KR20030016373A - 로티고틴의 높은 혈장레벨을 유도하는 파킨슨병에 대한경피적 치료학적 시스템 - Google Patents
로티고틴의 높은 혈장레벨을 유도하는 파킨슨병에 대한경피적 치료학적 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 투여한 지 24시간 후에 0.4 내지 2 ng/㎖ 범위의 로티고틴의 평균 혈장농도를 유도하는 항-파킨슨 약제의 제조를 위한, 10 내지 40 ㎠의 면적을 가지며 활성성분으로서 0.1 내지 3.15 ㎎/㎠의 로티고틴을 함유하는 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템의 용도를 제공한다.
Description
파킨슨병은 흑색질 (substantia nigra) 내의 도파민 작용성 뉴론의 변성에 의해서 주로 야기되는 것으로 믿어진다. 실제로 이것은 미상핵 내에서 장성 (tonic) 도파민 분비 및 뉴론성 활성의 도파민-관련된 변조의 손실을 일으키며, 이에 따라 특정의 뇌 부분에서 도파민의 결핍을 일으킨다. 이로 인한 신경전달물질 아세틸콜린과 도파민의 불균형은 결국 질병과 관련된 증상을 야기시킨다. 파킨슨병은 통상적으로 운동계 질환으로 간주되었지만, 이것은 현재 운동계와 비운동계 둘다를 포함하는 더 복잡한 질환인 것으로 간주되고 있다. 이러한 쇠약성 질병은진전, 운동완서, 경직, 운동이상, 보행장애 및 언어장애를 포함한 주된 임상적 특징에 의해서 특징지워진다. 일부의 환자에서는 치매가 이들 증상을 수반할 수 있다. 자율신경계의 침습은 기립성 저혈압, 발작성 조홍, 열 조절에 있어서의 문제, 변비, 및 방광 및 괄약근 조절의 상실을 발생시킬 수 있다. 동기조성의 상실 및 우울증과 같은 심리적 질환도 또한 파킨슨병을 수반할 수 있다.
파킨슨병은 주로 중년기 및 그 이후의 질병이며, 남성 및 여성 둘다에 동등하게 영향을 미친다. 파킨슨병의 최고 발생율은 70세 이상의 연령 그룹에서 나타나며, 여기에서 파킨슨병은 이 집단의 1.5 내지 2.5%에 존재한다. 발현의 평균 연령은 58세와 62세 사이이며, 대부분의 환자는 50세와 79세 사이에서 파킨슨병을 발현한다. 미국에서는 약 800,000명이 파킨슨병 만을 가지고 있다.
파킨슨병의 조기 운동결손은 흑색질 도파민-유리 세포의 초기 변성으로 추적될 수 있다. 이러한 뉴론 변성은 흑색질을 선조체에 연결시키는 도파민 작용성 경로에서의 결손을 발생시킨다. 질병이 진행함에 따라서, 무반응성 운동, 자율신경 및 정신 이상이 나타날 수 있으며, 이것은 여기에 선조성 수용체 기전의 진행성 변성이 있음을 의미하는 것이다.
파킨슨병의 임상적 진단은 특징적인 신체적 징후가 존재하는 것을 기본으로 한다. 질병은 발현이 점진적이며, 느리게 진행하고 임상적 증상이 다양한 것으로 알려져 있다. 증거들은 선조성 도파민 함량이 증상이 나타나기 전에 연령-매칭된 대조군에서 발견되는 레벨의 20% 이하로 저하함을 시사한다.
파킨슨병의 치료는 특히 L-도파 (레보도파)를 사용하여 시도되었으며, 이것은 여전히 파킨슨병의 치료를 위한 중요한 표준이 되고 있다. 레보도파는 도파민에 대한 전구체로서 혈뇌장벽을 통과하며, 그후에 뇌에서 도파민으로 전환된다. L-도파는 파킨슨병의 증상을 개선시키지만, 심각한 부작용을 야기시킬 수 있다. 또한, 이 약물은 처음 2 내지 3년간의 치료 이후에는 그의 유효성을 상실하는 경향이 있다. 5 내지 6년 후에는 단지 25% 내지 50%의 환자만이 개선을 유지한다.
또한, 현재 이용되고 있는 파킨슨병에 대한 치료법의 주된 단점은 운동이상이 있는 운동성의 "온 (on)" 기간과 운동저하 또는 운동불능이 있는 "오프 (off)" 기간이 교대로 나타나는 것을 특징으로하는 "전부-또는-전무 (all-or-none)" 조건을 야기시키는 "변동증후군 (fluctuation syndrome)"의 궁극적인 발현이 있다는 점이다. 경구용 항파킨슨 요법에 의해서 예기치 못했거나 불규칙적인 "온-오프 (on-off)" 현상을 나타내는 환자는 L-도파 및 그밖의 다른 도파민 작용제의 정맥내 투여에 대하여 예상가능한 유익한 반응을 나타내는데, 이것은 약물의 혈장농도에 있어서의 변동이 "온-오프 (on-off)" 현상에 관여함을 시사하는 것이다. "온-오프" 변동의 빈도는 또한 도파민 수용체 작용제인 아포모르핀 및 리수라이드의 연속 주입에 의해서 개선되어었다. 그러나, 이러한 투여방식은 뷸편하다. 따라서, 국소투여와 같이 더 일정한 혈장레벨을 제공하는 다른 투여방식이 유익하며 과거에 제안되었다.
