KR20030001507A - 신규한 티오크로만 유도체 및 이것의 트롬빈 억제제로서의용도 - Google Patents

신규한 티오크로만 유도체 및 이것의 트롬빈 억제제로서의용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20030001507A
KR20030001507A KR1020027015397A KR20027015397A KR20030001507A KR 20030001507 A KR20030001507 A KR 20030001507A KR 1020027015397 A KR1020027015397 A KR 1020027015397A KR 20027015397 A KR20027015397 A KR 20027015397A KR 20030001507 A KR20030001507 A KR 20030001507A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
compounds
alkyl
group
Prior art date
Application number
KR1020027015397A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100874393B1 (ko
Inventor
안데르손키엘
잉그하르트토드
카를손올레
린스코텐마르셀
니스트룀얀-에릭
선덴군넬
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20030001507A publication Critical patent/KR20030001507A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100874393B1 publication Critical patent/KR100874393B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 특히 트롬빈의 억제가 요구되는 증상(예, 혈전증)의 치료에서 트롬빈과 같은 트립신류 프로테아제의 경쟁적인 억제제로서 또는 그 억제제의 프로드러그로서 유용하거나, 또는 항응고제로서 유용한 하기 화학식 I 및 IA의 화합물을 제공한다.
화학식 I
화학식 IA
상기 식 중, Y, R1, R2, R3, D1및 D2는 명세서에 주어진 의미를 갖는다.

Description

신규한 티오크로만 유도체 및 이것의 트롬빈 억제제로서의 용도{NEW THIOCHROMANE DERIVATIVES AND THEIR USE AS THROMBIN INHIBITORS}
혈액 응고는 지혈(즉, 손상된 혈관으로부터 혈액 손실의 방지) 및 혈전증(즉, 경우에 따라서는 혈관 폐색을 유발하는, 혈관에서의 혈액 응괴의 형성)에 모두 연관된 중요한 과정이다.
응고는 복잡한 일련의 효소 반응의 결과이다. 이러한 일련의 반응에서 결정적인 단계 중 하나는 프로효소 프로트롬빈의 활성 효소 트롬빈으로의 전환 단계이다.
트롬빈은 응고에 중심 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 트롬빈은 혈소판을 활성화시켜 혈소판 응집을 유발시키고, 피브리노겐을 피브린 단량체로 전환시켜 자발적으로 피브린 중합체로 중합시키며, XIII 인자를 활성화시키고 이어서 중합체를가교결합시켜 불용성 피브린을 형성시킨다. 더구나, 트롬빈은 V 인자 및 VIII 인자를 활성화시켜 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 "양성 피드백" 생성을 유발한다.
혈소판의 응집, 그리고 피브린의 형성 및 가교결합을 억제시킴으로써, 트롬빈의 효과적인 억제제는 항혈전 활성을 나타낼 것으로 기대된다. 게다가, 항혈전 활성은 양성 피이드백 메카니즘을 효과적으로 억제시킴으로써 강화될 것으로 기대된다.
또한, 트롬빈 억제제의 프로드러그의 투여는,
(a) 그러한 억제제의 투여 후 특정한 약력학적 특성, 및
(b) 그러한 억제제와 관련된 특정한 부작용의 만연
에서 개선점을 나타낼 수 있는 것으로 알려져 있다.
트롬빈의 저분자량 억제제의 초기 개발은 문헌[Claesson, Blood Coagul. Fibrinol. (1994)5, 411]에 설명되어 있다.
문헌[Blomback 등, J. Clin. Lab. Invest. 24, supl. 107, 59, (1969)]은 피브리노겐 Aα사슬에 있어 절단 부위 주위에 위치한 아미노산 서열을 주성분으로 하는 트롬빈 억제제를 보고하고 있다. 이 문헌의 저자들은 논의된 아미노산 서열 중 트리펩티드 서열 Phe-Val-Arg(P9-P2-P1, 이후에는 P3-P2-P1 서열이라고 칭함)이 가장 효과적인 억제제임을 제안하고 있다.
P1 위치에서 α,ω-아미노알킬 구아니딘을 함유한 디펩티딜 유도체를 주성분으로 하는 트롬빈 억제제는 미국 특허 제4,346,078호 및 국제 특허 출원 WO 93/11152호로부터 공지되어 있다. 또한, 구조적으로 관련된 유사한 디펩티딜 유도체도 보고되어 있다. 예를 들면, 국제 특허 출원 WO 94/29336호는, 예를 들면 P1 위치에서 아미노메틸 벤즈아미딘, 시클릭 아미노알킬 아미딘 및 시클릭 아미노알킬 구아니딘을 함유한 화합물을 개시하고 있다(국제 특허 출원 WO 97/23499호는 이러한 화합물 중 특정 화합물의 프로드러그를 개시하고 있다). 유럽 특허 출원 제0 648 780호는, 예를 들면 P1 위치에서 시클릭 아미노알킬 구아니딘을 함유한 화합물을 개시하고 있다.
P1 위치에서 시클릭 아미노알킬 구아니딘(예를 들면, 3- 또는 4- 아미노메틸-1-아미디노피페리딘)을 또한 갖고 있는 펩티딜 유도체를 주성분으로 하는 트롬빈 억제제는 유럽 특허 출원 제0 468 231호, 제0 559 046호 및 제0 641 779호로부터 공지되어 있다.
P1 위치에서 아르기닌 알데히드를 함유한 트리펩티딜 유도체를 주성분으로 하는 트롬빈 억제제는 유럽 특허 출원 제0 185 390호에 최초 개시되어 있다.
보다 최근에는 P3 위치에서 변형된 아르기닌 알데히드를 주성분으로 하는 펩티딜 유도체가 보고되어 있다. 예를 들면, 국제 특허 출원 WO 93/18060호는 P3 위치에서의 히드록시산을 개시하고 있고, 유럽 특허 출원 제0 526 877호는 P3 위치에서의 데스-아미노산을 개시하고 있으며, 유럽 특허 출원 제0 542 525호는 P3 위치에서의 0-메틸 만델산을 개시하고 있다.
또한, P1 위치에서 친전자성 케톤을 주성분으로 하는 세린 프로테아제(예를 들면, 트롬빈)의 억제제도 공지되어 있다. 예를 들면, 유럽 특허 출원 제0 195 212호는 P1 위치에서의 펩티딜 α-케토 에스테르 및 아미드를 개시하고 있고, 유럽 특허 출원 제0 362 002호는 P1 위치에서의 플루오로알킬아미드 케톤을 개시하고 있으며, 유럽 특허 출원 제0 364 344호는 P1 위치에서의 α,β,δ-트리케토 화합물을 개시하고 있고, 유럽 특허 출원 제0 530 167호는 P1 위치에서의 아르기닌의 α-알콕시 케톤 유도체를 개시하고 있다.
아르기닌의 C-말단 보론산 유도체 및 이것의 이소티오우로늄 유사체를 주성분으로 하는 트립신류 세린 프로테아제의 구조적으로 상이한 다른 억제제는 유럽 특허 출원 제0 293 881호로부터 공지되어 있다.
보다 최근에는 펩티딜 유도체를 주성분으로 하는 트롬빈 억제제는 유럽 특허 출원 제0 669 317호 및 국제 특허 출원 WO 95/35309호, WO 95/23609호, WO 96/25426호, WO 97/02284호, WO 97/46577호, WO 96/32110호, WO 96/31504호, WO 96/03374호, WO 98/06740호, WO 97/49404호 및 WO 99/29664호에 개시되어 있다. 트롬빈 억제제의 특정한 프로드러그는 WO 97/33576호에 개시되어 있다.
WO 98/57932호 및 WO 00/35869호는 P3 위치에서 융합된 바이시클릭산 또는 트리시클릭산을 함유한 펩티딜 유도체를 주성분으로 하는 트롬빈 억제제 및 이 트롬빈 억제제의 프로드러그를 개시하고 있다.
그러나, 트롬빈과 같은 트립신류 세린 프로테아제의 효과적인 억제제에 대한 수요가 여전히 존재하고 있다. 또한, 유리한 약력학적 프로필(예를 들면, 낮은 클리어란스)을 갖고 있고, 경구적으로 생체 이용 가능하며, 다른 세린 프로테아제, 특히 지혈과 관련된 프로테아제보다 트롬빈을 억제시키는 데 선택적인 화합물에 대한 수요도 여전히 존재하고 있다. 트롬빈에 대하여 경쟁적인 억제 활성을 나타내는화합물은 항응고제로서 특히 유용할 것으로 기대되므로, 혈전증 및 관련 장애의 요법 치료에 사용된다.
본 발명은 약학적으로 유용한 신규 화합물, 구체적으로 트립신류 세린 프로테아제, 특히 트롬빈의 경쟁적인 억제제이거나 또는 상기 트립신류 세린 프로테아제, 특히 트롬빈의 경쟁적인 억제제의 프로드러그인 화합물, 이것의 약제로서의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물을 제조하기 위한 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체를 제공하며, 이후에는 상기 화합물을 "본 발명의 화합물"이라고 칭한다.
상기 식 중,
Y는 S(O) 또는 S(O)2를 나타내고,
R1은 할로를 나타내며,
R2는 H, 할로 또는 C1-4알콕시(후자의 기는 1개 이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨)를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 "약학적으로 허용 가능한 유도체"라는 용어는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 적당한 염은 무기산(예를 들면, 할로겐화수소) 부가염 및 유기산(예를 들면, 아세트산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로아세트산) 부가염을 포함한다.
R2가 나타낼 수 있는 알콕시기의 알킬 부분은 탄소 수가 충분한 경우 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있고, 포화 또는 불포화될 수 있으며, 고리화, 비고리화 또는 부분 고리화/비고리화될 수 있고/있거나, 또는 O 원자에 의해 임의로 차단될 수 있다.
R1및 R2가 나타낼 수 있고, R2가 치환될 수 있는 할로기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
약어는 본 명세서의 종결 부분에 열거한다.
언급할 수 있는 본 발명의 화합물은 Y가 S(O)2를 나타내는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은,
R1이 클로로를 나타내고,
R2가 H, 할로 또는 C1-2알콕시(후자의 기는 1개 이상의 할로(예를 들면, 플루오로)기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은,
R1이 클로로를 나타내고,
R2가 H, 클로로, OCHF2, OCF3또는 특히 OCF3을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 후술하는 실시예의 화합물, 특히 실시예 1의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 또한 본 발명은
(i) 하기 화학식 III(식 중, Y, R1및 R2는 전술한 바와 같음)의 화합물을 4-아미디노벤질-2-아제티딘카르복사미드(예를 들면, 국제 특허 출원 WO 97/02284호를 참조할 수 있음)와, 예를 들면 커플링제(예를 들면, EDC, DCC, HBTU, HATU, TBTU, PyBOP 또는 DMF 중의 옥살릴 클로라이드), 적당한 염기(예를 들면, 피리딘, 2,4,6-콜리딘, DMAP, TEA 또는 DIPEA) 및 적당한 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재 하에 커플링 반응시키는 공정,
(ii) 하기 화학식 IV(식 중, Y, R1및 R2는 전술한 바와 같음)의 화합물을 파라-아미디노벤질아민과, 예를 들면 커플링제(예를 들면, DMF 중의 옥살릴 클로라이드, EDC, DCC, HBTU, HATU, PyBOP 또는 TBTU), 적당한 염기(예를 들면, 피리딘, DMAP, TEA, 2,4,6-콜리딘 또는 DIPEA) 및 적당한 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 DMF)의 존재 하에 커플링 반응시키는 공정, 또는
(iii) 하기 화학식 V(식 중, R1및 R2는 전술한 바와 같음)의 상응하는 화합물을, 예를 들면 적당량의 적합한 산화제(예를 들면, mCPBA, 과산화수소 또는 칼륨 퍼옥시모노설페이트) 및 적당한 유기 용매(예를 들면, CH2Cl2, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물)의 존재 하에, 그리고 임의로 적당한 양성자성 산(예를 들면, 아세트산)의 존재 하에 완전 산화 반응(Y가 S(O)2인 화학식 I의 화합물의 경우) 또는 부분 산화 반응(Y가 S(O)인 화학식 I의 화합물의 경우)시키는 공정
을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
당업자라면, 부분 산화 반응의 경우에는 입체 이성질체의 혼합물을 얻을 수 있으며, 이 혼합물을 당업자에게 공지된 기법(예를 들면, 크로마토그래피 또는 키랄 크로마토그래피)에 의해 분리할 수 있다는 점을 이해할 것이다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 VI(식 중, R1및 R2는 전술한 바와 같음)의 화합물을, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 합성((iii) 공정 단계)에 대하여 전술한 바와 같은 조건 하에 완전 산화 반응시키거나 또는 부분 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물을, 전술한 바와 같이, 아제티딘-2-카르복실산과, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 합성(예를 들면, (i) 및 (ii) 공정 단계를 참조할 수 있음)에 대하여 전술한 것과 같은 조건 하에 커플링 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
대안으로, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 VII(식 중, R1및 R2은 전술한 바와 같음)을, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 합성((iii) 공정 단계)에 대하여 전술한 것과 같은 조건 하에 완전 산화 반응시키거나 또는 부분 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 V의 화합물은 펩티드 커플링 기법에 따라, 예를 들면 화학식 I의 화합물에 대하여 전술한 방법(예를 들면, (i) 및 (ii) 공정 단계)과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 필요한 경우, 화학식 VII의 화합물도 이러한 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 공지된 기법 및/또는 표준 기법을 이용하면 얻을 수 있다.
예를 들면, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VIII(식 중, R1및 R2는 전술한 바와 같음)의 화합물을,
(a) 하기 화학식 IX의 화합물(식 중, R"는 H 또는 (CH3)3Si를 나타냄)과, 예를 들면 실온 또는 고온(예를 들면, 100℃ 이하)에서 적당한 유기 용매(예를 들면, 클로로포름 또는 디클로로메탄)의 존재 하에, 그리고 필요한 경우 적당한 염기(예를 들면, TEA) 및/또는 적당한 촉매 계(예를 들면, 벤질암모늄 클로라이드 또는 요오드화아연)의 존재 하에 반응시키고, 이어서 산(예를 들면, HCl 또는 H2SO4)의 존재 하에, 예를 들면 20℃에서 (예를 들면, 문헌[Bigge 등, J. Med. Chem. (1993) 326, 1977]에 기재된 방법에 따라 또는 그 방법과 유사하게) 가수분해 반응을 수행한 후, 이어서 알칼리 조건 하에(예를 들면, 물 및 수산화리륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에) 가수분해 반응을 수행하여 유리 산을 생성시키는 공정,
(b) NaCN 또는 KCN과, 예를 들면 NaHSO3및 물의 존재 하에 반응시키고, 이어서 가수분해 반응을 수행하는 공정, 또는
(c) 클로로포름과, 예를 들면 고온(실온 이상 내지 100℃ 이하)에서 적당한 염기(예를 들면, 수산화나트륨)의 존재 하에, 그리고 필요한 경우, 적당한 촉매 계(예를 들면, 벤질암모늄 클로라이드)의 존재 하에 반응시키고, 이어서 가수분해 반응을 수행하는 공정
에 의해 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물의 거울상 이성질체 형태(즉, CO2H기에 대하여 α-위치에 존재하는 C-원자 주위에 치환체의 상이한 배열을 갖고 있는 화합물)는 당업자에게 공지된 기법에 의해(예를 들면, 키랄 크로마토그래피 매체를 사용하는 크로마토그래피 기법에 의해) 분리할 수 있다.
대안으로, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 X(식 중, R1및 R2는 전술한 바와 같음)의 화합물을, 당업자에게 공지된 조건 하에, 예를 들면 저온(예, 0℃)에서), 예를 들면 적당한 용매(예, t-부탄올)의 존재 하에 상업용 시약 AD-mix-βTM를 사용하여 강력한 입체 선택적인 디히드록시화 반응을 수행하고, 이어서 형성된 중간체를, 예를 들면 공기 스트림 및 아세톤/물 중의 Pt/C(5%)의 존재 하에 고온(예, 75℃)에서 산화 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 공지된 기법 및/또는 표준 기법을 이용하면 얻을 수 있다. 예를 들면, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 XI(식 중, L1은 OH, C1-4알콕시, (임의로 1개 이상의 할로 원자에 의해 치환된) C1-4아실옥시 또는 할로와 같은 이탈기를 나타내고, R1및 R2는 전술한 바와 같음)의 화합물을, 예를 들면 적당한 촉매(예, 트리플루오로아세트산 무수물, H2SO4와 같은 양성자성 산 또는 BF3와 같은 루이스산)의 존재 하에, 그리고 임의로 적당한 용매(예, CH2Cl2)의 존재 하에 고리화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 공지된 기법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 XI의 화합물은 하기 화학식 XII(식 중, R1및 R2은 전술한 바와 같음)의 화합물을 하기 화학식 XIII(식 중, L2는 할로와 같은 이탈기를 나타내고, Rx는 C1-6알킬을 나타냄)의 화합물과, 예를 들면 실온 내지 환류 온도에서 적당한 염기(예, 트리에틸아민 또는 Cs2CO3) 및 적당한 용매(예, 에틸 아세테이트 또는 아세톤)의 존재 하에 반응시키고, 이어서 당업자에게 공지된 조건 하에 ORx기를 L'기로 전환 반응시킴으로써(예를 들면, L'이 OH를 나타내는 것인 화학식 XI의 화합물의 경우, 알칼리 조건 하에 가수분해 반응을 수행함으로써) 제조할 수 있다.
