KR20020084274A - 신규한 벤조술탐 옥사졸리디논 항균제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 강력한 항균 활성을 지닌 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.

<화학식 I>

식 중, M은 -CH₂- 또는 -CH₂CH₂-이다.

Description

신규한 벤조술탐 옥사졸리디논 항균제{NOVEL BENZOSULTAM OXAZOLIDINONE ANTIBACTERIAL AGENTS}

옥사졸리디논 항균제는 복합 내성 포도상구균 및 연쇄상구균과 같은 그람 (gram) 양성 호기성 세균, 박테로이드 속 (bacteroides) 및 클로스트리디아 종과 같은 혐기성 유기체 및 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) 및 미코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium)과 같은 항산성 유기체를 포함하는 인간 및 가축의 많은 병원체에 대해 강력한 활성을 지닌 새로이 합성된 항균제군이다. 본 발명의 벤조술탐 옥사졸리디논은 또한 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenza) 및 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis)와 같은 그람 음성 유기체에 대항하는 활성도 포함할 수 있다.

<정보 공개>

미국 특허 제5,164,510호에는 항균제로서 유용한 5'-인돌리닐옥사졸리딘-2-온이 기재되어 있다.

미국 특허 제5,036,092호, 제5,036,093호, 제5,039,690호, 제5,032,605호 및 제4,965,268호에는 항균제로서 유용한 아미노메틸 옥사졸리디닐 아자 시클로알킬벤젠 유도체가 기재되어 있다.

미국 특허 제5,792,765호 및 제5,684,023호에는 항균제로서 유용한 치환된 옥사졸리디논이 기재되어 있다.

PCT 국제 출원 WO 98/32438, WO 98/34929, WO 99/36069 및 WO 9911264에는 케모카인인, 인터루킨-8에 의해 매개되는 질환을 치료하는데 유용한 술탐 유도체가 기재되어 있다.

<발명의 개요>

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.

식 중,

R¹은 H, NH₂, NHC_1-4알킬, C_1-4알케닐, OC_1-4알킬 또는 SC_1-4알킬, (CH₂)_i-C_3-6시클로알킬, 또는 임의로 1 내지 3 개의 F, 1 내지 2 개의 Cl 또는 CN으로 치환될 수 있는 C_1-4알킬이고;

R²는 H이거나, 임의로 페닐 또는 CN으로 치환될 수 있는 C_1-12알킬이거나, OH, SH, NH₂, -OC_1-6알킬, -NHC_1-6알킬, -NHCOC_1-6알킬, -NHSO₂C_1-6알킬, -S(O)_iC_1-6알킬 또는 1 내지 3개의 할로로 치환될 수 있는 C_2-12알킬이고;

Y는 O 또는 S이고 ;

M은 -(CH₂)_n-(식 중, n은 1 또는 2임)이며,

i는 0, 1 또는 2이다.

다른 측면에서, 본 발명은 또한

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물,

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 치료 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여함으로써 인간 또는 다른 온혈 동물의 세균 감염증을 치료하는 방법, 그리고

인간 또는 다른 온혈 동물의 세균 감염증을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어 위해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 화학식 I 화합물의 제조에 유용한 신규한 중간체 및 방법을 포함한다.

본 발명은 신규한 벤조술탐 옥사졸리디논, 구체적으로는 N-치환된 비시클릭 벤조술탐 옥사졸리디논 및 그의 제법에 관한 것이다. 이 화합물은 강력한 항균 활성을 지닌다.

달리 설명하지 않는 한, 하기 정의를 사용한다.

알킬, 알케닐 등의 용어는 직쇄상 및 분지쇄상 기를 둘 다 지칭하지만, "프로필"과 같이 개별적 기에 대한 언급은 단지 직쇄상 기만을 포함하며, "이소프로필"과 같은 분지쇄상 이성질체는 구체적으로 지칭된다.

다양한 탄화수소-포함 잔기의 탄소수는 잔기 내에서의 최소 및 최대 탄소수를 지칭하는 접두어로서 표시되는데 즉, 접두어 C_i-j는 정수 "i" 내지 정수 "j" 개의 탄소 원자를 포함하는 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 C_1-7알킬은 탄소 원자 1 내지 7 개의 알킬을 지칭하는 것이다.

