KR20020097181A - 마이크로어레이 제작 기술 및 장치 - Google Patents

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KR20020097181A
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capillary
capillaries
probe
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microarray
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KR1020027010973A
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쉬핑 첸
율링 루오
안토니 씨. 첸
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제노스펙트라 인코포레이티드
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Abstract

마이크로어레이 프린트 시스템(100)과 프로브 마이크로어레이(1101) 프린트 방법이 개시된다. 시스템은 광-전도 모세관과 같은 하나 이상의 개개의 모세관(102, 301, 402a, 402b, 502a, 502b, 603a, 603b, 802)의 다발(201-221, 604)로 형성되는 프린트 헤드(101, 200, 805, 1003, 1700, 1800, 1900)를 가진다. 특히, 다발은 많은 수의 프로브(807, 1006a, 1006b, 1206)를 기판 표면에 제공하는 불규칙한 다발일 수 있다. 또한, 모세관 근단부 및 원단부의 등록 또는 상호 연관 방법이 제공된다. 또한, 본 발명은 마이크로어레이의 표면으로부터 하나 이상의 프로브를 소실한, 결함이 있는 마이크로어레이의 확인 방법 및 장비를 제공한다.

Description

마이크로어레이 제작 기술 및 장치{MICROARRAY FABRICATION TECHNIQUES AND APPARATUS}
마이크로어레이는 기판상의 예정된 위치에 고정된 생물학적 또는 화학적 샘플("프로브") 스팟의 어레이이다. 각각의 스팟은 복수의 단일의 생물학적 또는 화학적 물질의 분자를 함유한다. 어레이의 응답여부 파악을 위해, 마이크로어레이를 하나 이상의 생물학적 또는 화학적 샘플("표적")을 함유하는 유체로 채우는데, 그들의 원소들은 전형적으로 마이크로어레이 상에서 하나 이상의 상보적 프로브와 상호작용한다. 특히 DNA 마이크로어레이에서, 프로브는 올리고뉴클레오티드 또는cDNA 스트레인이고, 표적은 형광성 또는 방사성-표지된 DNA 샘플이다. 표적에서의 분자 스트랜드는 프로브 마이크로어레이에서의 상보적 스트랜드와 혼성화된다. 혼성화된 마이크로어레이는 마이크로어레이 리더에 의해 검사되는데, 이는 방사성 라벨의 존재를 탐지하거나 레이저 또는 다른 에너지원으로 여기되어 형광성 라벨이 발광하도록 자극한다. 리더는 마이크로어레이에서 방출되는 라벨의 위치와 강도를 탐지한다. 프로브는 미리 예정되고 따라서 이미 알고 있는 마이크로어레이내의 위치에 놓이므로, 유체에서 표적 서열의 존재 및 양은 형광 또는 방사선이 탐지되는 위치 및 형광 또는 방사선의 강도에 의해 확인된다.
마이크로어레이 기술은 마이크로어레이상에 제작 가능한 다른 프로브가 많기 때문에, 대량 병렬 방식으로 생물학적 또는 화학적 실험을 수행하는데 매우 유용한 수단을 제공한다. 특히 DNA 샘플을 선별, 프로파일링 및 확인하는데 매우 효과적이다.
오늘날의 마이크로어레이는 고체 유리 또는 나일론 기판위에 제작된 2차원 프로브 매트릭스이다. 표적 샘플은 일반적으로 제조하기 어렵거나 매우 비싸기때문에, 단일 마이크로어레이에서 가능한 많은 특징에 대한 분석을 수행하는 것이 매우 바람직하다. 이것은 단일 기판에서 프로브 밀도 및 양이 상당히 증가할 것을 필요로 한다. 일반적으로, 500μm보다 작은 프로브 고정위치를 갖는 (즉, 제곱센티미터당 400 프로브보다 큰 밀도)마이크로어레이는 고 밀도 마이크로어레이로 언급되고, 그렇지 않은 것들은 "저 밀도" 마이크로어레이이다.
시중에는 두가지 마이크로어레이 제작 기술, 즉, 사진 석판술 및 로봇 스팟팅 기술이 있다. 사진 석판 기술[US Patents 5445934, 5744305]은 동일한 제작 과정을 전자 집적 회로에 적합하게 하여, 프로브를 인시투에서 베이스 하나씩 합성한다. 이 기술은 장비를 작동하기 위해 수억 달러에 이르는 큰 자본 경비를 필요로한다. 또한 새로운 마이크로어레이 설계를 최초로 설치하는 것는 포토 마스크 제조에 고 비용이 들기 때문에 매우 고가이다. 이 기술은 따라서 매우 큰 부피에서의 표준 마이크로어레이의 대량 생산에서만 오직 실행 가능하다. 이러한 복잡성은 또한 합성된 DNA 스트레인의 길이를 짧은 올리고뉴클레오티드의 수준(~25 베이스)으로 제한하고, 이것은 일부 응용에서 혼성화의 특이성 및 민감성을 감소시킨다.
확립된 로봇 스팟팅 기술 [US Patent 5807522]은 특히 설계된 기계 로봇을 사용하고, 이는 오프라인에서 합성된 DNA를 함유하는 유체안으로 핀 헤드를 침지하고, 그 후 예정된 위치에서 슬라이드로 스팟팅함으로써 마이크로어레이 위에 프르브 스팟을 제조한다. 마이크로어레이에서 다른 프로브를 스팟팅하기 전에 핀을 세척하고 건조하는 것이 필요하다. 그러한 로봇 시스템의 현재 설계에 있어서, 스팟팅 핀 및/또는 마이크로어레이 기판 운반 스테이지는 기판의 제어된 위치에 샘플을 부착하면서, XYZ 축을 따라 이동한다. 마이크로어레이는 복수의 다른 프로브를 포함하기 때문에, 매우 가요성이지만, 이 기술은 본질적으로 매우 느리다. 다중 핀-헤드를 사용하고, 세척 전에 다중 슬라이드를 스팟팅함으로써 속도를 강화시킬 수 있지만, 제조 효율은 매우 느리게 남는다. 따라서 이 기술은 대량의 마이크로어레이의 제조에는 적합하지 않다.
확립된 퀼(전동축)-핀 스팟팅 기술에 더하여, 개발되고 있는 복수의 마이크로어레이 제작 기술이 있다. 이들은 잉크젯 기술 및 모세관 스팟팅을 포함한다.
잉크젯 기술은 인시투 합성을 통해 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이를 제조하기 위해 cDNA/올리고머뉴클레오티드, 또는 개별적인 뉴클레오티드를 정의된 위치에 부착하는데 사용되고 있다. 결과적으로, 올리고뉴클레오티드는 선택된 위치위에 모노머-함유 용액을 전달하고, 모노머를 반응시키고, 기판을 세정하여 과도한 모노머를 제거하고, 기판을 건조하여 모노머 반응물의 다음 스팟을 위해 준비함으로써, 한번에 인시투 원 베이스 제조된다.
새로운 스팟팅 기술은 핀 대신에 모세관을 사용하여, 지지물위에 DNA 프로브를 스팟한다. 4개의 참고문헌은 배열 제작을 위한 모세관-기반 스팟팅 기술을 논의한다.
· WO 98/29736, Genometrix Inc.에 의한, "Multiplexed molecular analysis apparatus and method",
· WO 00/01859, Orchid Biocomputer Inc.에 의한 "Gene pen devices for array printing",
· WO 00/13796, Incyte Pharmaceuticals Inc.에 의한 "Capillary printing system",
· WO 99/55461,Corning Inc.에 의한 "Redrawn capillary imaging reservoir"
요약하면, 제조하는데에 고 비용이 들기 때문에, 현존하는 기술로 제작된 마이크로어레이는 단일 사용 실험실 공급으로서는 너무 고가이다.
본 발명은 2000년 2월 22일 출원된 미국 가특허 번호 60/183, 737; 5월 13일 출원된 60/188,872; 2000년 7월 6일에 출원된 60/216,265; 2000년 7월 21일에 출원된 60/220,085; 2000년 10월 30일에 출원된 60/244,413에 대한 우선권의 이점을 주장한다. 아래에 충분히 제시되는 바과 같이 상기 출원 모두는 본원에서 전부 참고문헌으로서 포함된다.
본 발명은 생물학적 재료 또는 표적 화학물질의 존재를 검출하는데 사용되는 다중 프로브 마이크로어레이를 형성하는데 사용되는 메카니즘 및 방법에 관한 것이다.
도 1은 마이크로어레이 제작 시스템의 한가지 구체예의 개략도이다.
도 2는 21개의 모세관 다발의 고정부를 함유하는 프린트-헤드를 도시한다.
도 3은 표준 마이크로타이터 플레이트 웰로 집어 넣는 흡입부를 가지는 프레임에 연결된 불규칙한 모세관 다발을 도시한다.
도 4는 불규칙 다발에서 모세관 근단부 및 원단부를 기록하는 데 빛을 사용하는 장비 및 방법을 도시한다.
도 5는 다발의 고정부내의 모세관의 근단부 위치를 확인하는 한 가지 방법을도시한다.
도 6은 완성된 다발 형성을 위해 제거된 가이드 플레이트를 사용하여 모세관 다발을 제작하는 단계를 도시한다.
도 7은 모세관을 통과하는 프로브-함유 액체의 유속을 조절하는 2 가지 방법, 즉 압축 기체, 및 전압을 사용하는 방법을 도시한다.
도 8은 프로브를 기계적으로 태핑하는 것을 도시한다.
도 9는 기판과 프린트 헤드간에 정렬을 향상시키는 스프링 탑재된 기판 유지물을 도시한다.
도 10은 정전기 프린팅에 의한 프로브 부착을 도시한다.
도 11은 빛의 산란을 이용하여 마이크로어레이를 검사하기위한 장비 및 방법을 도시한다.
도 12는 기판내의 빛의 내부 전반사를 이용하여 마이크로어레이를 검사하기위한 장비 및 방법을 도시한다.
도 13은 개개의 섬유들이 프린트 헤드 형성에 사용될 때 가이드 플레이트를 사용하여 형서될 수 있는 두 가지의 규칙적인 스팟 패턴을 도시한다.
도 14는 다중의 모세관 다발로 구성된 유체 전달 장치가 대 용량 웰이 있는 다중 마이크로타이터 플레이트에서 액체를 끄집어내고, 그 액체를 단일 마이크로타이터 플레이트에 함유된 작은 레져버로 넣는 방법을 도시한다.
도 15는 벌집 패턴의 구멍을 가지는 가이드 플레이트를 사용하여 만들어진 프린트 헤드에 의해 형성될 수 있는 벌집 패턴의 프로브들을 도시한다.
도 16은 불규칙 다발 프린트 헤드를 사용하여 프린트될때 형성될 수 있는 불규칙한 패턴의 프로브들을 도시한다.
도 17은 자성 지지체에 고정된 프로브를 기판에 부착하는데 적당한 프린트 시스템을 묘사한다.
도 18은 기판 또는 기판 주변 구조와 접하고, 프린트 헤드가 기판과 접하지 않도록 충분히 길다란 칼라 또는 지지체를 가지는 프린트 시스템을 도시한다. 동시에, 그것은 모세관으로 부터의 소적이 기판 표면과 접촉하는 것을 막을 정도로 높지는 않다.
도 19는 프린트 헤드으 말단면은 평평하지만, 기판 모서리 또는 주변에 프린트 헤드가 기판과 접하지 않도록 충분히 높이 솟아있는 것을 도시한다. 동시에, 그것은 모세관으로 부터의 소적이 기판 표면과 접촉하는 것을 막을 정도로 높지는 않다.
발명의 상세한 설명
하기 상세한 설명에서, DNA 마이크로어레이가 발명의 한가지 구체예로 사용되었다. 본원에 기술된 기술은 프로브 재료와 결합, 연결, 상호작용하는 물질을 연결하는 데옥시리보핵산(DNA), 리보핵산(RNA), 합성 올리고뉴틀레오티드, 항체, 세포, 조직, 단백질, 펩티드, 렉틴, 변형된 다당, 합성 조성물 거대분자, 기능화된 나노구조물, 합성 폴리머, 변형된/차단된 뉴클레오티드/뉴클레오시드, 변형된/차단된 아미노산, 형광발색단, 발색단, 리간드, 킬레이트, 합텐, 약물 화합물, 및 화학적 화합물을 포함하는(그러나, 이에 한정되지 않음) 광범위한 생물학적 및 화학적프로브 재료의 마이크로어레이를 생산하는데 사용될 수 있다. 본원에 기술된 방법을 사용하여, 마이크로어레이에 부착되는 샘플은 모세관을 통해 운반될 수 있는 물리적인 형태로 운송될 수 있다.
이들은 수성 또는 비수성 액체에 현탁되어 있는 수성 또는 비수성 유체, 겔, 페이스트, 비드, 분말, 및 입자를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
기판은 프로브가 부착될 수 있는 재료로 형성될 수 있다. 기판 그 자체로 사용되는 입자 프로브를 고정시킬 수 있거나, 그러한 고정화가 가능하도록 기판을 변형시킬 수 있다. 기판은 다공성 또는 비다공성 재료일 수 있다. 본 발명의 기판에 바람직한 재료로는 실리카, 유리, 금속, 플라스틱, 및 폴리머를 포함한다.
폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드를 고정하기위해, 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드를 처리되는 유리 표면에 공유적으로 부착할 수 있고, 유리는 발광성 소음 신호를 최소한으로 내므로, 유리가 바람직한 재료이다. 유리는 또 다른 재료 위에서 층을 이룰 수 있거나, 장치의 코어 또는 베이스 재료일 수 있다. 또는 둘 다 일 수 있다. 또 다른 기판의 예는, 프로브 구체예를 실리카 코팅한 베이스 기판으로서 플라스틱 또는 폴리머 테이프를 포함한다. 이 구체예에서, 금속 재료 층을 실리카층 테이프의 반대면에 더욱 첨가하거나, 실리카와 폴리머 또는 플라스틱사이에 끼워넣을 수 있다.
본 발명에 기초한 마이크로어레이 제작 시스템을 도 1에 개략적으로 도시한다. 시스템(100)의 중심부는 다량의 가요성 모세관(102)을 포함하는 프린트-헤드(101)이다. 프린트-헤드내의 각 모세관은 구체적인 DNA 샘플을 함유하는 레져버(103)에 유동적으로 연결된다. 레져버는 표준 마이크로타이터 플레이트(104)내에 있는 유체 웰 형태일 수 있다. 프로브들은 모세관을 거쳐 프린트 헤드에 전달될 수 있고, 한 번의 프린트 작업으로 전체 프로브 세트를 기판(110)에 부착시킬 수 있다. 제작된 마이크로어레이 온라인 또는 오프라인의 품질을 검사하도록 검사 시스템(120)이 있다.
도 1의 발명 시스템에서, 다중 마이크로어레이 기판은 프린트 헤드밑에 있는 빈(blank) 기판을 정렬시키기위해, 단일 축으로하여, 단계적인 방식으로 움직이는, 번역단계로 운반된다. 번역 단계는 기판 장착 및 탈착 스테이션이 있는 회전 단(stage) 또는 컨베이어 벨트 기재 시스템일 수 있다. 이 방식으로, 빈 기판을 프린트 헤드 아래의 프린트 위치로 연속적으로 공급할 수 있다. 프린트 헤드는 한 축으로(z 축상에서 상하로) 매우 짧은 거리(< 1 mm )로만 이동시켜 전체 프로브 세트를 부착시킬 수 있다. 또는 하기의 전기 또는 자기 유도 부착 방법이 사용된다면, 프린트 헤드는 전혀 움직이지 않을 수 있다. 결과적으로, 매우 높은 효율로 마이크로어레이를 연속적으로 제조할 수 있다.
프로브가 기판상에 위치할 수 있는 로보트 핀 부착 방법 및 다른 부착 방법에서, 프린트 헤드는 x 및 y 축으로는 물론 z 축으로도 움직인다. 핀은 미터의 순으로 긴 거리를 움직이고, 따라서 그러한 종래의 부착 방법은 기판상에 어레이를 제작하는데 상당한 시간을 요한다.
시스템에서의 프로브 레져버는 도 1 에 보이는 대로 프린트 헤드 및 기판위에 위치될 수 있다. 프린트 헤드는 기판의 위쪽 표면에 프로브를 부착시킨다. 그러한 배열의 장점은 프리밍(priming) 후에, 모세관 내 유체 흐름이 중력에 의해 움직일 수 있으며(그것은 모세관 중에 매우 안정적이며 균일하다), 레져버의 높이를 조절함으로서 정확하게 조절될 수 있다. 다른 배열은 레져버를 프린트 헤드 아래에 위치시키는 것이다. 프린트 헤드는 프로브를 기판상에 부착시키기 위해 위로 움직이고, 단상에 "말단면을 아래로" 유지한다. 이 구조에서, 모세관은 짧고, 비교적 직선이다. 예를들면 레져버를 압박하여, 프로브 함유 유체를 기판으로 움직이게 할 수 있다.
본 발명의 기술의 기본 요소는 프린트-헤드, 유체 전달, 프로브 부착 및 검사 방법 및 장치를 포함한다. 이들 기술 요소의 상세한 사항은 아래 섹션에 논의된다.
1.프린트 헤드
프린트 헤드는 그것의 개개의 레져버로 부터 프로브 유체를 받아서, 각각의 프린트 작업 중에 마이크로어레이 기판상에 소량 부착시킨다. 프린트 헤드는 모세관 근단부를 감싸는, 예를들면 열경화성과 같은 폴리머 또는 다른 폴리머(예를들면, 에폭시 폴리머)의 단단한 조각이고, 기판과 접촉하는 프린트 헤드의 말단면 또는 면은, 균일한 프로브 부착을 촉진하기 위해 마이크로어레이 기판 표면 윤곽과 일치하도록 제작된다.
프린트 헤드는 고체이거나, 마이크로어레이가 프린트될 기판 표면과 일치하도록 충분히 가요성이다. 프린트 헤드(200)는 단일 모세관 다발, 또는 도 2에 보여진 것과 같이 다중 모세관 다발(201, 202, 203, 204, ... , 221)을 포함할 수 있다. 다중 모세관 다발 구조에서, 각 다발의 외형은 모세관 다발을 쉽게 조립하여 직사각형 프린트 헤드(200)로 구조된 매트릭스를 형성하도록 직사각형 또는 사각형인 것이 바람직하다(다른 모양도 가능하다). 이 방식으로, 1) 프린트 헤드는 표준 현미경 슬라이드의 대부분 또는 전체 면적에 프린트하도록 만들어질 수 있다; 2) 시스템에서의 각 다발의 위치 및 배향은 알고 있다; 그리고 3) 다발내에서 각 모세관을 인식하기가 쉽다. 다르게는, 각 다발의 외형은 둥글거나 다른 모양일 수 있다.
본 시스템에 사용된 모세관은 실리카로 만들어지거나, 유리, 세라믹, 폴리머 또는 금속으로 만들어질 수 있다. 모세관은 원하는 프로브를 모세관 원단부에서 부터 모세관 근단부로 전달하고, 따라서 프린트 헤드를 형성시키기위해 다발된 모세관이 상당수의 프로브 분자를 그들의 담체 액체로 부터 제거하지 않는 재료로 제조되고, 그 분자들을 모세관내에 위치한 벽 또는 다른 재료에 부착시킨다.
모세관 다발은 많은 수의 개개의, 이미 만들어져 있는 모세관으로 제조한다. 모세관은 함께 다발되고, 한개의 덩어리로 고화시키거나, 또는 접착제를 사용하여 또는 그것의 근단부에서 모세관 벽을 함께 퓨징시켜 근단부를 막는다. 그리고, 결과적으로, 모세관 원단부는 풀려있거나, 레져버 또는 레져버 세트로 담그는 플레이트에 부착되어있는 프린트 헤드로 조립된다.