화학식 IX, X, XII 및 XIII의 화합물 및 이들의 유도체는 시중에서 구입 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 적당한 시약 및 반응 조건(예, 후술한 바와 같음)을 사용하여 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 표준 기법에 따라 본 명세서에 설명된 방법와 유사한 방법에 의해, 또는 통상의 합성 절차에 의해 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상의 기법을 이용하여 그 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
화학식 I, III, IV, V, VI, VII, VIII, X, XI 및 XII의 화합물에 있어서 방향족 고리 상의 치환체는 당업자에게 공지된 기법을 이용하여 도입 반응 및/또는 상호 전환 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 할로는 적당한 할로겐화제와, 후술한 바와 같이, 반응시킴으로써 방향족 고리 내로, 그리고 R2가 나타낼 수 있는 알콕시기의 알킬 부분 내로 모두 도입 반응시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유도체는 화학식 I의 화합물의 "보호된" 유도체 및/또는 화학식 I의 화합물의 프로드러그로서 작용하는 화합물을 포함한다.
이러한 측면에서, 본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염인 본 명세서에 정의된 화학식 I의 화합물의 유도체를 제공한다.
상기 식 중,
Y, R1및 R2는 전술한 바와 같고,
D1및 D2는 독립적으로 H, -OR7또는 R8을 나타내거나, 또는 D1, D2및 R3은 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 하기 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 시클릭기를 형성하며,
상기 식 중,
파선은 벤젠 고리에 대한 결합점을 가리키고,
R3은 H를 나타내거나, 또는 R3, D1및 D2는 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 시클릭기를 형성하며,
R4및 R5은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고,
R6은 H, C1-6알킬(후자의 기는 1개 이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨) 또는 C(O)OR12를 나타내며,
R7은 H, C6-10아릴, C1-10알킬(후자의 기는 1개 이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨), C1-3알킬페닐, -C(R9a)(R9b)R10, -C(O)R11a, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14또는 -(CH2)n(0)mR15를 나타내고,
R8은 -C(R9a)(R9b)R10, -C(O)R11b또는 -C(O)OR12를 나타내며,
R9a및 R9b는 각각 존재하는 경우 독립적으로 H 또는 C1-6알킬을 나타내고,
R10은 각각 존재하는 경우 -OC(O)R16a, -OC(O)OR17, -N(R18a)C(O)OR17또는 -OC(O)N(R18b)R17을 나타내며,
R11a및 R11b는 각각 존재하는 경우 독립적으로 C6-10아릴, C1-3알킬페닐(후자의 2가지 기는 C1-6알킬 및 할로 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨), -[C(R19a)(R19b)]pOC(O)R16b를 나타내거나, 또는 R11a는 (C1-6알콕시, C1-6아실옥시, 아미노 또는 할로에 의해 임의로 치환된) C1-17알킬을 나타내거나 또는 R11b는 C1-6알킬을 나타내고,
R12는 각각 존재하는 경우 (C1-6알콕시, C1-6아실옥시, -Si(R20a)(R20b)(R20c) 및 할로 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된) C1-17알킬, C6-10아릴, C1-3알킬페닐(후자의 2가지 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), -[C(R19a)(R19b)]qOC(O)R16b또는 -CH2R21을 나타내며,
R13은 H 또는 C1-7알킬을 나타내거나, 또는 R14와 함께 C4-5알킬렌을 나타내고,
R14는 C6-10아릴 또는 C1-10알킬(후자의 기는 OH, 할로, CO2H, C1-6알콕시, C1-6아실옥시 및 C6-10아릴 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R13과 함께 C4-5알킬렌을 나타내며,
R15는 1개 이상의 -OC(O)C(H)(R22)N(G)(Ga)기에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬을 나타내고,
R16a, R16b및 R17은 각각 존재하는 경우 독립적으로 C6-10아릴 또는 C1-17알킬(후자의 기는 -OH, 할로, -CO2H, C1-6알콜시, C1-6아실옥시 및 C6-10아릴 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R16b는 (C1-6알킬 및 할로 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된) C1-6알콕시를 나타내며,
R18a및 R18b는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고,
R19a및 R19b는 각각 존재하는 경우 독립적으로 H 또는 C1-6알킬을 나타내며,
R20a및 R20b는 각각 존재하는 경우 독립적으로 C1-6알킬 또는 페닐을 나타내고,
R21은 하기 화학식 IIf의 구조 단편을 나타내며,
R22는 C3-4알킬을 나타내고,
G 및 Ga는 독립적으로 H, 아미노 보호기를 나타내거나, 또는 G 및 Ga는 함께 아미노 보호기를 나타내고,
m은 0 또는 1을 나타내며,
n은 1, 2 또는 3을 나타내고,
p는 3 또는 4를 나타내며,
q는 2 또는 3을 나타내고,
단,
(a) D1및 D2는 모두 H를 나타내지 않으며,
(b) D1및 D2중 하나가 -OR7을 나타내는 경우, 나머지 다른 하나는 H를 나타내야 한다.
화학식 IA의 화합물의 적당한 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무기산(예, 할로겐화수소) 부가염 및 유기산(예, 아세트산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로아세트산) 부가염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 호변이성질현상(tautomerism)을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 이것의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 특히, 언급할 수 있는 호변이성질체 형태는 화학식 IA의 화합물에 있어서 아미딘 작용기 내의 이중 결합의 위치 및 치환체 D1및 D2의 위치와 결합되어 있는 것들을 포함한다.
불명료함을 피하기 위해, 화학식 IA의 화합물 내에서 치환체 D1및 D2는 서로 완전히 독립적이다. 예를 들면, D1및 D2는 모두 R8에 의해 표현될 수 있는데, 양자의 경우에서 R8은 -C(O)R11b를 나타내고, 여기서 R11b는 양자의 경우에서 C1-6알킬을 나타낸다. 그러나, 이러한 실예에서, C1-6알킬기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 화학식 IA의 화합물은 2개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 광학 이성질현상 및/또는 부분입체 이성질현상을 나타낼 수 있다. 모든 부분입체 이성질체는 통상의 기법, 예를 들면 크로마토그래피 기법 또는 분별 결정 기법을 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 통상의 기법, 예를 들면 분별 결정 기법 또는 HPLC 기법을 이용하여 화합물의 라세미 혼합물 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 단리할 수 있다. 대안으로, 소정의 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않는 조건 하에 적당한 광학 활성 출발 물질을 반응시킴으로써, 또는 예를 들면 호모키랄(homochiral) 산을 사용하여 유도화시키고, 이어서 통상의 수단(예, HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피)으로 부분입체 이성질체 유도체를 분리함으로써 제조할 수 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸(예, 2-나프틸) 및 등을 포함한다. 다른 특별한 언급이 없는 한, 아릴기는 C1-6알킬 및 할로 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
화학식 IA의 화합물에서, 알킬기 및 알킬렌기 뿐만 아니라 알콕시기, 알킬페닐기 및 아실옥시기의 알킬 부분은, 탄소 수가 충분한 경우, 직선형 또는 분지쇄형일 수 있고, 포화 또는 불포화될 수 있으며, 고리화, 비고리화 또는 부분 고리화/비고리화될 수 있고/있거나, 또는 O 원자에 의해 임의로 차단될 수 있다. 당업자라면, 화학식 IA의 화합물 내의 알킬기가 시클릭이고 산소에 의해 차단되는 경우, 상기 알킬기는 테트라히드로푸라닐 또는 (적당한 경우) 테트라히드로피라닐과 같은 산소 함유 헤테로사이클을 나타낼 수 있다는 점을 이해할 것이다.
화학식 IA의 화합물에서 할로기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아미노 보호기"라는 용어는 개시 내용이 본 명세서에 참고 인용되어 있는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 제2판, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience(1991)]에서, 특히 이 문헌 중 제목이"Protection for the Amino Group"(pp. 309∼315 참조)으로 명칭된 장의 서두에 색인되어 있는 것들을 포함한다.
따라서, 아미노 보호기의 특정 예는,
(a) 카르바메이트기(예, 메틸, 시클로프로필메틸, 1-메틸-1-시클로프로필메틸, 디이소프로필메틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 2-푸라닐메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-메틸티오에틸, 2-메틸-설포닐에틸, 2(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-포스포니오에틸, 1,1-디메틸프로피닐, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복사미도)프로필, 1,1-디메틸-3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 1-메틸-1-(1-아다만틸)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(3,5-디-메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 이소부틸, t-부틸, t-아밀, 시클로부틸, 1-메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-메틸시클로헥실, 1-아다만틸, 이소보르닐, 비닐, 알릴, 신나밀, 페닐, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, m-니트로페닐, S-페닐, 8-퀴놀리닐, N-히드록시피페리디닐, 4-(1,4-디메틸피페리디닐), 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, 벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, p-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, p-데실옥시벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, p-브로모벤젤, 클로로벤질, 2,4-디클로로-벤질, p-시아노벤질, o-(N,N-디메틸-카르복사미도벤질)벤질, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디히드록시보릴)벤질, p-(페닐아조)벤질, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸, 페닐(o-니트로페닐)메틸, 디(2-피리딜)메틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 이소니코티닐 또는 S-벤질 카르바메이트기),
(b) 아미드기(예, N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-디클로로아세틸,N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, N-아세틸피리미디늄, N-3-페닐프로피오닐, N-3-(p-히드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-이소부티릴, N-o-니트로신나모일, N-피콜린오일, N-(N'-아세틸-메티오닐), N-(N'-벤조일페닐알라닐), N-벤조일, N-p-페닐벤조일, N-p-메톡시벤조일, N-o-니트로벤조일 또는 N-o-(벤조일옥시메틸)벤졸일 아미드기),
(c) 알킬기(예, N-알릴, N-펜아실, N-3-아세톡시프로필, N-(4-니트로-1-시클로헥실-2-옥소-피롤린-3-일), N-메톡시메틸, N-클로로에톡시메틸, N-벤질옥시메틸, N-피발로일옥시메틸, N-2-테트라히드로피라닐, N-2,4-디니트로페닐, N-벤질, N-3,4-디메톡시벤질, N-o-니트로벤질, N-디(p-메톡시페닐)메틸, N-트리페닐메틸, N-(p-메톡시페닐)디페닐메틸, N-디페닐-4-피리딜메틸, N-2-피콜릴 N'-옥사이드 또는 N-디벤조수베릴 기),
(d) 포스피닐기 및 포스포릴기(예, N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디에틸포스포릴, N-디벤질포스포릴 또는 N-페닐포스포릴 기),
(e) 설페닐기(예, N-벤젠설페닐, N-o-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-펜타클로로벤젠설페닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠설페닐 또는 N-트리페닐메틸설페닐 기),
(f) 설포닐기(예, N-벤젠설포닐, N-p-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐, N-톨루엔설포닐, N-벤질설포닐, N-p-메틸벤질설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐 또는 N-펜아실설포닐 기), 및
(g) N-트리메틸실릴기
를 포함한다.
하기 화학식의 단편이 S-배열로 존재하는 것인 화학식 I의 화합물 및 화학식 IA의 화합물이 바람직하다.
하기 화학식의 단편이 R-배열로 존재하는 것인 화학식 I의 화합물 및 화학식 IA의 화합물이 바람직하다.
상기 2가지 단편에서 결합선 상의 파선은 단편의 결합 위치를 나타낸다.
화학식 IA의 화합물은 화학식 I의 화합물과 유사한 방식으로 화학식 I의 하합물로부터 직접 제조하거나, 또는 적절히 채택된 절차를 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용된 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 측면에서, 화학식 IA의 화합물을 제조하는 데 이용할 수 있는 방법은,
(1) D1및 D2중 하나가 -OR7(여기서, R7은 H, C6-10아릴, C1-10알킬(후자의 기는 1개 이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-3알킬페닐을 나타냄)을 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, 하기 화학식 XIV(식 중, Y, R1및 R2는 전술한 바와 같음)의 화합물을 하기 화학식 XV(식 중, Ra는 H, C6-10아릴, C1-10알킬(후자의 기는 1개 이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-3알킬페닐을 나타냄)의 화합물과, 예를 들면 40℃ 내지 60℃에서, 적당한 염기(예, TEA) 및 적당한 유기 용매(예, THF, CH3CN, DMF 또는 DMSO)의 존재 하에 반응시키고, 임의로 상기 화학식 XIV의 화합물을 기체상 HCl로, 저급 알킬(예, C1-6알킬) 알콜(예, 에탄올)의 존재 하에, 예를 들면 0℃에서 예비 처리하여 필요한 경우 단리할 수 있는 하기 화학식 XVI(식 중, Rb는 저급(예, C1-6)알킬, 예컨대 에틸을 나타내고, Y, R1및 R2는 전술한 바와 같음)의 화합물을 형성시킴으로써 상기 반응을 수행하는 공정,
(2) D1및 D2중 하나가 -OR7(여기서, R7은 H, C6-10아릴, C1-10알킬(후자의 기는 1개 이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-3알킬페닐을 나타냄)을 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, D1및 D2중 하나가 -C(O)OR12(예, -C(O)O-CH2CH2-Si(CH3)3)를 나타내고, 나머지 다른 하나가 H를 나타내는 것인 화학식 IA의 상응하는 화합물을, 화학식 XV의 화합물과, 전술한 바와 같이, 예를 들면 실온 내지 환류 온도에서 적당한 유기 용매(예, THF, CH3CN, DMF 또는 DMSO)의 존재 하에 반응시키고, 이어서 당업자에게 공지된 조건 하에 -C(O)OR12기를 제거 반응시키는 공정,
(3) D1또는 D2가 R8을 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, D1또는D2가 (필요한 경우) H를 나타내는 것인 화학식 I의 상응하는 화합물 또는 화학식 IA의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XVII(식 중, L3은 할로 또는 p-니트로페녹시와 같은 이탈기를 나타내고, R3은 전술한 바와 같음)의 화합물과, 예를 들면 0℃ 내지 실온에서 적당한 염기(예, NaOH) 및 적당한 유기 용매(예, THF) 및/또는 물의 존재 하에 반응시키는 공정,
(4) D1및 D2중 하나가 -OR7(여기서, R7은 H를 나타내지 않음)을 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, D1및 D2중 하나가 -OH를 나타내는 것인 화학식 IA의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XVIII(식 중, R7a는 H를 나타내지 않는다는 것을 제외하고는 전술한 바와 같이 R7을 나타내고, L3은 전술한 바와 같음)의 화합물과, 예를 들면 0℃ 내지 환류 온도에서, 임의로 적당한 용매(예, DCM, THF, MeCN 또는 DMF) 및 적당한 염기(예, Et3N 또는 피리딘)의 존재 하에 반응시키는 공정, 또는
(5) D1및 D2중 하나가 H를 나타내고, 나머지 다른 하나가 -C(R9a)(R9b)R10(여기서, R10는 -OC(O)R16a, -OC(O)OR17또는 -OC(O)N(R18b)R17을 나타냄)을 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물인 경우, 하기 화학식 XIX(식 중, Y, R1, R2, R9a및 R9b는 전술한 바와 같음)의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XX(식 중, Rc는 R16a, -OR17또는 -N(R18b)R17을 나타내고, L3, R16a, R17및 R18b는 전술한 바와 같음)의 화합물과, 예를 들면 전술한 조건(상기 (4) 공정 단계에서와 같은 조건) 하에 반응시키는 공정
을 포함한다.
