KR20030013470A - 불안신경증 또는 우울증 치료약 및 피페라진 유도체 - Google Patents

불안신경증 또는 우울증 치료약 및 피페라진 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030013470A
KR20030013470A KR1020027017682A KR20027017682A KR20030013470A KR 20030013470 A KR20030013470 A KR 20030013470A KR 1020027017682 A KR1020027017682 A KR 1020027017682A KR 20027017682 A KR20027017682 A KR 20027017682A KR 20030013470 A KR20030013470 A KR 20030013470A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
compound
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020027017682A
Other languages
English (en)
Inventor
나카자토아츠로
차키시게유키
오쿠보타케토시
오가와신이치
이시이타카아키
Original Assignee
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20030013470A publication Critical patent/KR20030013470A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 MC4수용체 길항물질(antagonist)을 유효성분으로 하는 불안신경증 또는 우울증 치료약 및 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
화학식 1
상기 식에서 Ar1은 (치환)페닐기 등이고, Ar2는 (치환)나프틸기, 퀴놀릴기, 식(상기 식에서, R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자, X-Y는 CH-NH, CH-O, CH-S 또는 N-0임)으로 표시되는 기 또는 식(상기 식에서, R5는 수소 원자, 수산기 또는 C1-10알콕시기임)으로 표시되는 기이며, R1은 수소 원자, C1-10알킬기 등이고, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이한 것으로, 수소 원자 또는C1-10알킬기이며, A-B는 N-CH2, CH-CH2, C(OH)-CH2또는 C=CH이고, T1은 단결합, -O- 등이며, n은 1∼10의 정수이다.

Description

불안신경증 또는 우울증 치료약 및 피페라진 유도체{REMEDIAL AGENT FOR ANXIETY NEUROSIS OR DEPRESSION AND PIPERAZINE DERIVATIVE}
최근의 병태 생리학의 진보에 따라 불안신경증 및 우울증의 발증 기전으로서 스트레스가 깊게 관여하고 있는 것이 시사되고 있다. 스트레스에 의해 야기되는 뇌내 반응으로서는, 시상하부-하수체-부신계 기능 이상을 대표로 하는 신경 내분비계 기능 이상이 알려져 있다. 이러한 배경으로부터, 최근, 시상하부에 존재하고, 신경 내분비계에 영향을 부여하는 신경 펩티드가 우울·불안의 발증 원인으로서 주목되고 있다.
이러한 신경 펩티드로서, 코르티코트로핀 릴리싱 팩터(CRF), 프로오피오멜라노코르틴(pro-opiomelanocortin, POMC) 등을 들 수 있다. CRF는 시상하부-하수체-부신계의 항진 등 스트레스 반응의 중심적 역활을 하는 것으로 알려져 있고, 불안·우울증의 관련도 시사되어 있다. POMC로부터 생성되는 멜라노코르틴류[부신피질자극 호르몬(ACTH), 멜라닌 세포 자극 호르몬(MSH)]는 시상하부에서의 주요한 신경 펩티드이지만, 멜라노코르틴 수용체에 작용하는 물질에 대한 스트레스 반응 및 우울·불안증에의 관여는 보고되어 있지 않다.
멜라노코르틴 수용체는 MC1∼MC5까지 5개의 서브 타입으로 분류된다. 이들 서브 타입중에서 멜라노코르틴 수용체 서브 타입 MC4에 관하여 펩티드성의 선택적 작용물질 및 길항물질이 보고되어 있다. 그러나, 이들 작용물질 및 길항물질의 스트레스 반응 및 항 불안 작용에 대해서는 전혀 보고된 바가 없다. 본 발명 화합물인 표 1중의 화합물 4는 재조합 인간 멜라노코르틴 수용체에 있어서 선택성이 높은 길항물질로서 작용한다.
멜라노코르틴 수용체 서브 타입과 불안·우울증과의 관계, 스트레스 반응과의 관련 및 신규 피페라진 유도체에 대해서 연구하였다.
본 발명은 MC4수용체 길항물질을 유효성분으로 하는 불안신경증 또는 우울증 치료약 및 MC4수용체 길항물질 작용을 갖는 신규 피페라진 유도체에 관한 것이다.
도 1은 시험예 2의 래트 Vogel 시험에 의한 불안과 같은 증상 야기 작용 시험의 결과를 도시하는 도면.
도 2는 시험예 3의 래트 Vogel 시험에 의한 항 불안 작용 시험의 결과를 도시하는 도면.
도 3은 시험예 4의 래트 강제 수영 스트레스 유발 불안 모델에 있어서의 항 불안 작용 시험의 결과를 도시하는 도면.
도 4는 시험예 5의 명구 적출 래트에게 있어서의 항 우울 작용 시험의 결과를 도시하는 도면.
발명의 개시
상기 과제에 대해서 예의 검토한 결과, MC4수용체 작용물질이 불안 야기 작용을 나타내고, MC4수용체 길항물질이 항 스트레스, 항 불안 및 항 우울 작용을 나타냄으로써 MC4수용체 길항물질이 불안신경증 및 우울증 치료에 유효하다는 것을 발견하였다. 또한, MC4수용체 길항물질인 신규 피페라진 유도체를 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
이하, 본 발명을 설명한다.
본 발명은 이하에 나타내는 항목 1∼3을 포함한다.
1. MC4수용체 길항물질을 유효성분으로 하는 불안신경증 또는 우울증 치료약.
2. MC4수용체 길항물질이 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염인 불안신경증 또는 우울증 치료약:
상기 식에서, Ar1은 페닐기, 치환 페닐기, 나프틸기 또는 치환 나프틸기이고, Ar2는 나프틸기, 치환 나프틸기, 퀴놀릴기, 식(식 중, R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, X-Y는 CH-NH, CH-O, CH-S 또는 N-O임)으로 표시되는 기 또는 식(식 중, R5는 수소 원자, 수산기 또는 C1-10알콕시기임)으로 표시되는 기로서, R1은 수소 원자, C1-10알킬기, C3-8시클로알킬기, C3-10알케닐기, 페닐기, 1-시아노에틸기, 피리미딘-2-일기 또는 아미딜기이고, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 C1-10알킬기이며, A-B는 N-CH2, CH-CH2, C(OH)-CH2또는 C=CH이고, T1은 단결합, -N(R6)-(R6은 수소 원자 또는 C1-10알킬기임), -O-, -CH=CH- 또는 -C(=O)-이며, n은 T1이 단결합, -CH=CH- 또는 -C(=O)-일 때는 1∼10의 정수이고, T1이 -N(R6)- 또는 -O-일 때는 2∼10의 정수이다.
3. 상기 식 1로 표시되는 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
본 발명에 있어서, MC4수용체에 속하는 길항물질이란, MC4수용체를 길항하는 작용을 갖는 화합물이다. 바람직하게는, MC4수용체를 발현시킨 세포를 사용하여 문헌[J. Biol. Chem., 268: 15174-15179, 1993]에 게재되어 있는 방법에 따라 수행한 수용체 결합 실험에 있어서 농도 의존적인 억제 작용을 나타내고, MC4수용체에 대한 친화성에 있어서 α-MSH와 동등 이상의 친화성을 나타내며, 또한 α-MSH에 의해 자극되는 cAMP량을 cAMP 측정 키트에 의해 측정했을 때, α-MSH의 작용에 길항하는 물질을 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어를 이하에 정의한다. 본 발명에 있어서 「Cx-y」란, 그 후에 인용되는 기가 x∼y개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다.
치환 페닐기란, C1-10알킬기, C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알킬 C1-5알킬기,C1-10알콕시기, C3-8시클로알콕시기, C3-8시클로알킬 C1-5알콕시기, 벤질옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 식 NR11(R22)(식 중, R11및 R22는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내거나, 또는 인접하는 질소 원자와 함께 5∼8원의 환상 아민을 형성하는 기를 나타냄)로 표시되는 기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기에서 임의로 선택된 1∼3개의 기로 치환된 페닐기로서, 바람직하게는 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 벤질옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 1 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기로부터 임의로 선택된 1∼3개의 기로 치환된 페닐기이다. 이들은, 예컨대 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 3-에틸페닐기, 4-에틸페닐기, 2-프로필페닐기, 3-프로필페닐기, 4-프로필페닐기, 2-시클로펜틸페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-에톡시페닐기, 4-이소프로폭시페닐기, 4-벤질옥시페닐기, 4-히드록시페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-브로모페닐기, 4-브로모페닐기, 4-니트로페닐기, 4-아미노페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기, 3-시아노페닐기, 4-시아노페닐기, 3-카르바모일페닐기, 4-카르바모일페닐기, 4-비페닐기 등이다.
치환 나프틸기란, C1-10알킬기, C3-8시클로알킬기, C3-8시클로알킬 C1-5알킬기, C1-10알콕시기, C3-8시클로알콕시기, C3-8시클로알킬 C1-5알콕시기, 벤질옥시기,수산기, C1-5알콕시카르보닐메톡시기, 카르바모일메톡시기, 할로겐 원자, 니트로기, 식 NR33(R44)(식 중, R33및 R44는 동일하거나 또는 상이한 것으로, 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내거나 또는 인접하는 질소 원자와 함께 5∼8원의 환상 아민을 형성하는 기를 나타냄)로 표시되는 기 및 트리플루오로메틸기에서 임의로 선택된 1∼3개의 기로 치환된 나프틸기로서, 바람직하게는 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 수산기, C1-5알콕시카르보닐메톡시기, 카르바모일메톡시기, 할로겐 원자, 아미노기 및 1 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환된 아미노기에서 임의로 선택된 1∼3개의 기로 치환된 나프틸기이다. 이들은, 예컨대 2-메틸나프탈렌-1-일기, 3-메틸나프탈렌-1-일기, 4-메틸나프탈렌-1-일기, 2-에틸나프탈렌-1-일기, 3-에틸나프탈렌-1-일기, 4-에틸나프탈렌-1-일기, 2-프로필나프탈렌-1-일기, 3-프로필나프탈렌-1-일기, 4-프로필나프탈렌-1-일기, 2-메톡시나프탈렌-1-일기, 3-메톡시나프탈렌-1-일기, 4-메톡시나프탈렌-l-일기, 6-메톡시나프탈렌-1-일기, 4-에톡시나프탈렌-1-일기, 4-이소프로폭시나프탈렌-1-일기, 4-벤질옥시나프탈렌-1-일기, 2-히드록시나프탈렌-1-일기, 4-히드록시나프탈렌-1-일기, 2-메톡시카르보닐메톡시나프탈렌-1-일기, 2-카르바모일메톡시나프탈렌-1-일기, 2-플루오로나프탈렌-1-일기, 3-플루오로나프탈렌-1-일기, 4-플루오로나프탈렌-1-일기, 2-클로로나프탈렌-1-일기, 3-클로로나프탈렌-1-일기, 4-클로로나프탈렌-1-일기, 2-브로모나프탈렌-1-일기, 3-브로모나프탈렌-1-일기, 4-브로모나프탈렌-1-일기, 4-니트로나프탈렌-1-일기, 4-아미노나프탈렌-1-일기, 4-트리플루오로메틸나프탈렌-1-일기, 4-디메틸아미노나프탈렌-1-일기 등이다.
