 분말 1g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 백색∼담황갈색의 면상물질 34.4g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 하중 약500g으로 압축하여 체적 1cm3의 고형 제제 60정, 하중 약3kg으로 약간 압축하여 체적 0.5cm3의 고형제제 60정 및 하중 약14kg으로 압축하여 체적 0.3cm3의 고형제제 45정을 얻었다.
실시례11:
쇼당 분말 20g에 말토스분말 20g과 에티졸람 분말 0.2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고 백색의 면상물질 35.3g를 얻었다. 얻어진 면상물질을약200mg씩 분취하고, 하중 약500g으로 압축하여 체적 1cm3의 고형제제 60정, 하중 약3kg으로 압축하여 체적 0.5cm3의 고형제제 60정 및 하중 약14kg으로 압축하여 체적 0.3cm3의 고형제제 49정을 얻었다.
실시례12:
쇼당 분말 20g에 말토스 분말 20g와 푸마르산 케토티펜 분말 0.2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 백색의 면상물질 28.3g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 하중 약500g으로 압축하여 체적 1cm3의 고형제제 60정, 하중 약3kg으로 압축하여 체적 0.5cm3의 고형제제 40정 및 하중 약15kg으로 압축하여 체적 0.3cm3의 고형제제 35정을 얻었다.실시례13:
쇼당 분말 20g에 말토스분말 20g와 빈포세틴 분말 1g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 백색의 면상물질 25.7g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 하중 약500g으로 압축하여 체적 1cm3의 고형제제 50정, 하중 약3kg으로 압축하여 체적 0.5cm3의 고형제제 40정 및 하중 약14k6g으로 압축하여 체적 0.3cm3의 고형제제 32정을 얻었다.
실시례14:
쇼당 분말 20g에 말토스 분말 20g와 맥타진 분말 0.6g를 넣고, 잘 혼합한후, 실시례3과 같이 조작하고, 백색∼담황갈색의 면상물질 21.9g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 하중 약500g으로 압축하여 체적 1cm3의 고형 제제 40정, 하중 약3kg으로 압축하여 체적0.5cm3의 고형제제 35정 및 하중 약14kg으로 압축하여 체적 0.3cm3의 고형제제 27정을 얻었다.
실시례15:
쇼당 분말 20g에 말토스 분말 20g와 염산 로페라미드 분말 0.2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 백색의 면상물질 29.6g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 하중 약500g으로 압축하여 체적 1cm3의 고형제제 60정, 하중 약3kg으로 압축하여 체적 0.5cm3의 고형제제 50정 및 하중 약15kg으로 압축하여 체적 0.3cm3의 고형제제 30정을 얻었다.
실시례16:
쇼당 분말 20g에 니페디핀 분말 1g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3와 같이 조작하고, 담황색의 면상물질 20.3g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 하중 약300g으로 압축하여 체적 1cm3의 고형제제 30정, 하중 약2kg으로 압축하여 체적 0.5cm3의 고형제제 30정 및 하중 약15kg으로 압축하여 체적 0.3cm3의 고형제제 32정을 얻었다.
실시례17:
쇼당 분말 20g에 니페디핀 분말2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 담황색의 면상물질 18.1g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 하중 약500g으로 압축하여 체적 1cm3의 고형제제 30정, 하중 약3kg으로 압축하여 체적 0.5cm3의 고형제제 30정 및 하중 약15kg으로 압축하여 체적 0.3cm3의 고형제제 22정을 얻었다.
실시례18:
말토스 분말20g에 니페디핀 분말1g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 담황색의 면상물질 19.0g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩분취하고, 하중 약300g으로 압축하여 체적 1cm3의 고형제제 30정, 하중 약2kg으로 압축하여 체적 0.5cm3의 고형제제 30정 및 하중 약15kg으로 압축하여 체적 0.3mg3의 고형제제 25정을 얻었다.
실시례19:
말토스 분말 20g에 니페디핀 분말2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 담황색의 면상물질 17.5g을 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩분취하고, 하중 약400g으로 압축하여 체적 1cm3의 고형제제 30정, 하중 약2kg으로 압축하여 체적 0.5cm3의 고형제제 25정 및 하중 약17kg으로 압축하여 체적 0.3cm3의 고형제제 22정을 얻었다.
실시례20:
쇼당 분말 10g과 말토스 분말 10g에 니페디핀 분말1g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 담황색의 면상물질 17.5g을 얻었다.
얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하고, 하중 약500g으로 압축하고, 체적 1cm3의 고형제제 30정, 하중 약3kg으로 압축하고, 체적 0.5cm3의 고형제제 25정 및 하중 약14kg으로 압축하고, 체적 0.3cm3의 고형 제제 25정을 얻었다.
실시례21:
쇼당 분말 10g과 말토스 분말 10g에 니페디핀 분말2g를 넣고, 잘 혼합한 후, 실시례3과 같이 조작하고, 담황색의 면상물질17.4g를 얻었다. 얻어진 면상물질을 약200mg씩 분취하여, 하중 약500g으로 압축하여 체적 1cm3의 고형 제제 30정, 하중 약4kg으로 압축하여 체적 0.5cm3의 고형 제제 25정 및 하중 약15kg으로 압축하여 체적 0.3cm3의 고형 제제 25정을 얻었다.
[붕괴 시험 등]
상기 각 실시례에서 얻어진 정제에 대하여, 아래의 방법에 의하여 붕괴 시험 및 강도 시험 및 밀도 산출을 하였다.
1) 수중에서의 붕괴 시간
5L의 비이커에 약37℃의 온수 5L를 넣고 (수심 약21cm), 물을 정지 상태로 하여 그것에 정제 1정을 가만히 넣고, 정제가 완전히 변형될 때까지의 시간을 측정하여, 붕괴시간으로 하였다. 시험은 6회 실시하고, 그 최소치, 최대치 및 평균치를 구하였다.
2) 구강내에서의 붕괴 시간
건강한 성인 남자의 구강내 타액에서 정제가 완전히 변형하기까지의 시간을 측정하여 붕괴 시간으로 하였다. 시험은 3회하고, 그 최소치, 최대치 및 평균치를 구하였다.
3) 물방울에서의 붕괴 시험
정제 1정을 평탄한 금속판 위에 두고, 37℃의 온수를 피펫으로 4방울(약0.2mL) 적하하고, 정제가 완전히 변형하기까지의 시간을 측정하고, 붕괴 시간으로 하였다. 시험은 6회 실시하고, 그 최소치, 최대치 및 평균치를 구하였다.
4) 낙하 강도
정제를 230cm의 크기부터 콘크리트의 마루 위에 낙하하였을 때의 파손율을 측정하였다. 또한, 시험은 5정으로 실시하여 파손된 갯수로부터 파손율을 구하였다.
5) 밀도
정제의 체적(직경과 두께)과 중량으로부터 정제 밀도를 산출하였다.
이상, 실시례1∼15의 시험 결과는 표 1에, 또 실시례16∼21의 시험 결과는, 대조례(D10, D20및 G)의 결과와 함께 표 2에 나타내었다.
주) ㄱ) D10, D20은 시판하는 구강내 붕괴정
ㄴ) G는 시판 발포정 (*정제의 크기 0.065cm3/0.1g)
상기 각 시험 결과, 본 발명의 구강내 붕괴형 고형 제제는, 시판 구강내 붕괴정 및 앞에서 게재한 공지 문헌에 기재된 용해 내지 붕괴가 빠르다고 되어 있는 고형 제제(정제)보다도, 더욱 빠른 시간에 붕괴(평균치)되는 것으로 밝혀졌다.
즉, 각 실시예의 구강내 붕괴형 고형 제제는, 구강 내에서는 그 대부분이 5 초 이내에 붕파되고, 늦어도 10초 이내에 붕괴된다. 수중에서는 그 대부분이 10초 이내에 붕파되고, 늦어도 30초 이내에 붕괴된다. 또 물방울에서는 수중에서의 붕괴시간 보다 약간 연장되는 경향이 있지만 수중과 거의 같은 결과가 얻어진다.
