KR20030019327A - Uses of metal salts to stabilize taxane-based compositions - Google Patents

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Abstract

본 발명은 탁산, 담체 및 산의 금속염을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 예를 들어 저장 기간 중에 탁산/담체 조성물을 안정화하고 탁산이 분해되는 것을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 탁산 조성물내에 금속염을 함유하거나 금속염으로 담체를 전처리함을 포함하며, 임의적으로 기타 다른 전처리를 함께 실시할 수도 있다.The present invention relates to a composition containing a taxane, a carrier and a metal salt of an acid. The invention also relates to a method of stabilizing a taxane / carrier composition and reducing the degradation of taxanes, for example, during storage. Such methods include pretreatment of the carrier with a metal salt or containing a metal salt in the taxane composition, optionally other pretreatments may be carried out together.

Description

탁산-기저 조성물을 안정시키는 금속염의 용도 {USES OF METAL SALTS TO STABILIZE TAXANE-BASED COMPOSITIONS}Use of metal salts to stabilize taxane-based compositions {USES OF METAL SALTS TO STABILIZE TAXANE-BASED COMPOSITIONS}

우선권preference

본 출원은 그 내용이 본원에 인용되어 있는, 2000 년 3 월 24 일자로 제출된 미국 가출원 번호 제 60/191,802 호를 우선권으로 주장하고 있다.This application claims priority to US Provisional Application No. 60 / 191,802, filed March 24, 2000, the content of which is incorporated herein.

탁솔(파클리탁셀)은 서부 주목 나무, 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia) 껍질에서 추출한 화합물로, 항종양 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 1977 년 이래, 탁솔에 관한 실험이 이루어졌으며 이것의 독특한 작용 메카니즘과 IP 이식 D16 흑색종 및 인체 X-1 유방 종양 이종이식에 대한 우수한 세포독성 활성으로 인해 항종양제로 사용되었다. 파클리탁셀은 난소암 및 유암 치료에 광범위하게 이용되었다. 또한 이것은 흑색종, 림프종 및 폐, 머리, 목에서 발병하는 암 등 기타 형태의 암에 효과가 있는 것으로 나타났다. 언급되지 않은 다수의 질병 치료에 파클리탁셀이 효과가 있음을 기술하고 있는 문헌은 충분히 많이 존재한다. 예를 들어, 폐암 및 두부 암종, 경부 암종 치료에 관해서는 Einzig 등의 Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20 : 46 (1996) 에 기술되어 있고, 피부 종양 치료에 관해서는 Forastire 등의 Sem. Oncol., 20 : 56 (1990) 에, 위암 치료에 관해서는 Chang 등의 Cancer 77(1) 14 - 18 (1996) 에, 신다낭포병 치료에 관해서는 Woo 등의 Nature, 368 : 750 (1994) 에, 말라리아 치료에 관해서는 Pouvelle 등의 J. Clin, Invest. 44 : 413 - 417 (1994) 에 기술되어 있다.Taxol (Paclitaxel) is a compound extracted from the bark of western yew, Taxus brevifolia, and is known to have antitumor activity. Since 1977, Taxol has been tested and used as an antitumor agent due to its unique mechanism of action and its superior cytotoxic activity against IP transplantation D16 melanoma and human X-1 breast tumor xenografts. Paclitaxel has been widely used for the treatment of ovarian cancer and cancer. It has also been shown to be effective against melanoma, lymphoma and other forms of cancer, including cancers of the lungs, head and neck. There is a great deal of literature describing the effect of paclitaxel on the treatment of many diseases not mentioned. For example, in the treatment of lung cancer, head carcinoma and neck carcinoma, Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46 (1996), and Form et al., Sem. Oncol., 20: 56 (1990), in Cancer et al. 77 (1) 14-18 (1996), for treatment of gastric cancer, and Woo, et al., 368: 750 (1994), for treatment of neoplastic cystic disease. For treatment of malaria, see Pouvelle et al. J. Clin, Invest. 44: 413-417 (1994).

증상발현전 연구로, 파클리탁셀은 경구 투여 후에 단독으로는 흡수되지 않는 것으로 알려졌다. 예를 들어 Walle 등은, 탁솔이 경구 투여 후에 흡수되지 않으며 탁솔의 낮은 경구 생체내이용효율은 외부로 유도된 유출 펌프의 작용 때문이라고 보고하였다[Drug Metabol. Disp. 26 : (4) : 343 - 346 (1998)]. Suffness 등은 파클리탁셀이 거의 흡수되지 않으며, 경구 투여시 흡수율이 1 % 미만이라고 보고하였다. 따라서, Suffness 등은 파클리탁셀을 경구 투여하는 것은 불가능할 것으로 결론지었다[Taxol®Science and Applications, CRC Press (1995)]. 마찬가지로, Eiseman 등은 파클리탁셀이 경구 투여시 0 % 의 생체내이용효율을 갖는다고 기술하였다[Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (1992, 9)].In symptomatic studies, paclitaxel was not found to be absorbed alone after oral administration. For example, Walle et al. Reported that Taxol is not absorbed after oral administration and that the low oral bioavailability of Taxol is due to the action of externally induced efflux pumps [Drug Metabol. Disp. 26: (4): 343-346 (1998). Suffness et al. Reported that paclitaxel is hardly absorbed and that absorption is less than 1% upon oral administration. Thus, Suffness et al. Concluded that oral administration of paclitaxel would be impossible (Taxol ® Science and Applications, CRC Press (1995)). Likewise, Eiseman et al. Described that paclitaxel had a bioavailability of 0% upon oral administration [Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (1992, 9)].

따라서, 정맥내 주사("IV")와 같은 다른 투여 형태로 투여할 수 있도록 관심을 갖기 시작하였다. 그러나, 탁솔은 수용액에서 낮은 용해도를 나타내었다. 파클리탁셀과 같은 탁산의 낮은 용해도를 높이는 방법 중 하나는 파클리탁셀의 용해도를 높일 수 있는 부형제를 찾는 것이었다. 따라서, 대부분의 IV 투여용 파클리탁셀 제제형은 약물 운반체로 폴리에톡시화 피마자유(CREMOPHOR EL™ 으로 통상적으로 입수가능함) 같은 계면활성제를 이용하여 개발되었다. 폴리에톡시화 피마자유는 실질적으로 물에 불용성인 다양한 약학적 활성제에 대한 가용화제 및/또는 분산제로 일반적으로 사용된다. 그러나, 제제형내 계면활성제의 용도는 파클리탁셀의 안정성에 좋지 않은 영향을 미친다. 불순물은 약학적 활성제, 특히 파클리탁셀과 같은 항종양제의 분해를 촉진시키는 경향이 있다. 특히, 무수 에틸알콜 및 일반적 등급의 Cremophor EL®을 함유하는 공동 용매계에서 파클리탁셀의 약학적 조성물은 50 ℃ 에서 12 주 동안 저장한 후에, 그 효능이 60 % 이상 상실되었음이 밝혀졌으며, 이러한 상실은 저장 기간 동안에 파클리탁셀이 분해되기 때문에 일어난다. 약학적 조성물을 제조하는 데 사용되는 피마자유 용액에 함유되어 있는 착색제 및 혼입제와 같은 불순물 외에, 그 밖의 다른 불순물은 최종의 약학적 제제형을 저장하는 동안에 형성된다. 이러한 불순물은 미지 조성물의 섬유상 침전물을 포함하며, 이는 또한 활성제 효능의 상실을 야기한다.Thus, interest has begun to be administered in other dosage forms such as intravenous injection (“IV”). However, Taxol showed low solubility in aqueous solution. One way to increase the low solubility of taxanes such as paclitaxel has been to find excipients that can increase the solubility of paclitaxel. Accordingly, most paclitaxel formulations for IV administration have been developed using surfactants such as polyethoxylated castor oil (available commercially as CREMOPHOR EL ™) as drug carriers. Polyethoxylated castor oils are commonly used as solubilizers and / or dispersants for various pharmaceutical actives that are substantially insoluble in water. However, the use of surfactants in formulations adversely affects the stability of paclitaxel. Impurities tend to promote degradation of pharmaceutical actives, especially anti-tumor agents such as paclitaxel. In particular, after a pharmaceutical composition of paclitaxel in the co-solvent system containing Cremophor EL ® of anhydrous ethyl alcohol, and ordinary grade is stored at 50 ℃ for 12 weeks, it was that the efficacy is found to have been lost more than 60%, such a loss is This occurs because paclitaxel degrades during the storage period. In addition to impurities such as colorants and incorporating agents contained in the castor oil solution used to prepare the pharmaceutical composition, other impurities are formed during storage of the final pharmaceutical formulation. Such impurities include fibrous precipitates of unknown compositions, which also cause loss of active agent efficacy.

IV 제제형에서 파클리탁셀의 안정성을 높이기 위해 다양한 시도가 이루어졌다. 크레모포어로부터 카르복시산 음이온을 제거하는 데 알루미늄 산화물 및 규산마그네슘을 이용하였다. 미국 특허 제 5,977,164 호를 참조하라. Agharkar 등의 미국 특허 제 5,504,102 호에는 폴리옥시에틸화 피마자유를 산으로 처리하여 알루미나와 접촉시킴으로써 카르복시산 음이온 함량을 감소시킬 수 있는 것으로 기술되어 있다. 용매의 카르복시산 함량이 낮을수록 저장 수명이 연장되고 부산물 분해량이 낮아진다.Various attempts have been made to increase the stability of paclitaxel in the IV formulation. Aluminum oxide and magnesium silicate were used to remove carboxylic acid anions from cremophors. See US Pat. No. 5,977,164. U. S. Patent No. 5,504, 102 to Agharkar et al. Discloses that polyoxyethylated castor oil can be treated with acid to contact alumina to reduce the carboxylic acid anion content. The lower the carboxylic acid content of the solvent, the longer the shelf life and the lower the byproduct decomposition.