상기 언급한 바와 같이, 파킨슨병에 대한 한가지 치료방법에는 도파민 수용체 작용제가 포함된다. 도파민 수용체 작용제 (때때로는 도파민 작용제라고도 칭함)는 도파민과 구조적으로는 상이하지만 도파민 수용체의 다양한 서브타입에 결합하여 도파민의 효과에 상응하는 효과를 유발하는 물질이다. 이것은 감소된 부작용으로 인하여 물질이 도파민 수용체의 서브그룹, 즉 D2 수용체에 선택적으로 결합하는 경우에 유리하다.
파킨슨병의 증상을 치료하기 위해서 사용되어온 한가지 도파민 수용체 작용제는 로티고틴이다. 이것은 대부분 그의 염산염의 형태로 시험되었다. 로티고틴은 이하에 나타낸 화학식의 구조를 갖는 화합물 (-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀의 국제일반명칭 (INN)이다:
현재까지, 로티고틴의 투여를 위한 다양한 경피적 치료학적 시스템 (TTS)이 기술되었다. WO 94/07568에는 연속상인 소수성 폴리머 물질 및 그안에 함유되고 주로 약물과 수화 실리카를 함유하는 분산 친수성상에 의해서 필수적으로 형성된 2-상 매트릭스 내에 활성물질로 로티고틴 염산염을 함유하는 경피적 치료학적 시스템이 기술되어 있다. 실리카는 친수성 염에 의한 TTS의 최대 가능부하량 (maximum possible loading)을 증가시킨다. 또한, WO 94/07568의 제제는 통상적으로 추가의 소수성 용매, 침투-촉진물질, 분산제, 및 특히 친유성 폴리머상에 활성물질의 수용액을 유화시키는데 필요한 유화제를 함유한다. 이러한 시스템을 사용함으로써 제조된 TTS는 건강한 피검자 및 파킨슨병 환자에게서 시험되었다. 이 시스템을 사용하여 수득한 평균 약물 혈장레벨은 10 ㎎ 로티고틴을 함유하는 20 ㎠ 패취 (patch)에 의해서 대략 0.15 ng/㎖였다. 이 레벨은 파킨슨병과 관련된 증상의 정말로 효과적인 치료 또는 완화를 획득하기에는 너무 낮은 것으로 간주되었다.
다양한 추가의 경피적 치료학적 시스템은 WO 99/49852에 기술되었다. 이 특허출원에서 사용된 TTS는 매트릭스의 구성성분에 대하여 불활성인 배면층 (backing layer), 유효량의 로티고틴 또는 로티고틴 염산염을 함유하는 자체-접착성 매트릭스층, 및 사용하기 전에 제거되는 보호필름으로 이루어진다. 매트릭스 시스템은 적어도 5% w/w의 로티고틴 용해도를 갖는, 아크릴레이트 또는 실리콘을 기본으로 하는 비-수성 폴리머 접착시스템으로 구성된다. 상기의 매트릭스는 필수적으로 무기 실리케이트 입자를 함유하지 않는다. WO 99/49852의 실시예 1 및 2 및 도 1에서는 두가지의 경피적 치료학적 시스템이 비교되었다. 이들은 각각 아크릴레이트 또는 실리콘 접착제를 기본으로 한다. WO 99/49852의 도 1은 실리콘 패취가 피부를 통해서 아크릴레이트 패취와 대략 동일한 양의 활성물질을 유리시키는 것을 나타낸다. 이것은 사용된 접착시험 시스템과는 무관하게 시험관내 모델에서 거의 동일한 약물 유동율 (drug flux rate)에 의해서 입증되었다. 따라서, 인간 피부를 통해서 동일한 유동율이 예상되었다.
WO 99/49852에서 사용된 실리콘 패취의 약물 함량은 아크릴레이트 패취에서 사용된 약물 함량보다 더 낮다는 점에 주의하여야 한다. 그러나, 이것은 단지 실시예 1 및 2에서 각각 사용된 각각의 폴리머 실리콘 및 아크릴레이트 접착제 내에서의 약물의 용해도 차이를 반영하는 것이다. 두가지 실시예에서 사용된 TTS는 약물을 각각의 접착시스템 내에서 대략 그의 포화 용해도로 함유하였다. 아크릴레이트 시스템이 실리콘 시스템 보다 더 다량의 약물을 용해시킬 수 있지만, 실리콘은 피부에 대하여 약물을 더 우수하게 유리시킨다. 이들 두가지 효과는 서로 상보적인 것이기 때문에, WO 99/49852에 사용된 아크릴레이트 및 실리콘 시스템은 수득가능한 약물 혈장레벨 및, 따라서 치료학적 효능이 대략 동등한 것으로 생각되었다.