화학식 XIV의 화합물은, 예를 들면 p-시아노벤질아민을 화학식 IV의 화합물과, 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 합성(예를 들면, (i) 및 (ii) 공정 단계를 참조할 수 있음)에 대하여 전술한 바와 같은 조건 하에 커플링 반응시킴으로써, 화학식 I의 화합물과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
화학식 XIX의 화합물은 화학식 I의 상응하는 화합물을 과량의 하기 화학식 XXI(식 중, R9a및 R9b는 전술한 바와 같음)의 화합물과, 예를 들면 당업자에게 공지된 조건 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
D1, D2및 R3은 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 화학식 IIa의 기를 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물은, D1이 OH를 나타내는 것인 화학식 IA의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XXII(식 중, Hal는 할로(예, 클로로)를 나타내고, R4는 전술한 바와 같음)의 화합물과, 예를 들면 실온에서 적당한 염기(예, 트리에틸아민) 및 적당한 유기 용매(예, 디클로로메탄)의 존재 하에 반응시키고, 이어서 형성된 중간체를, 예를 들면 적당한 염기(예, 수소화나트륨)의 존재 하에 적당한 유기 용매(예, THF) 중에서 환류시켜 고리화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
D1, D2및 R3은 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 화학식 IIb의 기를 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물은, 하기 화학식 XXIII(식 중, Y, R1및 R2는 전술한 바와 같음)의 상응하는 화합물을, 하기 화학식 XXIV(식 중, Rb및 R4는 전술한 바와 같음)의 화합물과, 예를 들면 실온에서 적당한 염기(예, 트리에틸아민) 및 적당한 유기 용매(예, 에탄올)의 존재 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
D1, D2및 R3은 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 화학식 IIc의 기를 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물은, D1이 OH를 나타내는 것인 화학식 IA의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XXV(식 중, R4는 전술한 바와 같음)의 화합물과, 예를 들면 실온에서 반응시키고, 이어서 형성된 중간체를 당업자에게 공지된 조건 하에 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
D1, D2및 R3은 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 화학식 IId의 기를 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물은, 하기 화학식 XXVI(식 중, Hal는 전술한 바와 같고(특히, 요오도), Y, R1, R2, R4, R5및 R6은 전술한 바와 같음)의 화합물을, 예를 들면 실온에서 적당한 염기(예, DIPEA) 및 적당한 용기(예, 디클로로메탄)의 존재 하에 고리화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 XXVI의 화합물은 하기 화학식 XXVII(식 중, Y, R1, R2및 R6은 전술한 바와 같음)의 화합물을 하기 화학식 XXVIII(식 중, Hal, R4및 R5은 전술한 바와 같음)의 화합물과, 예를 들면 실온에서 적당한 염기(예, 트리에틸아민) 및 적당한 유기 용매(예, 디클로로메탄)의 존재 하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식XXVIII의 화합물에서, Hal는 클로로를 나타내는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 형성되는 화학식 XXVI의 화합물은 클로로기를 포함하는데, 상기 클로로기는 고리화 반응 전에 당업자에게 공지된 기법을 이용하여 요오도기로 전환 반응(예, NaI와의 반응)시키는 것이 바람직하다.
D1, D2및 R3은 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 화학식 IIe의 기를 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물은, 하기 화학식 XXIX(식 중, Y, R1, R2및 R6은 전술한 바와 같음)의 상응하는 화합물을 포름알데히드와 수 중에서, 예를 들면 환류 온도로 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 XV, XVII, XVIII, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII 및 XXIX의 화합물, 그리고 이들의 유도체는 시중에서 구입 가능하거나, 문헌 상에 공지되어 있거나, 또는 (예, 후술한 바와 같이) 적당한 시약 및 반응 조건을 이용하여 용이하게 구입 가능한 출발 물질로부터 표준 기법에 따라 본 명세서에 설명된 방법과 유사한 방식에 의해 또는 통상의 합성 절차에 의해 얻을 수 있다.
화학식 IA의 화합물은 통상의 기법을 이용하여 그 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
화학식 IA, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXIII, XXVI, XXVIII 및 XXIX의 화합물에서 방향족 및/또는 비방향족 고리, 카르보시클릭 고리 및 헤테르시클릭 고리(들) 상의 치환체는 당업자에게 공지된 기법을 이용하여 도입 반응 및/또는 상호전환 반응을 수행할 수 있다. 예를 들면, 히드록시는 알킬화하여 알콕시를 생성하거나, 또는 아실화하여 아실옥시를 생성하며, 알콕시 및 아실옥시는 가수분해되어 히드록시를 생성할 수 있다.
당업자라면, (화학식 I의 화합물 및 화학식 IA의 화합물과 관련한) 상기 설명한 방법에서, 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 보호할 필요가 있을 수 있다는 점을 이해할 것이다.
보호하는 것이 바람직할 수 있는 작용기는 히드록시, 아미노, 알데히드, 케톤, 2-히드록시카르복실산 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 적당한 보호기는 트리알킬실릴기 또는 디아릴알킬실릴기(예, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라히드로피라닐기를 포함한다. 카르복실산에 적당한 보호기는 C1-6알킬 에스테르 또는 벤질 에스테르를 포함한다. 아미노 및 아미디노에 적당한 보호기는 t-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc)을 포함한다. 아미디노 질소는 또한 히드록시기 또는 알콕시기에 의해 보호할 수 있고, 단일 보호되거나 이중 보호할 수 있다. 알데히드 및 케톤은 각각, 예를 들면 에틸렌 글리콜과 반응시킴으로써, 아세탈 및 케탈로서 보호할 수 있다. 2-히드록시 카르복실산은 예를 들면 아세톤과 축합 반응시킴으로써 보호할 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 커플링 반응 이전 또는 이후에 수행하거나, 또는 상기 언급한 공정에서 임의의 다른 반응 이전 또는 이후에 수행할 수 있다.
보호기는 당업자에게 공지된 기법에 따라, 그리고 후술하는 바와 같이 제거할 수 있다.
당업자라면, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 IA의 화합물을 얻기 위해서, 대안으로 그리고 경우에 따라서는 보다 용이한 방식으로 전술한 개별 공정 단계는 상이한 순서로 수행할 수 있고/있거나, 또는 상기 개별 반응은 전체 경로에서 상이한단계로 수행할 수 있다는 점을 이해할 것이다(즉, 치환체는 특정한 반응과 연대하여 전술한 것과 상이한 중간체 및/또는 수행되는 화학적 변환 반응에 첨가할 수 있다). 이것은 보호기에 필요성을 무효화하거나 또는 유효화할 수 있다.
예를 들면, 이것은 화학식 IA의 화합물의 합성 양태에서 특히 일치한다. 이러한 경우, H를 나타내지 않는 D1기 또는 D2기는 전술한 공정 단계(예를 들면, 상기 (1) 공정 단계 내지 (5) 공정 단계)를 이용하여 전체 합성 중 초기 단계에서 도입 반응을 수행할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 합성에서는, 화학식 III 및 IV의 화합물에서 카르복실산에 대하여 α위치에 존재하는 -OH기는 전술한 커플링 반응 단계 이전에 보호하는 것이 필요할 수 있다.
따라서, 수반된 화학 공정의 순서 및 유형은 보호기의 필요성 및 유형 뿐만 아니라 합성을 달성하기 위한 순서를 결정한다.
보호기의 사용은 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", J W F McOmie, Plenum Press(1973)] 및 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 제3판, T W Greene & P G M Wntz, Wiley-Interscience(1999)]에 충분히 설명되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 IA의 화합물의 보호된 유도체는 표준 탈보호 기법(예, 수소화 반응)을 이용하여 화학적으로 화학식 I의 화합물 및 화학식 IA의 화합물로 전환 반응을 수행할 수 있다.
의학 및 약학 용도
본 발명의 화합물은 그 자체로서 약리학적 활성을 지닐 수 있다. 그러한 활성을 지닐 수 있는 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
그러나, (화학식 IA의 화합물을 비롯한) 본 발명의 다른 화합물은 그러한 활성을 지니고 있지 않을 수 있지만, 비경구 또는 경구 투여할 수 있으며, 투여 후 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 (화학식 I의 상응하는 화합물을 비롯한, 그러나 이에 국한되지 않는) 화합물을 형성한다. 그러므로, 이러한 화합물(이것은 또한 일부 약리학적 활성을 지닐 수 있는 화합물을 포함하지만, 그 활성은 화합물이 대사되어 형성되는 "활성 화합물"의 것보다 상당히 더 낮음)은 활성 화합물의 "프로드러그"로서 설명할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 지니고 있고/있거나, 또는 경구 또는 비경구 투여를 수행한 후 체내에서 대사되어 약리학적 활성을 지닌 화합물을 형성하기 때문에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 약제로서 제시된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명의 화합물은 그 자체로서 트롬빈의 강력한 억제제이고/이거나, 또는 (예, 프로드러그의 형태로) 투여를 수행한 후 대사되어, 예를 들면 하기 설명하는 시험에서 입증된 바와 같이 트롬빈의 강력한 억제제를 형성한다.
"트롬빈 억제제의 프로드러그"로서, 본 발명자들은 경구 또는 비경구 투여를 수행한 후 트롬빈 억제제를 실험적으로 검출 가능한 양으로 선결정된 시간(예, 약 1 시간) 내에 형성하는 화합물을 포함시킨다.
따라서, 본 발명의 화합물은 트롬빈의 억제가 요구되는 증상에 유용할 것으로 기대된다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 사람을 비롯한 동물의 혈액 및 조직에서 혈전증 및 응고성항진의 치료 및/또는 예방에 필요하다.
응고성항진은 혈전색전 질환을 유발할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 언급할 수 있는 응고성항진 및 혈전색전 질환과 관련된 증상은 선천적 또는 후천적 활성화된 단백질 C 내성, 예컨대 V 인자 돌연변이(V 인자 Leiden), 및 항트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S 또는 헤파린 보조인자 II에서의 선천적 또는 후천적 결핍을 포함한다. 응고성항진 및 혈전색전 질환과 관련된 것으로 공지된 다른 증상은 순환되는 항인지질 항체(Lupus 항응고제), 호모시스틴혈증, 헤파린 유도 혈소판감소증 및 원섬유융해에서의 결핍을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 증상의 요법 치료 및/또는 예방 치료에 모두 필요하다.
또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 알츠하이머병과 같은 신경변성 질환에 있어 응고성항진의 징후가 없지만 바람직하지 못한 과량의 트롬빈이 존재하는 증상의 치료에 필요하다.
언급할 수 있는 특정 질환 상태는 정맥 혈전증 및 폐 색전증, 동맥 혈전증(예, 심근 경색에서의 동맥 혈전증, 불안정한 안지나, 혈전증에 의한 발작 및 말초 동맥 혈전증), 및 심방 세동 중 심방으로부터 또는 경벽 심근 경색 후 좌심실로부터 보통 야기되거나 또는 울혈성 심부전에 의해 유발되는 전신 색전증의 요법 치료 및/또는 예방 치료를 포함한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 혈전용해, PTA(percutaneous trans-luminal angioplasty; 경피 경관 혈관성형술) 및 관상동맥 바이패스 수술 후 재폐색증(즉, 혈전증)의 예방, 그리고 현미외과술 및 일반 혈관 외과술 후 재혈전증의 방지에 있어 유용성을 가질 것으로 기대된다.
추가 징후는 박테리아, 다발성 외상, 중독 또는 임의의 다른 기작에 의해 유발된 산재성 혈관내 응고의 요법 치료 및/또는 예방 치료, 혈액이 혈관 그라프트, 혈관 스텐트, 혈관 카테터, 기계적 및 생물학적 보철 밸브 또는 임의의 다른 의료 장치와 같은 체내 이질 표면과 접촉하는 경우 항응고 치료, 및 심폐(heart-lung) 기기를 사용하는 심혈관 외과술 중에 또는 혈액투석 중에서와 같이 체외 의료 장치와 접촉하는 경우 항응고 치료를 포함한다.
응고 과정에 미치는 효과 이외에도, 트롬빈은 (호중구, 섬유아세포, 내피 세포 및 평활근 세포와 같은) 다수의 세포를 활성화시키는 것으로 공지되어 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 또한 특발증 및 성인 호흡 장애 증후군, 방사선 또는 화학요법에 의한 치료를 수행한 후 폐섬유증, 패혈증 쇼크, 패혈증, 염증 반응, 부종, 급성 또는 만성 아테롬성경화증, 예컨대 관상 동맥 질환, 뇌 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 재관류(reperfusion) 손상, 및 경피 경관 혈관성형술(PTA) 후 재발협착증의 요법 치료 및/또는 예방 치료에 유용할 수 있으며, 이들 질환에 국한되는 것은 아니다.
또한, 트립신 및/또는 트롬빈을 억제하는 본 발명의 화합물은 췌장염의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 트롬빈의 억제가 요구되는 증상의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 그러한 증상으로부터 고통을 받거나, 또는 그 증상이 발생하기 쉬운 사람에게 본 발명의 화합물을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
보통, 본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 비독성 유기산 또는 무기산 부가염으로서 활성 화합물을 포함하는 약학 제제의 형태로, 즉 약학적으로 허용 가능한 제형으로 경구, 정맥내, 피하내, 협측, 직장, 피부, 비측, 기관, 기관지, 임의의 다른 비경구 경로 또는 흡입 투여한다. 장애 및 치료하고자 하는 환자, 및 투여 경로에 따라 좌우되기 때문에, 조성물은 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상이한 작용의 기작을 갖는 임의의 항트롬빈제, 예컨대 항혈소판제 아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그럴, 트롬복산 수용체 및/또는 합성효소 억제제, 피브리노겐 수용체 길항물질, 프로스타시클린 유사체 및 포스포디에스테라제 억제제, ADT-수용체(P2T) 길항물질 및 카르복시펩티다제 U(CPU)의 억제제와 조합하고/하거나, 또는 동시 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈전 질환, 특히 심근 경색의 치료에 있어서 (천연, 재조합 또는 변형) 조직 플라스미노겐 활성인자, 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, 아니소일화된(anisoylated) 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성인자 복합체(APSAC), 동물 침샘 플라스미노겐 활성인자 등과 같은 혈전융해제와 조합하고/하거나, 또는 동시 투여할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함께 포함하는 약학 제제를 제공한다.
사람의 요법 치료에서 본 발명의 화합물의 적당한 1일 투여량은 경구 투여시 약 0.001∼100 mg/kg(체중)이고, 비경구 투여시 0.001∼50 mg/kg(체중)이다.
본 발명의 화합물은 종래 기술에서 공지된 화합물보다 효과가 더 크고, 독성이 더 작으며, 작용 기간이 더 길고, 활성 범위가 더 넓으며, 효능이 더 크고, 부작용이 더 적게 생성되며, 흡수가 더 용이하고, 약력학적 프로필이 더 우수하거나, 또는 상기 공지된 화합물 이상으로 다른 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있는 이점을 갖거나, 또는 상기 열거한 내용을 모두 포함할 수 있는 화합물로 대사될 수 있는 이점을 갖는다.
생물학적 시험
다음과 같은 시험 절차를 이용할 수 있다.
시험 A
트롬빈 응고 시간(TT)의 측정
억제제 용액(25 μL)을 혈장(25 μL)과 함께 3 분 동안 항온 처리한다. 이어서, 버퍼 용액, pH 7.4(25 μL, NIH 단위/mL) 중의 사람 트롬빈(T 6769; Sigma Chem. Co 또는 Hematologic Technologies)을 첨가하고, 자동 장치(KC 10; Amelung)에서 응고 시간을 측정한다.
트롬빈 응고 시간(TT)은 절대 값(초)으로서 뿐만 아니라 억제제를 사용하지않은 TT(TT0) 대 억제제를 사용한 TT(TTi)의 비율로서 표현한다. 후자의 비율(범위 1∼0)은 (로그 변환된) 억제제의 농도에 대하여 도시하고, 하기 방정식에 따른 S형 투여량-반응 곡선에 적합한다.
y = a/[1 + (x/IC50)S]
상기 식 중, a는 최대 범위, 즉 1이고, s는 투여량-반응 곡선의 기울기이며, IC50은 응고 시간을 2배로 하는 억제제의 농도이다. 계산은 개시점 = 0과 종점 = 1을 정의하는 것과 일치하도록 방정식을 설정하여 소프트 프로그램 GraFit Version 3(Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial Colledge of Science, London, 영국)을 사용하는 PC 상에서 처리한다.
시험 B
발색 로봇 측정검사에 의한 트롬빈 억제의 측정
트롬빈 억제제 효능은 96 웰 1/2 부피 마이크로역가 평판(Costar, Cambridge, MI, 미국; Cat. No 3690)을 사용하여 Plato 3300 로봇 마이크로평판 프로세서(Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon, 스위스)에서 기질 발색 방법(chromogenic sustrate method)으로 측정한다. DMSO 중의 시험 물질의 저장 용액(72 μL), 0.1∼1 mmol/L를 DMSO에 의해 1:3(24 + 48 μL) 연속물로서 희석하여 10개의 상이한 농도를 얻고, 이것들을 샘플로 하여 상기 측정검사로 분석한다. 시험 샘플 2 μL를 측정검사용 버퍼 124 μL로 희석하고, 측정검사용 버퍼 중의 기질 발색 용액(S-2366, Chromogenix, Molndal, 스웨덴) 12 μL와 최종적으로 측정검사용 버퍼 중의 α-트롬빈 용액(사람 α-트롬빈, Sigma Chemical Co 또는 Hematologic Technologies) 12 μL를 첨가하며, 샘플을 혼합한다. 최종 측정검사 농도는 시험 물질이 0.00068∼13.3 μmol/L이고, S-2366이 0.30 mmol/L이며, α-트롬빈이 0.020 NIHU/mL이다. 37℃에서 40 분 항온 처리하는 동안 선형 흡광도 증분은, 억제제를 함유하지 않는 블랭크와 비교했을 때, 시험 샘플에 대한 억제 백분율을 계산하는 데 사용한다. 트롬빈 활성의 50% 억제를 발생시키는 억제제 농도에 상응하는 IC50-로봇 측정값은 로그 농도 대 억제율 %의 곡선으로부터 계산한다.