국제 특허 공개 번호 제 WO 00/23070 호에는 활성 탄소 컬럼과 이온 교환 수지 컬럼을 함께 이용하여 폴리에톡시화 피마자유를 정제하는 방법에 관하여 기술되어 있다. 셰인 파마슈티컬, 인코포레이티드의 ZA 9903053 에는 양이온 함량이 낮은 폴리에톡시화 피마자유("Icp - 피마자유")가 기술되어 있는데, 여기에서 양이온 농도는 각각 Al (20 ppm), K (20 ppm), Na (12 ppm) 및 Ca (80 ppm) 미만이다. Icp - 피마자유는 부분적으로 처리하거나 처리하지 않은 폴리에톡시화 피마자유를 활성화 양이온 교환 수지와 접촉시킴으로써 정제한다. Nikolayev 등의 미국 특허 제 5,925,776 호에는 술폰화된 디비닐벤젠 - 스티렌 공중합체와 같은 강 양이온 교환수지와 폴리에톡시화 피마자유를 접촉시킴으로써 제조한 낮은 양이온 함량을 갖는 폴리에톡시화 피마자유가 기술되어 있다.International Patent Publication No. WO 00/23070 describes a method for purifying polyethoxylated castor oil using a combination of an activated carbon column and an ion exchange resin column. Shane Pharmaceuticals, Inc. ZA 9903053 describes low cation polyethoxylated castor oil ("Icp-castor oil"), where the cation concentrations are respectively Al (20 ppm), K ( 20 ppm), Na (12 ppm) and Ca (80 ppm). Icp-castor oil is purified by contacting partially or untreated polyethoxylated castor oil with an activated cation exchange resin. U.S. Patent No. 5,925,776 to Nikolayev et al. Discloses a low cation content polyethoxylated castor oil prepared by contacting a strong cation exchange resin such as sulfonated divinylbenzene-styrene copolymer with polyethoxylated castor oil. have.

Dralle-Vass 등의 미국 특허 제 5,925,776 호는 알루미나와 규산염(예를 들어, Mg, Ca 또는 Al) 고체 혼합물로 크레모포어와 같은 알콕시화 지방을 정제한 후에 여과하는 방법을 기술하고 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 5 - 200 마이크론의 입자 크기와 약 150 옹스트롬의 구멍 크기를 갖는 분자체 물질, 바람직하게 다공성 Al2O3(또는 제올라이트)와 파클리탁셀-함유 용액을 접촉시켰다.U. S. Patent No. 5,925, 776 to Dralle-Vass et al describes a process for purifying alkoxylated fats, such as cremophors, followed by filtration with a solid mixture of alumina and silicates (eg, Mg, Ca or Al). In a preferred embodiment, the molecular sieve material having a particle size of 5-200 microns and a pore size of about 150 angstroms, preferably porous Al 2 O 3 (or zeolite), is contacted with the paclitaxel-containing solution.

나프로 바이오테라퓨틱스의 EP 제 674 510 B1 호는 pH 8.1 미만의 폴리에톡시화 피마자유와 탁솔 조성물을 기술하고 있다. 이러한 보고에 의하면, pH 균형은 안정성을 개선시킨다. 바람직한 실시형태에 있어서, pH 값을 조절하는 데 시트르산을 이용한다.EP No. 674 510 B1 of Napro Bioterapetics describes polyethoxylated castor oil and taxol compositions below pH 8.1. According to this report, pH balance improves stability. In a preferred embodiment, citric acid is used to adjust the pH value.

파클리탁셀 및 기타 탁산류를 IV 투여하기에 적합한, 안정한 조성물 및 효과적인 방법을 개발할 필요가 있다. 이러한 IV 투여용 제제형은 탁산의 혈중 농도가 치료학적 목표 농도 이상이어야 하고, 용액내에 탁산이 함유되기에 적합해야 한다. IV 투여용 제제형은 장기간에 걸쳐 화학적으로 안정해야 하며, 장기간 안정성이 확인됨은 물론 전반적으로 신선해야 한다.There is a need to develop stable compositions and effective methods suitable for IV administration of paclitaxel and other taxanes. Such IV dosage forms should have a blood concentration of taxane above the therapeutic target concentration and be suitable for the inclusion of taxanes in solution. Formulations for IV administration must be chemically stable over a long period of time, and must be fresh as well as confirmed for long term stability.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 탁산과, 산의 금속염 중 적어도 하나로 안정화한 담체를 함유하는 조성물을 제공한다. 바람직한 실시형태에 있어서, 산은 글루콘산, 아미노산, 아스코르브산, 팔미트산, 시트르산, 알파 히드록시산, 베타 히드록시산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 벤조산 또는 술폰산이고, 금속은 철, 구리, 아연, 칼슘, 망간, 마그네슘, 알루미늄, 주석, 란탄, 백금, 세륨 또는 티타늄이다. 보다 바람직한 실시형태에 있어서, 금속염은 아연 메티오닌, 히드록시메틸술핀산나트륨, 글루콘산철, 글루콘산구리, 글루콘산아연, 글루콘산칼슘, 글루콘산망간, 글루콘산마그네슘, 글루콘산알루미늄, 글루콘산티타늄, 히드록시술핀산철, 히드록시술핀산구리, 히드록시술핀산아연, 히드록시술핀산칼슘, 히드록시술핀산망간, 히드록시술핀산마그네슘, 히드록시술핀산알루미늄, 히드록시술핀산티타늄이다. 기타 바람직한 실시형태에 있어서, 담체는 크레모포어 같은 폴리에톡시화 피마자유 및 비타민 E TPGS 와 같은 공가용화제 둘다를 포함한다.The present invention provides a composition containing taxane and a carrier stabilized with at least one of metal salts of acids. In a preferred embodiment, the acid is gluconic acid, amino acid, ascorbic acid, palmitic acid, citric acid, alpha hydroxy acid, beta hydroxy acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, benzoic acid or sulfonic acid, and the metal is iron, copper, zinc, It is calcium, manganese, magnesium, aluminum, tin, lanthanum, platinum, cerium or titanium. In a more preferred embodiment, the metal salt is zinc methionine, sodium hydroxymethylsulfinate, iron gluconate, copper gluconate, zinc gluconate, calcium gluconate, manganese gluconate, magnesium gluconate, aluminum gluconate, titanium gluconate Hydroxysulfate, copper hydroxysulfate, zinc hydroxysulfate, calcium hydroxysulfate, manganese hydroxysulfate, magnesium hydroxysulfate, aluminum hydroxysulfate, titanium hydroxysulfate. In other preferred embodiments, the carrier comprises both polyethoxylated castor oil such as cremophor and co-solubilizer such as vitamin E TPGS.

탁산 조성물내 금속염의 존재는 향상된 안정성을 제공한다. 본 발명의 다른 양상에서, 탁산을 가하기 전에 피마자유와 금속염을 접촉시킴으로써 안정한 탁산 조성물을 제조한다. 바람직한 실시형태에서, 금속염 및 피마자유를 혼합한 다음 가열하거나, 금속염을 포함하는 컬럼에 피마자유를 가한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 분리 단계에서 피마자유를 활성탄과 접촉시킨다.The presence of metal salts in the taxane composition provides improved stability. In another aspect of the present invention, a stable taxane composition is prepared by contacting castor oil with a metal salt prior to adding taxane. In a preferred embodiment, the metal salt and castor oil are mixed and then heated or castor oil is added to a column comprising the metal salt. In another preferred embodiment, castor oil is contacted with activated carbon in a separation step.

특정한 이론과 결부시키려는 것은 아니지만, 금속염은 C-13 에서의 에스테르 곁사슬의 가용매분해, C-10 에서의 탈아세틸화 및/또는 C-7 에서의 에피머화(금속염을 제외하고 탁산 및 피마자유를 함유하는 조성물내 탁산의 같은 위치에서의 가용매분해, 탈아세틸화 및 에피머화와 비교)를 억제하거나 막음으로써 탁산을 안정화한다.While not wishing to be bound by any particular theory, metal salts may be characterized by the solubilization of ester side chains at C-13, deacetylation at C-10, and / or epimerization at C-7 (excluding taxanes and castor oil except metal salts). Taxanes are stabilized by inhibiting or preventing solvolysis, deacetylation and epimerization at the same position of taxane in the containing composition.

본원에 사용하는 "탁산" 이라는 용어는 물에 단지 약간만 용해되는 디테르펜 성분을 말한다. 발명에 따른 탁산은 태평양 주목 나무(탁수스 브레비폴리아)로부터 추출된 성분 및 순수한 합성 탁산을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 바람직하게, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀 또는 도세탁셀의 유도체, 대사산물, 유사체와 약물전구체 및 이의 염, 다형성물(polymorphs) 및 수화물로부터 선택한다. 더바람직하게, 탁산은 파클리탁셀을 함유한다. 발명의 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 탁산은 활성 성분으로 포함된다. 본 발명의 제제형내 탁산 농도는 담체, 공-가용화제 및/또는 금속염에 따라 달라지며 포유동물에 정맥 투여시 요구되는 탁산의 총 투여량에 따라 달라진다. 일반적으로, 조성물내 탁산 농도는 약 2 내지 약 100 mg/ml, 바람직하게 약 6 내지 약 60 mg/㎖ 또는 그 이상, 바람직하게 약 10 내지 약 50 mg/㎖ 이다.The term "taxane" as used herein refers to a diterpene component that is only slightly soluble in water. Taxanes according to the invention include but are not limited to components extracted from Pacific yew trees (Taxus brevifolia) and pure synthetic taxanes. Preferably, the taxanes are selected from paclitaxel, docetaxel, paclitaxel or derivatives, metabolites, analogs and drug precursors and salts, polymorphs and hydrates thereof. More preferably, the taxanes contain paclitaxel. In some embodiments of the invention, one or more taxanes are included as active ingredient. The taxane concentration in the formulation of the present invention depends on the carrier, co-solubilizing agent and / or metal salt and depends on the total dose of taxane required for intravenous administration to a mammal. Generally, the taxane concentration in the composition is about 2 to about 100 mg / ml, preferably about 6 to about 60 mg / ml or more, preferably about 10 to about 50 mg / ml.