WO 94/07568의 실리콘 제제를 사용하여 이루어진 상당히 실망적인 실험을 고려하여, WO 99/49852의 실시예 1의 아크릴레이트-기본 TTS를 임상시험 (안전성 및 약력학적 시험)에 적용하였다. 시험관내에서 이 TTS의 인간 피부를 가로지르는 평균 정적유동율 (mean steady flux rate)은 15.3 ㎍/㎠/h에 달하였다. 그러나, 결국 이 TTS를 사용하여 수득한 혈장레벨은 여전히 불만족스러우며 파킨슨병의 실질적으로 효과적인 치료를 가능하게 하기에는 너무 낮은 것으로 생각되었다. 30 ㎎ (20 ㎠) 패취는 단지 0.12 ng/㎖의 평균 최대혈장농도를 수득하였으며, 그 반면에 7.5 ㎎를 함유하는 5 ㎠ 패취는 0.068 ng/㎖의 평균 최대혈장농도를 수득하였다. 이러한 값도 역시 파킨슨병의 치료시에 실질적인 치료학적 진행을 제공하기에는 너무 낮은 것으로 간주되었다. 즉, 요약하면, WO 94/07568의 20 ㎠ 실리콘 패취 및 WO 99/49852의 20 ㎠ 아크릴레이트 패취는 둘다 만족스러운 치료학적 유효성을 제공하기에 충분한 약물 혈장레벨을 유도하는데는 실패하였다.
이들 실험의 관점에서, 실리콘 매트릭스 내에 유리염기 형태로 로티고틴을 함유하는 경피적 치료학적 시스템이 예기치 않게 높은 로티고틴의 혈장농도를 제공할 뿐 아니라 파킨슨병의 치료시에 유의적인 치료학적 진행을 제공할 수 있다는 것은 매우 놀라운 것이다. 특히, 유리염기 형태의 로티고틴을 함유하는 실리콘-기본 TTS는 9 ㎎의 로티고틴을 함유하는 20 ㎠ 실리콘 패취의 경우에 거의 0.5 ng/㎖ 범위의 평균 최대 약물 혈장레벨을 제공하는 것으로 관찰되었다. 이것은 이전의 연구로부터 예상될 수 있었던 것 보다는 3배 이상 더 큰 것이다.
이러한 혈장 값은 낮은 부작용을 가지고 파킨슨병의 효과적인 치료를 제공할 수 있다는 이상적인 기대를 가능하게 하는데 충분하다. 본 출원과 관련하여 용어 "치료"는 완전한 치유를 유도하는 실질적인 원인적 치료가 아니라 파킨슨병의 증상을 치료 또는 완화시키는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 파킨슨병의 증상을 치료하거나 완화시키는데 효과적인 방법, 및 파킨슨병의 증상의 치료학적으로 효과적인 치료 또는 완화를 제공하기에 충분한 양 및 충분한 속도로 도파민 수용체 작용제인 로티고틴 (rotigotine)(INN)을 송달하는 경피적 치료학적 시스템 (TTS)의 용도에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 투여한지 24시간 후에 0.4 내지 2 ng/㎖ 범위의 로티고틴의 평균 혈장농도를 유도하는 항-파킨슨 약제를 제조하기 위한, 10 내지 40 ㎠의 면적을 가지며 활성성분으로서 로티고틴 0.1 내지 3.15 ㎎/㎠을 함유하는 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템의 용도를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 것으로서 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템은 주성분으로서 적어도 하나의 아민 내성 실리콘 화합물을 함유하여야 한다. 통상적으로, 실리콘 화합물은 압력 민감성 접착제 또는 그의 혼합물이며, TTS의 다른 성분들이 매립되는 매트릭스를 형성한다. 또한, 접착제(들)는 바람직하게는, 이것이생체적합성이며, 피부에 대하여 비-민감성 및 비-자극성이라는 개념으로 약물학적으로 허용되어야 한다. 본 발명에서 사용하기에 특히 유리한 실리콘 접착제는 다음의 필요조건을 더 충족시켜야 한다:
- 표준 온도변이 하에, 수분 또는 발한의 존재하에서 유지되는 접착 및 응집 특성,
- 로티고틴 뿐 아니라 제제에 사용된 추가의 부형제와의 우수한 상화성 (compatibility); 특히 접착제는 로티고틴 내에 함유된 아미노 그룹과 반응하지 않아야 한다.
하이드록시 말단그룹이 예를들어, 트리메틸실릴 (TMS) 그룹에 의해서 캡핑되어 있는 가용성 중축합 폴리디메틸실옥산 (PDMS)/수지 네트워크를 형성하는 타입의 압력 민감성 접착제가 본 발명의 실시에 특히 유용한 것으로 나타났다. 이러한 종류의 바람직한 접착제는 다우 코닝 (Dow Corning)에 의해서 제조된 BIO-PSA 실리콘 압력 민감성 접착제, 특히 Q7-4201 및 Q7-4301 품질이다. 그러나, 그밖의 다른 실리콘 접착제도 마찬가지로 사용될 수 있다.