시험 C
사람 트롬빈에 대한 억제 상수 K i 의 측정
Ki측정은 Cobas Bio 원심분리 분석기(Roche, Basel, 스위스) 상에서 37℃로 수행하는 기질 발색 방법을 이용하여 수행한다. 사람 α-트롬빈을 다양한 농도의 시험 화합물로 항온 처리한 후 잔류 효소 활성은 3가지 상이한 기질 농도에서 측정하고, 405 nm에서 광학 흡광도의 변화로서 측정한다.
시험 화합물 용액(100 μL; 보통 BSA 10 g/L를 함유하는 버퍼 또는 염수 중의 용액)은 BSA(10 g/L)를 함유하는 측정검사용 버퍼(0.05 mol/L Tris-HCl pH 7.4, NaCl로 조정된 이온 세기 0.15) 중의 사람 α-트롬빈(Sigma Chemical Co) 200 μL와 혼합한다. 샘플 60 μL를 물 20 μL와 함께 측정검사용 버퍼 중의 기질 S-2238(Chromogenix AB, Molndal, 스웨덴) 320 μL에 첨가하고, 흡광도 변화(ΔA/분)를 모니터링한다. S-2238의 최종 농도는 16, 24 및 50 μmol/L이고, 트롬빈의 최종농도는 0.125 NIH U/mL이다.
일정 상태 반응 속도는 딕슨(Dixon) 곡선, 즉 억제제 농도 대 1/(ΔA/분)의 디아그램을 작도하는 데 사용한다. 가역적, 경쟁적 억제제의 경우, 상이한 기질 농도에 대한 데이터 점들은 전형적으로 x 절편이 -Ki인 직선을 형성한다.
시험 D
활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)의 측정
APTT는 시약 PTT 자동화 5(Stago에 의해 제조됨)를 사용하여 수집된 정상 사람 시트레이트화 혈장에서 측정한다. 억제제를 혈장에 첨가하고(억제제 용액 10 μL를 혈장 90 μL에 첨가하고), APTT 시약으로 3 분 동안 항온 처리하며, 이어서 염화칼슘 용액(0.025 M) 100 μL를 첨가하고, 시약 제조업자의 지시사항에 따라 응고 분석기(KC 10; Amelung)를 사용하여 APTT를 측정한다.
응고 시간은 절대 값(초)으로서 뿐만 아니라 억제제를 사용하지 않은 APTT(APTT0) 대 억제제를 사용한 APTT(APTTi)의 비율로서 표현한다. 후자의 비율(범위 1∼0)은 (로그 변환된) 억제제의 농도에 대하여 도시하고, 하기 방정식에 따른 S형 투여량-반응 곡선에 적합한다.
y = a/[1 + (x/IC50)S]
상기 식 중, a는 최대 범위, 즉 1이고, s는 투여량-반응 곡선의 기울기이며, IC50은 응고 시간을 2배로 하는 억제제의 농도이다. 계산은 개시점 = 0과 종점 = 1을 정의하는 것과 일치하도록 방정식을 설정하여 소프트 프로그램 GraFit Version 3(Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial Colledge of Science, London, 영국)을 사용하는 PC 상에서 처리한다.
IC50APTT는 활성화된 부분 트롬빈플라스틴 시간을 2배로 하는 사람 혈장 내의 억제제 농도로서 정의한다.
시험 E
생체외 트롬빈 시간의 측정
에탄올:SolutolTM:물(5:5:90) 중에 용해된 화학식 I의 화합물을 경구 또는 비경구 투여한 후 트롬빈 억제는 실험하기 1일 또는 2일 전에 경동맥으로부터 혈액을 샘플링하기 위한 카테터를 장착하고 있는 의식이 있는 래트에서 시험한다. 실험일에는 시트르산나트륨 용액(0.13 mol/L) 1부 및 혈액 9부를 함유하고 있는 플라스틱 튜브 내로 화학식 I의 화합물을 투여한 후 고정 시간에서 혈액 샘플을 채혈한다. 상기 튜브를 원심분리하여 혈소판이 거의 없는 혈장을 얻는다. 이 혈장은 하기 설명한 바와 같이 트롬빈 시간 또는 에카린(ecarin) 응고 시간(ECT)을 측정하는 데 사용한다.
시트레이트화 래트 혈장, 100 μL를 염수 용액 0.9%, 100 μL로 희석하고, 혈장 응고는 버퍼 용액, pH 7.4, 100 μL 중의 사람 트롬빈(T 6769, Sigma Chem Co, USA 또는 Hematologic Techologies) 또는 에카린(Pentapharm)을 첨가함으로써 개시한다. 응고 시간은 자동 장치(KC 10, Amelung, 독일)에서 측정한다.
화학식 I의 프로드러그 화합물(예, 화학식 IA의 화합물)을 투여하는 경우, 래트 혈장 내에서의 화학식 I의 적당한 활성 트롬빈 억제제의 농도는 염수 중에 용해된 상응하는 "활성" 트롬빈 억제제의 공지된 농도에 대한 수집된 시트레이트화 래트 혈장에서의 트롬빈 시간 또는 에스카린 응고 시간에 관한 표준 곡선을 사용함으로써 평가한다.
래트에서의 활성 트롬빈 억제제의 평가된 혈장 농도(이것은 트롬빈 시간 또는 ECT 연장이 상기 언급한 화합물에 의해 발생된다는 점을 추정한 것임)를 기준으로, 화학식 I의 상응하는 프로드러그 화합물을 경구 및/비경구 투여한 후 상기 곡선 아래의 면적은 사다리꼴 공식(trapezoidal rule) 및 데이터를 무한대로 외삽하는 방법을 이용하여 (AuCpd) 계산한다.
프로드러그의 경구 또는 비경구 투여 후 활성 트롬빈 억제제의 생체이용율은 하기의 수학식으로 계산한다.
[(AUCpd/투여량)/(AUC 활성, 비경구/투여량)] ×100
상기 식 중, AUC 활성, 비경구는 상응하는 활성 트롬빈 억제제를 의식이 있는 래트에게 상기 설명한 바와 같이 비경구 투여한 후 얻어진 AUC를 나타낸다.
시험 F
생체외 뇨에서의 트롬빈 시간의 측정
에탄올:SolutolTM:물(5:5:90) 중에 용해된 본 발명의 "프로드러그" 화합물을 경구 또는 비경구 투여한 후 뇨에서 분비되는 "활성" 트롬빈 억제제의 양은 (트롬빈 시간 연장이 전술한 화합물에 의해 발생된다는 점을 추정하여) 생체외 뇨에서의트롬빈 시간을 측정함으로써 평가한다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 수행한 후 24 시간 동안 뇨 및 분의 별도 수집을 허용하기 위해 의식이 있는 래트를 신진대사용 우리에 넣는다. 트롬빈 시간은 하기 설명한 바와 같이 수집된 뇨에서 측정한다.
수집된 정상 시트레이트화 사람 혈장(100 μL)을 농축된 래트 뇨 또는 이것의 염수 희석액으로 1 분 동안 항온 처리한다. 이어서, 혈장 응고는 버퍼 용액(pH 7.4; 100 μL) 중의 사람 트롬빈(T 6769, Sigma Chem Company)을 투여함으로써 개시한다. 응고 시간은 자동 장치(KC 10; Amelung)에서 측정한다.
래트 뇨 중의 활성 트롬빈 억제제의 농도는 농축된 래트 뇨(또는 이것의 염수 희석액) 중에 용해된 전술한 활성 트롬빈 억제제의 공지된 농도에 대한 수집된 정상 시트레이트화 사람 혈장 내에서의 트롬빈 시간에 관한 표준 곡선을 사용함으로써 평가한다. 24 시간에 걸친 총 래트 뇨 생산량을 뇨 중의 전술한 활성 억제제의 평가된 평균 농도와 곱함으로써, 뇨 중에 분비된 활성 억제제의 양(AMOUNTpd)을 계산할 수 있다.
프로드러그를 경구 또는 비경구 투여한 후 활성 트롬빈 억제제의 생체이용율은 하기 수학식으로 계산한다.
[(AMOUNTpd/투여량)/(AMOUNT 활성, 비경구/투여량)] ×100
상기 식 중, AMOUNT 활성, 비경구는 상응하는 활성 트롬빈 억제제를 의식이 있는 래트에게 상기 설명한 바와 같이 비경구 투여한 후 뇨 중에 분비된 양을 나타낸다.
시험 G
시험관내 프로드러그 화합물의 대사 활성
화학식 IA의 프로드러그 화합물은 37℃에서 사람으로부터 제조한 간 마이크로좀 또는 (원심분리기 속도를 의미하는) 10 000 g 상청액 분획(즉, s9 분획) 또는 래트 간 균질화물(homogenate)로 항온 처리한다. 항온 처리물 중의 총 단백질 농도는 0.05 mol/L TRIS 버퍼(pH 7.4) 중에 1 mg/mL 또는 3 mg/mL로 용해되어 있고, 보조인자 NADH(2.5 mmol/L) 및 NADPH(0.8 mmol/L)이 존재한다. 항온 처리물의 총 부피는 1.2 mL이다. 초기 프로드러그 농도는 5 μmol/L 또는 10 μmol/L이다. 샘플은 항온 처리 개시 후 60 분 이상 규칙적인 간격으로 항온 처리물로부터 수집한다. 그 항온 처리물로부터 얻은 샘플(25 μL)을 동일한 부피의 사람 혈장 또는 래트 혈장 및 적당한 양의 트롬빈과 혼합하고, 응고 시간은 응고계(coagulometer)(KC 10; Amelung) 상에서 측정한다. 형성된 "활성" 트롬빈 억제제의 양은 상응하는 "활성 트롬빈 억제제"의 공지된 농도에 대한 수집된 시트레이트화 사람 또는 래트 혈장에서의 트롬빈 시간에 관한 표준 곡선을 사용함으로써 평가한다.
"활성" 트롬빈 억제제의 양은 대안으로 또는 상기 언급한 방법 이외에도 LC-MS를 사용함으로써 평가한다.
시험 H
래트에서 혈장 클리어란스의 측정
혈장 클리어란스는 수컷 Sprague Dawley 래트에서 측정한다. 화합물은 수 중에 용해시키고, 4 μmol/kg의 투여량의 피하 순간 주사액(subcutaneous bolusinjection)으로서 투여한다. 혈액 샘플은 약물 투여 후 최고 5 시간까지 빈번한 간격으로 수집한다. 혈액 샘플을 원심분리 처리하고, 혈장을 혈액 세포로부터 분리하여 시트레이트(10% 최종 농도)를 함유하는 바이알에 옮긴다. 이어서, 에카린 응고 시간(ECT)은 응고계(KC 10; Amelung)를 사용함으로써 각각의 혈장 샘플에서 측정한다. 각각의 샘플에서의 혈장 농도는 화합물의 공지된 농도에 대한 수집된 시트레이트화 혈장 샘플에서의 ECT에 관한 표준 곡선을 사용함으로써 측정한다. 혈장 농도-시간 프로필 아래의 면적은 로그/선형 사다리꼴 공식을 사용하여 측정하고, 무한대 시간으로 외삽한다. 이어서, 화합물의 혈장 클리어란스(CL)는 하기 수학식으로 측정한다.
CL = 투여량/AUC
그 값은 mL/분/kg으로 기록한다.
시험 I
활성 트롬빈 억제제의 시험관내 안정성 측정
간 마이크로좀은 국제 SOP에 따라 Sprague-Dawley 래트 및 사람 간으로부터 제조한다. 화합물을 보조인자 NADH(2.5 mmol/L) 및 NADPH(0.8 mmol/L)의 존재 하에 0.05 mol/L TRIS 버퍼(pH 7.4) 중에서 총 마이크로좀 단백질 농도 3 mg/mL로 37℃에서 항온 처리한다. 화합물의 개시 농도는 5 또는 10 μmol/L이다. 샘플은 분석을 위해 항온 처리 개시 후 60 분까지 채혈한다. 수집된 샘플에서의 효소 활성은 총 샘플 부피의 3.3%에 상응하는 부피의 20% 미리스트산(myristic acid)을 첨가함으로써 바로 중단시킨다. 60 분간 샘플 내에 잔류하는 화합물의 농도(FINAL CONC)는 기준 농도(START CONC)로서 제로 시간에 수집된 샘플을 사용하여 LCMS의 수단에 의해 측정한다. 분해된 트롬빈 억제제의 %는 하기 수학식으로 측정한다.
100% ×{([START CONC]-[FINAL CONC])/[START CONC]}
시험 J
동맥 혈전증 모델
혈관 손상은 염화철(FeCl3)을 경동맥에 국부적으로 가함으로써 유도한다. 래트를 나트륨 펜토바르비탈의 복막 주사액(80 mg/kg; Apoteksbolaget; Umea, 스웨덴)으로 마취시키고, 이어서 실험 전반에 걸쳐 연속적으로 주입한다(12 mg/kg/h). 래트 체온은 외부 가열에 의해 실험 전반에 걸쳐 38℃로 유지한다. 실험은 5 분의 조절 기간으로 개시한다. 5 분 후, 사람125I-피브리노겐(80 kBq; IM53; Amersharm International, Buckinghamshire, 영국)을 정맥내 투여하고, 피브린(ogen)의 혈전 내로의 후속 혼입에 대한 마커로서 사용한다. 경동맥 세그먼트의 기부 말단(proximal end)을 세로 방향으로 개방되어 있고, FeCl3에 적신(2 μL; 55% w/w; Merck, Darmstadt, 독일) 여과지(직경 3 mm; 1F; Munktell, Grycksbo, 스웨덴)를 함유하고 있는 플라스틱 튜브(6 mm; Silastic(등록상표); Dow Corning, MI, 미국)에 넣는다. 방치된 경동맥을 10 분 동안 FeCl3에 노출시킨 후, 플라스틱 튜브로부터 제거하고, 염수 중에 적신다. 50 분 후, 경동맥을 제거하고, 염수 중에 세척한다. 또한, 기준 혈액 샘플은125I-피브리노겐을 주사한 후 10 분과 실험 종점에서 혈액125I-활성을 측정하기 위해 채혈한다. 기준 혈액 샘플 및 혈관 세그먼트에서의125I-활성은 실험을 수행하면서 동일한 날에 감마 계산기(1282 Compugamma; LKB Wallac Oy, Turku, 핀란드)에서 측정한다. 혈전 크기는 혈액 중의125I-활성(cpm/mg)과 관련된 혈관 세그먼트 중에 혼입된125I-활성의 양으로서 측정한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 아미노산 Aze는 달리 특별한 언급이 없는 한 S-이성질체로서 정의한다. 실시예는 달리 특별한 언급이 없는 한 부분입체 이성질체로서 얻는다.
실시예 1
(R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab
(i) 3-(4-클로로-2-메톡시페닐티오)프로판산, 에틸 에스테르
4-클로로-2-메톡시티오페놀(5.78 g, 33 mmol), 트리에틸아민(5.0 mL, 36 mmol) 및 에틸 3-브로모프로파노에이트(4.6 mL, 36 mmol)를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 2 시간(h) 동안 환류시켰다. 물을 첨가하고, 액체 상을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 1M 수성(aq.) HCl로 세척한 후, 진공 하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; 헵탄:디클로로메탄(1:1, 0:1))로 정제하여 부표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
생성량: 3.0 g(30%).
평가된 순도: 75%(NMR).
또한, 비스(4-클로로-2-메톡시페닐)디설파이드(1.7 g, 4.9 mmol)도 분리하였다(상기 참조). 이 물질을 THF:EtOH(1:1, 80 mL)에 용해시키고, N2(g) 하에 교반하였다. 2 M 수성 NaOH(2 mL)와 물(10 mL) 중의 나트륨 보로히드라이드(0.38 mg, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 황색이 사라졌다. 실온(rt)에서 1 시간 후 에틸 3-브로모프로파노에이트(1.3 mL, 10 mmol)을 첨가하여 기체를 발생시키고 백색 침전물을 생성시켰다. 밤새 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물과 디클로로메탄을 함유한 분별 깔대기에 옮겼다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 부표제 화합물을 수 시간 후 고형화되는 황색 오일 2.36 g(88%)로서 더 얻었다.