C1-10알킬기란 탄소 원자수 1∼10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기로서, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-에틸부틸기, 헵틸기, 이소헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등이다. C3-8시클로알킬기란 탄소 원자수 3∼8의 시클로알킬기이며, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이다. C3-8시클로알킬 C1-5알킬기란 탄소 원자수 3∼8의 시클로알킬기로 치환된 C1-5알킬기이며, 예컨대 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등이다.
C3-10알케닐기란 탄소 원자수 3∼10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기로서, 예컨대 알릴기, 1-부텐-4-일기, 2-부텐-4-일기, 1-펜텐-5-일기, 2-펜텐-5-일기, 프레닐기 등이다.
C1-10알코시기란 탄소 원자수 1∼10의 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기로서, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 헥실옥시기, 헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 노닐옥시기, 데실옥시기 등이다. C3-8시클로알콕시기란 탄소 원자수 3∼8의 시클로알콕시기로서, 예컨대 시클로프로폭시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로옥틸옥시기 등이다. C3-8시클로알킬 C1-5알콕시기는 탄소 원자수 3∼8의 시클로알킬기로 치환된 C1-5알콕시기로서, 예컨대 시클로프로필메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실에톡시기 등이다.
1 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환된 아미노기는 탄소 원자수 1∼6의 직쇄형, 분기쇄형 알킬기 1 또는 2개로 치환된 아미노기로서, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기 등이다.
식 NR11(R22)로 표시되는 아미노기는, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기 등이다. 또한, 식 NR11(R22)로 표시되는 환상 아미노기는, 예컨대 피롤리디노기, 피페리디노기, 피페라지노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기 등이다.
식 NR33(R44)으로 표시되는 아미노기는, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기 등이다. 또한, 식 NR33(R44)으로 표시되는 환상 아미노기는, 예컨대 피롤리디노기, 피페리디노기, 피페라지노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기 등이다.
할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
또한, 본 발명에 있어서의 의약상 허용되는 염이란, 예컨대 황산, 염산, 인산 등의 광물산과의 염, 또는 아세트산, 옥살산, 젖산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등의 유기산과의 염 등이다.
식 1의 화합물은 이하의 일반적 제조법 1∼17에 의해 제조할 수 있다. (이하의 반응식 중, Ar1, Ar2, R6, T1및 n은 상기와 같은 의미이며, X1은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고, A1-B1은 CH-CH2, C(OH)-CH2또는 C=CH를 나타내며, T2는 단결합, -N(R6)- 또는 -O-를 나타내고, R7은 C1-10알킬기를 나타내며, R8은 C1-10알킬기, C3-10알케닐기, 페닐기 또는 피리미딘-2-일기를 나타내고, R9는 t-부톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기 등의 통상의 아미노기 보호기를 나타내고, R10은 C1-10알킬기, 1-시아노에틸기 또는 아미디노기를 나타내며, R11은 t-부톡시카르보닐기 이외의 R9를 나타내고, Boc기란 t-부톡시카르보닐기를 나타내며, Bn기란 벤질기를 나타내고, *는 광학 활성인 것을 나타낸다.
[일반적 제조법 1]
화합물 (1)과 화합물 (2)를 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 불활성 용매 중에서 반응시켜 화합물 (3)으로 변환시킨 후, 카르보닐기를 불활성 용매 중에서 환원시켜 화합물 (4)을 합성할 수 있다. 화합물 (4)를 할로겐화제 또는 할로겐화알킬설포닐, 할로겐화아릴설포닐 등의 설포닐화제를 염기 존재 하 또는 비존재 하에 불활성 용매 중에서 반응시켜 수산기를 적당한 이탈기로 변환시킨 후, 화합물 (5)을 염기 존재 하 또는 비존재 하에 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (6)을 얻을 수 있다.
여기서 염기란, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 무기염기류를 나타낸다. 환원이란, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소리튬, L-셀렉트라이드(Selectride), K-셀렉트라이드 등의 붕소계 환원제, 수소화알루미늄리튬, Red-Al, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄계 환원제를 이용한 산성, 중성 또는 염기성 조건의 환원을 포함한다. 할로겐화제란, 예컨대 염화티오닐, 브롬화티오닐 또는 염화포스포릴 등의 통상의 수산기의 할로겐화제를 나타낸다. 할로겐화알킬설포닐 또는 할로겐화아릴설포닐 등의 설포닐화제란, 예컨대 염화메탄설포닐, 염화벤젠설포닐, 염화톨루엔설포닐, 또는 염화트리플루오로메탄설포닐 등의 통상의 알코올의 설포닐화제를 나타낸다. 불활성 용매란, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 2]
일반적 제조법 1의 화합물 (1)에서 화합물 (6)을 얻는 공정과 마찬가지로, 화합물 (1)에서 화합물 (9)를 얻을 수 있다. 계속해서, 화합물 (9)의 아미노기의 탈보호를 행하여 화합물 (10)을 얻고, 화합물 (11)과 불활성 용매 중에서 축합시켜 화합물 (12)를 얻은 다음, 계속해서 화합물 (12)의 아미드기를 불활성 용매 중에서 환원함으로써 본 발명 화합물 (6)을 얻을 수 있다.
여기서 화합물 (9)의 탈보호는 문헌[PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts]에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 축합이란, 예컨대 산염화물, 산브롬화물 등의 산할로겐화물을 이용한 아미드화, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸 등을 이용하는 혼합 산무수물을 이용한 아미드화, 또는 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 시아노인산디에틸 또는 카르보닐디이미다졸 등의 축합제를 이용한 아미드화를 포함한다. 환원이란, 예컨대 디보란 등의 붕소계 환원제, 수소화알루미늄리튬, Red-Al, 수소화디이소프로필알루미늄 등의 알루미늄계 환원제 등을 이용한 산성, 중성 또는 염기성 조건의 환원을 나타낸다. 불활성 용매란, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 3]
일반적 제조법 1의 화합물 (1)에서 화합물 (6)을 얻는 공정과 마찬가지로, 화합물 (1)에서 화합물 (13)을 얻을 수 있다. 화합물 (13)의 Boc기의 제거를 행함으로써 본 발명 화합물 (14)을 얻을 수 있다. 계속해서, 화합물 (14)와 알킬화제 또는 아미딜화제를 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 불활성 용매 중에서 반응시켜 본 발명 화합물 (15)를 얻을 수 있다.
여기서 화합물 (13)의 Boc기의 제거는 문헌[PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts]에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 알킬화제란, 예컨대 요오드화메틸, 요오드화에틸, 1-브로모프로판, 2-브로모프로판, 2-브로모프로피오니트릴 등의 할로겐화알킬, 디메틸황산, 디에틸황산 등의 황산알킬을 나타내고, 아미딜화제란 시아나미드, S-메틸티오우레아, 아미노이미노메탄설폰산 등의 아미딜화제를 나타낸다. 염기란, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 무기염기류이다. 불활성 용매란, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 4]
일반적 제조법 2에 의해 얻을 수 있는 화합물 (10)과 화합물 (16)을 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (17)을 얻을 수 있다.
여기서 염기란, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 무기염기류이다. 불활성 용매란, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 5]
화합물 (18)을 불활성 용매 중에서 염기로 처리한 후, 화합물 (19)과 반응시켜 화합물 (20)을 얻고, 계속해서, 불활성 용매 중에서 산으로 처리함으로써 화합물 (21)을 합성할 수 있다. 화합물 (21)을 불활성 용매 중에서 수소 첨가하여 화합물 (22)을 얻고, 화합물 (2)와 불활성 용매 중에서 축합하여 화합물 (23)을 얻은 다음, 화합물 (23)의 아미드기를 불활성 용매 중에서 환원시킴으로써 본 발명 화합물 (24)를 얻을 수 있다.
여기서 염기란, 예컨대 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 소듐헥사메틸디실라지드, 포타슘헥사메틸디실라지드 등의 금속 아미드류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물이다. 산이란, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등의 무기산류, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 유기산류이다. 수소 첨가란, 불활성 용매 중에서 예컨대 팔라듐탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐, 이산화백금, 라니-니켈 등의 통상 이용되는 금속 촉매를 이용하여 수소 분위기 하에서 반응시키는 것이다. 축합이란, 예컨대 산염화물, 산브롬화물 등의 산할로겐화물을 이용한 아미드화, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸 등을 이용하는 혼합 산무수물을 이용한 아미드화, 또는 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 시아노인산디에틸 또는 카르보닐디이미다졸 등의 축합제를 이용한 아미드화를 나타낸다. 환원이란, 예컨대 디보란 등의 붕소계 환원제, 수소화알루미늄리튬, Red-Al, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄계 환원제 등을 이용한 산성, 중성 또는 염기성 조건의 환원을 나타낸다. 불활성 용매란, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 6]
일반적 제조법 5의 화합물 (22)에서 화합물 (24)를 얻는 공정과 마찬가지로, 화합물 (20)에서 본 발명 화합물 (25) 및 화합물 (21)에서 본 발명 화합물 (26)을 얻을 수 있다.
[일반적 제조법 7]
일반적 제조법 5에 의해 얻을 수 있는 화합물 (27)과 화합물 (7)을 불활성 용매 속에서 축합하여 화합물 (28)을 얻고, 화합물 (28)의 아미노기의 탈보호를 행하여 화합물 (29)를 합성할 수 있다. 화합물 (29)와 화합물 (11)을 불활성 용매 중에서 축합하여 화합물 (30)으로 하고, 화합물 (30)의 아미드기를 불활성 용매 중에서 환원시킴으로써 본 발명 화합물 (31)을 얻을 수 있다.
여기서 축합이란, 예컨대 산염화물, 산브롬화물 등의 산할로겐화물을 이용한 아미드화, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸 등을 이용하는 혼합 산무수물을 이용한 아미드화, 또는 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 시아노인산디에틸 또는 카르보닐디이미다졸 등의 축합제를 이용한 아미드화를 나타낸다. 화합물 (28)의 탈보호는 문헌[PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts]에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 환원이란, 예컨대 디보란 등의 붕소계 환원제, 수소화알루미늄리튬, Red-Al, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄계 환원제 등을 이용한 산성, 중성 또는 염기성 조건의 환원을 나타낸다. 불활성 용매란, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 8]
일반적 제조법 7로 얻을 수 있는 화합물 (29)와 화합물 (32)를 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물 (33)을 합성할 수 있다. 화합물 (33)의 아미드기를 불활성 용매 중에서 환원시킴으로써 본 발명 화합물 (31)을 얻을 수 있다.