추가의 바람직한 관점에서, 본 발명은 또한 이러한 용도를 위한 주 접착제 성분으로서 2개 또는 그 이상의 실리콘 접착제를 함유하는 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템을 제공한다. 이러한 실리콘 접착제의 혼합물이 적어도 하나의 고점착도 접착제 및 적어도 하나의 중점착도 접착제를 함유하는 것이 우수한 접착성과 작은 냉유동성 (cold flux) 사이의 최적 균형을 제공하는데 유리할 수 있다. 과도한 냉유동성은 포장 또는 환자의 의복에 용이하게 부착하는 너무 연질의 패취를 생성시킬 수 있다. 또한, 이러한 접착제의 혼합물은 높은 혈장레벨을 수득하는데 특히 유용한 것으로 보인다. 전술한 Q7-4201 (중점착도) 및 Q7-4301 (고점착도) 아민 내성 실리콘 압력 민감성 접착제의 대략 동량의 혼합물이 본 발명을 실시하는데 특히 유용한 것으로 입증되었다.
특히 바람직한 구체예에서, 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템은 추가로 가용화제를 포함한다. 가용화제로는 몇가지의 계면활성제 또는 양친매성 (amphiphilic) 물질이 사용될 수 있다. 이들은 약제학적으로 허용되어야 하며, 의약으로 사용하도록 승인되어야 한다. 이러한 가용화제의 특히 바람직한 예는 가용성 폴리비닐피롤리돈이다. 폴리비닐피롤리돈은 예를들어, 콜리돈 (Kollidon™; Bayer AG)이라는 상품명으로 시판품을 이용할 수 있다. 그밖의 다른 예에는 폴리비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 코폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세롤 및 글리세롤의 지방산 에스테르, 또는 에틸렌과 비닐아세테이트의 코폴리머가 포함된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템은 바람직하게는 1 wt% 미만의 무기 실리케이트를 함유하며, 가장 바람직하게는 이것은 무기 실리케이트를 전혀 함유하지 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 경피적 치료학적 시스템에서 수분 함량은 바람직하게는, TTS의 제조 중에 수분의 증발이 필요하지 않을 정도로 충분히 낮다. 일반적으로, 새로 제조된 패취의 수분 함량은 2% 이하, 더욱 바람직하게는 1 wt% 또는 그 미만이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 경피적 치료학적 시스템은 10 내지 30 ㎠, 더욱 바람직하게는 20 내지 30 ㎠의 표면적을 갖는다. 즉 20 ㎠의 표면적을 갖는 TTS는 ㎠ 당, 동일한 약물 함량을 갖는 2개의 10 ㎠ 패취 또는 4개의 5 ㎠ 패취와 약물학적으로 동등하며 이들로 대체될 수 있음은 말할 것도 없다. 즉, 본 출원에서 언급된 바와 같은 표면적은 환자에게 동시에 투여된 모든 TTS의 총 표면을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따르는 한개 또는 몇개의 경피적 치료학적 시스템을 제공하고 적용하는 것은 경구요법에 비해서 주치의가 예를들어, 환자에게 제공되는 패취의 수 또는 크기를 간단히 증가시킴으로써, 개개 환자에 대한 최적 용량을 비교적 신속하고 정확하게 적정할 수 있다는 약리학적 잇점을 갖는다. 따라서, 개개인에 대한 최적 용량은 종종, 낮은 부작용을 가지고 단지 약 3주일의 기간 후에 결정될 수 있다.
패취 당, 로티고틴의 바람직한 함량은 0.1 내지 2.0 ㎎/㎠의 범위이다. 더 더욱 바람직한 것은 ㎠ 당, 0.4 내지 1.5 ㎎의 로티고틴이다. 7일 패취가 필요한 경우에는, 일반적으로 더 큰 약물 함량이 필요하다. 약 0.4 내지 0.5 wt% 범위의 로티고틴 함량이 TTS 내에 함유된 약물의 최적 유용성을 제공한다는 점에서, 즉 투여 후에 단지 매우 소량의 잔류 약물 함량이 존재한다는 점에서 특히 유리한 것으로 확인되었다. 이러한 TTS를 사용함으로써 투여된 겉보기 용량은 통상적으로, TTS 내에 원래 함유된 약물 양의 50% 또는 그 이상이며, 80-90% 정도로 클 수도 있다.
본 발명에 기술된 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템이 10 내지 30 ㎠, 특히 10 또는 20 ㎠ 만큼 작은 표면적 및 약 0.4 내지 0.5 ㎎/㎠, 특히는 약 0.45 g/㎠의 낮은 약물 함량에서도 파킨슨병의 증상에 대하여 현저한 치료학적 효과 및 0.4 ng/㎖ 및 그 이상의 높은 혈장레벨을 제공할 수 있다는 사실은 본 발명에 의해서 제공되는 추가의 특별한 잇점으로 간주되어야 한다.
본 발명에서 사용된 경피적 치료학적 시스템은 통상적으로 적어도 약물을 함유하는 그의 중심 부분에서는 연속 접착성 매트릭스를 갖는 패취이다. 그러나, 이러한 패취에 대한 경피적 등가물, 예를들어 약물이 TTS의 중앙 부분에서 불활성이며 비-접착성인 실리콘 매트릭스 내에 존재하고 패취 가장자리를 따라서 접착부분에 의해서 둘러쌓여지는 구체예도 마찬가지로 본 발명에 포함된다.