1H NMR(400 MHz; CDCl3) δ 7.29(d,1H), 6.94(dd,1H), 6.87(d,1H), 4.17(q,2H), 3.92(s,3H), 3.15(t,2H), 2.61(t,2H), 1.18(t,3H).
(ii) 3-(4-클로로-2-메톡시페닐티오)프로판산
THF(50 mL) 중의 3-(4-클로로-2-메톡시페닐티오)-프로판산, 에틸 에스테르(2.31 g, 8.41 mmol; 상기 (i) 단계 참조)의 얼음/물 냉각된 용액에 수(25 mL) 중의 수소화리튬 1수화물(0.43 g, 10 mmol)의 용액을 첨가하였다. 온도를 밤새 서서히 주위 온도로 상승시켰다. THF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하며, 2 M 수성 HCl로 산성화시킨 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 분획을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 추출하였다. 수성 HCl로 주의하여 산성화시킴으로써, 침전물을 얻었고, 이것을 여과하여 공기 중에 건조시켯다.
생성량: 1.71 g(82%).
MS(m/z) 245(M-1)-.
(iii) 6-클로로-8-메톡시-4-티오크로만온
N2(g) 하에 디클로로메탄(50 mL) 중의 3-(4-클로로-2-메톡시페닐티오)프로판산(1.46 g, 5.92 mmol; 상기 (ii) 단계 참조)의 용액/현탁액에 삼불화붕소 디메틸 에테레이트(1.4 mL, 15 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물(2.1 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 후, 반응물을 물(2 mL)로 퀀칭 처리한 후, 추가의 물로 세척하였다. 이것을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 추가 세척했을 때 진한 녹색이 사라졌다. MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거함으로써, 부제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
생성량: 1.19 g(88%).
1H NMR(300 MHz; CDCl3) δ 7.73(d,1H), 6.92(d,1H), 3.91(s,3H), 3.21(m,2H), 2.95(m,2H).
(iv) 6-클로로-4-히드록시-8-메톡시티오크로만-4-일-카르복실산, 에틸 에스테르
N2(g) 하에 무수 메틸렌 클로라이드(20 mL) 중의 6-클로로-8-메톡시-4-티오크로만(2.24 g, 9.79 mmol; 상기 (iii) 단계 참조) 및 요오드화아연(0.078 g, 0.24mmol)의 교반 용액/현탁액에 트리메틸실릴 시아나이드(1.35 mL; 10.1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2일 후, 반응 혼합물을 교반된 얼음/물 냉각된 절대 에탄올(50 mL)에 서서히 첨가하고, 0℃에서 HCl(g)로 예비 포화시켰다. 이러한 첨가를 완료한 후, 냉각조를 제거하고, 역상 HPLC를 사용하여 반응물을 모니터링하였다. 실온에서 2 시간 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 THF(40 mL)에 용해시키고, H2SO4(수성 0.5 M; 40 mL)에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축한 후(THF 제거됨), EtOAc로 추출하고, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 오일 3.7 g을 얻었다. 정제용 역상 HPLC(아세토니트릴:0.1 M 수성 암모늄 아세테이트)를 사용하여 정제함으로써, 적당한 분획을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 부표제 화합물을 서서히 결정화되는 오일로서 얻었다.
생성량: 2.26 g(76%).
1H NMR(300 MHz; CDCl3) δ 6.80(d,1H), 6.73(d,1H), 4.20-4.35(m,2H), 3.98(s,1H), 3.87(s,3H), 3.19(m,1H), 2.98(m,1H), 2.27-2.42(m,2H), 1.23(t,3H).
(v) 6-클로로-4-히드록시-8-메톡시티오크로만-4-일 카르복실산
THF(20 mL) 중의 6-클로로-4-히드록시-8-메톡시티오크로만-4-일-카르복실산, 에틸 에스테르(2.26 g, 7.46 mmol; 상기 (iv) 단계 참조)의 얼음/물 냉각된 용액에 수(10 mL) 중의 수산화리튬 1수화물(0.68 g, 16 mmol)의 용액을 첨가하였다. 온도를 밤새 주위 온도로 서서히 증가시켰다. THF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하며, 2 M 수성 HCl로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 부표제 화합물을 얻었다.
생성량: 1.53 g(75%).
MS(m/z) 273(M-1)-.
(vi) (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시티오크로만-4-일-카르복실산
6-클로로-4-히드록시-8-메톡시티오크로만-4-일-카르복실산(3.00 g, 10.9 mmol; 상기 (v) 단계 참조)의 거울상 이성질체는 키랄 크로마토그래피(Kromasil TBB; 헵탄:에틸 아세테이트:포름산)을 사용하여 분리함으로써 보다 빠르게 이동하는 원하지 않은 S-거울상 이성질체 1.13 g과 보다 느리게 이동하는 부표제물 1.19 g(79%)을 얻었다.
ee = 94.6%.
1H NMR(500 MHz; CD3OD) δ 6.97(d,1H), 6.83(d,1H), 3.83(s,3H), 3.07(m,1H), 2.98(m,1H), 2.40(m,1H), 2.27(m,1H).
(vii) (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-카르복실산
아세트산(20 mL) 중의 (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시크로만-4-일-카르복실산(0.55 g, 2.0 mmol; 상기 (vi) 단계 참조) 및 수성 과산화수소(35%, 1.0 mL, 10 mmol)의 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 그 잔류물을 수 중에 용해시키고, 이어서 동결 건조시켰다.
생성량: 0.63 g(100%).
MS(m/z) 305(M-1)-.
1H NMR(400MHz; CD3OD) δ7.23(d,1H), 7.06(d,1H), 3.96(s,3H), 3.61(m,2H), 2.85(m,1H), 2.53(m,1H).
(viii) (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
0℃에서 DMF(10 mL) 중의 (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-카르복실산(0.63 g, 2.05 mmol; 상기 (vii) 단계 참조)의 용액에 HATU(0.94 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, DMF(5 mL) 중의 H-Aze-Pab(Teoc) × 2 HCl(1.1 g, 2.5 mmol; 국제 특허 출원 WO 98/57932호 참조)와 N,N-디이소프로필에틸아민(1.4 mL; 8.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 온도를 밤새 주위 온도로 서서히 증가시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물은 역상 HPLC(아세토니트릴:0.1 M 수성 암모늄 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 적당한 분획을 동결 건조시킴으로써, 부표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
생성량: 0.50 g(37%).
MS(m/z) 663(M-1)-, 665(M +1)+.
(R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)를 얻기 위한 대안적인 방법은 다음과 같다. 0℃에서 DMF(7 mL) 중의 (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-디옥소티오크로만-4-일-카르복실산(0.31 g, 1.1mmol; 상기 (vi) 단계 참조)의 용액에 HATU(0.47 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, DMF(9 mL) 중의 H-Aze-Pab(Teoc) ×2 HCl(0.61 g, 1.4 mmol; 국제 특허 출원 WO 98/57932호에 설명된 바와 같이 제조함)와 2,4,6-콜리딘(0.67 mL; 5.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 동결기에 밤새 넣어 두었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 역상 HPLC(아세토니트릴:0.1 M 수성 암모늄 아세테이트)를 사용하여 정제함으로써, 적당한 분획을 동결 건조시킨 후, 부표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다. 디클로로메탄(20 mL) 중의 그와 같이 하여 얻은 (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.25 g, 0.39 mmol)의 얼음/물 냉각된 용액에 소량의 부피의 디클로로메탄 중에 용해된 m-클로로퍼벤조산(∼60%, 0.25 g, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 진공 하에 농축하며, 역상 HPLC(아세토니트릴:0.1 수성 암모늄 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 중요한 분획을 농축하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거함으로써, 부표제 화합물을 얻었다.
생성량: 0.201 g(76%).
(ix) (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)
-Aze-Pab ×HOAc
THF(15 mL) 중의 (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.092 g, 0.14 mmol; 상기 (viii) 단계 참조)의 용액에테트라부틸암모늄 플로라이드(1.0M, 0.18 mL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 50℃에서 20 시간, 60℃에서 5 시간, 이어서 실온에서 밤새 방치하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물은 역상 HPLC(아세토니트릴:0.1M 수성 암모늄 아세테이트)를 사용하여 정제함으로써, 적당한 분획을 동결 건조시킨 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
생성량: 0.044 g(50%).
MS(m/z) 519(M-1)-, 521(M +1)+.
1H NMR(600 MHz; CD3OD): (부분입체 이성질체/회전 이성질체에 기인한 복합체) δ 7.76(d,0.9H,회전 이성질체), 7.66(d,1.1H,회전 이성질체), 7.54(d,0.9H,회전 이성질체), 7.47(d,1.1H,회전 이성질체), 7.12-7.25(몇 개의 피이크,2H), 5.54(dd,0.45H,회전 이성질체), 4.54-4.65(몇 개의 피이크, 1.55H), 4.43-4.51(몇 개의 피이크, 1H), 4.30(m,0.55H,회전 이성질체), 4.09(m,0.45H,회전 이성질체), 3,99(m,0.45H,회전 이성질체), 3.92(m,0.55H,회전 이성질체), 3.90(s,3H), 3.76(m,0.45H,회전 이성질체), 3.60(m,1.1H,회전 이성질체), 3.40(m,0.45H,회전 이성질체), 2.70-2.88(몇 개의 피이크, 1.45H), 2.46-2.61(몇 개의 피이크, 1.55H), 2.28(m,0.55H,회전 이성질체), 2.14(m,0.45H,회전 이성질체), 1.90(s,3H),
13C NMR(75 MHz; CD3OD): (부분입체 이성질체/회전 이성질체에 기인한 복합체, 카르보닐 탄소 및/또는 아미딘 탄소) δ179.8, 174.2, 173.8, 172.9, 168.1.
실시예 2
(R)-6,8-디클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab
(i) 3-(2,4-디클로로페닐티오)프로판산, 에틸 에스테르
아세톤(100 mL) 중의 2,4-디클로로티오페놀(5.04 g, 28.2 mmol), 탄산세슘(10.1 g, 31 mmol) 및 에틸 3-브로모프로파노에이트(4.2 mL, 33 mmol)를 밤새 N2(g) 하에 환류시켰다. 여과하고 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 분리 후, 수상을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 건조시키고 진공 하에 용매를 제거함으로써, 미반응된 2,4-디클로로티오페놀 ∼30%(HPLC)를 함유하는 액체 잔류물을 얻었다. 혼합물을 N2(g) 하에 2 시간 동안 아세토니트릴(100 mL) 중에서 탄산세슘(4.7 g) 및 에틸 3-브로모프로파노에이트(2 mL)과 다시 환류시켰다. 여과하고 진공 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 2 M 수성 수산화나트륨 및 물로 세척하였다. 건조시키고 진공 하에 용매를 제거함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
생성량: 5.85 g(74%).
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.39(d,1H), 7.25(d,1H), 7.18(dd,1H), 4.13(q,2H), 3.15(t,2H), 2.61(t,2H), 1.13(t,3H).
(ii) 3-(2,4-디클로로페닐티오)프로판산
부표제 화합물은 3-(2,4-디클로로페닐티오)프로판산, 에틸 에스테르(5.8 g, 20.8 mmol; 상기 (i) 단계 참조)를 출발 물질로 하고 상기 실시예 1, (ii)에 설명된 방법을 이용하여 제조하였다.
생성량: 3.43 g(66%).
MS(m/z) 249(M-1)-.
(iii) 6,8-디클로로-4-티오크로만온
3-(2,4-디클로로페닐티오)프로판산(1.20 g, 4.78 mmol; 상기 (ii) 단계 참조)을 진한 황산(30 mL)에 첨가했을 때, 진한 적색이 바로 관찰되었다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 내로 부어 넣었다. 적색이 사라졌다. 디에틸 에테르로 추출하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 용매를 제거함으로써 진한 황색 고체를 얻었다.
생성량: 0.93(84%).
1H NMR(400 MHz; CDCl3) δ 8.01(d,1H), 7.47(d,1H), 3.23(m,2H), 2.96(m,2H).
(iv) 6,8-디클로로-4-히드록시티오크로만-4-일 카르복실산, 에틸 에스테르
부표제 화합물은 6,8-디클로로-4-티오크로만(2.20 g, 9.44 mmol; 상기 (iii) 단계 참조)을 사용하여 문헌[C.F. Bigge 등, J. Med. Chem., (1993), 36, 1977]의 방법에 따라 제조하였다.
생성량: 2.75 g(95%).
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 7.30(d,2H), 7.08(d,1H), 4.24-4.35(m,2H),3.23(m,1H), 3.04(ddd,1H), 2.29-2.41(m,2H), 1.25(t,3H).
(v) 6,8-디클로로-4-히드록시티오크로만-4-일-카르복실산
부표제 화합물은 6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산, 에틸 에스테르(2.74 g, 8.92 mmol; 상기 (iv) 단계 참조)를 출발 물질로 하고, 상기 실시예 1, (v)에 설명된 방법을 이용하여 제조하였다.
생성량: 2.17 g(87%).
MS(m/z) 277 (M-1)-.
1H NMR(400 MHz; CDCl3) δ 7.34(d,1H), 7.21(d,1H), 3.21(m,1H), 3.12(ddd,1H), 2.35-2.50(m,2H), 2.13(s,1H).
(vi) (R)-6,8-디클로로-4-히드록시티오크로만-4-일-카르복실산
6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산(2.17 g, 7.77 mmol; 상기 (v) 단계 참조)의 거울상 이성질체는 키랄 크로마토그래피(Kromasil TBB; 헵탄:에틸 아세테이트:포름산)를 사용하여 분리함으로써 보다 빠르게 이동하는 원하지 않는 S-거울상 이성질체 0.74 g과 보다 느리게 이동하는 부표제 화합물 0.72 g(66%)을 얻었다.
ee = 98.4%.
(vii) (R)-6-디클로로-4-히드록시티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
부표제 화합물은 (R)-6,8-디클로로-4-히드록시크로만-4-일 카르복실산(0.19 g, 0.68 mmol; 상기 (vi) 단계 참조) 및 H-Aze-Pab(Teoc)(0.37 g, 0.82 mmol; 국제특허 출원 WO 98/57932호에 설명된 바와 같이 제조됨)를 출발 물질로 하여 상기 실시예 1, (iii)에 설명된 방법과 유사하게 제조하였다.
생성량: 0.28 g(65%).
MS(m/z) 635(M-1)-, 637(M +1)+.
(viii) (R)-6,8-디클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze
-Pab(Teoc)
부표제 화합물은 (R)-6,8-디클로로-4-히드록시-티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.100 g, 0.157 mmol; 상기 (vii) 단계 참조) 및 m-클로로퍼벤조산(60%, 0.125 g, 0.72 mmol)을 출발 물질로 하여 상기 실시예 1, (viii)(대안적인 제법, 제2 단계)에 설명된 방법과 유사하게 제조하였다.
생성량: 0.040 g(38%).
MS(m/z) 667(M-1)_, 669(M+1)+.
(ix) (R)-6,8-디클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab ×CF 3 COOH
디클로로메탄(10 mL) 중의 (R)-6,8-디클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(40 mg, 60 μmol; 상기 (viii) 단계 참조)의 교반된 얼음/물 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하였다. 냉각조를 30 분 후에 제거하였다. 실온에서 1 시간 후, 아세토니트릴(30 mL)을 첨가하고, 용매를 감압 하에 유의하여 제거하였다. 잔류물을 수 중에 용해시킨 후, 동결 건조시켰다.
생성량: 27 mg(68%).
MS(m/z) 525(M-1)-, 523(M+1)+.
1H NMR(400 MHz; CDOD): (부분입체 이성질체/회전 이성질체에 기인한 복합체) δ 8.74(m,1H), 7.45-7.80(몇 개의 피이크, 6H), 5.53(dd,0.4H,회전 이성질체), 4.35-4.88(몇 개의 피이크,3.8H), 4.09(m,0.4H,회전 이성질체), 4.00(m,0.4H,회전 이성질체), 3.87(m,0.4H,회전 이성질체), 3.68(m,1.2H,회전 이성질체), 3.45(ddd,0.4H), 2.78-2.90(m,1H), 2.73(m,0.4H,회전 이성질체), 2.46-2.64(몇 개의 피이크, 1.6H), 2.31(m,0.6H,회전 이성질체), 2.15(m,0.4H,회전 이성질체).
13C NMR(100 MHz; CD3OD) δ 174.2, 173.4, 168.2.
실시예 3
(R)-6-클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab
(i) 6-클로로-4-히드록시티오크로만-4-일-카르복실산, 메틸 에스테르
부표제 화합물은 에탄올 대신 메탄올을 사용하여 문헌[C.F. Bigge 등, J. Med. Chem., (1993), 36, 1977]의 방법에 따라 6-클로로-4-티오트로만(1.74 g, 8.76 mmol)으로부터 제조하였다.