여기서 염기란, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 무기염기류이다. 환원이란, 예컨대 디보란 등의 붕소계 환원제, 수소화알루미늄리튬, Red-Al, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄계 환원제 등을 이용한 산성, 중성 또는 염기성 조건의 환원을 나타낸다. 불활성 용매란, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 9]
일반적 제조법 5의 화합물 (18)에서 화합물 (20)을 얻는 공정과 마찬가지로, 화합물 (18)에서 화합물 (35)를 얻을 수 있다. 화합물 (35)를 사용하여 일반적 제조법 5의 화합물 (20)에서 화합물 (21)을 얻는 공정과 같은 조작을 행한 후, 다시 아미노기를 Boc기로 보호함으로써 화합물 (36)을 얻을 수 있다. 화합물 (36)을 불활성 용매 중에서 수소 첨가하여 화합물 (37)을 얻고, 화합물 (37)과 화합물 (2)를불활성 용매 중에서 축합하여 화합물 (38)을 얻을 수 있다. 화합물 (38)의 Boc기의 제거를 행한 후, 알킬화제를 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물 (23)을 합성할 수 있다. 화합물 (23)의 아미드기를 불활성 용매 중에서 환원시킴으로써 본 발명 화합물 (24)을 얻을 수 있다.
여기서 아미노기의 Boc기에 의한 보호 및 Boc기의 제거는 문헌[PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts]에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 수소 첨가란, 불활성 용매 중, 예컨대 팔라듐탄소, 팔라듐블랙, 수산화팔라듐, 이산화백금, 라니-니켈 등의 통상 이용되는 금속 촉매를 이용하여 수소 분위기 하에서 반응시키는 것이다. 축합이란, 예컨대 산염화물 또는 산브롬화물 등의 산할로겐화물을 이용한 아미드화, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸 등을 이용하는 혼합 산무수물을 이용한 아미드화, 또는 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 시아노인산디에틸 또는 카르보닐디이미다졸 등의 축합제를 이용한 아미드화를 나타낸다. 염기란, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 무기염기류이다. 알킬화제란, 예컨대 요오드화메틸, 요오드화에틸, 1-브로모프로판, 2-브로모프로판 또는 2-브로모프로피오니트릴 등의 할로겐화알킬, 디메틸황산 또는 디에틸황산 등의 황산알킬을 나타낸다. 환원이란, 예컨대 디보란 등의 붕소계 환원제, 수소화알루미늄리튬, Red-Al, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄계 환원제 등을 이용한 산성, 중성 또는 염기성 조건의 환원을 나타낸다.불활성 용매란, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 10]
일반적 제조법 9의 화합물 (37)에서 화합물 (24)을 얻는 공정과 같이, 화합물 (35)부터 본 발명 화합물 (25) 및 화합물 (36)에서 본 발명 화합물 (26)을 얻을 수 있다.
[일반적 제조법 11]
일반적 제조법 9에서 얻을 수 있는 화합물 (39)와 화합물 (40)을 불활성 용매 중에서 축합하여 화합물 (41)을 얻고, 화합물 (41)의 Boc기의 제거를 행한 후, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 불활성 용매 중에서 알킬화제와 반응시켜 화합물 (42)을 얻을 수 있다. 화합물 (42)의 아미노기의 탈보호를 행하여 화합물 (26)을 합성할 수 있다. 이하, 일반적 제조법 7의 화합물 (29)로부터의 공정 또는 일반적 제조법 8과 마찬가지로 본 발명 화합물 (31)을 얻을 수 있다.
여기서 축합이란, 예컨대 산염화물, 산브롬화물 등의 산할로겐화물을 이용한 아미드화, 클로로탄산에틸, 클로로탄산이소부틸 등을 이용하는 혼합 산무수물을 이용한 아미드화, 또는 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 시아노인산디에틸 또는 카르보닐디이미다졸 등의 축합제를 이용한 아미드화를 나타낸다. 염기란, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 무기염기류이다. 알킬화제란, 예컨대 요오드화메틸, 요오드화에틸, 1-브로모프로판, 2-브로모프로판, 2-브로모프로피오니트릴 등의 할로겐화알킬, 디메틸황산, 디에틸황산 등의 황산알킬을 나타낸다. Boc기의 제거 또는 아미노기의 탈보호는 문헌[PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts]에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 불활성 용매란, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 12]
일반적 제조법 11의 화합물 (39)에서 화합물 (42)를 얻는 공정과 마찬가지로, 화합물 (37)에서 화합물 (44)를 얻을 수 있다. 화합물 (44)의 아미드기를 불활성 용매 중에서 환원시킴으로써 화합물 (45)을 얻고, 화합물 (45)의 벤질기를 제거한 후, 화합물 (16)을 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (46)을 얻을 수 있다.
여기서 환원이란, 예컨대 디보란 등의 붕소계 환원제, 수소화알루미늄리튬, Red-Al, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄계 환원제 등을 이용한 산성, 중성 또는 염기성 조건의 환원을 나타낸다. 벤질기의 제거는 문헌[PROTECTIVE GROUPS IN 0RGANIC SYNTHESIS, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts]에 기재된 방법을 이용할 수 있다. 염기란, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 무기염기류이다. 불활성 용매란, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 13]
광학 활성인 본 발명 화합물 (6), (14), (15), (17), (24), (25), (26), (31) 또는 (46)은 발명 화합물 (6), (14), (15), (17), (24), (25), (26), (31) 또는 (46)의 라세미체 혼합물을 산성 키랄 분할제를 이용한 일반적인 광학 분할 또는 키랄 고정상(固定相)을 이용한 HPLC에 의한 광학 분할에 의해 얻을 수 있다. 또한,광학 활성인 화합물 (6)은 합성 중간체 (4), (8), (9), (10) 또는 (12)의 라세미체 혼합물을 산성 키랄 분할제 또는 키랄 고정상을 이용한 HPLC에 의한 광학 분할 후, 일반적 제조법 1 또는 2에 기재한 방법에 의해 합성할 수 있다. 더욱이, 광학 활성인 화합물 (14) 또는 (15)는 합성 중간체(13)의 라세미체 혼합물을 산성 키랄 분할제 또는 키랄 고정상을 이용한 HPLC에 의한 광학 분할 후, 일반적 제조법 3에 기재한 방법에 의해 합성할 수 있다. 광학 활성인 화합물 (17)은 합성 중간체(10)의 라세미체 혼합물을 산성 키랄 분할제 또는 키랄 고정상을 이용한 HPLC에 의한 광학 분할 후, 일반적 제조법 4에 기재한 방법에 의해 합성할 수 있다. 광학 활성인 화합물 (46)은 합성 중간체(45)의 라세미체 혼합물을 산성 키랄 분할제 또는 키랄 고정상을 이용한 HPLC에 의한 광학 분할 후, 일반적 제조법 12에 기재한 방법에 의해 합성할 수 있다.
여기서, 산성 키랄 분할제란 (+) 또는 (-)-디-p-톨루오일 타르타르산, (+) 또는 (-)-디벤조일타르타르산, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-만델산, (+) 또는 (-)-캠포산(camphoric acid), 또는 (+) 또는 (-)-캠포설폰산 등의 광학 활성인 유기산류를 나타낸다.
여기서 키랄 고정상이란, 셀룰로오스에스테르, 셀룰로오스카르밤산염, 아밀로오스카르밤산염, 크라운에테르 또는 폴리메타크릴레이트 등의 유도체이다.
[일반적 제조법 14]
화합물 (1)을 불활성 용매 중에서 비대칭 환원시킴으로써 광학 활성인 알코올(47)을 얻을 수 있다. 화합물 (47)을 염기의 존재 하 또는 비존재 하에 불활성 용매 중에서 처리함으로써 에폭시화한 후, 화합물 (2)와 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 광학 활성인 화합물 (4)를 합성할 수 있다. 이하, 일반적 제조법 1의 화합물 (4)에서 화합물 (6)을 얻는 공정과 마찬가지로, 광학 활성인 화합물 (4)에서 광학 활성인 본 발명 화합물 (6)을 얻을 수 있다.
여기서 비대칭 환원이란, (R)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘, (S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘 등의 옥사자보롤리딘류를 비대칭 보조기로서 이용하는 보란-테트라히드로푸란 착체에 의한 환원, (R)-B-3-피나닐-9-보라비시클로[3.3.1]노난, (S)-B-3-피나닐-9-보라비시클로[ 3.3.1]노난, (-)-클로로디이소피노캄페닐보란, (+)-클로로디이소피노캄페닐보란,(R,R)-2,5-디메틸보란, (S,S)-2,5-디메틸보란, (R)-BINAL-H, (S)-BINAL-H 등의 광학 활성 금속 수소화물을 이용한 환원, 또는 광학 활성인 BINAP-루테늄 착체 등의 광학 활성인 금속 촉매를 이용한 비대칭 수소화 반응 등이다. 염기란, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기 아민류, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등의 무기염기류, 리튬디이소프로필아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 소듐헥사메틸디실라지드, 포타슘헥사메틸디실라지드 등의 금속 아미드류, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물이다. 불활성 용매란, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 할로겐화탄소계 용매, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들 혼합 용매 등이다.
[일반적 제조법 15]
일반적 제조법 14의 화합물 (1)에서 화합물 (4)를 얻는 공정과 마찬가지로, 화합물 (1)에서 광학 활성인 화합물 (8)을 얻을 수 있다. 이하, 일반적 제조법 2의화합물 (8)에서 화합물 (6)을 얻는 공정과 마찬가지로, 광학 활성인 화합물 (8)에서 광학 활성인 화합물 (6)을 얻을 수 있다.
[일반적 제조법 16]
일반적 제조법 14의 화합물 (1)에서 화합물 (6)을 얻는 공정과 마찬가지로, 화합물 (1)에서 광학 활성인 화합물 (13)을 얻을 수 있다. 이하, 일반적 제조법 3의 공정과 마찬가지로, 광학 활성인 화합물 (13)에서 광학 활성인 본 발명 화합물 (14) 및 (15)를 얻을 수 있다.