온혈 동물은 가축, 애완 동물 또른 다른 유형의 동물을 의미한다.

"할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명법 체계에 따라 명명된다.

당업자에 공지된 약어를 사용할 수 있다 (예를 들어, 페닐은 "Ph", 메틸은 "Me", 에틸은 "Et", 시간(들)은 "h" 및 실온은 "rt").

하기에서 기재한 구체적이고 바람직한 라디칼, 치환기 및 범위의 값은 단지 설명을 위한 것일 뿐, 상기 라디칼 및 치환기의 달리 정의된 값 또는 정의된 범위 내에서의 다른 값을 배제하는 것은 아니다.

R₁의 구체적인 값은 NH₂, -OCH₃또는 C_1-4알킬이다.

R₁의 구체적인 값은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다.

R₁의 구체적인 값은 메틸이다.

R₁의 구체적인 값은 에틸이다.

R₂의 구체적인 값은 C_1-6알킬이다.

R₂의 구체적인 값은 CN으로 치환된 C_1-6알킬이다.

R₂의 구체적인 값은 벤질이다.

R₂의 구체적인 값은 OH, SH, NH₂, F, -OC_1-6알킬, -NHC_1-6알킬, -NHCOC_1-6알킬, -NHSO₂C_1-6알킬, -S(O)_iC_1-6알킬 또는 1 내지 3 개의 할로로 치환된 C_2-6알킬이다.

R₂의 구체적인 값은 메틸 또는 CN으로 치환된 메틸이다.

R₂의 구체적인 값은 플루오로 또는 메톡시로 치환된 에틸이다.

R₂의 구체적인 값은 -CH₂CH₂F이다.

Y의 구체적인 값은 황이다.

Y의 구체적인 값은 산소이다.

n의 구체적인 값은 1이다.

이 절대 배열은 칸-인골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) 명명법 체계에 따라 (S)-배위라고 부른다. 당업자는 본 발명의 화합물이 추가의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리할 수 있음을 알 것이다. 본 발명은 본 발명 화합물의 임의의 라세미 형태, 광학적 활성 형태, 다형성 형태,호변성 형태 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함한다는 것은 이해될 것이다. 광학적 활성 형태의 제조 방법 (예를 들면, 라세미 형태의 분해, 재결정화 기술, 광학적-활성 개시 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해) 및 본원에 기재된 표준 시험을 사용하여 또는 당업계에 공지된 다른 유사한 시험을 사용하여 활성을 결정하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다.

본 발명의 예는 다음과 같다:

(1) N-{[(5S)-3-(1-메틸-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드, (PNU-252307)

(2) N-({(5S)-3-[1-(2-플루오로에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드, (PNU-254380)

(3) N-({(5S)-3-[1-(2-니트릴로에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-lH-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)아세트아미드, (PNU-274919)

(4) N-({(5S)-3-[1-(2-메톡시에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드, (PNU-276461) 및

(5) N-({(5S)-3-[1-(2-플루오로에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)에탄티오아미드 (PNU-254646).

다음은 본 발명 화합물의 제법을 기재한 것이다. 모든 개시 물질은 본원에 기재된 방법에 의해 또는 유기화학의 숙련자들에게 잘 공지된 방법에 의해 제조된다.

반응식 I에 나타난 바와 같이 니트로벤조술탐1(문헌[J. Het. Chem. 1986, 23, 1645]에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있음)을 먼저 중탄산나트륨과 같은 적합한 염기로 처리하여 나트륨 염으로 전환시킨다. 그 다음 알킬 할라이드를 비롯한 다양한 알킬화제로 처리하고 DMF와 같은 적합한 용매 중에 가열하여 1-위치의 질소를 알킬화할 수 있다. 에틸 아세테이트, THF, 메탄올 또는 그들의 조합과 같은 적합한 용매 중 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재 하에 촉매에 의해 수소화하여 화학식2의 이 화합물을 환원시켜 5-아미노벤조술탐3을 얻는다.3을 적합한 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 중에 마그네슘 트리플레이트 및 스카우스 및 야콥센(Schaus and Jacobsen) (문헌[Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7937]참조)의 방법에 의해 제조된 N-[(2S)옥시라닐메틸]아세트아미드로 처리하여 키랄 알코올4를 얻을 수 있다. 이 화합물을 아세토니트릴/DMF와 같은 혼합된 용매계 중의 트리에틸아민과 같은 적당한 염기와 함께 카르보닐 디이미다졸과 같은 카르보닐 유도체 또는 바람직하게는 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트와 반응시켜 고리화함으로써 목적한 옥사졸리디논5를 얻을 수 있다. 또한 이 옥사졸리디논 아미드는 THF와 같은 적당한 용매 중에 라웨손(Lawesson)의 시약과 같은 황산화제와 반응시켜 상응하는 티오아미드6을 얻을 수 있다.