추가의 관점에서, 본 발명은 파킨슨병의 치료가 필요한 환자에게 10 내지 40 ㎠의 면적을 갖고 활성성분으로서 0.1 내지 3.15 ㎎/㎠의 로티고틴을 함유하는 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템을 적용함으로써 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 이 경피적 치료학적 시스템은 투여한지 24시간 후에 0.4 내지 2 ng/㎖ 범위의 로티고틴의 평균 혈장농도를 유도한다.
구체적으로 다른 식으로 언급되지 않는 한, 본 발명 및 본 출원의 청구범위와 관련하여 로티고틴을 언급한 것은 그의 유리염기 형태인 로티고틴을 의미하는 것이다. 몇가지 경우에, 흔적량의 로티고틴 염산염이 로티고틴 제제 내에 함유될 수 있지만, 이들 흔적량은 일반적으로 유리염기의 양을 기준으로하여 5 wt%를 초과하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 염산염 불순물의 함량은 2 wt% 미만, 더 더욱바람직하게는 1% 미만이어야 하고, 가장 바람직하게는 본 발명에서 사용된 로티고틴은 염산염 불순물을 0.1 wt% 미만으로 함유하거나 또는 전혀 함유하지 않는다.
본 발명의 결과로, 파킨슨 환자의 도파민 수용체의 일정한 수용체 자극을 가능하게 하는 혈장레벨을 획득할 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에서는, 이하의 제조실시예에 따라서 제조되며 9 ㎎의 로티고틴을 함유하는 하나의 20 ㎠ 실리콘 패취를 사용함으로써 투여를 시작한 후에 23시간 째에 0.491±0.151 ng/㎖의 평균 최대 혈장레벨이 제공된다. 24시간 후에, 평균 혈장농도는 0.473±0.116 ng/㎖였다. 측정된 개개인의 최대 혈장농도는 0.562±0.191 ng/㎖였으며, 계산된 AUC (0-t)는 11.12±4.05 ng/㎖였다.
이들 파라메터는 단일-센터 (single-center), 오픈-라벨 (open-label), 일회 투여, 삼방향 크로스오버 (three-way cross-over), 부분적 무작위화 디자인으로, 제조실시예에 기술된 바와 같이 하나 또는 두개의 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템, 또는 WO 99/49852에 따르는 아크릴 경피적 제제를 각각 투여한 14명의 건강한 남성 피검자를 포함하는 파일롯 시험 (pilot study)에서 결정되었다. 개개인의 약물 혈장레벨은 인정된 일상적인 LC-MS-MS 시험에 의해서, 즉 10 pg/㎖의 정량한계를 갖는 탄뎀 질량분석계 (Tandem Mass Spectrometer)가 장치된 액체 크로마토그라피 시스템에 의해서 결정되었다. 약력학적 변수는 측정된 최대농도 (Cmax), 관찰된 최대치의 시간 (tmax) 및 AUC (o-tz), 즉 정량가능한 농도를 갖는 마지막 샘플까지 선형 사다리꼴 법칙 (linear trapezoidal rule)에 의해서 계산된 농도/시간 곡선 이하의 면적이었다. 그후에, 개개 피검자에서의 결과를 기본으로하여 평균 농도, 표준편차, 중앙값 및 범위를 결정하고 각각의 파라메터의 기술통계학 (descriptive statistics)에 사용하였다.
또한, 이 시험은 피검자에게 투여된 약물의 양과 로티고틴의 관찰된 평균 혈장농도 사이의 대략 선형인 관계를 밝혀내었다. 상술한 바와 같이 동일한 종류의 두개의 실리콘 패취를 투여한 후에, 혈장농도는 24시간 이내에 약 2의 인수에 의해서 0.951±0.309 ng/㎖로 증가하였다.
더 상세한 사항이 이하의 실시예에 제시되어 있는 이 실험방법에 의해서, 10 내지 40 ㎠의 면적을 가지며 0.1 내지 3.15 g/㎠의 로티고틴을 함유하는 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템을 투여한 지 24시간 후에 0.4 내지 2.0 ng/㎖ 범위의 로티고틴의 평균 혈장레벨을 기대하는 것이 현실적임이 확인된다.
건강한 남성 지원자에게서의 추가의 임상시험은 본 발명에 따라서 수득될 수 있는 혈장레벨이 수주일 동안 동일한 경피적 치료학적 시스템을 더 (통상적으로 하루에 한번) 투여함으로써 생체내에서 전반적으로 유지된다는 사실을 나타내고 있다. 예를들어, 9 ㎎의 로티고틴을 함유하는 본 발명에 따르는 20 ㎠ 패취를 3개월 투여한 후에 수득된 평균 혈장레벨은 0.49±0.23 ng/㎖인 것으로 입증되었다. 따라서, 단일 투여와 관련하여 본 명세서에 언급되어 있으며 투여한 지 24시간 후에 측정한 것으로 혈장레벨은 항상성 상태의 값을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 즉, 장기간 동안 로티고틴의 높은 혈장레벨을 수득하여 유지시키는 것이 본 발명의 추가의 관점이다. 본 발명에 따르는 TTS에 의해서 제공되는 높은 항상성 상태의농도가 일반적으로 경구적 치료에 수반되는 온-오프-변동을 피하는데 효과적이다.