생성량: 0.625 g(28%).
1H NMR(500 MHz; CDCl) δ 7.07-7.15(몇 개의 피이크, 3H), 3.93(s,1H), 3.93(s,3H), 3.23(ddd,1H), 2.99(ddd,1H), 2.42(ddd,1H), 2.34(ddd,1H).
(ii) 6-클로로-4-히드록시티오크로만-4-일-카르복사미드
부표제 화합물은 전 단계에서의 주생성물로서 얻었고, 역상 HPLC(아세토니트릴:0.1 M 수성 암모늄 아세테이트)를 사용하여 단리하였다.
생성량: 1.49 g(70%).
1H NMR(500 MHz; CDCl3) δ 7.35(d,1H), 7.15(dd,1H), 7.09(d,1H), 6.32(bs,1H), 5.90(bs, 1H), 3.86(bs,1H), 3.19(ddd,1H), 3.03(ddd,1H), 2.40(ddd,1H), 2.30(ddd,1H).
(iii) 6-클로로-4-히드록시티오크로만-4-일-카르복실산
수산화칼륨(5.1 g, 91 mmol)과 6-클로로-4-히드록시-티오크로만-4-일-카르복사미드(1.36 g, 5.58 mmol; 상기 (ii) 단계 참조)를 물(25 mL)과 이소프로판올에 용해시키고, 2 일 동안 환류시켰다. 이소프로판올을 감압 하에 제거하고, 수성 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 에세테이트로 추출한 후, 건조시키고 진공 하에 농축하여 부표제 화합물을 얻었다.
생성량: 0.87 g(64%).
MS(m/z) 243(M-1)-.
대안적인 방법: 또한 부표제 화합물은 6-클로로-4-히드록시티오크로만-4-일-카르복실산, 메틸 에스테르(0.63 g, 2.4 mmol; 상기 (i) 단계 참조)를 출발 물질로 하여 실시예 1, (iii)에 설명된 방법을 이용하여 얻었다.
생성량: 0.55 g(92%).
(iv) (R)-6-클로로-4-히드록시티오크로만-4-일-카르복실산
6-클로로-4-히드록시티오크로만-4-일-카르복실산(1.4 g, 5.7 mmol; 상기 (iii) 단계 참조)의 거울상 이성질체는 키랄 크로마토그래피(Kromasil TBB; 헵탄:에틸 아세테이트:포름산)를 사용하여 분리함으로써 보다 느리게 이동하는 부표제 화합물 0.500 g(71%)을 얻었다.
(v) (R)-6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
부표제 화합물은 (R)-6-클로로-4-히드록시크로만-4-일-카르복실산(0.178 g, 0.727 mmol; 상기 (iv) 단계 참조) 및 H-Aze-Pab(Teoc)(0.36 g, 0.80 mmol; 국제 특허 출원 WO 98/57932호에 설명된 바와 같이 제조됨)를 출발 물질로 하여 상기 실시예 1, (iii)(대안적인 제법, 제1 단계)에 설명된 방법과 유사하게 제조하였다.
생성량: 0.31 g(71%).
MS(m/z) 601(M-1)-, 603(M+1)+.
(vi) (R)-6-클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze
-Pab(Teoc)
부표제 화합물은 (R)-6-클로로-4-히드록시티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.113 g, 0.187 mmol; 상기 (v) 단계 참조) 및 m-클로로퍼벤조산(∼60%, 0.16 g, 0.56 mmol)을 출발 물질로 하여 상기 실시예 1, (iii)(대안적인 제법, 제2단계)에 설명된 방법과 유사하게 제조하였다.
생성량: 0.029 g(27%).
MS(m/z) 633(M-1)-, 635(M+1)+.
(viii) (R)-6-클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab ×HOAc
부표제 화합물은 (R)-6-클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.029 g, 0.046 mmol; 상기 (vi) 단계 참조) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0 M, 0.080 mL, 0.080 mmol)를 출발 물질로 하여 상기 실시예 1, (ix)에 설명된 방법과 유사하게 제조하였다.
생성량: 0.023 g(91%).
MS(m/z) 489(M-1)-, 491(M+1)+.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): (부분입체 이성질체/회전 이성질체에 기인한 복합체) δ 7.47-7.84(몇 개의 피이크, 7H), 5.55(dd,0.3H,회전 이성질체), 4.43-4.66(몇 개의 피이크, 2.7H), 4.30(m,0.7H,회전 이성질체), 4.09(m,0.5H,회전 이성질체), 4.00(m,0.5H,회전 이성질체); 3.77(ddd,0.5H,회전 이성질체), 3.54-3.67(몇 개의 피이크, 1.3H), 3.43(ddd,0.5H,회전 이성질체), 2.52-2.99(몇 개의 피이크, 3H), 2.24-2.33(m,1H), 2.10-2.20(m,0.7H,회전 이성질체), 1.92(s,3H), 1.75-1.85(m,0.3H,회전 이성질체).
13C NMR(100 MHz; CD3OD): (부분입체 이성질체/회전 이성질체에 기인한 복합체, 카르보닐 탄소 및/또는 아미딘 탄소) δ 173.5, 172.9, 168.1.
실시예 4
(R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze
-Pab(OBn)
(i) (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)
-Aze-Pab(Teoc)
(R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(0.040 g, 0.060 mmol; 상기 실시예 1, (viii) 참조) 및 O-벤질히드록실아민 × HCl(0.047 g, 0.29 mmol)을 THF(15 mL) 중에서 2 일 동안 60℃로 가열하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 용매를 제거함으로써, 무색 고체 잔류물을 얻었다.
생성량: 0.046 g(99%).
MS(m/z) 771(M+1)+, 793(M+23)+.
(ii) (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)
-Aze-Pab(OBn)
아세토니트릴(3 mL) 중의 (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OBn)(Teoc)(0.046 g, 0.060 mmol; 상기 (i) 단계 참조)및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0 M, 0.20 mL, 0.20 mmol)의 용액을 3 시간 동안 60℃로 가열하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 용매를 진공 하에 증발시킴으로써 0.019 g만을 얻었다. 수성 분획을 동결 건조시키고, 유기 상의 증발 잔류물과 배합하며, 역상 HPLC(아세토니트릴:0.1 M 수성 암모늄 아세테이트)를 사용하여 정제한 후, 적당한 분획을 동결 건조시킴으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
생성량: 0.009 g(24%).
MS(m/z) 625(M-1)-, 627(M+1)+.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.59(d,2H), 7.23-7.45(몇 개의 피이크, 7H), 6.99(d,1H), 6.81(d,1H), 5.12(s,2H), 4.90(dd,1H), 4.85(bs,2H), 4.40-4.54(ABX-계의 AB-부분, 2H), 4.09(m,1H), 3.97(s,3H), 3.84(ddd,1H), 3.28(ddd,1H), 3.09(m,1H), 2.79(ddd,1H), 2.63(m,1H), 2.32(m,1H), 2.21(m,1H).
13C NMR(100 MHz, CDCl3): (카르보닐 탄소 및/또는 아미딘 탄소) δ169.1, 158.3, 151.6.
실시예 5
(R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(C(O)-O-시클로펜틸)
디클로로메탄 중의 (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만
-4-일-C(O)-Aze-Pab × HOAc(21 mg, 40 μmol; 상기 실시예 1 참조) 및 시클로펜틸 클로로포르메이트(11 mg, 74 μmol)의 용액에 수산화나트륨(수성; 2.0 M, 0.5 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물로 희석시킨 후, 형성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 진공 하에 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; 디클로로메탄, 이어서 EtOAc/MeOH 95/5)를 사용하여 정제하였다. 중요한 분획을 감압 하에 농축한 후, 물/아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
생성량: 16 mg(60%).
MS(m/z) 631(M-1)-, 633(M+1)+.
1H NMR(300 MHz; CDCl3): (기록되지 않은 최소량(∼10%)의 회전 이성질체) δ 7.75(d,2H), 7.49(t,1H), 7.23(d,2H), 6.92(d,1H), 6.85(d,1H), 5.14(m,1H), 4.82(br dd, 2H), 4.34-4.58(ABX-계의 AB-부분, 2H), 4.15(m,1H), 3.97(bs,1H), 3.92(s,3H), 3.71(ddd,1H), 3.39(ddd,1H), 3.24(m,1H), 2.79(ddd,1H), 2.56(m,1H), 2.22-2.38(몇 개의 피이크, 2H), 1.51-2.00(몇 개의 피이크, 8H).
13C NMR(100 MHz; CDCl3): (카르보닐 탄소 및/또는 아미딘 탄소) δ173.1, 171.1, 169.3, 158.2.
실시예 6
(R)-6,8-디클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OMe)
(i) (R)-6,8-디클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze
-Pab(OMe)(Teoc)
(R)-6,8-디클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab
(Teoc)(0.046 g, 0.069 mml; 상기 실시예 2, (viii) 단계 참조) 및 O-메틸-히드록실아민 ×HCl(0.043 g, 0.51 mmol)를 THF(5 mL) 중에서 밤새 환류시켰다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜서 무색의 고체 잔류물을 얻었다.
생성량: 0.042 g(87%).
(ii) (R)-6,8-디클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze
-Pab(OMe)
디클로로메탄(3 mL) 중의 (R)-6,8-디클로로-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(OMe)(Teoc)(0.042 g, 0.060 mmol; 상기 (i) 단계 참조)의 교반된 얼음/물 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하였다. 냉각조를 1 시간 후에 제거하였다. 실온에서 3 시간 후, 아세토니트릴을 첨가하고, 용매를 감압 하에 주위하여 제거하였다. 미정제 생성물은 역상 HPLC(아세토니트릴:0.1 M 수성 암모늄 아세테이트)를 사용하여 정제함으로써, 적당한 분획을 동결 건조시킨 후, 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
생성량: 0.018 g(54%).
MS(m/z) 553(M-1)-, 555(M+1)+.
1H NMR(400 MHz; CDCl3): (기록되지 않은 최소량(∼10%)의 회전 이성질체) δ7.57(d,2H), 7.51(d,1H), 7.10-7.55(몇 개의 피이크,4H), 4.96(bs,2H), 4.94(dd,1H), 4.38-4.54(ABX-계의 AB-부분,2H), 4.18(m,1H), 3.91(s,3H), 3.76(ddd,1H), 3.43(ddd,1H), 3.23(m,1H), 2.84(ddd,1H), 2.58(m,1H), 2.27-2.43(몇 개의 피이크,2H).
13C NMR(100 MHz; CDCl3): (카르보닐 탄소 및/또는 아미딘 탄소) δ 172.7, 169.1, 151.5.
실시예 7
6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab
(i) 6-클로로-8-히드록시-4-티오크로만, 에틸렌 케탈
질소 하에 벤젠(300 mL) 중의 6-클로로-8-메톡시-4-티오크로만(7.64 g, 33.4 mmol; 상기 실시예 1, (iii) 참조)의 용액에 에틸렌 글리콜(9.34 mL, 167 mmol) 및 PTSAㆍH2O(촉매량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩으로 48 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응을 완결로 이르게 하기 위해서, 분자체(유형 4 Å, 8-12 메쉬)를 상기 트랩에 첨가하는 것이 필요하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체 NaHCO3(0.10 g)를 첨가하며, 이 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3(2 ×150 mL), 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고, 진공 하에 농축하여 미정제 황색 고형물로서 중간체 케탈 9.03 g(약 99%)을 얻었다. 질소 하에 DMF(250 mL) 중의 상기 케탈(13.0 g, 47.7 mmol)의 혼합물에 에탄티올(24.7 mL, 334 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(8.0 g, 334 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응물을 0℃에서 15 분(min.) 동안 교반한 후, 유조에 넣고, 1.5 시간 동안 135℃로 가열하였다. 일단 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에는 포화 NH4Cl 용액(70 mL)을 함유하는 얼음-물 혼합물(300 g) 내로 부어 넣었다. 수층을 EtOAc(2 ×150 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다. 갈색 잔류물은 CH2Cl2로 용출시키는 실리카 겔 상에서 수행하는 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물 11.3 g(92%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(300 MHz; CD3OD) δ7.05(s,1H), 6.68(s,1H), 4.05-4.20(m,4H), 3.07(t,J=8.0Hz,2H), 2.13(t,J=8.0Hz,2H).
(ii) 6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-티오크로만, 에틸렌 케탈
2-프로판올(100 mL) 및 30% KOH(50 mL) 중의 6-클로로-8-히드록시-4-티오크로만, 에틸렌 케탈(6.0 g, 23.2 mmol; 상기 (i) 단계 참조)의 용액과 30% KOH(50 mL)을 가열하여 환류시키고, 프레온(Freon) 22를 ＜ 2.0 psi에서 50 분 동안 반응물 내로 직접 가하여 기포를 발생시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2와 H2O(2:1; 450 mL) 사이에 분배하며, 수층을 CH2Cl2(150 mL)로 추출하였다. 합한유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 형성된 잔류물은 CH2Cl2로 용출시키는 실리카 겔 상에서 수행하는 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물 7.2 g(78%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(300 MHz; CDCl3) δ7.45(s,1H), 7.10(s,1H), 6.45(t,J=74Hz,1H), 4.09-4.25(m,4H), 3.17(t,J=7.5Hz,2H), 2.17(t,J=7.5Hz,2H).
(iii) 6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-티오크로만
THF(105 mL) 및 0.5 N HCl(70 mL) 중의 6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-티오크로만, 에틸렌 케탈(5.11 g, 16.6 mmol; 상기 (ii) 단계 참조)의 용액을 실온에서 96 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 NaHCO3(150 mL)로 중화시키고, CH2Cl2(2 ×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고, 진공 하에 농축하여 부표제 화합물 4.40 g(약 100%)을 황색 고체로서 얻으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ8.00(s,1H), 7.30(s,1H), 6.56(t,J=74Hz,1H), 3.24(t,J=7.5Hz,2H), 3.00(t,J=7.5Hz,2H).
(iv) 6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-메틸렌티오크로만
무수 Et2O(150 mL) 중의 6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-티오크로만(2.5 g, 9.40 mmol; 상기 (iii) 단계 참조)의 용액을 질소 하에 0℃로 냉각시켰다.테베(Tebbe) 시약(톨루엔 중의 0.5 M, 21.0 mL, 10.3 mmol)을 주사기를 통해 적가하고, 이 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 용액이 고형화될 때까지 MeOH(약 50 mL)로 서서히 퀀칭 처리하였다. 혼합물을 EtOAc/H2O(4:1, 100 mL)로 희석시키고, 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하였다. 이 셀라이트를 EtOAc(800 mL)로 세척하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 미정제 암적색 오일은 Hex:EtOAc(4:1)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 수행하는 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물 0.88 g(36%)을 암황색 오일로서 얻었다.
1H NMR(300 MHz; CDCl3) δ7.40(s,1H), 7.05(s,1H), 6.46(t,J=75Hz,1H), 5.53(s,1H), 5.10(s,1H), 3.06(t,J=7.5Hz,2H), 2.80(t,J=7.5Hz,2H).
(v) (R)-6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시-4-히드록시메틸티오크로만
2-메틸-2-프로판올(120 mL), H2O(120 mL) 및 AD-mix-β(13.3 g)을 배합하고, 0℃로 냉각시켰다. 동시에, 6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-메틸렌티오크로만(2.65 g, 10.1 mmol; 상기 (iv) 단계 참조)을 얼음/MeOH 조에서 -5℃로 냉각시켰다. 일단 충분하게 냉각시킨 후, AD-mix-β용액을 첨가하고, ＜ 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 고체 아황산나트륨(약 5.0 g)으로 퀀칭 처리하여 투명한 용액을 생성시킨 후, 이것을 EtOAc/H2O(1:1, 300 mL) 사이에 분배시키고, EtOAc(100 mL)로 추가 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 5 MH2SO4(75 mL), 포화 NaHCO3(150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하여 부표제 화합물 2.99 g(약 100%)을 황색 고체로서 얻고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR(300 MHz; CD3OD) δ 7.55(s,1H), 7.08(s,1H), 6.78(t,J=75Hz,1H), 3.70(d,J=12Hz,1H), 3.50(d,J=12Hz,1H), 2.97-3.20(m,2H), 2.46-2.55(m,1H), 1.91-2.02(m,1H).