반응식 II에서, n = 2인 화합물을 공지된 중간체7로부터 제조할 수 있다(문헌[Sianesi, E. et al. Chem. Ber. 1971, 104, 1880]참조).7을 니트로화하여8을 얻는다.9를 만드는 나머지 합성 단계는 반응식 1에 요약된 방법과 유사하다.

기재된 합성 방법은 단지 대표적인 것이고, 다른 합성법들은 유기화학의 숙련자들에게 공지되어 있음은 당업자들은 알 것이다.

본 발명의 제약 조성물은 표준 및 통상의 기법을 사용하여 본 발명의 화학식I 화합물을 고형 또는 액상의 제약학상 허용가능한 담체와 그리고, 임의로 제약학상 허용가능한 보조제 및 부형제와 배합함으로써 제조될 수 있다. 고형의 조성물은 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 샤세제 및 좌제를 포함한다. 고형 담체는 희석제, 향미료, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화제로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 불활성 고형 담체에는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 셀룰로스 물질, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 액상 조성물에는 용액, 현탁액 및 에멀전이 포함된다. 예를 들면 적합한 통상의 착색제, 향미료, 안정제, 농조화제를 임의로 포함하는, 수계, 물-프로필렌 글리콜계 및 물-폴리에틸렌 글리콜계에 용해된 본 발명 화합물의 용액이 제공될 수 있다.

바람직하게, 제약 조성물은 통상의 기법을 사용하여 활성 성분, 즉 본 발명에 따른 화학식 I 화합물을 효과적인 또는 적절한 양으로 포함하는 단위 투여 형태로 제공된다.

제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태에서 본 발명의 화학식 I 화합물인 활성 성분의 양을 구체적인 용도, 구체적인 화합물의 효능 및 목적하는 농도에 따라 폭넓게 변화시키거나 조절할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 조성물의 0.5 중량％ 내지 90 중량％ 내의 범위일 것이다.

온혈 동물의 세균 감염증에 대한 치료 또는 방역의 치료학적 용도에 있어, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물은 농도, 즉 치료를 받는 동물 내 활성 성분이 항균 효과를 가지는 양 또는 혈중 수준을 달성하고 유지되는 양으로 구강 투여, 국소 투여, 경피 투여 및(또는) 비경구 투여될 수 있다. 일반적으로 활성 성분의 항균 유효 투여량은 체중 kg당 1일에 약 0.1 내지 약 500, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50 mg의 범위 내에 있을 것이다. 투여량은 환자의 요건, 치료 대상의 세균 감염 수준 및 사용된 개별 화합물에 따라 달라질 수 있다는 것은 이해될 것이다. 또한 초기 투여량은 목적하는 혈중 수준에 빨리 이르기 위해 상한 수준 이상으로 증가될 수 있고, 또는 초기 투여량은 최적 투여량보다 적어질 수 있으며, 1일 투여량을 개별 상황에 따라 치료 과정 동안 점진적으로 증가시킬 수 있다. 또한 원한다면, 1일 투여량을 여러번으로, 예를 들면 하루 2번 내지 4번으로 나누어 투여할 수도 있다.