[일반적 제조법 17]
일반적 제조법 15로 얻을 수 있는 광학 활성인 화합물 (10)에서, 일반적 제조법 4의 공정과 마찬가지로, 광학 활성인 본 발명 화합물 (17)을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 그 투여 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 분제, 트로키제, 연고제, 크림제, 유제, 현탁제, 좌제, 주사제 등이며, 모두 관용의 제제 기술(예컨대, 제12 개정판 일본 약국방에 규정하는 방법)에 의해 제조할 수 있다. 이들의 투여 제형은 환자의 증상, 연령 및 치료의 목적에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 각종 제형의 제제의 제조에 있어서는, 상용의 부형제(예컨대, 결정 셀룰로오스, 전분, 젖당, 만니톨 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등), 활택제(예컨대, 스테아린산마그네슘, 탈크 등), 붕해제(예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등) 등을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 성인을 치료하는 경우에 1일 1∼2000 ㎎이며, 이것을 1일 1회 또는 여러 회로 나누어 투여한다. 이 투여량은 환자의 연령,체중 및 증상에 따라 적절하게 증감할 수 있다.
다음 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
1-[2-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 3말레산염(표 1 중의 화합물 32)의 합성
(1) 4-브롬화메톡시페나실 0.69 g을 클로로포름 6.0 ㎖에 용해하고, N-에틸디이소프로필아민 3.0 ㎖와 1-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 2염산염 1.20 g을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진을 얻었다.
(2) (1)에서 얻은 미정제 1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진을 에탄올 10 ㎖에 용해하고, 물 1.0 ㎖에 10% 수산화칼륨 수용액 1방울과 수소화붕소나트륨 0.18 g을 첨가한 용액을 가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 부어 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 1-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진을 얻었다.
(3) (2)에서 얻은 미정제 1-[2-히드록시-2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진과 트리에틸아민 1.25 ㎖를 염화메틸렌 10 ㎖에 용해하고, 빙냉한 후, 염화메탄설포닐. 0.46 ㎖를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 트리에틸아민 0.84 ㎖와 1-메틸피페라진 1.0 ㎖를 계속해서 첨가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 부어 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 1-[2-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 0.94 g을 얻었다.
(4) 1-[2-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 0.94 g을 에탄올 5.0 ㎖에 용해하고, 말레산 0.56 g의 에탄올 용액 5.0 ㎖를 첨가하여 2시간 방치하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후 에탄올로 세정하고, 1-[2-(4-메톡시페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 3말레산염의 결정 1.24 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
실시예 2
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 4염산염(표 1 중의 화합물 4)의 합성
(1) 2-클로로-4'-플루오로아세토페논 4.3 g과 1-에톡시카르보닐피페라진 8.0 g을 클로로포름 30 ㎖에 용해하고, 2시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 25% 암모니아 수용액을 첨가하여 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 1-에톡시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페라진을 얻었다. 여기서 얻은 미정제 1-에톡시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페라진을 에탄올 40 ㎖에 용해하고, 물 5 ㎖에 5% 수산화칼륨 1방울과 수소화붕소나트륨 1.0 g을 첨가한 용액을 가한 후, 50℃에서 1시간 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 물을 첨가하여 에테르로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 4M 염화수소/아세트산에틸 용액 50 ㎖를 붓고, 용액을 감압 하에 농축한 다음, 얻어진 고체를 에테르로 세정함으로써 1-에톡시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진 염산염 8.3 g을 얻었다.
(2) 1-에톡시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페라진 염산염 8.3 g에 벤젠 20 ㎖, 염화티오닐 2.5 ㎖를 첨가하고 50℃에서 10분간 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 25% 암모니아 수용액과 물을 부은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 4M 염화수소/아세트산에틸 용액 50 ㎖를 붓고, 용액을 감압 하에 농축한 다음, 얻어진 고체를 에테르로 세정함으로써 1-에톡시카르보닐-4-[2-클로로-2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진 염산염 8.1 g을 얻었다.
(3) 1-에톡시카르보닐-4-[2-클로로-2-(4-플루오로페닐)에틸]피페라진 염산염 7.6 g에 25% 암모니아 수용액 5 ㎖와 물을 부어 에테르로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 벤젠 20 ㎖에 용해하고, 1-메틸피페라진 5.4 ㎖를 첨가하여 65℃에서 3.5시간 가열하였다. 반응 용액에 25% 암모니아수 및 물을 붓고, 에테르로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 유상의 1-에톡시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]피페라진 6.58 g을 얻었다.
(4) 1-에톡시카르보닐-4-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]피페라진 1.25 g을 에탄올 2 ㎖에 용해하고, 수산화칼륨 1.3 g을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 2 ㎖ 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]피페라진 1.0 g을 얻었다.
(5) 4-나프탈렌-1-일-부티르산 0.37 g을 톨루엔 5.0 ㎖에 용해하고, 염화티오닐 0.35 ㎖과 디메틸포름아미드를 1방울을 첨가한 다음, 70℃에서 30분간 가열하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제 4-나프탈렌-1-일-염화부티릴을 얻었다. 여기서 얻은 미정제 4-나프탈렌-1-일-염화부티릴에, 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]피페라진 0.40 g의 톨루엔 용액 2.3 ㎖를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C200, 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부티릴)피페라진 0.58 g을 얻었다.
(6) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부티릴)피페라진 0.32 g을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 50 ㎎을 첨가한 다음, 30분간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각하여 10% 수산화나트륨 수용액 1 ㎖를 첨가하고 에테르를 부은 후, 무수 황산나트륨으로건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 0.30 g을 얻었다.
(7) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 0.30 g을 메탄올 4 ㎖에 용해하고, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액1 ㎖를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 고체를 메탄올로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 4염산염 0.20 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
실시예 3
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 3말레산염(표 1 중의 화합물 16)의 합성
(1) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-t-부톡시카르보닐피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 0.62 g을 아세트산에틸 3 ㎖와 메탄올 3 ㎖의 혼합 용매에 용해하고, 4M 염화수소/아세트산에틸 용액 4 ㎖를 첨가한 다음, 실온에서 6시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 결정을 아세트산에틸로 세정하여 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-피페라지노에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 4염산염 0.42 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-피페라지노에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 4염산염 0.2 g을 디메틸포름아미드 0.7 ㎖에 용해하고, 빙냉 하에 오일 중의 60% 수소화나트륨 74 ㎎을 첨가하고 실온으로 승온시킨 후, 10분간 교반하였다. 반응 용액에 2-브로모프로판 0.2 g의 디메틸포름아미드 용액 0.3 ㎖를 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제한 다음, 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 0.13 g을 얻었다.
(3) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌 -1-일-부틸)피페라진 0.13 g을 에탄올 1.5 ㎖에 용해하고, 말레산 0.11 g의 에탄올 용액 1 ㎖를 첨가한 다음, 2시간 방치하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 에탄올로 세정하고, 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 3말레산염의 결정 0.18 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타내었다.
실시예 4
4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]에틸}피페라진-1-카르복사미딘 3말레산염(표 1 중의 화합물 20)의 합성
실시예 3의 (1)에서 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-피페라지노에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 4염산염 0.72 g을 에탄올 10 ㎖에 용해하고, 시아나미드 0.20 g을 첨가하여 4시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 다음, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에탄올 3.0 ㎖에 용해하고, 말레산 0.50 g의 에탄올 용액 3.0 ㎖를 첨가한 다음, 2시간 방치하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후 에탄올로 세정하고, 4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]에틸}피페라진-1-카르복사미딘 3말레산염의 결정 0.52 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타내었다.
실시예 5
1-[2-(4-아미노페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 3말레산염(표 1 중의 화합물 39)의 합성
실시예 1과 동일하게 하여 얻은 1-[2-(4-니트로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 3말레산염 0.54 g을 1M 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에탄올 20 ㎖에 용해하고, 산화백금 10 ㎎을 첨가한 다음, 수소 분위기 하의 실온에서 2시간 교반하였다. 산화백금을 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에탄올 3.0 ㎖에 용해하고, 말레산 0.19 g의 에탄올 용액 3.0 ㎖를 첨가한 다음, 2시간 방치하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후, 에탄올로 세정하고, 1-[2-(4-아미노페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 3말레산염의 결정 0.35 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타내었다.
실시예 6
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)부틸]피페라진 3말레산염(표 1 중의 화합물 46)의 합성
(1) 실시예 2의 (4)에서 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]피페라진 0.37 g을 디메틸포름아미드 4.0 ㎖에 용해하고, N-에틸디이소프로필아민 0.19 g과 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)부틸염화물 0.31 g을 첨가한 다음, 120℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)부틸]피페라진 0.22 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)부틸]피페라진 0.21 g을 에탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 말레산 0.16 g의 에탄올 용액 2.0 ㎖를 첨가한 다음, 2시간 방치하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후 에탄올로 세정하고, 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)부틸]피페라진 3말레산염의 결정 0.30 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1 및 표 2에 나타내었다.
실시예 7
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-히드록시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 3말레산염(표 1 중의 화합물 55)의 합성
실시예 2와 동일하게 하여 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.06 g을 48% 브롬화수소산 수용액 10 ㎖에 용해하고 2시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후 감압 하에 농축하고, 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음, 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-히드록시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.06 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타내었다.
실시예 8
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-이소프로폭시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 3말레산염(표 1 중의 화합물 56)의 합성
(1) 실시예 7에서 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-히드록시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.05 g을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 0.19 g, 2-요오드프로판 0.068 ㎖를 첨가한 다음, 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산=1:1)로 정제하여 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-이소프로폭시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.03 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-이소프로폭시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.03 g을 에탄올 2.0 ㎖에 용해하고, 말레산 0.02 g의 에탄올 용액 2.0 ㎖를 첨가한 다음, 2시간 방치하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후 에탄올로 세정하고, 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-이소프로폭시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 3말레산염의 결정 0.03 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타내었다.
실시예 9
1-[2-(4-카르바모일페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 4염산염(표 1 중의 화합물 75)의 합성
(1) 실시예 2와 동일하게 하여 얻은 1-[2-(4-메톡시카르보닐페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.50 g을 진한 염산 2 ㎖에 용해하고, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염화티오닐 5 ㎖에 현탁하고, 2시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 테트라히드로푸란 2.5 ㎖에 용해하고, 25% 암모니아 수용액을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 유상의 1-[2-(4-카르바모일페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.10 g을 얻었다.
(2) 1-[2-(4-카르바모일페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.10 g을 메탄올 4 ㎖에 용해하고, 4M 염화수소/아세트산에틸 용액 1 ㎖를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-카르바모일페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 4염산염 0.10 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타내었다.
실시예 10
1-[2-(3-카르바모일페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 4염산염(표 1 중의 화합물 76)의 합성
(1) 실시예 2와 동일하게 하여 얻은 1-[2-(3-시아노페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.20 g을 t-부탄올 2 ㎖에 용해하고, 수산화칼륨 70 ㎎을 첨가한 다음, 2시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후 클로로포름으로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 유상의 1-[2-(3-카르바모일페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 74 ㎎을 얻었다.