(vi) (R)-6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시티오크로만-4-일-카르복실산
H2O(180 mL) 중의 (R)-6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시-4-히드록시메틸티오크로만(2.0 g, 6.7 mmol; 상기 (v) 단계 참조)의 용액에 탄산나트륨(0.72 g, 6.7 mmol) 및 5% Pt/C(1.50 g, 반응물의 75 중량%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 약 95℃에서 20∼40 시간 동안 강력하게 교반하고, 동시에 공기를 그 반응 혼합물 내로 직접 가하여 기포를 발생시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 Na2CO3용액(약 100 mL)을 사용하여 셀라이트 패드에 여과하였다. 형성된 액체를 2 N HCl(약 200 mL)로 서서히 산성화시키고, EtOAc(2 ×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(75 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고, 진공 하에 농축하여 부표제 화합물 1.56 g(약 75%)을 갈색 오일로서 얻으며, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR(300 MHz; CD3OD) δ7.24(s,1H), 7.12(s,1H), 6.81(t,J=75Hz,1H), 3.04-3.19(m,2H), 2.40-2.50(m,1H), 2.25-2.35(m,1H).
(vii) (R)-6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-카르복실산
CHCl3(19 mL) 중의 (R)-6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시티오크로만-4-일-카로복실산(0.50 g, 1.6 mmol; 상기 (vi) 단계 참조), (알루미나(5.0 g)에 H2O(1 mL)를 첨가하고, 자유 유동 분말이 얻어 질 때까지 진탕시킴으로써 얻어지는) 습윤 알루미나(약 0.82 g, 8.0 mmol) 및 Oxone(등록상표)(4.9 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 40∼45℃로 20 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키며, EtOAc(50 mL)를 사용하여 뷔흐너(Buchner) 깔대기에 여과하고, 진공 하에 농축하여 부표제 화합물 0.54 g(98%)을 갈색 포움으로서 얻고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR(300 MHz; CD3OD) δ 7.44(s,2H), 6.94(t,J=75Hz,1H), 3.61-3.75(m,2H), 2.81-2.91(m,2H), 2.52-2.62(m,1H).
(viii) (R)-6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
0℃에서 아르곤 하에 DMF(20 mL) 중의 (R)-6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-카르복실산(0.54 g, 1.6 mmol; 상기 (vii) 단계 참조)의 용액에 H-Aze-Pab(Teoc) ×HCl(0.92 g, 2.1 mmol), PyBOP(0.91 g, 1.7 mmol) 및 허닝 염기(Hunig's Base)(0.7 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물은 먼저 CHCl3:EtOH(10:1)로, 나중에 EtOAc:EtOH(10:1)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 수행하는 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물 0.44 g(40%)을 황색 결정질 고체로서 얻었다.
mp: 135∼145℃.
1H NMR(300 MHz, CD3OD, 회전 이성질체의 복합체 혼합물) δ 7.74-7.82(m,2H), 7.36-7.59(m,4H), 6.81(t,J=75Hz,1H), 5.48-5.55 및 4.80-4.89(m,1H), 4.71-3.39(m,8H), 2.90-2.10(m,4H), 1.08(m,2H), 0.10(s,9H).
APCI-MS(m/z) 701(M+1)+.
(ix) (R)-6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab ×HOAc
메틸렌 클로라이드(1 mL) 중의 (R)-6-클로로-8-디플루오로메톡시-4-히드로시
-1,1-디옥소티오크로만-4-일-Aze-Pab(Teoc)(71 mg, 0.10 mmol; 상기 (viii) 단계 참조)의 교반된 얼음/물 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산(3.0 mL)을 첨가하였다. 1 시간 후, 메틸렌 클로라이드(3 mL)를 첨가하고, 용매를 감압 하에 유의하여 제거하였다. 잔류물을 물/아세토니트릴 중에 용해시키고, 동결 건조시켰다. 역상 HPLC(0.1 M 수성 암모늄 아세테이트/아세토니트릴, 7:3)로 정제함으로써, 부표제화합물을 백색 고체로서 얻었다.
생성량: 45 mg(72%).
APCI-MS(m/z) 557(M+1)+, 555(M-1)-.
1H NMR(400 MHz; CD3OD) δ7.77(부분입체 이성질체/회전 이성질체에 기인한 복합체)(d,0.8H,회전 이성질체), 7.68(d,1.2H,회전 이성질체), 7.58(d,0.6Hz,회전 이성질체), 7.55(d,0.8Hz,회전 이성질체), 7.48(d,1.2Hz,회전 이성질체), 7.47(d,0.4Hz,회전 이성질체), 7.40(m,0.4H,회전 이성질체), 7.38(m,0.6H,회전 이성질체), 6.90(t,1H), 5.54(dd,0.4H,회전 이성질체), 4.68(m,0.6H,회전 이성질체), 4.35-4.61(몇 개의 피이크, 3H), 4.09(m,0.4H,회전 이성질체), 3.99(m,0.6H,회전 이성질체), 3.82(명백한 dt, 0.4H,회전 이성질체), 3.65(명백한 t,1.2H,회전 이성질체), 3.44(m,0.4H,회전 이성질체), 2.69-2.90(몇 개의 피이크, 1.4H), 2.48-2.64(몇 개의 피이크, 1.6H), 2.29(m,0.6H,회전 이성질체), 2.15(m,0.4H,회전 이성질체), 1.89(s,3H).
13C NMR(75 MHz; CD3OD): (부분입체 이성질체/회전 이성질체에 기인한 복합체, 카르보닐 탄소 및/또는 아미딘 탄소) δ174.1, 173.4, 173.3, 172.9, 168.1.
실시예 8
6-클로로-4-(R)-히드록시-8-메톡시-1-(R 또는 S)-옥소-티오크로만-4-일
-C(O)-Aze-Pab ×TFA
(i) 6-클로로-4-(R)-히드록시-8-메톡시-1-(R 또는 S)-옥소-티오크로만-4-일 카르복실산(I) 및 6-클로로-4-(R)-히드록시-8-메톡시-1-(S 또는 R)-옥소-티오크로만-4-일-카르복실산(II)
CH2Cl2(40 mL) 중의 (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시티오크로만-4-일-카르복실산(700 mg, 2.60 mmol, 상기 실시예 1, (iii) 참조) 및 35% H2O2(3.4 mL, 30.1 mmol)의 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 질소 하에 25℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, CHCl3:MeOH:진한 NH4OH(7.5:2.0:0.5)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 수행하는 크로마토그래피로 정제하여 부표제 화합물 부분입체 이성질체(I)의 암모늄염 320 mg과 부표제 화합물 부분입체 이성질체(II)의 암모늄염 190 mg을 얻었다. 이 2가지 물질을 H2O(40 mL)에 각각 별도로 용해시키고, 1N HCl로 산성화시키며, EtOAc(2 ×50 mL)로 추출하였다. 각각의 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 부표제 화합물(I) 290 mg(40%) 및 부표제 화합물(II) 170 mg(22%)을 각각 얻었다.
부표제 화합물 부분입체 이성질체(I)의 경우:
1H NMR(300MHz; CD3OD) δ7.25(s,1H), 7.05(s,1H), 4.00(s,3H), 3.60-3.68(m,1H), 3.20-3.28(m,2H), 2.80-2.92(m,1H), 2.46-2.58(m,1H).
APCI-MS: (M+1) = 291 m/z.
부표제 화합물 부분입체 이성질체(II)의 경우:
1H NMR(300MHz; CD3OD) δ7.35(s,1H), 7.20(s,1H), 4.00(s,3H), 3.42-3.58(m,1H), 3.18-3.30(m,1H), 2.70-2.88(m,1H), 2.30-2.45(m,1H).
APCI-MS: (M+1) = 291 m/z.
(ii) 6-클로로-4-(R)-히드록시-8-메톡시-1-(R 또는 S)-옥소-티오크로만-4-일 -C(O)-Aze-Pab(Teoc)
질소 하에 DMF(10 mL) 중의 6-클로로-4-(R)-히드록시-8-메톡시-1-(R 또는 S)-옥소-티오크로만-4-일-카르복실산(상기 (i) 단계의 부분입체 이성질체(I), 284 mg, 0.98 mmol)의 용액에 0℃에서 H-Aze-Pab(Teoc) ×HCl(574 mg, 1.27 mmol), PyBOP(559 mg, 1.07 mmol) 및 DIPEA(315 mg, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물은 CHCl3:EtOH(9:1)로 2회 용출시키는 실리카 상에서 수행하는 크로마토그래피로 2회 정제하여 부표제 화합물 190 mg(30%)을 백색 고체로서 얻었다.
mp: 225∼230℃.
Rf= 0.57(9:1 CHCl3:EtOH).
1H NMR(300 MHz; CD3OD/CDCl3(1:1), 회전 이성질체의 복합체 혼합물) δ7.83(d,J=8Hz,2H), 7.38(d,J=7Hz,2H), 7.08(s,1H), 6.99(s,1H), 4.87-4.92(m,1H), 4.51-4.54(m,2H), 4.21-4.30(m.4H), 4.00(s,3H), 3.12-3.39(m,4H), 2.39-2.50(m,1H), 2.16-2.22(m,1H), 1.08-1.14(m,2H), 0.08(s,9H).
APCI-MS: (M+1) = 649 m/z
(iii) 6-클로로-4-(R)-히드록시-8-메톡시-1-(R 또는 S)-옥소-티오크로만-4
-일-C(O)-Aze-Pab ×TFA
디클로로메탄(2 mL) 중의 6-클로로-4-(R)-히드록시-8-메톡시-1-(R 또는 S)-옥소-티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(90 mg, 0.14 mmol, 상기 (ii) 단계 참조)의 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 방치한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 탈이온수에 용해시키고, 동결 건조시켰다.
생성량: 80 mg(0.13 mmol).
1H NMR(500 MHz; CD3OD): (회전 이성질체에 기인한 복합체 혼합물) δ8.75(t,0.75H,회전 이성질체), 8.63(t,0.25H,회전 이성질체), 7.76(d,0.5H,회전 이성질체), 7.72(d,1.5H,회전 이성질체), 7.55(d,2H,회전 이성질체의 혼합물), 7.23(s,1H,회전 이성질체의 혼합물), 7.11(s,0.75H,회전 이성질체), 7.01(s,0.25H,회전 이성질체), 5.45(m,0.5H), 4.61(m,1H), 4.47(m,2H), 4.13(dm,0.5H), 3.98(s,3H), 3.83(q,1H), 3.23(m,1.5H), 3.10(m,1.25H), 2.97(m,0.25H), 2.78(m,0.25H), 2.49(m,0.75H), 2.26(m,1H), 2.18(m,1H).
MS(m/z) 505(M+1)+, 503(M-1)-.
실시예 9
6-클로로-4-(R)-히드록시-8-메톡시-1-(S 또는 R)-옥소-티오크로만-4-일
-C(O)-Aze-Pab ×TFA
(i) 6-클로로-4-(R)-히드록시-8-메톡시-1-(S 또는 R)-옥소-티오크로만-4-일
-C(O)-Aze-Pab(Teoc)
질소 하에 DMF(10 mL) 중의 6-클로로-4-(R)-히드록시-8-메톡시-1-(S 또는 R)-옥소-티오크로만-4-일-카르복실산(상기 실시예 8, (i) 단계의 부분입체 이성질체, 166 mg, 0.57 mmol)의 용액에 0℃에서 H-Aze-Pab(Teoc) ×HCl(333 mg, 0.74 mmol), PyBOP(327 mg, 0.63 mmol) 및 DIPEA(184 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물은 먼저 CHCl3:EtOH(9:1)로, 나중에 CHCl3:MeOH(20:1)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 수행하는 크로마토그래피로 2회 정제하여 부표제 화합물 80 mg(22%)을 백색 고체로서 얻었다.
mp: 140∼145℃.
Rf= 0.60(9:1, CHCl3:EtOH).
1H NMR(300 MHz, CD3OD, 회전 이성질체의 복합체 혼합물) δ7.80 및 7.72(d,J=8Hz,2H), 7.42-7.49(m,2H), 7.32(s,1H), 7.17(s,1H), 5.52-5.57(m,1H), 4.44-4.91(m,4H), 4.19-4.25(m,2H), 3.97(s,3H), 3.00-3.72(m,3H), 2.10-2.82(m,3H), 1.04-1.11(m,2H), 0.07(s,9H).
APCI-MS: (M+1) = 649 m/z.
(ii) 6-클로로-(R)-4-(R)-히드록시-8-메톡시-1-(S 또는 R)-옥소-티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab ×TFA
디클로로메탄(2 mL) 중의 6-클로로-4-(R)-히드록시-8-메톡시-1-(S 또는 R)-옥소-티오크로만-4-일-C(O)-Aze-Pab(Teoc)(35 mg, 0.054 mmol, 상기 (i) 단계 참조)의 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 방치한 후, 이것을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 탈이온수에 용해시키고, 동결 건조시켰다.
생성량: 30 mg(0.048 mmol).
1H NMR(500 MHz; CD3OD): (회전 이성질체에 기인한 복합체 혼합물) δ 8.82(m,0.2H), 8.65(m,0.2H), 7.77(d,0.9H), 7.66(d,0.8H), 7.59(d,0.9H), 7.43(d,0.8H), 7.40(d,0.4H), 7.30(d,0.4H), 7.16(dd,0.8H), 5.55(m,0.45H), 4.70(m0.6H), 4.59(m,0.6H), 4.51(m,1.8H), 4.05(q,0.45H), 3.97(s,3H), 3.94(m,0.4H), 3.58(m,0.4H), 3.38(m,0.4H), 3.16(m,0.4H), 3.03(m,0.4H), 2.75(m,0.8H), 2.58(m,0.4H), 2.45(m,1.2H), 2.30(m,0.4H), 2.15(m,0.45H).
MS(m/z): 505(M+1)+, 503(M-1)-.
실시예 10
실시예 1, 2, 3, 7, 8 및 9의 표제 화합물은 상기 시험 A에서 시험하였는데, 0.05 μM 미만의 IC50TT 값을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
실시예 11
실시예 4, 5 및 6의 표제 화합물은 상기 시험 E에서 시험하였는데, 상응하는활성 억제제(유리 아미딘)로서 래트에 있어 경구 및/또는 비경구 생체이용율을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
실시예 12
실시예 4, 5 및 6의 표제 화합물은 상기 시험 G에서 시험하였는데, 상응하는 활성 억제제(유리 아미딘)로서 래트에 있어 경구 및/또는 비경구 생체이용율을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
약어
Ac = 아세틸
AcOH = 아세트산
API = (MS에 관한) 대기압 이온화
aq. = 수성
AUC = 곡선 아래의 면적
Aze = (달리 특별한 언급이 없는 한) (S)-아제티딘-2-카르복실레이트
AzeOH = 아제티딘-2-카르복실산
Bn = 벤질
BSA = 소 혈청 알부민
CI = (MS에 관한) 화학 이온화
d = 일(들)
DCC = 디시클로헥실 카르보디이미드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-(N,N-디메틸 아미노)피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭사이드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et = 에틸
에테르 = 디에틸 에테르
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
h = 시간(들)
HATU = O-(아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU = [N,N,N',N' - 테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트]
HCl = 염산, 염화수소산 기체 또는 (상황에 따라 결정되는) 염산염
Hex = 헥산
HOAc = 아세트산
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC = 액체 크로마토그래피
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
min. = 분
MS = 질량 분광학
MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르
NADH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드, 환원된 형태
NADPH = 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레이티드 포스페이트, 환원된 형태
NIH = National Institute of Health(US)
NIHU = National Insitute of Health units
Pab = 파라-아미디노벤질아미노
H-Pab = 파라-아미디노벤질아민
PTSA = 파라-톨루엔설폰산
PyBOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
RPLC = 역상 고성능 액체 크로마토그래피
rt = 실온
SOP = 표준 조작 절차
TBTU = [N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트]
TEA = 트리에틸아민
Teoc = 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
THP = 테트라히드로피라닐
TLC = 박층 크로마토그래피
TMSCN = 트리메틸실릴 시아나이드
Z = 벤질옥시카르보닐
접두사 n, s, i 및 t는 통상적인 의미, 즉 노말형, 세컨더리형, 이소형 및 터서리형을 갖는다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체:
    상기 식 중,
    Y는 S(O) 또는 S(O)2를 나타내고,
    R1은 할로를 나타내며,
    R2는 H, 할로 또는 C1-4알콕시(후자의 기는 1개 이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 클로로를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 H, 할로 또는 C1-2알콕시(후자의 기는 1개이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 클로로를 나타내고, R2는 H, 클로로, OCH3, OCHF2또는 OCF3을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체.
  5. 제4항에 있어서, R2는 OCH3을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체.
  6. (R)-6-클로로-4-히드록시-8-메톡시-1,1-디옥소티오크로만-4-일-C(O)-(S)-Aze-Pab 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체.