금속은 비-독성이고 본원에 참고문헌으로 인용된 Mavtindale - The Extra Pharmacopeia, James E.F. Reynolds, Ed., The Pharmaceutical Press, London 에 기술되어 있다. 금속은 구리(Cu++), 마그네슘(Mg++), 아연(Zn++), 칼슘(Ca++), 철(Fe++및 Fe+++), 알루미늄(Al+++), 코발트(Co++), 티타늄(Ti+++및 Ti4+), 백금(Pt++), 란탄(La+++), 세륨(Ce+++및 CE4+), 셀레늄(Se4+) 및 망간(Mn++)을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 적당한 산은 아미노산, 아스코르브산, 팔미트산과 같은 포화 또는 불포화 지방산, 알파 및 베타 히드록시산, 예를 들어 글루콘산 및 시트르산, 황산, 알파-히드록시메틸술핀산, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 벤조산, 아셀렌산 및 술폰산을 포함한다. 아미노산의 예는 글리신, 알라닌, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 트립토판, 아스파르트산, 글루탐산, 메티오닌, 트레오닌, 발린, 리신, 아르기닌, 세린, 히스티딘, 프롤린, 글루타민, 메티오닌 및 아스파라진 같은 자연발생적인 아미노산 및 비-자연발생적인 합성 아미노산을 포함한다. 아미노산 중 바람직한 것은 메티오닌이다 ; 금속염 중 바람직한 것은 아연 메티오닌이다. 합성 아미노산은 N-알킬화된 또는 N-히드록시-알킬화된 아미노산과 같은 자연발생적인 아미노산의 유도체를 포함한다. 다른 바람직한 금속염은, 글루콘산철, 글루콘산구리, 글루콘산아연, 글루콘산칼슘, 글루콘산망간, 글루콘산마그네슘, 글루콘산알루미늄 또는 글루콘산티타늄, 히드록시메틸술핀산철, 히드록시메틸술핀산구리, 히드록시메틸술핀산아연, 히드록시메틸술핀산칼슘, 히드록시메틸술핀산망간, 히드록시메틸술핀산마그네슘, 히드록시메틸술핀산알루미늄 또는 히드록시메틸술핀산티타늄을 포함한다. 그러나, 비산염, 시안산염 및 다른 독성 금속염은 본 탁산의 제제형에 사용할 수 없다. 일반적으로, 탁산의 안정성을 향상시키는 데 효과적인 금속염의 양은 조성물 중량의 약 0.2 % 내지 약 5 % 이다. 바람직한 범위는 약 0.4 % 내지 3 % 이고 더 바람직한 범위는 약 0.6 % 내지 약 2 % 이다.Metals are described in Mavtindale-The Extra Pharmacopeia, James EF Reynolds, Ed., The Pharmaceutical Press, London, which is non-toxic and incorporated herein by reference. Metals include copper (Cu ++ ), magnesium (Mg ++ ), zinc (Zn ++ ), calcium (Ca ++ ), iron (Fe ++ and Fe +++ ), aluminum (Al +++ ), Cobalt (Co ++ ), Titanium (Ti +++ and Ti 4+ ), Platinum (Pt ++ ), Lanthanum (La +++ ), Cerium (Ce +++ and CE 4+ ), Selenium (Se 4 + ) And manganese (Mn ++ ). Suitable acids are amino acids, saturated or unsaturated fatty acids such as ascorbic acid, palmitic acid, alpha and beta hydroxy acids such as gluconic acid and citric acid, sulfuric acid, alpha-hydroxymethylsulfonic acid, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, iodine Hydrofluoric acid, benzoic acid, selenic acid and sulfonic acid. Examples of amino acids include naturally occurring amino acids such as glycine, alanine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tryptophan, aspartic acid, glutamic acid, methionine, threonine, valine, lysine, arginine, serine, histidine, proline, glutamine, methionine and asparagine Contains naturally occurring synthetic amino acids Preferred among the amino acids is methionine; Preferred among the metal salts is zinc methionine. Synthetic amino acids include derivatives of naturally occurring amino acids such as N-alkylated or N-hydroxy-alkylated amino acids. Other preferred metal salts are iron gluconate, copper gluconate, zinc gluconate, calcium gluconate, manganese gluconate, magnesium gluconate, aluminum gluconate or titanium gluconate, iron hydroxymethylsulfinate, copper hydroxymethylsulfinate, Hydroxymethyl sulfinate, calcium hydroxymethylsulfinate, manganese hydroxymethylsulfinate, magnesium hydroxymethylsulfinate, aluminum hydroxymethylsulfinate or titanium hydroxymethylsulfinate. However, arsenates, cyanates and other toxic metal salts cannot be used in the formulation of this taxane. Generally, the amount of metal salt effective to improve the stability of taxanes is from about 0.2% to about 5% by weight of the composition. Preferred ranges are about 0.4% to 3% and more preferred ranges are about 0.6% to about 2%.

본 출원인은 모든 염이 탁산을 효과적으로 안정화시키지 않는다는 것을 알아냈다. 수은, 카드뮴, 우라늄, 납, 리튬 및 바륨염은 유용하지 않다. 게다가, 히드록시메틸술핀산나트륨은 탁산을 안정화시키는 데 효과적이지만 다른 나트륨염은 비교적 비효과적이었다.Applicants have found that not all salts effectively stabilize taxanes. Mercury, cadmium, uranium, lead, lithium and barium salts are not useful. In addition, sodium hydroxymethylsulfinate was effective at stabilizing taxanes while other sodium salts were relatively ineffective.

발명의 목적을 위해, "담체" 라는 용어는 발명의 약학적 조성물내 탁산의 수용액상의 용해도를 유지(및 바람직한 실시형태에서는 증가)시키는 성분을 말한다. 본 발명에 따른 담체는 또한 공-가용화제로 작용하는 성분을 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 본 발명의 담체는 곧은 사슬 폴리에테르 또는 코아구조가 적어도 하나의 지방산 에스테르와 결합된 가지형 글리콜(예를 들어, 글리콜)임을 특징으로 한다. 본 발명에 사용하기에 바람직한 담체는 적어도 약 10 의 HLB 값을 갖는 비-이온성 계면활성제 또는 유화제이다. 이같은 비-이온성 계면활성제 또는 유화제는 친유성 탁산(물에 잘 용해되지 않는)에 적합한 담체일 뿐만 아니라 대동맥내의 위장관으로부터 활성성분의 흡수를 증진시킨다는 것으로 밝혀졌다.For the purposes of the invention, the term "carrier" refers to a component which maintains (and increases in preferred embodiments) the solubility of the aqueous solution of taxane in the pharmaceutical composition of the invention. Carriers according to the invention also include, but are not limited to, components that act as co-solubilizing agents. The carrier of the present invention is characterized in that the straight chain polyether or core structure is a branched glycol (eg glycol) in combination with at least one fatty acid ester. Preferred carriers for use in the present invention are non-ionic surfactants or emulsifiers having an HLB value of at least about 10. Such non-ionic surfactants or emulsifiers have been found not only to be suitable carriers for lipophilic taxanes (which are poorly soluble in water) but also to enhance the absorption of the active ingredient from the gastrointestinal tract in the aorta.

본 발명에 따른 담체의 대표적인 예는 비타민 E TPGS(디-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 미국 테네시 킹스포트에 소재하는 이스트맨 케미컬 컴파니에서 입수가능) ; C8-C18지방산의 글리세리드를 포함하는 GELVCIRE™ 및 LABRASOL™ 산물(뉴저지 웨스트우드에 소재하는 가테포세 코포레이션에서 입수)과 같은 포화 폴리글리콜화된 글리세리드 ;CREMOPHOR™ EL 및 변형 피마자유 EL-P 또는 RH40(뉴저지 마운틴 올리브에 소재하는 바스프에서 입수가능)과 같은 폴리옥시에틸화된 또는 수소화된 피마자유를 포함하는 다른 변형 피마자유 ; MYRJ™ 폴리옥시에틸화된 스테아르에이트 에스테르(노스캐롤라이나 샬럿에 소재하는 아이시아이 아메리카스에서 입수) ; TWEEN™(아시이아이 아메리카스) 및 CRILLET™(뉴저지 파리스파니에 소재하는 크로다 인코프레이션에서 입수가능) 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르 ; BRIJ™ 폴리옥시에틸화된 지방 에테르(아이시아이 아메리카스) ; 폴리에틸렌 글리콜 아몬드 또는 옥수수유 글리세리드(뉴저지 에디슨에 소재하는 크로다 인코프레이션에서 입수)를 포함하는 변형(폴리에틸렌 글리콜) 아몬드 및 옥수수유 글리세리드 ; EMSORB™ 소르비탄 디이소스테아르에이트 에스테르(펜실베니아 앰블러에 소재하는 헨켈 코포레이션에서 입수) ; SOLUTOL™ 폴리옥시에틸화된 히드록시스테아르에이트(바스프) ; 및 시클로덱스트린을 포함한다. 피마자유가 바람직하며 그 예로는 폴리에톡시화된 피마자유 또는 폴리에톡시화된 피마자유 유도체가 있다. 약학적 조성물은 또한 탈수소화된 알콜, 바람직하게 에탄올을 함유한다.Representative examples of carriers according to the invention include vitamin E TPGS (di-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, available from Eastman Chemical Company, Kingsport, Tennessee, USA); Saturated polyglycolated glycerides such as GELVCIRE ™ and LABRASOL ™ products, including glycerides of C 8 -C 18 fatty acids (obtained from Gatefosse Corporation, Westwood, NJ; CREMOPHOR ™ EL and modified castor oil EL-P or Other modified castor oils including polyoxyethylated or hydrogenated castor oils such as RH40 (available from BASF, New Jersey Mountain Olive); MYRJ ™ polyoxyethylated stearate ester (obtained from Isaiah Americas, Charlotte, NC); TWEEN ™ (Asia Eye Americas) and CRILLET ™ (available from Croda Inc., Paris, NJ) polyoxyethylated sorbitan esters; BRIJ ™ polyoxyethylated fatty ether (Isia Americas); Modified (polyethylene glycol) almond and corn oil glycerides including polyethylene glycol almond or corn oil glycerides (available from Croda Corporation, Edison, NJ); EMSORB ™ sorbitan diisostearate ester (available from Henkel Corporation, Amble, Pennsylvania); SOLUTOL ™ polyoxyethylated hydroxystearate (BASF); And cyclodextrins. Castor oil is preferred and examples include polyethoxylated castor oil or polyethoxylated castor oil derivatives. The pharmaceutical composition also contains a dehydrogenated alcohol, preferably ethanol.