(2) 1-[2-(3-카르바모일페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 74 ㎎을 메탄올 4 ㎖에 용해하고, 4M 염화수소/아세트산에틸 용액 1 ㎖를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정함으로써 1-[2-(3-카르바모일페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 4염산염 70 ㎎을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타내었다.
실시예 11
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진(표 2 중의 화합물 81)의 합성
(1) 디이소프로필아민 48.3 ㎖를 테트라히드로푸란 200 ㎖에 용해하고, 빙냉 하에 2.5M n-부틸리튬/헥산 용액 137 ㎖를 적가하였다. 반응 용액에 p-플루오로페닐아세트산 25.2 g의 테트라히드로푸란 용액 100 ㎖를 적가하고, 헥사메틸인산트리아미드(HMPA) 28.4 ㎖를 첨가한 다음, 실온으로 승온시켜 30분 교반하였다. 빙냉시킨 후, 반응 용액에 1-t-부톡시카르보닐-4-피페리돈 32.5 g의 테트라히드로푸란 용액 100 ㎖를 적가하고, 실온으로 승온시켜 3시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출한 후, 수층에 황산수소칼륨을 첨가하여 산성으로 만들고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 에테르를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취한 후 에테르로 세정하고, 분말상의 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]-4-히드록시피페리딘 30.0 g을 얻었다.
(2) 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]-4-히드록시피페리딘 20.0 g을 클로로포름 40 ㎖에 현탁시키고, 빙냉 하에 진한 황산 40 ㎖를 적가하였다. 반응 용액을 3시간 가열 환류한 후, 빙냉시키고 4M 수산화나트륨 수용액 250 ㎖, 1,4-디옥산 200 ㎖ 및 디-t-부틸디카르보네이트 14.8 g을 첨가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응 용액에 황산수소칼륨을 첨가하여 산성으로 만들고,클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C-200, 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 유상의 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘 18.0 g을 얻었다.
(3) 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘 5.0 g을 메탄올 50 ㎖에 용해하고, 수산화팔라듐/탄소 0.50 g을 첨가한 다음, 수소 분위기 하의 실온에서 2일간 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 촉매를 여과 분별하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 3.6 g을 얻었다.
(4) 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]피페리딘 2.2 g을 디메틸포름아미드 20 ㎖에 용해하고, 1-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 2염산염 2.0 g, 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 1.9 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 1.9 g 및 트리에틸아민 3.5 ㎖를 첨가한 다음, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 유상의 1-t-부톡시카르보닐-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-{4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘 2.4 g을 얻었다.
(5) 1-t-부톡시카르보닐-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-{4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘 2.1 g을 메탄올 10 ㎖에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 10 ㎖를 첨가한 다음, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 에테르를 첨가하고 실온에서 교반하였다. 석출한 결정을 여과하고 에테르로 세정하여 4-(1-(4-플루오로페닐)-2-{4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘 2염산염 1.7 g을 얻었다.
(6) 4-(1-(4-플루오로페닐)-2-{4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페라진 2염산염 0.15 g을 1M 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 10 ㎎을 첨가한 다음, 50℃에서 15분 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 에테르로 희석한 후, 25% 암모니아 수용액을 적가하였다. 침전물을 셀라이트로 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-피페리딘-4-일-에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.13 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 2에 나타내었다.
실시예 12
4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]에틸}-1-메틸피페리딘-4-올 3염산염(표 2 중의 화합물 83)의 합성
(1) 실시예 11의 (1)에서 얻은 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]-4-히드록시피페리딘 2.37 g을 디메틸포름아미드 20 ㎖에 용해하고, 1-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 2염산염 2.50 g, 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 1.9 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 1.9 g 및 트리에틸아민 3.5 ㎖를 첨가한 다음, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여 유상의 1-t-부톡시카르보닐-4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-4-히드록시피페리딘 1.96 g을 얻었다.
(2) 1-t-부톡시카르보닐-4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-4-히드록시피페리딘 1.04 g을 메탄올 10 ㎖에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 20 ㎖를 첨가한 다음, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 아세트산에틸을 첨가한 후, 1M 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴 9 ㎖에 용해하고, 37% 포르말린 640 ㎕, 아세트산 190 ㎕ 및 소듐시아노보로하이드라이드 160 ㎎을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 유상의 4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(나프탈렌 -1-일-부틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1-메틸피페리딘-4-올 0.44 g을 얻었다.
(3) 4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1-메틸피페리딘-4-올 0.25 g을 테트라히드로푸란 3 ㎖에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 18 ㎎을 첨가한 다음, 50℃에서 15분 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 에테르로 희석한 후, 25% 암모니아 수용액을 적가하였다. 침전물을 셀라이트로 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 유상의 4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]에틸}-1-메틸피페리딘-4-올 33 ㎎을 얻었다.
(4) 4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]에틸}-1-메틸피페리딘-4-올 33 ㎎을 메탄올 4 ㎖에 용해하고, 4M 염화수소/아세트산에틸 용액 1 ㎖를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸로써 세정함으로써 4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]에틸}-1-메틸피페리딘-4-올 3염산염 35 ㎎을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 2에 나타내었다.
실시예 13
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진(표 2 중의 화합물 84)의 합성
(1) 실시예 11의 (2)에서 얻은 1-t-부톡시카르보닐-4-[카르복시-(4-플루오로페닐)메틸]-3,6-디히드로-2H-피리딘 0.49 g을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해하고, 1-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 2염산염 0.55 g, 1-(3,3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 0.34 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 0.34 g 및 트리에틸아민 0.5 ㎖를 첨가한 다음, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 유상의 1-t-부톡시카르보닐-4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-3,6-디히드로-2H-피리딘 0.53 g을 얻었다.
(2) 1-t-부톡시카르보닐-4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-3,6-디히드로-2H-피리딘 0.49 g을 메탄올 5 ㎖에 용해하고, 4M 염화수소/1,4-디옥산 용액 20 ㎖를 첨가한 다음, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 아세트산에틸을 첨가한 후, 1M 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴 5 ㎖에 용해하고, 37% 포르말린 340 ㎕, 아세트산 200 ㎕ 및 소듐시아노보로하이드라이드 90 ㎎을 첨가한 다음, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 유상의 4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘 0.25 g을 얻었다.
(3) 4-{1-(4-플루오로페닐)-2-[4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진-1-일]-2-옥소에틸}-1-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘 0.25 g을 테트라히드로푸란 3 ㎖에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 18 ㎎을 첨가한 다음, 50℃에서 15분 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 에테르로 희석한 후, 25% 암모니아 수용액을 적가하였다. 침전물을 셀라이트로 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 0.10 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 2에 나타내었다.
실시예 14
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 3염산염(표 2 중의 화합물 82)의 합성
(1) 실시예 11의 (5)에서 얻은 4-(1-(4-플루오로페닐)-2-{4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘 염산염 0.20 g을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 93 ㎎, 2-요오드프로판 41 ㎕를 첨가한 다음, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 유상의 1-이소프로필-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-{4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘 0.15 g을 얻었다.
(2) 1-이소프로필-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-{4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진-1-일}-2-옥소에틸)피페리딘 0.14 g을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해하고, 수소화리튬알루미늄 10 ㎎을 첨가한 다음, 50℃에서 15분 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고 에테르로 희석한 후, 25% 암모니아 수용액을 적가하였다. 침전물을 셀라이트로 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 유상의 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.13 g을 얻었다.
(3) 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.11 g을 메탄올 4 ㎖에 용해하고, 4M 염화수소/아세트산에틸 용액 1 ㎖를 첨가하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정함으로써 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 3염산염 0.12 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 2에 나타내었다.
실시예 15
1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 염산염(광학 활성체)의 합성
실시예 2의 (6)에서 얻은 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸] -4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진을, HPLC(Chiralpak AD(다이셀사에서 제조), 2 φ×25 ㎝, 이동상:헥산-이소프로판올-디에틸아민=95:5:0.1, 유속 5.0 ㎖/min)로 분할하였다. 분할한 후, 용매를 감압 하에 농축시켜 에탄올에 용해하고, 4M 염화수소/아세트산에틸 용액을 사용하여 염산염으로 한 후, 용매를 감압 하에 농축하여 1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 염산염(광학 활성체)을 얻었다.
(+)-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 염산염
[α]D 25=+15.8(c=0.24, MeOH), 유지 시간 7.0분
m. p. 193-195℃(에탄올)
(-)-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-메틸피페라지노)에틸]-4-(4-나프탈렌-1-일-부틸)피페라진 염산염
[α]D 25=-15.0(c=0.24, MeOH), 유지 시간 10.9분
m. p. 193-195℃(에탄올)
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타내었다.
실시예 16
(+)-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 4염산염(표 1 중의 화합물 61)의 합성
(1) 2-클로로-4'-플루오로아세토페논 1.0 g을 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해하고, 빙냉 하에 (S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘 0.16 g 및 1M 보란-테트라히드로푸란 착체 테트라히드로푸란 용액 7.0 ㎖를 첨가한 다음, 10분간 교반하였다. 계속해서, 반응 용액에 4M 수산화나트륨 수용액 2 ㎖를 첨가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 에테르에 용해하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(와코겔 C200, 헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 유상의 광학 활성인 2-(4-플루오로페닐)옥시란 0.85 g을 얻었다.
(2) 광학 활성인 2-(4-플루오로페닐)옥시란 0.80 g을 에탄올에 용해하고, 1-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 3.2 g을 첨가한 다음, 2시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 고체의 광학 활성인 1-[2-히드록시-2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 1.2 g을 얻었다.
(3) 광학 활성인 1-[2-히드록시-2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.12 g과 트리에틸아민 0.15 ㎖를 염화메틸렌 5 ㎖에 용해하고, 빙냉 후, 메탄설포닐염화물 43 ㎕를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 트리에틸아민 0.15 ㎖와 1-이소프로필피페라진 2염산염 0.11 g을 계속해서 첨가한 다음, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(크로마토렉스 NH, 헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 (+)-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.12 g을 얻었다.
(4) (+)-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 0.12 g을 메탄올 4 ㎖에 용해하고, 4M 염화수소/아세트산에틸 용액 1 ㎖를 첨가하였다. 감압 하에 농축하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정함으로써 (+)-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 4염산염 0.12 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타내었다.
실시예 17
(-)-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 4염산염(표 1 중의 화합물 62)의 합성
(R)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘을 이용하여 실시예 16과 동일한 조작을 행함으로써 (-)-1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필피페라지노)에틸]-4-[4-(2-메톡시나프탈렌-1-일)부틸]피페라진 4염산염 0.12 g을 얻었다.
본 화합물 및 동일하게 하여 얻은 화합물의 구조와 물성 데이터를 표 1에 나타내었다.
*1: 표 1의 주
Ph=페닐, Naph=나프틸, Me=메틸, Et=에틸, Pr=프로필, Hex=헥실, Bn=벤질, iPr=이소프로필, cPr=시클로프로필, cHex=시클로헥식, tBu=tert-부틸
*2: 다른 표시가 없는 한 말레산임
*3: 염산부가염
*4: 화합물 33
1H-NMR(200MHz, CDCl3)1.6-1.8(m, 4H), 2.24(s, 3H), 2.3-2.9(m, 20H), 3.08(t, 2H, J=7.5Hz), 4.12(t, 1H, J=6.0Hz), 7.08(m, 1H), 7.3-7.6(m, 7H), 7.70(m, 1H), 7.84(m, 1H), 8.04(m, 1H)
MS(m/z) 549(M+H) 551 (M+2+H)
*5: 화합물 55
1H-NMR(300MHz, CDCl3)1.00(d, 6H, J=7.5Hz), 1.60(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.4-2.8(m, 20H), 2.94(m, 3H), 3.56(t, 1H, J=7.0Hz), 6.99(m, 2H), 7.1-7.3(m, 4H), 7.42(m, 1H), 7.60(d, 1H, J=8.0Hz), 7.75(d, 1H, J=7.5Hz), 7.86(d, 1H, J=7.5Hz).
ESIMS(양성) 533 (M+H)+
*6: 화합물 57
1H-NMR(300MHz, CDCl3)1.01(d, 6H, J=7.5Hz), 1.42(t, 3H, J=7.5Hz), 1.61(m, 4H), 2.2-2.7(m, 20H), 2.82(m, 1H), 3.06(m, 2H), 3.54(t, 1H, J=7.0Hz), 4.15(q, 2H, J=7.5Hz), 6.98(m, 2H), 7.16-7.34(m, 4H), 7.44(m, 1H), 7.66(d, 1H, J=8.0Hz), 7.76(d, 1H, J=7.5Hz), 7.96(d, 1H, J=7.5Hz).
ESIMS(양성) 561 (M+H)+
*7: 화합물 77
1H-NMR(300MHz, CDCl3)1.42(m, 3H), 1.50-1.70(m, 6H), 2.2-2.9(m, 15H), 3.06(m, 2H), 3.50-3.64(m, 2H), 3.94(s, 3H), 7.00(m, 2H), 7.20-7.36(m, 4H), 7.46(m, 1H), 7.70(d, 1H, J=8.0Hz), 7.78(d, 1H, J=7.5Hz), 7.94(d, 1H, J=7.5Hz).
ESIMS(양성) 558 (M+H)+
*8: 화합물 78
1H-NMR(300MHz, CDCl3)1.00(d, 6H, J=7.5Hz), 1.61(m, 4H), 2.3-2.9(m, 21H), 3.14(m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.80(s, 3H), 4.74(s, 2H), 6.98(m, 2H), 7.10(d, 2H, J=8.0Hz), 7.34(m, 4H), 7.36(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.66(d, 1H,J=8.0Hz), 7.78(d, 1H, J=7.5Hz), 7.98(d, 1H, J=7.5Hz).
ESIMS(양성) 605 (M+H)+
*9: 화합물 79
1H-NMR(300MHz, CDCl3)1.02(d, 6H, J=7.5Hz), 1.5-1.7(m, 4H), 2.1-2.7(m, 20H), 2.86(m, 1H), 3.10(m, 2H), 3.56(m, 1H), 4.60(s, 2H), 5.90(brs, 1H), 6.76(brs, 1H), 6.98(m, 2H), 7.1-7.2(m, 3H), 7.50(m, 1H), 7.70(d, 1H, J=8.0Hz), 7.80(d, 1H, J=7.5Hz), 7.98(d, 1H, J=7.5Hz).
ESIMS(양성) 590 (M+H)+
*10: 광학 활성 화합물 4 [α]D 25+15.8 (MeOH, c 0.24)
*11: 광학 활성 화합물 4 [α]D 25-15.0 (MeOH, c 0.24)
*12: 화합물 61 [α]D 26+12.1 (MeOH, c 0.20), ESIMS (양성) 547 (M+H)+
*13: 화합물 62 [α]D 26-13.1 (MeOH, c 0.24), ESIMS (양성) 547 (M+H)+
*14: 화합물 64 [α]D 26+15.3 (MeOH, c 0.20), ESIMS (양성) 519 (M+H)+
*15: 화합물 65 [α]D 26-16.4 (MeOH, c 0.21), ESIMS (양성) 519 (M+H)+
*16: 화합물 67 [α]D 26+12.4 (MeOH, c 0.24), ESIMS (양성) 505 (M+H)+
*17: 화합물 68 [α]D 26-12.7 (MeOH, c 0.20), ESIMS (양성) 505 (M+H)+
*18: 화합물 69 [α]D 27+12.7 (MeOH, c 0.22), ESIMS (양성) 575 (M+H)+
*19: 화합물 70 [α]D 26-13.0 (MeOH, c 0.24), ESIMS (양성) 575 (M+H)+
*20: 결정용 용매
*1: 표 2의 주
Ph=페닐, Naph=나프틸, Me=메틸, Et=에틸, Pr=프로필, iPr=이소프로필, bond=단일 결합
*2: 다른 표시가 없는 한 말레산임
*3: 염산부가염
*4: 유리 화합물
*5: 화합물 81
1H-NMR(300MHz, CDCl3)0.90-1.40(m, 5H), 1.50-1.80(m, 4H), 2.20-2.82(m, 16H), 2.90-3.10(m, 3H), 3.92(s, 3H), 6.90-7.10(m, 4H), 7.24(d, 1H, J=8.0Hz), 7.30(t, 1H, J=7.5Hz), 7.44(d, 1H, J=7.5Hz), 7.70(d, 1H, J=8.0Hz), 7.78(d, 1H, J=7.5Hz), 7.94(d, 1H, J=7.5Hz).
ESIMS(양성) 504 (M+H)+
*6: 화합물 84
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)1.63-1.91(m, 4H), 2.68-2.86(m, 3H), 2.94-3.90(m, 14H), 3.91-4.18(m, 2H), 6.00(brs, 1H), 7.16-7.25(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.49-7.59(m, 2H), 7.79(d, 1H, J=7.5Hz), 7.92(m, 1H), 8.08(d, 1H, J=7.5Hz).
ESIMS(양성) 486 (M+H)+
*7: 화합물 85
1H-NMR(300MHz, CDCl3)1.04(d, 6H, J=7.5Hz), 1.60(m, 4H), 2.00(m, 2H), 2.20-2.82(m, 12H), 3.08(m, 4H), 3.42(m, 1H), 3.92(s, 3H), 5.52(brs, 1H), 6.96(m, 2H), 7.10-7.36(m, 4H), 7.46(m, 1H), 7.70(d, 1H, J=8.0Hz), 7.78(d, 1H, J=7.5Hz), 7.96(d, 1H, J=7.5Hz).
ESIMS(양성) 544 (M+H)+
*8: 화합물 92
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 0.90-1.05(m, 6H), 1.40-1.70(m, 8H), 2.20-2.70(m, 11H), 2.75-3.00(m, 4H), 3.06(m, 2H), 3.60(m, 1H), 3.92(s, 3H), 7.00(m, 2H), 7.16-7.26(m, 4H), 7.44(m, 1H), 7.70(d, 1H, J=8.0Hz), 7.78(d, 1H, J=7.5Hz), 7.94(d, 1H, J=7.5Hz).
ESIMS(양성) 533 (M+H)+
*9: 화합물 93
1H-NMR(300MHz, CDCl3)0.98(d, 3H, J=7.5Hz), 1.04(d, 3H, J=7.5Hz), 1.60(m, 4H), 1.80(m, 2H), 1.93(m, 2H), 2.10-2.66(m, 17H), 2.80-2.90(m, 2H),3.08(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.92(s, 3H), 6.98(m, 2H), 7.16-7.34(m, 4H), 7.44(m, 1H), 7.70(d, 1H, J=8.0Hz), 7.78(d, 1H, J=7.5Hz), 7.94(d, 1H, J=7.5Hz).
ESIMS(양성) 547 (M+H)+
*10: 결정용 용매
시험예 1[MC 4 수용체 결합 실험]
MC4수용체 결합 실험은 문헌[Pharmacology & Toxicology, 79, 161-165, 1996]에 게재된 방법에 따라 행하였다. 인간 MC4수용체를 HEK-293 세포에서 발현시킨 인간 MC4수용체 발현 세포막은 바이오링스사(Violinks Co.)에서 구입하였다. 세포막을 2 mM 에틸렌디아민 4아세트산, 10 mM 염화칼슘 및 100 μM 페닐메틸설포닐플루오리드를 포함하는 50 mM 트리스 염산 완충액(pH 7.4)으로 균질화하였다. 균질화물을 48,000×g로 20분간, 4℃에서 원심 분리하였다. 원심 분리에 의해 얻어진 침전물을 같은 완충액으로 재균질화하고, 균질화물을 48,000×g로 20분간, 4℃에서 원심 분리하였다. 이 조작을 2번 반복하였다. 침전물을 단백질 농도 100 ㎍/㎖가 되도록 2 mM 에틸렌디아민 4아세트산, 10 mM 염화칼슘, 100 μM 페닐메틸설포닐플루오리드 및 0.1% 소혈청 알부민을 함유한 50 mM 트리스 염산 완충액(pH 7.4)에 현탁하여 미정제 막 표본을 얻고, 그것을 결합 실험에 이용하였다. 미정제 막 표본(0.25 ㎖, 25 ㎍ 단백)을 [125I]Nle4-D-Phe7-α-MSH(최종 농도 0.2 nM)로 25℃에서 120분간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 수용체 결합 실험용 셀 수확기를이용하여, 0.5% 소혈청을 함유한 50 mM 트리스 염산 완충액(pH 7.4)에 2시간 침지한 GF/C 유리섬유 여과지 위에 흡인 여과하였다. 여과지 위의 방사 활성을 γ카운터로 측정하였다. 1 μM의 Nle4-D-Phe7-α-MSH 존재 하에 있어서의 결합량을 비특이적 결합으로 정의하고, 1 μM의 N1e4-D-Phe7-α-MSH 비존재 하의 결합인 총결합에서 비특이적 결합을 뺀 것을 특이적 결합으로 하였다. 피검약을 100% DMSO 용액에 용해하고, [125I]Nle4-D-Phe7-α-MSH와 동시에 막 표본에 첨가하였다. 10-9∼10-5농도에서의 억제 곡선으로부터 IC50값을 산출하였다. 그 결과, 예컨대 화합물 4는 164 nM을 나타내고, 그 광학 활성체 인 화합물 6은 90 nM을 나타내었다.
시험예 2
래트 Vogel 시험(프로컨플릭트 시험)에 있어서의 α-MSH 및 MTⅡ의 불안과 같은 증상 야기 작용을 연구하였다.
α-MSH 및 MTⅡ는 페닌슬라(Peninsula Co.)에서 구입하였다. 동물은 웅성 SD계 래트(체중 220-240 g. 니혼찰스리버)를 사용하였다. 48시간 물을 주지 않은 래트를 각 군 5마리씩 나누고, 피검약 투여군의 래트에게는 소정량의 α-MSH 또는 MTⅡ를 0.1% 소혈청 알부민을 함유한 생리식염수에 용해하여 조제한 피검약을, 또한 피검약 무투여 대조군의 래트에게는 0.1% 소혈청 알부민을 함유한 생리식염수를 각각 뇌실 안에 투여(10 ㎕/2분)하였다. 투여 30분 후, 래트를 실험 장치에 설치하고, 3분간의 자유 음수 행동을 측정하였다. 자유 음수시에는 음수 노즐에의 접촉시간 2초간(누적 시간)의 음수 행동마다 0.4 mA의 전기 자극을 부하하였다. 본 시험에 있어서의 평가는 전기 자극의 부하 회수를 이용하여 행하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1 중의 기호 # 및 ##은 각각 던네트(Dunnett) 검정에 의해 유의차 검정을 행했을 때, P<0.05 및 P<0.01에서 0.1% 소혈청 알부민을 함유한 생리식염수인 대조군과 비교하여 유의한 차가 있는 것을 나타낸다.
도 1에 도시한 결과로부터 밝혀진 바와 같이, 대조군과 비교하여 피검약인 MTⅡ 및 α-MSH를 뇌실 안에 투여함으로써 음수 횟수는 용량 의존적으로 유의하게 감소하였다.
시험예 3
래트 Vogel 시험(컨플릭트 시험)에 있어서의 표 1 중의 화합물 4의 항 불안 작용을 검토하였다.
동물은 웅성 SD계 래트(체중 220-240 g, 니혼찰스리버)를 사용하였다. 48시 간 물을 주지 않은 래트를 각 군 10마씩으로 나누고, 피검약 투여군의 래트에게는 소정량의 표 1 중의 화합물 4를 주사용 생리식염수에 용해하고, 0.5M 수산화나트륨 수용액을 pH 4∼5가 될 때까지 첨가함으로써 조제한 피검약을 피하 주사에 의해 투여하였다. 투여 30분 후, 래트를 실험 장치에 설치하고, 3분간의 자유 음수 행동을 측정하였다. 자유 음수시에는 음수 노즐에의 접촉 시간 2초간(누적 시간)의 음수 행동마다 1.0 mA의 전기 자극을 부하하였다. 본 시험에 있어서의 평가는 전기 자극의 부하 회수를 이용하여 행하였다. 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2 중의 기호 **는 던네트 검정에 의해 유의차 검정을 행했을 때, P<0.01에서 음수 노즐에 전기 자극을 부하하지않은 대조군과 비교하여 유의의 차가 있는 것을 나타내고, 기호 ##는 던네트 검정에 의해 유의차 검정을 행했을 때, P<0.01에서 생리식염수 투여군에 의해 음수 노즐에 전기 자극을 부하한 군과 비교하여 유의의 차가 있는 것을 나타낸다.
도 2에 도시한 결과로부터 밝혀진 바와 같이, 비전기 자극 부하군의 래트에 대하여 전기 자극 부하군의 래트는 음수 횟수가 유의하게 감소하였다. 그러나, 이 감소한 음수 회수는 표 1 중의 화합물 4를 1 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏의 용량을 피하 투여함으로써 유의하게 또한 용량 의존적으로 길항할 수 있었다.
시험예 4
래트 강제 수영 스트레스 유발 불안 모델에 있어서의 표 1 중의 화합물 4의 항 불안 작용을 검토하였다.
동물은 웅성 SD계 래트(체중 220-240 g, 니혼찰스리버)를 사용하였다. 래트를 각 군 10마리씩으로 나누고, 피검약 투여군의 래트에게는 소정량의 표 1 중의 화합물 4를 주사용 생리식염수에 용해하고, 0.5M 수산화나트륨 수용액을 pH 4∼5가 될 때까지 가함으로써 조제한 피검약을 피하 주사에 의해 투여하였다. 투여 30분 후, 수심 25 ㎝까지 25℃의 물을 주입한 내경 20 ㎝ 높이 40 ㎝의 흑색 실린더에 래트를 넣음으로써 강제 수영 스트레스를 부하하였다. 2분간 강제 수영 스트레스를 부하하고, 강제 수영 스트레스 부하 5분 후에 고가식 십자 미로 시험에 있어서 항 불안 작용을 연구하였다.
시험에 이용한 고가식 십자 미로는 개방로(폭 10 ㎝, 길이 50 ㎝) 및 폐쇄로(폭 10 ㎝, 길이 50 ㎝)의 십자형 미로로 이루어지고, 개방로는 1 ㎝, 폐쇄로는 40 ㎝ 높이의 투명 플렉시 유리로 덮었다. 미로는 마루로부터 50 ㎝의 위치에 설치 고정하였다. 조도는 장치의 중앙에서 40 룩스로 하였다. 래트는 십자 미로의 중앙에 머리를 폐쇄로를 향해 두고 측정을 시작하여, 5분간의 개방로에 있어서의 체재 시간을 측정하였다. 결과를 도 3에 도시하였다.
도 3 중의 기호 **는 던네트 검정에 의해 유의차 검정을 행했을 때, P<0.01에서 강제 수영 스트레스를 부하하지 않은 대조군과 비교하여 유의의 차가 있는 것을 나타내고, 기호 ##는 던네트 검정에 의해 유의차 검정을 행했을 때, P<0.01에서 생리식염수 투여군에 의해 강제 수영 스트레스를 부하한 군과 비교하여 유의의 차가 있는 것을 나타낸다.
도 3에 도시한 결과로부터 밝혀진 바와 같이, 비강제 수영 스트레스 부하군의 래트에 비하여 강제 수영 스트레스 부하군의 래트는 개방로에 있어서의 체재 시간이 현저히 유의하게 감소하였다. 그러나, 이 감소한 개방로에서의 체재 시간은 표 1 중의 화합물 4를 0.3 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏ 또는 3 ㎎/㎏의 용량을 피하 투여함으로써 유의하게, 또한 용량 의존적으로 길항할 수 있었다.
시험예 5
후구(嗅球) 적출 래트에게 있어서의 표 1 중의 화합물 4의 항 우울 작용을 연구하였다.
동물은 웅성 SD계 래트(체중 220-240 g, 니혼찰스리버)를 사용하였다. 래트를 펜토바르비탈 마취하에 후구를 수류식 아스피레이터에 접속한 금속제 파이프에 의해 흡인 제거하였다. 후구 제거 2주일 후, 래트를 각 군 10∼11마리씩으로 나누고, 피검약 투여군의 래트에게는 소정량의 표 1 중의 화합물 4를 주사용 생리식염수에 용해하고, 0.5M 수산화나트륨액을 pH 4∼5가 될 때까지 가함으로써 조제한 피검약을 1일 1회, 2주간 피하 주사에 의해 투여하였다. 최종 투여 24시간 후에 25 구획으로 분할된 직경 70 ㎝의 원형 오픈 필드 장치 중앙에 래트를 설치하고, 3분간의 구획 교차 수를 측정하였다. 결과를 도 4에 도시하였다.
도 4 중의 기호 **는 던네트 검정에 의해 유의차 검정을 행했을 때, P<O.O1에서 후구를 적출하지 않은 대조군에 비하여 유의의 차가 있는 것을 나타내고, 기호 ##는 던네트 검정에 의해 유의차 검정을 행했을 때, P<0.01에서 생리식염수 투여군에 의해 후구 적출술을 행한 군에 비하여 유의의 차가 있는 것을 나타낸다.
도 4에 도시한 결과로부터 밝혀진 바와 같이, 후구 비적출군의 래트에 비하여 후구 적출군의 래트는 오픈 필드에서의 구획 교차 수가 유의하게 증가하였다. 그러나, 이 증가한 오픈 필드에서의 구획 교차 수는 표 1 중의 화합물 4를 1 ㎎/㎏, 3 ㎎/㎏ 또는 10 ㎎/㎏의 용량을 피하 투여함으로써 유의하게, 또한 용량 의존적으로 길항할 수 있었다.
이상의 결과로부터, MC4수용체 길항물질로서 작용을 나타내는 화합물은 불안과 같은 증상 및 우울과 같은 증상을 억제하는 작용을 갖기 때문에, 우울증 또는 불안신경증 치료약으로서 유용하다.

Claims (13)

  1. MC4수용체 길항물질을 유효성분으로 하는 불안신경증 또는 우울증 치료약.
  2. 제1항에 있어서, MC4수용체 길항물질이 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염인 불안신경증 또는 우울증 치료약:
    화학식 1
    상기 식에서 Ar1은 페닐기, 치환 페닐기, 나프틸기 또는 치환 나프틸기이고, Ar2는 나프틸기, 치환 나프틸기, 퀴놀릴기, 식(식 중, R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, X-Y는 CH-NH, CH-O, CH-S 또는 N-O임)으로 표시되는 기 또는 식(식 중, R5는 수소 원자, 수산기 또는 C1-10알콕시기임)으로 표시되는 기로서, R1은 수소 원자, C1-10알킬기, C3-8시클로알킬기, C3-10알케닐기, 페닐기, 1-시아노에틸기, 피리미딘-2-일기 또는 아미딜기이고, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이한 것으로, 수소 원자 또는 C1-10알킬기이며, A-B는 N-CH2, CH-CH2, C(OH)-CH2또는 C=CH이고, T1은 단결합, -N(R6)-(R6은 수소 원자 또는 C1-10알킬기임), -O-, -CH=CH- 또는 -C(=O)-이며, n은 T1이 단결합, -CH=CH- 또는 -C(=O)-일 때는 1∼10의 정수이고, T1이 -N(R6)- 또는 -O-일 때는 2∼10의 정수이다.
  3. 제2항에 있어서, 식 1에서, Ar1이 페닐기 또는 치환 페닐기이고, Ar2가 나프틸기 또는 치환 나프틸기인 불안신경증 또는 우울증 치료약.