  7. (i) 하기 화학식 III(식 중, Y, R1및 R2는 제1항에 정의된 바와 같음)의 화합물을 4-아미디노벤질-2-아제티딘카르복사미드와 커플링 반응시키는 공정,
    화학식 III
    (ii) 하기 화학식 IV(식 중, Y, R1및 R2는 제1항에 정의된 바와 같음)의 화합물을 파라-아미디노벤질아민과 커플링 반응시키는 공정,
    화학식 IV
    (iii) 하기 화학식 V(식 중, R1및 R2는 제1항에 정의된 바와 같음)의 상응하는 화합물을 완전 산화 반응 또는 부분 산화 반응시키는 공정,
    화학식 V
    (iv) 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호 반응시키는 공정, 또는
    (v) 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 내의 방향족 고리 상에 치환체를 도입 반응시키거나 또는 상호전환 반응시키는 공정
    을 포함하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 정의되는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유도체인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체:
    화학식 IA
    상기 식 중,
    Y, R1및 R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같고,
    D1및 D2는 독립적으로 H, -OR7또는 R8을 나타내거나, 또는 D1, D2및 R3은 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 하기 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 시클릭기를 형성하며,
    화학식 IIa
    화학식 IIb
    화학식 IIc
    화학식 IId
    화학식 IIe
    상기 식 중,
    파선은 벤젠 고리에 대한 결합점을 가리키고,
    R3은 H를 나타내거나, 또는 R3, D1및 D2는 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 화학식 IIa, IIb, IIc, IId 또는 IIe의 시클릭기를 형성하며,
    R4및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고,
    R6은 H, C1-6알킬(후자의 기는 1개 이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨) 또는 C(O)OR12를 나타내며,
    R7은 H, C6-10아릴, C1-10알킬(후자의 기는 1개 이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨), C1-3알킬페닐, -C(R9a)(R9b)R10, -C(O)R11a, -C(O)OR12, -C(O)N(R13)R14또는 -(CH2)n(0)mR15를 나타내고,
    R8은 -C(R9a)(R9b)R10, -C(O)R11b또는 -C(O)OR12를 나타내며,
    R9a및 R9b는 각각 존재하는 경우 독립적으로 H 또는 C1-6알킬을 나타내고,
    R10은 각각 존재하는 경우 -OC(O)R16a, -OC(O)OR17, -N(R18a)C(O)OR17또는 -OC(O)N(R18b)R17을 나타내며,
    R11a및 R11b는 각각 존재하는 경우 독립적으로 C6-10아릴, C1-3알킬페닐(후자의 2가지 기는 C1-6알킬 및 할로 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨), -[C(R19a)(R19b)]pOC(O)R16b를 나타내거나, 또는 R11a는 (C1-6알콕시, C1-6아실옥시, 아미노 또는 할로에 의해 임의로 치환된) C1-17알킬을 나타내거나 또는 R11b는 C1-6알킬을 나타내고,
    R12는 각각 존재하는 경우 (C1-6알콕시, C1-6아실옥시, -Si(R20a)(R20b)(R20c) 및 할로 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된) C1-17알킬, C6-10아릴, C1-3알킬페닐(후자의 2가지 기는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노 또는 할로에 의해 임의로 치환됨), -[C(R19a)(R19b)]qOC(O)R16b또는 -CH2R21을 나타내며,
    R13은 H 또는 C1-7알킬을 나타내거나, 또는 R14와 함께 C4-5알킬렌을 나타내고,
    R14는 C6-10아릴 또는 C1-10알킬(후자의 기는 OH, 할로, CO2H, C1-6알콕시, C1-6아실옥시 및 C6-10아릴 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R13과 함께 C4-5알킬렌을 나타내며,
    R15는 1개 이상의 -OC(O)C(H)(R22)N(G)(Ga)기에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬을 나타내고,
    R16a, R16b및 R17은 각각 존재하는 경우 독립적으로 C6-10아릴 또는 C1-17알킬(후자의 기는 -OH, 할로, -CO2H, C1-6알콜시, C1-6아실옥시 및 C6-10아릴 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R16b는 (C1-6알킬 및 할로 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된) C1-6알콕시를 나타내며,
    R18a및 R18b는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬을 나타내고,
    R19a및 R19b는 각각 존재하는 경우 독립적으로 H 또는 C1-6알킬을 나타내며,
    R20a및 R20b는 각각 존재하는 경우 독립적으로 C1-6알킬 또는 페닐을 나타내고,
    R21은 하기 화학식 IIf의 구조 단편을 나타내며,
    화학식 IIf
    R22는 C3-4알킬을 나타내고,
    G 및 Ga는 독립적으로 H, 아미노 보호기를 나타내거나, 또는 G 및 Ga는 함께 아미노 보호기를 나타내고,
    m은 0 또는 1을 나타내며,
    n은 1, 2 또는 3을 나타내고,
    p는 3 또는 4를 나타내며,
    q는 2 또는 3을 나타내고,
    단,
    (a) D1및 D2는 모두 H를 나타내지 않으며,
    (b) D1및 D2중 하나가 -OR7을 나타내는 경우, 나머지 다른 하나는 H를 나타내야 한다.
  9. 제1항 내지 제5항 또는 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식의 단편은 S-배열로 존재하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체:
  10. 제1항 내지 제5항 또는 제8항 또는 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식의 단편은 R-배열로 존재하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체:
  11. (1) D1및 D2중 하나가 -OR7(여기서, R7은 H, C6-10아릴, C1-10알킬(후자의 기는 1개 이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-3알킬페닐을 나타냄)을 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, 하기 화학식 XIV(식 중, Y, R1및 R2는 제8항에 정의된 바와 같음)의 화합물을 하기 화학식 XV(식 중, Ra는 H, C6-10아릴, C1-10알킬(후자의 기는 1개 이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-3알킬페닐을 나타냄)의 화합물과 반응시키고, 임의로 상기 화학식 XIV의 화합물을 기체상 HCl로, 저급 알킬 알콜의 존재 하에 예비 처리하여 하기 화학식 XVI(식 중, Rb는 저급 알킬기를 나타내고, Y, R1및 R2는 제8항에 정의된 바와 같음)의 화합물을 형성시킴으로써 상기 반응을 수행하는 공정,
    화학식 XIV
    화학식 XV
    화학식 XVI
    (2) D1및 D2중 하나가 -OR7(여기서, R7은 H, C6-10아릴, C1-10알킬(후자의 기는 1개 이상의 할로기에 의해 임의로 치환됨) 또는 C1-3알킬페닐을 나타냄)을 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, D1및 D2중 하나가 -C(O)OR12를 나타내고, 나머지 다른 하나가 H를 나타내는 것인 화학식 IA의 상응하는 화합물을, 화학식 XV의화합물과, 전술한 바와 같이 반응시키고, 이어서 -C(O)OR12기를 제거하는 반응을 수행하는 공정,
    (3) D1또는 D2가 R8을 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, D1또는 D2가 (필요한 경우) H를 나타내는 것인 화학식 I의 상응하는 화합물 또는 화학식 IA의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XVII(식 중, L3은 이탈기를 나타내고, R8은 제8항에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 공정,
    화학식 XVII
    (4) D1및 D2중 하나가 -OR7(여기서, R7은 H를 나타내지 않음)을 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, D1및 D2중 하나가 -OH를 나타내는 것인 화학식 IA의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XVIII(식 중, R7a는 H를 나타내지 않는다는 것을 제외하고는 제8항에 정의된 바와 같이 R7을 나타내고, L3은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 공정,
    화학식 XVIII
    (5) D1및 D2중 하나가 H를 나타내고, 나머지 다른 하나가 -C(R9a)(R9b)R10(여기서, R10은 -OC(O)R16a, -OC(O)OR17또는 -OC(O)N(R18b)R17을 나타냄)을 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물인 경우, 하기 화학식 XIX(식 중, Y, R1, R2, R9a및 R9b는 제8항에 정의된 바와 같음)의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XX(식 중, Rc는 R16a, -OR17또는 -N(R18b)R17을 나타내고, R16a, R17및 R18b는 제8항에 정의된 바와 같으며, L3은 상기 정의한 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 공정,
    화학식 XIX
    화학식 XX
    (6) D1, D2및 R3은 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 IIa의 기를 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, D1이 OH를 나타내는 것인 화학식 IA의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XXII(식 중, Hal는 할로를 나타내고, R4는 제8항에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키고, 이어서 형성된 중간체를 고리화 반응시키는 공정,
    화학식 XXII
    (7) D1, D2및 R3은 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 IIb의 기를 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, 하기 화학식 XXIII(식 중, Y, R1및 R2는 제8항에 정의된 바와 같음)의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XXIV(식 중, Rb는 상기 정의한 바와 같고, R4는 제8항에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 공정,
    화학식 XXIII
    화학식 XXIV
    (8) D1, D2및 R3은 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 제8항에 정의된바와 같은 화학식 IIc의 기를 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, D1이 OH를 나타내는 것인 화학식 IA의 상응하는 화합물을 하기 화학식 XXV(식 중, R4는 제8항에 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 공정,
    화학식 XXV
    (9) D1, D2및 R3은 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 IId의 기를 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, 하기 화학식 XXVI(식 중, Hal는 상기 정의한 바와 같고, Y, R1, R2, R4, R5및 R6의 화합물은 제8항에 정의된 바와 같음)의 화합물을 고리화 반응시키는 공정,
    화학식 XXVI
    (10) D1, D2및 R3은 이들이 결합되어 있는 아미딘기와 함께 화학식 제8항에정의된 바와 같은 화학식 IIe의 기를 나타내는 것인 화학식 IA의 화합물의 경우, 하기 화학식 XXIX(식 중, Y, R1, R2및 R6은 제8항에 정의된 바와 같음)의 상응하는 화합물을 포름알데히드와 반응시키는 공정,
    화학식 XXIX
    (11) 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호 반응시키는 공정, 또는
    (12) 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물 내의 방향족 및/또는 비방향족, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리(들) 상에 치환체를 도입 반응 또는 상호전환 반응시키는 공정
    을 포함하는, 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제6항 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 (필요한 경우) 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염을 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제.
  13. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 (필요한 경우) 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염.
  14. 트롬빈의 억제가 요구되는 증상의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 (필요한 경우) 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염.
  15. 혈전증의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 (필요한 경우) 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염.
  16. 항응고제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 (필요한 경우) 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염.
  17. 트롬빈의 억제가 요구되는 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 (필요한 경우) 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체또는 염의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 증상이 혈전증인 용도.
  19. 제17항에 있어서, 증상이 혈액 및/또는 조직에서의 응고성항진인 용도.
  20. 항응고제의 제조에서의 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 (필요한 경우) 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염의 용도.
  21. 트롬빈 억제가 요구되는 증상으로부터 고통을 받고 있거나 또는 그러한 증상이 발생하기 쉬운 사람에게 제1항 내지 제6항 또는 제8항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 (필요한 경우) 이것의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 염의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 그러한 증상의 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 증상이 혈전증인 치료 방법.
  23. 제21항에 있어서, 증상이 혈액 및/또는 조직에서의 응고성항진인 치료 방법.
KR1020027015397A 2000-05-16 2001-05-14 신규한 티오크로만 유도체 및 이것의 트롬빈 억제제로서의용도 KR100874393B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0001803-6 2000-05-16
SE0001803A SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 New compounds i
PCT/SE2001/001052 WO2001087879A1 (en) 2000-05-16 2001-05-14 New thiochromane derivatives and their use as thrombin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030001507A true KR20030001507A (ko) 2003-01-06
KR100874393B1 KR100874393B1 (ko) 2008-12-17

Family

ID=20279688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027015397A KR100874393B1 (ko) 2000-05-16 2001-05-14 신규한 티오크로만 유도체 및 이것의 트롬빈 억제제로서의용도

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6716834B2 (ko)
EP (1) EP1283837B1 (ko)
JP (1) JP2003533522A (ko)
KR (1) KR100874393B1 (ko)
CN (1) CN1196696C (ko)
AR (1) AR028068A1 (ko)
AT (1) ATE260273T1 (ko)
AU (2) AU2001256931B2 (ko)
BR (1) BR0110794A (ko)
CA (1) CA2407222A1 (ko)
DE (1) DE60102151T2 (ko)
IL (2) IL152396A0 (ko)
MX (1) MXPA02010711A (ko)
NO (1) NO323829B1 (ko)
NZ (1) NZ522133A (ko)
SE (1) SE0001803D0 (ko)
WO (1) WO2001087879A1 (ko)
ZA (1) ZA200208805B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190064686A (ko) * 2014-06-11 2019-06-10 디트리히 굴바 혈액 응고를 저해하는 화합물들의 살서제로서의 사용

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9804313D0 (sv) * 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
JP2011525487A (ja) 2008-06-23 2011-09-22 アストラゼネカ アクチボラグ トロンビン阻害剤としての使用のための新規複素環式カルボキサミド
CN103819464B (zh) * 2014-03-11 2015-10-07 南京工业大学 硫色满类化合物及其合成方法和制备抗真菌药物的应用

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
GB2161801B (en) 1984-07-17 1987-10-07 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives and process for their preparation
HU192646B (en) 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
CA1341029C (en) 1985-02-04 2000-06-20 Michael Kolb Peptidase inhibitors
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
ZA897515B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
TW201303B (ko) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
ZA928581B (en) 1991-11-12 1994-05-06 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
SE9103612D0 (sv) 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
JPH08501057A (ja) 1992-03-04 1996-02-06 ヂョヂセルクタトー インテーゼット カーエフテー 新規な抗凝結因子ペプチド誘導体及びそれを含有する製薬学的組成物及びその製造方法
TW223629B (ko) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
EP0648780A1 (en) 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW394760B (en) 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
AU1025795A (en) 1994-01-27 1995-08-03 Mitsubishi Chemical Corporation Prolineamide derivatives
IL112795A (en) 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
NZ302649A (en) 1995-02-17 2000-01-28 Basf Ag Dipeptide amidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0820453A4 (en) 1995-04-04 2001-08-29 Merck & Co Inc THROMBIN INHIBITORS
US5629324A (en) 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
TW541316B (en) 1995-12-21 2003-07-11 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
US6080767A (en) 1996-01-02 2000-06-27 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides
AU1990197A (en) 1996-03-12 1997-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Carbamyl guanidine and amidine prodrugs
SE9601556D0 (sv) 1996-04-24 1996-04-24 Astra Ab New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use
AU726594B2 (en) * 1996-05-01 2000-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
SE9602263D0 (sv) * 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
CA2258915A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Michael Robert Wiley Anticoagulant agents
KR20000022532A (ko) 1996-06-27 2000-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
AU7976998A (en) 1997-06-19 1999-01-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The (amidino)6-membered aromatics as factor xa inhibitors
AR013084A1 (es) * 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
SE9804313D0 (sv) * 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
EP1150996B1 (en) * 1999-01-13 2007-11-21 AstraZeneca AB New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR023819A1 (es) 1999-05-03 2002-09-04 Astrazeneca Ab FORMULACIoN FARMACEUTICA, KIT DE PARTES Y UTILIZACION DE DICHA FORMULACION

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190064686A (ko) * 2014-06-11 2019-06-10 디트리히 굴바 혈액 응고를 저해하는 화합물들의 살서제로서의 사용
US11678659B2 (en) 2014-06-11 2023-06-20 Dietrich Gulba Use as rodenticides of compounds that inhibit blood coagulation

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003533522A (ja) 2003-11-11
NO20025504D0 (no) 2002-11-15
DE60102151D1 (de) 2004-04-01
US6716834B2 (en) 2004-04-06
CA2407222A1 (en) 2001-11-22
KR100874393B1 (ko) 2008-12-17
DE60102151T2 (de) 2004-09-16
BR0110794A (pt) 2003-05-06
US20030220317A1 (en) 2003-11-27
ZA200208805B (en) 2004-02-09
CN1196696C (zh) 2005-04-13
AU2001256931B2 (en) 2005-08-04
WO2001087879A1 (en) 2001-11-22
AU5693101A (en) 2001-11-26
AR028068A1 (es) 2003-04-23
EP1283837B1 (en) 2004-02-25
ATE260273T1 (de) 2004-03-15
CN1441799A (zh) 2003-09-10
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16
IL152396A (en) 2009-07-20
NO323829B1 (no) 2007-07-09
MXPA02010711A (es) 2003-03-10
NZ522133A (en) 2004-11-26
EP1283837A1 (en) 2003-02-19
IL152396A0 (en) 2003-05-29
NO20025504L (no) 2002-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070249578A1 (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
KR100874393B1 (ko) 신규한 티오크로만 유도체 및 이것의 트롬빈 억제제로서의용도
KR100587434B1 (ko) 신규 화합물
AU2001256931A1 (en) New thiochromane derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6599894B1 (en) Amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
CA2415383C (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
AU2001280395A1 (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
KR100873454B1 (ko) 신규한 아미디노 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 이들의용도
KR20040029091A (ko) 신규한 만델산 유도체 및 이것의 트롬빈 억제제로서의 용도
KR100483869B1 (ko) 신규한 아미노산 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도
MXPA01005937A (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
E902 Notification of reason for refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee