KR20030016390A - 테트라졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 2H-테트라졸-5-일-아미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CHF2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-O-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-C(O)O-저급 알킬을 의미하고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)OH, -C(O)O-저급 알킬, -NR3R4또는 -C(O)-NR3R4(여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)를 의미하고;
X는 -O-, -S-, -CH2-, -OCH2- 또는 가교를 형성하지 않은 2개의 수소 원자를 의미하고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 의미한다.
화학식 I의 화합물은 1군의 대사향성 글루타메이트 수용체 작용제(mGluR)로 확인되었으며, 따라서 상응하는 중추신경계(CNS) 장애의 치료에 유용하다.

Description

테트라졸 유도체{TETRAZOLE DERIVATIVES}
화학식 I의 화합물은 1군의 대사향성(metabotropic) 글루타메이트 수용체 작용제(mGluR)로 확인되었다.
중추신경계(CNS)에서 자극의 전달은 신경단위에 의해 보내지는 신경전달물질과 신경수용체(neuroreceptor)와의 상호작용에 의해 일어난다.
CNS에서 가장 일반적으로 발생하는 신경전달물질인 L-글루탐산은 다수의 생리학적 과정에서 결정적인 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나뉜다. 제 1 주요 군은 리간드-제어된 이온 통로를 형성한다. 대사향성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주요 군에 속하고, 더 나아가 G-단백질-결합된 수용체의 족(family)에 속한다.
현재, 이들 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있으며, 이들의 일부는 아형을 갖는다. 구조적 매개변수, 상이한 제 2 전달자(messager) 신호 경로 및 저분자량 화합물에 대한 상이한 친화도를 기초로 하여 이들 8개의 수용체는 하기와같이 3개의 아군으로 다시 나뉠 수 있다: mGluR1 및 mGluR5는 I군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 II군에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III군에 속한다.
제 1 군에 속하는 대사향성 글루타메이트 수용체의 리간드는 정신병, 정신분열증, 알쯔하이머 병, 인식 장애 및 기억 손실증 같은 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 및 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 치료될 수 있는 다른 적응증으로는 우회로 수술 또는 이식, 뇌로의 혈액 공급 부족, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기된 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증에 의해 야기된 제한된 뇌 기능이 있다. 추가로 치료될 수 있는 적응증으로는 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 야기된 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약물에 의해 야기된 파킨슨병, 및, 예를 들면 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 이상운동증 및 우울증 같은 글루타메이트-결핍 기능을 유도하는 증상이 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 2H-테트라졸-5-일-아미드 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CHF2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-O-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-C(O)O-저급 알킬을 의미하고;
R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)OH, -C(O)O-저급 알킬, -NR3R4또는 -C(O)-NR3R4(여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)를 의미하고;
X는 -O-, -S-, -CH2-, -OCH2- 또는 가교를 형성하지 않은 2개의 수소 원자를 의미하고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 의미한다.
이 화합물 및 이의 염은 신규하고 유익한 치료학적 특성을 나타낸다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 그 자체 및 약학적으로 활성 물질로서의 이들 화합물 및 염, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 이의 제조, 및 본 발명에 따른 화합물의 전술한 종류의 질병의 억제 및 예방, 및 이에 상응하는 약제의 제조를 위한 용도를 제공하는 것이다. 하기 화학식 IA, IB, IC, ID 및 IE의 화합물이 화학식 I의 화합물의 범위 내에 포함된다:
상기 식들에서,
R1및 R2는 앞에서 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다.
본 발명의 범위에서 바람직한 화학식 I의 화합물은 X가 가교를 형성하지 않은 2개의 수소 원자를 의미하는 화합물(화학식 IA)이다. 하기의 화합물이 이러한 화합물의 예이다:
N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-(2-사이클로프로필메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
2,2-디페닐-N-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트아미드,
2,2-디페닐-N-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-아세트아미드,
N-(2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-(2-t-부틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-(2-디플루오로메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
N-(2-시아노메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드 및
(5-디페닐아세틸아미노-테트라졸-2-일)-아세트산 메틸 에스테르.
X가 -O-를 의미하는 화학식 I의 화합물(화학식 IB)도 또한 바람직하다. 하기의 화합물이 이러한 화합물의 예이다:
9H-잔텐-9-카복실산 (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
9H-잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
9H-잔텐-9-카복실산 (2-사이클로프로필메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
9H-잔텐-9-카복실산 (2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
9H-잔텐-9-카복실산 [2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미드,
9H-잔텐-9-카복실산 (2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
9H-잔텐-9-카복실산 (2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
9H-잔텐-9-카복실산 (2-t-부틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
9H-잔텐-9-카복실산 (2-디플루오로메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
9H-잔텐-9-카복실산 (2-시아노메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
{5-[(9H-잔텐-9-카보닐)-아미노]-테트라졸-2-일}-아세트산 메틸 에스테르,
(RS)-1-메톡시-9H-잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
(RS)-2-메톡시-9H-잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드 및
(RS)-4-메톡시-9H-잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드.
X가 -S-를 의미하는 화학식 I의 화합물(화학식 IC)도 또한 바람직하며, 그 예로는 하기 화합물이 있다:
9H-티오잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드.
X가 -CH2-를 의미하는 화학식 I의 화합물(화학식 ID)도 또한 바람직하며, 그 예로는 하기 화합물이 있다:
9,10-디하이드로-안트라센-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드.
X가 -OCH2-를 의미하는 화학식 I의 화합물(화학식 IE)도 또한 바람직하며, 그 예로는 하기 화합물이 있다:
(RS)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-11-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드.
본 발명의 바람직한 실시태양은 R2가 수소를 의미하는 화학식 IA, IB, IC, ID 및 IE의 화합물을 추가로 포함한다.
본 발명은 라세미체 외에도 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 가리키며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, I-프로필 등이다.
용어 "저급 알콕시"는 산소 원자를 통해 결합된 전술한 정의를 갖는 저급 알킬 잔기를 가리킨다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬렌기를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하고, 필요시 화학식 I의 화합물의 작용기를 다른 작용기로 전환시키고, 필요시 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 I
상기 식들에서,
치환기들은 앞에서 정의된 바의 의미를 갖는다.
전술한 방법의 변형에 따라서, 피리딘 및 DMAP(2,2-비스(하이드록시메틸)프로피온산)의 존재하에 디클로로메탄중의 화학식 II의 화합물, 예를 들면 5-아미노-2-메틸-2H-테트라졸, 5-아미노-2-에틸-2H-테트라졸 또는 5-아미노-2-사이클로프로필메틸-2H-테트라졸의 교반 용액에 화학식 III의 상응하는 화합물, 예를 들면 디페닐아세틸 클로라이드 또는 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드를 첨가한다. 반응을 약 0℃에서 수행한다.
약학적으로 허용되는 염은 널리 알려진 방법에 따라서 염으로 전환되는 화합물의 성질을 고려하여 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등 같은 무기 또는 유기 산이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함하는 화합물이 산성 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형성에 적합하다.
하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조의 개요를 도시한다. 화학식 I의 대표적인 화합물의 제조는 하기 실시예 1 내지 28에 상세히 기술된다. 출발 물질은 공지이거나 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법으로 통상의 방식으로 제조될 수 있다.
상기 식에서,
치환기는 앞에서 정의된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 전술한 바와 같이 대사향성 글루타메이트 수용체 작용제이고 정신병, 정신분열증, 알쯔하이머 병, 인식 장애 및 기억 손실증 같은 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 및 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 다른 치료될 수 있는 적응증으로는 우회로 수술 또는 이식, 뇌로의 혈액 공급 부족, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기된 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증에 의해 야기된 제한된 뇌 기능이 있다. 추가로 치료될 수 있는 적응증으로는 알쯔하이머 병, 헌팅톤 무도병, ALS, AIDS에 의해 야기된 치매, 안구 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약물에 의해 야기된 파킨슨병, 및, 예를 들면 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안, 구토, 이상운동증 및 우울증 같은 글루타메이트-결핍 기능을 유도하는 증상이 있다.
실시예 1 내지 28의 화합물은 하기 평가시험에서 측정된 바와 같이, 10μM 이하, 전형적으로는 1μM 이하, 바람직하게는 0.3μM 이하의 작용제(agonistic) 활성을 보이는 것으로 나타났다.
이러한 화합물의 예는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다:
EC50(μM) 실시예 번호
0.220 1
0.180 2
0.100 7
0.045 8
2.000 9
0.170 10
0.470 24
1.390 25
0.190 27
시험 방법
나카니시(S. Nakanishi)(일본 교토 거주) 교수로부터 입수한 쥐 mGlu1a 수용체를 암호화하는 cDNA를 1998년에 슐레거와 크리스텐센(Schlaeger & Christensen)이 기술한 방법을 이용하여 EBNA 세포내로 일시적으로 형질감염시켰다. mGlu1a 형질감염된 EBNA 세포를 Fluo-3 AM(최종 농도 0.5μM)과 함께 37℃에서 1시간동안 배양하고 이어서 분석용 완충액(행크(Hank) 염과 20mM HEPES를 보충한 DMEM)으로 4회 세척한 후, 세포에 대하여 [Ca2+]i 측정을 수행하였다. [Ca2+]i 측정은 형광계측 화상 평판 판독기(FLIPR, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 몰레큘러 디바이시즈 코포레이션 제품)를 이용하여 수행되었다. 화합물이 길항제로서 평가되면 이를 10μM 글루타메이트에 대하여 작용제인지 시험하였다.
반복 비선형 곡선 근사계산 소프트웨어 오리진(ORIGIN; 미국 매사추세츠주 노샘프톤 소재의 마이크로칼 소프트웨어 인코포레이티드(Microcal Software Inc.) 제품)을 이용하여 EC50, IC50및 힐(Hill) 계수를 제공하는 4개의 매개변수 논리 방정식으로 억제(길항제) 또는 활성화(작용제) 곡선을 근사계산하였다.
슐래거와 크리스텐센 일시적 유전자는 혈청을 포함하지 않은 현탁 배양에서 성장하는 포유동물 세포에서 발현된다(문헌[Cytotechnology, 15: 1-13, 1998] 참조).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약학적 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는, 예를 들면 정제, 피복 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐제, 용액제, 유탁제 또는 현탁제의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들면 좌제의 형태로 직장으로, 또는, 예를 들면 주입용액제의 형태로 비경구로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들면 정제, 피복 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제에 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 담체로는, 예를 들면 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액상 폴리올 등이 있지만, 연질 젤라틴 캡슐제의 경우 활성 물질의 성질에 따라서 보통 담체가 필요치 않다. 용액제 및 시럽제의 제조에 적합한 담체로는, 예를 들면 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이 있다. 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등 같은 보조제가 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주입 용액에 사용될 수 있지만, 일반적으로 이들이 필수적인 것은 아니다. 좌제에 적합한 담체로는, 예를 들면 천연유 및 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액상 폴리올 등이 있다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유탁화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절 염, 완충제, 차단제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 또한, 약학적 제제는 다른 치료학적으로 유익한 물질을 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 포함하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 필요시 하나 이상의 치료학적으로 유익한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 제제 투여 형태로 제조함을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 범위로 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특정 증례에서의 개개의 요구조건에 적합하게 조절될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여의 유효 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이고, 전술한 모든 적응증에 대하여 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 바람직하다. 따라서, 체중 70kg의 성인에 대한 일일투여량은 일일 0.7 내지 1400mg, 바람직하게는 일일 7 내지 700mg이다.
최종적으로, 전술한 바와 같이, 특히 전술한 종류의 급성 및/또는 만성 신경계 장애의 억제 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도도 또한 본 발명의 목적이다.
실시예 1
N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
디클로로메탄(30ml)중의 5-아미노-2-메틸-2H-테트라졸(0.50g, 5.05mmol), 피리딘(0.48g, 6.06mmol) 및 DMAP(0.06g, 0.51mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디페닐아세틸 클로라이드(1.16g, 5.05mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반하고 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액(50ml)에 붓고 디클로로메탄(3x50ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(70ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물(0.83g, 56%)을 수득하였다. 융점: 218℃(분해). MS: m/e=293.1(M+H+).
실시예 2
9H-잔텐-9-카복실산 (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-메틸-2H-테트라졸 및 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 247℃(분해). MS: m/e=307.1(M+).
실시예 3
N-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
5-아미노-2-에틸-2H-테트라졸 및 디페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 169 내지 170℃. MS: (음이온): m/e=306.2(M+-H).
실시예 4
9H-잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-에틸-2H-테트라졸 및 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 228℃(분해). MS: (음이온): m/e=320.0(M+-H).
실시예 5
N-(2-사이클로프로필메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
5-아미노-2-사이클로프로필메틸-2H-테트라졸 및 디페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 147 내지 148℃. MS: m/e=334.3(M++H).
실시예 6
9H-잔텐-9-카복실산 (2-사이클로프로필메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-사이클로프로필메틸-2H-테트라졸 및 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 222 내지 224℃. MS: (음이온): m/e=346.2(M+-H).
실시예 7
N-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
5-아미노-2-이소프로필-2H-테트라졸 및 디페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 175 내지 177℃. MS: (음이온): m/e=320.2(M+-H).
실시예 8
9H-잔텐-9-카복실산 (2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-이소프로필-2H-테트라졸 및 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS: (음이온): m/e=334.2(M+-H).
실시예 9
2,2-디페닐-N-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트아미드
5-아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-테트라졸 및 디페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 146 내지 148℃. MS: (음이온): m/e=360.0(M+-H).
실시예 10
9H-잔텐-9-카복실산 [2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미드
5-아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-테트라졸 및 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 209 내지 210℃. MS: (음이온): m/e=374.1(M+-H).
실시예 11
2,2-디페닐-N-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-아세트아미드
5-아미노-2-프로필-2H-테트라졸 및 디페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 124 내지 125℃. MS: (음이온): m/e=320.0(M+-H).
실시예 12
9H-잔텐-9-카복실산 (2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-프로필-2H-테트라졸 및 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 208 내지 209℃. MS: (음이온): m/e=334.1(M+-H).
실시예 13
N-(2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
5-아미노-2-메톡시메틸-2H-테트라졸 및 디페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 127 내지 128℃. MS: (음이온): m/e=322.2(M+-H).
실시예 14
9H-잔텐-9-카복실산 (2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-메톡시메틸-2H-테트라졸 및 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 221 내지 222℃. MS: (음이온): m/e=336.1(M+-H).
실시예 15
N-(2-t-부틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
5-아미노-2-t-부틸-2H-테트라졸 및 디페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 191 내지 192℃. MS: (음이온): m/e=334.3(M+-H).
실시예 16
9H-잔텐-9-카복실산 (2-t-부틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-t-부틸-2H-테트라졸 및 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 230 내지 231℃. MS: (음이온): m/e=348.2(M+-H).
실시예 17
N-(2-디플루오로메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
5-아미노-2-디플루오로메틸-2H-테트라졸 및 디페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 143 내지 145℃. MS: (음이온): m/e=328.1(M+-H).
실시예 18
9H-잔텐-9-카복실산 (2-디플루오로메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-디플루오로메틸-2H-테트라졸 및 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 168 내지 169℃. MS: (음이온): m/e=342.0(M+-H).
실시예 19
N-(2-시아노메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드
(5-아미노-테트라졸-2-일)-아세토니트릴 및 디페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 173 내지 174℃. MS: m/e=319.3(M++H).
실시예 20
9H-잔텐-9-카복실산 (2-시아노메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
(5-아미노-테트라졸-2-일)-아세토니트릴 및 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 204 내지 205℃. MS: m/e=333.2(M++H).
실시예 21
(5-디페닐아세틸아미노-테트라졸-2-일)-아세트산 메틸 에스테르
(5-아미노-테트라졸-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 디페닐아세틸 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 168 내지 169℃. MS: (음이온): m/e=350.2(M+-H).
실시예 22
{5-[(9H-잔텐-9-카보닐)-아미노]-테트라졸-2-일}-아세트산 메틸 에스테르
(5-아미노-테트라졸-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 및 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 243 내지 244℃. MS: (음이온): m/e=364.0(M+-H).
실시예 23
9,10-디하이드로-안트라센-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-에틸-2H-테트라졸 및 9,10-디하이드로-안트라센-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 206 내지 207℃. MS: (음이온): m/e=318.3(M+-H).
실시예 24
(RS)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-11-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-에틸-2H-테트라졸 및 6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-11-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체. 융점: 158 내지 159℃. MS: (음이온): m/e=334.1(M+-H).
실시예 25
9H-티오잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-에틸-2H-테트라졸 및 9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 228℃(분해). MS: (음이온): m/e=320.0(M+-H).
실시예 26
(RS)-1-메톡시-9H-잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-에틸-2H-테트라졸 및 (RS)-1-메톡시-9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 259 내지 260℃(분해). MS: (양이온): m/e=352.3(M++H).
실시예 27
(RS)-2-메톡시-9H-잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-에틸-2H-테트라졸 및 (RS)-2-메톡시-9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 208 내지 210℃(분해). MS: (양이온): m/e=352.3(M++H).
실시예 28
(RS)-4-메톡시-9H-잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드
5-아미노-2-에틸-2H-테트라졸 및 (RS)-4-메톡시-9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드로부터 실시예 1의 일반적 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. 융점: 239 내지 240℃(분해). MS: (양이온): m/e=352.3(M++H).
2-치환된 5-아미노-2H-테트라졸의 제조
5-아미노테트라졸-일수화물 및 요오드화 메틸로부터 문헌[R. A. Henry et al., J. Amer. Chem. Soc., 76, 923 (1954)]의 방법에 따라 5-아미노-2-메틸-2H-테트라졸을 수득하였다.
문헌[R. N. Butler et al., J. Chem. Res. Synopsis, 1988, 188]의 방법에 따라 5-아미노-2-에틸-2H-테트라졸을 제조하였다.
5-아미노테트라졸-일수화물 및 요오드화 사이클로프로필메틸로부터 앞에 인용한 문헌의 버틀러(R. N. Butler) 등의 일반적 방법에 따라 유사하게 5-아미노-2-사이클로프로필메틸-2H-테트라졸(무정형의 백색 고체, MS: m/e=139.1(M+))을 수득하였다.
5-아미노테트라졸-일수화물 및 요오드화 프로필로부터 앞에 인용한 문헌의 버틀러 등의 일반적 방법에 따라 유사하게 5-아미노-2-프로필-2H-테트라졸(액체,MS: m/e=127.1(M+))을 수득하였다.
5-아미노테트라졸-일수화물 및 요오드화 이소프로필로부터 앞에 인용한 문헌의 버틀러 등의 일반적 방법에 따라 유사하게 5-아미노-2-이소프로필-2H-테트라졸(액체, MS: m/e=127.1(M+))을 수득하였다.
5-아미노테트라졸-일수화물 및 O-t-부틸-N,N'-디사이클로헥실이소우레아로부터 문헌[R. A. Henry et al., J. Heterocycl. Chem., 13, 391 (1976)]에 기술된 일반적 방법에 따라 5-아미노-2-t-부틸-2H-테트라졸(백색 고체, 융점=114 내지 115℃)을 수득하였다.
5-아미노테트라졸-일수화물 및 요오드화 사이클로프로필메틸로부터 앞에 인용한 문헌의 버틀러 등의 일반적 방법에 따라 유사하게 5-아미노-2-사이클로프로필메틸-2H-테트라졸(무정형의 백색 고체, MS: m/e=139.1(M+))을 수득하였다.
5-아미노테트라졸-일수화물 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트로부터 문헌[W. G. Reifenrath et al., J. Med. Chem., 23, 985 (1980)]에 기술된 방법에 유사하게 5-아미노-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-테트라졸(백색 고체, 융점=95 내지 97℃)을 수득하였다.
5-아미노테트라졸-일수화물 및 클로로메틸 메틸 에테르로부터 앞에 인용한 문헌의 버틀러 등의 일반적 방법에 따라 5-아미노-2-메톡시메틸-2H-테트라졸(왁스상 고체, MS: m/e=129.0(M+))을 수득하였다.
5-아미노테트라졸-일수화물 및 클로로디플루오르메탄으로부터 문헌[V. G. Poludnenko et al., Chem. Heterocycl. Comp.(Engl. Transl.), 20, 422 (1984)]에 기술된 방법에 유사하게 5-아미노-2-디플루오로메틸-2H-테트라졸(액체, MS: m/e=136.0(M++H))을 수득하였다.
5-아미노테트라졸-일수화물 및 클로로아세토니트릴로부터 문헌[S. R. Buzilova et al., J. Org. Chem. USSR(Engl. Transl.), 25, 1375 (1989)]에 기술된 방법에 따라 (5-아미노-테트라졸-2-일)-아세토니트릴(백색 고체, 융점=105 내지 106℃)을 수득하였다.
5-아미노테트라졸-일수화물 및 메틸 브로모아세테이트로부터 앞에 인용한 문헌의 부질로바(S. R. Buzilova) 등이 기술한 방법에 유사하게 (5-아미노-테트라졸-2-일)-아세트산 메틸 에스테르(백색 고체, 융점=127 내지 128℃)를 수득하였다.
카보닐 클로라이드의 제조
문헌[May & Mosettig, J. Amer. Chem. Soc., 70, 688 (1948)]에 기술된 방법에 따라 9,10-디하이드로-안트라센-9-카보닐 클로라이드를 수득하였다.
문헌[Kumazawa et al., J. Med. Chem., 37, 804 (1994)]에 기술된 방법에 따라 6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-11-카보닐 클로라이드(왁스상 고체)를 수득하였다.
국제 특허 공개 제 WO 9706178 호에 기술된 방법에 따라 (RS)-4-메톡시-9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드를 제조하였다. 4-메톡시-잔텐(문헌[J. Med. Chem.,32(10), 2357 (1989)] 참조)을 테트라하이드로푸란중에서 리튬 디이소프로필아미드로 탈양성자화시킨 후, 이산화 탄소로 처리하였다. 생성된 (RS)-4-메톡시-9H-잔텐-9-카복실산(백색 고체, MS: m/e=256.0(M+))을 톨루엔/DMF중에서 옥살릴 클로라이드로 염소화시키고 반응물 및 용매를 증발시킨 후 조질의 산 클로라이드를 수득하고 이를 더 정제하지 않고 그대로 사용하였다.
1-메톡시-잔텐(문헌[J. Org. Chem., 22, 1644 (1957)] 참조)으로부터 수득한 (RS)-1-메톡시-9H-잔텐-9-카복실산(백색 고체, MS: m/e=257.1(M++H))을 염소화시켜 유사하게 (RS)-1-메톡시-9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드를 수득하였다.
2-메톡시-잔텐(문헌[J. Chem. Soc., 812 (1956)] 참조)으로부터 수득한 (RS)-2-메톡시-9H-잔텐-9-카복실산(백색 고체, MS: m/e=256.0(M+))을 염소화시켜 유사하게 (RS)-2-메톡시-9H-잔텐-9-카보닐 클로라이드를 수득하였다.