본 발명의 화학식 I 화합물은 비경구적으로, 즉 주사, 예를 들면 정맥 주사에 의해 또는 다른 비경구 투여 경로에 의해 투여된다. 일반적으로 비경구 투여용 제약 조성물은 적당히 완충된, 예를 들면 pH 약 3.5 내지 6인 등장액을 제공하는 주사용 물 및 완충액 같은 제약학상 허용 가능한 액상 담체에 용해된 가용성 염 (산 부가염 또는 염기 부가염)으로서 본 발명의 화학식 I 화합물을 제약학상 허용 가능한 양으로 포함한다. 적합한 완충제에는 몇 가지 대표적인 완충제로 오르토인산 삼나트륨, 중탄산 나트륨, 시트르산 나트륨, N-메틸글루카민, L(+)-리신 및 L(+)-아르기닌이 포함된다. 일반적으로 화학식 I 화합물은 용액 ml당 약 1 mg 내지 약 400 mg의 범위 내인 제약학상 허용가능한 주사 농도를 제공할 정도의 충분한 양으로 담체에 용해될 것이다. 결과의 액상 제약 조성물은 상기 항균 유효 투여량으로 투여될 것이다. 본 발명의 화학식 I 화합물은 고형 또는 액상의 형태로 경구투여되는 것이 이롭다.

화합물이 안정한 비독성 산성염 또는 염기성염을 형성할 정도로 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 염으로서의 화합물 투여가 적당할 수 있다. 제약학상 허용가능한 염의 예에는 생리학적 허용가능한 음이온, 예를 들면, 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 벤젠술포네이트 및 α-글리세로포스페이트를 형성하는, 산과 함께 형성된 유기산 부가염이다. 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 비카르보네이트 및 카르보네이트염을 비롯한 적합한 무기염 또한 형성될 수 있다.

실시예 1N-{[(5S)-3-(l-메틸-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일)-2-옥소-l,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드 (PNU-252307)

단계 1: 1-메틸-5-니트로-1,3-디히드로-2H-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디온의 제조:

NaHCO₃(0.2 g, 2.4 mmol)을 H₂O (3 mL)에 용해시키고, 5-니트로-1,3-디히드로-2H-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디온 (1) (0.41 g, 1.9 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 0.5시간 동안 가열하여, 노란색 고체가 형성되었다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 차가운 H₂0 (5mL)로, 그 다음엔 차가운 EtOH (15mL)로 세척하였다. 그리하여 얻은 노란색 고체를 고 진공 하에 건조시킨 다음, 무수 DMF (3.5 mL)에 용해시켰다. 요오도메탄 (0.15 mL, 2.1 mmol)을 첨가하고 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 빙수 (50mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 모으고 EtOH로부터 재결정화하여 결정 (0.27 g, 62 ％)을 얻었다. 융점 214-6 ℃. C₈H₈N₂O₄S+H₁에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 229.0283, 실측치 229.0280.

단계 2: N-{(2R)-2-히드록시-3-[(1-메틸-2,2-디옥소-2,3-디히드로-lH-2,1-벤즈이소티아졸-5-일)아미노]프로필)아세트아미드의 제조:

단계 1 (0.20 g, 0.88 mmol)의 생성물을 파르병 내 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 10 ％ Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 파르 장치 상에서 2시간 동안 30 psi에서 수소화하였다. 여과 및 용매의 증발로 백색 고체를 얻었다. 이 물질을 실온에서 무수 CH₃CN (l0 mL) 중 N-[(2S)옥시라닐메틸]아세트아미드 (0.81 g, 7.0 mmol) 및 마그네슘 트리플루오로메탄술포네이트 (0.42 g, 1.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 20시간 후에 용매를 증발시키고, 잔류물을 크래마토그래피 (4 ％ MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 발포성 고체 (0.23 g, 79 ％)를 얻었다. C₁₃H₁₉N₃0₄S+H₁에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 314.1174, 실측치 314.1174.

단계 3: N-{[(5S)-3-(1-메틸-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드의 제조 PNU-252307

전단계 생성물 (0.20 g, 0.63 mmol)을 CH₃CN (5 mL) 및 DMF (2.5 mL)에 용해시켰다. N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (0.23 g, 0.90 mmol)를 첨가하고 나서 트리에틸아민 (0.26 mL, 1.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(30 mL)에 붓고 H₂0 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조 (Na₂SO₄)시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크래마토그래피 (3 ％ MeOH/CH₂Cl₂)하여 백색 고체 (0.142 g, 66 ％)를 얻었다. 융점 84-6 ℃. C₁₄H₁₇N₃O₅S+H₁에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 340.0967, 실측치 340.0965.

실시예 2N-({(5S)-3-[1-(2-플루오로에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-lH-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드의 제조 PNU-254380

단계 1: 1-(2-플루오로에틸)-5-니트로-1,3-디히드로-2H-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디온의 제조

NaHCO₃(0.93 g, 11.0 mmol)을 H₂O (15 mL)에 용해시키고, 5-니트로-1,3-디히드로-2H-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디온 (1) (1.90 g, 8.9 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 0.5시간 동안 가열하여, 노란색 고체가 형성되었다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 차가운 H₂0 (15 mL)로, 다음엔 차가운 EtOH (25 mL)로 세척하였다. 그리하여 얻은 노란색 고체를 고 진공 하에 건조시킨 다음 무수 DMF (15 mL)에 용해시켰다. 1-브로모-2-플루오로에탄 (1.52 mL, 20.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 100 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 빙수 (50 mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 모으고 EtOH로부터 재결정화한 후에 결정 (1.55 g, 67 ％)을 얻었다. 융점 142-4 ℃. C₉H₉FN₂O₄S+NA₁에 대한 HRMS (FAB)의 이론치, 283.0165, 실측치 283.0166.

단계 2: 5-아미노-1-(2-플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디온의 제조

단계 1의 생성물 (1.25 g, 4.8 mmol)을 파르병 내 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 10 ％ Pd/C (100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 장치 상에서 4시간 동안 40 psi에서 수소화하였다. 여과 및 용매의 증발로 고체 (1.1 g, 99 ％)를 얻었다. 융점 119-21 ℃. C₉H₁₁FN₂O₂S+H₁에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 231.0603, 실측치 231.0610.

단계 3: N-({(5S)-3-[1-(2-플루오로에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드의 제조 PNU-254380

이전단계 5-아미노 생성물 (0.95 g, 4.1 mmol)을 실온에서 무수 CH₃CN (45mL) 중 N-[(2S)옥시라닐메틸]아세트아미드 (0.81 g, 7.0 mmol) 및 마그네슘 트리플루오로메탄술포네이트 (2.0 g, 6.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 20시간 후에 용매를 증발시키고 잔류물을 크래마토그래피 (4 ％ MeOH/CH₂Cl₂)하였다. 중간 생성물을 CH₃CN (25 mL) 및 DMF (12 mL)에 용해시켰다. N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (2.25 g, 9.0 mmol)를 첨가하고 나서 트리에틸아민 (2.6 mL, 18.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(30 mL)에 붓고 H₂0 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조 (Na₂SO₄)시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크래마토그래피 (3 ％ MeOH/CH₂Cl₂)하여 백색 고체 (0.58 g, 38 ％)를 얻었다. 융점 84-7 ℃ (dec). C₁₅H₁₈gFN₃O₅S+H₁에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 372.1029, 실측치 372.1021.

실시예 3N-({(5S)-3-[1-(2-니트릴로에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-lH-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드의 제조 PNU-274919

단계 1: 2-(5-니트로-2,2-디옥소-2,3-디히드로-lH-2,1-벤즈이소티아졸-1-일)아세토니트릴의 제조

NaHCO₃(1.48 g, 17.6 mmol)을 H₂O (20 mL)에 용해시키고, 5-니트로-1,3-디히드로-2H-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디온 (1) (3.17 g, 14.8 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 0.5시간 동안 가열하여 노란색 고체가 형성되었다. 고체를 0 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 차가운 H₂0 (25 mL), 그 다음엔 차가운 EtOH (45 mL)로 세척하였다. 그리하여 얻은 노란색 고체 (나트륨 염 중간체)를 고 진공 하에 건조시켰다. 이 물질 (1.0 g, 4.2 mmol)의 일부를 무수 DMF (7.0 mL)에 용해시켰다. 브로모아세토니트릴 (0.34 mL, 5.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 빙수 (50mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 모으고 EtOH로부터 재결정화한 후에 회백색의 고체 (0.73 g, 69 ％)를 얻었다. 융점 200-2 ℃. C₉H₇N₃O₄S+H₁에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 254.0235, 실측치 254.0235.

단계 2: N-({(5S)-3-[1-(2-니트릴로에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 PNU-274919

단계 1의 생성물 (0.73 g, 2.9 mmol)을 파르병 내 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에 10 ％ Pd/C (100 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 장치 상에서 2시간 동안 40psi에서 수소화하였다. 여과 및 용매의 증발로 노란색 고체를 얻고, 이를 실온에서 무수 CH₃CN (30 mL) 중 N-[(2S)옥시라닐메틸]아세트아미드 (0.97 g, 8.O mmol) 및 마그네슘 크리플루오로메탄술포네이트 (1.3 g, 4.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 20시간 후에 용매를 증발시키고 잔류물을 크래마토그래피(4 ％ MeOH/CH₂Cl₂)하였다. 중간 생성물을 CH₃CN (20 mL) 및 DMF (l0 mL)에 용해시켰다. N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (1.0 g, 4.1 mmol)를 첨가하고 나서 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(30 mL)에 붓고 H₂O (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조 (Na₂SO₄)시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크래마토그래피 (3 ％ MeOH/CH₂Cl₂)하여 담황색 고체 (0.12 g, 11 ％)를 얻었다. 융점 124-6 ℃ (dec). C₁₅H₁₆N₄O₅S+H₁에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 365.0919, 실측치 365.0915.

실시예 4: N-({(5S)-3-[1-(2-메톡시에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드의 제조 PNU-276461

단계 1: 1-(2-메톡시에틸)-5-니트로-1,3-디히드로-2H-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디온

NaHCO₃(1.48 g, 17.6 mmol)을 H₂O (20 mL)에 용해시키고, 5-니트로-1,3-디히드로-2H-2,1-벤즈이소티아졸-2,2-디온 (1) (3.17 g, 14.8 mmol)을 교반하며 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃로 0.5시간 동안 가열하여 노란색 고체가 형성되었다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 차가운 H₂O (25 mL), 그 다음엔 차가운 EtOH (45 mL)로 세척하였다. 그리하여 얻은 노란색 고체 (나트륨 염 중간체)를 고 진공 하에 건조시켰다. 이 물질 (1.0 g, 4.2 mmol)의 일부를 무수 DMF (7.0 mL)에 용해시켰다. 2-브로모에틸 메틸 에테르 (1.41 mL, 15.0 mmol) 및 요오드화 칼륨 (l0 mg)을 첨가하고, 용액을 130 ℃에서 5일간 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 빙수 (50mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 모으고 크로마토그래피 (50 ％ EtOAc/헵탄) 후 고체 (0.77 g, 67 ％)를 얻었다. 융점 130-2 ℃. C₁₀H₁₂N₂O₅S+H₁에 대한 HRMS (FAB)의 이론치 273.0545, 실측치 273.0548.

단계 2: N-({(5S)-3-[1-(2-메톡시에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 PNU-276461

단계 1의 생성물 (0.70 g, 2.6 mmol)을 파르병 내 EtOAc (30 mL)에 용해시키고 질소 분위기 하에 10 ％ Pd/C (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 파르 장치 상에서 2시간 동안 40 psi에서 수소화하였다. 여과 및 용매의 증발로 잔류물을 얻고, 이를 실온에서 무수 CH₃CN (l0 mL) 중 N-[(2S)옥시라닐메틸]아세트아미드 (0.115 g, l.O mmol) 및 마그네슘 크리플루오로메탄술포네이트 (0.32 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 20시간 후에 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH₃CN (l0 mL) 및 DMF (5 mL)에 용해시켰다. N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (0.30 g, 1.2 mmol), 그 다음엔 트리에틸아민 (0.34 mL, 2.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(30 mL)에 붓고 H20 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기물을 건조 (Na₂SO₄)시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크래마토그래피 (3 ％ MeOH/CH₂Cl₂)하여 담황색 발포성 고체 (0.114 g, 38 ％)를 얻었다. C₁₆H₂₁N₃O₆S에 대한 HRMS (EI)의 이론치 383.1151, 실측치 383.1149.

실시예 5: N-({(5S)-3-[1-(2-플루오로에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1 H-2,1벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)에탄티오아미드 PNU-254646

실시예 2의 생성물 (0.195 g, 0.52 mmol) 및 라웨손의 시약 (0.21 g, 0.52 mmol)을 무수 THF (20 mL)에서 교반하고 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크래마토그래피 (4 ％ MeOH/CH₂Cl₂)하여 고체 (0.178 g, 88 ％)를 얻었다. 융점 90-3 ℃ (dec). C₁₅H₁₈FN₃O₄S₂+H₁에 대한 HRMS (FAB)의 이론치, 388.0801, 실측치 388.0805.

Claims (20)

1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.

   <화학식 I>

   식 중,

   R¹은

   a) H,

   b) NH₂,

   c) NHC_1-6알킬,

   d) C_1-6알케닐,

   e) OC_1-6알킬, SC_1-6알킬,

   f) (CH₂)_i-C_3-6시클로알킬 또는

   g) 임의로 1 내지 3개의 할로로 치환되는 C_1-6알킬이고;

   R²는

   a) H,

   b) 임의로 페닐 또는 CN으로 치환되는 C_1-12알킬, 또는

   c) OH, SH, NH₂, -OC_1-6알킬, -NHC_1-6알킬, -NHCOC_1-6알킬, -NHSO₂C_1-6알킬, -S(O)_iC_1-6알킬, 또는 1 내지 3개의 할로로 치환되는 C_2-12알킬이고;

   Y는 O 또는 S이고;

   M은 -(CH₂)_n- (식 중, n은 1 또는 2임)이고,

   i는 0, 1, 또는 2이다.
2. 제1항에 있어서, R¹이 NH₂, -OCH₃, 또는 C_1-4알킬인 화합물.
3. 제1항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물.
4. 제1항에 있어서, R¹이 에틸인 화합물.
5. 제1항에 있어서, R²가 임의로 페닐 또는 CN로 치환되는 C_1-6알킬인 화합물.
6. 제1항에 있어서, R²가 OH, SH, NH₂, F, -OC_1-6알킬, -NHC_1-6알킬, -NHCOC_1-6알킬, -NHSO₂C_1-6알킬 또는 -S(O)_iC_1-6알킬로 치환되는 C_2-6알킬인 화합물.
7. 제1항에 있어서, R²가 임의로 CN으로 치환되는 C_1-4알킬, 또는 플루오로 또는 OC_1-4알킬로 치환되는 C_2-4알킬인 화합물.
8. 제1항에 있어서, R¹이 C_1-4알킬이고, R²가 임의로 CN으로 치환되는 C_1-4알킬, 또는 플루오로 또는 OC_1-4알킬로 치환되는 C_2-4알킬이고, Y가 황 또는 산소이며, n이 1인 화합물.
9. 제8항에 있어서, Y가 황인 화합물.
10. 제8항에 있어서, R¹이 CH₃또는 CH₃CN이고, R²가 CH₂CH₂F 또는 CH₂CH₂OCH₃이고, Y가 황 또는 산소이며, n이 1인 화합물.
11. 제10항에 있어서, Y가 황인 화합물.
12. 제1항에 있어서,

    (a) N-{[(5S)-3-(1-메틸-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드,

    (b) N-({(5S)-3-[1-(2-플루오로에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드,

    (c) N-({(5S)-3-[1-(2-니트릴로에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드,

    (d) N-({(5S)-3-[1-(2-메톡시에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 또는

    (e) N-({(5S)-3-[1-(2-플루오로에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)에탄티오아미드

    인 화합물.
13. 제1항에 있어서, N-({(5S)-3-[1-(2-플루오로에틸)-2,2-디옥소-2,3-디히드로-1H-2,1-벤즈이소티아졸-5-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)에탄티오아미드인 화합물.
14. 세균 감염증 치료용 약품의 제조를 위한 제1항 내지 13항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
15. 제14항에 있어서, 상기 약품이 제약 조성물 형태로 경구적으로, 비경구적으로, 경피적으로 또는 국소적으로 투여되는 것인 용도.
16. 제14항에 있어서, 상기 약품이 하루에 체중 kg당 약 0.1 내지 약 500 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
17. 제14항에 있어서, 상기 약품이 하루에 체중 kg당 약 1 내지 약 50 mg의 양으로 투여되는 것인 용도.
18. 제14항에 있어서, 감염증이 피부 감염증인 세균 감염증 치료를 위한 용도.
19. 제14항에 있어서, 감염증이 안구 감염증인 세균 감염증 치료를 위한 용도.
20. 제1항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.