"공-가용화제" 라는 용어는, 일반적으로 경구용 생체내이용효율에서 요구되는 바와 같이, 체온에서 발명의 조성물의 유동성을 증가시키고 및/또는 조성물의 녹는점을 체온 이하로 낮추는 데 사용하는 점성 - 감소 성분을 말한다. 본 발명에 따른 바람직한 공 - 가용화제는 체온에서부형제의 점성을 감소시키고 유동성은 증가시키며, 담체 단독으로 사용하는 것에 비해 부형제에 용해되거나 또는 분산될 수 있는 활성제의 양을 증가시키기도 한다. 본 발명에 따른 공 - 가용화제는 담체로 작용할 수 있는 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 공 - 가용화제는 또한 탁산 용해도를 증가시킬 수 있는 성분을 포함하나, 이에 국한되지는 않는다.The term "co-solubilizing agent" is generally used to increase the fluidity of the inventive composition at body temperature and / or to lower the melting point of the composition below body temperature, as required by oral bioavailability. -Refers to a reducing component. Preferred co-solubilizers according to the present invention reduce the viscosity and increase the fluidity of the excipient at body temperature, and also increase the amount of active agent that can be dissolved or dispersed in the excipient compared to using the carrier alone. Co-solubilizers according to the present invention include components that can act as a carrier. Co-solubilizers according to the present invention also include, but are not limited to ingredients that can increase taxane solubility.

점성 - 감소 공 - 가용화제의 대표적인 예로는 PHARMASOLVE™ (N-메틸-2-피롤리돈, 뉴저지 웨인에 소재하는 인터내셔널 스페셜티 프로덕트에서 입수) ; 카프릴 또는 카프르산(독일 마를에 소재하는 힐즈 아게에서 입수)의 MIGLYOL™ 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜 에스테르 ; 스테아릴 및 올레일 에테르(예를 들어 SOLUTOL™ HS 15)(뉴저지 마운틴 올리브에 소재하는 바스프에서 입수)를 포함하는 폴리옥시에틸화된 히드록시스테아르에이트 ; TWEEN™ 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르(델라웨어에 소재하는 아이시아이 윌밍턴에서 입수) ; 카프릴 및 카프르산(힐즈 아게에서 입수)의 SOFTIGEN™ 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 ; 폴리옥시에틸화되거나 또는 수소화된 피마자유(CREMOPHOR™ EL, EP-P 또는 RH 40 와 같은 것)(뉴저지 마운틴 올리브에 소재하는 바스프에서 입수)를 포함하는 변형 피마자유 ; 올리브유와 같은 식물성유, 폴리옥시에틸화된 지방 에테르 또는 변형 피마자유 ; C8-C18지방산(LABRASOL™ 과 같은 것)의 글리세리드를 포함하는 특정 포화 글리콜화된 글리세리드 ; 트리뷰틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 및 아세틸 트리에틸 시트레이트와 같은 시트레이트 에스테르, 단독 또는 PHARMASOLVE™ 과 배합된 프로필렌 글리콜, 에탄올(탈수소화된 에탄올 포함), 물 및 200 내지 400 달톤 범위 내의 분자량을 갖는 PEG, 바람직하게 PEG 200, PEG 300 및/또는 PEG 400 과 같은 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나, 이것으로 한정되지는 않는다. 특히 바람직한 실시형태에서, 공 - 가용화제는 에탄올이다. 특히 더 바람직한 실시형태에서, 공 - 가용화제는 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 함유한다. 조성물 중량의 90 % 까지는 공 - 가용화제이다. 본 발명의 몇몇 실시형태에서, 중량의 약 10 내지 약 70 % 는 공 - 가용화제이다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 공 - 가용화제는 약 20 내지 약 60 중량 % 의 양으로 존재한다. 따라서, 바람직한 약학적 조성물은 약 10 내지 약 70 중량 % 의 프로필렌 글리콜을 함유하고, 더 바람직하게 약 20 내지 약 60 중량 % 의 프로필렌 글리콜을 함유한다. 특히 바람직한 실시형태에서 본 발명의 약학적 조성물은 약 40 중량 % 의 프로필렌 글리콜을 함유한다.Representative examples of viscosity-reducing co-solubilizers include PHARMASOLVE ™ (N-methyl-2-pyrrolidone, available from International Specialty Products, Wayne, NJ); MIGLYOL ™ glycerol or propylene glycol esters of capryl or capric acid (available from Hills Age, Marl, Germany); Polyoxyethylated hydroxystearates, including stearyl and oleyl ethers (eg SOLUTOL ™ HS 15) (available from BASF, Mountain Olive, NJ); TWEEN ™ polyoxyethylated sorbitan esters (available from Wilmington, Isa.); SOFTIGEN ™ polyethylene glycol esters of capryl and capric acid (available from Hills Age); Modified castor oil, including polyoxyethylated or hydrogenated castor oil (such as CREMOPHOR ™ EL, EP-P or RH 40) (available from BASF, New Jersey Mountain Olive); Vegetable oils such as olive oil, polyoxyethylated fatty ethers or modified castor oils; Certain saturated glycolated glycerides including glycerides of C 8 -C 18 fatty acids (such as LABRASOL ™); Citrate esters such as tributyl citrate, triethyl citrate and acetyl triethyl citrate, propylene glycol alone or in combination with PHARMASOLVE ™, ethanol (including dehydrogenated ethanol), water and molecular weights in the range of 200 to 400 daltons Low molecular weight polyethylene glycols such as, but not limited to, PEG with PEG, preferably PEG 200, PEG 300 and / or PEG 400. In a particularly preferred embodiment, the co-solubilizer is ethanol. In a particularly more preferred embodiment, the co-solubilizer contains propylene glycol and ethanol. Up to 90% of the weight of the composition is a co-solubilizer. In some embodiments of the invention, about 10 to about 70% of the weight is a co-solubilizing agent. In a preferred embodiment of the invention, the co-solubilizer is present in an amount of about 20 to about 60 weight percent. Thus, preferred pharmaceutical compositions contain about 10 to about 70 weight percent propylene glycol, more preferably about 20 to about 60 weight percent propylene glycol. In a particularly preferred embodiment the pharmaceutical composition of the invention contains about 40% by weight propylene glycol.

특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 에탄올을 약 5 내지 약 50 중량 % 함유하고, 더 바람직하게 약 10 내지 약 30 중량 % 의 에탄올을 함유한다. 더 바람직한 실시형태에서, 발명의 약학적 조성물은 약 20 중량 % 의 에탄올을 함유한다.In a particularly preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention contains about 5 to about 50% by weight of ethanol, more preferably about 10 to about 30% by weight of ethanol. In a more preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the invention contains about 20% by weight ethanol.

담체로 확인된 여러 물질은 또한 단독으로 또는 다른 점성 - 감소제 또는 특정 다른 담체와 함께, 공 - 가용화제로 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 일반적으로, 파클리탁셀 또는 기타 탁산이 적어도 체온에서 또는 서서히 가열할 경우 잘 용해되는 용매는 새로운 조성물의 부형제 내에서 공 - 가용화제로 사용할 수 있다. 바람직한 공 - 가용화제는 적어도 25 mg/ml 의 파클리탁셀 또는 기타 탁산이 약 20 - 25 ℃ 에서 용해될 수 있는 것들이다. 본 발명의 몇몇 실시형태는 하나 이상의 공 - 가용화제를 함유한다. 몇몇 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 적어도 두 가용화제를 포함한다.Several substances identified as carriers have also been found to be effective as co-solubilizers, alone or in combination with other viscosity-reducing agents or certain other carriers. In general, solvents that dissolve well when paclitaxel or other taxanes are at least at body temperature or slowly heated may be used as co-solubilizers in the excipients of the new compositions. Preferred co-solubilizing agents are those in which at least 25 mg / ml of paclitaxel or other taxanes can be dissolved at about 20-25 ° C. Some embodiments of the invention contain one or more co-solubilizers. In some preferred embodiments, the compositions of the present invention comprise at least two solubilizers.

본 발명에 따른 "계면활성제" 는 수용액 배지내 소수성화합물의 분산을 유지 및/또는 향상시킬 수 있는 표면 - 활성 그룹을 갖는 양친매성 성분이다. 본 발명의 조성물에 적당한 계면활성제는 본 분야에 널리 공지되어 있다. 바람직한 계면활성제는 비타민 E (예를 들어 알파 - 토코페롤) 및 베타 - 카로틴을 포함한다.A "surfactant" according to the invention is an amphipathic component having a surface-active group capable of maintaining and / or enhancing the dispersion of hydrophobic compounds in aqueous medium. Suitable surfactants for the compositions of the present invention are well known in the art. Preferred surfactants include vitamin E (eg alpha-tocopherol) and beta-carotene.