실시예 A
통상의 방법으로 하기 조성의 정제를 제조하였다:
mg/정
활성 성분 100
분말 락토스 95
백색 옥수수 전분 35
폴리비닐피롤리돈 8
Na 카복실메틸 전분 10
스테아르산 마그네슘 2
정제 중량 250
실시예 B
통상의 방법으로 하기 조성의 정제를 제조하였다:
mg/정
활성 성분 200
분말 락토스 100
백색 옥수수 전분 64
폴리비닐피롤리돈 12
Na 카복실메틸 전분 20
스테아르산 마그네슘 4
정제 중량 400
실시예 C
하기 조성의 캡슐제를 제조하였다:
mg/캡슐
활성 성분 50
결정질 락토스 60
미세결정질 셀룰로스 34
활석 5
스테아르산 마그네슘 1
캡슐 충전 중량 150
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토스 및 미세결정질 셀룰로스를 균질하게 혼합하고, 체질한 후, 활성 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하였다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CHF2, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-O-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-C(O)O-저급 알킬을 의미하고;
    R2는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)OH, -C(O)O-저급 알킬, -NR3R4또는 -C(O)-NR3R4(여기서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)를 의미하고;
    X는 -O-, -S-, -CH2-, -OCH2- 또는 가교를 형성하지 않은 2개의 수소 원자를 의미하고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물:
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IC의 화합물:
    화학식 IC
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 ID의 화합물:
    화학식 ID
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IE의 화합물:
    화학식 IE
    상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제 2 항에 있어서,
    N-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
    N-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
    N-(2-사이클로프로필메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
    N-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
    2,2-디페닐-N-[2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아세트아미드,
    2,2-디페닐-N-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-아세트아미드,
    N-(2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
    N-(2-t-부틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
    N-(2-디플루오로메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드,
    N-(2-시아노메틸-2H-테트라졸-5-일)-2,2-디페닐-아세트아미드 및
    (5-디페닐아세틸아미노-테트라졸-2-일)-아세트산 메틸 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화학식 IA의 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    9H-잔텐-9-카복실산 (2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
    9H-잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
    9H-잔텐-9-카복실산 (2-사이클로프로필메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
    9H-잔텐-9-카복실산 (2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
    9H-잔텐-9-카복실산 [2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미드,
    9H-잔텐-9-카복실산 (2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
    9H-잔텐-9-카복실산 (2-메톡시메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
    9H-잔텐-9-카복실산 (2-t-부틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
    9H-잔텐-9-카복실산 (2-디플루오로메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
    9H-잔텐-9-카복실산 (2-시아노메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
    {5-[(9H-잔텐-9-카보닐)-아미노]-테트라졸-2-일}-아세트산 메틸 에스테르,
    (RS)-1-메톡시-9H-잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드,
    (RS)-2-메톡시-9H-잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드 및
    (RS)-4-메톡시-9H-잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드로 구성된 군에서 선택된 화학식 IB의 화합물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    9H-티오잔텐-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드인 화학식 IC의 화합물.
  10. 제 5 항에 있어서,
    9,10-디하이드로-안트라센-9-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드인 화학식 ID의 화합물.
  11. 제 6 항에 있어서,
    (RS)-6,11-디하이드로-디벤조[b,e]옥세핀-11-카복실산 (2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-아미드인 화학식 IE의 화합물.
  12. 하기 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물:
    화학식 IA
    화학식 IB
    화학식 IC
    화학식 ID
    화학식 IE
    상기 식들에서,
    R1은 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R2는 수소를 의미한다.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    우회로 수술 또는 이식, 뇌로의 혈액 공급 부족, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 야기된 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증에 의해 야기된 제한된 뇌 기능, 알쯔하이머 병, 헌팅톤 무도병(Huntington`s chorea), 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 야기된 치매, 안구 손상, 망막병증, 인식 장애, 기억 손실증, 정신분열증, 특발성 파킨슨병 또는 약물에 의해 야기된 파킨슨병 같은 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 및, 예를 들어 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안, 구토, 급성 및 만성 통증, 이상운동증 및 우울증 같은 글루타메이트-결핍 기능을 유도하는 증상의 억제 또는 예방을 위한 약제.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 질병의 억제 또는 예방을 위한 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의, mGlu 수용체와 관련된 질환을 치료하는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제의 제조를 위한 용도.
  17. 급성 및/또는 만성 신경계 장애의 억제 또는 예방을 위한 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제조하고, 필요시 화학식 I의 화합물의 작용기를 다른 작용기로 전환시키고, 필요시 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 I
    상기 식들에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제 18 항의 방법에 따라 제조된 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 따른 화합물.
  20. 본원에 기술된 바의 발명.
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