본 발명 및 본 발명을 수행하는 최상의 방식은 이하의 비제한적 실시예에서 더 상세하게 설명된다.
제조실시예
실리콘-타입 압력 민감성 접착제의 배합물을 사용한 경피적 치료학적 시스템은 다음과 같이 제조되었다.
(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀 염산염 (로티고틴 염산염, 150 g)을 218 g의 에탄올 (96%) 중의 17.05 g의 NaOH의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. 그후, 23.7 g의 인산나트륨 완충용액 (90.3 g 물 중의 8.35 g Na2HPO4×2H2O 및 16.07 g NaH2PO4×2H2O)을 첨가하였다. 불용성이거나 침전된 고체를 여과에 의해서 혼합물로부터 분리하였다. 여액을 60.4 g의 에탄올 (96%)로 세정하여 유리염기의 형태인 로티고틴의 입자-비함유 에탄올성 용액을 수득하였다.
에탄올 (35% w/w) 중의 로티고틴 유리염기 용액 (346.4 g)을 36.2 g의 에탄올 (96%)과 혼합시켰다. 생성된 용액을 25 wt% 폴리비닐피롤리돈 (KOLLIDON™ 90F), 0.077 wt% 중아황산나트륨 수용액 (10 wt%), 0.25 wt% 아스코르빌 팔미테이트, 및 0.63 wt% DL-알파-토코페롤을 함유하는 109 g의 에탄올성 용액과 균질하게될 때 까지 혼합시켰다. 이 혼합물에 817.2 g의 아민 내성 고점착도 실리콘 접착제 (BIO-PSA™ Q7-4301; Dow Corning에 의해서 제조) (헵탄 중의 74 wt% 용액), 851.8 g의 아민 내성 중점착도 실리콘 접착제 (BIO-PSA™ Q7-4201; Dow Corning에 의해서 제조) (헵탄 중의 71 wt% 용액), 및 205.8 g의 석유에테르 (헵탄)을 첨가하고, 균질한 분산액이 수득될 때 까지 모든 성분들을 교반하였다.
분산액을 적합한 닥터나이프 (doctor knife)를 사용하여 적합한 폴리에스테르 박리라이너 (SCOTCHPAK™ 1022) 상에 피복시키고, 80℃ 이하의 온도의 건조오븐 내에서 약 30분 동안 용매를 연속적으로 제거하여 50 g/㎡의 피복중량을 갖는 약물-함유 접착성 매트릭스를 수득하였다. 건조된 매트릭스 필름을 폴리에스테르-타입 배면 호일 (SCOTCHPAK™ 1109)과 적층시켰다. 완전한 적층물로부터 각각의 패취를 목적하는 크기 (예를들어, 10 ㎠, 20 ㎠, 30 ㎠)로 떼어내어 질소 유동 하에서 파우치 (pouches) 내에 밀봉하였다.
이하의 표는 2개의 실리콘-타입 PSA의 배합물을 함유하는 본 발명에 따르는 경피적 치료학적 시스템의 조성을 ㎎/20 ㎠으로 나타낸 것이다.
조성물 성분 | 양 (㎎) |
로티고틴 염기 | 9.00 |
폴리비닐피롤리돈 | 2.00 |
실리콘 BIO-PSA™ Q7-4301 | 44.47 |
실리콘 BIO-PSA™ Q7-4201 | 44.46 |
아스코르빌 팔미테이트 | 0.02 |
DL-알파 토코페롤 | 0.05 |
메타중아황산나트륨 | 0.0006 |
매트릭스 피복중량 | 50 g/㎠ |
임상시험
상술한 경피적 치료학적 시스템은 단일투여한 후에 비교 생체이용율 및 용량-비율에 대한 약력학적 시험에서 시험하였다. 시험에는 14명의 건강한 남성 피검자가 포함되었으며, 이들은 각각 로티고틴의 하나 또는 두개의 실리콘-기본 또는 하나의 아크릴-기본 경피적 제제를 투여하였다. 11명의 피검자가 시험을 완료하였다.
시험 디자인은 각각 9 ㎎의 로티고틴을 함유하는 20 ㎠의 실리콘 패취의 사용을 포함하였다. 이 용량은 WO 99/49852의 아크릴레이트 경피적 치료학적 시스템을 사용한 초기실험을 기준으로하여 선택되었는데, 이는 이 아크릴레이트 패취를 사용하여 수득한 것과 동일한 혈장레벨이 예상되었기 때문이다. 이 용량레벨은 노르트라인 의사회의 윤리위원회 (Ethikkommission of the Arztekammer Nordrhein)에 의해서 승인되었다. 투여하기 전에, 로티고틴에 의한 처리에 기인하는 심각한 부작용이 초기 임상시험에서 관찰되지 않았었다는 것을 시험에 참여한 피검자들에게 알려주었다.
실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템은 30 ㎎의 로티고틴을 함유하는 20 ㎠ 패취를 포함한 WO 99/49852의 실시예 1에 따르는 아크릴레이트 TTS와 비교하였다. 시험 디자인은 다음의 스케쥴에 따라서 단일 투여를 포함하는 부분적으로 무작위화된 오픈, 삼방향 크로스오버 시험이었다:
치료 I | 치료 II | 치료 III |
1일 | 8일 | 15일 |
비-무작위화됨 | 무작위화됨 | 무작위화됨 |
한개의 실리콘 TTS | 두개의 실리콘 TTS 또는한개의 아크릴레이트 TTS | 두개의 실리콘 TTS 또는한개의 아크릴레이트 TTS |
이 시험에서 위약은 투여되지 않았다. 치료 II 및 III이 두개의 실리콘 패취 또는 하나의 하크릴레이트 패취의 투여를 포함하는지 여부는 무작위적으로 결정되었다.
개개의 약물 혈장레벨은 인정된 일상적인 LC-MS-MS 시험에 의해서, 즉 10 pg/㎖의 정량한계를 갖는 탄뎀 질량분석계 (Tandem Mass Spectrometer)가 장치된 액체 크로마토그라피 시스템에 의해서 결정되었다. 약력학적 변수는 측정된 최대농도 (Cmax), 관찰된 최대치의 시간 (tmax) 및 AUC (o-tz), 즉 정량가능한 농도를 갖는 마지막 샘플까지 선형 사다리꼴 법칙에 의해서 계산된 농도/시간 곡선 이하의 면적이었다. 그후에, 개개 피검자에서의 결과를 기본으로하여 평균 농도, 표준편차, 중앙값 및 범위를 결정하여 각각의 파라메터의 기술통계학에 사용되었다.
결과:
한개의 실리콘 패취를 사용함으로써 평균 혈장레벨은 24시간 이내에 0.473±0.116 ng/㎖로 상승하였다. 대략적인 지연시간 (lag time)은 3시간이었다. 한개의 실리콘 패취를 투여한 후에 측정된 평균 혈장농도의 최대치는 투여를 시작한 지 23시간 후에 0.491±0.151 ng/㎖였다. 개개의 최대 혈장농도는 0.562±0.191 ng/㎖였으며, 계산된 AUC (0-t)는 11.12±4.05 ng/㎖였다. 한개의 실리콘 패취를 제거한 후에 말기 반감기 (terminal half-life)는 5.3±0.7 시간이었다.
두개의 실리콘 패취를 투여한 후에 혈장농도는 24시간 이내에 0.951±0.309 ng/㎖로 상승하였다. 대략적인 지연시간은 3시간이었다. 두개의 실리콘 패취를 투여한 후에 측정된 평균 혈장농도의 최대치는 투여를 시작한 지 15시간 후에 1.076±0.37 ng/㎖였다. 개개의 최대 혈장농도는 1.187±0.349 ng/㎖였으며, 계산된 AUC (0-t)는 23.73±8.51 ng/㎖ㆍh였다. 두개의 실리콘 패취를 제거한 후에 로티고틴의 말기 반감기는 5.1±0.4 시간이었다.
한개의 아크릴 패취를 사용함으로써 혈장농도는 24시간 이내에 0.197±0.079 ng/㎖로 상승하였다. 대략적인 지연시간은 4시간이었다. 한개의 아크릴 패취를 투여한 후에 측정된 평균 로티고틴 혈장농도의 최대치는 투여를 시작한 지 23시간 후에 0.202±0.095 ng/㎖였다. 개개의 최대 혈장농도는 0.228±0.109 ng/㎖였으며, 계산된 AUC (0-t)는 4.15±2.17 ng/㎖ㆍh였다. 한개의 아크릴 패취를 제거한 후에 로티고틴의 말기 반감기는 4.9±1.5 시간이었다.
(사용한 후에 패취 내에 잔류하는 농도를 결정함으로써) 한개의 실리콘 패취를 투여한 후에 측정된 겉보기 용량은 5.18±1.23 ㎎이었다. 24시간 당, 두개의 실리콘 패취 후에 상응하는 용량은 10.24±2.74 ㎎였으며, 한개의 아크릴 패취 후에는 2.56±1.27 ㎎이었다. 겉보기 용량과 함께 파라메터 Cmax또는 AUC (0-t)는 우수한 상관관계를 나타내며, 즉 여기에서는 피검자에게 투여되는 약물의 양과 관찰된 로티고틴의 평균 혈장농도 사이에 대략 선형인 관계가 성립됨을 나타낸다.
WO 99/49852에서 시험한 20 ㎠ 실리콘 및 아크릴레이트 패취제의 시험관내조건 하에서 피부를 가로지르는 약물 침투성에 있어서의 겉보기 등가량으로 인해, 본 시험에서 사용된 실리콘 패취제를 사용함으로써 수득된 생체내 혈장농도가 훨씬 더 크다는 것은 놀라운 것으로 간주되어야 한다.
본 발명과 관련된 현저하게 더 높은 혈장레벨은 약리학적 적합성을 갖는 것으로 예상된다. 상술한 시험에 단지 건강한 지원자, 즉 정의상 이 치료에 의해서 이익을 얻을 수 없었던 정상적인 도파민 레벨을 갖는 피검자 만이 참여하였지만, 이것은 상술한 시험에서 명백하게 되었다. 이와는 반대로, 치료된 건강한 개체들은 시험이 디자인된 경우에 예상되는 것보다 훨씬 더 많은 약물-관련된 부작용을 겪었음이 명백하게 되었다. 실제로, 각각의 지원자는 적어도 하나의 부작용을 겪었으며, 대부분은 몇가지의 부작용을 겪었다. 모든 부작용은 온화한 것 부터 심한 것 까지의 강도를 가지며, 시험 종료시에 완전히 해소되었다. 그러나, 14명의 지원자들 중의 2명에게서는 부작용으로 인해서 너무 빨리 시험을 종료하여야 했다. 관찰된 가장 빈번한 부작용은 졸음, 최면, 오심, 구토 및 두통이었다.
본 발명에 따르는 시험에서 사용된 실리콘 패취가 마지막으로 관찰된 것과 같은 높은 혈장레벨을 나타낼 수 있거나 나타낼 것이라는 점을 이전에 알고 있었다면, 상기 보고된 건강한 지원자 시험에서 투약방식이 훨씬 더 낮게 선택되어 이러한 부작용을 피할 수 있었을 것이다. 한편, 도파민 레벨의 결핍이 있는 파킨슨 환자는 로티고틴과 같은 특정한 도파민 D2-수용체 작용제의 높은 혈장레벨을 쉽게 받아들이고 실제로 잇점을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명의 중심 관점을 형성하는 실리콘 TTS를 사용한 경우에 수득된 로티고틴의 증가된 혈장레벨은 또한 치료학적유의성을 갖는다. 이러한 결과는 이어서 파킨슨 환자가 연루된 임상실험에서 확인되었다.
Claims (11)
- 투여한 지 24시간 후에 0.4 내지 2 ng/㎖ 범위의 로티고틴의 평균 혈장농도를 유도하는 항-파킨슨 약제의 제조를 위한, 10 내지 40 ㎠의 면적을 가지며 활성성분으로서 0.1 내지 3.15 ㎎/㎠의 로티고틴을 함유하는 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템의 용도.
- 제 1 항에 있어서, 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템이 주 접착제 성분으로서 두개 또는 그 이상의 실리콘 접착제를 함유하는 용도.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템이 추가로 가용화제를 포함하는 용도.
- 제 3 항에 있어서, 가용화제가 폴리비닐피롤리돈인 용도.
- 제 1 항 내지 4 항 중의 어느 하나에 있어서, 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템이 1 wt% 미만의 무기 실리케이트를 함유하는 용도.
- 제 5 항에 있어서, 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템이 무기 실리케이트를 함유하지 않는 용도.
- 제 1 항 내지 6 항 중의 어느 하나에 있어서, 경피적 치료학적 시스템이 10 내지 30 ㎠의 면적을 갖는 용도.
- 제 1 항 내지 7 항 중의 어느 하나에 있어서, 경피적 치료학적 시스템이 0.1 내지 1.5 ㎎/㎠의 로티고틴을 함유하는 용도.
- 제 1 항에 있어서, 경피적 치료학적 시스템이 10 내지 30 ㎠의 면적 및 접착성 실리콘-기본 매트릭스 내에 0.4 내지 0.5 ㎎/㎠의 로티고틴 함량을 갖는 패취인 용도.
- 제 1 항 내지 9 항 중의 어느 하나에 있어서, 경피적 치료학적 시스템의 연속적인 추가 투여에 의해서 0.4 내지 2 ng/㎖ 범위의 로티고틴의 평균 혈장농도가 적어도 14일 동안 유지되는 용도.
- 파킨슨병을 앓고 있는 환자에게, 투여한 지 24시간 후에 0.4 내지 2 ng/㎖ 범위의 로티고틴의 평균 혈장농도를 유도하며 10 내지 40 ㎠의 면적을 가지고 활성성분으로서 0.1 내지 3.15 ㎎/㎠의 로티고틴을 함유하는 실리콘-기본 경피적 치료학적 시스템을 적용함으로써 파킨슨병을 치료하는 방법.
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DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
JP2008514376A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | シュウォーツ ファーマ インコーポレイテッド | パーキンソン病のための経皮治療システム |
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DE102008060203A1 (de) | 2008-12-07 | 2010-06-10 | Dietrich Wilhelm Schacht | Wirkstoffstabilisierende flächenförmige Vorrichtung |
EP2201941A1 (de) | 2008-12-29 | 2010-06-30 | UCB Pharma GmbH | Pflaster-Herstellungstechnologie |
WO2011048491A2 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous rotigotine co-precipitates |
MX2012007326A (es) | 2009-12-22 | 2012-08-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Polivinilpirrolidona para la estabilizacion de una dispersion solida de forma no cristalina de rotigotina. |
TW201431570A (zh) * | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀(Rotigotine)之多天式貼片 |
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