본 발명의 다른 양상에서, 최종 탁산 조성물을 제조하기 전에 금속염으로 담체를 전처리한다. 따라서, 금속염은 최종 조성물에 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 담체 및 금속염은 함께 가하고 결과적으로 생성되는 용액(분산)은 일반적으로 약 30 ℃ 내지 약 60 ℃ 온도에서 일반적으로 약 30 분 내지 약 8 시간 동안 가열한다. 다른 바람직한 실시형태에서, 금속염을 포함하는 컬럼과 같은 기질에 담체를 가한다. 금속염을 포함하는 컬럼은 적당한 컬럼에 금속염을 채워서 준비한다. 어떤 크기의 컬럼도 본 발명에서 사용할 수 있다. 그러나, 컬럼의 길이는 10 ㎝ 내지 2 m, 직경은 1 ㎝ 내지 30 ㎝ 가 바람직하다. 일반적으로 금속염은 직경 0.1 ㎛ 내지 3 ㎜, 바람직하게 1 ㎛ 내지 1 ㎜ 의 입자크기를 갖는다. 더 바람직한 실시형태에서, 담체는 0.1 ㎖/분 내지 500 ㎖/분, 바람직하게 1.0 ㎖/분 내지 200 ㎖/분의 속도로 금속염 컬럼을 통과시켜 처리한다. 예를 들어, 18 g 의 황산제일철은 250 ㎜ × 4.6 ㎜ 의 HPLC 강철 컬럼에 넣고, Cremophor EL 은 약 0.2 mL/분의 속도로 충진된 컬럼을 통해 주입한다. 처리된 Cremophor EL 은 후에 탁산 제제형에 사용한다.In another aspect of the invention, the carrier is pretreated with a metal salt prior to preparing the final taxane composition. Thus, the metal salt may or may not be present in the final composition. In a preferred embodiment, the carrier and the metal salt are added together and the resulting solution (dispersion) is generally heated at a temperature of about 30 ° C. to about 60 ° C. for about 30 minutes to about 8 hours. In another preferred embodiment, the carrier is added to a substrate, such as a column comprising a metal salt. Columns containing metal salts are prepared by filling a suitable salt with metal salts. Any size column can be used in the present invention. However, the length of the column is preferably 10 cm to 2 m and the diameter of 1 cm to 30 cm. Metal salts generally have a particle size of 0.1 μm to 3 mm, preferably 1 μm to 1 mm in diameter. In a more preferred embodiment, the carrier is treated by passing through a metal salt column at a rate of 0.1 ml / min to 500 ml / min, preferably 1.0 ml / min to 200 ml / min. For example, 18 g of ferrous sulfate is placed in a 250 mm x 4.6 mm HPLC steel column and Cremophor EL is injected through a packed column at a rate of about 0.2 mL / min. Treated Cremophor EL is later used in the taxane formulation.

다른 실시형태에서, 금속염을 이용한 전처리는 활성탄을 이용한 다른 전처리와 함께 수행한다. 활성탄은 다양한 원 예를 들어, 칼곤(펜실베니아 피츠버그에 소재)과 스펙트럼 케미컬 매뉴펙추어링 코포레이션(캘리포니아 가데나에 소재)으로부터 통상적으로 입수가능하다. 선택적으로, 목탄은 표준 절차에 따라 활성화되기도 하고, 특히 화학적 처리 또는 증기나 몇몇 다른 열원에 의해 목탄은 "활성화" 된다. 예를 들어, Bonhomme-Faivre 등의 Life Sci. 66(9) : 817 - 827 (2000) 에는 증기에 의해 활성화되고 인산으로 세척된, 송재 목탄 LSM (CECA-SA, 92 La Defense)과 이탄 목탄 SX4 (Norit 93, Le Blanc Masnil)에 관해 기재되어 있다. 송재 목탄의 표면 흡수는 1,000 ㎡/g 이고 이탄 목탄의 경우는 650 ㎡/g 이다. 일반적으로, 활성탄 체표면적 범위는 약 500 내지 약 1300 ㎡/g (그것의 부범위 포함)이고, 바람직하게 평균 체표면적 범위는 약 900 ㎡/g 이다. 피마자유 같은 탁산 담체를 목탄을 이용하여 처리하는 한 방법은 국제 특허 공개 제 WO 00023070 호에 기술되어 있다.In another embodiment, pretreatment with metal salts is performed in conjunction with other pretreatments with activated carbon. Activated carbon is commonly available from a variety of sources, for example from Calgon (Pittsburgh, Pennsylvania) and Spectrum Chemical Manufacturing Corporation (Gadena, Calif.). Optionally, charcoal is activated according to standard procedures, in particular charcoal is "activated" by chemical treatment or steam or some other heat source. For example, Bonhomme-Faivre et al., Life Sci. 66 (9): 817-827 (2000) describe pine charcoal LSM (CECA-SA, 92 La Defense) and peat charcoal SX4 (Norit 93, Le Blanc Masnil), activated by steam and washed with phosphoric acid. have. The surface absorption of firewood charcoal is 1,000 m 2 / g and for peat charcoal 650 m 2 / g. In general, the activated carbon body surface area ranges from about 500 to about 1300 m 2 / g, including subranges thereof, and preferably the average body surface area range is about 900 m 2 / g. One method of treating taxane carriers such as castor oil with charcoal is described in WO 0023070.

바람직한 실시형태에서, 미리 결정된 담체의 양은 담체내 목탄의 현탁액을 제조하기 위해 활성탄과 함께 가해준다. 이렇게 생성된 생성물은 활성탄의 유리 현탁액이다. 본 분야의 숙련자들은 불순물들을 제거하기 위해 표준 기술에 따라 활성탄의 양을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 활성탄은 그것의 부범위를 포함하는 3 내지 약 20 % (w/w), 바람직하게는 약 5 내지 약 10 % (w/w)의 양으로 현탁액에 존재한다. 담체와 활성탄은 목탄에 의해 불순물들을 제거 또는 포획하기 위한 조건(예를 들어, 시간과 온도)하에서 접촉시켰다. 어떤 특정한 이론과 결부시키려는 것은 아님에도 불구하고 활성탄이 불순물들을 흡착한다고 여겨진다. 바람직한 실시형태에서, 현탁액을 그것의 부범위를 포함하여 일반적으로 약 30 ℃ 내지 약 60 ℃ 에서 그것의 부범위를 포함하여 약 1 내지 6 시간 동안 가열하였다. 가열은 불순물의 흡수를 향상시키고 담체로부터 그것들의 제거를 촉진시킨다고 여겨진다. 또한 적어도 주기적으로 현탁액을 교반하는 것이 좋다. 그런 다음 활성탄을 담체로부터 분리하였다. 이 분리는 적어도 한번의 여과 단계에 의해 편리하게 수행하였다. 둘 또는 그 이상의 여과 단계를 거칠 경우에, 연속적으로 줄어드는 구경의 여과기를 사용하였다. 바람직한 실시형태에서, 가열 현탁액은 가열 중에 여과하였다. 가열 현탁액의 감소된 점성이 여과를 촉진시킨다고 여겨진다. 덜 바람직한 실시형태에서, 가열 현탁액을 임의적으로 교반하면서 대략 실온까지 식혔다. 활성탄을 분리하거나 제거하기 위한 다른 기술들은 본 분야에 공지되어 있다.In a preferred embodiment, the predetermined amount of carrier is added together with activated charcoal to prepare a suspension of charcoal in the carrier. The product thus produced is a free suspension of activated carbon. Those skilled in the art will be able to determine the amount of activated carbon according to standard techniques to remove impurities. Generally, activated carbon is present in the suspension in an amount of from 3 to about 20% (w / w), preferably from about 5 to about 10% (w / w), including its subrange. The carrier and activated carbon were contacted under conditions (eg, time and temperature) to remove or capture impurities by charcoal. Although not wishing to be bound by any particular theory, it is believed that activated carbon adsorbs impurities. In a preferred embodiment, the suspension is heated at about 30 ° C. to about 60 ° C. including its subrange for about 1 to 6 hours including its subrange. Heating is believed to enhance the absorption of impurities and promote their removal from the carrier. It is also advisable to stir the suspension at least periodically. The activated carbon was then separated from the carrier. This separation was conveniently carried out by at least one filtration step. In the case of two or more filtration steps, a continuously decreasing strainer was used. In a preferred embodiment, the heating suspension is filtered during heating. It is believed that the reduced viscosity of the heated suspension facilitates filtration. In a less preferred embodiment, the heated suspension is cooled to approximately room temperature with optional stirring. Other techniques for separating or removing activated carbon are known in the art.

본 발명의 제제형내 탁산은 C-13 에서의 에스테르 곁사슬의 감소된 가용매분해, C-10 에서의 감소된 탈아세틸화 및/또는 그것의 C-7 에서의 감소된 에피머화를 나타낸다. 따라서, 금속염에 의해 제공된 탁산의 안정화는 하나 또는 그 이상의 공지된 분해 산물[예를 들어, 7-에피-탁솔C, 10-디아세틸탁솔(10-DAP), 7-에피-탁솔, 7-에피-10-디아세틸-탁솔(7-Epi-10-DAE), 바카틴 Ⅲ, 10-디아세틸바카틴 Ⅲ(10-DAB Ⅲ), 세팔로만닌, 니타인, 7-에피-세팔로만닌]의 감소 정도에 의해 결정된다. 이러한 결정들은 공지된 절차에 따라 이루어진다. 예를 들어 Miller 등의 J. Org. Chem. 46 : 1469 - 1474 (1981) 와 Volk 등의 J. of Chromatography B 696 : 99 - 115 (1997) 을 참고하라.Taxanes in the formulation of the present invention exhibit reduced solubilization of the ester side chains in C-13, reduced deacetylation in C-10 and / or reduced epimerization in C-7 thereof. Thus, stabilization of the taxanes provided by metal salts can be accomplished by one or more known degradation products [eg, 7-epi-taxol C, 10-diacetyltaxol (10-DAP), 7-epi-taxol, 7-epi -10-diacetyl-taxol (7-Epi-10-DAE), bacatin III, 10-diacetylbaccatin III (10-DAB III), cepharomannin, nitin, 7-epi-cephaloman Nin]. These decisions are made according to known procedures. See, eg, Miller et al. J. Org. Chem. 46: 1469-1474 (1981) and J. of Chromatography B 696: 99-115 (1997) by Volk et al.

생체내이용효율 증강제는 또한 현재 발명의 제제형과 함께 사용할 수 있다. Broder 등의 미국 특허 제 5,968,972 호를 참고하라. 생체내이용효율 증강제는 발명의 조성물의 투여 전, 동시에 또는 바로 직후에 투여한다. 따라서, 발명의 몇몇 바람직한 실시형태에서, 약학적 조성물은 생체내이용효율 증강제를 포함한다. 일반적으로, 본 발명에 따라 탁산과 함께 투여하는 생체내이용효율 증강제의 투여 범위는 환자 체중의 약 0.1 내지 약 20 mg/kg, 바람직하게 환자 체중의 약 3 내지 약 15 mg/kg, 더 바람직하게 5 - 10 mg/kg 이다.Bioavailability enhancing agents can also be used with the formulation forms of the present invention. See US Pat. No. 5,968,972 to Broder et al. The bioavailability enhancing agent is administered before, simultaneously or immediately after administration of the composition of the invention. Thus, in some preferred embodiments of the invention, the pharmaceutical composition comprises a bioavailability enhancing agent. In general, the range of administration of the bioavailability enhancing agent administered with taxanes according to the invention ranges from about 0.1 to about 20 mg / kg of the patient's body weight, preferably from about 3 to about 15 mg / kg of the patient's body weight, more preferably. 5-10 mg / kg.

본 발명은 본 발명의 조성물을 사용하였을 때 유리한 효과를 얻을 수 있는 모든 포유동물에 사용할 수 있다. 이러한 포유동물 중 주요한 것은 사람이나, 이로써 본 발명을 제한하려는 것은 아니며 수의학적으로도 적용할 수 있다. 이 조성물은 악성 및 비 - 악성 질병치료에 유용하다.The present invention can be used in all mammals which can obtain a beneficial effect when using the composition of the present invention. The main one of these mammals is human, but this is not intended to limit the present invention and may be applied veterinarily. The composition is useful for treating malignant and non-malignant diseases.

참고문헌으로 본 분야의 숙련자들에게 알려진 다양한 방법론과 물질들이 본원에 인용되어 있다. 약리학의 일반적인 원리를 보여주는 대표적인 참고문헌은 Goodman 및 Gilman 의 The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9thEd., McGraw Hill Companies Inc., New York (1996) 을 포함한다. 일반적인 현대 약학적 원리를 보여주는 대표적인 참고문헌은 Remington's Pharmaceutical Science, 18thEd., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) 및 Remington : The Science 및 Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins (1995) 이다.Reference is made herein to various methodologies and materials known to those skilled in the art. Representative references showing general principles of pharmacology include Theman Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (1996) by Goodman and Gilman. Representative references showing general modern pharmaceutical principles include Remington's Pharmaceutical Science, 18 th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins (1995). ) to be.

하기 실시예들은 발명의 바람직한 실시형태를 설명하는 것으로, 이로 인해 발명을 제한하고자 함은 아니다. 그러나 이러한 실시예들은 어떠한 방법으로 발명을 제한하거나 또는 독립적으로 발명을 실행하기 위해 사용되어야 하는 특정한 활성 성분, 담체, 공 - 가용화제, 증강제, 투여 범위, 실험 절차 또는 다른 변수들을 보여주려는 것이 아니다. 본원에서, 총괄하여 탁산의 양상을 설명하기 위한 파클리탁셀의 사용예는 설명의 목적을 확실하게 하려는 것이며 발명을 한정시키는 것은 아니다.The following examples illustrate preferred embodiments of the invention and are not intended to limit the invention thereby. However, these examples are not intended to show the particular active ingredient, carrier, co-solubilizing agent, enhancer, range of administration, experimental procedure or other variables that should be used to limit the invention in any way or to carry out the invention independently. Herein, examples of use of paclitaxel to collectively describe aspects of taxanes are intended to clarify the purpose of the description and do not limit the invention.

실시예 1Example 1

전처리된 Cremophor EL 내의 파클리탁셀의 안정성 실험Stability Test of Paclitaxel in Pretreated Cremophor EL

황산아연, 황산구리 및 황산제일철, 글루콘산아연, 글루콘산구리, 글루콘산제일철과 같은 금속염을 배합하여, EtOH/EL (50 : 50) 제제형(6 mg/mL)내 파클리탁셀의 안정성 효과를 실험하였다. 파클리탁셀 제제형을 가하기 전에 Cremophor EL 처리에 염 컬럼을 사용한 다음 스트레스(80 ℃ 에서 24 시간)를 가한 후에 분석하였다.Stability effects of paclitaxel in EtOH / EL (50:50) formulation (6 mg / mL) were tested by combining metal salts such as zinc sulfate, copper sulfate and ferrous sulfate, zinc gluconate, copper gluconate and ferrous gluconate. . Before adding the paclitaxel formulation, a salt column was used for Cremophor EL treatment and then analyzed after applying stress (24 hours at 80 ° C.).

Cremophor EL/EtOH (50 : 50)의 파클리탁셀 제제형(6 mg/mL)은 대조군으로 사용한다. 이는 (1) 10 ml 메스 플라스크에 60 mg 의 파클리탁셀 혼합산제 및 3 ml 의 무수 에탄올을 첨가하고, (2) 파클리탁셀 가루가 완전히 용해될때까지 플라스크를 세게 진탕 및 서서히 따뜻하게 하며, (3) 용액에 5.27 g 의 Cremophor EL 가한 다음, (4) 최종적으로 생성된 혼합물의 최종 부피가 10 ml 가 되도록 무수 에탄올로 희석하여 제조하였다.Paclitaxel formulation (6 mg / mL) of Cremophor EL / EtOH (50:50) is used as a control. This was achieved by (1) adding 60 mg of paclitaxel mixed powder and 3 ml of anhydrous ethanol to a 10 ml volumetric flask, (2) shaking and slowly warming the flask until the paclitaxel powder was completely dissolved, and (3) adding 5.27 to the solution. g of Cremophor EL was added, followed by (4) dilution with anhydrous ethanol such that the final volume of the resulting mixture was 10 ml.

금속염 제제형은 (3) 단계를 제외하고는 대조군과 비슷한 방법으로 제조하였다. 용액에 5.27 g 의 Cremophor EL 을 가하는 것 대신, Cremophor EL 은 약 5 ml 의 에탄올로 현탁시키고 Cremophor EL 현탁액은금속염 즉 글루콘산아연, 글루콘산제일철, 글루콘산구리 또는 황산제일철을 넣고 45 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Cremophor EL 현탁액을 여과하고 파클리탁셀 제제형을 제조하기 위해 10 ml 메스플라스크에 가하였다. 파클리탁셀 시료 및 대조군은 80 ℃ 에서 24 시간 동안 시료를 처리함으로써 열에 대한 안정성을 실험하였다. 파클리탁셀 제제형의 안정성 실험은 하기 표 1 에 나타나 있다.Metal salt formulations were prepared in a similar manner to the control except for step (3). Instead of adding 5.27 g of Cremophor EL to the solution, Cremophor EL is suspended with about 5 ml of ethanol and the Cremophor EL suspension is added with a metal salt such as zinc gluconate, ferrous gluconate, copper gluconate or ferrous sulfate for 4 hours at 45 ° C. Was stirred. The Cremophor EL suspension was then filtered and added to a 10 ml volumetric flask to prepare the paclitaxel formulation. Paclitaxel samples and controls were tested for heat stability by treating the samples at 80 ° C. for 24 hours. Stability experiments of paclitaxel formulations are shown in Table 1 below.

aCremophor EL 은 파클리탁셀 제제형을 제조하기 위해 45 ℃ 에서 4 시간 동안 염을 넣어 교반한 다음 여과하여 사용하였다. a Cremophor EL was used by stirring with a salt at 45 ° C. for 4 hours to prepare a paclitaxel formulation.

-b표준 엔트리는 에탄올에 용해된, 스트레스 상태에 노출되지 않은 출발 파클리탁셀의 불순물 프로필을 보여준다. The -b standard entry shows the impurity profile of the starting paclitaxel dissolved in ethanol and not exposed to stress conditions.

표 1 의 데이터는 Zn2+글루코네이트의 존재시, 24 시간 동안 80 ℃ 온도에 노출된 후에 제제형내 파클리탁셀의 분해가 7.5 % 보다 낮다는 것을 보여준다. 비슷하게, 각각 같은 상태에 노출된 후에, Fe2+글루코네이트, Cu2+글루코네이트 및 FeSO4의 존재는 파클리탁셀 분해를 1 %, 4 % 및 3 % 보다 낮게 감소시켰다. 금속염의 부재시, 같은 상태에 노출된 후에 제제형내 파클리탁셀 분해는 63 % 보다 높다.The data in Table 1 show that in the presence of Zn 2+ gluconate, degradation of paclitaxel in the formulation is less than 7.5% after exposure to 80 ° C. temperature for 24 hours. Similarly, after exposure to the same state, respectively, the presence of Fe 2+ gluconate, Cu 2+ gluconate and FeSO 4 reduced paclitaxel degradation below 1%, 4% and 3%. In the absence of metal salts, in-formal paclitaxel degradation after exposure to the same state is higher than 63%.

실시예 2Example 2

금속염의 존재시 파클리탁셀의 안정성에 관한 실험Experiment on the Stability of Paclitaxel in the Presence of Metal Salts

대조군은 실시예 1 에 기술되어 있는 방법으로 제조한다.Controls are prepared by the method described in Example 1.

글루콘산아연을 포함하는 파클리탁셀 조성물은 (1) Cremophor EL/EtOH (50 : 50)내 파클리탁셀 용액(6 mg/mL)의 분취량(2.0 mL)과 H2O 내 100μL 의 글루콘산아연 용액(100 mg/mL)을 섞고, (2) 5 분 동안 현탁액을 상·하로 흔든 다음, (3) 깨끗하고, 무색 용액을 얻기 위해 0.45 ㎛ 의 여과기를 이용하여 혼합액을 여과시켜 제조한다.The paclitaxel composition comprising zinc gluconate was prepared by (1) an aliquot of paclitaxel solution (6 mg / mL) in Cremophor EL / EtOH (50:50) (2.0 mL) and 100 μL zinc gluconate solution in H 2 O (100). mg / mL), and (2) shake the suspension up and down for 5 minutes, and (3) filter the mixture using a 0.45 μm filter to obtain a clear, colorless solution.

Ca2+글루코네이트, Fe2+글루코네이트, Ca2+글루코네이트, FeSO4, A.A 6-팔미테이트 또는 HOCH2SO2Na 를 포함하는 파클리탁셀 조성물은 같은 방법으로 제조하였다. 파클리탁셀 시료와 대조군은 80 ℃ 에서 24 시간 동안 처리한 다음 파클리탁셀 분해를 실험하였다. 파클리탁셀 안정성에 관한 실험결과는 표 2 에서 보여준다.Paclitaxel compositions comprising Ca 2+ Gluconate, Fe 2+ Gluconate, Ca 2+ Gluconate, FeSO 4 , AA 6-palmitate or HOCH 2 SO 2 Na were prepared in the same manner. Paclitaxel samples and controls were treated at 80 ° C. for 24 hours and then tested for paclitaxel degradation. Experimental results on paclitaxel stability are shown in Table 2.

a10 mg 의 염을 수득하기 위해 100 μL 의 수용액(100 mg/mL)을 가한다. a 100 μL of aqueous solution (100 mg / mL) is added to obtain 10 mg of salt.

b10 mg 의 에스테르를 수득하기 위해 100 μL 의 아스코르브산 6-팔미테이트(아스크로빌 팔미테이트)(100 mg/ml 용액) 에탄올 용액을 가한다. b Add 100 μL of ascorbic acid 6-palmitate (ascrovil palmitate) (100 mg / ml solution) ethanol solution to obtain 10 mg of ester.

c표준 엔트리는 스트레스 상태에 노출되지 않은 에탄올의 출발 파클리탁셀의 불순물 프로필을 보여준다. c Standard entry shows impurity profile of starting paclitaxel in ethanol not exposed to stress state.

표 2 의 데이터는 Fe2+글루코네이트, Cu2+글루코네이트, Zn2+글루코네이트, Ca2+아스코르베이트, FeSO4, A.A 6-팔미테이트 또는 HOCH2SO2Na 의 존재시, 제제형의 파클리탁셀 분해의 감성이 80 ℃ 온도에서 24 시간 동안 노출된 후에 각각 3 %, 3 %, 3 %, 12 %, 12 %, 3 % 및 5 % 보다 낮다는 것을 보여준다. 금속염 또는 A.A 6-팔미테이트의 부재시, 같은 상태에 노출된 후에 제제형의 분해는 63 % 보다 높았다.The data in Table 2 is formulated in the presence of Fe 2+ Gluconate, Cu 2+ Gluconate, Zn 2+ Gluconate, Ca 2+ Ascorbate, FeSO 4 , AA 6-palmitate or HOCH 2 SO 2 Na. The sensitivity of paclitaxel digestion of is lower than 3%, 3%, 3%, 12%, 12%, 3% and 5%, respectively, after exposure for 24 hours at 80 ° C. In the absence of metal salts or AA 6-palmitate, degradation of the formulation was higher than 63% after exposure to the same state.

실시예 3Example 3

금속염과 TPGS 의 존재시 파클리탁셀의 안정성에 관한 실험Stability of Paclitaxel in the Presence of Metal Salts and TPGS

비타민 E TPGS/EtOH (50 : 50)의 파클리탁셀 제제형(6 mg/mL)은 대조군으로 사용하였다. 이는 (1) 비타민 E TPGS 와 무수에탄올 혼합물을 서서히 따뜻하게 하여 위약으로 작용하는 비타민 E TPGS/EtOH 를 제조하고, (2) 파클리탁셀 혼합산제를 포함하는 10 ml 메스 플라스크에 위약(7mL)을 가하며, (3) 파클리탁셀이 완전히 용해될 때까지 실온에서 세게 진탕한 다음, (4) 최종적으로 생성된 용액의 최종 부피가 10 ml 가 되도록 위약으로 희석하여 준비하였다.Paclitaxel formulation (6 mg / mL) of vitamin E TPGS / EtOH (50:50) was used as a control. It is (1) slowly warming the mixture of vitamin E TPGS and anhydrous ethanol to produce vitamin E TPGS / EtOH acting as a placebo, (2) adding placebo (7 mL) to a 10 ml volumetric flask containing a paclitaxel mixed powder, 3) The mixture was shaken vigorously at room temperature until paclitaxel completely dissolved, and then prepared by diluting with placebo (4) so that the final volume of the finally produced solution was 10 ml.

금속염을 포함한 파클리탁셀 제제형은 대조 제제형에 다량의 Cu++글루코네이트, Fe++글루코네이트, Zn++글루코네이트 또는 HOCH2SO2Na 를 가하여 제조하였다. 안정성에 관한 실험 결과는 표 3 에 기재되어 있다.Paclitaxel formulations containing metal salts were prepared by adding a large amount of Cu ++ Gluconate, Fe ++ Gluconate, Zn ++ Gluconate or HOCH 2 SO 2 Na to the control formulation. Experimental results on stability are listed in Table 3.

모든 염(5 mg)은 파클리탁셀 제제형에 수용액으로 가하였다.All salts (5 mg) were added to the paclitaxel formulation in aqueous solution.

파클리탁셀 표준 엔트리는 어떠한 스트레스 상태에도 노출되지 않았다.Paclitaxel standard entries were not exposed to any stress state.

표 3 의 데이터는 Cu++글루코네이트, Fe2+글루코네이트, Zn2+글루코네이트 또는 HOCH2SO2Na 의 존재시, 80 ℃ 온도에서 24 시간 동안 노출된후에, 제제형의 파클리탁셀의 분해가 각각 1 %, 1 %, 4 % 및 7 % 보다 낮다는 것을 보여준다. 금속염의 존재시, 같은 상태에 노출된 후에 제제형의 파클리탁셀 분해는 40 % 보다 높다.The data in Table 3 shows that degradation of the formulation of paclitaxel after 24 hours of exposure at 80 ° C. in the presence of Cu ++ Gluconate, Fe 2+ Gluconate, Zn 2+ Gluconate or HOCH 2 SO 2 Na Lower than 1%, 1%, 4% and 7%, respectively. In the presence of metal salts, paclitaxel degradation of the formulation after exposure to the same state is higher than 40%.

실시예 4Example 4

아스크로빌 6-팔미테이트 및 TPGS 내 파클리탁셀의Of paclitaxel in ascroville 6-palmitate and TPGS

안정성에 관한 실험Experiment on stability

제제형Formulation type

비타민 E TPGS/PG/EtOH (40 : 40 : 20)내의 파클리탁셀 제제형은 대조군으로 사용하였다. 이는 (1) 비타민 E TPGS, 프로필렌 글리콜 및 무수 에탄올(비율 40 : 40 ; 20)의 혼합물을 서서히 가열함으로써 위약으로 작용하는 용액을 준비하고, (2) 60 mg 의 파클리탁셀을 포함하는 10 ml 메스 플라스크에 위약(7 mL)을 첨가한 다음, (3) 파클리탁셀 가루가 완전히 용해될 때까지 실온에서 탕진하고 무수 에탄올로 전체부피가 10 ml 가 되도록 최종적으로 생성된 용액을 희석하여 제조하였다.Paclitaxel formulations in vitamin E TPGS / PG / EtOH (40:40:20) were used as controls. This prepares a solution that acts as a placebo by (1) slowly heating a mixture of vitamin E TPGS, propylene glycol and anhydrous ethanol (ratio 40:40; 20), and (2) a 10 ml volumetric flask containing 60 mg of paclitaxel. To placebo (7 mL) was added, followed by (3) dilution at room temperature until the paclitaxel powder was completely dissolved, and the final solution was diluted with anhydrous ethanol so that the total volume was 10 ml.

아스크로빌 6-팔미테이트를 포함하는 파클리탁셀 제제형은 대조 제제형에 아스크로빌 6-팔미테이트를 가함으로써 제조하였다. 안정성에 관한 실험 결과는 표 4 에 기재되어 있다.Paclitaxel formulations containing ascroville 6-palmitate were prepared by adding ascroville 6-palmitate to the control formulation. Experimental results on stability are listed in Table 4.

아스크로빌 팔미테이트(5 mg)는 파클리탁셀 제제형에 에탄올 용액으로 가하였다.Ascroville palmitate (5 mg) was added to the paclitaxel formulation as an ethanol solution.

에탄올의 파클리탁셀 표준은 스트레스 상태에 노출되지 않았다.Paclitaxel standards of ethanol were not exposed to stress conditions.

표 4 의 데이터는 아스크로빌 6-팔미테이트의 존재시, 80 ℃ 온도에서 24 시간 동안 노출된 후에 파클리탁셀 분해는 1 % 보다 낮다는 것을 보여준다. 아스크로빌 6-팔미테이트 부재시, 같은 상태에 노출된 후에 파클리탁셀 분해는 34 % 보다 높다.The data in Table 4 show that in the presence of ascroville 6-palmitate, paclitaxel degradation is lower than 1% after exposure at 80 ° C. for 24 hours. In the absence of ascroville 6-palmitate, paclitaxel degradation after exposure to the same condition is higher than 34%.

실시예 5Example 5

아연 메티오닌 존재시 파클리탁셀 안정성에 관한 실험Studies on Paclitaxel Stability in the Presence of Zinc Methionine

시료는 10 ㎖ 의 Cremophor EL 및 에탄올의 혼합물내 100 ㎎ 의 아연 메티오닌(ZnMet) 및 60 mg 의 파클리탁셀을 현탁시켜 준비한다. 시료 및 대조군은 80 ℃ 에서 48 시간 동안 노출시킨 후에 파클리탁셀 안정성을 실험하였다. 대조군의 파클리탁셀 안정성이 60 % 보다 낮은 반면에 시료의 파클리탁셀 안정성은 98 % 보다 높다. 10 mg 의 ZnMet 및 6 mg 의 파클리탁셀은 Cremophor 및 에탄올 혼합물에 현탁하였다.Samples are prepared by suspending 100 mg zinc methionine (ZnMet) and 60 mg paclitaxel in a mixture of 10 ml Cremophor EL and ethanol. Samples and controls were tested for paclitaxel stability after exposure at 80 ° C. for 48 hours. Paclitaxel stability of the control is lower than 60%, while paclitaxel stability of the sample is higher than 98%. 10 mg ZnMet and 6 mg paclitaxel were suspended in a Cremophor and ethanol mixture.

실시예 6Example 6

활성탄 및 금속염으로 Cremophor 의 전처리Pretreatment of Cremophor with Activated Carbon and Metal Salt

Cremophor EL (~400 mL)은 약 0.2 mL/분의 유속으로 활성탄(34 g)을 포함하는 강철 컬럼을 통해 주입하였다. 초기 용출액(~ 20 mL)은 제거하고 다음에 용출되는 분획을 모은 다음 FeSO4(18 g)를 포함하는 두번째 강철 컬럼을 통과시켰다. 초기 용출액은 제거하고(~ 20 mL) 물질의 나머지는 안정성 분석을 위한 파클리탁셀 제제형 제조에 사용하였다.70 ℃ 에서 72 시간 동안 파클리탁셀 제제형(6 mg/mL 의 50 : 50 Cremophor EL - 에탄올)을 가열하고 HPLC 로 분석함으로써 동일 조건의 대조군에 비해 파클리탁셀이 97 % 변하지 않았다는 것을 알 수 있었다(Paxene™제제형 - 파클리탁셀 96 % 가 변하지 않음).Cremophor EL (˜400 mL) was injected through a steel column containing activated carbon (34 g) at a flow rate of about 0.2 mL / min. The initial eluate (~ 20 mL) was removed and the next eluted fractions collected and passed through a second steel column containing FeSO 4 (18 g). The initial eluate was removed (˜20 mL) and the remainder of the material was used for the preparation of paclitaxel formulations for stability analysis. Paclitaxel formulations (6 mg / mL of 50:50 Cremophor EL-ethanol) were added at 70 ° C. for 72 hours. Heating and analysis by HPLC showed that paclitaxel did not change 97% compared to the control under the same conditions (Paxene ™ formulation—96% paclitaxel did not change).

본원에서 사용한 것처럼, "약" 이라는 용어는 본원에서 밝혀낸 수 및 범위가 유동적이라는 것과 그 범위 외 또는 단일값과 다른 온도, 농도, 양 등을 이용한 본 발명의 실험으로 원하는 결과를 얻을 수 있다는 것을 나타낸다. 이 용어는 일반적으로 특정 값이 변하는 ± 10 % 편차를 포함한다.As used herein, the term "about" indicates that the numbers and ranges disclosed herein are fluid and that the desired results can be obtained by experiments of the present invention using temperatures, concentrations, amounts, etc., outside or outside of that range or a single value. . The term generally includes ± 10% deviation from which a particular value changes.

본 명세서에 언급된 모든 특허 및 비 - 특허 공개문헌은 본 발명이 속하는 본 분야의 숙련자들의 기술 수준을 나타낸다. 이러한 각각의 공개문헌 또는 특허 출원의 내용이 본원에 기술되어 있는 바와 같이 이러한 문헌들은 본원에 참고문헌으로 인용되었다.All patents and non-patent publications mentioned in the specification are indicative of the level of skill of those skilled in the art to which this invention pertains. As the contents of each of these publications or patent applications are described herein, these documents are incorporated herein by reference.

본 분야의 숙련자들은 보편적인 실험을 통해 본원에 기재된 특정 물질 및 절차에 대한 균등물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 본 발명의 범위 내에 있다고 고려된다.Those skilled in the art will be able to recognize or identify equivalents to the specific materials and procedures described herein through universal experiments. Such equivalents are considered to be within the scope of the present invention.

Claims (22)

탁산, 담체 및 산의 금속염을 함유하는 조성물.A composition containing a metal salt of taxane, a carrier and an acid. 제 1 항에 있어서, 금속은 철, 구리, 아연, 칼슘, 망간, 마그네슘, 알루미늄, 주석, 란탄, 세륨, 셀레늄 또는 티타늄임을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1 wherein the metal is iron, copper, zinc, calcium, manganese, magnesium, aluminum, tin, lanthanum, cerium, selenium or titanium. 제 1 항에 있어서, 산은 알파 - 또는 베타 - 히드록시산임을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1 wherein the acid is alpha-or beta-hydroxy acid. 제 3 항에 있어서, 산은 시트르산임을 특징으로 하는 조성물.4. The composition of claim 3, wherein the acid is citric acid. 제 4 항에 있어서, 금속염은 시트르산아연임을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 4 wherein the metal salt is zinc citrate. 제 3 항에 있어서, 산은 글루콘산임을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 3 wherein the acid is gluconic acid. 제 6 항에 있어서, 금속염은 글루콘산철, 글루콘산구리, 글루콘산아연, 글루콘산칼슘, 글루콘산망간, 글루콘산마그네슘, 글루콘산알루미늄 또는 글루콘산티타늄임을 특징으로 하는 조성물.7. The composition according to claim 6, wherein the metal salt is iron gluconate, copper gluconate, zinc gluconate, calcium gluconate, manganese gluconate, magnesium gluconate, aluminum gluconate or titanium gluconate. 제 1 항에 있어서, 산은 히드록시메탈술핀산임을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1 wherein the acid is hydroxymetalsulfinic acid. 제 8 항에 있어서, 금속염은 히드록시메틸술핀산철, 히드록시메틸술핀산구리, 히드록시메틸술핀산아연, 히드록시메틸술핀산칼슘, 히드록시메틸술핀산망간, 히드록시메틸술핀산마그네슘, 히드록시메틸술핀산알루미늄, 히드록시메틸술핀산나트륨 또는 히드록시메틸술핀산티타늄임을 특징으로 하는 조성물.The metal salt according to claim 8, wherein the metal salt is iron hydroxymethyl sulfinate, copper hydroxymethylsulfinate, zinc hydroxymethylsulfinate, calcium hydroxymethylsulfinate, manganese hydroxymethylsulfinate, magnesium hydroxymethylsulfinate, or hydrate. A composition characterized in that the aluminum hydroxymethyl sulfinate, sodium hydroxymethyl sulfinate or titanium hydroxymethyl sulfinate. 제 1 항에 있어서, 산 금속염은 아연 메티오닌임을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1 wherein the acid metal salt is zinc methionine. 제 1 항에 있어서, 산은 아스코르브산임을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1 wherein the acid is ascorbic acid. 제 1 항에 있어서, 산은 팔미트산임을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1 wherein the acid is palmitic acid. 제 1 항에 있어서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함함을 특징으로 하는 조성물.The composition of claim 1, wherein the taxane comprises paclitaxel or docetaxel. 제 1 항에 있어서, 담체는 폴리에톡시화 피마자유임을 특징으로 하는조성물.The composition of claim 1 wherein the carrier is polyethoxylated castor oil. 조성물 내에서 탁산, 담체 및 산의 금속염을 제형화함을 포함하는, 탁산의 용해도를 증가시키는 방법.A method of increasing the solubility of taxanes, comprising formulating metal salts of taxanes, carriers and acids in the composition. 산의 금속염으로 담체를 전처리한 다음, 이 담체와 탁산을 제형화함을 포함하는, 저장 기간 중에 탁산을 안정화하는 방법.Pretreatment of the carrier with a metal salt of acid, and then formulating the carrier with taxane. 제 16 항에 있어서, 상기 전처리는 담체와 금속염을 가열하는 것임을 특징으로 하는 방법.17. The method of claim 16, wherein the pretreatment is to heat the carrier and the metal salt. 제 16 항에 있어서, 상기 전처리는 금속염을 함유하는 기질에 담체를 적하한 다음 담체를 용리함을 포함함을 특징으로 하는 방법.17. The method of claim 16, wherein the pretreatment comprises dropping the carrier onto a substrate containing a metal salt and then eluting the carrier. 제 16 항에 있어서, 담체 또는 전처리한 담체를 활성탄과 접촉시킴을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.17. The method of claim 16, further comprising contacting the carrier or pretreated carrier with activated carbon. 제 19 항에 있어서, 상기 접촉은 담체의 슬러리와 활성탄을 가열하는 것임을 특징으로 하는 방법.20. The method of claim 19, wherein said contacting heats the slurry of carrier and activated carbon. 제 16 항에 있어서, 담체는 폴리에톡시화 피마자유를 포함함을 특징으로 하는 방법.17. The method of claim 16, wherein the carrier comprises polyethoxylated castor oil. 제 16 항의 방법으로 처리한 탁산과 담체를 함유하는 조성물.A composition containing taxane and a carrier treated by the method of claim 16.
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