모세관의 근단부는 단단한 블록을 형성시키는 시멘트 또는 에폭시를 사용하여 함께 고화시킬 수 있고, 또는 기판에 압착될때, 블록의 프린트 면 또는 말단면이 프린트되어야할 기판 표면과 완전히 평행하지 않을 경우, 더 나은 프린트를 제공하도록 그 표면이 기판과 꼭 맞게 하기 위해, 다소 가요성이 있는 폴리머를 사용하여 고화시킨다. 프린트 면은 매우 평평한 표면을 제공하기위해 선택적으로는 닦아내어, 예를들면, 모세관의 근단부를 각각 100 미크론 이내로 절단해 낼 수 있다. 즉, 프린트 면이 위에 있고, 평면에 평행하고, 공칭거리 z 에 의해 분리되어 있다면, 평면으로부터 말단면내 근단부까지의 최단거리와 평면으로부터 말단면내 근단부까지의 최장거리 간의 차이는, 예를들면, 100 미크론 이하이다. 바람직하게는, 절단 거리는 약 50 미크론 이하이고, 더욱 바람직하게는 약 20 미크론 이하이고, 더욱 바람직하게는 약 5 미크론 이하이다. 다듬어진 블록은 프린트중에 그 말단 면이 기판에 평행하게 남도록 충분히 단단하다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 조밀한 덩어리는 모세관 길이의 약 10 cm 이하(따라서, 본 구체예의 프린트 헤드는 두께가 약 10 cm 이하이다)를 포함하고, 풀린 또는 아무것도 없는 모세관 말단은 길이가 약 1 내지 약 3 m 이다. 결과적으로, 풀린 모세관 길이와 조밀한 덩어리의 두께의 비는 바람직하게는 적어도 약 10 이며, 더욱 바람직하게는 적어도 약 30 이다. 조밀한 덩어리 두께는 약 2 cm 이거나 더 얇을 수 있고, 이 경우 풀린 모세관 길이와 조밀한 덩어리의 두께의 비는 바람직하게는 적어도 약 50 이며, 더욱 바람직하게는 적어도 약 150 이다. 조밀한 덩어리는 프린트 헤드 단독으로, 또는 프린트 시스템의 일부를 형성하는 프레임과 결합되어, 충분히 단단하도록 충분히 두꺼워서, 프로브가 기판에 프린트될때, 마이크로어레이가 형성될 것이 필요하다. 모세관의 풀린 말단은 레져버 또는 레져버와 연결된 배출 파이프와 유체를 교환할 수 있도록 충분히 길다. 바람직하게는, 프린트 헤드가 약간의 스트레스를 모세관에 주는 상하운동을 수용할 수 있도록 모세관의 풀린 부분이 또한 충분히 길어서, 사용중에 모세관들이 찢어지거나, 부셔지지 않는다.
도 18에 보여진 발명의 또 다른 구체예에서, 프린트 헤드(1800)는 말단면(1804)이 기판 지지체(1808)상의 기판(1806)에 접촉하지 않도록 지지 브래킷 또는 칼러(1802)를 구비한다. 말단면, 표면상에 특히 전기적 전도성 재료의 코팅과 같은 작용성 코팅은 기판과의 반복된 접촉으로 손상될 수 있다. 결과적으로, 지지 브래킷은 프린트 헤드 수명을 연장시키는 것을 돕는다. 도 18의 칼러 단부(1810)와 말단면(1804)과의 수직 거리 d 는 프린트 헤드가 기판과는 접촉하지 않지만, 기판상에 프로브 함유 유체(1814) 방울(1812)를 부착시키도록 여전히 충분히 근접해 있다.
칼러는 도시된 것처럼 실린더형 고체 물체일 필요는 없다. 칼러는 프린트 헤드에 부착된 프레임으로 구성될 수 있고, 말단면이 기판과 접촉하는것을 막도록, 예를들면 돌출된 다리 또는 샤프트를 가진다.
다르게는, 도 19에 보여진 것처럼, 프린트 헤드(1900)의 말단면(1902)은 평평할 수 있고, 프로브 함유 유체 방울(1908)은 여전히 부착시키면서도, 프린트헤드가 기판과 접촉하는 것은 막도록하기 위해 돌출부(1904)를 기판(1906)의 외곽 지역에 위치시킬 수 있다. 또한, 적당한 크기의 칼라를 기판 주변에 위치시켜서도 이와 동일한 효과를 얻을 수 있다. 칼라는 단단할 수 있거나, 다르게는 예를들면 폴리머 또는 펠트로 형성된 충격 완화부를 함유하고, 그 말단면이 기판쪽으로 움직일때 말단면의 가장자리가 그 위를 압박할 수 있다. 충격 완화부는 충격 완화 재료가 압축되고 프린트 헤드가 마이크로어레이를 기판에 프린트할 때에도, 말단면이 기판에 접촉하지 않도록 위치되어 있다. 충격 완화부는 말단면이 손상되는 것을 막으면서, 말단면이 내려앉을 수 있는 "더 부드러운" 부분을 제공한다.
각각의 모세관은 프로브 레져버에 유동적으로 연결될 수 있고, 프로브 레져버는 표준 마이크로타이터 플레이트내의 웰일 수 있다. 마이크로플레이트 웰 밑 바닥의 구멍에 모세관을 접착제로 붙여서 영구적으로 결합시킬 수 있다. 다르게는, 도 3 에 보이듯이, 모세관(301)을 표준 마이크로 플레이트(304)와 같이 동일한 공간적 패턴 및 피치를 가지는 그리드내의 모세관 끝(303)의 위치를 고정시키는 프레임(302)에 영구적으로 고정시킬 수 있다. 그 후, 프레임은 각각의 모세관에 유체 연결시키기 위해, 표준 마이크로플레이트위로 고정시킨다. 이러한 방식으로, 제작 후 장기간 저장을 위해 마이크로플레이트를 어레이어에서 떼어낼 수 있다. 구체적인 마이크로어레이 제작후 모세관을 세척한 후, 다른 마이크로어레이를 만들기 위해 새로운 마이크로플레이트를 설치하는 것 또한 가능하다.
다음은 조립된 모세관 다발을 만들기 위한 다른 2 가지 방법의 설명이다. 이것들은 각각 "밀집(tight-pack)" 및 "가이드 플레이트"방법이다.
1.1 밀집 방법
밀집 방법에서, 모발과 같이 얇고, 가요성인 많은 수의 모세관을 모세관의 근단부에서 다발로 불규칙한 순서로 밀집시켰고, 그 다발내 모세관 외표면은 인접하는 모세관의 외표면과 직접 접촉된다. 불규칙한 모세관 밀집에서, 모세관들은서로에 관하여 위치를 차지한다. 국부적 공간 패턴은 규칙적일 수 있다. 예를들면, 인접하는 세개의 스팟의 중심은 정삼각형을 형성시킬 수 있고, 어느 한 스팟을 둘러싸는 여섯개의 스팟은 6 각형일 수 있다. 그러나, 무작위 모세관 다발내에 사소하게 정렬되지 않은 부분이 곧 축적되어, 도 2 및 도 16 에 도시된 것과 같이, 스팟의 전체적인 정렬은 뒤틀리게 된다. 스팟의 수가 늘어남에 따라, 뒤들리는 것이 확대된다. 전체적인 공간 패턴은 불규칙적으로 된다.
그러나, 그러한 다발은 고 밀도로 프로브 마이크로어레이를 프린트하는데 사용될 수 있지만, 다발내의 모세관 말단면과 그것이 연결되어 있는 유체 레져버간의 상호관계, 즉 프로브 동일성을 잃게 되므로, 마이크로어레이는 프린트하는데 사용될 수 없다. 불규칙적으로 밀집시켜 모세관 다발을 형성하는 모세관들은, 다발이 만들어진 후, 다발의 근단부 및 원단부간의 각 모세관의 일대일 상호관계을 재 설정하여 마이크로어레이 프린트에 적당하도록 만들어질 수 있다.
밀집 다발내의 모세관 상호관계를 재설정하는 많은 방법이 있다. 이것들은:
1) 모세관을 통해 유체를 전달할 수 있을 뿐만 아니라, 광섬유와 같이 빛을 전달할 수 있는 모세관 타입의 사용. 모세관 레져버 상호관계는 빛을 레져버 말단으로 부터 각 모세관에 도달하게 하고, 다발 단부에서 나가는 빛의 위치를 도 4의 이미지 장치를 사용하여 관찰하여 재-설정할 수 있다. 이 이미지 장치는 CCD 기재 디지털 현미경 또는 스캔 현미경일 수 있다. 광 전도 모세관은 모세관내에 내부 구역(내부 구역의 광학 굴절 지수는 내부 구역을 둘러싸는 외부 구역의 광학 굴절 지수 보다 큼)을 형성시켜 제조할 수 있다. 그러한 구역은 그 내부에 빛을 가두고, 그 빛을 모세관을 통해 항상 전달할 것이다.
모세관 내부에 빛을 가두는 이 장치는 많은 다른 방식으로 생성될 수 있다. 첫 번째 방법은, 실리카 모세관의 외표면을 낮은 굴절 지수의 폴리머로 코팅하는 것이다. 두 번째 방법은, 모세관을 통과하는 빛을 전달할 수 있는 일시적인 유체 코어를 형성시키기 위해, 모세관의 굴절 지수 보다 더 큰 굴절 지수를 가지는 투명한 유체를 사용하여 실리카 모세관을 채우는 것이다. 또한 바람직한 세 번째 방법은, 예비 성형물 밖으로 모세관을 끌어 내는 것이다. 그러한 예비 성형물은 광섬유를 예비제작을 위한 광섬유 산업에서 널리 사용되는 과정인 변형된 화학 증착(MCVD)과정에 따른 후, 마지막 단계에서 중심 캐비티를 함몰시키지 않고 만들 수 있다. 다르게는, 이 예비 성형물은 다모드(multimode) 광섬유에 적당한 크기의 구멍을 뚫거나, 적당한 순수 실리카 튜브 외부에 불소 도핑된 실리카 층을 부착시켜 만들 수 있다. 불소 도핑은 순수 실리카의 굴절 지수를 낮추므로, 중심 캐비티 주변의 순수 실리카 구역 내부에 빛을 가두는 것을 돕기위해, 클래드를 형성시킨다.
2) 원단부로부터 모세관으로 공기를 하나씩 불어넣고, 공기 흐름의 출구를 알아내기위해 다발 근단부에 미세흐름 탐지 장치의 사용. 모세관 말단면의 위치 좌표는 다발내의 다른 모세관 사이에 기록된다. 모세관을 나가는 공기에 의해 유발된 공기 흐름이 프로브상의 열적 균형을 바꾸기때문에, 마이크로 크기의 핫 와이어 또는 온도 프로브가 흐름 탐지에 사용될 수 있다.
3) 모세관을 원단부에서 부터 잉크로 채우고, 이미지 현미경을 사용하여 잉크가 다발의 말단면중 어느 근단부로 나오는지를 관찰하고, 그 위치를 기록한다. 한번에 하나의 모세관을 채울 수 있고, 또는 다른색의 잉크를 사용하여 한번에 여러개의 모세관을 채울 수 있다.
4) 예를들면, 실리카 코팅과 같은 유전체에 의해 서로 절연된 금속 모세관을 사용하거나, 금속 층 및 금속 층 위를 유전 코팅하여 유전 모세관을 형성시킨다. 모세관-레져버 상호관계는 모세관 원단부 또는 근단부에 각각 전압을 걸고, 다른 모세관과 비교하여 모세관 위치를 결정하여 설정할 수 있다.
본 발명은 상기 네 가지 방법 중 어느 하나를 사용하여 형성된 다발내의 구체적인 모세관의 존재를 자동으로 기록하는 두가지 방법을 제공한다.
1)절대 좌표
도 5 와 관계하여, 다발의 가장자리에 관하여, 예를들면, XY 좌표계(501)를 설정할 수 있고, 각 모세관(502a, 502b 등)의 존재를 좌표계 상의 유일한 좌표를 통해 기록할 수 있다. 이 경우에, 좌표는 좌표계의 원점에서 모세관까지 그려질 수 있는 수학적 벡터를 나타낸다. 좌표를 데이터베이스에 기록하거나, 디지털 또는 아날로그 형태로 저장할 수 있고, 좌표들은 각 모세관의 근단부를 그것의 결합된 레져버나 원단부와 연관시키거나 기록하기위해 대응하는 레져버 위치 원단부에 관한 정보와 결합시킬 수 있다. 이 접근법은 다발의 외형이 정사각 또는 직사각형이고, 도 5와 같이, 모세관들이 밀집되어 모세관들이 벌집 패턴 또는 다른 정방형 패턴을 형성할때 수행하기가 상대적으로 쉽다. 또한, 이 방법은 적어도 다발내에서 적당한 한도의 위치적 불규칙을 허용한다.
2)이미지 매칭(matching)
모세관들이 완전히 불규칙하고, 다발내에 확실한 공간적 패턴이 없을때, 모세관의 동일성(identity)을 기록하기위해 이미지 매칭 방법을 사용할 수 있다. 이 방법에서, 도 4에 도시되듯이, 컴퓨터가 다발 말단면의 이미지(401)를 나타내는 데이터를 파일에 기록한다. 이미지(예를들면, 402a, 402b,...)내의 각 모세관은 예를들면, 상기 방법중의 하나를 사용하여 그것의 프로브 레져버와 연관시키고, 그럼에 의해, 데이터베이스를 구축하거나, 레져버와 그들의 상응하는 모세관과 연관시키는 다른 데이터를 형성시킨다. 프린트된 마이크로어레이의 스팟 패턴은 다발내의 모세관 말단면의 정확한 하드카피일 것이다. 그러므로, 레져버에 위치된 DNA는 알려진 장소에 프린트되고, 마이크로어레이상에 프로브가 어디에 있는지를 결정하기위해, 이 정보는 말단면 이미지와 상호연관시킬 수 있다. 혼성화 후, 본원에 그 전체로 참고문헌에 포함되는 미국 특허 제 5,800,992 호에 기술된 것과 같이 다른 형광 파장에서 한쌍의 디지털 이미지를 발생시키는 마이크로어레이 스캐너로 마이크로어레이를 스캔한다. 그 후, 스캔된 이미지를 마이크로어레이내의 각 스팟의 DNA의 동일성을 설정하기 위해, 컴퓨터에 저장된 말단면 이미지와 비교될 수 있다. 이미지를 비교하는 것을 더 쉽게 하기위해, 선택된 작은 수의 플레이트내의 웰을 특수 페인트 또는 잉크 또는 구별되는 염료로 표지된 유체로 채울 수 있다. 프로브 마이크로어레이의 스캔된 이미지상의 이들 구별되는 스팟(403a, 403b)은 컴퓨터에 미리 저장된 모세관 다발의 동일성 표지된 이미지 파일이 있는 스캔된 이미지(405)상의 스팟(404a, 404b)에 매치시키기 위한 참조점으로 사용될 수 있다.
100,000개 이상의 모세관으로 구성된 단일 다발을 제작할 수 있고, 이 방식으로 동일성을 표지할 수 있다. 그러나, 예를들면, 1536과 같은 작은 수로 무작위 다발내의 모세관 수를 제한하는 것이 더욱 유용할 것이다. 그 후, 많은 수의 그러한 다발을 도 2에 보여진듯이 프린트 헤드를 형성시키기 위해 조립할 수 있다. 이것은 널리 사용되는 1536 이하의 웰이 있는 표준 마이크로타이터 플레이트를 사용하는 것을 허용한다. 두 번째로, 이 배열은 높은 프린트 가요성을 제공한다. 그룹당 한 개의 다발이 있는 다른 그룹으로 다중 프로브들을 조직화할 수 있고, 그 후 혼합 및 매치하여, 다르게 적용하기 위한 다른 마이크로어레이를 생성할 수 있다. 마지막으로, 이 배열은 사용자에서 옵션과 가요성을 제공하여, 시간을 절약하는 것이 필요할 때마다, 마이크로어레이상에 유일한 하나의 그룹을 스캔한다.
상기된 배열의 구체적인 구체예의 고찰:
외경 100 ㎛인 모세관이 사용되고, 각각의 다발이 1536-웰 또는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에 연결되어 있다고 가정하면, 모세관 다발의 단면은 4 mm × 4 mm 일 것이다. 그러한 모세관 다발은 5 × 15 의 잘 정렬된 다발 매트릭스로 쉽게 조립될 수 있고, 그것은 한 스템프 내에 115,200 프로브로 구성되어 있으며, 현미경 슬라이드 상에서 면적 2 ㎝ × 6 ㎝ 를 차지하는 마이크로어레이를 생산할 수 있다.
"밀집" 방법의 변형된 형태도 조립된 모세관 다발을 형성하는데 사용될 수 있다. 모세관을 밀집시키는 대신에, 모세관을 그 보다 느슨하게 다발지을 수 있다. 모세관의 국부적인 순서는 물론 넓은 범위의 순서도 불규칙적이고, 따라서 프린트할 때, 마이크로어레이의 프로브 어레이가 불규칙하게 된다.
1.2 가이드-플레이트 방법
모세관 다발을 제작하기 위한 가이드-플레이트 방법이 도 6 에 도시된다. 도 6a에서 상기로 부터 알수 있듯이, 가이드 플레이트(601)는 정밀하게 드릴링하여 제작된 잘 정돈된 작은 구멍의 매트릭스(602a, 602b 등)를 갖는다. 다르게는, 가이드 플레이트를 유리로 만들 수 있고, 미국 특허 제 4,010,019 호 및 제 5,276,327 호에 기술된 것과 같은 큰 유리 예비성형물로 부터 얻은 융합된 모세관 어레이를 얇게 잘라내어 제조할 수 있다. 플레이트는 금속, 유리 또는 플라스틱과 같은 적당한 재료로 만들어질 수 있고, 또한 상대적으로 얇고 및/또는 형태변형가능 및/또는 깨어지기 쉬울 수 있다. 구멍의 직경은 사용되는 모세관의 외경보다 약간 커야한다. 모세관(603a, 603b...)를 주의깊게 구멍에 꽂아, 도 6b에 도시된것과 같이 느슨한 다발(604)을 형성한다. 다발(604)은 에폭시(605), 시멘트 또는 다른 적당한 고화 기술을 사용하여 도 6c에 보여진 것과 같이 가이드 플레이트 근체 부분에서 고화된다. 마지막으로, 도 6d에 보여진 것과 같이, 가이드 플레이트를 떼어내기 위해, 가이드 플레이트와 매우 가까운 위치에서 고화된 부분을 절단한다.
구멍들은 가이드 플레이트의 잘 정돈된 매트릭스에 위치하여 있고, 다발을 가이드 플레이트와 매우 가까운 위치에서 절단하므로, 제작된 다발내의 각 모세관의 공간적인 위치는 가이드-플레이트의 구멍과 같이 잘 정돈된 매트릭스 형태일 것이다. 또한, 다발은 하나의 고체 조각이므로, 잘 닦아서 매우 편평하고 동시에 프린트하기에 기계적으로 튼튼한 다발을 얻을 수 있다. 또한, 모세관은 잘 정돈된 매트릭스므로, 매트릭스에서의 모세관의 위치를 알고, 따라서 모세관의 위치는 기판상에 프린트되는 마이크로어레이에서의 프로브의 위치를 설정한다.
가이드 플레이트는 원하는 어떠한 형태로 만들 수 있다. 그 형태는 모세관이 삽입될 수 있는 구멍이나 다공을 갖는 한, 예를들면, 블록, 구, 플레이트 또는 다른 형태일 수 있다.
플레이트를 사용하는 대신에, 격자판 또는 스트링 또는 스트랜드(바람직하게는 서로 짜여진) 격자판이 형성될 수 있고, 모세관 다발을 형성하기 위해, 개개의 모세관들을 느슨한 격자내 공간으로 삽입시킬 수 있다. 서로 인접해있는 모세관을 잡아당겨 격자를 팽팽하게하고, 예를들면 조밀한 덩어리를 형성시키기 위한 접착제를 사용하여 근단부, 원단부 및/또는 중간부를 모두 접착시킬 수 있다. 조밀한 덩어리 부를 형성하는 격자의 스트랜드를 조밀한 덩어리와 같은 평면으로 다듬을 수 있고, 섬유 다발을 제공하기 위해 고정되어 있지 않은 다른 스트랜드를 떼어낼 수 있다.
2. 유체 송달
어레이어 내의 유체 송달 서브-시스템의 기능은
·각각의 모세관을 통해 레져버에서 프린트-헤드로 프로브 유체를 전송하는 것
·흐름속도가 각각의 모세관에서 일정하게 하고, 프린트-헤드를 통해 균일하도록 하는 것이다.
2.1 유체 전송
본 발명은 레져버에서 모세관으로 프린트 헤드쪽으로 프로브 유체를 유도하는 몇 가지 방법을 제공한다. 그것들은 단독일 수 있고, 2개 이상의 유체 전달 서브 시스템의 조합일 수 있다. 이 방법들은 다음을 포함한다.
·공기 압력: 모세관 다발의 근단부 및 원단부 간에 공기압(또는 질소와 같은 다른 기체)을 설정하고 유지하여, 이것이 프로브 유체를 유도하기 위한 수압으로 바뀔 것이다.
·중력: 일단 모세관이 프로브 유체로 채워지면, 예를들면 마이크로타이터 플레이트와 같은, 유체 레져버의 수직 위치를 프린트 헤드 위치에 관해 조절하여, 일정한 흐름을 유지 및 조절할 수 있다.
·전기장: DNA 유체가 음으로 하전되어 있기 때문에, 레져버와 프린트-헤드사이에 인가되는 전압이 정전기적 및 전기삼투압(EOF)[1]으로 유체 흐름을 조절하는데 사용할 수 있다.
·진공: 모세관 근단부를 비교적 진공하에 위치시킬 수 있다. 프린트 헤드 및 기판 홀더를 진공 챔버에 위치시킬 수 있고, 모세관은 진공 챔버의 벽을 통해 모세관으로 연장될 수 있다. 이 경우, 바람직하게는 프린트 헤드는 그것을 통과하는 유체의 흐름이 없을때, 얇은 모세관이 진공에 직접 노출되지 않도록 챔버벽까지 연장된다.
2.2 흐름 속도 조절
기판상의 스팟 크기가 일정하게 하고, 각 마이크로어레이에서 균일하도록 하기 위해, 각 모세관에서 흐름 속도가 일정하게 조절되어야 하고, 프린트 헤드를 통해 균일해야한다.
일정한 속도로 단일 모세관내 유체 흐름을 유지하는 데에는 일상적인 기술이 사용된다. 2.2.1 부분에서 기술된 모든 유체 유도 방법은 흐름 속도를 조절하는데 사용될 수 있다. 공기 압력 및 중력은 흐름 속도를 조절하는 것과는 비교적 상관없는 메커니즘이다. 공기 압 또는 상승 차이가 사라질때, 그 흐름은 모세관에 생기는 후부 압력으로 인해 즉각적으로 멈춰지지 않는다. 대조적으로, 전기장은 흐름 속도를 조절하는데 있어 좀더 세밀하다.
모세관내에서 흐름 속도는 원동력(driving force)외에도, 공동의 크기 및 모세관 표면의 특성은 물론 유체 점성을 포함하는 많은 인자에 의존하므로, 모든 프린트-헤드의 모세관에서의 흐름 속도의 균일성을 확보하기 위한 더 많은 방법들이 사용된다. 또한, 모세관내의 막힘 및 버블 트랩은 프로브 흐름을 막고, 제작된 마이크로어레이 상에 원치 않는 공간을 유발시킬 것이다.
본 발명은 균일한 흐름 속도를 확보하기 위한 방법들을 제공한다:
·실리카 기재 모세관 사용: 실리카 모세관은 규격이 정확하기로 유명하다. 내경 및 외경 모두 동일한 드로우에서 2 % 미만으로, 및 다른 드로우 간에 5 % 미만으로 변화하도록 조절될 수 있다. ("드로우"는 관형 예비성형물이 모세관을 형성시키기도록 얇게, 충분히 높은 온도에서, 더 큰 또는 쉽게 제작된 예비성형물을 잡아당기거나 늘리는 것이다. 이것은 광섬유 제조에 있어 보통의 기술이다.) 동일한 드로우로 부터의 모세관은 모세관내 채널 직경의 균일성을 증가시키는데 사용될 수 있다. 드로우하는 것은 실리카의 녹는점에서 수행되므로, 그 표면은 매우 부드럽다. 또한, 모세관내의 실리카 표면은 자연스럽게 음으로 하전되어 DNA 샘플과는 "상극(phobic)" 이도록 하여, 샘플 유체를 프린트-헤드에 부드럽게 전달하여, DNA 프로브 및 모세관간의 마찰이 최소가 되도록 한다. 공동(cavity) 벽을 폴리테트라플루오로에틸렌과 같은 플루오로카본 폴리머와 같은 다른 소수성 필름으로 코팅하여 모세관의 지속성 및 균일성을 더욱 강화시킬 수 있다.
·프로브 유체 완충: 다른 프로브는 다른 점도를 가질 수 있다. 다른 프로브 유체의 점도는 점도가 낮은 프로브 유체의 점도를 증가시키기위해, 예들들면 설탕과 같은 불활성 완충 재료를 적당량 첨가하여 더욱 균일하게 만들 수 있다.
·막힘 및 버블의 방지: 모세관이 막히는 것을 방지하기위해, 청정실 환경에서 모든 프로브 유체를 정화하고 취급할 수 있다. 또한 버블 트랩을 제거하기위해 초음파 및 진공 흡입으로 유체를 선가공할 수 있다.
·개개의 전기장에서의 각 모세관내 흐름 속도의 조절: 대기압 또는 중력하에서와 같은 균일한 원동력하에서, 프린트 헤드를 통한 흐름 속도 변화의 범위는 작은(예를들면 20 %) 범위내로 유지될 수 있다. 이것은 대부분의 마이크로어레이를 제작할때 충분하다. 흐름 속도 조절을 더욱 정확하게 해야 할 것을 요하는 장치에는, 각 모세관에서 개별적으로 흐름 속도를 조절하기 위해 전기장 방법을 사용할 수 있다. 흐름 조절 서브-시스템의 한가지 구체적인 구체예에서, 도 7에서 보여진 것과 같이, 중력 및/또는 압축된 공기(701)를 주된 유체 원동력으로 사용하고, 모세관 고유의 전기장은 보충적이고 양호한 조절 메카니즘으로 사용한다. 모세관(704a, 704b...)의 근단부의 프린트 헤드(703)의 말단면의 단부(702) 및 모세관의 원단부의 각각의 모세관 끝(705a, 705b...)은 금속으로 코팅된다. 모든 모세관들은 프린트 헤드에서 공통의 기반으로 유지되고, 원단부에서 다른 모세관 끝으로 다른 전압이 인가된다. 이것은 모세관에서 흐름 속도의 미세 조절을 위한 적절한 전기장을 생성한다. 전기장은 유일한 미세 조절 장치이므로, 상대적으로 작은 전압이면 충분하다. 전압은 하기되듯이 검사 장치로 부터의 피드백에 기초하여 또는 광학 또는 스캐닝 현미경을 사용하여 부착된 방울의 크기를 모니터링하여 조절할 수 있다.
3.프로브 부착
어레이어내의 프로브 부착 서브-시스템은 일정하고 균일한 부피의 프로브 유체가 기판상에 부착되도록하고, 마이크로어레이상에 스팟을 빠뜨리거나 겹치게하는 것을 최소한으로 하거나 없도록 한다.
기계적 태핑
도 8에 나타낸바와 같이, 프로브는 기판위에 기계적으로 프린트-헤드(805)를 태핑함으로써 마이크로어레이 기판위에 부착될 수 있다. 도 8a에 나타낸 바와 같이, 채널(802)에서 프로브 용액(801)의 일정한 흐름은 각각의 채널의 말단면(804)에서 유체의 마이크로 스피어(803)를 제조한다. 프린트-헤드(805)를 기판(806)위에 태핑할때, 도 8b에 나타낸 바와 같은 표면 장력때문에 소적은 기판에 결합한다. 이 표면 장력은 유체에서 결합력을 극복한다. 따라서 소적은 가장 약한 점, 즉 채널을 나가는 점에서, 도 8c에 나타낸 바와 같이 프린트-헤드를 회수할 때, 유체 칼럼으로 부터 분해된다. 프로브 스팟(807)은 기판에 부착된다.
이 타입의 프린트 방법으로 생산되는 마이크로어레이와 관련된 2가지의 잠재적인 문제는 마이크로어레이에서의 프로브 소실 또는 겹쳐짐 이다. 본 발명은 제작된 마이크로어레이상의 스팟 소실을 막기 위해, 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있는, 다음 방법을 제공한다.
1) 프린트 중에 프린트 헤드 말단면과 기판간의 거리를 모세관 끝에 형성된 프로브 함유 소적의 최소 직경 이하로 선택한다. 방울의 반지름은 전형적으로는 대략 10 ~ 30 미크론이고, 프린트 헤드 말단면과 기판간의 거리는 전형적으로는 대략 5 ~ 20 미크론이다. 프린트 헤드 말단면의 표면을 예를들면 현미경 슬라이드 또는 다른 평평한 기판을 마이크로어레이 기판으로 사용할때, 편평도가 매우 높도록 다듬는다.
2) 접촉 부(즉, 프린트 헤드 또는 기판) 중에 하나는 단단하게 지지되는 한편, 다른 접촉 부는 도 9에 보여 지듯이, 부드럽거나 스프링이 장착된 플랫폼에 공정된다. 이들 두 표면이 약간 평형하지 않다면, 부드러운 지지체 상의 표면이 단단하게 장착된 표면에 맞게 휘어서, 완벽한 접촉이 확실히되도록 한다(도 9). 플랫폼은 스프링이 장착되고, 조인트 또는 짐벌상에 탑재될 수 있거나, 또는 예를들면 기판을 얹을 수 있는 폴리머 또는 스폰지-유사 블록일 수 있다.
프로브 혼선은 과잉 양의 프로브 유체가 기판에 부착될 때 발생되고, 부착된 유체를 기판상의 특정한 공간내로 한정시킬 수단이 없다. 섹션 2.2에 기술된 흐름 속도 조절은 유체가 넘쳐흐르는 것을 방지하는 것을 돕는다. 또한, 모세관 힘은프린트 헤드가 기판과 매우 가까이에 있고, 두 표면간에 유체 링크가 생겼을때, 프린트 헤드 말단면과 기판사이에서 생길 수 있다. 이 모세관 힘은 여분의 액체를 공동 밖으로 끄집어내는 역할을 할 수 있다. 본 발명은 제작된 마이크로어레이상에서 스팟이 겹쳐지는 것을 막기 위해 단독으로 또는 결합하여 사용될 수 있는 다음의 수단을 제공한다.
1) 프린트 헤드 및 기판의 양 표면을 모두 소수성으로 만든다.
2) 기판에 놓여지는 방울의 유체 부피를 수용할 수 있는 마이크로 웰(808)을 (도 8에 보이듯이) 각 모세관의 끝에 제작할 수 있다. 마이크로 웰은 다이아몬드 끝 정밀 드릴을 사용하여 하나씩 또는 사진제판 방법을 사용하여 나란히 생산할 수 있다. 모세관이 게르마늄으로 도핑된 중심 부를 가질때(섹션 2.1.1에 기술된 광 전달을 위해 본래 설계됨), 이들 마이크로 웰은 프린트 헤드를 불소산용액(HF)과 같은 에칭 유체로 디핑하여 평행하게 제작할 수 있다. 매우 작은 양의 Ge 도핑은 Ge 주변의 실리카의 에칭 속도를 가속화시킨다.
3) 도 18에 보이는대로 프린트 헤드 말단면 및 기판 표면사이에 스페이서를 설치할 수 있다. 태핑 중에, 스페이서 면은 기판과 접촉하는 한편, 프린트 헤드 말단면은 프로브 함유 액체 방울을 기판상에 부착시키기위해 유체 구가 기판에 접촉하도록 기판위에 근접하여 매달려 있다.
4)용액중의 샘플 밀도를 증가시킴으로써 또는 충분한 양의 불활성 완충 재료를 첨가함으로써 프로브 재료의 점도를 증가시킨다. 비드, 겔 또는 페이스트 형태의 프린트 프로브는 겹쳐지는 문제를 없앨 수 있다.
5)유체에서 프린트 헤드가 기판과 접촉하는 시간을 줄인다.
6)더 작은 내부 직경을 갖는 모세관을 사용하고, 이는 접촉 프린팅 도중에 프린트 헤드와 기판 사이의 유체 층에서 발생되는 모세관 인력의 효과를 감소시킬 것이다.
7)건조 환경에서 고온 기판상에 프로브를 부착하고, 이는 프로브중의 유체의 증발을 촉진하고 유출을 감소시킨다.
8)프로브 유체의 어는점 아래의 표면 온도를 갖는 기판상에 프로브를 부착한다.
3.2 정전기적 프린팅
도 10에서 나타낸 바와 같이, 금속과 같은 전도층(1001)을 프린트-헤드(1003)의 말단면(1002)위에 코팅할 수 있고, 마이크로어레이 기판을 전도체(1004) 또는 전도체 코팅된 지지물(1005)위에 놓는다. 다르게는, 전도층을 갖는 특별한 마이크로어레이 기판을 사용할 수 있다. 프린트-헤드와 기판 또는 기판 말단에 포지티브 극성을 갖는 그것의 지지물사이에 전압(V)이 인가될 때, 모세관 채널에서의 프로브 재료, 예를 들어 DNA 샘플은 그들의 음전하때문에 기판쪽으로 끌릴 것이다. 프린트-헤드 말단면이 기판에 가까울때 충분히 높은 전압의 짧은 펄스를 인가하면, 다양한 프로브 유체의 스팟(1006a, 1006b,...)이 모세관 채널로부터 떨어지고 기판으로 추진된다. 이 방법의 한가지 잇점은 프린트-헤드가 기판 표면을 접촉할 필요가 없어서, 제작된 마이크로어레이 위에 스팟이 소실되거나, 겹쳐지는 것과 관련되는 많은 잠재적인 문제들을 제거한다는 것이다. 게다가, 프린트-헤드는 고정될 것이고, 따라서 모세관 채널의 말단에서 마이크로웰에 대한 필요성을 제거한다.
3.3 비드 프린트
또한 프로브는 비드상에 고정되고, 콜로이드 현탁액이 형성될 수 있고, 기판상에 비드를 부착시키기 위해, 현탁액을 모세관을 통과하여 기판상에 부착할 수 있다. 이 경우, 하기와 같이 비드는 기판 표면에 부착되도록 기능화될 수 있다. 비드는 전형적으로 20 미크론이하, 바람직하게는 약 0.1 및 20 미크론, 바람직하게는 100 nm 미만의 직경을 가진다.
비드는 투명할 수 있어, 형광 부분을 자극하는데 사용되는 광은 수 차례 굴절 및 반사되고, 그러므로, 형광성을 자극하기 위해 밝아진 비드상의 프로브에 더 많은 빛을 제공한다. 이것은 더욱 강력한 형광 신호로 이르게된다. 비드는 또한 기판의 플랫 표면보다 그들의 표면에 더 많은 프로브 분자들을 운반할 수 있다. 결과적으로, 또한 신호 강도도 비드의 표면상에 프로브 분자에 결합하는 또는 혼성화하는 많은 수의 표적 분자들로 인해 증가한다.
비드는 선택적으로는 자성 또는 상자성일 수 있다. 자성 비드는 현재 상업적으로 이용가능하다. 이 경우에, 자기장은 자성 비드를 프린트 헤드(1706)으로 부터 그들이 부착되어있는 기판 표면으로 유도하는것을 돕도록 설정될 수 있다. 적당한 자기장은 레져버 또는 모세관과 기판사이에서, 예를들면 도 17 에 보이듯이, 마이크로어레이 기판(1704)하의 높은 밴드폭의 전자기 코일(1702)를 설치하여 설정될 수 있다.
3.4 전자기적 프린트
프로브 분자들은 자성유체(ferrofluid)(자성 액체)에 부착되어 자성유체 입자를 형성하고, 기판상에 부착될 수 있다. 자성 유체는 약 3 내지 약 50 nm의 크기(대략 항체의 크기)이고, 예를들면, 물 또는 케톤 또는 다른 적합성 용매에 용해된 마그네타이트(Fe3O4)의 계면활성제 코팅된 단일 또는 다중 결정으로 구성된 콜로이드성의 자성 입자이다.
자성유체 입자들은 전형적으로 3 내지 10 nm 범위의 크기를 가지고, 폴리머(전형적으로는 덱스트란 또는 단백질) 및 마그네타이트 및/또는 다른 산화철 결정으로 구성된 '플록'으로 되는 다양한 방법으로 합성될 수 있다. 자성유체를 기판에 부착시키기 위해, 바이오틴, 아비딘, 스트렙타비딘, 또는 다른 리간드와 같은 리간드를 자성유체 입자를 커플링하는데 사용할 수 있다.
항체 및 올리고뉴클레오티드와 같은 다른 관련 분자를 자성 유체 입자를 형성시키기 위해 부착시키는 화학적 커플링은 공지되어 있으며, 자성유체에 커플링된 분자는 Immunicon Corp., Huntingdon Valley, PA로 부터 이용가능하다.
자성유체의 자성은 자철광의 자성과 재료의 콜로이드 성질로부터 유도된다. 자철광 결정은 전형적으로 약 3 - 10 nm 크기이고 따라서 초상자성을 나타낸다(즉,그들은 오직 자기장에서 자성을 나타내고; 자기장이 감소하거나 없어지면, 자성은 사라진다.)
자성유체 입자는 자기장을 인가함으로써 쉽게 기판 표면으로 운반된다. 입자는 브라운 운동에 의해 용액을 통해 확산하고 기판 표면에 빠르게 부착할 수 있다. 자기장을 제거하는 것은 본질적으로 자성유체 입자를 기판위에 부착하는 것을 막는다.
3.5 진공 프린트
모세관의 근단부는 모세관을 통해 프로브 함유 유체를 드로우하기 위해서 상대 진공하에 놓일 수 있다. 프린트 헤드 및 기판 홀더는 진공 챔버안에 놓일수 있고, 모세관은 진공 챔버의 벽을 통해, 대기압의 레져버까지 연장될 수 있다. 이러한 경우, 유체가 모세관내를 흐르지 않을 경우, 얇은 모세관들이 직접 진공에 노출되지 않도록 하기 위해, 프린트 헤드는 챔버 벽까지 연장되는 것이 바람직하다. 레져버로 부터 유체를 드로우하고, 기판상에 프린트하기 위해 진공 챔버에서의 압력은 대기압이하로 감소될 수 있고, 기판에서 프린트 헤드를 들어올릴때, 유체가 기판위에 더 부착되지 않도록 하기 위해 진공 챔버에서의 압력은 대략 대기압, 또는 대기압보다 약간 높게 증가될 수 있다.
3.6 프로브
프로브는 이전에 논의한 바와 같이, DNA, RNA, 단백질, 세포 또는 다른 구성 물질이 될 수 있다. 프로브는 기판 또는 비드에 공유결합적으로 부착될 수 있다. 따라서, 고체 기판에 올리고뉴클레오티드를 결합시키는 다양한 접근법을 사용할 수 있다. 화학적으로 반응성인 고체 기판을 사용함으로써, 핵산에 존재하는 화학적 반응성 기를 제공할 수 있고, 이는 화학적으로 활성인 고체 기판 표면과 반응할 것이다. 핵산을 기판에 공유 결합시키기 위해, 실리콘 에스테르를 형성할 수 있다. 실리콘 작용기 대신에, 핵산에 존재하는 작용기와 반응할 수 있는 작용기가 존재하는, 예를 들어 스티렌, 아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 같은 유기 첨가 폴리머, 비닐 에테르 및 에스테르 등을 사용할 수 있다. 아미노기, 활성화 할로겐화물, 카르복실기, 메르캅탄기, 에폭시드 등 또한 종래의 방식과 일치하여 제공될 수 있다. 연결 물질은 아미드, 아미딘, 아민, 에스테르, 티오에테르, 디티오에테르 등이 될 수 있다. 이들 공유적 연결 물질을 형성하는 방법은 미국 특허 No. 5,565,324 와 여기에 인용된 참고문헌에서 찾아볼 수 있다.
다르게는, 예를 들어, 기판과 프로브의 표면이 각각에 대한 결합 부분을 제공하도록 기능화시킴으로써 프로브를 기판 또는 비드에 공유결합적으로 부착시킬 수 있다. 일반적으로, 이것은 프로브와 지지물을, 선택적으로 함께 결합시킬 수 있고, 원한다면 가역적일 수 있도록, 상응하는 친화성 결합 상대 한 쌍 중 하나를 가지는 프로브와 지지물을 제공함으로써 수행될 것이다. 전형적인 비공유결합성 커플링제는 비오틴/스트렙타비딘, 포도상구균 아우레우스 단백질 A/IgG 항체 Fc 단편, 및 스트렙타비딘/단백질 A 키메라스를 포함한다. 예를 들어, T.Sano and C. R. Cantor, Bio/Technology 9: 1378-81,1991 참조. 가장 편리하게는, 친화력 결합 파트너는 비오틴과 아비딘 또는 스트렙타비딘을 포함할 것이고, 비오틴은 프로브에 결합되고 아비딘 또는 스트렙타비딘은 지지물에 결합될 것이다. 그러한 구체예에서, 기판 표면은 아비딘 또는 스트렙타비딘과 기능화할 수 있고, 프로브 분자는 당업계에 공지된 방법에 의해 비오틴과 기능화할 수 있다. 예를 들어, 전체가 참고문헌으로 본원에 포함된 미국 특허 No. 5,948,624 and "Applications of Avidin-Biotin Technology: Literature Survey" by Wilchek, M., and Bayer, E. A., Methods in Enzymology, vol. 184, pp. 14 - 45, 529 - 537, 588600 (1990) 를 참조하라. 비오틴-표지된 올리고뉴클레오티드 프로브와 스트렙타비딘-코팅된 입자는 시중에서 입수 가능하다(Dynal AS). 다르게는, 프로브와 지지물은 함께 비선택적으로 가역적으로 결합될 수 있다. DNA를 유리 현미경 슬라이드위에 고정시키기 위해 가장 통상적으로 사용되는 기술중의 하나는, 예를 들어, Schena M, Shalon D, Davis RW, Brown PO, Quantitative monitoring of gene expression patterns with a complementary DNA microarray, Science 270 (5235) : 467-70 (Oct. 20,1995)에 의해 논의된 바와 같이 폴리리신으로 슬라이드를 코팅하는 것이다. 가장 상업적으로 제조되는 슬라이드는 양전하 아미노-실란 표면 화학성질을 가진다. 이들 슬라이드는 활성화 유리 슬라이드와 다른 실란들을 반응시키고, 양으로 하전된 1차 아민기의 공유결합 첨가를 이끌어내어 자유롭게 cDNA의 음으로 하전된 당 소프페이트 백본을 끌어당김으로써 제조된다. 새로이 개발된 고정화 방법은, 예를 들어 Beier M, Hoheisel JD, Versatile derivatisation of solid support mediafor covalent bonding on DNA-microchips, Nucleic Acids Res. 27 (9): 1970-7 (May 1,1999) and RogersYH, Jiang-Baucom P, Huang ZJ, Bogdanov V, Anderson S, Boyce-Jacino MT, Immobilization of oligonucleotides onto a glass support via disulfide bonds : A methodfor preparation ofDNA microarrays, Anal Biochem. 266 (1) : 23-30 (Jan 1,1999)에서 논의된 바와 같이 단부 포인트, 아민- 또는 티올-변형된 올리고뉴클레오티드 및 PCR 생성물을 유리 표면 위에 있는 아민-또는 티올-반응기에 대한 공유결합성 부착을 포함한다.
또한, 예를 들어, Pinkel D, Segraves R, Sudar D, Clark S, Poole I, Kowbel D, Collins C, uo WL, Chen C, Zhai Y, Dairkee SH, Ljung BM, Gray JW, Albertson DG, High resolution analysis of DNA copy number variation using comparative genomic hybridization to microarrays, Nat Genet. 20 (2): 207-11 (Oct. 1998)에서 논의된 바와 같이, DNA 마이크로어레이를 형성하기 위해 DNA를 함유하는 니트로셀룰로스 용액을 사용하였다. 상기 모든 방법은 현재 구성하에서 유리 표면에 DNA를 연결하기 위해 사용될 수 있다.
비드는 또한 상기된 바와 같이 공유결합으로 또는 비공유결합중의 하나로 기판의 표면에 부착될 수 있다. 비드는 또한 프로브 분자의 단부를 기능화함으로써 표면에 부착될 수 있고, 따라서 프로브 중 일부는 기판 표면에 비드를 결합시킨다.
본 발명의 올리고뉴클레오티드 프로브는 고체 지지물상의 특정 위치에 올리고뉴클레오티드를 붙이고, 고정시키고, 제공하고 또는 도포하기 위한 어떠한 유용한 수단을 사용하여, 고체 지지물의 표면에 부착되고, 고정화되고, 제공되고 또는 도포된다. 잉크 젯 프린팅(미국 특허 No.4,877,745), 사진석판술 (참조, 미국 특허 Nos. 5,919,523,5,837,832,5,831,070, 5,770,722 및 5,593,839), 실크 프린팅, 오프셋 프린팅, 스탬핑, x-y 단계 또는 다른 래스터링 기술을 사용하는 마이크로피펫으로 기계적 응용, 또는 결합 성분을 지정하는데 있어서 원하는 정확도와 공간 분리를 제공하는 어떠한 다른 방법을 사용하여 다양한 종을 특이성 부위에 위치시킬 수 있다.
Southern et al. (U. S. Pat. Nos. 5,770,367,5,700,637, and 5,436,327), Pirrung et al. (U. S. Pat. No. 5,143,854), Fodor et al. (U. S. Pat. Nos. 5,744,305 and 5,800,992), and Winkler et al. (U. S. Pat. No.5,384, 261)에 의해 기술된 바와 같은 순열조합성 배열 접근법은 짧은 서열의 폴리머가 요구되는 경우에 성공과 함께 사용되어 왔다. 이들 "유전자 칩"에서, 올리고뉴클레오티드 프로브(20-25-머) 또는 펩티드 핵산(PNAs)는 마이크로어레이 제작 도중에 인시투, 또는 오프라인에서 전통적인 방법을 사용하여 제조되고 마이크로어레이위에 스팟팅된다. Fodor 외에 대한 미국 특허 Nos. 5,445,934 및 5,744,305는 제곱 센티미터당 400개 이상의 다른 프로브의 밀도로 다중 서열을 포함하는 기판의 제조를 기술한다. 이들 칩은 고체-상 화학물질 및 사진석판술을 이용하여 합성된다. 순열조합성 접근법은 중요한 생물학적 및 화학적 다양성을 생성하지만, 큰 고분자의 마이크로어레이를 구성할 수는 없고 또한 고비용이고 실행하기 어려울 수 있다.
잉크 젯 디스펜서 장치는 고체 기판에 소적 액체를 부착하는데 사용된다. 그러한 기술에 의한 생물학적 화학적 어레이의 제작은 Brennan (U. S. Pat. No. 5,474,796), Tisone (U. S. Pat. No. 5,741,554), 및 Hayes et al. (U. S. Pat. No. 5,658,802가 보여주었다. 이들 비접촉 기술은 많은 수의 샘플을 쉽게 배열시키고 결과의 마이크로어레이의 특성을 제어할 수는 없다.
세번째 카테고리의 배열 장치는 Augenlicht (U. S. Pat. No. 4,981,783), Drmanac et al. (U. S. Pat. No. 5,525,464), Roach et al. (U. S. Pat. No. 5,770,151), Brown et al. (U. S. Pat. No. 5,807,522) and Shalon et al. (U. S.Pat. No. 6,110,426)에 의해 기술된 바와 같은 직접 표면 접촉 프린팅에 의해 시작된다. 이 포맷에서, 프로브는 길다란 상보적 DNAs(cDNAs) 500-5000 베이스 길이이고, 고정화하기 전에, 종래의 방법으로 합성한다. 퀼 기반 스팟터로서의 그러한 기술의 불완전함은 내구성의 부족은 물론, 부정확한 샘플 흡수 및 운반을 포함한다.
Martinsky et al. (U. S. Pat. No. 6,101,946)은 정확하고 자동화된 움직임을 위한 운동 조절 시스템에 연결될 수 있는 전자 방출 기계(EDM)의 사용을 기술한다. 올리고뉴클레오티드 프라이머는 또한 Brown and Shalon, U. S. Pat. No. 5,807,522 (1998)에 기술된 바와 같이 고체 지지물에 도포될 수 있다. 게다가, 프라이머는 Genetic MicroSystems (Woburn, MA), GeneMachines (San Carlos, CA) 또는 Cartesian Technologies (Irvine, CA)에서 제작한 것과 같은 로봇 시스템을 사용하여 고체 지지물에 도포될 수 있다.
4. 배열 검사
배열 검사 서브-시스템은 제작된 마이크로어레이의 특성을 모니터한다. 이는 오프라인 또는 온라인에서 실시간으로 수행될 수 있다. 소실되고 겹쳐진 스팟이 있는 배열을 자동으로 탐지하고, 기록하여, 결국 불량품으로서 거부한다. 또한, 모세관에서의 유속을 제어하기위해, 스팟의 크기를 실시간으로 모니터하고, 유체 운송 서브-시스템으로 정보를 다시 공급하는데에 장치를 사용할 수 있다. 마이크로어레이 또는 프린트-헤드상의 스팟 크기가 균일하게 너무 크거나 작으면, 시스템은 스팟의 크기 변화를 보정하기 위해, 예를 들면, 개개의 모세관 채널에 인가되는 전압을 적절히 조절하여, 프린트 속도를 조절하는 옵션을 갖는다.
본 발명은 검사 서브-시스템을 위한 두가지 다른 광학적 설계를 제공한다.
도 11에 나타낸, 첫 번째 설계는 마이크로어레이상의 스팟에 의해 산란된 빛을 탐지하는 것에 기반한다. 제작된 마이크로어레이(1101)은 큰 각도 α에서 투영된 빛으로 조명된다. 디지털 카메라(1103)는 위에서부터 기판 표면을 관찰한다. 그들의 유체 부피가 작기 때문에, 기판상에 부착된 프로브(1104a,b,...)는 거의 즉시 건조될 것이고, 프로브 유체 용액내의 높은 염 함량이 부착한다. 염은 그것에 비추는 빛을 산란시키기에 충분한 양으로 존재한다. 스팟이 없는 기판상의 영역에서, 빛을 산란시키는 염이 전혀 없고, 따라서 빛은 동일하게 큰 각으로 측면으로 반사된다. 이러한 영역에서는, 카메라는 어두운 배경을 기록한다. 스팟이 있는 영역에서, 염은 카메라를 향해 빛을 산란시키고, 카메라는 프로브가 부착된 밝은 스팟을 기록한다.
도 12에 나타낸, 두 번째 설계는 내부 전반사의 원리에 기반하며, 스팟을 기록할 충분한 빛을 산란시키는 스팟내에 아무것도 없는 스팟의 검사에 적합하다. 콜리메이트(colliamate)된 광 빔(1201)은 프로브 배열이 부착되는 슬라이드(1203)의 바닥 표면(1202)에 투영된다. 바닥 표면(1202)에 대한 입사각은 기판-공기 계면에서의 내부 전반사의 임계각보다 약간 더 크다. 디지털 이미지 카메라(1204)는 기판 표면 위의 조명된 구역을 관찰하는데 사용된다. 프로브가 없는 표면의 영역(1205)에서, 내부 전반사가 일어나고, 이 위치에 맞춰진 카메라 픽셀에 의해서, 빛은 거의 탐지되지 않는다. 그러나, 프로브(1206)의 존재로 인해, 기판-공기 계면에서의 내부 전반사의 조건이 파괴된다. 광 빔의 일부가 기판 표면 위의 공간으로 굴절되고, 이미져(imager)에 의해 포착될 것이다. 이 방법은 매우 투명한 물체의 콘트라스트를 상당히 증가시킬 수 있다.
5. 마이크로어레이 기판상의 스팟의 공간 패턴
도 13에 나타낸 바와 같은 "체스판" 공간 패턴은 시중에서 가장 일반적인 마이크로어레이 형태이다. 이 패턴은 이들 마이크로어레이를 만드는 효과적인 제조 방법으로 인해 생겨난다. 사진석판술은 올리고머 서열을 그 자리에서 기판상에 만드는데 사용되고, 체스판 패턴으로 규칙적인 매트릭스를 제공하기 위해, 제작 장비의 x-y 위치 지정 단계를 만든다. 잉크젯 프린트 시스템은 또한 스팟의 체스판 패턴을 제조할 것으로 기대된다.
본 발명의 프로브 마이크로어레이는 프린팅 과정에서 제조되기 때문에, 기판상의 프로브의 공간 패턴은 프린트-헤드내의 모세관 말단면의 패턴과 동일하다. 상기한 바와 같이, 프린트헤드는 두가지 다른 방법, 즉, 가이드 플레이트 및 불규칙한 밀집 다발로 제작할 수 있다. 이 두가지 방법은 마이크로어레이의 프로브 패턴에 있어서 우수한 융통성을 제공한다.
프린트 헤드를 제작하는데 가이드 플레이트 방법을 사용할 때, 모세관의 공간 패턴은 가이드 플레이트내의 구멍의 패턴에 의해 결정된다. 모세관, 및 그로 인한 프로브 패턴은 도 13(a)에 나타낸 것과 같은 체스판 패턴이나 도 13(b)에 나타낸 바와 같은 벌집 패턴중의 하나로 매우 조직화된 매트릭스일 수 있다. 벌집 매트릭스에서, 3개의 인접한 스팟의 중심은 정삼각형(1501)을 형성하고, 어떤 스팟을 둘러싸는 6개 스팟은 육각형(1502)을 형성한다. 또한, 스팟은 선(1503) 및 (1504)로 나타낸 것처럼, 전체 마이크로어레이를 통해 전체적으로 직선으로 정렬된다. 결과적으로, 프로브의 마이크로어레이는 프로브 스팟들의 행이 형성되고, 1 줄 건너의 행(예를 들어 행 n, n+2,n+4 등, 여기서 n=1 또는 n=2)의 프로브가 또한 열로 정렬되지만, 인접한 행이 이동되어 한 행의 프로브는 다음 행의 두개의 프로브사이에 있다(즉, 행 n의 프로브의 대다수는 행 n+1의 프로브 중앙에 있다).
프린트 헤드를 만드는데 있어, 불규칙 타이트 다발 방법을 사용할때는, 스팟 패턴은 국부적으로 잘 조직화되어 보이고, 즉 3 개의 인접한 스팟의 중심이 정삼각형(1601)을 형성하고, 도 16에 나타낸 바와 같이, 스팟을 둘러싸는 6 개의 스팟은 육각형(1602)을 형성한다는 것은 일반적으로 여전히 사실이다. 그러나, 전체적으로, 공간 패턴은 불규칙하다. 도 16에서 선(1603 및 1604)로 나타낸바와 같이, 마이크로어레이상에서 맞은편에 있는 스팟들은 더 이상 표준과 일치하는 어레이를 형성하지 않고, 서로에 비교하여 볼때, 이동된다. 이것은, 타이트 팩에서는, 모세관이 서로에 관련하여 위치를 차지하기 때문이다. 이것은 국부적인 공간 패턴의 순서를 보존한다. 그러나, 모세관들 사이의 미소한 비정렬은 곧 축적되어 스팟의 전체적인 정렬을 찌그러뜨린다. 스팟의 수가 증가함에따라, 그러한 왜곡은 더욱 더 악화될 수 있다. 결국, 어레이상에서 맞은편에 있는 스팟들에 대한 전체적인 정렬이 없어지거나, 또는 규칙적인 구역사이에 불연속적인 구역이 있는 국부적인 규칙적인 구역이 있다. 전체적인 공간 패턴은 규칙적인 마이크로어레이를 갖는 경우보다 더욱 불규칙하게 된다.
모세관이 타이트하게 패킹(packing)하지 않으면, 도 16에 나타낸 국부적인 공간 패턴조차도 보존되지 않을 수 있다. 마이크로어레이 전체의 프로브 위치는 완전히 불규칙해질 수 있다.
모세관을 타이트하게 패킹하거나 모세관을 느슨하게 패킹하여 만든, 첫 번째의 불규칙한 모세관 다발은 동일한 모세관으로 형성된 두 번째의 불규칙한 모세관 다발과 동일하지 않을 것이다. 이것의 결과는 2가지 이다. 첫 째로, 첫 번째의 불규칙한 다발의 프린트면이 두 번째의 불규칙 다발의 프린트면과 동일하지 않다. 결과적으로, 첫 번째의 불규칙한 다발을 사용하여 프린트된, 프로브로 형성된 마이크로어레이 패턴은 두 번째의 불규칙한 다발을 사용하여 프린트된, 프로브로 형성된 마이크로어레이 패턴과 동일하지 않을 것이다.
둘째로, 첫 번째 마이크로어레이에서 특정 프로브의 위치는 두 번째 마이크로어레이에서 그 프로브의 위치와 상당히 다를 것이다. 수천개의 모세관으로 이루어지는 첫 번째의 불규칙한 다발내의 하나의 모세관의 원단부 및 근단부 위치는 동일한 모세관으로 형성된 두 번째의 다발에서와 동일하지 않을 것이다. 결과적으로, 동일한 프로브를 함유하지만 첫 번째 프린트 헤드를 사용하여 프린트되는 마이크로어레이는 두 번째 프린트 헤드로 프린트되는 마이크로어레이와는 완전히 다른 배열의 프로브를 가질 것이다. 앞서 논의된 바와 같이, 예를 들어 모세관의 근단부와 원단부를 상호 연관시키기위해, 빛을 레져버로 조사하여 수행된 레져버에 대한 프로브의 기록은 마이크로어레이에서의 프로브의 위치를 결정하는데 사용된다.
위에서 논의된 바와 같이, 불규칙한 다발을 사용하여 프린트되는 마이크로어레이는 표적 또는 프로브 분자의 존재와 기판상 또는 마이크로어레이내의 특정 위치를 서로 연관시키는 데이터를 제공하는 것과 관련된 소프트웨어를 가질 수 있다. 소프트웨어는 이 상호연관성을 제공하는 데이타베이스로서 제공될 수 있고, CDROM과 같은 휴대용 매체일 수 있고, 또는 전화선, 케이블 모뎀, 위성 연결, 또는 다른 형태의 데이터 통신을 통해 사용자의 장비로 다운로드될 수 있다. 소프트웨어는 컴퓨터 또는 스캐너와 연결된 전용 장비로 로딩되어, 스캐너가 읽은 혼성화 패턴을 기판상에서 혼성화된(또는 그렇지 않으면 결합된) 표적 분자 또는 프로브 분자에 관한 정보로 번역될 수 있게 한다.
6. 광 유도 모세관의 다른 중요한 이점
광 유도 모세관은 마이크로어레이 제작에 있어서 다른 중요한 효용이 있다. 예를 들어, 마이크로어레이 기판은 어두운 곳에서는 소수성이고 빛에 노출된 후는 친수성이 되는 감광 재료의 층으로 코팅할 수 있다. 이 재료의 예는 O-카르복시메틸화 캘릭스 레조르시나렌, 또는 광색성 아조벤젠을 함유하는 다른 화합물을 포함한다. 프린트-헤드가 프로브 배열을 기판위에 부착하는 순간, 모세관 밑으로 광 펄스를 보낼 수 있다. 나머지 기판 표면은 소수성으로 남기는 반면, 마이크로-유체 웰 아래에 있는 각 모세관 끝 구역을 즉시 친수성으로 만들 것이다. 이 방식으로, 프로브는 웰로 규정된 영역으로 한정될 뿐 아니라, 또한 혼성화 단계 동안에 프로브 구역에 표적 샘플 유체가 집중될 것이고, 이는 혼성화 효율을 개선시키는것과 표적 유체의 필요량을 감소시키는 것을 돕는다. 또한, 적절한 기판 코팅 재료와 빛의 파장을 선택하여, 프로브를 유체상으로 부착시, 기판-프로브간의 가교가즉시 발생할 수 있도록 할 수 있다. 한 가지 양태에서, 기판은 유리 지지체, 지지체 표면에 폴리리신 또는 폴리아르기닌과 같은 다양이온성 폴리머의 코팅, 및 상기 코팅에 정전기적으로 비공유결합으로 결합된 별개의 폴리뉴클레오티드의 마이크로어레이를 포함하고, 여기에서 각각의 별개의 바이오폴리머는 폴리뉴클레오티드의 표면 마이크로어레이내의 분리된, 정의된 위치에 배치된다.
광섬유 모세관은 UV광 부근의 빛을 전도할 수 있기 때문에, DNA, 단백질 또는 다른 물질과 같은 바이오폴리머를 유리 표면과 같은 기판 지지체에 공유결합으로 결합시키는데에 광고정화가 또한 사용될 수 있다. 벤조페논 유도체와 같은 발광기는 Ayadim M and Soumillion JP,Photosensitizers covalently anchored to the silica surface : modulation of the excited state efficiency through electron transfer from the linking arm or from the surface,Tetrahedron Letters, 1995, Vol. 36, pp. 4615 - 4618 에 의해 개시된 바와 같은 확립된 방법을 사용하여 실리카 표면에 고정될 수 있다. 가용성 DNA 또는 단백질을 유리 슬라이드상에 프린트할때, DNA 또는 단백질을 유리 표면에 공유결합적으로 부착하는 것을 개시시키기위해, UV 부근의 빛의 복사를 광섬유 모세관을 통해 조사할 수 있다. 다르게는, 발광기는 DNA 또는 단백질과 우선 접합되고, 그후 예를 들어 Dorman G and Prestwich GD,Using photolabile ligands in drug discovery and development, Trends Biotechnol. 8(2) : 64 - 77 (Feb. 2000)에 논의된 바와 같이, 광-복사 하에 유리 표면으로 광고정화될 수 있다.
광 유도 모세관은 프로브 샘플에서 광자 분열가능한 링커를 포함시키고, 특정 프로브의 분자 구조를 바꾸거나, 또는 부착시 단편이 얽히는 것을 막는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 스트렙타비딘- 또는 아비딘-의 비오틴에 대한 상호작용은 레이저에 의해 분열될 수 있다. 3-아미노-(2-니트로페닐)프로피온산(Brown et al : Molecular Diversity 4-12 (1995) and Rothschild et al. Nucleic Acids Res. 24: 351-66 (1996))과 같은 광-가변성(photolabile) 가교 결합제는 원한다면, 고체 지지체로부터 핵산을 분열시키는 수단을 제공하는데 사용할 수 있다. 가교 결합제의 또 다른 예는, 예를 들어 S. S. Wong, "Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking," CRC Press (1991), and G. T. Hermanson, "Bioconjugate Techniques", Academic Press (1995) and U. S. Pat. No. 5,900,481 를 참조.
또한, 광 유도 모세관은 특정 조건에서 프로브 마이크로어레이를 조명함으로써 프로브내에서 화학 반응을 활성화하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 G 단백질-커플 리셉터(GPCRs)는 로돕신과 같은, 광 활성화 GPCRs에서와 같이, 아고니스트 결합이 G 단백질-연결 리셉터 키나제(GRK) 인산화시키고, 그 후 어레스틴을 세포의 시토솔로 부터 세포막으로 장소이동을 유발하는 것들 이다.
또한, 광 유도 모세관은 본 발명 하의 올리고뉴클레오티드 또는 펩티드 라이브러리의 공간적으로 어드레스할 수 있는 조합 합성을 수행하는데 사용될 수 있다. 이 평형 합성 기술의 한가지 특징은 광 불안정기와 석판인쇄술의 조합이다. 그것은 각각의 사이클에서 패턴 지정된 광분해 분열시키고, 이어서 새로운 아미노산 또는 새로운 뉴클레오티드와 커플링 반응후, 광 불안정기로 다시 보호된다. 서열 다양성은 각각의 사이클에서 다른 패턴을 사용하여 발생된다. 전통적인 사진 석판술방법에서, 그러한 패턴은 포토마스크를 사용하여 발생된다. 본 발명하에서, 광분해 분열은 원하는 스팟에, 선택된 개별적인 모세관을 통해 원단부로부터 빛을 비추어 유도될 수 있다. 이 방법은 사진석판술을 이용하는 전통적인 방법에서의 가장 고가이고 시간이 걸리는 단계인 포토마스크를 만드는 것을 피한다.
또한, 광 유도 모세관 및/또는 본 발명의 마이크로어레이는 약물 발견을 위한 고효율 스크리닝 장치로 사용될 수 있다. 장치는 화학적 화합물의 다량의 평행 고체상 순열조합성 합성을 수행하는데 사용될 수 있다. 그러한 화학적 화합물 라이브러리는 약물 인도 또는 인도 최적화를 위해 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 다르게는, 다량의 미리-합성된 화학적 화합물은 모세관, 다발, 프린트 시스템, 및 본 발명의 방법을 사용하여 어레이 및 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 화학적 화합물의 라이브러리는 어레이 및 광-고정화될 수 있다. 화합물은 표적을 결합시키거나 표적의 활성을 조절하는 그들의 능력에 대해 스크리닝될 수 있다. 표적은 어떠한 질병의 프로세스내에 포함된다고 알려진 단백질, DNA 또는 어떤 물질일 수 있다.
본 발명하에서, 화합물 라이브러리의 표적을 결정할 수 있다. 광표지 기를 공유결합으로 화합물 라이브러리에 부착시킬 수 있고, 상호작용하는 표적을 확인하기 위해, 광친화력 라벨링을 할 수 있다. 상호작용하는 표적은 단백질 또는 DNA 또는 다른 물질일 수 있다.
7. 개시된 발명의 추가적인 응용
마이크로타이터 판은 화학적 또는 생물학적 샘플의 저장, 운반 및 취급을 위한 장치로, 또는 유사하게는 다중 화학적 또는 생물학적 반응을 수행하는 반응 용기로서 가장 널리 사용된다. 상기 마이크로어레이 제작물의 사용외에도, 본 발명의 모세관 다발은 생물학적 및 화학적 샘플을 하나의 또는 다중의 마이크로타이터 판으로부터 실험실 시험 시스템내의 다른 위치로 운반하도록 개조될 수 있다. 구체적으로는, 그것은 샘플을 표준 마이크로타이터 판에서 다른 멀티-웰 또는 멀티-채널 장치 사이로, 또는 동일하거나 다른 포맷을 갖는 표준 마이크로타이터 판사이로 (예를 들어 96-웰 판 내지 364-웰 판 및 반대의 경우도 마찬가지) 운반하는데 이상적으로 적합하다. 이 응용에서, 도 14에 나타낸 바와 같이, 다중 가요성 모세관 1401a, 1401b,...를 두개의 프레임(1403 및 1404)에 각 단부에 하나씩 부착한다. 하나의 단부에서 프레임은 모세관을 샘플의 공급원인 마이크로타이터 판에서의 웰과 동일한 공간 패턴 및 피치로 유지하는 한편, 다른 단부에서 프레임은 모세관의 반대쪽 단부를 목적판에서의 웰과 동일한 공간 패턴 및 피치로 유지한다. 이 방식으로, 고밀도 판(1404)용 프레임은 저밀도 판 용 다중 프레임(1403 및 1405)에 연결될 수 있다. 예를 들어, 364-웰 마이크로타이터 판 용 모세관 프레임은 364 모세관 말단을 16 x 24 매트릭스로 고정시킨다. 그것은 96-웰 마이크로타이터 판 용의 4개의 프레임에 연결될 수 있고, 그 각각은 8 x 12 모세관 매트릭스를 형성한다. 샘플을 이동시키기위해, 모세관을 유지하는 프레임은 공급원과 목적판에 각각 고정시켜, 모세관 말단을 그 각각의 웰안으로 꽂아 넣는다. 모세관 매트릭스와 함께 공급판 또는 판들을 압력 챔버안으로 넣는다. 샘플을 공급판에서 목적판으로 양압으로 움직인다. 다르게는, 목적판 또는 판들은 압력 챔버 안에 넣을 수 있고,음압을 가하여 샘플을 이동시킨다.
빛과 유체를 동시에 운반하는 것이 바람직한 어떠한 용도로도, 광-전도 모세관 또는 모세관 다발을 사용할 수 있다. 예를 들어, 마이크로어레이 프린트 중, 또는 마이크로어레이가 프린트되기 전 또는 후에 기판위의 감광 화학물질 층에 변화를 유도함으로써 마이크로어레이를 프린트하는 것과 동시에, 정보를 기판상에 인코딩할 수 있다. 또한, 광-전도 모세관 또는 모세관 다발은 광역학 요법 약물과 그것을 활성화시키는 빛을 환자의 몸의 치료 부위에 송달하는데 사용할 수 있다. 또한, 유체 및 빛으로 인코딩되는 정보는 광-전도 모세관 또는 모세관 다발을 통해 동시에 전달될 수 있다. 원격 통신 분야에서는, 광섬유가 다양한 파장(채널)의 광 신호를 운반한다. 각 파장의 빛은 개별적으로 조절하여, 광 펄스의 형태로 정보를 인코딩한다. 광-전도 모세관은 개별적으로 또는 다중으로, 유체(기체 또는 액체) 및 하나 이상의 데이타 채널을 동시에 전송시킨다.
광-전도 모세관은, 빛에 투명하고, 도파관을 둘러싸는 클래드 재료보다 더 큰 굴절 지수의 가지는 재료로 이루어진 모세관으로 도파관 구조를 형성함으로써 구성될 수 있다. 그러한 구조는 많은 방식으로 형성될 수 있다. 한 가지 방법은 실리카 모세관을 만들고, 모세관 외표면을 저굴절 지수의 폴리머로 모세관 길이에 따라 코팅하는 것이다. 또 다른 방법은 모세관의 원단부로 투과된 빛이 모세관을 통해 모세관의 근단부에서 나가도록 전도되도록 선택되는 단일 굴절 지수을 갖는 재료의 모세관을 형성시키는 것이다. 광-전도 모세관을 형성하는 세 번째 방법은 모세관을 통해 투과되는 유체보다 더 낮은 굴절 지수를 갖는 재료(예를 들어 폴리머)로 모세관을 형성시키는 것이다. 그러면, 유체는 코어로 작용하고, 모세관은 클래드로 작용한다. 결과적으로, 모세관의 원단부에서 유체로 투과되는 빛은 모세관의 채널 벽에서 반사하여, 모세관 근단부에서 유체를 떠난다. 광-전도 모세관을 형성하는 네 번째 방법은 상기되었다. 그것은, 예비성형물이 만들어지는 재료보다 더 높은 굴절 지수를 갖는 Ge 또는 Al 도핑된 실리카 층을 부착시키고, 예비성형물을 스트레칭하여, 광-전도 모세관을 형성시키는 것이다. 다섯 번째 방법은 플루오르화물 또는 붕소 도핑된 실리카의 층을 순수 실리카 튜브 예비성형물 외부에 부착하고(F 또는 B 도핑으로 실리카의 굴절 지수를 낮춘다), 그 후 예비성형물을 압출 또는 드로우하여 광-전도 모세관을 형성시키는 것이다.
발명의 개요
본원에 기술되듯이, 본 발명은 불규칙적으로 또는 산발적으로 다발된 모세관들의 하나 이상의 다발로 구성된 프린트 헤드를 가지는 프로브 프린트 시스템을 제공한다. 모세관 다발은, 적어도 모세관들의 근단부가 평면 매트릭스에 고정되는 부분이 있고, 프린트를 하기 위한 말단면이 형성된다. 고정되는 부분은 바람직하게는 충분히 단단하여, 최소한의 형태변형 또는 형태변형 없이 프로브 마이크로어레이를 기판에 프린트하는데 사용할 수 있다(형태변형되면 기판에 프린트되지 않는 마이크로어레이 부분이 생길 수 있다). 그러므로, 고정되는 부분은 충분히 단단하여, 기판과 접촉해 있는 말단면 전체의 기판과의 접촉성을 확실히 좋게 한다. 모세관의 원단부는 레져버에 부착되어 있지 않을 수도 있고, 부착되어 있을 수도 있다. 모세관은 광섬유 또는 다른 광-전도 모세관을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 그 모세관을 통해 빛은 물론 유체를 전달할 수 있다; 그리고 다른 가요성 또는 경질 모세관들도 그러하다.
발명의 한가지 구체예에서, 모세관 다발은 근단부와 원단부가 있는 복수의 개별적인 모세관을 갖는다. 모세관의 외경은 전형적으로는 약 300 미크론 미만이며, 바람직하게는 100 미크론 미만이다. 다발내의 각각의 모세관들은 모세관의 근단부에서 원단부로 전개되는 채널이 있고, 각각의 모세관들은 채널과 접하는 벽(channel-facing wall)이 있다. 채널 직경은 바람직하게는 100 미크론 미만이다.
개개의 모세관들의 다발은, 튜브형 예비성형물들을 서로 융합시켜 하나의 커다란 예비성형물 어레이를 형성하고, 그 후 신장되어 채널의 단일 어레이를 형성하는 단일(unitary) 구조와는 구별된다.
다발내의 모세관 근단부를 서로 조밀한 덩어리가 되게하여, 조밀한 덩어리 말단면에서 모세관 근단부들이 실질적으로 공면(共面)이 되도록 할 수 있다.
조밀한 덩어리의 말단면을 기판 표면으로 프레스하거나, 모세관에서 소적(droplet)이 부착되는 기판 표면과 충분히 인접해 있을때, 모세관을 통해 흐르는 액체가 평평한 기판 표면에 스팟(spot)을 형성할때, 근단부는 실질적으로 공면이다. 일반적으로, 모든 단부들이 서로 약 100 미크론 이내에서 말단을 이룰 때, 근단부들은 실질적으로 공면이다. 바람직하게는, 근단부들이 서로 50 미크론 이내에서 말단을 이룬다. 더욱 바람직하게는, 근단부들은 서로 20 미크론 이내에서 말단을 이룬다. 가장 바람직하게는, 근단부들은 서로 5 미크론 이내에서 말단을 이룬다.
모세관 다발은 어떤 수의 모세관이라도 함유할 수 있다. 다발은, 바람직하게는 적어도 약 1000, 5000, 10000, 50000, 100000 또는 500000 개의 모세관을 함유한다. 또한 모세관 다발은, 바람직하게는 기판에 겹쳐지는 스팟이 없도록 프린트하는, 적어도 83, 416, 500, 833, 1000, 4166, 5000, 8333, 41666, 10000, 20000 또는 40000 모세관/cm2을 함유한다.
다발의 모세관들은 개별적으로 그것의 말단에 웰(well)이 있을 수 있다. 그러한 웰은, 외벽 근처 구역에 비해, 도핑된 모세관 채널 부근 구역이 있는 실리카 모세관의 근단부를 에칭하여 형성될 수 있다. 프로브 분자들을 움직이게 하는, 포텐셜 차이의 유발을 촉진하기 위해, 조밀한 덩어리의 말단면을 전기 전도성 재료로 코팅할 수 있다.
각각의 모세관들은 그것들의 말단부 부터 근단부까지 실질적으로 균일한 내경을 가질 수 있고, 각각의 모세관들은 바람직하게는 실질적으로 동일한 직경을 가진다. 이것은 모세관을 통과하는 유체의 흐름 속도를 균일하게 하여, 스팟 크기가 대략적으로 동일하게 하고, 결과적으로 개개의 스팟들이 서로 합쳐지고, 혼합되지 않도록 한다. 바람직하게는, 모세관의 직경은 10 % 이하, 더욱 바람직하게는 약 3 % 이하의 변동이 있고, 바람직하게는, 모든 모세관의 직경은 모세관 평균 직경의 약 10 % 이내, 더욱 바람직하게는 약 3 %이내이다.
발명은 또한 모세관 다발을 만드는 방법, 프린트 헤드의 수 많은 개개의 모세관들을 그것들이 부착되어 있는 레져버와 상호 연관시키는 방법, 및 본원에 더욱 기술된 프린트 시스템, 모세관 및 프린트 헤드중에 어느 것을 사용하여 마이크로어레이를 프린트하는 방법을 제공한다.
모세관 다발은 많은 다른 방법으로 형성될 수 있다. 한가지 방법으로는, 개개의 모세관들을 특별한 순서없이 모으고, 서로 단단하게 하여 불규칙한 다발을 형성시킨다. 그러한 불규칙한 다발에서, 모세관 원단부를 첫 번째 배열로 함께 그룹화하고, 모세관의 근단부를 두 번째 배열로 그룹화한다. 첫 번째 배열은 두 번째 배열과 동일하지 않다. 종종, 그러한 불규칙한 다발에서, 근단부와 원단부를 하나씩 등록하기 전까지는, 어떤 원단부가 어떤 근단부에 대응하는지는 아는 것은 불가능하다.
모세관 근단부 및 원단부를, 수 많은 방법 중에 어느 것을 사용하여, 하나씩 등록할 수 있다. 모세관이 광-전도 모세관이라면, 빛은 각 모세관의 원단부에 도달하고, 모세관의 근단부에 존재하는 빛의 위치를 노트하여 기록할 수 있다. 다른 방법들로는, 모세관을 통과하는 공기 또는 다른 유체에 의해 유도되는 온도변화를 이용하거나, 또는 모세관을 통과하는, 예를들면, 잉크를 육안으로 관찰하여 위치를 기록하는 것을 포함한다.
다른 방법으로는, 규칙적인 다발을 형성하기 위해, 개개의 모세관들을 서로 단단하게한다. 규칙적인 다발에서, 원단부 및 근단부 간의 상호관계는 규칙적인 다발이 만들질 때 알 수 있다. 원단부 및 근단부를 기록하는 것은 불필요하다. 규칙적인 다발을 만드는 한가지 방법으로는, 개개의 모세관들을 하나의 또는 한 세트의 가이드 플레이트(guide plate)에 삽입시키고, 근단부 및/또는 원단부의 또는 그 부근의 모세관, 또는 모세관 길이 대부분 또는 그 전체를, 예를들면, 에폭시를 사용하여 하나의 조밀한 덩어리로 함께 결합시킨다. 그 단부들 또는 모세관들을 선택적으로 융합시켜, 조밀한 덩어리를 형성시킬 수 있다. 가이드 플레이트가 제거되는 지점에 충분한 모세관 부분이 하나의 조밀한 덩어리로 함께 결합, 또는 융합되어 있기 때문에, 가이드 플레이트 또는 플레이트를 제거할 수 있다. 가이드 플레이트를 제거하면 조밀한 덩어리의 말단면이 형성된다.
본원에 기술되듯이, 발명의 프린트 헤드는 프린트 시스템내에 모세관 다발을유지하도록 만들어진 프레임에 부착 또는 고정되어 있다. 다르게는, 프린트 헤드는 복수의 모세관 다발을 유지시키는 프레임을 가지고 있다.
프린트 시스템은 프린트 헤드 및 프린트 헤드의 모세관 다발의 원단부와 유체교환하는 복수의 레져버(마이크로타이터 플레이트에 함유되어 있는 것들과 같은)를 갖는다. 프린트 시스템은 프린트 헤드 말단면상의 전기전도성 재료, 및 모세관 근단부 근처의 프로브 함유 액체에 접하는 전기전도성 재료에 연결된 전압 공급원을 가질 수 있다. 전압을 조절하고, 따라서 프로브 분자의 부착 속도를 조절하기 위해 전압 조절기를 사용할 수 있다.
또 다른, 발명의 프린트 시스템은 프린트 헤드, 복수의 레져버, 및 (표면에 프로브가 부착되어 있는 유체 함유 자성 비드, 또는 상자성 비드와 같은)자성 프로브-함유 액체가 다발내의 모세관을 통해 움직도록 프린트 헤드에 충분히 가깝게 위치해 있는 자기장 발생기를 가질 수 있다.
프린트 시스템은 기판, 프린트 헤드, 또는 그 둘다가 탑재될 수 있는 가요성 탑재대를 가질 수 있다. 가요성 탑재대는 기판 및/또는 프린트 헤드가 움직이게 하고, 그것들 자체가 서로 정열되게 하여, 프린트의 질을 향상시킨다.
프린트 시스템의 프린트 헤드는 단지 한 방향(프로브가 프린트될 기판 앞 뒤, 또는 x-y-z 좌표 시스템에서 z 축)으로만 움직이게 하고, 기판은 프린트 헤드 밑으로 움직이도록 만들 수 있다. 다르게는, 프린트 헤드는 모든 방향으로 움직이거나 또는 움직이지 않고, 기판은 프린트 헤드 쪽으로 움직이도록 만들 수 있다.
발명의 프린트 시스템의 레져버는 바람직하게는 위치가 고정되어 있지만, 프린트 시스템의 프린트 헤드는 움직임이 자유롭다. 결과적으로, 레져버와 함께 이동시키지 않고, 모세관을 이동시킬수 있도록, 프린트 시스템의 모세관 다발내의 모세관들은 충분히 가요성을 갖는다. 또한, 바람직하게는 발명의 프린트 시스템의 레져버는 압력 변화로 용액을 모세관 안팎으로 움직이게 하는 조절된 압력 챔버 내에 있다.
발명은, 동일한 중심간의 피치에서, 체스판 패턴 보다 프로브 밀도가 더 높은, 벌집 패턴으로 비-동일 프로브를 기판상에 배열하는 것을 포함하는 프로브 마이크로어레이을 제공한다. "벌집"은 정삼각 및 정육각의 패턴을 의미하고, 여기에서 각 스팟은 중심까지의 거리가 동일한 6개의 이웃 스팟으로 형성된 정육각형의 중심에 있다. 기판은 다공성일 수도 있고, 비다공성일 수도 있다.
발명은 동일하지 않은 프로브를 기판상에 불규칙 배열하는 것을 포함하는 프로브 마이크로어레이을 더욱 제공한다. 동일하지 않은 프로브의 불규칙 배열은 기판상의 프로브가 국부적으로는 행과 열 또는 벌집 패턴으로 조직화된 것처럼 보일 수 있지만, 사진제판 기술 또는 로봇 스팟 기술을 사용하여 기판상에 제작되는 어레이에서 발견되는 것과 같은 전체 마이크로어레이에서의 행과 열 또는 벌집 패턴을 프로브는 가지지는 않는다. 더우기, 첫 번째 불규칙 모세관 다발을 사용하여 프린트된, 동일하지 않은 프로브의 불규칙 배열을 가지는, 첫 번째 프로브 마이크로어레이의 개개의 프로브들은, 두 번째 불규칙 모세관 다발을 사용하여 프린트된, 두 번째 프로브 마이크로어레이의 동일한 개개의 프로브의 위치와는 다른 기판상의 위치를 가질 것이다. 개개의 프로브의 공간적 위치는 불규칙 다발의 개개의 모세관의 순서 및 공간 관계에 의해 결정되고, 다발내의 개개의 모세관의 순서 및 공간 관계는 불규칙하다. 불규칙 다발을 사용하여 프린트된 프로브 마이크로어레이는, 비-동일 프로브를 기판상에 불규칙한 패턴으로 배치하여 만드는 프로브 마이크로어레이의 한가지 예이다.
프로브들은 기판의 프린트면상에 프린트되고, 프린트면의 단위 면적당 프로브 수가 프린트 밀도이다. 프린트면은 개개의 프로브가 프린트되는 기판 면적, 및 프로브간의 표면적을 더한 것이다. 프로브가 거의 또는 전혀 프린트되지 않은 표면적에 의해서 분리되는, 두 개 이상의 상당수의 프로브 집단이 기판상에 있다면, 프린트면은 프로브 집단 사이에 있는 표면적을 포함하지만, 집단 사이의 기판 표면적은 포함하지 않는다. 바람직하게는, 프린트 밀도는 많은 수의 프로브를 기판에 채울 수 있도록 높다. 바람직하게는, 프린트 밀도는 적어도 약 200, 500, 1000, 5000, 10000, 20000 또는 40000 프로브/cm2이다.
프로브 마이크로어레이의 프로브는 올리고뉴클레오티드(본원에 사용된 "올리고뉴클레오티드"는 또한 폴리뉴클레오티드, 구체적으로는 약 40 개 이상의 염기를 가지는 폴리뉴클레오티드를 포함한다)일 수 있고, 또는 프로브는 단백질, 셀 또는 화학적 화합물일 수 있다. 마이크로어레이는 어떤 수의 프로브라도 함유할 수 있고, 바람직하게는 마이크로어레이내의 프로브 수는 적어도 약 1000, 5000, 10000, 50000, 100000 또는 500000 이다. 프로브 마이크로어레이는 상기 기술된 프로브 중에 어느 것을 개별적으로 비드에 부착시켜 형성될 수 있고, 그 비드는 공유결합적으로; 예를들면 비드 또는 기판(바이오틴-아비딘 또는 바이오틴-스트렙타비딘과 같은)에 부착되는 결합 부분들 간의 이온결합, 극성결합, 또는 반데르발스 힘 또는 입체구조적 상호작용을 통해 비공유결합적으로; 자기적으로; 또는 비드를 기판에 부착시키는 다른 방법에 의해 기판에 부착된다.
발명의 방법은 기판에 프로브 마이크로어레이를 형성시킨다. 이 방법은 개개의 모세관들의 다발이 있는 프린트 헤드를 제공하는 단계; 동일하지 않은 프로브-함유 액체를 수 많은 모세관들을 통해 동시에 통과시키는 단계; 그리고 프로브 마이크로어레이를 형성시키기위해, 동일하지 않은 프로브-함유 액체를 기판상에 프린트하는 단계를 포함한다. 프로브-함유 액체는 적당한 액체 담체내에 프로브를 함유할 수 있고, 또는 프로브-함유 액체는, 예를들면 자기장을 사용하여 비드를 모세관을 통해 이동시키도록 하기위해, 기판상에 부착되는 자성 비드와 같은 비드에 부착된 프로브를 함유할 수 있다.
다발내의 개개의 모세관들은 광-전도 모세관일 수 있다. 예를들면, 광-전도 모세관은 투명한 재료로 형성되며, 그 단면에 적당하게 설계된 굴절 지수 프로파일이 있어, 모세관은 빛을 모세관 원단부에서 근단부로 전달한다. 그러므로, 모세관은 빛과 유체를 개별적으로 또는 동시에 전달할 수 있다.
발명의 한가지 구체예에서, 광-전도 모세관은 첫 번째 굴절 지수를 가지는 첫 번째 부분, 및 첫 번째 굴절 지수 보다 큰 값을 가지고, 첫 번째 부분의 안쪽에 있는, 두 번째 굴절 지수를 가지는 두 번째 부분이 있다. 광-전도 모세관은 근단부, 원단부, 축, 모세관내의 채널을 규정하는 내벽, 및 외벽을 더욱 갖는다. 내벽은 모세관 축과 공축상으로 연장되고, 외벽 또한 모세관 축과 공축상으로 연장된다. 근단부에 도달된 빛의 빔을 모세관을 따라 전도하고, 원단부에서 모세관을 나가도록, 첫 번째 부분과 두 번째 부분을 만든다. 모세관 채널은 모세관의 근단부로 채널로 들어가는 유체가 모세관의 원단부로 방출되기에 충분한 크기의 단면을 가진다. 한 가지 예로, 액체가 광-전도 코어로 작용하고, 모세관이 클래드로 작용하는, 모세관의 굴절 지수에 비해 충분히 큰 굴절 지수를 가지는 액체 담체를 선택하여, 광-전도 모세관을 형성한다. 바람직하게는, 광-전도 모세관은 광섬유 모세관이고, 그 모세관은, 모세관 길이 방향으로, 낮은 굴절 지수 구역에 의해 경계되어지는 높은 굴절 지수 구역을 제공하여, 모세관 자체가 광-전도하도록 만든다. 광섬유 모세관은 예를들면 도핑된 실리카로 형성될 수 있다. 모세관 단면적 및 외경은 모세관들을 함께 다발지어, 적어도 약 1000, 10000, 100000 또는 500000 개의 겹쳐지지 않은 액체 스팟이 12 cm2의 기판상의 면적 내에 부착되게 하는 정도이다. 광-전도 모세관 다발이 형성될 수 있고, 본원에 기술되듯이, 다발은 프린트 헤드 또는 프린트 시스템의 일부로 사용될 수 있다.
본 발명의 프린트 헤드에 사용될 때, 모세관은 전형적으로 길이/외경의 비가 크다. 모세관의 길이는 적어도 약 20 cm, 바람직하게는 적어도 약 100 cm 일 수 있다. 발명에 사용된 모세관은 200 미크론 이하, 바람직하게는 100 미크론 이하의 외경을 갖는다. 결과적으로, 길이/외경의 비의 범위는 이들 값중 어느 것의 비일 수 있고, 전형적으로, 길이/외경의 비는 500, 4000, 10000 또는 30000 이상 이다.
그러므로, 본 발명은 빛을 전도하고, 동시에 소량의 재료를 전달하는 유일한 담체를 사용하는 것을 특색으로 한다. 빛은 정보 및/또는 에너지를 전달하는데 사용될 수 있다.
개개의 담체는 의료용 장치(예를들면, 병에 걸린 조직 또는 기관의 조사 또는 치료용) 또는 산업용 장치(예를들면, 틈 또는 구멍 조사 또는 처치용)로 사용될 수 있다. 다양한 샘플 및 다양한 정보 채널을 다루는데 있어서, 거대한 병렬 용량을 제공하기 위해, 복수의 담체를 함께 다발지을 수 있다.
예를들면, 프로브를 수용할 감광 영역 제조를 위해, 프로브 부착 전 또는 프로브 부착 중에, 빛을 프린트 헤드의 광-전도 모세관을 통해 전도할 수 있다. 모세관 말단면과 기판 간의 거리를 측정하고, 프로브 유체가 기판 표면에 접촉하는지를 실시간으로 탐지하기 위해, 프로브 부착 중에 빛을 프린트 헤드의 광-전도 모세관을 통해 전도할 수 있다. 프로브가 부착되었는지, 특히 적당 파장의 빛을 비출 때 발광하는 태그를 포함하는 각 프로브의 몇몇 분자가 어디에 부착되었는지를 결정하기 위한 품질 제어 수단으로서, 프로브 부착 후에 빛을 모세관을 통해 전달할 수 있다. 바람직하게는, 불규칙 프로브 마이크로어레이를 프린트하는데 사용되는 프린트 헤드의 말단면은 적어도 약 83, 416, 833, 4166, 8333 또는 41666 모세관/cm2을 가진다. 프로브 함유 액체내의 프로브가 모세관을 통해 움직이도록, 전기적 포텐셜을 모세관에 선택적으로 인가할 수 있다. 본 발명의 프로브 마이크로어레이는 상기 설명된 방법 중 어느것을 사용하여 형성될 수 있다.
본 발명의 프로브 마이크로어레이는 또한 감광 재료 층으로 코팅된 기판, 및 그 기판 표면에 복수의 프로브(즉, 프로브 분자들의 스팟)를 포함할 수 있다. 감광 재료는 소수성일 수 있지만, 적당한 파장의 빛에 노출시키면 친수성으로 바뀔 수 있다. 프로브 분자들을 전달하는 액체가 극성(예컨데, 물)일때, 프로브는 친수성 기판부에 더욱 쉽게 자리잡을 수 있다.
본 발명은 본원에서 논의된 프로브 마이크로어레이를 사용하는 방법을 제공한다. 그 방법은, 액체내의 표적 성분을 프로브 마이크로어레이의 상보적 프로브와 결합시키기 위해, 표적 성분을 함유하는 액체 및 프로브 마이크로어레이를 충분한 시간동안 접촉시켜, 만약에 있다면, 표적-프로브 복합체를 형성시키는 단계, 및 마이크로어레이에서 복합체의 위치를 결정하는 단계를 포함한다. 그 위치는, 예를들면 프로브 및/또는 표적 존재에 관한 데이터를 함유하는 소프트웨어 파일이나 ROM(read only memory)과 같은 전용 메모리를 사용하여, 기판상에서의 프로브 위치의 함수로, 프로브의 존재, 또는 표적의 존재와 상호 연관지을 수 있다.
또한, 본 발명은 기판 및 프린트 헤드가 완전하게 정렬되어 있지 않거나, 프린트 헤드가 프린트할 수 있는 완전한 프로브 마이크로어레이를 프린트하지 않을때에도, 마이크로어레이를 프린트하는 시스템 및 방법을 제공한다.
본 발명은 품질 제어 기구, 및 마이크로어레이 형성 후에 마이크로어레이를 검사하는 방법을 더욱 제공한다.
프로브 마이크로어레이에서의 뜻하지 않은 프로브 소실, 또는 뜻하지 않은 인접 프로브와 겹쳐짐, 또는 어레이상의 프로브 스팟의 크기가 잘못된 것을 탐지하는 한 가지 방법에서, 그 방법은 광 탐지기 밑에 마이크로어레이를 위치시키고, 마이크로어레이의 프로브 함유 표면에 마이크로어레이에 비스듬하게 빛을 비추는 것을 포함한다. 그 각도는 프로브를 함유하지 않는 첫 번째 표면 영역내의 프로브 함유 표면으로부터 빛을 반사시키기에 충분하다. 또한, 그 각도는 프로브를 함유하는 두 번째 표면적내의 탐지기로 빛을 분산시키기에 충분하다. 빛을 탐지기에 분산시켜 형성된 광 패턴 어레이가 탐지되고, 광 패턴 어레이가 기대되는 패턴 어레이와 일치하는지를 결정하기위해, 광 패턴 어레이를 기대되는 패턴 어레이와 비교한다.
프로브 마이크로어레이에서의 뜻하지 않은 프로브 소실, 또는 뜻하지 않은 인접 프로브와 겹쳐짐, 또는 어레이상의 프로브 스팟의 크기가 잘못된 것을 탐지하는 또 다른 방법에서, 그 방법은 광 탐지기 밑에 마이크로어레이를 위치시키고, 마이크로어레이내에서 빛을 내부 전반사시키기에 충분한 각도로 마이크로어레이 표면에 빛을 비추는 것을 포함한다. 마이크로어레이의 프로브 함유 영역에서 마이크로어레이내로 부터의 빛을 탐지하고, 광 패턴 어레이가 예기된 패턴 어레이와 일치하는지를 결정하기 위해, 광 패턴 어레이를 예기된 패턴 어레이와 비교하여, 광 패턴 어레이는 형성된다.
또한, 본 발명은 품질 제어 기구를 제공한다. 어떤 기구는 프로브 마이크로어레이에서의 뜻하지 않은 프로브 소실, 또는 뜻하지 않은 인접 프로브와 겹쳐짐, 또는 어레이상의 프로브 스팟의 크기가 잘못된 것을 탐지한다. 이 품질 제어 기구는 광 탐지기, 및 마이크로어레이에 첫 번째 각으로 마이크로어레이의 프로브 함유표면에 빛을 비추도록 만들어진 광 공급원을 갖는다. 프로브를 함유하지 않는 프로브 함유 표면의 첫 번째 영역 세트를 접촉하는 빛은 광 탐지기로 부터 반사된다. 프로브 함유 표면의 두 번째 영역 세트를 접촉하는 빛은 탐지기가 두 번째 영역 세트에서의 빛의 존재를 탐지하기에 충분하도록 분산된다. 마이크로프로세서는 마이크로어레이의 상기 프로브 함유 영역에서 분산된 빛에 의해 형성된 광 패턴 어레이에 상응하는 데이터 신호를 광 탐지기로부터 수신한다. 마이크로 프로세서는 광 패턴 어레이가 예기된 패턴 어레이와 일치하는지를 결정하기위해, 광 패턴 어레이에 상응하는 데이터 신호를 예기된 패턴 어레이에 상응하는 데이터와 비교하도록 만들어 진다.
발명의 또 다른 품질 제어 기구는 또한 프로브 마이크로어레이에서의 뜻하지 않은 프로브 소실, 또는 뜻하지 않은 인접 프로브와 겹쳐짐, 또는 어레이상의 프로브 스팟의 크기가 잘못된 것을 탐지한다. 이 품질 제어 기구는 광 탐지기, 및 광 탐지기 밑의 마이크로어레이에 위치된 마이크로어레이 표면으로 빛을 비추도록 만들어진 광 공급원을 갖는다. 마이크로어레이내에서 빛을 내부 전반사시키기에 충분한 각도로 마이크로어레이 표면에 빛을 비춘다. 마이크로프로세서는 마이크로어레이의 상기 프로브 함유 영역에서 분산된 빛에 의해 형성된 광 패턴 어레이에 상응하는 데이터 신호를 광 탐지기로 부터 수신한다. 마이크로 프로세서는 광 패턴 어레이가 예기된 패턴 어레이와 일치하는지를 결정하기 위해, 광 패턴 어레이에 상응하는 데이터 신호를 예기된 패턴 어레이에 상응하는 데이터와 비교하도록 만들어 진다.
본 발명에 기초한 바람직한 어레이어(arrayer)는 간단하고, 단가가 낮으며, 한 번의 스템프 작용으로 고밀도(10 ㎛ 프로브 피치 이하)의, 대규모(500,000이상/슬라이드) 마이크로어레이를 제조할 수 있다. 그러한 처리량은 고 부피 및 표준 마이크로어레이 제품을 생산하는데 좋다. 또한, 스템프내의 모세관 전부 또는 일부를 빠르게 깨끗히 세척하고, 다른 프로브 샘플에 재사용시, 종래의 마이크로어레이에 잘 적용된다.
그러므로, 본 발명은 아래에 더욱 충분히 기술되듯이 수 많은 프로브 마이크로어레이 제조 시스템, 성분, 수단 및 방법을 제공한다. 발명의 상세한 설명의 이 개요 부분은 본 발명의 두드러진 점을 요약하지만, 이 부분에 논의된 그러한 특색들 및 구체예에 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이 부분이 곡해되어서는 안된다. 대신에, 본 발명은 이 부분 및 다음 부분, 첨부된 청구범위에 논의된 모든 성분, 시스템 및 방법을 포함한다.

Claims (211)

  1. 기판상에 1 cm2이하의 영역에 500개 이상의 동일하지 않은 프로브의 불규칙한 배열을 포함하는 프로브 마이크로어레이.
  2. 불규칙한 패턴으로 500개 이상의 동일하지 않은 프로브를 기판상에 배치하여 만든 프로브 마이크로어레이.
  3. 기판상에 동일하지 않은 프로브들의 불규칙 배열을 포함하는 프로브 마이크로어레이에 있어서, 상기 기판은 프린트면을 가지고 있고, 그 위에 상기 프로브를 적어도 500 프로브/cm2의 밀도로 프린트한 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  4. 불규칙한 패턴으로 동일하지 않은 프로브들을 기판상에 배치하여 만든 프로브 마이크로어레이에 있어서, 상기 기판은 프린트면을 가지고 있고, 그 위에 상기 프로브를 적어도 500 프로브/cm2의 밀도로 프린트한 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프린트 밀도는 적어도약 1000 프로브/cm2인 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 프린트 밀도는 적어도 약 5000 프로브/cm2인 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 프린트 밀도는 적어도 약 10,000 프로브/cm2인 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 프린트 밀도는 적어도 약 20,000 프로브/cm2인 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  9. 제 5 항에 있어서, 상기 프린트 밀도는 적어도 약 40,000 프로브/cm2인 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로브는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로브는 단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로브는 셀을 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로브는 상보성 화합물이 화학적 화합물과 결합할때, 식별가능한 상보성 화합물을 가지는 화학적 화합물를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마이크로어레이는 적어도 약 1,000 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 마이크로어레이는 적어도 약 5,000 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  16. 제 14 항에 있어서, 상기 마이크로어레이는 적어도 약 10,000 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  17. 제 14 항에 있어서, 상기 마이크로어레이는 적어도 약 50,000 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  18. 제 14 항에 있어서, 상기 마이크로어레이는 적어도 약 100,000 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  19. 제 14 항에 있어서, 상기 마이크로어레이는 적어도 약 500,000 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로브는 기판에 부착되는 비드에 부착되는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 비드는 비-공유결합으로 기판에 부착되는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 상기 비드는 자성을 띠는 것을 특징으로 하는 프로브 마이크로어레이.
  23. a) 불규칙한 복수의 모세관 다발을 포함하는 프린트 헤드를 제공하는 단계,
    b) 수 많은 상기 모세관을 통해 복수의 비-동일 프로브-함유 액체를 동시에 통과시키는 단계, 및
    c) 상기 불규칙한 프로브 마이크로어레이를 형성하기위해, 상기 기판에 상기복수의 비-동일 프로브-함유 액체를 프린트하는 단계
    를 포함하는, 불규칙한 프로브 마이크로어레이를 기판상에 형성하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 모세관은 광-전도 모세관을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 광-전도 모세관은 광섬유 모세관을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 23 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프린트-헤드는 적어도 약 83 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 프린트-헤드는 적어도 약 416 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 26 항에 있어서, 상기 프린트-헤드는 적어도 약 833 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 26 항에 있어서, 상기 프린트-헤드는 적어도 약 4166 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 26 항에 있어서, 상기 프린트-헤드는 적어도 약 8333 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 26 항에 있어서, 상기 프린트-헤드는 적어도 약 41,666 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 23 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로브는 비드에 부착되고, 상기 비드는 상기 기판에 부착되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 비드는 자성을 띠고, 수 많은 상기 모세관을 통해 복수의 비-동일 프로브-함유 액체를 통과시키는 단계는 자기력을 사용하여 자성 비드를 상기 모세관을 통해 이동시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 32 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드는 비-공유결합으로 기판에 부착되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 23 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 비드는 자성을 띠고, 수 많은 상기 모세관을 통해 복수의 비-동일 프로브-함유 액체를 통과시키는 단계는 상기 프로브-함유 액체를 상기 모세관을 통해 이동시키기 위해 전기적 포텐셜을 상기 모세관에 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 23 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관 중 적어도 하나를 통해 빛을 통과시켜 기판 표면을 조명하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 23 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항의 방법으로 만들어진 프로브 마이크로어레이.
  38. 제 1 항 내지 제 19 항 및 제 37 항 중 어느 한 항의 마이크로어레이를 사용하는 방법에 있어서, 상기 방법은
    a) 표적 성분을 프로브 마이크로어레이의 상보적 프로브와 결합시키기 위해 충분한 시간동안 상기 프로브 마이크로어레이를 표적 성분을 함유하는 액체와 접촉시켜, 적어도 하나의 표적-프로브 복합체를 형성시키기는 단계, 및
    b) 상기 마이크로어레이에서 상기 표적-프로브 복합체의 위치를 결정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 위치를 프로브 동일성과 상호 연관시키는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 38 항에 있어서, 상기 위치를 표적 동일성과 상호 연관시키는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 39 항 또는 제 40 항에 있어서, 상호 연관시키는 단계는, 위치와 동일성을 상호 연관시키는 정보를 함유하는 컴퓨터를 사용하여, 위치를 동일한 것으로 번역하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 모세관이 첫 번째 굴절 지수를 가지는 첫 번째 부분, 및 두 번째 굴절 지수를 가지는 두 번째 부분을 가지고(상기 두 번째 굴절 지수가 상기 첫 번째 굴절 지수 보다 큼), 근단부 , 원단부, 축, 모세관내의 채널을 규정하는 내벽 및 외벽을 더욱 가지는(상기 내벽은 모세관 축과 공축으로 연장되고, 상기 외벽은 모세관 축과 공축으로 연장됨) 광-전도 모세관으로서,
    근단부로 조사된 광 빔이 모세관을 따라 전도되어 원단부로 나가도록, 첫 번째 부분 및 두 번째 부분을 만들고, 모세관 근단부에서 채널로 들어가는 유체가 모세관 원단부에서 방출되기에 충분한 채널 단면적을 가지는 광-전도 모세관.
  43. 빛과 유체를 모세관 원단부에서 근단부로 전도하는 광-전도 모세관으로서,상기 광-전도 모세관은 상기 모세관이 상기 빛을 전송하도록 선택된 굴절 지수를 가지는 재료로 형성된 것을 특징으로 하는 광-전도 모세관.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 모세관은 빛과 유체를 동시에 전송하도록 만들어지고, 상기 유체가 상기 모세관을 지나갈때, 모세관 근단부에서 원단부로 빛을 전도하도록, 굴절 지수를 선택하는 것을 특징으로 하는 광-전도 모세관.
  45. 제 42 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 두 번째 부분은 실리카의 굴절 지수를 증가시키는 불순물로 도핑된 실리카를 포함하고, 첫 번째 부분은 상기 두 번째 부분 보다 더 낮은 굴절 지수를 가지는 실리카를 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관.
  46. 제 42 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관은 약 300 미크론 미만의 외경을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 모세관은 약 200 미크론 미만의 외경을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관.
  48. 제 46 항에 있어서, 상기 모세관은 약 100 미크론 미만의 외경을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관.
  49. 제 42 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 채널의 단면적은 기판상에 적어도 약 1000 개의 프로브를 함유하는 겹쳐지지 않는 스팟이 12 cm2의 면적에 형성될 수 있는 정도인 것을 특징으로 하는 모세관.
  50. 제 42 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 채널의 단면적은 기판상에 적어도 약 10,000 개의 프로브를 함유하는 겹쳐지지 않는 스팟이 12 cm2의 면적에 형성될 수 있는 정도인 것을 특징으로 하는 모세관.
  51. 제 42 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 채널의 단면적은 기판상에 적어도 약 100,000 개의 프로브를 함유하는 겹쳐지지 않는 스팟이 12 cm2의 면적에 형성될 수 있는 정도인 것을 특징으로 하는 모세관.
  52. 제 42 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, 채널의 단면적은 기판상에 적어도 약 500,000 개의 프로브를 함유하는 겹쳐지지 않는 스팟이 12 cm2의 면적에 형성될 수 있는 정도인 것을 특징으로 하는 모세관.
  53. 제 42 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서, 모세관의 길이/외경의 비는 적어도 약 500인 것을 특징으로 하는 모세관.
  54. 제 53 항에 있어서, 상기 길이/외경의 비는 적어도 약 4,000인 것을 특징으로 하는 모세관.
  55. 제 53 항에 있어서, 상기 길이/외경의 비는 적어도 약 10,000인 것을 특징으로 하는 모세관.
  56. 제 53 항에 있어서, 상기 길이/외경의 비는 적어도 약 30,000인 것을 특징으로 하는 모세관.
  57. 제 42 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 따르는 복수의 개개의 모세관을 포함하는 모세관 다발로서, 상기 모세관들의 각각의 모세관은 모세관 근단부에서 원단부로 연장되는 채널, 및 채널과 접하는 벽을 가지며, 여기에서 상기 모세관의 근단부는 조밀한 덩어리의 말단면에서, 움직임이 없는 어레이 상태로, 실질적으로 공면이 되도록, 상기 모세관들의 근단부는 조밀한 덩어리로 서로 단단하게 되는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  58. 제 57 항에 있어서, 상기 복수의 모세관의 각 근단부는 기준면(reference plane) 위로 수직 높이를 가지고, 상기 모세관 중에 적어도 하나는 최소의 수직 높이를 가지고, 상기 모세관 중에 적어도 하나는 최대 수직 높이를 가지며, 최소 수직 높이와 최대 수직 높이의 차이는 약 100 미크론 이하인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  59. 제 58 항에 있어서, 최소 수직 높이와 최대 수직 높이의 차이는 약 50 미크론 이하인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  60. 제 58 항에 있어서, 최소 수직 높이와 최대 수직 높이의 차이는 약 20 미크론 이하인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  61. 제 58 항에 있어서, 최소 수직 높이와 최대 수직 높이의 차이는 약 5 미크론 이하인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  62. 제 57 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조밀한 덩어리는 두께를 가지며, 여기에서 상기 모세관의 길이는 상기 조밀한 덩어리내에 간직되지 않고, 조밀한 덩어리의 상기 길이/두께의 비는 적어도 약 10 인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  63. 제 62 항에 있어서, 상기 비는 적어도 약 30 인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  64. 제 62 항에 있어서, 상기 비는 적어도 약 50 인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  65. 제 62 항에 있어서, 상기 비는 적어도 약 150 인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  66. 제 57 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관들은 가요성 모세관들인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  67. 제 57 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서, 모세관 원단부가 첫번째 배열로 그룹화되어 있고, 근단부가 두 번째 배열로 그룹화되어 있으며, 첫 번째 배열은 두 번째 배열과 동일하지 않도록, 상기 복수의 모세관들이 단단하게 고정되어 불규칙 다발을 형성하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  68. 제 57 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서, 모세관 원단부가 첫번째 배열로 그룹화되어 있고, 근단부가 두 번째 배열로 그룹화되어 있으며, 첫 번째 배열은 두 번째 배열과 동일하지 않도록, 상기 복수의 모세관들이 단단하게 고정되어 규칙적인 다발을 형성하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  69. 제 57 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 개개의 모세관들은 약 200 미크론 미만의 외경을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  70. 제 69 항에 있어서, 각각의 상기 개개의 모세관들은 약 100 미크론 미만의 외경을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  71. 제 57 항 내지 제 70 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 1000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  72. 제 71 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 5000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  73. 제 71 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 10,000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  74. 제 71 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 50,000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  75. 제 71 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 100,000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  76. 제 71 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 500,000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  77. 제 57 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 채널은 100 미크론 미만의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  78. 제 57 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발은 겹쳐지지 않는 스팟을 기판상에 프린트하는, 적어도 약 83 모세관/cm2을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  79. 제 78 항에 있어서, 상기 다발은 겹쳐지지 않는 스팟을 기판상에 프린트하는, 적어도 약 833 모세관/cm2을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  80. 제 78 항에 있어서, 상기 다발은 겹쳐지지 않는 스팟을 기판상에 프린트하는, 적어도 약 8333 모세관/cm2을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  81. 제 57 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관들은 빛을 상기 모세관의 원단부에서 근단부로 전도하도록 만들어지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  82. 제 57 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 복수의 상기 근단부들은 개별적으로 웰을 갖도록 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  83. 제 57 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 말단면은 전기전도성 재료로 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  84. 제 57 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 모세관들은 모세관의 원단부에서 근단부까지 실질적으로 일정한 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  85. 제 57 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서, 모세관 다발은 모세관 다발의 말단면이 기판과 접촉하는 것을 방지하는 지지 브래킷을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  86. 기판상에 프로브 마이크로어레이를 프린트하기 위한 프린트 헤드로서, 제 57 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항의 모세관 다발, 및 상기 모세관 다발을 유지하도록 개조된 프레임을 포함하는 프린트 헤드.
  87. 제 86 항에 있어서, 상기 프린트 헤드는 복수의 상기 모세관 다발을 포함하고, 여기에서 상기 프레임은 상기의 복수의 다발을 유지하도록 개조된 것을 특징으로 하는 프린트 헤드.
  88. 제 83 항의 모세관 다발, 상기 모세관 다발을 유지하는 프레임, 상기 말단면상의 전기-전도성 재료, 상기 모세관 다발의 모세관 원단부와 유체를 교환하는 복수의 레져버, 및 모세관 근단부 근처의 유체와 접하는 위치에 있는 전기-전도성 재료에 연결된 전압 공급원, 및 전압 공급원에 의해 인가되는 전압을 조절하기위해 만들어진 전압 조절기를 포함하는 프로브 마이크로어레이를 프린트하기 위한 프린트 시스템.
  89. 제 86 항 내지 제 87 항 중 어느 한 항에 따르는 프린트 헤드, 상기 모세관 다발의 모세관 원단부와 유체를 교환하는 복수의 레져버, 및 자성 프로브-함유 액체가 다발내의 모세관을 통해 움직도록 프린트 헤드에 충분히 가깝게 위치해 있는, 자기장을 발생시키는 자기장 발생기를 포함하는 프로브 마이크로어레이를 프린트하기 위한 프린트 시스템.
  90. 프로브 마이크로어레이를 프린트하기 위한 프린트 시스템으로서, 제 86 항 내지 제 87 항 중 어느 한 항에 따르는 프린트 헤드, 및 모세관들의 원단부와 유체를 교환하는 복수의 레져버를 포함하는 프린트 시스템.
  91. 제 88 항 내지 제 90 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 레져버는 웰을 가지고 있는 마이크로타이터 판을 포함하는 것을 특징으로 하는 프린트 시스템.
  92. 제 88 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 있어서, 프린트하기 전에 기판을 얹어 놓는 가요성 탑재대를 더욱 포함하며, 상기 가요성 탑재대는, 프린트 헤드와 기판이 상기 가요성 탑재대 없이는 프린트 헤드와 기판이 전체 프린트 헤드면을 통해 접촉하지 않도록 정렬되어 있더라도, 프로브 어레이 프린트용 모세관 다발과 기판이 전체 프린트 헤드면을 통해 접촉하게 움직이도록 만드는 것을 특징으로 하는 프린트 시스템.
  93. 제 88 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레져버는 고정된 위치에 있고, 프로브 어레이 프린트용 모세관 다발은 상기 레져버와 관련하여 움직일 수 있는 것을 특징으로 하는 프린트 시스템.
  94. 제 88 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프린트 헤드는 x-y-z 좌표 시스템에서 z 축으로만 움직이도록 만들어진 것을 특징으로 하는 프린트 시스템.
  95. 제 88 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항의 프린트 시스템을 사용하여 프린트된 프로브 마이크로어레이.
  96. 제 57 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항에 따르는 모세관 다발을 사용하여 프린트된 프로브 마이크로어레이.
  97. 복수의 프로브-함유 유체를 복수의 광-전도 모세관을 통해 통과시키는 단계,및 마이크로어레이 형성을 위해, 프로브-함유 유체를 기판상에 부착시키는 단계를 포함하며,
    여기에서 각각의 상기 복수의 광-전도 모세관은 첫 번째 굴절 지수를 가지는 첫 번째 부분, 및 두 번째 굴절 지수를 가지는 두 번째 부분을 가지고(상기 두 번째 굴절 지수가 상기 첫 번째 굴절 지수 보다 큼), 상기 모세관은 근단부 , 원단부, 축, 모세관내의 채널을 규정하는 내벽 및 외벽을 더욱 가지고(상기 내벽은 모세관 축과 공축으로 연장되고, 상기 외벽은 모세관 축과 공축으로 연장됨),
    근단부로 조사된 광 빔이 모세관을 따라 전도되어 원단부로 나가도록 첫 번째 부분 및 두 번째 부분을 만들고, 모세관 근단부에서 채널로 들어가는 유체가 모세관 원단부에서 방출되기에 충분한 채널 단면적을 가지는 프로브 마이크로어레이를 기판상에 형성시키는 방법.
  98. 제 97 항에 있어서, 상기 광-전도 모세관은 광섬유 모세관을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  99. 제 97 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프린트-헤드는 적어도 약 83 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 제 99 항에 있어서, 상기 프린트-헤드는 적어도 약 416 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  101. 제 99 항에 있어서, 상기 프린트-헤드는 적어도 약 833 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  102. 제 99 항에 있어서, 상기 프린트-헤드는 적어도 약 4166 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  103. 제 99 항에 있어서, 상기 프린트-헤드는 적어도 약 8333 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  104. 제 99 항에 있어서, 상기 프린트-헤드는 적어도 약 41,666 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  105. 제 97 항 내지 제 104 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프로브는 비드에 부착되고, 상기 비드는 상기 기판에 부착되는 것을 특징으로 하는 방법.
  106. 제 105 항에 있어서, 비드는 자성을 띠고, 수 많은 상기 모세관을 통해 복수의 비-동일 프로브-함유 액체를 통과시키는 단계는 자기력을 사용하여 자성 비드를 상기 모세관을 통해 이동시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  107. 제 105 항 내지 제 106 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비드는 비-공유결합으로 기판에 부착되는 것을 특징으로 하는 방법.
  108. 제 97 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서, 수 많은 상기 모세관을 통해 복수의 비-동일 프로브-함유 액체를 통과시키는 단계는 상기 프로브-함유 액체를 상기 모세관을 통해 이동시키기 위해 전기적 포텐셜을 상기 모세관에 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  109. 제 97 항 내지 제 108 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관 중 적어도 하나를 통해 빛을 통과시켜 기판 표면을 조명하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  110. 제 97 항 내지 제 109 항 중 어느 한 항의 방법으로 만들어진 프로브 마이크로어레이.
  111. 근단부와 원단부를 가지는 복수의 개개의 모세관을 포함하는 모세관 다발로서, 상기 모세관들의 각각의 모세관은 모세관 근단부에서 원단부로 연장되는 채널, 및 채널과 접하는 벽을 가지며, 여기에서 상기 모세관의 근단부는 조밀한 덩어리의 말단면에서, 움직임이 없는 어레이상태로, 실질적으로 공면이 되도록, 상기 모세관들의 근단부는 조밀한 덩어리로 서로 단단하게 되는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  112. 제 111 항에 있어서, 상기 복수의 모세관의 각 근단부는 기준면 위로 수직 높이를 가지고, 상기 모세관 중에 적어도 하나는 최소의 수직 높이를 가지고, 상기 모세관 중에 적어도 하나는 최대 수직 높이를 가지며, 최소 수직 높이와 최대 수직 높이의 차이는 약 100 미크론 이하인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  113. 제 111 항에 있어서, 최소 수직 높이와 최대 수직 높이의 차이는 약 50 미크론 이하인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  114. 제 111 항에 있어서, 최소 수직 높이와 최대 수직 높이의 차이는 약 20 미크론 이하인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  115. 제 58 항에 있어서, 최소 수직 높이와 최대 수직 높이의 차이는 약 5 미크론 이하인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  116. 제 111 항 내지 제 115 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조밀한 덩어리는 두께를 가지며, 여기에서 상기 모세관의 길이는 상기 조밀한 덩어리내에 간직되지 않고, 조밀한 덩어리의 상기 길이/두께의 비는 적어도 약 10 인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  117. 제 116 항에 있어서, 상기 비는 적어도 약 30 인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  118. 제 116 항에 있어서, 상기 비는 적어도 약 50 인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  119. 제 116 항에 있어서, 상기 비는 적어도 약 150 인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  120. 제 111 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관들은 가요성모세관들인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  121. 제 111 항 내지 제 120 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 모세관은 광-전도 모세관을 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  122. 제 111 항 내지 제 121 항에 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발은 겹쳐지지 않는 스팟을 기판상에 프린트하는, 적어도 약 83 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  123. 제 111 항 내지 제 122 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관들은 가요성 모세관들인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  124. 제 111 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, 모세관 원단부가 첫번째 배열로 그룹화되어 있고, 근단부가 두 번째 배열로 그룹화되어 있으며, 첫 번째 배열은 두 번째 배열과 동일하지 않도록, 상기 복수의 모세관들이 단단하게 고정되어 불규칙 다발을 형성하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  125. 제 111 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, 모세관 원단부가 첫번째 배열로 그룹화되어 있고, 근단부가 두 번째 배열로 그룹화되어 있으며, 첫 번째 배열은 두 번째 배열과 동일하지 않도록, 상기 복수의 개개의 모세관들이 단단하게 고정되어 규칙적인 다발을 형성하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  126. 근단부와 원단부를 가지는 복수의 개개의 모세관을 포함하는 모세관 다발로서, 상기 모세관들의 각각의 모세관은 모세관 근단부에서 원단부로 연장되는 채널, 및 채널과 접하는 벽을 가지며, 여기에서 상기 모세관의 근단부는 조밀한 덩어리의 말단면에서, 움직임이 없는 어레이상태로, 실질적으로 공면이 되도록, 상기 모세관들의 근단부는 조밀한 덩어리로 서로 단단하게 되고, 여기에서 상기 복수의 모세관들은 모세관 원단부가 첫번째 배열로 그룹화되어 있고, 근단부가 두 번째 배열로 그룹화되어 있으며, 첫 번째 배열은 두 번째 배열과 동일하지 않도록, 상기 복수의 모세관들이 단단하게 고정되어 불규칙 다발을 형성하고, 여기에서 다발은 프린트 밀도가 적어도 약 500 프로브/cm2인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  127. 제 126 항에 있어서, 상기 복수의 모세관은 광-전도 모세관을 포함하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  128. 제 126 항 내지 제 127 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관들은 가요성 모세관들인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  129. 제 111 항 내지 제 128 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 개개의 모세관들은 약 300 미크론 미만의 외경을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  130. 제 129 항에 있어서, 각각의 상기 모세관들은 약 200 미크론 미만의 외경을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  131. 제 129 항에 있어서, 각각의 상기 모세관들은 약 100 미크론 미만의 외경을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  132. 제 111 항 내지 제 131 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 1000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  133. 제 132 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 5000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  134. 제 132 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 10,000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  135. 제 132 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 50,000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  136. 제 132 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 100,000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  137. 제 132 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 500,000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  138. 제 111 항 내지 제 137 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 채널은 100 미크론 미만의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  139. 제 111 항 내지 제 138 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발은 겹쳐지지 않는 스팟을 기판상에 프린트하는, 적어도 약 833 모세관/cm2을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  140. 제 122 항에 있어서, 상기 다발은 겹쳐지지 않는 스팟을 기판상에 프린트하는, 적어도 약 8333 모세관/cm2을 함유하는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  141. 제 111 항 내지 제 140 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관들은 빛을 상기 모세관의 원단부에서 근단부로 전도하도록 만들어지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  142. 제 111 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 복수의 상기 근단부들은 개별적으로 웰을 갖도록 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  143. 제 111 항 내지 제 142 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 말단면은 전기전도성 재료로 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  144. 제 111 항 내지 제 143 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 상기 모세관들은 모세관의 원단부에서 근단부까지 실질적으로 일정한 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  145. 제 111 항 내지 제 144 항 중 어느 한 항에 있어서, 모세관의 길이/외경의 비는 적어도 약 500인 것을 특징으로 하는 모세관.
  146. 제 145 항에 있어서, 상기 길이/외경의 비는 적어도 약 4,000인 것을 특징으로 하는 모세관.
  147. 제 145 항에 있어서, 상기 길이/외경의 비는 적어도 약 10,000인 것을 특징으로 하는 모세관.
  148. 제 145 항에 있어서, 상기 길이/외경의 비는 적어도 약 30,000인 것을 특징으로 하는 모세관 다발.
  149. 기판상에 프로브 마이크로어레이를 프린트하기 위한 프린트 헤드로서, 제 111 항 내지 제 148 항 중 어느 한 항의 모세관 다발 및 상기 모세관 다발을 유지하도록 개조된 프레임을 포함하는 프린트 헤드.
  150. 제 149 항에 있어서, 상기 프린트 헤드는 복수의 상기 모세관 다발을 포함하고, 여기에서 상기 프레임은 상기의 복수의 다발을 유지하도록 개조된 것을 특징으로 하는 프린트 헤드.
  151. 제 143 항의 모세관 다발, 상기 모세관 다발을 유지하는 프레임, 상기 모세관 다발의 모세관 원단부와 유체를 교환하는 복수의 레져버, 상기 말단면상의 전기-전도성 재료 및 모세관 근단부 근처의 유체와 접하는 위치에 있는 전기-전도성 재료에 연결된 전압 공급원, 및 전압 공급원에 의해 인가되는 전압을 조절하기위해 만들어진 전압 조절기를 포함하는 프로브 마이크로어레이를 프린트하기 위한 프린트 시스템.
  152. 제 149 항 내지 제 150 항 중 어느 한 항에 따르는 프린트 헤드, 상기 모세관 다발의 모세관 원단부와 유체를 교환하는 복수의 레져버, 및 자성 프로브-함유 액체가 다발내의 모세관을 통해 움직도록 프린트 헤드에 충분히 가깝게 위치해 있는 자기장을 발생시키는 자기장 발생기를 포함하는 프로브 마이크로어레이를 프린트하기 위한 프린트 시스템
  153. 프로브 마이크로어레이를 프린트하기 위한 프린트 시스템으로서, 제 149 항 내지 제 150 항 중 어느 한 항에 따르는 프린트 헤드, 및 모세관들의 원단부와 유체를 교환하는 복수의 레져버를 포함하는 프린트 시스템.
  154. 제 151 항 내지 제 153 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 레져버는 웰을 가지고 있는 마이크로타이터 판을 포함하는 것을 특징으로 하는 프린트 시스템.
  155. 프로브 마이크로어레이를 형성하기 위해, 모세관 다발의 모세관들의 원단부에 프로브-함유 소적(droplet)을 가지는 제 111 항 내지 제 145 항 중 어느 한 항에 따르는 모세관 다발을 포함하는 프린트 시스템.
  156. 제 151 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 있어서, 프린트하기 전에 기판을얹어 놓는 가요성 탑재대를 더욱 포함하며, 상기 가요성 탑재대는, 프린트 헤드와 기판이 상기 가요성 탑재대 없이는 프린트 헤드와 기판이 전체 프린트 헤드면을 통해 접촉하지 않도록 정렬되어 있더라도, 프로브 어레이 프린트용 모세관 다발과 기판이 전체 프린트 헤드면을 통해 접촉하게 움직이도록 만들어지는 것을 특징으로 하는 프린트 시스템.
  157. 제 151 항 내지 제 156 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레져버는 고정된 위치에 있고, 프로브 어레이 프린트용 모세관 다발은 상기 레져버와 관련하여 움직일 수 있는 것을 특징으로 하는 프린트 시스템.
  158. 제 151 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 프린트 헤드는 x-y-z 좌표 시스템에서 z 축으로만 움직이도록 만들어진 것을 특징으로 하는 프린트 시스템.
  159. 제 151 항 내지 제 158 항 중 어느 한 항의 프린트 시스템을 사용하여 프린트된 프로브 마이크로어레이.
  160. 제 111 항 내지 제 145 항 중 어느 한 항에 따르는 모세관 다발을 사용하여 프린트된 프로브 마이크로어레이.
  161. 근단부와 원단부를 가지는 복수의 개개의 모세관을 포함하는 모세관 다발을 제공하는 단계,
    상기 모세관들의 각각의 모세관은 모세관 근단부에서 원단부로 연장되는 채널, 및 채널과 접하는 벽을 가지며, 여기에서 상기 모세관의 근단부는 조밀한 덩어리의 말단면에서, 움직임이 없는 어레이상태로, 실질적으로 공면이 되도록, 상기 모세관들의 근단부는 조밀한 덩어리로 서로 단단하게 되고,
    프로브-함유 유체를 상기 모세관 다발의 모세관을 통해 통과시키는 단계, 및
    상기 마이크로어레이를 기판상에 프린트하는 단계
    를 포함하는 마이크로어레이의 프린트 방법.
  162. 제 161 항에 있어서, 상기 복수의 모세관들은 광-전도 모세관을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  163. 제 161 항에 있어서, 상기 다발은 겹쳐지지 않는 스팟을 기판상에 프린트하는, 적어도 약 83 모세관/cm2를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  164. 제 161 항에 있어서, 상기 모세관들은 가요성 모세관들인 것을 특징으로 하는 방법.
  165. 제 161 항에 있어서, 모세관 원단부가 첫번째 배열로 그룹화되어 있고, 근단부가 두 번째 배열로 그룹화되어 있으며, 첫 번째 배열은 두 번째 배열과 동일하지 않도록, 상기 복수의 모세관들이 단단하게 고정되어 불규칙 다발을 형성하는 것을특징으로 하는 방법.
  166. 제 161 항에 있어서, 모세관 원단부가 첫번째 배열로 그룹화되어 있고, 근단부가 두 번째 배열로 그룹화되어 있으며, 첫 번째 배열은 두 번째 배열과 동일하지 않도록, 상기 복수의 개개의 모세관들이 단단하게 고정되어 규칙적인 다발을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  167. 제 166 항에 있어서, 각각의 상기 개개의 모세관은 약 200 미크론 미만의 외경을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  168. 제 167 항에 있어서, 각각의 상기 모세관은 약 100 미크론 미만의 외경을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  169. 제 161 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 1000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  170. 제 169 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 5000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  171. 제 169 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 10,000 개의 모세관을 함유하는것을 특징으로 하는 방법.
  172. 제 169 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 50,000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  173. 제 169 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 100,000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  174. 제 169 항에 있어서, 상기 다발은 적어도 약 500,000 개의 모세관을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  175. 제 161 항에 있어서, 상기 채널은 100 미크론 미만의 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  176. 제 163 항에 있어서, 상기 다발은 겹쳐지지 않는 스팟을 기판상에 프린트하는, 적어도 약 833 모세관/cm2을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  177. 제 176 항에 있어서, 상기 다발은 겹쳐지지 않는 스팟을 기판상에 프린트하는, 적어도 약 8333 모세관/cm2을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  178. 제 161 항에 있어서, 적어도 복수의 상기 근단부들은 개별적으로 웰을 갖도록 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  179. 제 161 항에 있어서, 상기 말단면은 전기전도성 재료로 코팅되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  180. 제 161 항에 있어서, 상기 각각의 모세관들은 모세관의 길이/외경의 비가 적어도 약 500인 것을 특징으로 하는 방법.
  181. a) 원단부 및 근단부를 가지는 불규칙한 복수의 모세관 다발을 형성시키는 단계, 및
    b) 모세관 근단부를 단단하게 하여 상기 모세관의 근단부를 함유하는 조밀한 덩어리를 형성시키고, 상기 조밀한 덩어리는 말단면을 가지고, 상기 근단부는 상기 말단면에서 실질적으로 공면인 단계
    를 포함하는, 기판상에 프로브 마이크로어레이를 프린트하기에 적합한 모세관 다발을 만드는 방법.
  182. 제 181 항에 있어서, 상기 모세관은 광-전도 모세관들인 것을 특징으로 하는 방법.
  183. 제 181 항 내지 제 182 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 모세관들의 근단부를 모세관들의 원단부에 등록하는 것을 더욱 포함하는 방법.
  184. 제 183 항에 있어서, 근단부를 원단부에 등록하는 단계는
    빛을 첫 번째 모세관의 원단부로 도달시키는 단계,
    첫 번째 모세관의 근단부를 나가는 빛을 관찰하는 단계, 및
    첫 번째 모세관 원단부를 첫 번째 모세관 근단부와 상호 연관시키는 정보를 기록하는 단계를 포함하는 방법.
  185. 제 183 항에 있어서, 상기 복수의 모세관 중에 적어도 하나의 모세관은 상기 모세관의 근단부에서 원단부로 연장되는 벽이 있는 채널을 가지는 실리카를 포함하고, 여기에서 적어도 모세관 원단부의 채널 벽은 에칭율을 증가시키는 화학물질로 도핑되고, 상기 방법은 모세관 원단부를 에칭하여, 모세관 원단부에 웰을 형성하는 것을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  186. a) 복수의 개개의 모세관들의 원단부를 모세관 가이드에 연결하는 단계,
    b) 복수의 모세관들을 서로 단단하게 하여 프린트 헤드 중간체를 형성하는 단계, 및
    c) 모세관 가이드를 프린트 헤드 중간체에서 제거하여, 원단부가 실질적으로공면인 프린트 헤드를 형성하는 단계
    를 포함하는, 기판상에 프로브 마이크로어레이를 프린트하기에 적당한 모세관 다발을 만드는 방법.
  187. 제 186 항에 있어서, 복수의 모세관들을 단단하게 하는 단계는 복수의 모세관을 접착제로 서로 접착시키는 것을 포함하는 방법.
  188. 제 187 항에 있어서, 복수의 모세관들을 단단하게 하는 단계는 복수의 모세관을 서로 접착시켜 조밀한 덩어리를 형성하는 것을 포함하고, 모세관 가이드를 프린트 헤드 중간체에서 제거하는 단계는 가이드를 조밀한 덩어리에서 중간체로 부터 절단하여, 복수의 모세관들이 말단면에서 단부를 갖도록 상기 조밀한 덩어리상에 말단면을 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  189. 제 186 항 내지 제 187 항 중 어느 한 항에 있어서, 모세관 가이드를 프린트 헤드 중간체에서 제거하는 단계는 모세관들을 프린트 헤드 중간체에서 절단하여 상기 프린트 헤드상에 말단면을 제공하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  190. 제 186 항 내지 제 189 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 제 111 항 내지 제 144 항 중 어느 한 항에 따르는 모세관 다발을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  191. 제 186 항 내지 제 190 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 복수의 개개의 모세관의 각각의 원단부는, 상기 프린트 헤드 중간체가 형성될때, 그것의 대응하는 근단부에 등록되는 것을 특징으로 하는 방법.
  192. 제 191 항에 있어서, 각각의 원단부를 그것의 대응하는 근단부에 등록하는 단계는 가이드 플레이트를 사용하여 상기 복수의 개개의 모세관을 이미 알고 있는 상호 관계로 배열하는 것을 포함하는 방법.
  193. 상기 모세관들을 따라 빛을 유도하도록 만들어진 모세관 다발내의 개개의 모세관 원단부를 상기 개개의 모세관 근단부에 등록하는 방법에 있어서, 상기 방법은
    상기 모세관 원단부로 빛을 비추는 단계,
    상기 모세관의 근단부에서 상기 모세관을 나가는 상기 빛을 관찰하는 단계,
    상기 근단부에서 부터 참조 포인트까지의 수학적 벡터를 측정하는 단계, 및
    상기 모세관의 원단부와 근단부간의 동일성을 설정하기 위해, 상기 수학적 벡터에 관한 정보를 기록하는 단계를 더욱 포함하는 방법.
  194. 제 193 항에 있어서, 상기 참조 포인트는 모세관의 상기 다발의 두 번째 모세관인 것을 특징으로 하는 방법.
  195. 모세관들의 다발내의 개개의 모세관의 근단부를 상기 개개의 모세관의 원단부에 등록하는 방법에 있어서, 상기 방법은
    모세관 원단부에서 근단부로 유체를 운반하는 단계,
    상기 유체에 충분히 근접하여 위치된 온도 프로브를 사용하여 상기 모세관의 위치를 정하는 단계(온도 출력은 온도 프로브 변화에 의해 제공된다),
    상기 온도 프로브에서 참조 포인트 까지의 수학적 벡터를 측정하는 단계, 및
    상기 모세관의 원단부 및 근단부간의 동일성을 설정하기 위해, 상기 수학적 벡터 및 상기 레져버에 관한 정보를 기록하는 단계를 포함하는 방법.
  196. 제 195 항에 있어서, 상기 온도 프로브는 첫 번째 온도를 가지는 주변 분위기를 가지며, 상기 유체는 상기 첫 번째 온도와는 다른 두 번째 온도를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  197. 제 195 항에 있어서, 상기 유체는 기체 흐름을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  198. 모세관들의 다발내의 개개의 모세관 근단부를 상기 모세관 원단부에 등록하는 방법에 있어서, 상기 방법은
    첫 번째 착색된 액체를 상기 모세관 원단부에서 근단부로 운반하는 단계,
    색상-탐지 기구를 사용하여 상기 첫 번째 착색된 액체를 모세관 근단부에 위치시키는 단계,
    상기 근단부에서 참조 포인트까지의 첫 번째 수학적 벡터를 측정하는 단계, 및
    상기 모세관의 원단부 및 근단부 간의 동일성을 설정하기 위해, 상기 첫 번째 수학적 벡터 및 상기 원단부에 관한 정보를 기록하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  199. 제 198 항에 있어서, 상기 방법은
    두 번째 착색된 액체를 상기 모세관 원단부에서 근단부로 운반하는 단계(여기에서, 상기 두 번째 착색된 액체는 첫 번째 착색된 액체와 색상이 다르다),
    상기 두 번째 착색된 액체를 두 번째 모세관 근단부에 탐지하는 단계,
    상기 두 번째 모세관 근단부에서 참조 포인트까지의 두 번째 수학적 벡터를 측정하는 단계, 및
    두 번째 모세관의 원단부 및 근단부 간의 동일성을 설정하기 위해, 상기 두 번째 수학적 벡터 및 상기 원단부에 관한 정보를 기록하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  200. 모세관들의 다발내의 원단부 및 근단부를 가지는 개개의 모세관을 식별하고, 다발내의 그것의 위치를 기록하는 방법에 있어서, 상기 방법은
    a) 상기 개개의 모세관 보다 큰 굴절 지수를 가지는 광-전도 유체로 상기 개개의 모세관을 채우는 단계,
    b) 상기 개개의 모세관의 원단부로 빛을 도달시키는 단계,
    c) 근단부에서 상기 개개의 모세관을 나가는 빛을 관찰하는 단계, 및
    d) 상기 개개의 모세관에서 표지까지의 수학적 벡터를 측정하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  201. 프린트 면을 가지는 프린트-헤드를 제공하는 단계,
    상기 기판을 탑재대에 탑재하는 단계,
    여기에서 적어도 하나의 상기 프린트 헤드 및 상기 탑재대는 프린트 헤드와 기판이 상기 가요성 탑재대 없이는 프린트 헤드와 기판이 전체 프린트 헤드면을 통해 접촉하지 않도록 정렬되어 있더라도, 프로브 어레이 프린트용 모세관 다발과 기판이 전체 프린트 헤드면을 통해 접촉하게 움직이도록 만들어지고, 및
    상기 프린트 헤드면 전체를 통해, 상기 기판을 상기 프린트 헤드와 접촉시키는 단계를 포함하는 프로브 어레이의 프린트 방법.
  202. 제 201 항에 있어서, 상기 탑재대는 회전하도록 만들어진 것을 특징으로 하는 프로브 어레이의 프린트 방법.
  203. 제 201 항에 있어서, 상기 프린트 헤드는, 상기 프린트 헤드를 상기 기판과 접촉시킬때, 상기 프린트 헤드가 굴곡되도록 충분히 탄성을 가지는 재료로 형성된것을 특징으로 하는 방법.
  204. 프로브 마이크로어레이에서의 뜻하지 않은 프로브 소실, 또는 뜻하지 않은 인접 프로브와 겹쳐짐을 탐지하는 방법에 있어서, 상기 방법은
    광 탐지기 밑에 마이크로어레이를 위치시키는 단계,
    상기 마이크로어레이의 프로브 함유 표면에 상기 마이크로어레이에 비스듬하게 빛을 비추는 단계,
    여기에서, 상기 각도는 프로브를 함유하지 않는 상기 표면의 첫 번째 영역내의 상기 프로브-함유 표면으로부터 빛을 반사시키기에 충분하며, 또한 상기 각도는 프로브를 함유하는 상기 표면의 두 번째 영역내의 탐지기로 빛을 분산시키기에 충분하며,
    빛을 탐지기에 분산시켜 형성된 광 패턴 어레이를 탐지하는 단계, 및
    광 패턴 어레이가 기대되는 패턴 어레이와 일치하는지를 결정하기위해, 광 패턴 어레이를 기대되는 패턴 어레이와 비교하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  205. 프로브 마이크로어레이에서의 뜻하지 않은 프로브 소실, 또는 뜻하지 않은 인접 프로브와의 겹쳐짐을 탐지하는 방법에 있어서, 상기 방법은
    광 탐지기 밑에 마이크로어레이를 위치시키는 단계,
    상기 마이크로어레이내에서 상기 빛을 내부 전반사시키기에 충분한 각도로상기 마이크로어레이 표면에 빛을 비추는 단계,
    상기 마이크로어레이의 프로브-함유 영역에서 상기 마이크로어레이내로 부터 굴절된 상기 빛에 의해 형성된 광 패턴 어레이를 탐지하는 단계, 및
    광 패턴 어레이가 기대되는 패턴 어레이와 일치하는지를 결정하기위해, 광 패턴 어레이를 기대되는 패턴 어레이와 비교하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  206. 프로브 마이크로어레이에서의 뜻하지 않은 프로브 소실, 또는 뜻하지 않은 인접 프로브와 겹쳐짐을 탐지하기 위한 품질 제어 기구에 있어서, 상기 품질 제어 기구는
    광 탐지기,
    마이크로어레이에 첫 번째 각으로 마이크로어레이의 프로브 함유 표면에 빛을 비추도록 만들어진 광 공급원,
    여기에서, 프로브를 함유하지 않는 프로브 함유 표면의 첫 번째 영역 세트를 접촉하는 빛은 광 탐지기로 부터 반사되고, 상기 프로브 함유 표면의 프로브-함유 영역의 두 번째 영역 세트를 접촉하는 빛은 탐지기가 두 번째 영역 세트에서의 상기 빛의 존재를 탐지하기에 충분하도록 분산되고, 및
    광 탐지기로 부터의 데이터 신호를 수신하는 마이크로프로세서를 포함하고,
    여기에서, 데이터 신호는 상기 마이크로어레이의 상기 프로브 함유 영역에서 분산된 빛에 의해 형성된 광 패턴 어레이에 상응하며,
    상기 마이크로 프로세서는 광 패턴 어레이가 예기된 패턴 어레이와 일치하는지를 결정하기 위해, 광 패턴 어레이에 상응하는 데이터 신호를 예기된 패턴 어레이에 상응하는 데이터와 비교하도록 만들어진 것을 특징으로 하는 품질 제어 기구.
  207. 프로브 마이크로어레이에서의 뜻하지 않은 프로브 소실, 또는 뜻하지 않은 인접 프로브와 겹쳐짐을 탐지하기 위한 품질 제어 기구에 있어서, 상기 품질 제어 기구는
    광 탐지기,
    상기 마이크로어레이내에서 상기 빛을 내부 전반사시키기에 충분한 각도로 광 탐지기 밑에 놓여진 마이크로어레이 표면에 빛을 비추도록 만들어진 광 공급원, 및
    광 탐지기로 부터의 데이터 신호를 수신하는 마이크로프로세서를 포함하고,
    여기에서, 데이터 신호는 상기 마이크로어레이의 상기 프로브 함유 영역에서 분산된 빛에 의해 형성된 광 패턴 어레이에 상응하며,
    상기 마이크로 프로세서는 광 패턴 어레이가 예기된 패턴 어레이와 일치하는지를 결정하기 위해, 광 패턴 어레이에 상응하는 데이터 신호를 예기된 패턴 어레이에 상응하는 데이터와 비교하도록 만들어진 것을 특징으로 하는 품질 제어 기구.
  208. 감광 재료 층으로 코팅된 기판, 및
    상기 기판상에 복수의 분리된 프로브
    를 포함하는 마이크로어레이.
  209. 제 208 항에 있어서, 상기 감광 재료는 소수성이고, 빛에 노출후 친수성으로 되는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  210. 제 209 항에 있어서, 상기 프로브는 친수성의 상기 기판 부분에 위치되어 있는 것을 특징으로 하는 마이크로어레이.
  211. 기판상에, 1 cm2이하의 영역에, 벌집 패턴으로 500 개 이상의 동일하지 않은 프로브를 포함하는 프로브 마이크로어레이.
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