JP5002881B2 - 不安神経症又はうつ症治療薬、及びピペラジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、MC4受容体アンタゴニストを有効成分とする不安神経症又はうつ症治療薬、及びMC4受容体アンタゴニスト作用を有する新規ピペラジン誘導体に関する。
最近の病態生理学の進歩により、不安神経症及びうつ病の発症機序としてストレスが深く関与していることが示唆されている。ストレスにより引き起こされる脳内反応としては、視床下部−下垂体−副腎系の機能異常を代表とする神経内分泌系の機能異常が知られている。このような背景から、最近、視床下部に存在し、神経内分泌系に影響を与える神経ペプチドがうつ・不安の発症原因として注目されている。
このような神経ペプチドとして、コルチコトロピン・リリーシング・ファクター(CRF)、プロオピオメラノコルチン(POMC)等が挙げられる。CRFは視床下部−下垂体−副腎系の亢進等ストレス反応の中心的役割を果たすことが示され、不安・うつ症の関連も示唆されている。POMCから生成されるメラノコルチン類[副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)]は視床下部における主要な神経ペプチドであるが、メラノコルチン受容体に作用する物質についてのストレス反応及びうつ・不安症への関与は報告されていない。
メラノコルチン受容体はMC1〜MC5まで5つのサイブタイプに分類される。これらのサブタイプの中でメラノコルチン受容体サブタイプMC4に関して、ペプチド性の選択的アゴニスト及びアンタゴニストが報告されている。しかし、これらのアゴニスト及びアンタゴニストに関して、これまでストレス反応及び抗不安作用については全く報告されていない。本発明化合物である表1中の化合物4は組み換えヒトメラノコルチン受容体において選択性の高いアンタゴニストとして作用している。
メラノコルチン受容体サブタイプと不安・うつ症との関係及びストレス反応との関連、及び新規ピペラジン誘導体について検討した。
発明の開示
上記課題について鋭意検討した結果、MC4受容体アゴニストが不安惹起作用を示し、MC4受容体アンタゴニストが抗ストレス、抗不安及び抗うつ作用を示したことによりMC4受容体アンタゴニストが不安神経症及びうつ症の治療に有効であることを見出した。さらに、MC4受容体アンタゴニストである新規ピペラジン誘導体を見出し、本発明を完成させた。
以下、本発明を説明する。
本発明は、以下に示す項目1〜3より成り立っている。
1.MC4受容体アンタゴニストを有効成分とする不安神経症又はうつ症治療薬。
2.MC4受容体アンタゴニストが、式[1]
[式中、Ar1はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基又は置換ナフチル基であり、Ar2はナフチル基、置換ナフチル基、キノリル基、式
(式中、R4は水素原子又はハロゲン原子であり、X−YはCH−NH、CH−O、CH−S又はN−Oである。)で表される基又は式
(式中、R5は水素原子、水酸基又はC1−10アルコキシ基である。)で表される基であり、R1は水素原子、C1−10アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−10アルケニル基、フェニル基、1−シアノエチル基、ピリミジン−2−イル基又はアミジル基であり、R2及びR3は同一又は相異なって水素原子又はC1−10アルキル基であり、A−BはN−CH2、CH−CH2、C(OH)−CH2又はC=CHであり、T1は単結合、−N(R6)−(R6は水素原子又はC1−10アルキル基である。)、−O−、−CH=CH−又は−C(=O)−であり、nはT1が単結合、
−CH=CH−又は−C(=O)−のときは1〜10の整数であり、
T1が−N(R6)−又は−O−のときは2〜10の整数である。]で表されるピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩である不安神経症又はうつ症治療薬。
3.前記式[1]で表されるピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
本発明において、MC4受容体に属するアンタゴニストとは、MC4受容体を拮抗する作用を有する化合物である。好ましくは、MC4受容体を発現させた細胞を使用し、J.Biol.Chem.,268:15174−15179,1993に掲載されている方法に従い、受容体結合実験において濃度依存的な抑制作用を示し、MC4受容体に対する親和性においてα−MSHと同等以上の親和性を示し、さらに、α−MSHにより刺激されるcAMP量をcAMP測定キットにより測定した時、α−MSHの作用に拮抗する物質をいう。
本発明において使用される用語が以下に定義される。本発明において「Cx−y」とは、その後に続く基がx〜y個の炭素原子を有することを意味する。
置換フェニル基とは、C1−10アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルC1−5アルキル基、C1−10アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、C3−8シクロアルキルC1−5アルコキシ基、ベンジルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、式NR11(R22)(式中、R11及びR22は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基を示すか、又は隣接する窒素原子と共に5〜8員の環状アミンを形成する基を示す。)で示される基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された1〜3個の基で置換されたフェニル基であり、好ましくはC1−10アルキル基、C1−10アルコキシ基、ベンジルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、C1−6アルキル基が1又は2個置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された1〜3個の基で置換されたフェニル基である。これらは、例えば2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−エチルフェニル基、3−エチルフェニル基、4−エチルフェニル基、2−プロピルフェニル基、3−プロピルフェニル基、4−プロピルフェニル基、2−シクロペンチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−エトキシフェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−ベンジルオキシフェニル基、4−ヒドロキシフェニル基、2−フルオロフェニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−ブロモフェニル基、3−ブロモフェニル基、4−ブロモフェニル基、4−ニトロフェニル基、4−アミノフェニル基、4−トリフルオロメチルフェニル基、3−シアノフェニル基、4−シアノフェニル基、3−カルバモイルフェニル基、4−カルバモイルフェニル基、4−ビフェニル基等である。
置換ナフチル基とは、C1−10アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルC1−5アルキル基、C1−10アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、C3−8シクロアルキルC1−5アルコキシ基、ベンジルオキシ基、水酸基、C1−5アルコキシカルボニルメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、式NR33(R44)(式中、R33及びR44は同一又は異なって水素原子又はC1−6アルキル基を示すか、又は隣接する窒素原子と共に5〜8員の環状アミンを形成する基を示す。)で示される基及びトリフルオロメチル基から任意に選択された1〜3個の基で置換されたナフチル基であり、好ましくはC1−10アルキル基、C1−10アルコキシ基、水酸基、C1−5アルコキシカルボニルメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、ハロゲン原子、アミノ基及びC1−6アルキル基が1又は2個置換したアミノ基から任意に選択された1〜3個の基で置換されたナフチル基である。これらは、例えば2−メチルナフタレン−1−イル基、3−メチルナフタレン−1−イル基、4−メチルナフタレン−1−イル基、2−エチルナフタレン−1−イル基、3−エチルナフタレン−1−イル基、4−エチルナフタレン−1−イル基、2−プロピルナフタレン−1−イル基、3−プロピルナフタレン−1−イル基、4−プロピルナフタレン−1−イル基、2−メトキシナフタレン−1−イル基、3−メトキシナフタレン−1−イル基、4−メトキシナフタレン−1−イル基、6−メトキシナフタレン−1−イル基、4−エトキシナフタレン−1−イル基、4−イソプロポキシナフタレン−1−イル基、4−ベンジルオキシナフタレン−1−イル基、2−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、4−ヒドロキシナフタレン−1−イル基、2−メトキシカルボニルメトキシナフタレン−1−イル基、2−カルバモイルメトキシナフタレン−1−イル基、2−フルオロナフタレン−1−イル基、3−フルオロナフタレン−1−イル基、4−フルオロナフタレン−1−イル基、2−クロロナフタレン−1−イル基、3−クロロナフタレン−1−イル基、4−クロロナフタレン−1−イル基、2−ブロモナフタレン−1−イル基、3−ブロモナフタレン−1−イル基、4−ブロモナフタレン−1−イル基、4−ニトロナフタレン−1−イル基、4−アミノナフタレン−1−イル基、4−トリフルオロメチルナフタレン−1−イル基、4−ジメチルアミノナフタレン−1−イル基等である。
C1−10アルキル基とは炭素原子数1〜10の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、1−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等である。C3−8シクロアルキル基とは炭素原子数3〜8のシクロアルキル基であり、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。C3−8シクロアルキルC1−5アルキル基とは炭素原子数3〜8のシクロアルキル基が置換したC1−5アルキル基であり、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等である。
C3−10アルケニル基とは炭素原子数3〜10の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基であり、例えばアリル基、1−ブテン−4−イル基、2−ブテン−4−イル基、1−ペンテン−5−イル基、2−ペンテン−5−イル基、プレニル基等である。
C1−10アルコキシ基とは炭素原子数1〜10の直鎖状又は分岐鎮状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等である。C3−8シクロアルコキシ基とは炭素原子数3〜8のシクロアルコキシ基であり、例えばシクロプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等である。C3−8シクロアルキルC1−5アルコキシ基とは炭素原子数3〜8のシクロアルキル基が置換したC1−5アルコキシ基であり、例えばシクロプロピルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルエトキシ基等である。
C1−6アルキル基が1又は2個置換したアミノ基とは炭素原子数1〜6の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基が1又は2個置換したアミノ基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基などである。
式NR11(R22)で示されるアミノ基は、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等である。また、式NR11(R22)で示される環状アミノ基は、例えばピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等である。
式NR33(R44)で示されるアミノ基は、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等である。また、式NR33(R44)で示される環状アミノ基は、例えばピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等である。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸等の鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩等である。
式[1]の化合物は、以下の一般的製造法1〜17によって製造することができる(以下の反応式中、Ar1、Ar2、R6、T1及びnは前記と同意義であり、X1は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、A1−B1はCH−CH2、C(OH)−CH2又はC=CHを示し、T2は単結合、−N(R6)−又は−O−を示し、R7はC1−10アルキル基を示し、R8はC1−10アルキル基、C3−10アルケニル基、フェニル基又はピリミジン−2−イル基を示し、R9はt−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基等の一般的なアミノ基の保護基を示し、R10はC1−10アルキル基、1−シアノエチル基又はアミジノ基を示し、R11はt−ブトキシカルボニル基以外のR9を示し、Boc基とはt−ブトキシカルボニル基を示し、Bn基とはベンジル基を示し、*は光学活性であることを示す。)。
[一般的製造法1]
化合物(1)と化合物(2)を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応し化合物(3)へ変換後、カルボニル基を不活性溶媒中で還元し化合物(4)を合成することができる。化合物(4)をハロゲン化剤又はアルキルスルホニルハライド、アリールスルホニルハライド等のスルホニル化剤を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させて水酸基を適当な脱離基へ変換した後、化合物(5)を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させることによって本発明化合物(6)を得ることができる。
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類を示し、還元とは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、L−Selectride、K−Selectride等のホウ素系還元剤、水素化アルミニウムリチウム、Red−Al、水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元を示す。ハロゲン化剤とは、例えばチオニルクロリド、チオニルブロミド又はホスホリルクロリド等の一般的な水酸基のハロゲン化剤を示す。アルキルスルホニルハライド又はアリールスルホニルハライド等のスルホニル化剤とは、例えばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、又はトリフルオロメタンスルホニルクロリド等の一般的なアルコールのスルホニル化剤を示す。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
[一般的製造法2]
一般的製造法1の化合物(1)から化合物(6)を得る工程と同様に、化合物(1)から化合物(9)を得ることができる。続いて、化合物(9)のアミノ基の脱保護を行い化合物(10)とした後、化合物(11)と不活性溶媒中で縮合し化合物(12)とし、次いで化合物(12)のアミド基を不活性溶媒中で還元することにより本発明化合物(6)を得ることができる。
ここで化合物(9)の脱保護は、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W.GREENE and PETER G.M.WU TS著に記載の方法を用いることができる。縮合とは、例えば酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド経由のアミド化、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、又は1−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示す。還元とは、例えばジボラン等のホウ素系還元剤、水素化アルミニウムリチウム、Red−Al、水素化ジイソプロピルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元を示す。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
[一般的製造法3]
一般的製造法1の化合物(1)から化合物(6)を得る工程と同様に、化合物(1)から化合物(13)を得ることができる。化合物(13)のBoc基の除去を行うことで本発明化合物(14)を得ることができる。続いて、化合物(14)とアルキル化剤、又はアミジル化剤を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させ本発明化合物(15)を得ることができる。
ここで化合物(13)のBoc基の除去は、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W.GREENE and PETER G.M.WU TS著に記載の方法を用いることができる。アルキル化剤とは、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、1−ブロモプロパン、2−ブロモプロパン、2−ブロモプロピオニトリル等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等の硫酸アルキルを示し、アミジル化剤とはシアナミド、S−メチルチオウレア、アミノイミノメタンスルホン酸等のアミジル化剤を示す。塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類である。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
[一般的製造法4]
一般的製造法2によって得ることができる化合物(10)と化合物(16)を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させることによって本発明化合物(17)を得ることができる。
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類である。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
[一般的製造法5]
化合物(18)を不活性溶媒中塩基で処理した後、化合物(19)を反応させ化合物(20)とした後、不活性溶媒中酸で処理することによって化合物(21)を合成することができる。化合物(21)を不活性溶媒中で水素添加して化合物(22)とした後、化合物(2)と不活性溶媒中で縮合し化合物(23)とし、化合物(23)のアミド基を不活性溶媒中で還元することにより本発明化合物(24)を得ることができる。
ここで塩基とは、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ソジウムヘキサメチルジシラジド、ポタシウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物である。酸とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及び燐酸等の無機酸類、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸等の有機酸類である。水素添加とは、不活性溶媒中、例えばパラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等の通常用いられる金属触媒を用いて水素雰囲気下反応させることである。縮合とは、例えば酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド経由のアミド化、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、又は1−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示す。還元とは、例えばジボラン等のホウ素系還元剤、水素化アルミニウムリチウム、Red−Al、水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元を示す。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
[一般的製造法6]
一般的製造法5の化合物(22)から化合物(24)を得る工程と同様に、化合物(20)から本発明化合物(25)及び化合物(21)から本発明化合物(26)を得ることができる。
[一般的製造法7]
一般的製造法5によって得ることができる化合物(27)と化合物(7)を不活性溶媒中縮合し化合物(28)とし、化合物(28)のアミノ基の脱保護を行い化合物(29)を合成することができる。化合物(29)と化合物(11)を不活性溶媒中で縮合し化合物(30)とし、化合物(30)のアミド基を不活性溶媒中で還元することにより本発明化合物(31)を得ることができる。
ここで縮合とは、例えば酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド経由のアミド化、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、又は1−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示す。化合物(28)の脱保護は、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W.GREENE and PETER G.M.WU TS著に記載の方法を用いることができる。還元とは、例えばジボラン等のホウ素系還元剤、水素化アルミニウムリチウム、Red−Al、水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元を示す。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
[一般的製造法8]
一般的製造法7で得ることができる化合物(29)と化合物(32)を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させることによって化合物(33)を合成することができる。化合物(33)のアミド基を不活性溶媒中で還元することにより本発明化合物(31)を得ることができる。
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類である。還元とは、例えばジボラン等のホウ素系還元剤、水素化アルミニウムリチウム、Red−Al、水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元を示す。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
[一般的製造法9]
一般的製造法5の化合物(18)から化合物(20)を得る工程と同様に、化合物(18)から化合物(35)を得ることができる。化合物(35)を一般的製造法5の化合物(20)から化合物(21)を得る工程と同様の操作を行った後、再度アミノ基をBoc基で保護することにより化合物(36)を得ることができる。化合物(36)を不活性溶媒中で水素添加して化合物(37)とした後、化合物(37)と化合物(2)を不活性溶媒中で縮合し化合物(38)を得ることができる。化合物(38)のBoc基の除去を行った後、アルキル化剤を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させることで化合物(23)を合成することができる。化合物(23)のアミド基を不活性溶媒中還元することにより本発明化合物(24)を得ることができる。
ここでアミノ基のBoc基による保護及びBoc基の除去は、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W.GREENE and PETER G.M.WU TS著に記載の方法を用いることができる。水素添加とは、不活性溶媒中、例えばパラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等の通常用いられる金属触媒を用いて水素雰囲気下反応させることである。縮合とは、例えば酸クロリド又は酸ブロミド等の酸ハライド経由のアミド化、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、又は1−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示す。塩基とは、例えばドリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類である。アルキル化剤とは、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、1−ブロモプロパン、2−ブロモプロパン又は2−ブロモプロピオニトリル等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、又はジエチル硫酸等の硫酸アルキルを示す。還元とは、例えばジボラン等のホウ素系還元剤、水素化アルミニウムリチウム、Red−Al、水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元を示す。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
[一般的製造法10]
一般的製造法9の化合物(37)から化合物(24)を得る工程と同様に、化合物(35)から本発明化合物(25)及び化合物(36)から本発明化合物(26)を得ることができる。
[一般的製造法11]
一般的製造法9で得ることができる化合物(39)と化合物(40)を不活性溶媒中で縮合し化合物(41)とし、化合物(41)のBoc基の除去を行った後、アルキル化剤を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させ化合物(42)得ることができる。化合物(42)のアミノ基の脱保護を行い化合物(26)を合成することができる。以下、一般的製造法7の化合物(29)からの工程若しくは一般的製造法8と同様に本発明化合物(31)を得ることができる。
ここで縮合とは、例えば酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド経由のアミド化、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、又は1−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示す。塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類である。アルキル化剤とは、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、1−ブロモプロパン、2−ブロモプロパン、2−ブロモプロピオニトリル等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等の硫酸アルキルを示す。Boc基の除去若しくはアミノ基の脱保護は、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W.GREENE and PETER G.M.WU TS著に記載の方法を用いることができる。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
[一般的製造法12]
一般的製造法11の化合物(39)から化合物(42)を得る工程と同様に、化合物(37)から化合物(44)を得ることができる。化合物(44)のアミド基を不活性溶媒中で還元することにより化合物(45)とし、化合物(45)のベンジル基を除去した後、化合物(16)を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で反応させることによって本発明化合物(46)を得ることができる。
ここで還元とは、例えばジボラン等のホウ素系還元剤、水素化アルミニウムリチウム、Red−Al、水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元を示す。ベンジル基の除去は、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,THEODORA W.GREENE and PETER G.M.WU TS著に記載の方法を用いることができる。塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類である。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
[一般的製造法13]
光学活性な本発明化合物(6)、(14)、(15)、(17)、(24)、(25)、(26)、(31)又は(46)は、ラセミ体の本発明化合物(6)、(14)、(15)、(17)、(24)、(25)、(26)、(31)又は(46)自身を酸性キラル分割剤を用いた一般的な光学分割或いはキラル固定相を用いたHPLCによる光学分割によって得ることができる。また、光学活性な化合物(6)は、ラセミ体の合成中間体(4)、(8)、(9)、(10)又は(12)を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いたHPLCによる光学分割後、一般的製造法1又は2に記載の方法によって合成することができる。更に、光学活性な化合物(14)又は(15)は、ラセミ体の合成中間体(13)を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いたHPLCによる光学分割後、一般的製造法3に記載の方法によって合成することができる。光学活性な化合物(17)は、ラセミ体の合成中間体(10)を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いたHPLCによる光学分割後、一般的製造法4に記載の方法によって合成することができる。光学活性な化合物(46)は、ラセミ体の合成中間体(45)を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いたHPLCに光学分割後、一般的製造法12に記載の方法によって合成することができる。
ここで、酸性キラル分割剤とは(+)又は(−)−ジ−p−トルオイル酒石酸、(+)又は(−)−ジベンゾイル酒石酸、(+)又は(−)−酒石酸、(+)又は(−)−マンデル酸、(+)又は(−)−しょうのう酸、又は(+)又は(−)−しょうのうスルホン酸等の光学活性な有機酸類を示す。
ここでキラル固定相とは、セルロースエステル、セルロースカルバメート、アミロースカルバメート、クラウンエーテル又はポリメタクリレート等の誘導体である。
[一般的製造法14]
化合物(1)を不活性溶媒中で不斉還元することによって光学活性なアルコール(47)を得ることができる。化合物(47)を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で処理することによってエポキシ化した後、化合物(2)と不活性溶媒中で反応させることによって光学活性な化合物(4)を合成することができる。以下、一般的製造法1の化合物(4)から化合物(6)を得る工程と同様に、光学活性な化合物(4)から光学活性な本発明化合物(6)を得ることができる。
ここで不斉還元とは、(R)−6,5−ジフェニル−2−メチル−3,4−プロパノ−1,3,2−オキサザボロリジン、(S)−5,5−ジフェニル−2−メチル−3,4−プロパノ−1,3,2−オキサザボロリジン等のオキサザボロリジン類を不斉補助基として用いたボラン−テトラヒドロフラン錯体による還元、(R)−B−3−ピナニル−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、(S)−B−3−ピナニル−9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、(−)−クロロジイソピノカンフェニルボラン、(+)−クロロジイソピノカンフェニルボラン、(R,R)−2,5−ジメチルボロラン、(S,S)−2,5−ジメチルボロラン、(R)−BINAL−H、(S)−BINAL−H等の光学活性金属水素化物を用いた還元、又は光学活性なBINAP−ルテニウム錯体等の光学活性な金属触媒を用いた不斉水素化反応等である。塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ソジウムヘキサメチルジシラジド、ポタシウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物である。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
[一般的製造法15]
一般的製造法14の化合物(1)から化合物(4)を得る工程と同様に、化合物(1)から光学活性な化合物(8)を得ることができる。以下、一般的製造法2の化合物(8)から化合物(6)を得る工程と同様に、光学活性な化合物(8)から光学活性な化合物(6)を得ることができる。
[一般的製造法16]
一般的製造法14の化合物(1)から化合物(6)を得る工程と同様に、化合物(1)から光学活性な化合物(13)を得ることができる。以下、一般的製造法3の工程と同様に、光学活性な化合物(13)から光学活性な本発明化合物(14)及び(15)を得ることができる。
[一般的製造法17]
一般的製造法15で得ることができる光学活性な化合物(10)から、一般的製造法4の工程と同様に、光学活性な本発明化合物(17)を得ることができる。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術(例えば、第12改正日本薬局方に規定する方法)によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤(例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール等)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム等)等を用いることができる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で1日1〜2000mgであり、これを1日1回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例1
1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 3マレイン酸塩(表1中の化合物32)の合成
(1)4−メトキシフェナシルブロミド0.69gをクロロホルム6.0mlに溶解し、N−エチルジイソプロピルアミン3.0mlと1−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 2塩酸塩1.20gを加え、1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を別減圧下濃縮し、粗の1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジンを得た。
(2)(1)で得た粗の1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジンをエタノール10mlに溶解し、水1.0mlに10%水酸化カリウム水溶液1滴と水素化ホウ素ナトリウム0.18gを加えた溶液を加え、50℃で1時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し粗の1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジンを得た。
(3)(2)で得た粗の1−[2−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジンとトリエチルアミン1.25mlを塩化メチレン10mlに溶解し、氷冷後、メタンスルホニルクロリド0.46mlを加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液にトリエチルアミン0.84mlと1−メチルピペラジン1.0mlを続けて加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ酢酸エチルにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン0.94gを得た。
(4)1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン0.94gをエタノール5.0mlに溶解し、マレイン酸0.56gのエタノール溶液5.0mlを加え2時間放置した。析出した結晶を濾取後エタノールで洗浄し、1−[2−(4−メトキシフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 3マレイン酸塩の結晶1.24gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1及び表2に示した。
実施例2
1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 4塩酸塩(表1中の化合物4)の合成
(1)2−クロロ−4’−フルオロアセトフェノン4.3gと1−エトキシカルボニルピペラジン8.0gをクロロホルム30mlに溶解し、2時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液を減圧下濃縮し、25%アンモニア水溶液を加え、エーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、粗の1−エトキシカルボニル−4−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペラジンを得た。ここで得た粗の1−エトキシカルボニル−4−[2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]ピペラジンをエタノール40mlに溶解し、水5mlに5%水酸化カリウム1滴と水素化ホウ素ナトリウム1.0gを加えた溶液を加え、50℃で1時間加熱した。反応溶液を減圧下濃縮後、水を加えエーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に4M塩化水素/酢酸エチル溶液50mlを注ぎ、溶液を減圧下濃縮し、得られた固体をエーテルにて洗浄することで1−エトキシカルボニル−4−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペラジン塩酸塩8.3gを得た。
(2)1−エトキシカルボニル−4−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]ピペラジン塩酸塩8.3gにベンゼン20ml、塩化チオニル2.5mlを加え、50℃で10分間加熱した。反応溶液を減圧下濃縮し、25%アンモニア水溶液と水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別、濾液を減圧下濃縮した。残渣に4M塩化水素/酢酸エチル溶液50mlを注ぎ、溶液を減圧下濃縮し、得られた固体をエーテルにて洗浄することで1−エトキシカルボニル−4−[2−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジン塩酸塩8.1gを得た。
(3)1−エトキシカルボニル−4−[2−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]ピペラジン塩酸塩7.6gに25%アンモニア水溶液5mlと水を注ぎ、エーテルにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をベンゼン20mlに溶解し、1−メチルピペラジン5.4mlを加え、65℃にて3.5時間加熱した。反応溶液に25%アンモニア水及び水を注ぎ、エーテルにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、油状の1−エトキシカルボニル−4−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]ピペラジン6.58gを得た。
(4)1−エトキシカルボニル−4−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]ピペラジン1.25gをエタノール2mlに溶解し、水酸化カリウム1.3gを加え、1時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、水を2ml加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別、濾液を減圧下濃縮し、粗の1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]ピペラジン1.0gを得た。
(5)4−ナフタレン−1−イル−酪酸0.37gをトルエン5.0mlに溶解し、塩化チオニル0.35mlとジメチルホルムアミドを一滴加え、70℃で30分間加熱した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、粗の4−ナフタレン−1−イル−ブチリルクロリドを得た。ここで得た粗の4−ナフタレン−1−イル−ブチリルクロリドに、1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]ピペラジン 0.40gのトルエン溶液2.3mlを加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC200、クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、油状の1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチリル)ピペラジン0.58gを得た。
(6)1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチリル)ピペラジン0.32gをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム50mgを加え、30分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し10%水酸化ナトリウム水溶液1ml加えエーテルを注いだ後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、油状の1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン0.30gを得た。
(7)1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン0.30gをメタノール4mlに溶解し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液1mlを加えた。溶液を減圧下濃縮し、得られた固体をメタノールにて洗浄することで、1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 4塩酸塩を0.20gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1及び表2に示した。
実施例3
1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 3マレイン酸塩(表1中の化合物16)の合成
(1)1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−t−ブトキシカルボニルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン0.62gを酢酸エチル3mlとメタノール3mlの混合溶媒に溶解し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液4mlを加え室温にて6時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、結晶を酢酸エチルにて洗浄し1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピペラジノエチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 4塩酸塩0.42gを得た。
(2)1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピペラジノエチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 4塩酸塩0.2gをジメチルホルムアミド0.7mlに溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウムin oil74mgを加え、室温に昇温後10分間攪拌した。反応溶液に2−ブロモプロパン0.2gのジメチルホルムアミド0.3ml溶液0.3mlを加え一晩攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、油状の1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン0.13gを得た。
(3)1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン0.13gをエタノール1.5mlに溶解し、マレイン酸0.11gのエタノール溶液1mlを加え2時間放置した。析出した結晶を濾取後エタノールで洗浄し、1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 3マレイン酸塩の結晶0.18gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例4
4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボキサミジン 3マレイン酸塩(表1中の化合物20)の合成
実施例3の(1)で得た1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピペラジノエチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 4塩酸塩0.72gをエタノール10mlに溶解し、シアナミド0.20gを加え4時間加熱還流した。室温まで冷却した後反応溶液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール3.0mlに溶解し、マレイン酸0.50gのエタノール溶液3.0mlを加え2時間放置した。析出した結晶を濾取後エタノールで洗浄し、4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボキサミジン 3マレイン酸塩の結晶0.52gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例5
1−[2−(4−アミノフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 3マレイン酸塩(表1中の化合物39)の合成
実施例1と同様にして得た1−[2−(4−ニトロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 3マレイン酸塩0.54gを1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール20mlに溶解し、酸化白金10mgを加えて水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。酸化白金を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール3.0mlに溶解し、マレイン酸0.19gのエタノール溶液3.0mlを加え2時間放置した。析出した結晶を濾取後エタノールで洗浄し、1−[2−(4−アミノフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 3マレイン酸塩の結晶0.35gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例6
1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)ブチル]ピペラジン 3マレイン酸塩(表1中の化合物46)の合成
(1)実施例2の(4)で得た1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]ピペラジン0.37gをジメチルホルムアミド4.0mlに溶解し、N−エチルジイソプロピルアミン0.19gと4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)ブチルクロリド0.31gを加え120℃で3時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、油状の1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)ブチル]ピペラジンを0.22g得た。
(2)1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)ブチル]ピペラジン0.21gをエタノール2.0mlに溶解し、マレイン酸0.16gのエタノール溶液2.0mlを加え2時間放置した。析出した結晶を濾取後エタノールで洗浄し、1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)ブチル]ピペラジン 3マレイン酸塩の結晶0.30gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1及び表2に示した。
実施例7
1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 3マレイン酸塩(表1中の化合物55)の合成
実施例2と同様にして得た1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.06gを48%臭化水素酸水10mlに溶解し2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後減圧下濃縮し、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、油状の1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 0.06gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例8
1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−イソプロポキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 3マレイン酸塩(表1中の化合物56)の合成
(1)実施例7で得た1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.05gをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、炭酸カリウム0.19g、2−ヨードプロパン0.068mlを加え70℃で6時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、油状の1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−イソプロポキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.03gを得た。
(2)1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−イソプロポキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.03gをエタノール2.0mlに溶解し、マレイン酸0.02gのエタノール溶液2.0mlを加え2時間放置した。析出した結晶を濾取後エタノールで洗浄し、1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−イソプロポキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 3マレイン酸塩の結晶0.03gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例9
1−[2−(4−カルバモイルフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 4塩酸塩(表1中の化合物75)の合成
(1)実施例2と同様にして得た1−[2−(4−メトキシカルボニルフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.50gを濃塩酸2mlに溶解し、80℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後減圧下濃縮した。残渣を塩化チオニル5mlに懸濁し、2時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン2.5mlに溶解し、25%アンモニア水溶液を加えて、室温で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、油状の1−[2−(4−カルバモイルフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.10gを得た。
(2)1−[2−(4−カルバモイルフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.10gをメタノール4mlに溶解し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液1mlを加えた。溶液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄することで、1−[2−(4−カルバモイルフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 4塩酸塩0.10gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例10
1−[2−(3−カルバモイルフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 4塩酸塩(表1中の化合物76)の合成
(1)実施例2と同様にして得た1−[2−(3−シアノフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.20gをt−ブタノール2mlに溶解し、水酸化カリウム70mgを加え2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、油状の1−[2−(3−カルバモイルフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン74mgを得た。
(2)1−[2−(3−カルバモイルフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン74mgをメタノール4mlに溶解し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液1mlを加えた。溶液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄することで、1−[2−(3−カルバモイルフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 4塩酸塩70mgを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例11
1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピペリジン−4−イル−エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン(表2中の化合物81)の合成
(1)ジイソプロピルアミン48.3mlをテトラヒドロフラン200mlに溶解し、氷冷下2.5Mノルマルブチルリチウム/ヘキサン溶液137mlを滴下した。反応溶液にパラフルオロフェニル酢酸25.2gのテトラヒドロフラン溶液100mlを滴下し、ヘキサメチルりん酸トリアミド(HMPA)28.4mlを加え室温に昇温して30分攪拌した。氷冷後、反応溶液に1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリドン32.5gのテトラヒドロフラン溶液100mlを滴下し、室温に昇温して3時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した後、水層に硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣にエーテルを加えて室温で攪拌した。析出した結晶を濾取後エーテルで洗浄して、粉末の1−t−ブトキシカルボニル−4−[カルボキシ−(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシピペリジン30.0gを得た。
(2)1−t−ブトキシカルボニル−4−[カルボキシ−(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシピペリジン20.0gをクロロホルム40mlに懸濁させ、氷冷下濃硫酸40mlを滴下した。反応溶液を3時間加熱還流した後、氷温まで冷却し4M水酸化ナトリウム水溶液250ml、1,4−ジオキサン200ml、及びジ−t−ブチルジカルボネート14.8gを加えた。室温で30分攪拌した後、反応溶液に硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ワコーゲルC200、クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、油状の 1−t−ブトキシカルボニル−4−[カルボキシ−(4−フルオロフェニル)メチル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン18.0gを得た。
(3)1−t−ブトキシカルボニル−4−[カルボキシ−(4−フルオロフェニル)メチル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン5.0gをメタノール50mlに溶解し、水酸化パラジウム/炭素0.50gを加えて、水素雰囲気下室温で2日間攪拌した。セライト濾過にて触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮して粗の1−t−ブトキシカルボニル−4−[カルボキシ−(4−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン3.6gを得た。
(4)1−t−ブトキシカルボニル−4−[カルボキシ−(4−フルオロフェニル)メチル]ピペリジン2.2gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、1−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 2塩酸塩2.0g、1−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1.9g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物1.9g及びトリエチルアミン3.5mlを加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、油状の1−t−ブトキシカルボニル−4−(1−(4−フルオロフェニル)−2−{4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピペリジン2.4gを得た。
(5)1−t−ブトキシカルボニル−4−(1−(4−フルオロフェニル)−2−{4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピペリジン2.1gをメタノール10mlに溶解し、4M塩化水素/1,4−ジオキサン溶液10mlを加え室温にて2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣にエーテルを加えて室温で攪拌した。析出した結晶を濾過しエーテルで洗浄して、4−(1−(4−フルオロフェニル)−2−{4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピペリジン 2塩酸塩1.7gを得た。
(6)4−(1−(4−フルオロフェニル)−2−{4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピペリジン2塩酸塩0.15gを1M水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン5mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム10mgを加えて、50℃で15分攪拌した。反応溶液を室温まで冷却しエーテルで希釈した後、25%アンモニア水溶液を滴下した。沈殿物をセライトで濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、油状の1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピペリジン−4−イル−エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.13gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表2に示した。
実施例12
4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−メチルピペリジン−4−オール 3塩酸塩(表2中の化合物83)の合成
(1)実施例11の(1)で得た、1−t−ブトキシカルボニル−4−[カルボキシ−(4−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシピペリジン2.37gをジメチルホルムアミド20mlに溶解し、1−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 2塩酸塩2.50g、1−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1.9g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物1.9g及びトリエチルアミン3.5mlを加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、油状の1−t−ブトキシカルボニル−4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシピペリジン1.96gを得た。
(2)1−t−ブトキシカルボニル−4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−4−ヒドロキシピペリジン1.04gをメタノール10mlに溶解し、4M塩化水素/1,4−ジオキサン溶液20mlを加え室温にて2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた後、1M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル9mlに溶解し、37%ホルマリン640μl、酢酸190μl及びソジウムシアノボロヒドリド160mgを加え室温にて1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、油状の4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−メチルピペリジン−4−オール0.44gを得た。
(3)4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−メチルピペリジン−4−オール0.25gをテトラヒドロフラン3mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム18mgを加えて、50℃で15分攪拌した。反応溶液を室温まで冷却しエーテルで希釈した後、25%アンモニア水溶液を滴下した。沈殿物をセライトで濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、油状の4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−メチルピペリジン−4−オール33mgを得た。
(4)4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−メチルピペリジン−4−オール33mgをメタノール4mlに溶解し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液1mlを加えた。溶液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄することで、4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]エチル}−1−メチルピペリジン−4−オール 3塩酸塩を35mgを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表2に示した。
実施例13
1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン(表2中の化合物84)の合成
(1)実施例11の(2)で得た、1−t−ブトキシカルボニル−4−[カルボキシ−(4−フルオロフェニル)メチル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン0.49gをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、1−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 2塩酸塩0.55g、1−(3,3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩0.34g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物0.34g及びトリエチルアミン0.5mlを加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、油状の1−t−ブトキシカルボニル−4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン0.53gを得た。
(2)1−t−ブトキシカルボニル−4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン0.49gをメタノール5mlに溶解し、4M塩化水素/1,4−ジオキサン溶液20mlを加え室温にて2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた後、1M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル5mlに溶解し、37%ホルマリン340μl、酢酸200μl及びソジウムシアノボロヒドリド90mgを加え室温にて1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、油状の4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン0.25gを得た。
(3)4−{1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン0.25gをテトラヒドロフラン3mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム18mgを加えて、50℃で15分攪拌した。反応溶液を室温まで冷却しエーテルで希釈した後、25%アンモニア水溶液を滴下した。沈殿物をセライトで濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、油状の1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン0.10gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表2に示した。
実施例14
1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 3塩酸塩(表2中の化合物82)の合成
(1)実施例11の(5)で得た4−(1−(4−フルオロフェニル)−2−{4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピペリジン塩酸塩0.20gをジメチルホルムアミド2mlに溶解し、炭酸カリウム93mg、2−ヨードプロパン41μlを加え室温で一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、油状の1−イソプロピル−4−(1−(4−フルオロフェニル)−2−{4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピペリジン0.15gを得た。
(2)1−イソプロピル−4−(1−(4−フルオロフェニル)−2−{4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)ピペリジン0.14gをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム10mgを加えて、50℃で15分攪拌した。反応溶液を室温まで冷却しエーテルで希釈した後、25%アンモニア水溶液を滴下した。沈殿物をセライトで濾別した後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、油状の1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル−エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.13gを得た。
(3)1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.11gをメタノール4mlに溶解し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液1mlを加えた。溶液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄することで、1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 3塩酸塩を0.12gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表2に示した。
実施例15
1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 塩酸塩(光学活性体)の合成
実施例2の(6)で得た1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジンを、HPLC(chiralpak AD(ダイセル社製)、2φ×25cm、移動相:ヘキサン−イソプロパノール−ジエチルアミン=95:5:0.1、流速5.0ml/min)にて分割した。分割後、溶媒を減圧下濃縮しエタノールに溶解後、4M塩化水素/酢酸エチル溶液にて塩酸塩とした後、溶媒を減圧下濃縮し1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 塩酸塩(光学活性体)を得た。
(+)−1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 塩酸塩
[α]D 25=+15.8(c=0.24,MeOH)、保持時間 7.0分
m.p.193−195℃(エタノール)
(−)−1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルピペラジノ)エチル]−4−(4−ナフタレン−1−イル−ブチル)ピペラジン 塩酸塩
[α]D 25=−15.0(c=0.24,MeOH)、保持時間 10.9分
m.p.193−195℃(エタノール)
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例16
(+)−1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 4塩酸塩(表1中の化合物61)の合成
(1)2−クロロ−4’−フルオロアセトフェノン1.0gをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、氷冷下(S)−5,5−ジフェニル−2−メチル−3,4−プロパノ−1,3,2−オキサザボロリジン0.16g及び1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液7.0mlを加え10分間攪拌した。次いで、反応溶液に4M水酸化ナトリウム水溶液2mlを加え室温で4時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣をエーテルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC200、ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、油状の光学活性な2−(4−フルオロフェニル)オキシラン0.85gを得た。
(2)光学活性な2−(4−フルオロフェニル)オキシラン0.80gをエタノールに溶解し、1−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン3.2gを加えて、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、固体の光学活性な1−[2−ヒドロキシ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン1.2gを得た。
(3)光学活性な1−[2−ヒドロキシ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.12gとトリエチルアミン0.15mlを塩化メチレン5mlに溶解し、氷冷後、メタンスルホニルクロリド43μlを加え、室温にて30分間攪拌した。反応溶液にトリエチルアミン0.15mlと1−イソプロピルピペラジン2塩酸塩0.11gを続けて加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックスNH、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、(+)−1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.12gを得た。
(4)(+)−1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン0.12gをメタノール4mlに溶解し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液1mlを加えた。減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄することで、(+)−1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 4塩酸塩0.12gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
実施例17
(−)−1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 4塩酸塩(表1中の化合物62)の合成
(R)−5,5−ジフェニル−2−メチル−3,4−プロパノ−1,3,2−オキサザボロリジンを用いて、実施例16と同様な操作を行うことで、(−)−1−[2−(4−フルオロフェニル)−2−(4−イソプロピルピペラジノ)エチル]−4−[4−(2−メトキシナフタレン−1−イル)ブチル]ピペラジン 4塩酸塩0.12gを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表1に示した。
試験例1[MC4受容体結合実験]
MC4受容体結合実験は、Pharmacology & Toxicology,79,161−165,1996に掲載された方法に従って行った。ヒトMC4受容体をHEK−293細胞に発現させたヒトMC4受容体発現細胞膜はバイオリンクス社より購入した。細胞膜を2mMエチレンジアミン4酢酸、10mM塩化カルシウム及び100μMフェニルメチルスルフォニルフルオリドを含む50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)でホモジナイズした。ホモジネートを48,000×gで20分間、4℃にて遠心分離した。遠心分離により得られた沈査を同緩衝液で再ホモジナイズし、ホモジネートを48,000×gで20分間、4℃にて遠心分離した。この操作を2度繰り返した。沈査をタンパク質濃度100μg/mlとなるように2mMエチレンジアミン4酢酸、10mM塩化カルシウム、100μMフェニルメチルスルフォニルフルオリド及び0.1%ウシ血清アルブミンを含む50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)に懸濁し、粗膜標品として結合実験に用いた。粗膜標品(0.25ml、25μgタンパク)を[125I]Nle4−D−Phe7−α−MSH(最終濃度0.2nM)と25℃で120分間反応させた。反応終了後、反応液をレセプター結合実験用セルハーバスターを用い、0.5%ウシ血清を含む50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.4)に2時間浸したGF/Cガラス繊維濾紙上に吸引濾過した。濾紙上の放射活性をγカウンターにて測定した。1μMのNle4−D−Phe7−α−MSH存在下における結合量を非特異的結合とし、1μMのNle4−D−Phe7−α−MSH非存在下の結合である総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。被検薬は100%DMSO溶液に溶解し、[125I]Nle4−D−Phe7−α−MSHと同時に膜標品に添加した。10−9〜10−5濃度での抑制曲線からIC50値を算出した。その結果、例えば化合物4は164nMを示し、その光学活性体である化合物6は90nMを示した。
試験例2
ラットVogel試験(プロコンフリクト試験)におけるα−MSH及びMTIIの不安様症状惹起作用を検討した。
α−MSH及びMTIIはペニンスラより購入した。動物は雄性SD系ラット(体重220−240g。日本チャールスリバー)を使用した。48時間絶水したラットを各群5匹づつに分けて、被検薬投与群のラットには所定量のα−MSHあるいはMTIIを0.1%ウシ血清アルブミンを含む生理食塩水に溶解して調製した被検薬を、また被検薬無投与対照群のラットには0.1%ウシ血清アルブミンを含む生理食塩水をそれぞれ脳室内に投与(10μl/2分)した。投与30分後、ラットを実験装置に設置し、3分間の自由飲水行動を測定した。自由飲水時は飲水ノズルへの接触時間2秒間(累積時間)の飲水行動毎に0.4mAの電気刺激を負荷した。本試験における評価は電気刺激の負荷回数を用いて行った。結果を図1に示した。
図1中の記号#及び##はそれぞれダンネット検定により有意差検定を行った時、P<0.05及びP<0.01で0.1%ウシ血清アルブミンを含む生理食塩水である対照群と比較して有意な差があることを示す。
図1に示した結果から明らかな通り、対照群と比較して、被検薬であるMTII及びα−MSHを脳室内投与することにより、飲水回数は用量依存的に有意に減少した。
試験例3
ラットVogel試験(コンフリクト試験)における表1中の化合物4の抗不安作用を検討した。
動物は雄性SDラット(体重220−240g、日本チャールスリバー)を使用した。48時間絶水したラットを各群10匹づつに分けて、被検薬投与群のラットには所定量の表1中の化合物4を注射用生理食塩水に溶解して、0.5M水酸化ナトリウム液をpH4〜5になるまで加えることにより調製した被検薬を皮下注射により投与した。投与30分後、ラットを実験装置に設置し、3分間の自由飲水行動を測定した。自由飲水時は飲水ノズルへの接触時間2秒間(累積時間)の飲水行動毎に1.0mAの電気刺激を負荷した。本試験における評価は電気刺激の負荷回数を用いて行った。結果を図2に示した。
図2中の記号**はダンネット検定により有意差検定を行った時、P<0.01で飲水ノズルに電気刺激を負荷しない対照群と比較して有意な差があることを示し、記号##はダンネット検定により有意差検定を行った時、P<0.01で生理食塩水投与群で飲水ノズルに電気刺激を負荷した群と比較して有意な差があることを示す。
図2に示した結果から明らかな通り、非電気刺激負荷群のラットに対して電気刺激負荷群のラットは飲水回数が有意に減少した。しかし、この減少した飲水回数は表1中の化合物4を1mg/kg、3mg/kg又は10mg/kgの用量を皮下投与することにより有意に、かつ用量依存的に拮抗された。
試験例4
ラット強制水泳ストレス誘発不安モデルにおける表1中の化合物4の抗不安作用を検討した。
動物は雄性SDラット(体重220−240g、日本チャールスリバー)を使用した。ラットを各群10匹づつに分けて、被検薬投与群のラットには所定量の表1中の化合物4を注射用生理食塩水に溶解して、0.5M水酸化ナトリウム液をpH4〜5になるまで加えることにより調製した被検薬を皮下注射により投与した。投与30分後、水深25cmまで25℃の水を注入した内径20cm高さ40cmの黒色シリンダーにラットを入れることにより強制水泳ストレスを負荷した。2分間強制水泳ストレスを負荷し、強制水泳ストレス負荷5分後に高架式十字迷路試験において抗不安作用を検討した。
試験に用いた高架式十字迷路は、開放路(幅10cm、長さ50cm)及び閉鎖路(幅10cm、長さ50cm)の十字型迷路よりなり、開放路は1cm、閉鎖路は40cmの高さの透明のプレキシガラスで覆った。迷路は床とり50cmの位置に設置固定した。照度は装置の中央で40ルクスとした。ラットは十字迷路の中央に頭を閉鎖路に向けて置き測定を開始し、5分間の開放路における滞在時間を測定した。結果を図3に示した。
図3中の記号**はダンネット検定により有意差検定を行った時、P<0.01で強制水泳ストレスを負荷しない対照群と比較して有意な差があることを示し、記号##はダンネット検定により有意差検定を行った時、P<0.01で生理食塩水投与群で強制水泳ストレスを負荷した群と比較して有意な差があることを示す。
図3に示した結果から明らかな通り、非強制水泳ストレス負荷群のラットに比較して強制水泳ストレス負荷群のラットは開放路における滞在時間が著しく有意に減少した。しかし、この減少した開放路における滞在時間は表1中の化合物4を0.3mg/kg、1mg/kg又は3mg/kgの用量を皮下投与することにより有意に、かつ用量依存的に拮抗された。
試験例5
嗅球摘出ラットにおける表1中の化合物4の抗うつ作用を検討した。
動物は雄性SDラット(体重220−240g、日本チャールスリバー)を使用した。ラットをペントバルビタール麻酔下、嗅球を水流式アスピレーターに接続した金属製パイプにより吸引除去した。嗅球除去2週間後、ラットを各群10〜11匹づつに分けて、被検薬投与群のラットには所定量の表1中の化合物4を注射用生理食塩水に溶解して、0.5M水酸化ナトリウム液をpH4〜5になるまで加えることにより調製した被検薬を1日1回、2週間皮下注射により投与した。最終投与24時間後に直径70cmで25区画に分割された円形オープンフィールド装置中央にラットを設置し、3分間の区画交差数を測定した。結果を図4に示した。
図4中の記号**はダンネット検定により有意差検定を行った時、P<0.01で嗅球摘出しない対照群と比較して有意な差があることを示し、記号##はダンネット検定により有意差検定を行った時、P<0.01で生理食塩水投与群で嗅球摘出術を施した群と比較して有意な差があることを示す。
図4に示した結果から明らかな通り、非嗅球摘出群のラットに比較して嗅球摘出群のラットはオープンフィールドにおける区画交差数が有意に増加した。しかし、この増加したオープンフィールドにおける区画交差数は表1中の化合物4を1mg/kg、3mg/kg又は10mg/kgの用量を皮下投与することにより有意に、かつ用量依存的に拮抗された。
以上の結果から、MC4受容体アンタゴニストとして作用を示す化合物は不安様症状及びうつ様症状を抑制する作用を有することから、うつ症又は不安神経症治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
図1は、試験例2のラットVogel試験による不安様症状惹起作用試験の結果を示す。
図2は、試験例3のラットVogel試験による抗不安作用試験の結果を示す。
図3は、試験例4のラット強制水泳ストレス誘発不安モデルにおける抗不安作用試験の結果を示す。
図4は、試験例5の嗅球摘出ラットにおける抗うつ作用試験の結果を示す。
Claims (12)
- MC 4 受容体アンタゴニストを有効成分とする不安神経症又はうつ症治療薬。ここで、MC4受容体アンタゴニストは、式[1]
[式中、Ar1はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基又は置換ナフチル基であり、Ar2はナフチル基、置換ナフチル基、キノリル基、式
(式中、R4は水素原子又はハロゲン原子であり、X−YはCH−NH、CH−O、CH−S又はN−Oである。)で表される基又は式
(式中、R5は水素原子、水酸基又はC1−10アルコキシ基である。)で表される基であり、R1は水素原子、C1−10アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−10アルケニル基、フェニル基、1−シアノエチル基、ピリミジン−2−イル基又はアミジル基であり、R2及びR3は同一又は相異なって水素原子又はC1−10アルキル基であり、A−BはN−CH2、CH−CH2、C(OH)−CH2又はC=CHであり、T 1 は単結合、−N(R6)−(R6は水素原子又はC1−10アルキル基である。)、−O−、−CH=CH−又は−C(=O)−であり、nはT1が単結合、−CH=CH−又は−C(=O)−のときは1〜10の整数であり、T1が−N(R6)−又は−O−のときは2〜10の整数である。]で表されるピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩である。 - 式[1]において、Ar1がフェニル基又は置換フェニル基であり、Ar2がナフチル基又は置換ナフチル基である請求項1に記載の不安神経症又はうつ症治療薬。
- 式[1]において、Ar1がフェニル基又は置換フェニル基であり、Ar2がナフチル基又は置換ナフチル基であり、R1が水素原子、C1−10アルキル基又はC3−8シクロアルキル基であり、R2及びR3が水素原子であり、A−BがN−CH2又はCH−CH2であり、T1が単結合である請求項1に記載の不安神経症又はうつ症治療薬。
- 置換フェニル基がC1−10アルキル基、C1−10アルコキシ基、ベンジルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、C1−6アルキル基が1又は2個置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された1〜3個の基で置換されたフェニル基であり、置換ナフチル基がC1−10アルキル基、C1−10アルコキシ基、水酸基、C1−6アルコキシカルボニルメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、ハロゲン原子、アミノ基及びC1−6アルキル基が1又は2個置換したアミノ基から任意に選択された1〜3個の基で置換されたナフチル基である請求項1〜3のいずれかに記載の不安神経症又はうつ症治療薬。
- 置換フェニル基がC1−10アルキル基、C1−10アルコキシ基、ベンジルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、C1−6アルキル基が1又は2個置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された1〜3個の基で置換されたフェニル基である請求項5に記載の不安神経症又はうつ症治療薬。
- 式[1]
[式中、Ar1はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基又は置換ナフチル基であり、Ar2はナフチル基、置換ナフチル基、キノリル基、式
(式中、R4は水素原子又はハロゲン原子であり、X−YはCH−NH、CH−O、CH−S又はN−Oである。)で表される基又は式
(式中、R5は水素原子、水酸基又はC1−10アルコキシ基である。)で表される基であり、R1は水素原子、C1−10アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C3−10アルケニル基、フェニル基、1−シアノエチル基、ピリミジン−2−イル基又はアミジル基であり、R2及びR3は同一又は相異なって水素原子又はC1−10アルキル基であり、A−BはN−CH2、CH−CH2、C(OH)−CH2又はC=CHであり、T1は単結合、−N(R6)−(R6は水素原子又はC1−10アルキル基である。)、−O−、−CH=CH−又は−C(=O)−であり、nはT1が単結合、−CH=CH−又は−C(=O)−のときは1〜10の整数であり、T1が−N(R6)−又は−O−のときは2〜10の整数である。]で表されるピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。 - 式[1]において、Ar1がフェニル基又は置換フェニル基であり、Ar2がナフチル基又は置換ナフチル基である請求項7に記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
- 式[1]において、Ar1がフェニル基又は置換フェニル基であり、Ar2がナフチル基又は置換ナフチル基であり、R1が水素原子、C1−10アルキル基又はC3−8シクロアルキル基であり、R2及びR3が水素原子であり、A−BがN−CH2又はCH−CH2であり、T1が単結合である請求項7に記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
- 置換フェニル基がC1−10アルキル基、C1−10アルコキシ基、ベンジルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、C1−6アルキル基が1又は2個置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された1〜3個の基で置換されたフェニル基であり、置換ナフチル基がC1−10アルキル基、C1−10アルコキシ基、水酸基、C1−5アルコキシカルボニルメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、ハロゲン原子、アミノ基及びC1−6アルキル基が1又は2個置換したアミノ基から任意に選択された1〜3個の基で置換されたナフチル基である請求項7〜9のいずれかに記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
- 置換フェニル基がC1−10アルキル基、C1−10アルコキシ基、ベンジルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、C1−6アルキル基が1又は2個置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された1〜3個の基で置換されたフェニル基である請求項11に記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
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US20070021433A1 (en) | 2005-06-03 | 2007-01-25 | Jian-Qiang Fan | Pharmacological chaperones for treating obesity |
US7834017B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-11-16 | Palatin Technologies, Inc. | Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents |
US20080108574A1 (en) * | 2006-09-27 | 2008-05-08 | Braincells, Inc. | Melanocortin receptor mediated modulation of neurogenesis |
EP2072050A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-24 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Compounds with anti-emetic effect |
WO2011026959A1 (de) | 2009-09-07 | 2011-03-10 | Vifor (International) Ag | Neue ethandiamin-hepcidin-antagonisten |
US8609672B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-12-17 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
CA2825098C (en) | 2011-01-27 | 2020-03-10 | Universite De Montreal | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1317053A (fr) * | 1961-03-17 | 1963-02-01 | Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa | Nouveaux dérivés de la pipérazine, et procédé de préparation |
DE2038206A1 (de) * | 1969-07-31 | 1971-02-25 | Yoshitomi Pharmaceutical | 11-(4-substituerte-1-Piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]-thiazepine |
JPS6323874A (ja) * | 1986-07-09 | 1988-02-01 | アデイ−ル エ コンパニ− | 2,6−ピペラジンジオンの新しい誘導体、その製造方法及びその含有医薬組成物 |
JPH04257570A (ja) * | 1990-10-03 | 1992-09-11 | John Wyeth & Bros Ltd | ピペラジン誘導体 |
JPH0641071A (ja) * | 1991-09-06 | 1994-02-15 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | インドール酢酸エステル誘導体 |
WO1999064002A1 (en) * | 1998-06-11 | 1999-12-16 | Merck & Co., Inc. | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists |
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Patent Citations (6)
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