JP2003528142A

JP2003528142A - Use of metal salts to stabilize taxane-based compositions

Info

Publication number: JP2003528142A
Application number: JP2001570261A
Authority: JP
Inventors: ツァン，カイ; スミス，グレゴリー，エイ．
Original assignee: ベーカーノートンファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2000-03-24
Filing date: 2001-03-23
Publication date: 2003-09-24
Also published as: WO2001072300A1; AU2001247739A1; EP1315484A1; WO2001072299A1; AR027715A1; KR20030019328A; AU2001247726A1; CA2404374A1; KR20030019327A; JP2003528141A; EP1408956A1; CA2404370A1; AR027714A1

Abstract

(57)【要約】タキサン、キャリアおよび酸の金属塩を含有する組成物が開示される。例えば保存時において、タキサン／キャリア組成物を安定化する方法およびタキサンの分解を低下させる方法もまた開示される。これらの方法は、タキサン組成物に金属塩を含ませること、または必要に応じて他の前処理と組み合わせてキャリアを金属塩で前処理することを含む。 (57) [Summary] A composition comprising a taxane, a carrier and a metal salt of an acid is disclosed. Also disclosed are methods for stabilizing the taxane / carrier composition and reducing degradation of the taxane, for example, upon storage. These methods include including a metal salt in the taxane composition, or pretreating the carrier with a metal salt, optionally in combination with other pretreatments.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】（優先権）本出願は、米国仮特許出願第６０／１９１，８０２号（２０００年３月２４日出
願、この内容はそれにより参考として組み込まれる）の優先権を主張する。Priority This application claims priority to US Provisional Patent Application No. 60 / 191,802 (filed Mar. 24, 2000, the contents of which are hereby incorporated by reference).

【０００２】（発明の背景）タキソール（パクリタキセル）は、セイヨウイチイ（Ｔａｘｕｓｂｒｅｖｉｆ
ｏｌｉａ）の樹皮から抽出される化合物であり、その抗新生物活性について知ら
れている。１９７７年以降、タキソールは、Ｄ１６メラノーマのＩＰ移植物およ
びヒトＸ−１乳腫瘍の異種移植片に対するその特徴的な作用機構および良好な細
胞傷害活性のために、抗新生物剤として試験され、そして使用されている。パク
リタキセルは、卵巣ガンおよび乳ガンを治療する際に広く使用されている。パク
リタキセルはまた、他のタイプのガン（メラノーマ、リンパ腫、ならびに肺、頭
部および頸部に発生したガンなど）に対しても有効であることが示されている。
科学文献において、関連のない様々な状態を処置する際のパクリタキセルの効力
を報告する論文は数多くある（例えば、肺ガンおよび頭部ガンおよび頸部ガンに
ついては、Ｅｉｎｚｉｇ他、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．
、２０：４６（１９９６）；皮膚における新生物については、Ｆｏｒａｓｔｉｒ
ｅ他、Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．、２０：５６（１９９０）；胃ガンについては、Ｃ
ｈａｎｇ他、Ｃａｎｃｅｒ、７７（１）：１４〜１８（１９９６）；腎多嚢性疾
患については、Ｗｏｏ他、Ｎａｔｕｒｅ、３６８：７５０（１９９４）；マラリ
アについては、Ｐｏｕｖｅｌｌｅ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．４４：４１
３〜４１７（１９９４）を参照のこと）。BACKGROUND OF THE INVENTION Taxol (paclitaxel) is a drug known as Taxus brevif.
Olia) is a compound extracted from the bark and is known for its antineoplastic activity. Since 1977, taxol has been tested as an antineoplastic agent because of its characteristic mechanism of action and good cytotoxic activity against IP implants of D16 melanoma and xenografts of human X-1 breast tumors, and It is used. Paclitaxel is widely used in treating ovarian and breast cancer. Paclitaxel has also been shown to be effective against other types of cancer, such as melanoma, lymphoma, and cancers of the lung, head and neck.
There are numerous articles in the scientific literature that report the efficacy of paclitaxel in treating a variety of unrelated conditions (eg, for lung cancer and head and neck cancer, Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.
, 20:46 (1996); For neoplasms in the skin, Forastir.
e et al., Sem. Oncol. , 20:56 (1990); for gastric cancer, C
Hang et al., Cancer, 77 (1): 14-18 (1996); for renal polycystic disease, Woo et al., Nature, 368: 750 (1994); for malaria, Pouvelle et al., J. Chem. Clin. Invest. 44:41
3-417 (1994)).

【０００３】前臨床研究では、パクリタキセルは単独では経口服用後に吸収されないことが示
唆されている。例えば、Ｗａｌｌｅ他は、タキソールが経口投与後に吸収されな
かったことを観測し、そして経口によるタキソールの生物学的利用能が低いこと
は外向きの流出ポンプの作用のためであると考えた（ＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌ
．Ｄｉｓｐ．２６：（４）：３４３〜３４６（１９９８））。Ｓｕｆｆｎｅｓｓ
他は、パクリタキセルは吸収が非常に悪く、経口投与された場合には、吸収が１
％未満であることを観察した。これにより、Ｓｕｆｆｎｅｓｓ他は、パクリタキ
セルを経口服用することは可能であるとは考えられないと結論した（Ｔａｘｏｌ
（登録商標）ＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ＣＲＣＰ
ｒｅｓｓ（１９９５））。同様に、Ｅｉｓｅｍａｎ他は、パクリタキセルは、経
口投与時には生物学的利用能が０％であることを示している（ＳｅｃｏｎｄＮ
ＣＩＷｏｒｋｓｈｏｐｏｎＴａｘｏｌａｎｄＴａｘｕｓ（１９９２年
９月））。Preclinical studies have suggested that paclitaxel alone is not absorbed after oral administration. For example, Walle et al. Observed that taxol was not absorbed after oral administration, and attributed the poor oral bioavailability of taxol to the action of outward efflux pumps (Drug). Metabol
． Disp. 26: (4): 343-346 (1998)). Suffness
Elsewhere, paclitaxel is very poorly absorbed, and when taken orally
It was observed to be less than%. This led Suffness et al. To conclude that oral administration of paclitaxel was not considered possible (Taxol.
(Registered trademark) Science and Applications, CRC P
less (1995)). Similarly, Eiseman et al. Have shown that paclitaxel has 0% bioavailability when administered orally (Second N.
CI Workshop on Taxol and Taxus (September 1992)).

【０００４】従って、様々な努力が、静脈内注射（「ＩＶ」）などの他の投与様式に対して行
われている。しかし、タキソールは、水溶液では良好でない溶解性を示す。パク
リタキセルなどのタキサン類の良好でない溶解性を解決する１つの方法は、これ
までは、パクリタキセルの溶解性を増大させる賦形剤を探し出すことである。こ
のようにして、ＩＶ投与されるほとんどのパクリタキセル配合物が、ＣＲＥＭＯ
ＰＨＯＲＥＬ（商標）として市販されているポリエトキシル化ひまし油などの
界面活性剤を薬物キャリアとして利用して開発されている。ポリエトキシル化ひ
まし油は、水に実質的に溶解しない様々な薬学的に活性な薬剤に対する溶解剤お
よび／または分散剤として広く使用されている。しかし、配合物における界面活
性剤の使用はパクリタキセルの安定性を損なう。不純物は、薬学的に活性な薬剤
の分解、特にパクリタキセルなどの抗新生物剤の分解を触媒する傾向がある。詳
細には、脱水エチルアルコールと市販規格のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（登録商
標）とを含有する共溶媒系におけるパクリタキセルの薬学的組成物は、５０℃で
１２週間保存した後、６０％を越える効力の喪失を示すことが見出されている。
それは保存時のパクリタキセルの分解のためであると考えられる。薬学的組成物
を調製するために使用される、ひまし油溶液に含有される着色剤およびドーパン
トなどの不純物に加えて、他の様々な不純物が最終的な薬学的配合物の保存時に
形成される。そのような不純物には、組成が分からない繊維状沈殿物が含まれ、
そしてそのような不純物によってもまた活性な薬剤の効力の喪失が引き起こされ
る。Accordingly, various efforts have been made to other modes of administration such as intravenous injection (“IV”). However, taxol exhibits poor solubility in aqueous solution. One way to solve the poor solubility of taxanes such as paclitaxel has hitherto been to look for excipients that increase the solubility of paclitaxel. In this way, most IV-administered paclitaxel formulations will produce CREMO.
It has been developed utilizing a surfactant such as polyethoxylated castor oil marketed as PHOR EL ™ as a drug carrier. Polyethoxylated castor oil is widely used as a solubilizer and / or dispersant for various pharmaceutically active agents that are substantially insoluble in water. However, the use of surfactants in the formulation impairs the stability of paclitaxel. Impurities tend to catalyze the degradation of pharmaceutically active agents, especially the degradation of anti-neoplastic agents such as paclitaxel. In particular, a pharmaceutical composition of paclitaxel in a co-solvent system containing dehydrated ethyl alcohol and a commercial grade of Cremophor EL® showed greater than 60% loss of potency after 12 weeks storage at 50 ° C. It has been found to show.
It is thought to be due to the degradation of paclitaxel during storage. In addition to impurities such as colorants and dopants contained in castor oil solutions used to prepare pharmaceutical compositions, various other impurities are formed during storage of the final pharmaceutical formulation. Such impurities include fibrous precipitates of unknown composition,
And such impurities also cause a loss of potency of the active drug.

【０００５】様々な試みが、ＩＶ配合物におけるパクリタキセルの安定性を増大させるために
行われている。酸化アルミニウムおよびマグネシウムのケイ酸塩が、Ｃｒｅｍｏ
ｐｈｏｒからカルボキシレートアニオンを除去するために使用されている。国際
特許出願公開ＷＯ９８／３０２０５を参照のこと。酸性化剤もまた、タキソール
の安定性を増大させるために調べられている。米国特許第５，９７７，１６４号
を参照のこと。Ａｇｈａｒｋａｒ他の米国特許第５，５０４，１０２号には、カ
ルボキシレートアニオンの含有量を低下させるために、ポリエトキシル化ひまし
油を酸で処理すること、またはアルミナと接触させることが開示されている。溶
媒のカルボキシレートアニオンの含有量が低いことにより、長くなった貯蔵寿命
および分解副産物の低下した量がもたらされると考えられる。Various attempts have been made to increase the stability of paclitaxel in IV formulations. The silicates of aluminum oxide and magnesium give Cremo
It has been used to remove carboxylate anions from phor. See International Patent Application Publication WO 98/30205. Acidifying agents have also been investigated to increase the stability of taxol. See U.S. Pat. No. 5,977,164. US Pat. No. 5,504,102 to Agharkar et al. Discloses treating polyethoxylated castor oil with an acid or contacting with alumina to reduce the content of carboxylate anions. It is believed that the low content of carboxylate anion in the solvent results in an extended shelf life and a reduced amount of decomposition byproducts.

【０００６】国際特許出願公開ＷＯ０００２３０７０は、活性炭カラムおよびイオン交換樹脂
カラムの組合せを使用してポリエトキシル化ひまし油を精製する方法に関するも
のである。南アフリカ連邦国特許ＺＡ９９０３０５３（ＳｃｈｅｉｎＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）には、カチオン濃度が、ｐｐｍ単位で表され
たときに、多くても、Ａｌ（２０）、Ｋ（２０）、Ｎａ（１２）およびＣａ（８
０）である、カチオン含有量が低いポリエトキシル化ひまし油（「ｌｃｐ−ひま
し油」）が教示されている。このｌｃｐ−ひまし油は、未処理のポリエトキシル
化ひまし油または部分的に処理されたポリエトキシル化ひまし油を活性化カチオ
ン交換樹脂と接触させることによって精製される。Ｎｉｋｏｌａｙｅｖ他の米国
特許第５，９２５，７７６号もまた、ポリエトキシル化ひまし油をスルホン酸型
ジビニルベンゼン−スチレン共重合体などの強カチオン交換樹脂と接触させるこ
とによって調製される低カチオン含有量のポリエトキシル化ひまし油を教示して
いる。International Patent Application Publication WO00023070 relates to a method for purifying polyethoxylated castor oil using a combination of an activated carbon column and an ion exchange resin column. South African Federal Patent ZA9903053 (Schein Phar)
scientific, Inc. ), When the cation concentration is expressed in ppm, at most Al (20), K (20), Na (12) and Ca (8).
0), a low cation content polyethoxylated castor oil (“lcp-castor oil”) is taught. The lcp-castor oil is purified by contacting untreated polyethoxylated castor oil or partially treated polyethoxylated castor oil with an activated cation exchange resin. U.S. Pat. No. 5,925,776 to Nikolayev et al. Also discloses polycationized castor oils of low cation content prepared by contacting polyethoxylated castor oil with a strong cation exchange resin such as a sulfonic acid type divinylbenzene-styrene copolymer. Teaches ethoxylated castor oil.

【０００７】Ｄｒａｌｌｅ−Ｖａｓｓ他の米国特許第５，９２５，７７６号は、アルミナ固体
およびケイ酸塩固体（例えば、Ｍｇ、ＣａまたはＡｌ）の混合物を用いてＣｒｅ
ｍｏｐｈｏｒなどのアルコキシル化脂肪を精製し、その後、ろ過する方法に関す
る。好ましい実施形態において、パクリタキセルを含有する溶液が、モレキュラ
ーシーブ材、好ましくは、５ミクロン〜２００ミクロンの粒子サイズおよび約１
５０オングストロームまでの細孔サイズを有する多孔性Ａｌ₂ Ｏ₃ （またはゼオ
ライト）と接触させられる。US Pat. No. 5,925,776 to Dralle-Vass et al., Cre using a mixture of alumina solids and silicate solids (eg, Mg, Ca or Al).
It relates to a method of purifying an alkoxylated fat such as mophor and then filtering. In a preferred embodiment, the solution containing paclitaxel is a molecular sieve material, preferably a particle size of 5 to 200 microns and about 1 micron.
Contacted with porous Al ₂ O ₃ (or zeolite) having a pore size of up to 50 Å.

【０００８】欧州特許ＥＰ６７４５１０Ｂ１（ＮａｐｒｏＢｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
）には、ｐＨが８．１未満である、タキソールとポリエトキシル化ひまし油との
組成物が教示されている。報告によれば、このｐＨバランスにより、安定性が改
善されている。好ましい実施形態において、クエン酸が、ｐＨ値を調節するため
に使用されている。European Patent EP 674510B1 (Napro Biotherapeutics)
) Teaches a composition of taxol and polyethoxylated castor oil having a pH of less than 8.1. This pH balance reportedly improves stability. In a preferred embodiment, citric acid is used to adjust the pH value.

【０００９】パクリタキセルおよび他のタキサンをＩＶ投与するために好適な安定な組成物お
よび効果的な方法をさらに開発することが依然として求められている。そのよう
なＩＶ配合物は、タキサンの目標の治療的な血中レベルを達成することができる
はずであり、そしてタキサンを溶液に維持するために好適であるはずである。そ
のようなＩＶ配合物はまた、長期間にわたって化学的に安定性であるはずであり
、そして長期間の安定性を示しながら全体的に良好な口当たり性を有する。There remains a need to further develop suitable stable compositions and effective methods for IV administration of paclitaxel and other taxanes. Such an IV formulation should be able to achieve the target therapeutic blood levels of taxane, and should be suitable for maintaining the taxane in solution. Such IV formulations should also be chemically stable over time and have good overall mouthfeel while exhibiting long term stability.

【００１０】（発明の概要）本発明は、タキサンと、酸の金属塩の少なくとも１つで安定化されたキャリアと
を含有する組成物を提供する。好ましい実施形態において、酸は、グルコン酸、
アミノ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、クエン酸、α−ヒドロキシ酸もしく
はβ−ヒドロキシ酸、硫酸、α−ヒドロキシメチルスルフィン酸、フッ化水素酸
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、安息香酸またはスルホン酸であり、金属は
、鉄、銅、亜鉛、カルシウム、マンガン、マグネシウム、アルミニウム、スズ、
ランタン、白金、セリウムまたはチタンである。より好ましい実施形態において
、金属塩は、亜鉛メチオニン、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ある
いは鉄、銅、亜鉛、カルシウム、マンガン、マグネシウム、アルミニウムまたは
チタンのグルコン酸塩またはヒドロキシメチルスルフィン酸塩である。さらに他
の好ましい実施形態において、キャリアは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなどのポリエト
キシル化ひまし油と、ビタミンＥＴＰＧＳなどの共溶解剤との両方を含有する
。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a composition comprising a taxane and a carrier stabilized with at least one metal salt of an acid. In a preferred embodiment, the acid is gluconic acid,
Amino acid, ascorbic acid, palmitic acid, citric acid, α-hydroxy acid or β-hydroxy acid, sulfuric acid, α-hydroxymethylsulfinic acid, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, benzoic acid or Sulfonic acid, the metal is iron, copper, zinc, calcium, manganese, magnesium, aluminum, tin,
Lanthanum, platinum, cerium or titanium. In a more preferred embodiment, the metal salt is zinc methionine, sodium hydroxymethylsulfinate, or gluconate or hydroxymethylsulfinate of iron, copper, zinc, calcium, manganese, magnesium, aluminum or titanium. In yet another preferred embodiment, the carrier contains both a polyethoxylated castor oil such as Cremophor and a co-solubilizer such as Vitamin E TPGS.

【００１１】金属塩がタキサン組成物に存在することにより、高まった安定性がもたらされる
。本発明の別の局面において、安定化されたタキサン組成物は、タキサンを添加
する前に、ひまし油および金属塩を接触させることによって調製される。好まし
い実施形態において、金属塩およびひまし油が一緒に混合され、その後、加熱さ
れるか、あるいはひまし油が、金属塩を含有するカラムに加えられる。他の好ま
しい実施形態において、ひまし油は、別の工程で活性炭と接触させられる。The presence of the metal salt in the taxane composition provides increased stability. In another aspect of the invention, the stabilized taxane composition is prepared by contacting castor oil and a metal salt prior to adding the taxane. In a preferred embodiment, the metal salt and castor oil are mixed together and then heated or castor oil is added to the column containing the metal salt. In another preferred embodiment, the castor oil is contacted with activated carbon in a separate step.

【００１２】何らかの特定の操作理論によってとらわれることを意図するものではないが、金
属塩は、Ｃ−１３位でのエステル側鎖の加溶媒分解、Ｃ−１０位での脱アセチル
化および／またはＣ−７位でのエピマー化を阻害するか、またはそれらから保護
することによって、（タキサンおよびひまし油を含むが、金属塩を含まない組成
物におけるタキサンの同じ位置での加溶媒分解、脱アセチル化およびエピマー化
と比較した場合に）タキサンを安定化していると考えられる。While not intending to be bound by any particular theory of operation, metal salts include solvolysis of ester side chains at the C-13 position, deacetylation and / or C at the C-10 position. By inhibiting or protecting from epimerization at the -7 position (at the same position solvolysis, deacetylation and deacetylation of taxane in compositions containing taxane and castor oil but without metal salts). It is believed to stabilize the taxane (when compared to epimerization).

【００１３】（発明の詳細な説明）本明細書中で使用される「タキサン」により、水における溶解性がほんのわずか
でしないジテルペン成分が示される。本発明によるタキサンには、セイヨウイチ
イ（Ｔａｘｕｓｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離される様々な成分および純粋
に合成されたタキサン類が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、タ
キサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルまたはドセタキセル
の誘導体、代謝産物、アナログおよびプロドラッグ、ならびにそれらの塩、多形
体および水和物からなる群から選択される。より好ましくは、本発明のタキサン
は、パクリタキセルを含む。本発明のいくつかの実施形態では、２つ以上のタキ
サンが活性成分として含まれる。本発明の配合物におけるタキサン濃度は、キャ
リア、共溶解剤および／または金属塩に基づいて、そして哺乳動物に静脈内投与
されるタキサンの所望される総用量に基づいて変化し得る。一般に、組成物中の
タキサン濃度は約２ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲であり、好ましくは
約６ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ以上の範囲であり、さらに好ましくは約１０
ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌの範囲である。Detailed Description of the Invention As used herein, "taxane" refers to a diterpene component that has only modest solubility in water. Taxanes according to the present invention include, but are not limited to, various components isolated from the yew (Taxus brevifolia) and purely synthesized taxanes. Preferably, the taxane is selected from the group consisting of paclitaxel, docetaxel, paclitaxel or derivatives of docetaxel, metabolites, analogs and prodrugs, and salts, polymorphs and hydrates thereof. More preferably, the taxane of the present invention comprises paclitaxel. In some embodiments of the invention, two or more taxanes are included as active ingredients. The taxane concentration in the formulations of the present invention may vary based on the carrier, co-dissolving agent and / or metal salt, and based on the desired total dose of taxane administered intravenously to the mammal. Generally, the taxane concentration in the composition is in the range of about 2 mg / ml to about 100 mg / ml, preferably about 6 mg / ml to about 60 mg / ml or more, more preferably about 10 mg / ml.
The range is from mg / ml to about 50 mg / ml.

【００１４】前記の金属は非毒性であり、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−ＴｈｅＥｘｔｒａＰｈ
ａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＪａｍｅｓＥ．Ｆ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ編、ＴｈｅＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ）に見出すことができ
る（その内容は参考として本明細書中に組み込まれる）。このような金属には、
銅（Ｃｕ⁺⁺）、マグネシウム（Ｍｇ⁺⁺）、亜鉛（Ｚｎ⁺⁺）、カルシウム（Ｃａ⁺⁺ ）、鉄（Ｆｅ⁺⁺およびＦｅ⁺⁺⁺ ）、アルミニウム（Ａｌ⁺⁺⁺ ）、コバルト（Ｃｏ ⁺⁺ ）、チタン（Ｔｉ⁺⁺⁺ およびＴｉ⁴⁺）、白金（Ｐｔ⁺⁺）、ランタン（Ｌａ⁺⁺⁺
）、セリウム（Ｃｅ⁺⁺⁺ およびＣｅ⁴⁺）、セレン（Ｓｅ⁴⁺）およびマンガン（Ｍ
ｎ⁺⁺）が含まれるが、これらに限定されない。好適な酸には、アミノ酸、アスコ
ルビン酸、飽和または不飽和の脂肪酸（パルミチン酸など）、α−ヒドロキシ酸
およびβ−ヒドロキシ酸（例えば、グルコン酸およびクエン酸）、硫酸、α−ヒ
ドロキシメチルスルフィン酸、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、安息香酸、亜セレン酸およびスルホン酸が含まれる。アミノ酸の例として、天
然に存在するアミノ酸（グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、フェニ
ルアラニン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、メチオニン、ト
レオニン、バリン、リシン、アルギニン、セリン、ヒスチジン、プロリン、グル
タミン、メチオニンおよびアスパラギンなど）、および合成された天然に存在し
ないアミノ酸が挙げられる。メチオニンが好ましいアミノ酸であり、亜鉛メチオ
ニンが好ましい金属塩である。合成されたアミノ酸には、天然に存在するアミノ
酸の誘導体、例えば、Ｎ−アルキル化アミノ酸またはＮ−ヒドロキシアルキル化
アミノ酸など含まれる。他の好ましい金属塩には、鉄、銅、亜鉛、カルシウム、
マンガン、マグネシウム、アルミニウムまたはチタンのグルコン酸塩またはヒド
ロキシメチルスルフィン酸塩が含まれる。しかし、ヒ酸塩、シアン酸塩および他
の毒性の金属塩は、本発明のタキサン配合物では使用することができない。一般
に、タキサンの増大した安定性をもたらすのに効果的な金属塩の量は重量比で組
成物の約０．２％〜約５％の範囲である。好ましい範囲は約０．４％〜３％であ
り、より好ましい範囲は約０．６％〜約２％である。[0014] The above metals are non-toxic and can be used in Martindale-The Extra Ph
armacopeia (edited by James EF Reynolds, The P)
Harmonious Press, London)
(The contents of which are incorporated herein by reference). Such metals include
Copper (Cu⁺⁺), Magnesium (Mg⁺⁺), Zinc (Zn⁺⁺), Calcium (Ca⁺⁺ ), Iron (Fe⁺⁺And Fe⁺⁺⁺ ), Aluminum (Al⁺⁺⁺ ), Cobalt (Co ⁺⁺ ), Titanium (Ti⁺⁺⁺ And Ti⁴⁺), Platinum (Pt⁺⁺), Lantern (La⁺⁺⁺
), Cerium (Ce⁺⁺⁺ And Ce⁴⁺), Selenium (Se⁴⁺) And manganese (M
n⁺⁺) Are included, but are not limited to. Suitable acids include the amino acids, asco
Rubic acid, saturated or unsaturated fatty acids (such as palmitic acid), α-hydroxy acid
And β-hydroxy acids (eg gluconic acid and citric acid), sulfuric acid, α-hydo
Droxymethylsulfinic acid, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid
, Benzoic acid, selenious acid and sulfonic acid. As an example of an amino acid, heaven
Natural amino acids (glycine, alanine, leucine, isoleucine, phenyl
Lualanine, tryptophan, aspartic acid, glutamic acid, methionine,
Leonine, valine, lysine, arginine, serine, histidine, proline, guru
Tamin, methionine and asparagine), and synthetic naturally occurring
There are no amino acids. Methionine is the preferred amino acid, zinc methionine
Nin is the preferred metal salt. Synthesized amino acids include naturally occurring amino acids.
Derivatives of acids, such as N-alkylated amino acids or N-hydroxyalkylated
Includes amino acids. Other preferred metal salts include iron, copper, zinc, calcium,
Manganese, magnesium, aluminum or titanium gluconate or hydrate
Roxymethylsulfinate is included. But arsenate, cyanate and others
The toxic metal salts of can not be used in the taxane formulations of the present invention. General
In addition, the amount of metal salt effective to bring about the increased stability of the taxane is
It ranges from about 0.2% to about 5% of the product. The preferred range is about 0.4% to 3%.
The more preferable range is about 0.6% to about 2%.

【００１５】本出願人は、必ずしもすべての金属塩がタキサンを効果的に安定化するわけでは
ないことを見出した。水銀塩、カドミウム塩、ウラン塩、鉛塩、リチウム塩およ
びバリウム塩は有用ではない。さらに、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウ
ムは効果的な安定化剤であることが証明されていたが、他のナトリウム塩は比較
的効果がなかった。The Applicant has found that not all metal salts effectively stabilize taxanes. Mercury, cadmium, uranium, lead, lithium and barium salts are not useful. Furthermore, sodium hydroxymethylsulfinate has been shown to be an effective stabilizer, while other sodium salts were relatively ineffective.

【００１６】本発明の目的のために、用語「キャリア」は、本発明の薬学的組成物においてタ
キサンの水性溶解性を維持する（好ましい実施形態では、改善する）成分を示す
ために使用される。本発明によるキャリアには、共溶解剤としてもまた機能し得
る成分が含まれるが、これに限定されない。本発明のキャリアは、少なくとも１
つの脂肪酸エステルと結合している直鎖ポリエーテルまたは分枝状グリコール（
例えば、グリコール）のいずれかであり得るコア構造を特徴とする。本発明にお
いて使用される好ましいキャリアは、ＨＬＢ値が少なくとも約１０である非イオ
ン性の界面活性剤または乳化剤である。そのような非イオン性の界面活性剤また
は乳化剤は、（水における溶解性が悪い）親油性のタキサン類に対する相溶性の
キャリアであるだけでなく、胃腸管から血流中への活性成分の吸収を促進するこ
ともまた見出されている。For the purposes of the present invention, the term “carrier” is used in pharmaceutical compositions of the present invention to denote the component that maintains (in a preferred embodiment improves) the aqueous solubility of taxanes. . Carriers according to the present invention include, but are not limited to, components that can also function as co-dissolving agents. The carrier of the present invention comprises at least 1
Linear polyethers or branched glycols (
For example, glycol). The preferred carrier used in the present invention is a nonionic surfactant or emulsifier having an HLB value of at least about 10. Such non-ionic surfactants or emulsifiers are not only compatible carriers for lipophilic taxanes (poorly soluble in water), but also the absorption of active ingredients from the gastrointestinal tract into the bloodstream. It has also been found to promote.

【００１７】本発明によるキャリアの代表的な例として、ビタミンＥＴＰＧＳ（ｄ−α−ト
コフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、これはＥａｓｔｍａ
ｎＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ、ＴＮ）から入手可能であ
る）；Ｃ₈ 〜Ｃ₁₈脂肪酸のグリセリドを含むＧＥＬＵＣＩＲＥ（商標）およびＬ
ＡＢＲＡＳＯＬ（商標）の製品（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅＣｏｒｐ．、Ｗｅｓｔ
ｗｏｏｄ、ＮＪ）などの飽和型ポリグリコール化グリセリド；ポリオキシエチル
化ひまし油または水素化ひまし油を含むＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（商標）ＥＬまたは
他の修飾型ひまし油（ＥＬ−ＰまたはＲＨ４０の修飾型ひまし油など）（これら
はＢＡＳＦ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ、ＮＪ）から）入手可能である）；ＭＹＲＪ（商
標）ポリオキシエチル化ステアレートエステル（これはＩＣＩＡｍｅｒｉｃａ
ｓ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）によって販売されている）；ＴＷＥＥＮ（商標
）（ＩＣＩＡｍｅｒｉｃａｓ）およびＣＲＩＬＬＥＴ（商標）（これらはＣｒ
ｏｄａＩｎｃ．（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）から入手可能である）のポリ
オキシエチル化ソルビタンエステル；ＢＲＩＪ（商標）ポリオキシエチル化脂肪
酸エーテル（ＩＣＩＡｍｅｒｉｃａｓ）；ポリエチレングリコールのアーモン
ド油グリセリドまたはトウモロコシ油グリセリドを含む、ＣＲＯＶＯＬ（商標）
修飾型（ポリエチレングリコール）アーモンド油グリセリドおよびトウモロコシ
油グリセリド（これらはＣｒｏｄａＩｎｃ．（Ｅｄｉｓｏｎ、ＮＪ）から入手
可能である）；ＥＭＳＯＲＢ（商標）ソルビタンジイソステアレートエステル（
ＨｅｎｋｅｌＣｏｒｐ．、Ａｍｂｌｅｒ、ＰＡ）；ＳＯＬＵＴＯＬ（商標）ポ
リオキシエチル化ヒドロキシステアレート（ＢＡＳＦ）；およびシクロデキスト
リンが挙げられる。ひまし油は、好ましくは、ポリエトキシル化ひまし油または
ポリエトキシル化ひまし油の誘導体である。上記の薬学的組成物は脱水アルコー
ル（好ましくは、エタノール）をさらに含む。As a representative example of a carrier according to the invention, Vitamin E TPGS (d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, which is Eastma
n Chemical Co. (Available from Kingsport, TN); GELUCIRE ™ and L containing glycerides of C _{8 to} C ₁₈ fatty acids.
ABRASOL ™ product (Gattefosse Corp., West
saturated polyglycolized glycerides such as wood, NJ); CREMOPHOR ™ EL or other modified castor oils including polyoxyethylated castor oil or hydrogenated castor oil (such as modified castor oil of EL-P or RH40) (these are BASF (from Mt. Olive, NJ)); MYRJ ™ polyoxyethylated stearate ester (this is ICI America)
s (Charlotte, NC); TWEEN ™ (ICI Americas) and CRILLET ™ (these are Cr
oda Inc. Polyoxyethylated sorbitan ester (available from Parsippany, NJ); BRIJ ™ polyoxyethylated fatty acid ethers (ICI Americas); CROVOL ™ containing polyethylene glycol almond or corn oil glycerides )
Modified (polyethylene glycol) almond and corn oil glycerides (available from Croda Inc. (Edison, NJ)); EMSORB ™ sorbitan diisostearate ester (
Henkel Corp. , Ambler, PA); SOLUTOL ™ polyoxyethylated hydroxystearate (BASF); and cyclodextrin. Castor oil is preferably a polyethoxylated castor oil or a derivative of polyethoxylated castor oil. The above pharmaceutical composition further comprises dehydrated alcohol (preferably ethanol).

【００１８】用語「共溶解剤」は、経口による生物学的利用能のために一般に必要とされるよ
うに、体温で本発明の組成物の流動性を増大させ、かつ／または組成物の融点を
体温よりも低い温度に低下させる粘度低下成分を示すために使用される。本発明
による好ましい共溶解剤は、体温でビヒクルの粘度を低下させて、その流動性を
増大させ、そしてまた、キャリアが単独で使用された場合と比較して、ビヒクル
に溶解または分散し得る活性薬剤の量を増大させることができる。本発明による
共溶解剤には、キャリアとして同様に機能し得る成分が含まれる。本発明による
共溶解剤には、タキサンの増大した溶解性をももたらし得る成分が含まれるが、
これに限定されない。The term “co-solubilizer” increases the flowability of the composition of the invention at body temperature and / or the melting point of the composition, as is generally required for oral bioavailability. Is used to indicate a viscosity-reducing ingredient that lowers the temperature below body temperature. Preferred co-solubilizers according to the present invention reduce the viscosity of the vehicle at body temperature, increase its fluidity, and also have an activity that can be dissolved or dispersed in the vehicle as compared to when the carrier was used alone. The amount of drug can be increased. The co-dissolving agent according to the present invention includes components that can also function as a carrier. Co-dissolving agents according to the present invention include components that may also provide increased solubility of taxanes,
It is not limited to this.

【００１９】粘度を低下させる共溶解剤の代表的な非限定的な例としては、ＰＨＡＲＭＡＳＯ
ＬＶＥ（商標）（Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳ
ｐｅｃｉａｌｔｙＰｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）；ＭＩＧＬＹＯＬ（
商標）、カプリル酸およびカプリン酸のグリセロールエステルまたはプロピレン
グリコールエステル（ＨｕｌｓＡＧ、Ｍａｒｌ、ドイツ）；ステアリルエーテ
ルまたはオレイルエーテルを含むポリオキシエチル化ヒドロキシステアレートエ
ステル（例えば、ＳＯＬＵＴＯＬ（商標）ＨＳ１５）（ＢＡＳＦ、Ｍｔ．Ｏｌｉ
ｖｅ、ＮＪ）；ＴＷＥＥＮ（商標）ポリオキシエチル化ソルビタンエステル（Ｉ
ＣＩ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）；ＳＯＦＴＩＧＥＮ（商標）、カプリル酸
およびカプリン酸のポリエチレングリコールエステル（ＨｕｌｓＡＧ）；ポリ
オキシエチル化ひまし油または水素化ひまし油を含む修飾型ひまし油（ＣＲＥＭ
ＯＰＨＯＲ（商標）ＥＬ、ＥＰ−ＰまたはＲＨ４０など）（ＢＡＳＦ、Ｍｔ．Ｏ
ｌｉｖｅ、ＮＪ）；オリーブ油などの植物油、ポリオキシエチル化脂肪エーテル
または修飾型ひまし油；Ｃ₈ 〜Ｃ₁₈脂肪酸のグリセリドを含むある種の飽和型ポ
リグリコール化グリセリド（ＬＡＢＲＡＳＯＬ（商標）など）；クエン酸トリブ
チル、クエン酸トリエチルおよびアセチルトリエチルシトレートなどのクエン酸
エステル、プロピレングリコール（単独、またはＰＨＡＲＭＡＳＯＬＶＥ（商標
）との組合せ）、エタノール（脱水エタノールを含む）、水、および低分子量ポ
リエチレングリコール（分子量が２００ダルトン〜４００ダルトンの範囲にある
ＰＥＧなど、好ましくはＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００および／またはＰＥＧ４０
０）が挙げられる。特に好ましい実施形態において、共溶解剤はエタノールであ
る。より特に好ましい実施形態において、共溶解剤はプロピレングリコールおよ
びエタノールを含む。重量比で組成物の９０％までが共溶解剤であってもよい。
本発明のいくつかの実施形態において、約１０重量％〜約７０重量％が共溶解剤
である。本発明の好ましい実施形態において、共溶解剤は約２０重量％〜約６０
重量％の量で存在する。従って、好ましい薬学的組成物は約１０重量％〜約７０
重量％のプロピレングリコールを含むことができ、より好ましくは約２０重量％
〜約６０重量％のプロピレングリコールを含むことができる。特に好ましい実施
形態において、本発明の薬学的組成物は約４０重量％のプロピレングリコールを
含む。Representative non-limiting examples of viscosity-reducing co-solubilizers include PHARMASO
LVE ™ (N-methyl-2-pyrrolidone, InternationalS
specific Products, Wayne, NJ); MIGLYOL (
Trademark), glycerol or propylene glycol esters of caprylic and capric acids (Huls AG, Marl, Germany); polyoxyethylated hydroxystearate esters containing stearyl or oleyl ethers (for example SOLUTOL ™ HS15) (BASF). , Mt. Oli
ve, NJ); TWEEN ™ polyoxyethylated sorbitan ester (I
CI, Wilmington, DE); SOFTIGEN ™, polyethylene glycol esters of caprylic and capric acids (Huls AG); modified castor oil (CREM) containing polyoxyethylated castor oil or hydrogenated castor oil.
OPHOR (trademark) EL, EP-P or RH40) (BASF, Mt.O)
live, NJ); vegetable oils such as olive oil, polyoxyethylated fatty ethers or modified castor oil; C ₈ -C ₁₈ Certain saturated polyglycolized glycerides include glycerides of fatty acids (LABRASOL (TM), etc.); citric acid Tributyl, citric acid esters such as triethyl citrate and acetyltriethyl citrate, propylene glycol (alone or in combination with PHARMASOLVE ™), ethanol (including dehydrated ethanol), water, and low molecular weight polyethylene glycols (200 molecular weight). Preferably PEG200, PEG300 and / or PEG40, such as PEG in the range of Daltons to 400 Daltons.
0) can be mentioned. In a particularly preferred embodiment, the co-dissolving agent is ethanol. In a more particularly preferred embodiment, the co-dissolving agent comprises propylene glycol and ethanol. Up to 90% by weight of the composition may be a co-dissolving agent.
In some embodiments of the invention, about 10% to about 70% by weight is the co-dissolving agent. In a preferred embodiment of the invention, the co-dissolving agent is from about 20% by weight to about 60%.
Present in an amount of% by weight. Accordingly, a preferred pharmaceutical composition is from about 10% to about 70% by weight.
% Propylene glycol may be included, more preferably about 20% by weight
Can comprise from about 60% by weight of propylene glycol. In a particularly preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention comprises about 40% by weight propylene glycol.

【００２０】特に好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は約５重量％〜約５０重
量％のエタノールを含み、より好ましくは約１０重量％〜約３０重量％のエタノ
ールを含む。最も好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は約２０重
量％のエタノールを含む。In a particularly preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention comprises about 5% to about 50% ethanol by weight, more preferably about 10% to about 30% ethanol by weight. In the most preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention comprises about 20% by weight ethanol.

【００２１】キャリアとして同定されるいくつかの物質はまた、単独または他の粘度低下剤も
しくはある種の他のキャリアとの組合せで効果的な共溶解剤であることが見出さ
れている。一般に、パクリタキセルまたは他のタキサン類が、体温で、または穏
やかな加熱により少なくとも適度に可溶である溶媒はどれも、新規な組成物のビ
ヒクルにおける共溶解剤として使用することができる。好ましい共溶解剤は、少
なくとも２５ｍｇ／ｍｌのパクリタキセルまたは他のタキサンが約２０℃〜２５
℃で溶解し得るものである。本発明のいくつかの実施形態は２つ以上の共溶解剤
を含む。いくつかの好ましい実施形態において、本発明の組成物は少なくとも２
つの溶解剤を含む。It has been found that some substances identified as carriers are also effective co-dissolving agents, alone or in combination with other viscosity reducing agents or certain other carriers. In general, any solvent in which paclitaxel or other taxanes are at least reasonably soluble at body temperature or by mild heating can be used as a co-dissolving agent in the vehicle of the novel composition. A preferred co-dissolving agent is at least 25 mg / ml of paclitaxel or other taxane from about 20 ° C to 25 ° C.
It can be dissolved at ° C. Some embodiments of the present invention include more than one co-dissolving agent. In some preferred embodiments, the composition of the invention comprises at least 2
Contains two lysing agents.

【００２２】本発明による「界面活性剤」は、水性媒体中における疎水性化合物の分散を維持
し、かつ／または促進し得る界面活性基を有する両親媒性成分である。本発明の
組成物において好適な界面活性剤はこの分野では十分に知られている。好ましい
界面活性剤には、ビタミンＥ（例えば、α−トコフェロール）およびβ−カロチ
ンが含まれる。A “surfactant” according to the present invention is an amphipathic component having a surface-active group capable of maintaining and / or promoting the dispersion of hydrophobic compounds in an aqueous medium. Suitable surfactants in the compositions of the present invention are well known in the art. Preferred surfactants include Vitamin E (eg α-tocopherol) and β-carotene.

【００２３】本発明の別の局面において、キャリアは、最終的なタキサン組成物の調製に先立
って金属塩で前処理される。従って、金属塩は最終的な組成物に存在してもよく
、または存在しなくてもよい。好ましい実施形態において、キャリアおよび金属
塩は一緒に添加され、そして得られた溶液（分散物）が、典型的には約３０℃〜
約６０℃の温度で、一般には約３０分〜約８時間の範囲にある時間にわたって加
熱される。別の好ましい実施形態において、キャリアは、金属塩を含有するカラ
ムなどのマトリックスに加えられる。金属塩を含有するカラムは、好適なカラム
を金属塩で満たすことによって調製される。任意のサイズのカラムを本発明にお
いて使用することができる。しかし、カラムは、好ましくは、長さが１０ｃｍ〜
２メートルであり、直径が１ｃｍ〜３０ｃｍである。一般に、金属塩は、直径が
０．１μｍ〜３ｍｍの粒子サイズを有し、好ましくは１μｍ〜１ｍｍの粒子サイ
ズを有する。より好ましい実施形態において、キャリアは、キャリアを金属塩の
カラムに０．１ｍｌ／分〜５００ｍｌ／分の速度で、好ましくは１．０ｍｌ／分
〜２００ｍｌ／分の速度で通すことによって処理される。例えば、１８ｇの硫酸
鉄（ＩＩ）が空のＨＰＬＣ用スチール製カラム（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ）に詰
められ、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬが充填カラムに約０．２ｍＬ／分の流速で通
される。処理されたＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬは、その後、タキサン配合物にお
いて使用される。In another aspect of the invention, the carrier is pretreated with a metal salt prior to preparation of the final taxane composition. Thus, the metal salt may or may not be present in the final composition. In a preferred embodiment, the carrier and metal salt are added together and the resulting solution (dispersion) is typically from about 30 ° C.
It is heated at a temperature of about 60 ° C. for a time generally in the range of about 30 minutes to about 8 hours. In another preferred embodiment, the carrier is added to a matrix such as a column containing metal salts. Columns containing metal salts are prepared by filling a suitable column with metal salts. Columns of any size can be used in the present invention. However, the column preferably has a length of 10 cm to
It is 2 meters and has a diameter of 1 cm to 30 cm. Generally, the metal salt has a particle size of 0.1 μm to 3 mm in diameter, preferably 1 μm to 1 mm. In a more preferred embodiment, the carrier is treated by passing the carrier through a column of metal salts at a rate of 0.1 ml / min to 500 ml / min, preferably 1.0 ml / min to 200 ml / min. For example, 18 g of iron (II) sulfate is packed into an empty HPLC steel column (250 mm x 4.6 mm) and Cremophor EL is passed through the packed column at a flow rate of about 0.2 mL / min. The treated Cremophor EL is then used in a taxane formulation.

【００２４】別の実施形態において、金属塩による前処理は、活性炭を用いた別の前処理と一
緒に行われる。活性炭は、いくつかの供給元から、例えば、Ｃａｌｇｏｎ（Ｐｉ
ｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ）およびＳｐｅｃｔｒｕｍＣｈｅｍｉｃａｌＭａｎｕ
ｆａｃｔｕｒｉｎｇＣｏｒｐ．（Ｇａｒｄｅｎａ、ＣＡ）から市販されている
。あるいは、炭は、標準的な手法に従って、特に、化学的処理あるいはスチーム
または何らかの他の熱源によって活性化してもよく、炭は「活性化」することが
できる。例えば、Ｂｏｎｈｏｍｍｅ−Ｆａｉｖｒｅ他、ＬｉｆｅＳｃｉ，６６
（９）：８１７〜８２７（２０００）は、スチームによって活性化され、リン酸
で洗浄されたマツ活性炭ＬＳＭ（ＣＥＣＡ−ＳＡ、９２ＬａＤｅｆｅｎｓｅ
）およびピート活性炭ＳＸ４（Ｎｏｒｉｔ９３、ＬｅＢｌａｎｃＭａｓｎｉ
ｌ）を開示している。マツ活性炭の表面吸収は１，０００ｍ² ／ｇであり、ピー
ト活性炭については６５０ｍ² ／ｇである。一般に、活性炭は、表面積が約５０
０ｍ² ／ｇ〜約１３００ｍ² ／ｇ（その部分範囲（ｓｕｂ−ｒａｎｇｅ）を含む
）の範囲にあり、好ましくは、約９００ｍ² ／ｇのメジアン表面積の範囲を有す
る。ひまし油などのタキサンキャリアを炭で処理する１つの方法が国際特許出願
公開ＷＯ０００２３０７０に記載されている。[0024] In another embodiment, the pretreatment with the metal salt is carried out together with another pretreatment with activated carbon. Activated carbon is available, for example, from Calgon (Pi) from several sources.
(ttsburg, PA) and Spectrum Chemical Manu
factoring Corp. (Gardena, CA). Alternatively, the charcoal may be activated according to standard techniques, in particular by chemical treatment or steam or some other heat source, the charcoal being "activated". For example, Bonhomme-Faivere et al., Life Sci, 66.
(9): 817-827 (2000) was activated by steam and washed with phosphoric acid PSM activated carbon LSM (CECA-SA, 92 La Defense.
) And peat activated carbon SX4 (Norit93, Le Blanc Masni)
1) is disclosed. The surface absorption of pine activated carbon is 1,000 m ² / g and that of peat activated carbon is 650 m ² / g. Generally, activated carbon has a surface area of about 50.
In the range of 0 m ² / g to about 1300 m ² / g (including the partial range (sub-range)), preferably, has a range of median surface area of about 900m ² / g. One method of treating a taxane carrier such as castor oil with charcoal is described in International Patent Application Publication WO00023070.

【００２５】好ましい実施形態において、所定量のキャリアが活性炭と一緒に加えられ、キャ
リアにおける活性炭の懸濁物が作製される。従って、生成物は活性炭の自由な懸
濁物である。当業者は、不純物を除去するために、標準的な技術に従って活性炭
の量を決定することができる。一般に、炭は、３％〜約２０％（ｗ／ｗ）の量（
その部分範囲を含む）で、好ましくは約５％〜約１０％（ｗ／ｗ）の量（その部
分範囲を含む）で懸濁物中に存在する。キャリアおよび活性炭は、炭による不純
物の除去または捕捉が可能である条件（例えば、時間および温度）のもとで接触
させたままにされる。何らかの特定の操作理論によってとらわれることを意図す
るものではないが、活性炭により不純物が吸着されると考えられる。好ましい実
施形態において、懸濁物は、一般には約３０℃〜約６０℃の温度（その部分範囲
を含む）で、そして約１時間〜約６時間の期間（その部分範囲を含む）にわたっ
て加熱される。加熱は、不純物の吸収を高め、従ってキャリアからの不純物の除
去を促進させると考えられる。懸濁物を少なくとも間欠的に攪拌することもまた
好ましい。その後、活性炭はキャリアから分離される。この分離は、少なくとも
１つのろ過工程によって都合よく行われる。２つ以上のろ過工程が使用される場
合、開口径が徐々に小さくなったフィルターが使用される。好ましい実施形態に
おいて、加熱された懸濁物は、引き続き加熱されたままろ過される。加熱された
懸濁物の粘度を小さくすることにより、ろ過が促進されると考えられる。あまり
好ましくない実施形態では、加熱された懸濁物は、必要に応じて攪拌しながら室
温付近にまで冷却することができる。活性炭を分離または除去する他の様々な技
術がこの分野では知られている。In a preferred embodiment, a quantity of carrier is added with activated carbon to create a suspension of activated carbon in the carrier. The product is therefore a free suspension of activated carbon. One of ordinary skill in the art can determine the amount of activated carbon according to standard techniques to remove impurities. Generally, charcoal is in the amount of 3% to about 20% (w / w) (
(Including that subrange), preferably in an amount of from about 5% to about 10% (w / w) (including that subrange) in the suspension. The carrier and activated carbon are left in contact under conditions (eg, time and temperature) that allow the charcoal to remove or trap impurities. Although not intended to be bound by any particular theory of operation, it is believed that the activated carbon adsorbs the impurities. In a preferred embodiment, the suspension is generally heated at a temperature of about 30 ° C. to about 60 ° C., inclusive of the subranges, and for a period of about 1 hour to about 6 hours inclusive of the subranges. It It is believed that heating enhances the absorption of impurities and thus facilitates the removal of impurities from the carrier. It is also preferred to stir the suspension at least intermittently. Thereafter, the activated carbon is separated from the carrier. This separation is conveniently done by at least one filtration step. If more than one filtration step is used, a filter with progressively smaller aperture size is used. In a preferred embodiment, the heated suspension is subsequently filtered while still heated. It is believed that reducing the viscosity of the heated suspension promotes filtration. In a less preferred embodiment, the heated suspension can be cooled to near room temperature with stirring, if desired. Various other techniques for separating or removing activated carbon are known in the art.

【００２６】本発明の配合物におけるタキサンは、そのＣ−１３位におけるエステル側鎖の低
下した加溶媒分解、そのＣ−１０位における低下した脱アセチル化、および／ま
たはそのＣ−７位における低下したエピマー化を示す。従って、金属塩によって
もたらされるタキサンの安定化は、１つ以上の知られている分解産物（例えば、
７−ｅｐｉ−タキソールＣ、１０−デアセチルタキソール、７−ｅｐｉ−タキソ
ール、７−ｅｐｉ−１０−デアセチルタキソール、バカチンＩＩＩ、１０−デア
セチルバカチンＩＩＩ、セファロマンニン、ニチン、７−ｅｐｉ−セファロマン
ニン）が低下する程度によって測定することができる。これらの測定は、知られ
ている手順に従って行うことができる。例えば、Ｍｉｌｌｅｒ他、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．４６：１４６９〜１４７４（１９８１）；Ｖｏｌｋ他、Ｊ．ｏｆＣ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＢ、６９６：９９〜１１５（１９９７）を参照の
こと。The taxanes in the formulations of the invention have reduced solvolysis of the ester side chains at their C-13 position, reduced deacetylation at their C-10 position, and / or reduction at their C-7 position. Shows the epimerization. Thus, the stabilization of taxanes provided by metal salts may result in one or more known degradation products (eg,
7-epi-Taxol C, 10-deacetyltaxol, 7-epi-Taxol, 7-epi-10-deacetyltaxol, Bacatin III, 10-Deacetylbaccatin III, Cephalomannin, Nitin, 7-epi-Cephalo It can be measured by the degree of decrease in mannin). These measurements can be made according to known procedures. See, for example, Miller et al. Org.
Chem. 46: 1469-1474 (1981); Volk et al., J. Am. of C
See, chromatography B, 696: 99-115 (1997).

【００２７】生物学的利用能増強剤もまた本発明の配合物と一緒に使用することができる。米
国特許第５，９６８，９７２号（Ｂｒｏｄｅｒ他）を参照のこと。生物学的利用
能増強剤は、本発明の組成物が投与される前に、または本発明の組成物の投与と
同時に、または本発明の組成物が投与された直後に投与することができる。従っ
て、本発明のいくつかの好ましい実施形態において、薬学的組成物は生物学的利
用能増強剤を含む。一般に、本発明に従ってタキサンと同時に投与される生物学
的利用能増強剤の投薬量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ
患者体重であり、好ましくは約３ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ患者体
重であり、より好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。Bioavailability enhancers can also be used with the formulations of the present invention. See US Pat. No. 5,968,972 (Broder et al.). The bioavailability enhancer can be administered before the composition of the present invention is administered, or simultaneously with the administration of the composition of the present invention, or immediately after the composition of the present invention is administered. Thus, in some preferred embodiments of the invention, the pharmaceutical composition comprises a bioavailability enhancer. Generally, the dosage range for a bioavailability enhancer co-administered with a taxane according to the present invention is from about 0.1 mg / kg patient weight to about 20 mg / kg.
Patient weight, preferably about 3 mg / kg patient weight to about 15 mg / kg patient weight, more preferably about 5 mg / kg to about 10 mg / kg.

【００２８】本発明は、本発明の組成物から利益を受けることができる任意の哺乳動物につい
て使用されることが意図される。そのような哺乳動物には、まず第一にヒトが挙
げられるが、本発明は、そのように限定されるものではなく、獣医学的使用に対
して適用可能である。本発明の組成物は、悪性疾患および非悪性疾患の両方の処
置において有用である。The present invention is intended to be used with any mammal that may benefit from the compositions of the present invention. Such mammals include humans in the first place, but the invention is not so limited and is applicable for veterinary use. The compositions of the present invention are useful in the treatment of both malignant and non-malignant diseases.

【００２９】参照は、本明細書中では、当業者に知られている様々な方法論および物質に対し
て行われる。薬理学の一般的な原理を示す標準的な参考書として、Ｇｏｏｄｍａ
ｎａｎｄＧｉｌｍａｎ’ｓＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢ
ａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、ＭｃＧｒａｗＨｉｌｌ
ＣｏｍｐａｎｉｅｓＩｎｃ．、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９６）が挙げられる
。現在の薬剤学の一般的な原理を示す標準的な参考書として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｇｅｎ
ｎａｒｏ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１
９９０）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ；ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔ
ｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆
Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９５）。References are made herein to various methodologies and materials known to those of skill in the art. Goodma as a standard reference book showing the general principles of pharmacology
n and Gilman's The Pharmacologic B
Assist of Therapeutics, 9th Edition, McGraw Hill
Companies Inc. , New York (1996). Remingto as a standard reference book showing the current general principles of pharmaceutics
n's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Gen
naro, Mack Publishing Co. , Easton, PA (1
990); Remington; The Science and Pract
ice of Pharmacy, Lippincott, Williams &
Wilkins (1995).

【００３０】下記の実施例は、本発明のいくつかの好ましい実施形態をさらに例示することを
意図しており、決して限定を意図するものではない。しかしながら、これらの実
施例は、本発明を決して限定するものではなく、また本発明を実施するためにそ
れらだけを使用しなければならない特定の活性成分、キャリア、共溶解剤、増強
剤、投薬量範囲、試験手順または他のパラメーターを示すことを意図していない
。従って、総括してタキサン類の様々な局面を例示するためのパクリタキセルの
使用は、純粋に例示目的のためであり、本発明を限定するものとして解釈すべき
ではない。The following examples are intended to further illustrate some preferred embodiments of the present invention and are not intended to be limiting in any way. However, these examples are not intended to limit the invention in any way, and the specific active ingredients, carriers, co-solubilizers, enhancers, dosages which must be used solely for practicing the invention. It is not intended to indicate a range, test procedure, or other parameter. Therefore, the use of paclitaxel to collectively exemplify various aspects of taxanes is for purely illustrative purposes and should not be construed as limiting the invention.

【００３１】実施例１前処理されたＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬにおけるパクリタキセルの安定性試験ＥｔＯＨ／ＥＬ（５０：５０）配合物（６ｍｇ／ｍｌ）におけるパクリタキセル
に対する配位性金属塩（亜鉛、銅および硫酸鉄（ＩＩ）またはグルコン酸塩）の
安定化作用を調べた。塩のカラムを使用して、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬを処理
し、その後、パクリタキセル配合物に加えた。その後、この配合物を、負荷（８
０℃で２４時間）にさらした後に分析した。Example 1 Stability Study of Paclitaxel in Pretreated Cremophor EL Coordinating Metal Salts for Paclitaxel in EtOH / EL (50:50) Formulation (6 mg / ml) (Zinc, Copper and Iron Sulfate (II ) Or gluconate)) was investigated. The Cremophor EL was processed using a salt column and then added to the paclitaxel formulation. This formulation is then loaded (8
It was exposed to 0 ° C. for 24 hours) and then analyzed.

【００３２】ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／ＥｔＯＨ（５０：５０）におけるパクリタキセル配
合物（６ｍｇ／ｍｌ）をコントロールとして使用した。これは、（１）６０ｍｇ
のパクリタキセル原体粉末および３ｍｌの無水エタノールを１０ｍｌのメスフラ
スコに入れ、（２）かき混ぜ、フラスコを穏やかに加熱して、パクリタキセルの
粉末を完全に溶解させ、（３）５．２７ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬを溶液に
加え、（４）得られた混合物を無水エタノールで１０ｍｌの最終容量に希釈する
ことによって調製された。A paclitaxel formulation (6 mg / ml) in Cremophor EL / EtOH (50:50) was used as a control. This is (1) 60 mg
Paclitaxel drug substance powder and 3 ml absolute ethanol were put into a 10 ml volumetric flask, (2) stir and gently heat the flask to completely dissolve the paclitaxel powder and (3) 5.27 g Cremophor EL. Prepared by adding to the solution and (4) diluting the resulting mixture to a final volume of 10 ml with absolute ethanol.

【００３３】金属塩の配合物を、工程（３）を除き、コントロールと類似する方法で調製した
。５．２７ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬを溶液に加える代わりに、Ｃｒｅｍｏ
ｐｈｏｒＥＬを約５ｍｌのエタノールに懸濁して、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ
の懸濁物を金属塩（すなわち、グルコン酸亜鉛、グルコン酸鉄（ＩＩ）、グルコ
ン酸銅または硫酸鉄（ＩＩ））とともに４５℃で４時間攪拌した。その後、Ｃｒ
ｅｍｏｐｈｏｒＥＬの懸濁物をろ過して、１０ｍｌのメスフラスコに加え、パ
クリタキセル配合物を調製した。パクリタキセルサンプルおよびコントロールを
、これらのサンプルを８０℃で２４時間処理することによって熱安定性について
調べた。これらのパクリタキセル配合物の安定性試験を下記の表１に示す。A metal salt formulation was prepared in a manner similar to the control, except for step (3). Instead of adding 5.27 g Cremophor EL to the solution, Cremophor EL
suspend the phor EL in about 5 ml of ethanol and use the Cremophor EL
Was suspended with a metal salt (ie zinc gluconate, iron (II) gluconate, copper gluconate or iron (II) sulphate) at 45 ° C. for 4 hours. Then Cr
The suspension of emophor EL was filtered and added to a 10 ml volumetric flask to prepare a paclitaxel formulation. Paclitaxel samples and controls were examined for thermal stability by treating these samples at 80 ° C for 24 hours. Stability tests for these paclitaxel formulations are shown in Table 1 below.

【００３４】[0034]

【表１】 [Table 1]

【００３５】表１のデータは、グルコン酸Ｚｎ²⁺が存在する場合には、配合物中のパクリタキ
セルの分解が、８０℃の温度に２４時間さらされた後で７．５％未満であったこ
とを示している。同様に、グルコン酸Ｆｅ²⁺、グルコン酸Ｃｕ²⁺およびＦｅＳＯ ₄ が存在することにより、パクリタキセルの分解は、同じ条件で処理された後に
おいて、それぞれ、１％未満、４％未満および３％未満に低下していた。金属塩
が存在しない場合には、配合物中のパクリタキセルの分解は、同じ条件にさらさ
れた後で６３％を越えている。[0035] The data in Table 1 is Zn gluconate.²⁺If present, paclitaxel in the formulation
Cell degradation was less than 7.5% after 24 hours exposure to a temperature of 80 ° C.
Is shown. Similarly, Fe gluconate²⁺, Gluconic acid Cu²⁺And FeSO _Four Due to the presence of Paclitaxel degradation after being treated under the same conditions
In each case, the values were decreased to less than 1%, less than 4% and less than 3%. Metal salt
In the absence of, the degradation of paclitaxel in the formulation was exposed to the same conditions.
Has exceeded 63%.

【００３６】実施例２金属塩の存在下でのパクリタキセルの安定性試験コントロールを実施例１の場合と同じ方法で調製する。[0036] Example 2 Stability test of paclitaxel in the presence of metal salts Controls are prepared in the same way as in Example 1.

【００３７】グルコン酸亜鉛を含有するパクリタキセル組成物を、（１）１００μＬのグルコ
ン酸亜鉛水溶液（１００ｍｇ／ｍｌ）をＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ／ＥｔＯＨ（
５０：５０）のパクリタキセル溶液（６ｍｇ／ｍＬ）と混合し、（２）得られた
懸濁物を５分間激しく攪拌し、（３）０．４５μｍのフィルターを使用して混合
物をろ過して、透明な無色の溶液を得ることによって調製した。For the paclitaxel composition containing zinc gluconate, (1) 100 μL of an aqueous zinc gluconate solution (100 mg / ml) was added to Cremophor EL / EtOH (
50:50) paclitaxel solution (6 mg / mL), (2) vigorously stirring the resulting suspension, (3) filtering the mixture using a 0.45 μm filter, Prepared by obtaining a clear colorless solution.

【００３８】グルコン酸Ｃｕ²⁺、グルコン酸Ｆｅ²⁺、アスコルビン酸Ｃａ²⁺、ＦｅＳＯ₄ 、Ａ
．Ａ６−パルミテートまたはＨＯＣＨ₂ ＳＯ₂ Ｎａを含有するパクリタキセル
組成物を同じ方法で調製した。パクリタキセルサンプルおよびコントロールを８
０℃に２４時間さらした。その後、パクリタキセルの分解を調べた。パクリタキ
セル安定性試験の結果を表２に示す。Cu ²⁺ gluconate, Fe ²⁺ gluconate, Ca ²⁺ ascorbate, FeSO ₄ , A
． Paclitaxel compositions containing A 6-palmitate or HOCH ₂ SO ₂ Na were prepared in the same way. 8 paclitaxel samples and controls
It was exposed to 0 ° C. for 24 hours. Then, the degradation of paclitaxel was examined. The results of the paclitaxel stability test are shown in Table 2.

【００３９】[0039]

【表２】 [Table 2]

【００４０】表２のデータは、グルコン酸Ｆｅ²⁺、グルコン酸Ｃｕ²⁺、グルコン酸Ｚｎ²⁺、ア
スコルビン酸Ｃａ²⁺、ＦｅＳＯ₄ 、Ａ．Ａ６−パルミテートまたはＨＯＣＨ₂
ＳＯ₂ Ｎａが存在する場合には、配合物中のパクリタキセルの分解が、８０℃の
温度に２４時間さらされた後において、それぞれ、３％未満、３％未満、３％未
満、１２％未満、１２％未満、３％未満および５％未満であったことを示してい
る。金属塩またはＡ．Ａ６−パルミテートが存在しない場合には、配合物中の
パクリタキセルの分解は、同じ条件にさらされた後で６３％を越えている。The data in Table 2 shows that Fe ²⁺ gluconate, Cu ²⁺ gluconate, Zn ²⁺ gluconate, Ca ²⁺ ascorbate, FeSO ₄ , A. A 6-palmitate or HOCH ₂
In the presence of SO ₂ Na, the decomposition of paclitaxel in the formulation was less than 3%, less than 3%, less than 3%, less than 12% after exposure to a temperature of 80 ° C. for 24 hours, respectively. It was less than 12%, less than 3% and less than 5%. A metal salt or A. In the absence of A 6 -palmitate, the degradation of paclitaxel in the formulation is over 63% after being exposed to the same conditions.

【００４１】実施例３金属塩およびＴＰＧＳが存在する場合のパクリタキセルの安定性試験ビタミンＥＴＰＧＳ／ＥｔＯＨ（５０：５０）におけるパクリタキセル配合物
（６ｍｇ／ｍｌ）をコントロールとして使用した。これは、（１）ビタミンＥＴ
ＰＧＳおよび無水エタノールの混合物を穏やかに加熱することによってビタミン
ＥＴＰＧＳ／ＥｔＯＨ（５０：５０）の作業用プラセボを調製し、（２）パク
リタキセル原体粉末（６０ｍｇ）を含有する１０ｍｌのメスフラスコにこのプラ
セボ（７ｍＬ）を加え、（３）混合物を室温で攪拌して、パクリタキセルを完全
に溶解させ、（４）得られた溶液をプラセボで１０ｍｌの最終容量に希釈するこ
とによって調製された。Example 3 Stability Study of Paclitaxel in the Presence of Metal Salt and TPGS A paclitaxel formulation (6 mg / ml) in Vitamin E TPGS / EtOH (50:50) was used as a control. This is (1) Vitamin ET
A working placebo of Vitamin E TPGS / EtOH (50:50) was prepared by gently heating a mixture of PGS and absolute ethanol, and (2) this was placed in a 10 ml volumetric flask containing paclitaxel drug substance powder (60 mg). Placebo (7 mL) was added, (3) the mixture was stirred at room temperature to completely dissolve paclitaxel, and (4) was prepared by diluting the resulting solution to a final volume of 10 ml with placebo.

【００４２】金属塩を含有するパクリタキセル配合物を、様々な量のグルコン酸Ｃｕ⁺⁺、グル
コン酸Ｆｅ⁺⁺、グルコン酸Ｚｎ⁺⁺またはＨＯＣＨ₂ ＳＯ₂ Ｎａをコントロール配
合物に加えることによって調製した。安定性試験の結果を表３に示した。Paclitaxel formulations containing metal salts were prepared by adding varying amounts of Cu ⁺⁺ gluconate, Fe ⁺⁺ gluconate, Zn ⁺⁺ gluconate or HOCH ₂ SO ₂ Na to the control formulation. . The results of the stability test are shown in Table 3.

【００４３】[0043]

【表３】 [Table 3]

【００４４】表３のデータは、グルコン酸Ｃｕ⁺⁺、グルコン酸Ｆｅ²⁺、グルコン酸Ｚｎ²⁺また
はＨＯＣＨ₂ ＳＯ₂ Ｎａが存在する場合には、配合物中のパクリタキセルの分解
が、８０℃の温度に２４時間さらされた後において、それぞれ、１％未満、１％
未満、４％未満および２７％未満であったことを示している。金属塩が存在しな
い場合には、配合物中のパクリタキセルの分解は、同じ条件にさらされた後で４
０％を越えている。The data in Table 3 shows that in the presence of Cu ⁺⁺ gluconate, Fe ²⁺ gluconate, Zn ²⁺ gluconate or HOCH ₂ SO ₂ Na, the degradation of paclitaxel in the formulation was 80 ° C. Less than 1% and 1% after 24 hours of exposure to
<4% and <27%. In the absence of metal salts, the degradation of paclitaxel in the formulation was 4 after exposure to the same conditions.
It exceeds 0%.

【００４５】実施例４アスコルビル６−パルミテートおよびＴＰＧＳにおけるパクリタキセルの安定性
試験配合物ビタミンＥＴＰＧＳ／ＰＧ／ＥｔＯＨ（４０：４０：２０）におけるパクリタ
キセル配合物（６ｍｇ／ｍｌ）をコントロールとして使用した。これは、（１）
ビタミンＥＴＰＧＳ、プロピレングリコールおよび無水エタノールの混合物（
４０：４０：２０の比率）を穏やかに加熱することによってプラセボの作業用溶
液を調製し、（２）６０ｍｇのパクリタキセルを含有する１０ｍｌのメスフラス
コにこのプラセボ（７ｍＬ）を加え、（３）混合物を室温で攪拌して、パクリタ
キセル粉末を完全に溶解させ、そして得られた溶液を無水エタノールで１０ｍｌ
の最終容量に希釈することによって調製された。Example 4 Stability test formulation of paclitaxel in ascorbyl 6-palmitate and TPGS Formulation A paclitaxel formulation in vitamin E TPGS / PG / EtOH (40:40:20) (6 mg / ml) was used as a control. This is (1)
A mixture of Vitamin E TPGS, propylene glycol and absolute ethanol (
A working solution of placebo was prepared by gently heating (40:40:20 ratio), (2) this placebo (7 mL) was added to a 10 ml volumetric flask containing 60 mg paclitaxel, and (3) the mixture Was stirred at room temperature to completely dissolve the paclitaxel powder, and the resulting solution was added to 10 ml of absolute ethanol.
Was prepared by diluting to a final volume of.

【００４６】アスコルビル６−パルミテートを含有するパクリタキセル配合物を、アスコルビ
ル６−パルミテートをコントロール配合物に加えることによって調製した。安定
性試験の結果を表４に示した。A paclitaxel formulation containing ascorbyl 6-palmitate was prepared by adding ascorbyl 6-palmitate to the control formulation. The results of the stability test are shown in Table 4.

【００４７】[0047]

【表４】 [Table 4]

【００４８】表４のデータは、アスコルビル６−パルミテートが存在する場合には、パクリタ
キセルの分解が、８０℃の温度に２４時間さらされた後で１％未満であることを
示している。アスコルビル６−パルミテートが存在しない場合には、配合物中の
パクリタキセルの分解は、同じ条件にさらされた後で３４％を越えている。The data in Table 4 show that in the presence of ascorbyl 6-palmitate, the degradation of paclitaxel is less than 1% after being exposed to a temperature of 80 ° C. for 24 hours. In the absence of ascorbyl 6-palmitate, the degradation of paclitaxel in the formulation is over 34% after being exposed to the same conditions.

【００４９】実施例５Ｚｎメチオニンが存在する場合のパクリタキセルの安定性試験サンプルを、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬとエタノールの混合物との１０ｍｌに１
００ｍｇのＺｎＭｅｔおよび６０ｍｇのパクリタキセルを懸濁することによって
調製する。コントロールを、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬとエタノールとの混合物
の１０ｍｌに６０ｍｇのパクリタキセルを懸濁することによって調製する。サン
プルおよびコントロールの両方を８０℃で４８時間処理し、その後、パクリタキ
セルの安定性について調べる。サンプル中のパクリタキセルの安定性は９８％を
越えているが、コントロールにおけるパクリタキセルの安定性は６０％未満であ
る。１０ｍｇのＺｎＭｅｔおよび６ｍｇのパクリタキセルをＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬとエタノールとの混合物に懸濁した。Example 5 Stability Test Samples of Paclitaxel in the Presence of Zn Methionine One in 10 ml of a mixture of Cremophor EL and ethanol.
Prepared by suspending 00 mg ZnMet and 60 mg paclitaxel. A control is prepared by suspending 60 mg paclitaxel in 10 ml of a mixture of Cremophor EL and ethanol. Both samples and controls are treated at 80 ° C. for 48 hours, after which the stability of paclitaxel is examined. The stability of paclitaxel in the sample is greater than 98%, while the stability of paclitaxel in the control is less than 60%. 10 mg ZnMet and 6 mg paclitaxel were suspended in a mixture of Cremophor EL and ethanol.

【００５０】実施例６活性炭および金属塩を用いたＣｒｅｍｏｐｈｏｒの前処理ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥｌ（〜４００ｍＬ）を、活性炭（３４ｇ）を含有するス
チール製カラムに約０．２ｍＬ／分の流速で通した。最初の溶出部（〜２０ｍＬ
）を捨て、その後の画分（〜４５ｍＬ）を集め、続けてＦｅＳＯ４（１８ｇ）を
含有する二番目のスチール製カラムに通した。最初の溶出部（〜２０ｍＬ）を捨
て、残りの部分を使用して、安定性分析用のパクリタキセル配合物を調製した。
パクリタキセル配合物（５０：５０のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ−エタノールに
おいて６ｍｇ／ｍｌ）を７０℃で７２時間加熱して、ＨＰＬＣで分析することに
より、同じ条件のもとでのコントロール（Ｐａｘａｎｅ（商標）配合物−９６％
の未変化のパクリタキセル）と比較したとき、９７％の未変化のパクリタキセル
が示された。Example 6 Pretreatment of Cremophor with Activated Carbon and Metal Salts Cremophor El (~ 400 mL) was passed through a steel column containing activated carbon (34 g) at a flow rate of about 0.2 mL / min. First elution part (~ 20 mL
) Was discarded and the subsequent fractions (-45 mL) were collected and subsequently passed through a second steel column containing FeSO4 (18 g). The first elution portion (~ 20 mL) was discarded and the remaining portion was used to prepare a paclitaxel formulation for stability analysis.
A paclitaxel formulation (6:50 mg / ml in 50:50 Cremophor EL-Ethanol) was heated at 70 ° C. for 72 hours and analyzed by HPLC to reveal a control (Paxane ™ formulation-under the same conditions). 96%
Of unchanged paclitaxel) was shown to be 97% unchanged paclitaxel.

【００５１】本明細書中で使用されている用語「約」は、本明細書中に開示された数字および
範囲が固定されていないこと、そしてその範囲に含まれないか、または１つの値
とは異なる温度、濃度、量などを使用して本発明を実施することによって、所望
する結果が達成されることを表すものとする。この用語は、典型的には、変化す
る任意の値の±１０％の偏差を含む。As used herein, the term “about” means that the numbers and ranges disclosed herein are not fixed and that they are not included in the range or are one value. Shall indicate that the desired results are achieved by carrying out the invention using different temperatures, concentrations, amounts, etc. The term typically includes a deviation of ± 10% of any varying value.

【００５２】本明細書中に引用されている特許および特許以外の刊行物はすべて、本発明が関
連する分野の当業者の技術水準を示している。これらの刊行物はすべて、個々の
刊行物または特許明細書のそれぞれが参考として本明細書中に組み込まれるとし
て具体的かつ個々に示されているかのようにそれと同じ程度に参考として本明細
書中に組み込まれる。All patents and non-patent publications cited herein are indicative of the state of the art in the field to which the invention pertains. All of these publications are herein incorporated by reference to the same extent as if each individual publication or patent specification was specifically and individually indicated to be incorporated herein by reference. Incorporated into.

【００５３】当業者は、本明細書中に記載される特定の物質および手順に対する多数の同等物
を、日常的にすぎない実験を使用して認識するか、または確認することができる
。そのような同等物は本発明の範囲内であると見なされる。One skilled in the art can recognize or ascertain numerous equivalents to the particular materials and procedures described herein using no more than routine experimentation. Such equivalents are considered to be within the scope of this invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者スミス，グレゴリー，エイ．アメリカ合衆国、フロリダ州 33168 ノースマイアミ、ノースウエストサードアベニュー 14025 Ｆターム(参考） 4C076 CC27 DD41Q DD43Q DD51Q DD55Q DD59Q EE02Q EE53Q FF02 FF63 4C086 AA02 BA02 MA03 NA03 ZB26─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI theme code (reference) A61P 35/00 A61P 35/00 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE, TR), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, G M, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ) , MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, C R, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP , KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Smith, Gregory, A .. 33168 North Miami, Florida, USA Northwest Third Avenue 14025 F Term (Reference) 4C076 CC27 DD41Q DD43Q DD51Q DD55Q DD59Q EE02Q EE53Q FF02 FF63 4C086 AA02 BA02 MA03 NA03 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】[Claims]

【請求項１】タキサン、キャリアおよび酸の金属塩を含むことを特徴とする組
成物。1. A composition comprising a taxane, a carrier and a metal salt of an acid.

【請求項２】前記金属が、鉄、銅、亜鉛、カルシウム、マンガン、マグネシウ
ム、アルミニウム、スズ、ランタン、セリウム、セレンまたはチタンであること
を特徴とする、請求項１に記載の組成物。2. Composition according to claim 1, characterized in that the metal is iron, copper, zinc, calcium, manganese, magnesium, aluminum, tin, lanthanum, cerium, selenium or titanium.

【請求項３】前記酸がα−ヒドロキシ酸またはβ−ヒドロキシ酸であることを
特徴とする、請求項１に記載の組成物。3. The composition according to claim 1, wherein the acid is an α-hydroxy acid or a β-hydroxy acid.

【請求項４】前記酸がクエン酸であることを特徴とする、請求項３に記載の組
成物。4. Composition according to claim 3, characterized in that the acid is citric acid.

【請求項５】前記金属塩がクエン酸亜鉛であることを特徴とする、請求項４に
記載の組成物。5. Composition according to claim 4, characterized in that the metal salt is zinc citrate.

【請求項６】前記酸がグルコン酸であることを特徴とする、請求項３に記載の
組成物。6. Composition according to claim 3, characterized in that the acid is gluconic acid.

【請求項７】前記金属が、鉄、銅、亜鉛、カルシウム、マンガン、マグネシウ
ム、アルミニウムまたはチタンのグルコン酸塩であることを特徴とする、請求項
６に記載の組成物。7. Composition according to claim 6, characterized in that the metal is a gluconate of iron, copper, zinc, calcium, manganese, magnesium, aluminum or titanium.

【請求項８】前記酸がヒドロキシメチルスルフィン酸であることを特徴とする
、請求項１に記載の組成物。8. Composition according to claim 1, characterized in that the acid is hydroxymethylsulfinic acid.

【請求項９】前記金属塩が、鉄、銅、亜鉛、カルシウム、マンガン、マグネシ
ウム、アルミニウム、ナトリウムまたはチタンのヒドロキシメチルスルフィン酸
塩であることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。9. The composition according to claim 8, wherein the metal salt is a hydroxymethylsulfinate salt of iron, copper, zinc, calcium, manganese, magnesium, aluminum, sodium or titanium.

【請求項１０】前記金属塩が亜鉛メチオニンであることを特徴とする、請求項
１に記載の組成物。10. Composition according to claim 1, characterized in that the metal salt is zinc methionine.

【請求項１１】前記酸がアスコルビン酸であることを特徴とする、請求項１に
記載の組成物。11. Composition according to claim 1, characterized in that the acid is ascorbic acid.

【請求項１２】前記酸がパルミチン酸であることを特徴とする、請求項１に記
載の組成物。12. Composition according to claim 1, characterized in that the acid is palmitic acid.

【請求項１３】前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルを含むこと
を特徴とする、請求項１に記載の組成物。13. The composition according to claim 1, wherein the taxane comprises paclitaxel or docetaxel.

【請求項１４】前記キャリアがポリエトキシル化ひまし油であることを特徴と
する、請求項１に記載の組成物。14. Composition according to claim 1, characterized in that the carrier is polyethoxylated castor oil.

【請求項１５】タキサンの安定性を増大させる方法であって、当該方法が、タ
キサン、キャリアおよび酸の金属塩を組成物に配合することを含むことを特徴と
する方法。15. A method of increasing the stability of a taxane, the method comprising incorporating a taxane, a carrier and a metal salt of an acid into the composition.

【請求項１６】保存時のタキサンを安定化する方法であって、当該方法が、キ
ャリアを酸の金属塩で前処理すること、および前処理されたキャリアをタキサン
と配合することを含むことを特徴とする方法。16. A method of stabilizing a taxane during storage, the method comprising pretreating a carrier with a metal salt of an acid, and combining the pretreated carrier with a taxane. How to characterize.

【請求項１７】前記前処理が、キャリアおよび金属塩を加熱することを含むこ
とを特徴とする、請求項１６に記載の方法。17. The method according to claim 16, wherein the pretreatment comprises heating a carrier and a metal salt.

【請求項１８】前記前処理が、金属塩を含有するマトリックスにキャリアを載
せ、キャリアをそれから溶出させることを含むことを特徴とする、請求項１６に
記載の方法。18. The method of claim 16 wherein the pretreatment comprises loading the carrier on a matrix containing a metal salt and eluting the carrier therefrom.

【請求項１９】前記キャリアまたは前処理されたキャリアを活性炭と接触させ
ることをさらに含むことを特徴とする、請求項１６に記載の方法。19. The method of claim 16, further comprising contacting the carrier or pretreated carrier with activated carbon.

【請求項２０】前記接触が、キャリアおよび活性炭のスラリーを加熱すること
を含むことを特徴とする、請求項１９に記載の方法。20. The method of claim 19, wherein the contacting comprises heating a slurry of carrier and activated carbon.

【請求項２１】前記キャリアがポリエトキシル化ひまし油を含むことを特徴と
する、請求項１６に記載の方法。21. The method of claim 16, wherein the carrier comprises polyethoxylated castor oil.

【請求項２２】タキサンと、請求項１６に記載される方法に従って処理された
キャリアとを含むことを特徴とする組成物。22. A composition comprising a taxane and a carrier treated according to the method of claim 16.