이에 대하여, 시판품 D10및 D20에서는, 구강 내에서의 붕괴 시간에서 빨라도 13초를 요하고, 늦으면 20초 전후, 수중에서의 붕괴 시간이 빨라도 50초 전후, 늦으면 1분 전후, 또 물방울에서의 붕괴 시간은 빨라도 1.5분을 요하고, 늦으면 2분에 가까운 시간이 요구된다.
마찬가지로 발포정 G는, 구강 내에서의 붕괴 시간이 빨라도 22초가 요하고, 늦으면 48초, 수중에서의 붕괴 시간이 빨라도 11초가 요구되고, 늦으면 35초를 요구된다. 또한 물방울에서의 붕괴 시간은, 빨라도 3.5분을 요하고, 늦으면 7분이 요구되었다.
한편, 낙하 강도 시험에서는, 각 실시예의 구강내 붕괴형 고형 제제는, 대부분이 붕괴되지 않은 것에 대해, 시판품은 D10의 1정을 제외하고, 그밖에는 시험한 모든 정제가 붕괴되었다.
이상 상세하게 설명한 바와 같이, 본 발명의 당류를 기재로 하는 신규한 구강내 붕괴형 고형 제제는, 구강내에 수초, 늦어도 10초 이내에 조속히 붕괴 내지 용해되므로, 통상의 경구 투여 외에, 쥬스나 스프 등의 유동식품에 넣어 복용하는 것이 가능하고, 또한, 당의 단맛에 의하여 매우 복용하기 쉬운 제제이다. 또한, 낙하 강도는 주지의 구강내 붕괴정에 비하여 현격하게 향상되어 있다.
따라서, 본 발명의 구강 내 붕괴형 고형 제제는, 성인뿐만 아니라, 특히 소아 혹은 고령자용으로 안전한 제제로서 매우 유용하다.
또한, 본 발명의 신규한 제제화 방법은, 융해물을 사상으로 분산 방출하는 장치의 개량·연구에 의하여 대량생산에 대응하는 것이 가능하고, 종래의 제제화 방법 보다 공정수가 줄뿐만 아니라, 동결 건조법에 쓰이는 대형 설비도 불필요하기 때문에, 공업적 생산에의 이용이 기대된다.

Claims (8)

  1. 당류 및 약효 성분을 함유하는 융해물을 당류의 응고점 이하의 온도 분위기하에서 분산 방출한 후, 냉각·고화하여 면상물질을 제제화하여 이루어진 구강내 붕괴형 고형 제제
  2. 제 1항에 있어서,
    당류가, 단당류, 이당류 및 당알코올류로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상으로 이루어지는 구강내 붕괴형 고형 제제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    당류가 융점 70∼250℃의 범위의 것부터 선택된 1종 또는 2종 이상인 구강내 붕괴형 고형 제제.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    당류가, 쇼당, 말토스, 락툴로오스, 에리트리톨, 키실리톨, 솔비톨로부터 선택된 1종 또는 2 종이상인 구강내 붕괴형 고형 제제.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    약효 성분이, 중추신경계용 약, 순환기관용 약, 호흡기관용 약, 소화기관용약, 호르몬제, 비타민제, 종양용 약, 알레르기용 약 또는 마약부터 선택된 약물인 구강내 붕괴형 고형 제제.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    약효 성분이, 소아용 약물인 구강내 붕괴형 고형 제제.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    약효 성분이, 고령자용 약물인 구강내 붕괴형 고형 제제.
  8. 구강내에서 조속히 붕괴 내지 용해하는 고형 제제의 제법에 있어서, 당류에 약효 성분을 가하고, 또한 필요에 따라 첨가제를 가한 분말 모양의 혼합물을 가열 융해하고, 이 액상의 융해물을 간극 또는 노즐로부터 당류의 응고점 이하의 온도 분위기하에 분산 방출한 후, 냉각 고화하여 얻어진 면상물질을 제제화하는 것을 특징으로 하는 구강내 붕괴형 고형 제제의 제조 방법.
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