  4. 제2항에 있어서, 식 1에서, Ar1이 페닐기 또는 치환 페닐기이고, Ar2가 나프틸기 또는 치환 나프틸기이며, R1이 수소 원자, C1-10알킬기 또는 C3-8시클로알킬기이고, R2및 R3이 수소 원자이며, A-B가 N-CH2또는 CH-CH2이고, T1이 단결합인 불안신경증 또는 우울증 치료약.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치환 페닐기가 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 벤질옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 1 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기에서 임의로 선택된 1∼3개의 기로 치환된 페닐기이고, 치환 나프틸기가 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 수산기, C1-5알콕시카르보닐메톡시기, 카르바모일메톡시기, 할로겐 원자, 아미노기 및 1 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환된 아미노기에서 임의로 선택된 1∼3개의 기로 치환된 나프틸기인 불안신경증 또는 우울증 치료약.
  6. 제2항에 있어서, 식 1에서, Ar1이 페닐기 또는 치환 페닐기이고, Ar2가 하기 식의 기이며, R1이 수소 원자, C1-10알킬기 또는 C3-8시클로알킬기이고, R2및 R3이 수소 원자이며, A-B가 N-CH2또는 CH-CH2이고, T1이 단결합인 불안신경증 또는 우울증 치료약:
    상기 식에서, R5는 수소 원자, 수산기 또는 C1-10알콕시기이다.
  7. 제6항에 있어서, 치환 페닐기가 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 벤질옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 1 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기에서 임의로 선택된 1∼3개의 기로 치환된 페닐기인 불안신경증 또는 우울증 치료약.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:
    화학식 1
    상기 식에서, Ar1은 페닐기, 치환 페닐기, 나프틸기 또는 치환 나프틸기이고, Ar2는 나프틸기, 치환 나프틸기, 퀴놀릴기, 식(식 중, R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, X-Y는 CH-NH, CH-O, CH-S 또는 N-O임)으로 표시되는 기 또는 식(식 중, R5는 수소 원자, 수산기 또는 C1-10알콕시기임)으로 표시되는 기이며, R1은 수소 원자, C1-10알킬기, C3-8시클로알킬기, C3-10알케닐기, 페닐기, 1-시아노에틸기, 피리미딘-2-일기 또는 아미딜기이고, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이한 것으로, 수소 원자 또는 C1-10알킬기이며, A-B는 N-CH2, CH-CH2, C(OH)-CH2또는 C=CH이고, T1은 단결합, -N(R6)-(R6은 수소 원자 또는 C1-10알킬기임), -O-, -CH=CH- 또는 -C(=O)-이며, n은 T1이 단결합, -CH=CH- 또는 -C(=O)-일 때는 1∼10의 정수이고, T1이 -N(R6)- 또는 -O-일 때는 2∼10의 정수이다.
  9. 제8항에 있어서, 식 1에서, Ar1이 페닐기 또는 치환 페닐기이고, Ar2가 나프틸기 또는 치환 나프틸기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  10. 제8항에 있어서, 식 1에서, Ar1이 페닐기 또는 치환 페닐기이고, Ar2가 나프틸기 또는 치환 나프틸기이며, R1이 수소 원자, C1-10알킬기 또는 C3-8시클로알킬기이고, R2및 R3이 수소 원자이며, A-B가 N-CH2또는 CH-CH2이며, T1이 단결합인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치환 페닐기가 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 벤질옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 1 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기에서 임의로 선택된 1∼3개의 기로 치환된 페닐기이고, 치환 나프틸기가 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 수산기, C1-5알콕시카르보닐메톡시기, 카르바모일메톡시기, 할로겐 원자, 아미노기 및 1 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환된 아미노기에서 임의로 선택된 1∼3개의 기로 치환된 나프틸기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  12. 제8항에 있어서, 식 1에서, Ar1이 페닐기 또는 치환 페닐기이고, Ar2가 식(식 중, R5는 수소 원자, 수산기 또는 C1-10알콕시기임)이며, R1이 수소 원자, C1-10알킬기 또는 C3-8시클로알킬기이고, R2및 R3이 수소 원자이며, A-B가 N-CH2또는 CH-CH2이고, T1이 단결합인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, 치환 페닐기가 C1-10알킬기, C1-10알콕시기, 벤질옥시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 1 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환된 아미노기, 트리플루오로메틸기, 시아노기, 카르바모일기 및 페닐기에서 임의로 선택된 1∼3개의 기로 치환된 페닐기인 피페라진 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
KR1020027017682A 2000-06-27 2001-06-27 불안신경증 또는 우울증 치료약 및 피페라진 유도체 KR20030013470A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2000-00192856 2000-06-27
JP2000192856 2000-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030013470A true KR20030013470A (ko) 2003-02-14

Family

ID=18691931

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027017682A KR20030013470A (ko) 2000-06-27 2001-06-27 불안신경증 또는 우울증 치료약 및 피페라진 유도체

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6949552B2 (ko)
EP (1) EP1295608A4 (ko)
JP (1) JP5002881B2 (ko)
KR (1) KR20030013470A (ko)
CN (1) CN1438897A (ko)
AU (2) AU2001266342B2 (ko)
BG (1) BG107371A (ko)
BR (1) BR0111976A (ko)
CA (1) CA2413506A1 (ko)
CZ (1) CZ20024165A3 (ko)
EA (2) EA200500087A1 (ko)
EE (1) EE200200717A (ko)
HR (1) HRP20030056A2 (ko)
HU (1) HUP0301719A2 (ko)
IL (1) IL153706A0 (ko)
MX (1) MXPA02012707A (ko)
NO (1) NO20026122L (ko)
NZ (1) NZ523800A (ko)
PL (1) PL360286A1 (ko)
SK (1) SK18322002A3 (ko)
WO (1) WO2002000259A1 (ko)
ZA (1) ZA200210386B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL360286A1 (en) 2000-06-27 2004-09-06 Taisho Pharmaceutical Co.Ltd. Remedial agent for anxiety neurosis or depression and piperazine derivative
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
EP1425029A4 (en) 2001-08-10 2006-06-07 Palatin Technologies Inc PEPTIDOMIMETICS OF BIOLOGICALLY ACTIVE METALLOPEPTIDES
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
WO2003053927A1 (fr) * 2001-12-21 2003-07-03 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Dérivé de piperazine
US7968548B2 (en) * 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7419980B2 (en) * 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
PE20061355A1 (es) * 2005-04-04 2007-01-15 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica que comprende ramelteon
US20070021433A1 (en) 2005-06-03 2007-01-25 Jian-Qiang Fan Pharmacological chaperones for treating obesity
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
US20080108574A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-08 Braincells, Inc. Melanocortin receptor mediated modulation of neurogenesis
EP2072050A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Compounds with anti-emetic effect
EP2475643A1 (de) * 2009-09-07 2012-07-18 Vifor (International) Ag Neue ethandiamin-hepcidin-antagonisten
WO2012027495A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
US9018395B2 (en) 2011-01-27 2015-04-28 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1317053A (fr) 1961-03-17 1963-02-01 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux dérivés de la pipérazine, et procédé de préparation
CA918659A (en) 1969-07-31 1973-01-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines
FR2601364B1 (fr) * 1986-07-09 1988-10-21 Adir Nouveaux derives de la piperazine dione-2,6, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9021453D0 (en) 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
JPH0641071A (ja) 1991-09-06 1994-02-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd インドール酢酸エステル誘導体
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
SE9700620D0 (sv) 1997-02-21 1997-02-21 Wapharm Ab Cykliska peptider med selektivitet för MSH-receptor subtyper
WO1999064002A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
PL360286A1 (en) 2000-06-27 2004-09-06 Taisho Pharmaceutical Co.Ltd. Remedial agent for anxiety neurosis or depression and piperazine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
US20030186992A1 (en) 2003-10-02
EA200500087A1 (ru) 2005-06-30
CA2413506A1 (en) 2002-12-20
EA005737B1 (ru) 2005-06-30
BR0111976A (pt) 2003-12-09
MXPA02012707A (es) 2003-04-25
US6949552B2 (en) 2005-09-27
PL360286A1 (en) 2004-09-06
WO2002000259A1 (fr) 2002-01-03
NO20026122D0 (no) 2002-12-19
EE200200717A (et) 2004-08-16
BG107371A (bg) 2003-08-29
HRP20030056A2 (en) 2005-02-28
NZ523800A (en) 2005-02-25
NO20026122L (no) 2003-02-25
AU6634201A (en) 2002-01-08
ZA200210386B (en) 2004-02-10
AU2001266342B2 (en) 2005-01-27
SK18322002A3 (sk) 2003-09-11
CN1438897A (zh) 2003-08-27
EA200300071A1 (ru) 2003-06-26
HUP0301719A2 (hu) 2003-09-29
EP1295608A4 (en) 2004-03-31
CZ20024165A3 (cs) 2004-03-17
EP1295608A1 (en) 2003-03-26
JP5002881B2 (ja) 2012-08-15
IL153706A0 (en) 2003-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20030013470A (ko) 불안신경증 또는 우울증 치료약 및 피페라진 유도체
JP3152440B2 (ja) ニューロキニンアンタゴニストとして有用な置換オキシム誘導体
AU701452B2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
AU2004281214B2 (en) Derivatives of N-``phenyl(piperidine-2-yl) methyl benzamide, preparation method thereof and applications of same in therapeutics
ES2254772T3 (es) 4-(piperidil-y pirrolidil-alquil-ureido)-quinoleinas como receptores antagonistas de urotensina ii.
RU2208608C2 (ru) Амиды кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US20040186102A1 (en) Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US20040072867A1 (en) NK1 antagonists
CA2380032A1 (en) Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
KR20070050076A (ko) 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
JP2002501898A (ja) ケモカイン受容体活性の環状アミン調節剤
MXPA04010326A (es) Derivados de n-[fenil(piperidin-2-il)metil]benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
KR20050043967A (ko) 1-피리딘-4-일-요소 유도체
JP3068206B2 (ja) ムスカリン様アンタゴニストとしての１，４―ジ―置換ピペリジン
JP4851328B2 (ja) 新規なピリジン誘導体
JP2007506692A6 (ja) 新規なピリジン誘導体
KR100687992B1 (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 4-피페리딘일 알킬아민 유도체
JP2003509494A (ja) ムスカリン拮抗薬
EP1448566B1 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
JPH09165370A (ja) ラクタム誘導体およびその塩
JP2003513097A (ja) Ｃｎｓ障害治療用のイソキノリンおよびキナゾリン誘導体
JP2001131149A (ja) 選択的セロトニン再取り込み阻害剤
JP2006052181A (ja) 新規なキノリン誘導体
JP2005035983A (ja) 不安神経症又はうつ症治療薬
US20120094995A1 (en) 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid